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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolderivaten und ihren Säureadditionssalzen, diese neuen Stoffe selbst und solche enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, sowie die therapeutische Anwendung der neuen Stoffe.
Gegenstandder Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolderivaten der allgemeinen Formel
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in welcher
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stoffatomen, welche, sofern es sich um Niederalkyl handelt, auch unter sich direkt oder in ss- oder y-Stellung über Sauerstoff, Schwefel, den Imino- oder einen Niederalkylimino-rest miteinander verbunden sein können, bedeuten, R Niederalkyl und
R4 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, wobei R und R4 als Niederalkyl direkt oder in ss- oder
Stellung auch über Sauerstoff, Schwefel oder den Imino- oder einen Niederalkylimino-rest miteinander verbunden sein können, und die Ringe A und B unabhängig voneinander unsubstituiert oder substituiert sein können,
sowie die Herstellung von Additionssalzen der Triazolderivate der allgemeinen Formel (I) mit anorganischen und organischen Säuren, Hydraten und Isomeren.
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sammen mit dem anliegenden Stickstoffatom z.B. die 1-Aziridinyl-, 1-Azetidinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexahydro-1H -azepin-1-yl-, Morpholino-, Thiomorpholino-1, 1-Piperazinyl-oder Hexahydro-1H-1,4-di- azepin-l-yl-gruppe bilden, wobei die beiden letztgenannten Gruppen in 4-Stellung, d. h. in der Iminogruppe
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an Kohlenstoffatomen noch durch Äthyl, Propyl oder insbesondere Methyl substituiert sein können.
Das NiederalkylRundderRestR in der Bedeutung von Niederalkyl sind beispielsweise Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl oder Heptyl, und vor allem Methyl oder Äthyl. Unter sich in der oben definierten Weise verbunden, bilden R und R4 zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom beispielsweise die oben genannten cyclischen Gruppen, vor allem 1-Pyrrolidinyl, Piperidino oder Morpholino.
Soweit vor-und nachstehend von niederen Gruppen die Rede ist, werden darunter solche mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatomen verstanden.
Die Ringe A und B können je für sich mehrfach substituiert sein, doch ist Ring A vorzugsweise monosubstituiert und Ring B vorzugsweise unsubstituiert oder disubstituiert und vor allem monosubstituiert. Bei den Substituenten handelt es sich beispielsweise um Halogen bis Atomnummer 35, Trifluormethyl, Nitro, Niederalkyl oder Niederalkoxy. Ein Substituent des Ringes A befindet sich vorzugsweise in 4-Stellung zum Triazolring, und der bzw. die Substituenten des Ringes B in der bzw. den beiden ortho-Stellungen zur Carbonylgruppe. Halogenatome als Substituenten der Ringe A und B sind Fluor-, Chlor-oderBromatome, wSh-
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rend als Niederalkyl beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert. Pentyl, Hexyl oder Heptyl und als Niederalkoxy z.
B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Hexyloxy oder Heptyloxy in Betracht kommen. Ein vorzugsweise in 4-Stellung zum Triazolring befindlicher Substituent des Ringes A ist insbesondere eines der genannten Halogenatome, vor allem Chlor, im weiteren Nitro oder Trifluormethyl. Der Ring B ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl in beliebiger Stellung, insbesondere jedoch durch Fluor oder Chlor in o-Stellung substituiert.
Die Triazolderivate der allgemeinen Formel (1) und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere sind sie antikonvulsiv wirksam, wie z. B. an der Maus im Pentetrazolkrampf-Test nach Verabreichung von oralen Dosen ab zirka 0, 3 mg/kg sowie im Strychninkrampf-Test und im Elektroschock-Test nach Verabreichung von oralen Dosen ab je zirka 1 mg/kg, beispielsweise von 1-[2- (0-Chlorbenzoyl) -4-chlorphenyl]-5- (morpholinomethyl) -
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erfasst werdenkönnen, charakterisieren die Triazolderivate der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren als Wirkstoffe für Antikonvulsiva und Psychosedativa (Tranquilizers), die z.
B. zur Behandlung der Epilepsie sowie von Spannungs- und Erregungszuständen anwendbar sind.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung solcher Triazolderivate der allgemeinen Formel (I), in denen R,R,RundR die unter dieser Formel angegebene Bedeutung haben, Ring A in 4-Stellung zum Triazolring durch Halogen bis Atomnummer 35, insbesondere Chlor, oder durch Nitro oder Trifluormethyl substituiert, und Ring B unsubstituiert oder in beliebiger Stellung durch Halogen bis Atomnummer 35 oder Trifluormethyl, vorzugsweise aber durch Fluor oder Chlor in ortho-Stellung substituiert ist.
1m Rahmen der allgemeinen Formel wie auch innerhalb der vorstehend definierten engeren Verbindungsgruppe sind hinsichtlich ihrer pharmakologischen Eigenschaften Triazolderivate von besonderer Bedeutung, in de- nen R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl oder Isopropyl, oder zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom Morpholino oder Alkylen- imino mit 5 bis 6 Ringgliedern, wie 1-pyrrolidinyl oder Piperidino bedeuten.
In dieser Verbindungsgruppe haben R1 und R die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung, bedeuten jedoch vorzugsweise Methyl oder Äthyl, oder zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom Morpholino oder Alkylenimino mit 5 bis 6 Ring- gliedern, wie 1-Pyrrolidinyl oder Piperidino, während die Ringe A und B unabhängig voneinander unsubstituiert oder substituiert sind und in letzterem Falle vorzugsweise die oben genannten Gruppen von Substituenten und vor allem die spezifisch genannten Substituenten tragen.
Die vorstehenden Ausführungen beziehen sich ebenfalls auf die Additionssalze der genannten, unter die allgemeine Formel (I) fallenden Triazolderivate mit anorganischen und organischen Säuren, vor allem auf die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
Die neuen Triazolderivate der allgemeinen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze stellt man erfindunggemäss her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R und R4 die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher
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in Gegenwart eines Alkalimetallcyanids und eines selektiven Oxydationsmittels umsetzt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Hydrat in die freie Verbindung oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Hydrat umwandelt, und/oder, wenn erwünscht,
ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
Für das erfindungsgemässe Verfahren verwendet man als Alkalimetallcyanid beispielsweise Kaliumcyanid undinsbesondere Natriumeyanid. Unter selektiven Oxydationsmitteln sind solche zu verstehen, die unter den Reaktionsbedingungen die Aldehydgruppe des Ausgangsstoffes der Formel (II) nicht angreifen, dagegen die Hydroxymethylengruppe des intermediär gebildeten Cyanhydrins zur Carbonylgruppe zu oxydieren vermögen.
Ein geeignetes Oxydationsmittel ist das Mangandioxyd, vor allem in der von J. Attenburrow et al., J. Chem.
Soc. 1952,1104, beschriebenenaktivenForm. Die Reaktionen mit Mangandioxyd werden vorzugsweise in Isopropanol oder in einem andern, niederen sekundären Alkanol, dem ein weiteres, unter den Reaktionsbedingungen inertes organisches Lösungsmittel, vorzugsweise ein solches mit gutem Lösungsvermögen für die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II), wie beispielsweise Dioxan, beigefügt sein kann, in der Kälte, z. B. zwischen-10 und +10 C, vorzugsweise um OOC, durchgeführt. Bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II) verwendet man beispielsweise einen erheblichen Überschuss an der Verbindung der allge-
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B.Für diese Oxydation verwendet man milde, selektive Oxydationsmittel, wie z.
B. Dimethylsulfoxyd, gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie z. B. von Dicyclohexylcarbodiimid und Phosphorsäure, bei Raumtemperatur oder mässig erhöhten Temperaturen bis zirka 1000 C, oder Mangandioxyd, das vorzugsweise gemäss J. Attenburrow et al., J. Chem. Soc. 1952,1104 aktiviert ist, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen zirka 500C und Siedetemperatur des Lösungsmittels, z. B. in siedendem Benzol. Im weiteren kann man als Oxydationsmittel auch Chromtrioxyd, z. B. gelöst in verdünnter Schwefelsäure als Oxydationslösung nach Jones verwenden, wobei man diese Oxydationslösung vorzugsweise bei 00C bis Raumtemperatur allmählich zur Lösung des Ausgangsstoffes in Aceton zufügt.
Falls die benötigten Ausgangsstoffe optisch aktiv sind, können sowohl die Racemate als auch die isolierten Antipoden, oder bei Vorliegen von Diastereomerie entweder Racematgemische oder bestimmte Racemate oder ebenfalls isolierte Antipoden eingesetzt werden. Auch solche Ausgangsstoffe können gegebenenfalls in Form von Salzen verwendet werden. Vorzugsweise verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen führen.
Je nach Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Säureadditionssalze oder gegebenenfalls auch als Hydrate der letzteren. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in an sich bekannter Weise in die freien Basen übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls in üblicher Weiseinihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) In einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure.
Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Äthylacetat, Methanol, Äther, Aceton, Methyl- äthylketon, Aceton-Äther, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können an Stelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden
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Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gutkristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können z.
B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Verbindungenkönnen je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen. Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racematischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltene Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der
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halten vorzugsweise 0,5 bis 50 mg eines erfindungsgemäss erhaltenen Wirkstoffes.
Doseneinheitsformenfür die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 0,5 und 50% einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragée-Kernen. Die Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.
B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlosse- ne Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na S 05) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Grundmasse bestehen. Als Grundmasse eignen sich z. B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 0, 2 bis 5%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässeriger Lösung.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : 150 ml Isopropanol werdenbei 00 mit Ammoniakgas gesättigt. Zu dieser Lösung gibt man bei 00 unter Rühren 2, 45 g (0,05 Mol) Natriumcyanid und nach 5 min eine Lösung von 3,69 g (0,01 Mol) rohem 1- (2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5- [ (dimethylamino)-methyl]-lH-1, 2, 4-triazol-3-carboxaldehyd in 30 ml Isopropanol. Hierauf fügt man bei 00 im Abstand von 10 min 2 Portionen von je 8,70 g (0, 10 Mol) Mangandioxyd zu und rührt das Reaktionsgemisch 4 h bei 00.
Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 25 0 ml Methylenehlorid verdünnt und über Diatomeenerde filtriert.
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: 1)detmanÄthylacetat-Methanol (4 : 1). Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden ver- einigtundeingedampft. Denamorphen Rückstand löst man in 50 ml Äthylacetat und fügt ätherische Chlorwasserstofflösung zu bis zur kongosauren Reaktion. Das kristallin anfallende Hydrochlorid wird abgenutscht und mit Äthylacetat und Äther gewaschen. Nach dem Trocknen schmilzt das erhaltene 1- (2-Benzoyl-4-chlorphe- nyl) -5-[ (dimethylamino) -methyl]-lH -1, 2, 4-triazol-3-carboxamid-hydrochlorid bei 2500 unter Zersetzung.
Der als Ausgangsstoff benötigte Aldehyd kann wie folgt hergestellt werden : a) Eine Lösung von 112, 2 g (0, 299 Mol) 1- (2-Benzoyl-4-chlorphenyl) -5- (chlormethyl) -lH-l, 2, 4-triazol- - 3-oarbonsäurein 1120ml Methanol wird mit 224ml einer 6n Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol versetzt und 21 h unter Rückfluss gekocht. Hierauf destilliert man bei Normaldruck 800 ml Methanol ab und lässt die konzentrierte Lösung 18 h bei Raumtemperatur stehen. Das auskristallisierte Produkt wird abgenutscht undmitkaltemMethanolundHexan gewaschen.
Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man den 1- (2-Benzoyl- - 4-ohlorphenyl)-5- (chlormethyl)-lH-1, 2, 4-triazol-3-carbonsäure-methylester vom Smp. 132 bis 1340. b) Eine Lösung von 51, 6 g (0, 132 Mol) 1- (2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5- (chlormethyl)-lH-l, 2, 4-triazol-
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und extrahiert zweimal mit Methylenchlorid. Die organische Phase wäscht man einmal mit verdünnter wäs- seriger Natriumbisulfitlösungund zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Den Rückstand reibt man mit Äther an, wobei das Reaktionsprodukt auskristallisiert.
Nach Abnutschen und Trocknen im Vakuum erhält man den 1- (2-Benzoyl-4-chlorphenyl)- - 5- (jodmethyl) -lH-l, 2, 4-triazol-3-carbonsäure-methylester vom Smp. 139 bis 1420. c) Ein Gemisch von 24, 0 g (0, 050 Mol) -1- (2-Benzoyl-4-chlorphenyl) -5- (jodmethyl) -lH-l, 2, 4-triazol - 3-carbonsäuremethylester und 20, 5 ml 33%iger äthanolischer Dimethylaminlösung in 480 ml Methanol wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf dampft man die Reaktionslösung im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert zweimal mit Methylenehlorid. Die organische Phase wäscht man zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein.
Der amorphe Rückstand wird in 150 ml Äther gelöst. Beim Stehenlassen kristallisiert das Reaktionsprodukt aus. Es wird abgenutscht und mit Äther gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man den 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-[(dimethylamino)-methyl]-1H-1,2,4-triazol-3-carbonsäure-methylester vom Smp. 118 bis 1210. d) Eine Lösung von 16, 0 g (0, 040 Mol) 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-[(dimethylamino)-methyl)- -1H-1, 2, 4-triazol-3-carb onsäure-methylester in 32 0 ml Tetrahydrofuran und 320 ml Methanol wird bei Raumtemperatur unter Rühren portionenweise mit 9, 1 g (0, 24 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Die Temperatur der Reaktionslösung steigt dabei auf 400 an.
Anschliessend erwärmt man das Reaktionsgemisch 1 h auf 500, versetztes dann mit 100ml Eiswasser und dampft im Vakuum die Hauptmenge des Tetrahydrofurans und des Methanols ab. Der wässerige Rückstand wird zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Man wäscht die organische Phase einmal mit 1 n Natronlauge und extrahiert sie hierauf dreimal mit 2 n Salzsäurelösung. Die wässerigen, salzsauren Extrakte werden mit Natriumcarbonat versetzt, bis der pH-Wert 10 erreicht ist.
Die ausgefallene Base wird in Äthylacetat gelöst, die Lösung zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natri-
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azol-3-methanol vom Smp. 121 bis 1230. e) Zu der Lösung von 11, 18 g (0,030 Mol) 1-[2-(α-Hydroxybenzyl)-4-chlorphenyl]-5-[(dimethylamino)- -methyl]-1H-1,2,4-triazol-3-methanol in 80 ml Methylenchlorid und 10 ml Pyridin tropft man bei 00 innerhalb 10 min eine Lösung von 3,0 ml (0,0318 Mol) Acetanhydrid in 5 ml Methylenchlorid zu, und rührt anschliessend 20 h bei Raumtemperatur. Dann gibt man nochmals 1, 1 ml (0,012 Mol) Acetanhydrid zu und rührt noch 4 h bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand noch zweimal mit Toluol zur Trockne eingedampft.
Den amorphen Rückstand löst man in Äthylacetat und wäscht die organische Phase zweimal mit Wasserund einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung. Nach dem Trock-
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eingesetzt wird. Zur Charakterisierung wird eine Probe des Rohproduktes in Aoeton gelöst und mit einer gesättigten Lösung von Oxalsäure in Aceton versetzt bis der pH-Wert 3 erreicht ist. Das auskristallisierte Oxalatwirdabgenutschtund aus heissem Aceton umkristallisiert.
Nach dem Trocknen schmilzt das Oxalat bei 185 bis 1860 unter Zersetzung. f) Das rohe {1-[2-(α-Hydroxybenzyl)-4-chlorphenyl]-5-[(dimethylamino)-methyl]-1H-1, 2, 4-triazoM-yl]- - methyl} -acetat (zirka 0,028 Mol) wird in 1500 ml Aceton gelöst und die Lösung bei Raumtemperatur unter
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die durch Lösen von 66, 8 g Chromtrioxyd in 57, 5 ml konz. Schwefelsäure und Ergänzen mit Wasser zu 250 ml bereitet wird, tropfenweise versetzt. Die Farbe des Reaktionsgemisches wechselt von anfänglich gelb über rötlich-braun nach tiefem Dunkelgrün. Nach beendetem Zutropfen rührt man das Reaktionsgemisch 1 h bei Raumtemperaturunddampft es hierauf im Vakuum bei 300 auf die Hälfte ein.
Nun gibt man Eis und gesättig- te Kaliumbicarbonatlösung zu, bis der pH-Wert 8 erreicht, und extrahiert zweimal mit Äthylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit 2 n Salzsäurelösung extrahiert. Die wässerigen, salzsauren Extrakte versetzt man mit Eis und so viel Kaliumbicarbonat, bis der pH-Wert 8 erreicht ist. Die ausgefallene Base wird in Äthylacetat aufgenommen. Man wäscht die organische Phase zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält das rohe {[l- (2-Benzoyl-4-chlorphenyl) -5- [ (dimethylamino) -methyI]-lH -1, 2, 4-tri- azol-3-yl]-methyl} -acetat als schwach gelbes Öl.
Eine Probe des Rohproduktes wird in Äther gelöst und mit ätherischer Chlorwasserstoff-Lösung versetzt, bis der PH-Wert 3 erreicht ist. Das kristallin anfallende Hydrochlorid wird abgenutscht und zeigt nach dem Trocknen einen Smp. von 166 bis 1700. g) Eine Lösung von 8, 26 g (zirka 0,020 Mol) rohem {[l- (2-Benzoyl-4-chlorphenyl) -5-[ (dimethylamino) - -methyll-1H-1, 2, 4-triazol-3-yll-methylil-acetat in 250 ml Methanol und 115 ml Wasser wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 60 mal 1 n Natronlauge (0, 060 Mol) versetzt. Die Temperatur der Reaktionslösung steigt auf 330 an. Man rührt das Reaktionsgemisch 1 h bei Raumtemperatur und dampft es anschliessend im Vakuum ein. Zum Rückstand gibt man Wasser und extrahiert zweimal mit Äthylacetat.
Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit 2 n Salzsäurelösung extrahiert. Die wässerigen, salzsauren Extrakte versetzt man mit Eis und so viel Natriumcarbonat, bis der pH-Wert 10 erreicht ist. Die ausgefallene Base wird in Äthylacetat aufgenommen. Man wäscht die organische Phase zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumehloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein.
Man erhält das rohel-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-[(dimethylamino)-methyl]-1H-1,2,4-triazol-3-methanolals erstarrten Schaum. h) Eine Lösung von 3, 0 g (0, 008 Mol) rohem 1- (2-Benzoyl-4-ohlorphenyl)-5- [ (dimethylamino)-methyl]- - lH-l, 2, 4-triazol-3-methanolin670mlAcetonwirdbei 0 bis 50 unter Rühren tropfenweise mit 2, 63 ml (entsprechend 0,007 Mol Chromtrioxyd-Oxydationslösung nach Jones (vgl. Beispiel 1 f) versetzt. Das Reaktionsgemisch, das nach einiger Zeit eine tiefgrüne Farbe annimmt, wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und hierauf im Vakuum auf die Hälfte eingedampft. Nun gibt man Eis und gesättigte Natriumcarbonatlösung zu, bis der PH-Wert 9 erreicht ist, und extrahiert zweimal mit Äthylacetat.
Die vereinigten organischen Phasen wäscht man zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in Äthylacetat-Isopropanol (4 : 1) und chromatographiert die Lösung an einer Säule von 200 g Kieselgel. Als Elutionsmittel verwendet man Äthylacetat-Isopropanol (4 : 1).-Die Fraktionen, welche den gewünschten Aldehyd enthalten, werden vereinigt und eingedampft. Man erhält den rohen 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-[(dimethylamino)-methyl]- - lH-l, 2, 4-triazol-3-carboxaldehyd als erstarrten Schaum.
Eine Probe des Aldehyds wird in Aceton gelöst und mit einer gesättigten Lösung von Oxalsäure in Aceton versetzt, bis der pH-Wert 3 erreicht ist. Das Oxalat fällt kristallin aus. Es wird abgenutscht, gut mit Aceton und Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Smp. 178 bis 1810 unter Aufschäumen.
Beispiel 2 : In analoger Weise erhält man ausl- (2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5- (morpholinomethyl)- - lH-l, 2, 4-triazol-3-carboxaldehyd und Ammoniak das 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-(morpholinomethyl)- -1H-1,2,4-triazol-3-carboxamid vom Smp. 146 bis 1490 ;
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dessen mit ätherischer Chlorwasserstofflösung in Äthylacetat bereitetes Hydrochlorid nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 2360 (unter Zersetzung) schmilzt, und aus 1- (2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5- (piperidinomethyl)-lH-l, 2, 4-triazol-3-carboxaldehydund Ammoniak das rohe 1- (2-Benzoyl-4-chlorphenyl) -5- (piperidinomethyl) -lH -1, 2, 4-triazol-3-carboxamid, dessen analog be- reitetes Hydrochlorid nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 255 bis 2600 (unter Zersetzung) schmilzt ;
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Benzoyl-4-nitrophenyl) -5- [ (dimethylamino) -methyl]-lH -1,azol-3-carboxamid vom Smp. 140 bis 1420.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolderivaten der allgemeinen Formel
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in welcher Ri und ruz unabhängig voneinander Wasserstoff oder Kohlenwasserstoffreste mit höchstens je 10 Kohlen- stoffatomen, welche, sofern es sich um Niederalkyl handelt, auch unter sich direkt oder in ss- oder y-Stellung über Sauerstoff, Schwefel, den Imino- oder einen Niederalkylimino-rest mit- einander verbunden sein können, bedeuten,
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R4 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, wobei R3 und R4 als Niederalkyl direkt oder in ss- oder y-Stellung auch über Sauerstoff, Schwefel oder den Imino-oder einen Niederalkylimino-rest miteinander verbunden sein können, und die Ringe A und B unabhängig voneinander unsubstituiert oder substituiert sein können,
und ihren Additionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren, Hydraten und Isomeren, dadurch gekennzeichnet, dassmaneineVerbindungderallgemeinenFormel
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.