CH627169A5 - - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft tricyclische Verbindungen, und zwar 3-Cyan-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-imino-dibenzyl der Formel

ì II

(I)

CH2CH2CH2<^3

sowie Säureadditionssalze dieser Verbindung.

Es wurde gefunden, dass das erfindungsgemässe 3-Cyan-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl und dessen Säureadditionssalze, welche neue Verbindungen darstellen, sich durch starke antidepressive Wirkung auszeichnen, welche sich tierexperimentell vor allem in einer ausserordentlich starken Hemmung der neuronalen Serotoninaufnahme äussert. Sie können somit beispielsweise zur Behandlung von Depressio-

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nen endogener oder exogener Genese eingesetzt werden. Von besonderem Vorteil ist, dass anticholinerge Nebenwirkungen, die sich beispielsweise in Mundtrockenheit, Obstipation, Tachykardie und/oder Accomodationsstörungen äussern können, auf ein Minimum beschränkt sind.

Das 3-Cyan-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl und dessen Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man 3-Cyan-iminodibenzyl der Formel

(IV)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R.

1

R2'

N—COOCH2CH2CH2Î<CH3 ,

CH3

(V)

in der Ra und R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder ógliedrigen gesättigten heterocyclischen Rest darstellen, umsetzt, wonach man erwünschtenfalls eine erhaltene Base der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.

Das 3-Cyan-iminodibenzyl kann ausgehend von Iminodi-benzyl hergestellt werden. Letzteres wird durch Erhitzen mit Acetylchlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol, in 5-Acetyl-iminodibenzyl übergeführt. Das 5-Ace-tyl-iminodibenzyl wird mit Hilfe einer Friedel-Crafts-Reaktion in 5-Acetyl-3-oxaIyl-iminodibenzyl umgewandelt. Dazu wird das 5-Acetyl-iminodibenzyl mit einem Oxalsäuremononieder-alkylesterchlorid, vorzugsweise Oxalsäuremonomethylester-chlorid, in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators, wie z.B. Aluminiumtrichlorid, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid oder Schwefelkohlenstoff, bevorzugt bei Zimmertemperatur, umgesetzt. Die 3-Oxalylgruppe des erhaltenen 5-Acetyl-3-oxalyl-iminodibenzyls ist z.T. ver-estert; zur vollständigen Hydrolyse dieses Esters zur a-Keto-säure wird das Reaktionsprodukt einer sauren oder alkalischen Hydrolyse unterworfen. Vorzugsweise wird alkalisch hydroly-siert, beispielsweise bei Zimmertemperatur in wässeriger Natronlauge und Methanol. Im erhaltenen 5-Acetyl-3-oxa-lyl-iminodibenzyl wird nun die Acetylgruppe abhydrolisiert, beispielsweise durch Behandlung mit einem Alkalimetallhy-droxid in Wasser oder in einem ein- oder mehrwertigen Alkohol; die Temperatur soll vorzugsweise erhöht sein, beispielsweise liegt sie bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Das erhaltene 3-Oxalyl-iminodibenzyl wird durch Behandeln mit einem Hydroxylaminsäureadditionssalz, z.B. mit dem Hydrochlorid, und Essigsäure in das entsprechende 3-Oximsäurederivat übergeführt. Vorzugsweise wird dabei unter schwach alkalischen, gepufferten Bedingungen gearbeitet. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch angesäuert, wonach das 3-Oximsäurederivat mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, aus der wässerigen Phase extrahiert werden kann. Die organische Phase wird anschliessend in Wasser eingetropft, wobei das 3-Oximsäurederivat in 3-Cyan-iminodibenzyl übergeführt wird. Die Temperatur hiefür liegt vorzugsweise bei etwa 90—100 °C.

In den erfindungsgemäss eingesetzten Ausgangsverbindungen der Formel V stellen niedere Alkylgruppen Rt bzw. R2 vorzugsweise Gruppen mit 1—4 Kohlenstoffatomen dar, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Isopropyl oder n-Butyl. Falls R, und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder ógliedrigen, gesättigten heterocyclischen Rest bedeuten, stellt die

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ser Rest beispielsweise den Piperidin-, den Pyrrolidin- oder den Morpholinrest dar.

Die erfindungsgemässe Umsetzung der Verbindungen der Formeln IV und V erfolgt vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen etwa 200 und 280 °C, insbesondere bei etwa 250 °C. Gegebenenfalls kann die Reaktion unter vermindertem Druck durchgeführt werden. Es ist bevorzugt, in Gegenwart eines basischen Katalysators zu arbeiten, wie beispielsweise in Gegenwart eines Alkalimetall-salzes einer schwachen Säure, z.B. in Gegenwart des Natriumoder Kaliumsalzes von Essigsäure, Ameisensäure, Kohlensäure oder Phthalsäure.

Das erfindungsgemässe 3-Cyan-N-(N,N-dimethylamino-propyI)-iminodibenzyl der Formel I bildet Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z.B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, mit anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, sowie mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Camphersulfonsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Ascorbin-säure, Maleinsäure, Fumarsäure oder Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere das Hydrochlorid. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, Aceton oder Acetonitril, durch Behandeln der freien Base mit der entsprechenden, nichtwässerigen Säure hergestellt.

Das 3-Cyan-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl der Formel I ist eine kristalline, feste Substanz, die in Dime-thylsulfoxid, Dimethylformamid oder in chlorierten Kohlenwa-serstoffen, wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid, in Alkano-len, wie Methanol oder Äthanol, oder auch in Äther oder Benzol relativ gut löstlich und in Wasser relativ schwer löslich ist.

Die Säureadditionssalze entsprechend der Base der Formel I sind kristalline, feste Substanzen. Sie sind in Dimethylsulf-oxid und Dimethylformamid, in Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, und in Chloroform, Methylenchlorid und Wasser gut löslich. Sie sind in Benzol, Äther und n-Hexan relativ schwer löslich.

Wie oben gesagt, zeichnen sich die erfindungsgemässen Endprodukte durch starke antidepressive Wirkung aus, welche beispielsweise am Modell der Hemmung der Serotoninauf-nahme in den Neuronen des Hirns der Ratte sichtbar wird. Zum Nachweis dieser antidepressiven Wirkung wurde das erfindungsgemässe 3-Cyan-N-(N,N-dimethyl-aminopropyI)-imi-nodibenzyl (Produkt A) mit bekannten Analoga gemäss den nachstehenden Versuchsanordnungen geprüft:

Produkt A:

3-Cyan-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl-hy-drochlorid (Produkt der Erfindung)

Produkt B:

N-(N,N-Dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl-hydrochlo-rid (bekanntes Produkt)

Produkt C:

3-Chlor-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl-hy-drochlorid (bekanntes Produkt).

1. Hemmung der Serotoninaufnahme in vitro

Die Aufnahme von Serotonin in Synaptosomen des Vorderhirns von Ratten wurde nach J. Pharmacol. exp. Ther. 181, 36, 1972, geprüft. Eine Hemmung von 50% (EDS0) konnte bei folgenden Konzentrationen gemessen werden:

ED50, Mol/l

A 1,5 x 10"B

B 7,8 x 10"8

C 6,4 x 10"9

Das erfindungsgemässe Produkt A ist in diesem Test somit 52 bzw. 4,2 mal stärker wirksam als die beiden bekannten Vergleichspräparate.

2. Hemmung der Serotoninaufnahme ex vivo Eine ähnliche Versuchsanordnung wie unter 1. wurde verwendet. Die Prüfsubstanzen wurden jedoch i.p. gespritzt;

nach 1 h wurde die Serotoninaufnahme gemessen. Unbehandelte Ratten dienten als Kontrolle. Es konnten folgende ED50-Werte ermittelt werden:

EDS0, mg/kg

A 0,9

B 19,0

C 2,2

Das erfindungsgemässe Produkt A ist in diesem Test in 21 bzw. 2,4 mal kleineren Dosen wirksam als die beiden bekannten Vergleichspräparate.

3. Hemmung der Serotoninwiederaufnahme in vivo Die Wirkung auf die sogenannte «Membranpumpe» wurde nach der in Biochem. Pharmacol. 20,707,1971, angegebenen Methode geprüft. Es konnten folgende EDS0-Werte ermittelt werden:

ED50, mg/kg

A 0,7

B 12,8

C 6,5

Das erfindungsgemässe Produkt A ist in diesem Test in 18 bzw. 9 mal kleineren Dosen wirksam als die beiden bekannten Vergleichspräparate.

Als weitere Bestätigung der antidepressiven Wirkung der erfindungsgemässen Endprodukte dienen die nachstehenden Ergebnisse für die Hemmung der Serotoninaufnahme in Blutplättchen an der Ratte.

4. Hemmung der Serotoninaufnahme in vitro

0,5 ml Blutplasma wurde mit verschiedenen Konzentrationen an Prüfsubstanz in 50 /il physiologischer Kochsalzlösung versetzt. Nach 5minütiger Inkubation bei 37 °C wird Serotonin (C14; 0,1 «M) hinzugefügt und das Ganze noch 5 min bei 37 °C inkubiert. Die Serotoninkonzentration wird an einem C14-Messgerät ermittelt. Es wird ebenfalls ein Kontrollversuch ohne Prüfsubstanz durchgeführt. Durch Variieren der Konzentration an Prüfsubstanz (drei verschiedene Konzentrationen) ermittelt man diejenige Konzentration, die zu 50% Hemmung der Serotoninaufnahme führt (ED50).

EDS0, mM

A 56

B 7000

C 1200

Das erfindungsgemässe Produkt ist in diesem Test somit 130 bzw. 20 mal stärker wirksam als die beiden bekannten Vergleichspräparate.

5. Hemmung der Serotoninaufnahme in vivo Ratten erhielten zweimal täglich während 4 Tagen 5,0 mg Prüfsubstanz pro kg intraperitonal injiziert. 12 h nach der letzten Administrierung wurden die Tiere geopfert; Serotonin

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wurde spektrofhiorimetrisch gemäss J. Pharmacol. exp. Ther. 117, Seiten 82 ff, 1956, und der Proteingehalt kolorimetrisch gemäss J. Biol. Chem. 193, Seiten 265 ff, 1951, bestimmt.

Zahl der Ratten

Serotonin in nMol/mg Protein

Hemmung in % der Kontrolle

24 12

Kontrollen A

B 9

C 9

11,25 ±1,64 4,09 ±1,30 9,72 ±2,12 10,91 ±2,11

61 14 3

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Die erfindungsgemässen Produkte können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, z.B. orale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstea-rat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi arabicum, Polyalkylenglyko-le, Vaseline, usw., enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragées, Supposito-rien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konser-vierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Zweckmässige pharmazeutische Dosierungsformen enthalten etwa 1—200 mg der Verbindung der Formel I bzw. eines

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ihrer Salze. Zweckmässige organische Dosierungsbereiche liegen bei etwa 1 mg/kg pro Tag bis etwa 10 mg/kg pro Tag. Zweckmässige parenterale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0,1 mg/kg pro Tag bis etwa 1 mg/kg pro Tag. Es können indessen die erwähnten Bereiche nach oben oder nach unten ausgedehnt werden, je nach individuellem Bedarf und Vorschrift des Fachmannes.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung. Alle Temperaturen sind in °C angegeben.

Beispiel

1,10 g (0,005 Mol) 3-Cyan-iminodibenzyl und 0,25 g (0,0025 Mol) Kaliumacetat werden auf 210° erhitzt. Bei dieser Temperatur tropft man innert 15 min 1,74 g (0,010 Mol) Dimethylaminopropyldimethylcarbamat zu. Anschliessend erhitzt man während 3 h auf 250°. Dann kühlt man auf Raumtemperatur ab. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Wasser versetzt und dann zweimal mit je 20 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden nochmals mit 20 ml Wasser gewaschen, und dann werden die basischen Anteile durch Extraktion mit je 10 ml 5 % Methansulfonsäure vom Neutralteil abgetrennt. Die wässerige Phase wird nun mit 28%iger wässeriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird bei 200°/0,05 mmHg destilliert. Das erhaltene hellgelbe Destillat kristallisiert spontan. Man erhält 3-Cyan-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl vom Fp. 55-57°C.

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Claims (4)

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2. 2. Das Hydrochlorid des im Anspruch 1 genannten 3-Cyan-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyls.

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1.3-Cyan-N-(N,N-dimethyIaminopropyl)-iminodibenzyl der Formel

   CH2CH2CH2<£"3

   uh3

   und Säureadditionssalze dieser Verbindung.
3. 3. Verfahren zur Herstellung der tricyclischen Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cyan-iminobenzyl der Formel

   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   R

   N-

   r^/«m—cooch2ch2ch2nSch

   /C H3 3

   in der Rx und R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten heterocyclischen Rest darstellen, umsetzt, wonach man erwünschtenfalls eine erhaltene Base der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.
4. 4. Präparat mit Wirkung auf das Nervensystem, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer tricyclischen Verbindung gemäss Anspruch 1 oder 2.