AT360018B

AT360018B - Verfahren zur herstellung des neuen 4-(7-brom-5 -methoxy-2-benzofuranyl)- piperidins und seiner saeureadditionssalze

Info

Publication number: AT360018B
Application number: AT643578A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1975-11-26
Filing date: 1978-09-06
Publication date: 1980-12-10
Also published as: ATA643578A

Description

Im Stammpatent Nr. 336014 ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydropyridinund Piperidinderivaten der allgemeinen Formel
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und deren Säureadditionssalzen beschrieben. In der obigen Formel können die Variabeln verschiedene, definierte Bedeutungen haben. So können R2 und Rs je Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen, R und R4 unter anderem Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder Halogen und R überdies unter anderem auch eine Cycloalkylgruppe bedeuten, während X und Y je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten.

Diese Verbindungen besitzen pharmakologische Eigenschaften, die für Antidepressiva charakteristisch sind, insbesondere hemmen sie an der Ratte die A-Form der Monoaminoxydase, die Aufnahme von Noradrenalin ins Herz und die Aufnahme von Serotonin in die Mittelhirnsynaptosomen und antagonisieren die Wirkung von Tetrabenazin. In der am 12. September 1974 offengelegten entsprechenden DE-OS 2408476 sind neben dem gleichen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) noch weitere Verfahren beschrieben, welche die Herstellung von verwandten Verbindungen ermöglichen, die an Stelle des an das Stickstoffatom gebundenen Wasserstoffatom einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen Phenyl- (niederalkyl)-rest enthalten, welche Reste in bestimmter Weise substituiert sein können.

Die Erfindung betrifft nun die Herstellung einer von der obigen allgemeinen Formel (Ia) umfassten, aber weder im Stammpatent Nr. 336014 noch in der DE-OS 2408476 beschriebenen Verbindung, die sich gegenüber den dort beschriebenen Verbindungen insbesondere durch eine besonders starke monoaminoxydasehemmende Wirkung auszeichnet, nämlich das 4- (7-Brom-5-methoxy-2-benzo- furanyl)-piperidins der Formel
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sowie seiner Additionssalze, insbesondere der pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze, mit anorganischen und organischen Säuren.

Das 4- (7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin der obigen Formel (I) und seine Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren hemmen, wie aus den Resultaten der isotopischen Bestimmung der Enzymaktivität hervorgeht, an der Ratte und an weiteren Versuchstierarten die Monoaminoxydase, insbesondere selektiv und reversibel deren A-Form, nach oraler oder subcutaner Verabreichung von Dosen ab 0, 1 mg/kg.

Nach Verabreichung von je 100 mg/kg Testsubstanz an Ratten per os, Töten der Tiere nach 2 h, Herstellen von Hirnhomogenisaten und Leberhomogenisaten und Bestimmen der durch diese bewirkten, aber gehemmten Oxydation von isotopisch markiertem Serotonin als Substrat der A-Form der Monoaminoxydase in Prozent der durch entsprechende Organhomogenisate von unbehandelten Ratten bewirkten, nicht gehemmten Oxydation des gleichen Substrats wurden für das Hydrochlorid der Verbindung der Formel (I) Werte von 2 bzw. 4% (Hirnbzw.

Leberhomogenisat) gefunden, während durch das Hydrochlorid der in bezug auf Monoaminoxydase-Hemmung wirksamsten der im Stammpatent und in der DE-OS 2408476 beschriebenen Verbindungen, des 4- (5-Brom-2-benzofuranyl)-piperidins, bei gleicher Dosierung eine weniger starke Verminderung der Oxydation des gleichen Substrats auf 9 bzw. 12% bewirkt wurde.

Die neue Verbindung der Formel (I) zeigt auch eine, im Vergleich zur sehr starken MAO-AHemmung weniger ausgeprägte Hemmung der Aufnahme von Noradrenalin ins Herz der Ratte bei oraler oder subcutaner Verabreichung von Dosen von 10 bis 100 mg/kg und hemmt auch die Aufnahme von Serotonin in die Mittelhirnsynaptosomen von Ratten. Ferner antagonisiert sie bei intraperitonealer Verabreichung an der Ratte in Dosen von 2 bis 40 mg/kg die hypotherme Wirkung von Reserpin.

Zusammen mit einem günstigen therapeutischen Index charakterisieren die obengenannten Eigenschaften das 4- (7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin der Formel (I) und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Säuren als Antidepressiva, die
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gemäss hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise in einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher Ac einen durch Solvolyse oder Reduktion abspaltbaren Rest bedeutet, den Rest Ac durch Solvolyse bzw. Reduktion abspaltet, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel (II) ist der abspaltbare Rest Ac insbesondere ein Acylrest. Dessen Abspaltung erfolgt durch Solvolyse, insbesondere Hydrolyse oder Reduktion, insbesondere Hydrogenolyse. In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel (II) kann Ac z. B. eine beliebige organische Acylgruppe, z. B. eine niedere Alkanoylgruppe wie die Acetylgruppe, eine Arencarbonylgruppe wie die Benzylgruppe oder eine Alkansulfonyl- oder Arensulfonylgruppe wie die Methansulfonyl- bzw. die p-Toluolsulfonylgruppe sein. Indessen werden Acylgruppen bevorzugt, die eine gute Zugänglichkeit der sie enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (II) gewährleisten und/oder relativ leicht abspaltbar sein.

Nach diesen Gesichtspunkten kommen als Acylgruppen Ac einerseits vor allem Acylgruppen von Kohlensäure- und Thiokohlensäurehalbestern, insbesondere durch Hydrolyse abspaltbare Gruppen, z. B. niedere Alkoxycarbonylgruppen, wie die Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl- und tert. Butoxycarbonylgruppe, weiter die Phenoxycarbonylund die Benzyloxycarbonylgruppe sowie die Methoxythiocarbonyl- und die Methylthio-thiocarbonylgruppe, und anderseits Acylgruppen von weiteren Derivaten der Kohlensäure, wie die Chlorcarbonylgruppe und insbesondere die Cyanogruppe in Betracht.

Die erfindungsgemässe Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) kann in alkalischem oder saurem Medium durchgeführt werden. Beispielsweise wird sie durch längeres Erhitzen mit einem Alkalihydroxyd, insbesondere Natrium- oder Kaliumhydroxyd in einer Hydroxyverbindung in Gegenwart von wenig Wasser bei Temperaturen zwischen zirka 80 und 2000C vollzogen. Als Reaktionsmedium eignet sich beispielsweise Äthylenglykol oder ein niederer Monoalkyl- äther desselben, ferner bei Durchführung der Hydrolyse im geschlossenen Gefäss auch ein niederes Alkanol wie Methanol, Äthanol oder Butanol.

Ferner lässt sich insbesondere die Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der Ac eine Cyanogruppe, d. h. den Acylrest der Cyansäure, oder eine Chlorcarbonylgruppe bedeutet, auch durch Erhitzen mit einer Mineralsäure in einem organisch-wässerigen oder wässerigen Medium, z. B. durch mehrstündiges Kochen in einem Gemisch von 85%iger Phosphorsäure und Ameisensäure, oder durch mehrstündiges Erwärmen in 48%iger Bromwasserstoffsäure oder in Bromwasserstoffsäure-Essigsäure-Gemisch auf zirka 60 bis 100oC, vorzugsweise 60 bis 70 C, oder Kochen in verdünnter, z. B. 0, 5 n Salzsäure hydrolysieren.

Ein durch Solvolyse abspaltbarer Rest ist z. B. der tert. Butoxycarbonylrest, der unter wasserfreien Bedingungen durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, abgespalten werden kann.

Durch Reduktion abspaltbare Reste Ac sind beispielsweise a-Aralkoxycarbonylreste, wie Benzyl-

oxycarbonylreste, die in üblicher Weise durch Hydrogenolyse abgespalten werden können, insbesondere durch katalytisch aktivierten Wasserstoff, wie durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Platin, Palladium oder Raney-Nickel. Weitere durch Reduktion abspaltbare Reste sin4 beispielsweise 2-Halogenalkoxycarbonylreste, wie der 2, 2, 2-Trichloräthoxycarbonylrest oder der 2-Jodäthoxy-oder 2, 2, 2-Tribromäthoxycarbonylrest, die in üblicher Weise, insbesondere durch metallische Reduktion (sog. naszierenden Wasserstoff) abgespalten werden können.

Naszierender Wasserstoff kann dabei durch Einwirkung von Metall oder Metall-Legierungen, wie Amalgamen, auf Wasserstoff liefernde Mittel, wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser erhalten werden, wobei insbesondere Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure in Betracht
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D-verbindun-Ein durch Reduktion abspaltbarer Rest Ac kann auch eine Sulfonylgruppe, wie eine Niederalkansulfonylgruppe oder Arylsulfonylgruppe, z. B. Methansulfonyl oder p-Toluolsulfonyl, sein, die in üblicher Weise durch Reduktion mit naszierendem Wasserstoff, z. B. durch ein Alkalimetall, wie Lithium oder Natrium in flüssigem Ammoniak, oder auch elektrolytisch abgespalten werden können.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) lassen sich in mehreren Stufen aus dem 4- (7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyI)-pyridin herstellen. Letztere Verbindung kann ihrerseits beispielsweise hergestellt werden, indem man 3-Brom-5-methoxysalicylaldehyd mit einem 4- (Halogenmethyl)-pyridin, insbesondere 4-(Chlormethyl)- oder 4- (Brommethyl) -pyridin, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. Kaliumcarbonat, sowie gegebenenfalls Natrium- oder Kaliumjodid unter Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid umsetzt, wobei zusätzlich zur Ätherbildung zum intermediären 2- [ (4-PyridyI)-methoxy]-3-brom-5-methoxybenzaldehyd auch unter Wasseraustritt die Bildung des Benzofuranringes erfolgt.

Aus dem 4- (7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyI)-pyridin erhält man in an sich bekannter Weise durch Quaternierung mit Methylhalogeniden die entsprechenden N-Methylpyridiniumhalogenide. Die Quaternierung kann in üblicher Weise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in Methanol, Äthylmethylketon, Äthylacetat, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Raumtemperatur oder mässig er-
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Durch partielle Reduktion der vorgenannten quaternären Halogenide mit Hilfe von Natriumoder Kaliumborhydrid in organisch-wässerigem Medium, z. B. in einem niederen Alkanol wie Methanol oder Äthanol oder deren Gemischen mit Wasser, wobei man allmählich eine wässerige Lösung von Natriumborhydrid zufügt und das Reaktionsgemisch anschliessend noch einige Zeit weiterreagieren lässt, und eine Reaktionstemperatur zwischen zirka 5 und 60 C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 35 C einhält, wird das I-Methyl-4- (7-brom-5-methoxy-2-benzofuranyl) -1, 2, 3, 6-tetrahydropy- ridin hergestellt.

Durch katalytische Hydrierung desselben unter Verwendung von üblichen Hydrierungskatalysatoren, beispielsweise von Edelmetallkatalysatoren wie Palladium auf Kohle oder Platinoxyd, von Rhodiumkatalysatoren, wie Rhodium auf Kohle oder auf Aluminiumoxyd, oder von Legierungsskelett-Katalysatoren, wie Raney-Nickel, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Dioxan und gegebenenfalls unter Zusatz von Bromwasserstoffsäure, bei Raumtemperatur und Normaldruck oder mässig erhöhten Temperaturen bis zirka 100 C und erhöhten Drücken bis zirka 100 bar erhält man das I-Methyl-4- (7-brom-5-methoxy-2-benzofuranyI) -piperidin.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II), in denen Ac der Acylrest eines Kohlensäureoder Thiokohlensäurehalbesters oder ein Cyanorest oder ein Chlorcarbonylrest ist, lassen sich schliesslich aus dem vorgenannten 4- (7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-l-methyl-piperidin oder aus analog hergestellten Verbindungen, die an Stelle der Methylgruppe eine andere leicht abspaltbare Gruppe, wie die Allyl- oder Benzylgruppe aufweisen, durch Umsetzung mit Chlorameisensäureestern oder-thioestern, vor allem mit Chlorameisensäureäthylester,-tert. butylester,-benzylester,-phenyl- ester oder Chlorthioameisensäure-S-methylester, oder mit Bromcyan oder Phosgen in einem inerten organischen Lösungsmittel in der Wärme, z. B. in Toluol oder Benzol bei deren Siedetemperatur herstellen.

An Stelle der vorgenannten Kohlensäurederivate kann man z. B. auch Carbonsäurehalogenide wie z. B. Acetylbromid oder Benzoylchlorid einsetzen, doch erfordert die entsprechende Umsetzung zur Abspaltung der Methylgruppe oder einer andern abspaltbaren Gruppe meist energischere

Bedingungen und ist weniger vollständig als z. B. bei Verwendung von Chlorameisensäureäthylester und insbesondere Bromcyan.

Je nach Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man den Endstoff in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form seiner Säureadditionssalze. Die Säure- additionssalze der Verbindungen der Formel (I) können in an sich bekannter Weise in die freie
Base übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern.

Anderseits kann die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene Verbindung der For- mel (I) gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organi- schen Säuren übergeführt werden. Beispielsweise versetzt man eine Lösung der Verbindung der
Formel (I) in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure. Vor- zugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Äthylacetat, Methanol, Äther, Aceton, Äthylmethylketon, Aceton-Äther, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.

Zur Verwendung als Arzneistoffe können an Stelle der freien Base pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit den Verbindungen der Formel (1) können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxy- äthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure. Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.

Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Base oder von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen der freien Base bewegen sich zwischen 0, 01 und 1, 0 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten, vorzugsweise 0, 5 bis 10 mg eines erfindungsgemäss herstellbaren Wirkstoffs.

Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 0, 5 und 10% der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Kalziumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Die Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.

B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na ;, S, Os) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner eignen sich auch GelatineRektalkapseln, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse bestehen. Als Grundmasse eignen sich z. B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwas-

serstoffe.

Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffs in einer Konzentration von vorzugsweise 0, 1 bis 2%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässeriger Lösung.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragées, Kapseln, Suppositorien und Ampullen näher erläutern : a) 25, 0 g 4- (7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin-hydrochlorid werden mit 300, 80 g Lactose und 269, 70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.

Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2, 50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 2, 5 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) Aus 50, 0 g 4- (7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyI)-piperidin-hydrochlorid, 175, 90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56, 60 g kolloidalem Siliciumdioxyd, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2, 50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10000 Dragée-Kernen presst.

Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 502, 28 g kristallierter Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0, 22 g Farbstoff und 1, 5 g Titandioxyd überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragées wiegen je 100 mg und enthalten je 5 mg Wirkstoff. c) Um 1000 Kapseln mit je 1, 0 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 1, 0 g 4- (7-Brom- 5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin-hydrochlorid mit 2, 57 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmässig mit einer wässerigen Lösung von 2 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z. B. von 1, 2 mm Maschenweite).

Das Granulat mischt man mit 10, 0 g getrockneter Maisstärke und 15, 0 g Talk und füllt es gleichmässig in 1000 Hartgelatinekapseln der Grösse l. d) Man bereitet eine Suppositoriengrundmasse aus 1, 0 g 4- (7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)- piperidin-hydrochlorid und 169, 0 g Adeps solidus und giesst damit 100 Suppositorien mit je 10 mg Wirkstoffgehalt. e) Eine Lösung von 2, 0 g 4- (7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin-hydrochlorid in 1 l Wasser wird in 1000 Ampullen abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle enthält eine 0, 2% ige Lösung von 2, 0 mg Wirkstoff.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindung der Formel (1) und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : 13, 0 g (0, 04 Mol) 4- (7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyI) -1-methyl-piperidin werden in 240 ml Toluol gelöst. 20, 7 g Chlorameisensäureäthylester werden langsam, unter starkem Stickstoffstrom zur rascheren Entfernung des freigesetzten Methylchlorids, zugetropft. Hierauf wird die Lösung 20 h bei 600C gerührt, abgekühlt, genutscht und der Filterrückstand mit 240 ml Toluol nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden der Reihe nach mit 250 ml Wasser, 250 ml einer 10%igen Lösung von Methansulfonsäure in Wasser, 250 ml Wasser, 250 ml 2 n Natronlauge und 500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.

Der zurückbleibende 4- (7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-1-piperidincarbonsäureäthylester ist ein Öl, welches dünnschichtchromatographisch rein ist und ohne zusätzliche Reinigung weiter verarbeitet werden kann.

7, 6 g (zirka 0, 02 Mol) 4- (7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-l-piperidincarbonsäureäthylester werden in 80 ml Äthylenglykol gelöst. Nach Zugabe von 19, 4 g 86% igem Kaliumhydroxyd wird die entstandene, trübe Lösung unter starkem Rühren 18 h auf 160DC erhitzt. Hierauf wird die Reaktionslösung auf 100 C abgekühlt, mit 80 ml Toluol verdünnt und dann auf 200C abgekühlt. Die organischen Phasen werden zuerst zweimal mit je 1 l Wasser, dann viermal mit je 200 ml einer 10%igen Lösung von Methansulfonsäure in Wasser extrahiert. Hierauf wird die methansulfonsaure Lösung durch Zugabe von 30%iger Natronlauge auf den pH-Wert 12 eingestellt und mit 1 1 Chloroform extrahiert.

Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei das 4- (7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin zurückbleibt, welches beim Er-

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eiskalt mit 2 n Salzsäure ausgezogen. Die verbleibende Benzollösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum völlig eingedampft. Das 4- (7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl) - 1-piperidincarbonitril kristallisiert beim Stehenlassen. Durch Umkristallisation aus Äther-Petrol- äther erhält man Reinsubstanz vom Smp. 94 bis 96 C.

Beispiel 3 : Eine Lösung von 0, 8 g (0, 00165 Mol) 4- (7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-1- piperidincarbonsäure-2,2, 2-trichloräthylester in einem Gemisch von 7,2 ml Essigsäure und 0, 8 ml Wasser wird auf 5 C abgekühlt und unter Rühren portionenweise mit 0, 64 g Zinkpulver versetzt. Nach 2 h wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Eindampfrückstand wird zwischen 2 n Natronlauge und Methylenchlorid verteilt. Man trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit gesättigter Natriumsulfatlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Als Eindampfrückstand erhält man das 4- (7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin als gelbes Öl. Dieses wird in äthylacetat gelöst und ätherische Salzsäure zugefügt, bis das Gemisch sauer reagiert.

Dann wird es abgekühlt, die gebildeten Kristalle werden abgenutscht und mit Äther gewaschen. Das so erhaltene 4- (7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin-hydrochloridschmilzt bei 242 bis 243 C.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt : a) 1, 0 g (0, 0031 Mol) 4- (7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl) -1-methyl-piperidin werden in 15 ml Toluol gelöst und langsam mit 1, 97 g Chlorameisensäure-2, 2, 2-trichloräthylester versetzt. Hierauf wird das Gemisch 21 h bei 700C unter Stickstoff gerührt und dann abgekühlt. Man fügt Toluol und Wasser zu, säuert mit konzentrierter Salzsäure an und trennt die organische Phase ab. Diese wird mit Wasser und konzentrierter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über
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(7-Brom-5-methoxy-weiterverarbeitet werden kann.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung des neuen 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidins der Formel
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und seiner Säureadditionssalze nach Patent Nr. 336014, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher Ac einen durch Solvolyse oder Reduktion abspaltbaren Rest bedeutet, den Rest Ac durch Solvolyse bzw. Reduktion abspaltet, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff der allgemeinen Formel (II) verwendet, in welchem Ac einen durch Solvolyse abspaltbaren Rest bedeutet. <Desc/Clms Page number 8>

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff der allgemeinen Formel (II) verwendet, in welchem Ac die Acylgruppe eines Kohlensäure- oder Thiokohlensäurehalbesters bedeutet.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff der allgemeinen Formel (II) verwendet, in welchem Ac die Äthoxycarbonylgruppe bedeutet.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff der allgemeinen Formel (II) verwendet, in welchem Ac die Cyanogruppe bedeutet.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff der allgemeinen Formel (II) verwendet, in welchem Ac einen durch Reduktion abspaltbaren Rest bedeutet.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff der allgemeinen Formel (II) verwendet, in welchem Ac die Trichloräthoxycarbonylgruppe bedeutet.