FI62531C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminodibensyl och syraadd itonssalter daerav - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminodibensyl och syraadd itonssalter daerav Download PDFInfo
- Publication number
- FI62531C FI62531C FI772675A FI772675A FI62531C FI 62531 C FI62531 C FI 62531C FI 772675 A FI772675 A FI 772675A FI 772675 A FI772675 A FI 772675A FI 62531 C FI62531 C FI 62531C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid
- iminodibenzyl
- dimethylaminopropyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
- C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
- C07D223/28—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a single bond between positions 10 and 11
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
äivl [Bt 01€.ϊ?Β331
SgsgJ c rcV&Yit tr ^yctmfe t iy 10 Cl 1033 (“^Patent ro’Cclit (51) K».ik?/int.ci.3 C 07 D 223/28 SUOMI —FINLAND (21) Pw.nttlh.k.mu· —P«.nt«»öfcnln| 772675 (22) H»k«ml»p»Jvi — Aiw5knln|tda( 09.09.77 ' ' (23) Alkuptlvi—GlMghatad·! 09.09.77 (41) Tullut JulklMkal — Bltvtt effmcHg „g
Patentti. ja rnlcistarlhallitu· NihUvUutp^on j. km.LWIk.lwn p*m—
Patent, och rtgittaratjrralMn ' ' Ansekan utbgd och utl.ikrlften publkmad gQ g2 (32)(33)(31) *11*"** Äotkm»*—fe|trd prloritm 12.10.76
Sveitsi-Schweiz(CH) 12876/76 (71) F. Hofftaann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Grenzacherstrasse 12U-18U, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Philippe Dostert, Chaville, Ranska-Frankrike(FR) (7*0 Oy Kolster Ab (5^) Menetelmä terapeuttisesti käytettävän 3-syaani-N-(N,N-dimetyyli-amino-propyyli)-iminodibentsyylin ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbart 3-cyan-N-(N,N-dimetylamino-propyl)-iminobensyl och syraadditionssalter därav
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisen terapeuttisesti käytettävän 3-syaani-N-(Ν,Ν-dimetyyliamino-propyyli)-iminodibentsyylin χγ-γν CH3 CH2CH2CH2N^ ch3 sekä tämän yhdisteen happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
On todettu, että keksinnön mukaisella 3-syaani-N-(N,Ν-dimetyy- 2 62531 li-amino-propyyli)-iminodibentsyylillä ja tämän happoadditiosuoloilla, jotka ovat uusia yhdisteitä, on erittäin voimakas masennusta ehkäisevä vaikutus, mikä ilmenee eläinkokeissa ennen kaikkea erinomaisen voimakkaana neuronaalisen serotoniinin vastaanoton estymisenä. Siten niitä voidaan käyttää esimerkiksi endogeenis- tai eksogeenis-peräis-ten masennustilojen hoitamiseen. Erityisen edullista on, että anti-kolinergiset sivuvaikutukset, jotka voivat ilmetä esimerkiksi suun kuivumisena, ummetuksena, tiheänä sykintänä ja/tai akkommodaatio-häiriöinä, rajoittuvat minimiin.
3-syaani-N-(N,N-dimetyyliamino-propyyli)-iminodibentsyyliä ja tämän happoadditiosuoloja valmistetaan keksinnön mukaisesti menetelmällä, jolle on tunnusomaista, että yhdisteen, jonka yleiskaava on: OOCXn
M
jossa M vastaa alkalimetalliatomia, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on:
zch2ch2ch2n<£^ III
jossa Z vastaa poistuvaa ryhmää, tai että yhdisteen, jonka kaava on:
H
62531 annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on: r^/N—COOCH2CH2CH2N<^3 v jossa ja R2 vastaavat vetyä tai alempaa alkyyliä tai yhdessä typ-piatomin kanssa 5- tai 6-jäsenistä tyydytettyä heterosyklistä ryhmää, tai että kuumennetaan yhdistettä, jonka kaava on: α-γ^
I 1 VI
COOCH2CH2CH2N<^3 O M3 tai että yhdisteen, jonka kaava on:
VH
CH2CH2CH2N(^3 annetaan reagoida kupari-I-syanidin kanssa, minkä jälkeen saatu kaavan I mukainen emäs muutetaan haluttaessa happoadditiosuolaksi.
Kaavan II ja IV mukaisia 3-syaani-substituoituja lähtöyhdis-teitä voidaan valmistaa lähtemällä iminodibentsyylistä. Viimeksi mainittu muutetaan kuumentamalla asetyylikloridin kanssa neutraalissa orgaanisessa liuottimessa, kuten tolueenissa, 5-asetyyli-imino-di- - 62531 bentsyyliksi. 5-asetyyli-iminobentsyyli muutetaan Friedel-Crafts-reaktion avulla 5-asetyyli-3-oksalyyli-iminodibentsyyliksi. Tätä varten 5-asetyyli-iminodibentsyylin annetaan reagoida oksaalihappomo-noal-empialkyyliesterikloridin, lähinnä oksaalihappo-monometyyl.ieste-rikloridin kanssa Friedel-Crafts-katalysaattorin, kuten esim. alu-miniumtrikloridin läsnäollessa neutraalissa liuottimessa, lähinnä metyleenikloridissa tai rikkihiilessä, lähinnä huoneen lämpötilassa. Saadun 5-asetyyli-3-oksalyyli-iminodibentsyylin 3-oksalyyliryhmä on osittain esteröitynyt; jotta tämä esteri saataisiin hydrolysoitumaan täydellisesti c/· -ketohapoksi, reaktiotuote hydrolysoidaan hapolla tai alkalilla. Lähinnä hydrolysointi suoritetaan alkalilla esimerkiksi huoneen lämpötilassa NaOH:n vesiliuoksessa ja metanolissa.
Saadusta 5-asetyyli-3-oksalyyli-iminodibentsyylistä lohkaistaan sen jälkeen hydrolyyttisesti asetyyliryhmä, esimerkiksi käsittemällä sitä alkalimetallihydroksidilla vedessä tai yksi- tai useampiarvoisessa alkoholissa; lämpötilan on oltava lähinnä normaalia lämpötilaa korkeampi, esimerkiksi reaktioseoksen kiehumislämpötilaa vastaava. Saatu 3-oksalyyli-iminodibentsyyli muutetaan hydroksyyliamiinihappo-additiosuolan, esim. hydrokloridin, ja etikkahapon kanssa käsittelemällä vastaavaksi 3-oksiimihappojohdannaiseksi.
Reaktio suoritetaan lähinnä lievästi aikalisissä, puskuroiduissa olosuhteissa. Jatkokäsittelyä varten reaktioseos tehdään happameksi, minkä jälkeen 3-oksiimihappojohdannainen voidaan uuttaa vesifaasista neutraalilla orgaanisella liuottimena, kuten esim. tetrahydrofuraanilla. Orgaaninen faasi tiputetaan tämän jälkeen veteen, jolloin 3-oksiimihappojohdannainen saadaan muutetuksi 3-syaani-iminodibentsyyliksi. Tähän tarkoitukseen sopiva lämpötila on lähinnä välillä noin 90-100°C.
Koska 3-syaani-iminodibentsyyli on vain heikosti emäksinen, se muutetaan ennen kaavan III mukaisen lähtöyhdisteen kanssa tapahtuvaa reaktiota lähinnä alkalimetallijohdannaiseksi. Tämä muuttaminen tapahtuu lähinnä käsittelemällä alkalimetalliamidin tai alkalimetal-lihydridin, kuten esimerkiksi natrium-, kalium- tai litiumhydridin tai -amidin kanssa. Reaktio tapahtuu lähinnä aproottisessa liuottimessa, erityisesti polaarisessa, aproottisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi dimetyyliformamidissa. Lämpötila on lähinnä noin 20-100°C, erityisesti noin 50°C.
5 62531
Kaavan III mukaisten lähtöyhdisteiden symboli Z vastaa lähinnä halogeenia tai alempialkyyli- tai alempiaryyli-substituentin sisältävää sulfonyylioksi-ryhmää. Näissä substituoiduissa sulfo-nyylioksitähteissä olevissa alempialkyyli- tai alempiaryyli-ryhmissä on lähinnä 1-4 tai 6-10 hiiliatomia ja ne vastaavat erityisesti metyyliä tai fenyyliä tai p-tolyyliä; Y vastaa "halogeenia" merkitessään lähinnä klooria tai bromia, erityisesti klooria.
Kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden keksinnön mukainen reaktio voi tapahtua neutraalissa, aproottisessa liuottimessa, erityisesti neutraalissa, polaarisessa aproottisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi dimetyyliformamidissa. Reaktio suoritetaan lähinnä lämpötilan ollessa välillä noin 20° - 100°C. Ensisijainen lämpötila on noin 50°C.
Keksinnön mukaisesti käytettävissä kaavan V mukaisissa lähtöyhdisteissä alemmat alkyyliryhmät R^ tai R£ vastaavat lähinnä ryhmiä, joissa on 1-4 hiiliatomia, kuten esimerkiksi metyyliä, etyyliä, isopropyyliä tai n-butyyliä. Jos R^ ja R£ yhdessä typpiatomin kanssa merkitsevät 5- tai 6-jäsenistä, tyydytettyä heterosyklistä ryhmää, tämä ryhmä vastaa esimerkiksi piperidiini-, pyrrolidiini-tai morfoliiniryhmää.
Kaavojen IV ja V mukaisten yhdisteiden keksinnön mukainen reaktio tapahtuu lähinnä ilman liuotinta lämpötilan ollessa välillä noin 200°-280°C, erityisesti noin 250°C. Reaktio voidaan haluttaessa suorittaa normaalia pienemmässä paineessa. Reaktio suoritetaan ensisijaisesti emäksisen katalysaattorin läsnäollessa, kuten esimerkiksi heikon hapon alkalimetallisuolan läsnäollessa, esim. etikkahapon, muurahaishapon, hiilihapon tai ftaalihapon natrium-tai kaliumsuolan läsnäollessa.
Keksinnön mukaisesti käytettävää kaavan VI mukaista 3-syaani-iminodibentsyyli-5-karboksyylihappo-(N,N-dimetyyliaminopropyyliesteriä) voidaan valmistaa antamalla fosgeenin vaikuttaa 3-syaani-iminodi-bentsyyliin ja antamalla saadun 3-syaani-5-kloorikarbonyyli-imino-bentsyylin reagoida tämän jälkeen dimetyyliaminopropanolin kanssa.
Saadun kaavan VI mukaisen esterin keksinnön mukainen reaktio tapahtuu lähinnä lämpötilan ollessa välillä noin 150°C - noin 250°C, erityisesti normaalia alemmassa paineessa. Tällä tavalla saadaan suoraan haluttua kaavan I mukaista 3-syaani-N-(N,N-dimetyyliamino-propyyli)-iminodibentsyyliä.
62531
Keksinnön mukaisesti käytettävää kaavan VII mukaista 3-bro-mi-N-(N,N-dimetyyliaminopropyyli)-iminodibentsyyliä voidaan valmistaa 3-bromi-iminodibentsyylin alkalimetallisuolasta ja yleiskaavan III mukaisesta yhdisteestä, ja etenkin samalla tavalla kuin edellä esitetyssä kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden reaktiossa.
Kaavan VII mukaisen bromijohdannaisen keksinnön mukainen reaktio kupari-I-syanidin kanssa suoritetaan lähinnä aproottisessa, polaarisessa orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidiusa normaalia korkeammassa lämpötilassa, lähinnä noin 100°C:n ja reak-tioseoksen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötila-alueessa.
Haluttu kaavan I mukainen lopputuote saostuu yhdessä lähtöaineen ja vähäisten 3-syaani- ja 3-bromi-iminodibentsyyli-erien kanssa. Haluttu tuote voidaan eroittaa tässä seoksessa olevista sivutuotteista esimerkiksi uuttamalla orgaanisessa liuottimessa hapon vesiliuoksella ja, vesifaasin alkaliseksi tekemisen jälkeen, uuttamalla orgaanisella liuottimella, poistamalla liuotin ja tislaamalla jäännös.
Keksinnön mukainen kaavan I mukainen 3-syaani-N-(N,N-dime-tyyliaminopropyyli)-iminodibentsyyli muodostaa suoloja sekä epäorgaanisten että myöskin orgaanisten happojen, esim. halogeenivety-happojen, kuten kloorivetyhapon tai bromivetyhapon, muiden epäorgaanisten happojen, kuten rikkihapon, fosforihapon tai typpihapon, sekä orgaanisten happojen, kuten viinihapon, sitruunahapon, kamferisul-fonihapon, metaanisulfonihapon, tolueenisulfonihapon, salisyylihapon, askorbiinihapon, maleiinihapon, fumaarihapon tai mantelihapon jne. kanssa. Ensisijaisia suoloja ovat hydrohalogenidit, erityisesti hydrokloridi. Happoadditiosuoloja valmistetaan lähinnä sopivassa liuottimessa, kuten etanolissa, asetonissa tai asetonitriilissä käsittelemällä vapaita emäksiä vastaavien vedettömien happojen kanssa.
Kaavan I mukainen 3-syaani-N-(N'N-dimetyyliaminopropyyli)-iminodibentsyyli on kiteinen, kiinteä aine, joka liukenee suhteellisen hyvin dimetyylisulfoksidiin, dimetyyliformamidiin tai kloonattuihin hiilivetyihin, kuten esim. kloroformiin, metyleeniklori-diin, alkanoleihin, kuten metanoliin tai etanoliin, tai myös eetteriin tai bentseeniin ja liukenee suhteellisen huonosti veteen.
Kaavan I mukaisia emäksiä vastaavat happoadditiosuolat ovat kiteisiä, kiinteitä aineita. Ne liukenevat hyvin dimetyylisulfoksidiin ja dimetyyliformamidiin, alkanoleihin, kuten metanoliin tai 7 62531 etanoliin, ja kloroformiin, metyleenikloridiin ja veteen. Ne l.iuke-vat suhteellisen huonosti bentseeniin, eetteriin ja n-heksaaniin.
Kuten edellä on sanottu, keksinnön mukaisilla lopputuotteilla on voimakas masennusta ehkäisevä vaikutus, mikä on havaittavissa esimerkiksi serotoniinin vastaanoton estymisenä rotan aivojen her-mosoluihin.
Tämän masennusta ehkäisevän vaikutuksen osoittamiseksi keksinnön mukaista 3-syaani-N-(N,N-dimetyyliaminopropyyli)-iminodi-bentsyyliä (Tuote A) kokeiltiin analogisten tunnettujen yhdisteiden kanssa seuraavien koejärjestelyjen mukaisesti:
Tuote A: 3-syaani-N-(N,N-dimetyyliaminopropyyli)-iminodibentsyyli-hydrokloridi (keksinnön mukainen tuote).
Tuote B: N-(N,N-dimetyyliaminopropyyli)-iminodibentsyyli-hydrokloridi (tunnettu tuote)
Tuote C: 3-kloori-N-(N,N-dimetyyliaminopropyyli)-iminodibentsyyli-hydrokloridi (tunnettu tuote).
1. Serotoniinin vastaanoton estyminen in vitro
Serotiinin vastaanottoa rottien etuaivojen synaptosomeihin tutkittiin artikkelin J. Pharmacol, exp. Ther. 181, 36, 1972 mukaisesti. 50 %:n estyminen (ED^q) voitiin mitata konsentraatioiden ollessa seuraavat: ED^q, moolia/litra A 1,5 x 10-9 B 7,8 x 10"8 C 6,4 x 10~9
Keksinnön mukainen tuote A on täten tässä kokeessa vaikutukseltaan 52 tai 4,2 kertaa voimakkaampi kuin molemmat tunnetut ver-tailupreparaatit.
2. Serotiinin vastaanoton estyminen ex vivo Käytettiin samanlaista koejärjestelyä kuten kohdassa 1. Kokeiltavat aineet annettiin kuitenkin vatsakalvon sisäisinä ruiskeina; serotoniinin vastaanotto mitattiin tunnin kuluttua. Kontrol-lieläiminä käytettiin käsittelemättömiä rottia. Tuloksiksi saatiin seuraavat ED.-n arvot: O u 8 62531 ED5Q, mg/kg A 0,9 B 19,0 C 2,2
Keksinnön mukainen tuote A tehoaa tässä kokeessa 21 tai 2,4 kertaa pienempinä annoksina kuin molemmat tunnetut vertailuprepa-raatit.
3. Serotiinin uudelleenvastaanoton estyminen in vivo
Vaikutusta niin sanottuun "membraanipumppuun" kokeiltiin menetelmän mukaisesti, joka on esitetty artikkelissa Biochem. Pharmacol. 20, 707, 1971. Tuloksiksi saatiin seuraavat EDarvot: ED50, mg/kg A 0,7 B 12,8 C 6,5
Keksinnön mukainen tuote A tehoaa tässä kokeessa 18 tai 9 kertaa pienempinä annoksina kuin molemmat tunnetut vertailuprepa-raatit.Lisävahvistuksina keksinnön mukaisten lopputuotteiden masennusta ehkäisevästä vaikutuksesta ovat seuraavat tulokset, jotka on saatu tutkittaessa serotiinin vastaanoton estymistä rottien veren verihiutaleissa.
4. Serotiinin vastaanoton estyminen in vitro 0,5 ml:aan veriplasmaa lisättiin eri konsentraatioin kokeiltavaa ainetta 50 nl:ssa fysiologista keittosuolaliuosta. 5 minuutin • o 14 inkuboinnin jälkeen 37 C:ssa lisätään serotoniini (C ; 0,1 yamoolia) ja koko seosta inkuboidaan vielä 5 minuuttia 37°C:ssa. Seroto- 14 niini-konsentraatio mitataan C -mittauslaitteella. Kontrolli- koe suoritetaan ilman kokeiltavaa ainetta. Vaihtelemalla kokeiltavan aineen konsentraatiota (kolme eri konsentraatiota) määritetään konsentraatio, joka saa aikaan 50-prosenttisen serotoni.inin vastaanoton estymisen (ED^q).
9 62531 ED50, mmoolia A 56 B 7000 C 1200
Keksinnön mukainen tuote on tässä kokeessa siten vaikutukseltaan 130 tai 20 kertaa voimakkaampi kuin molemmat tunnetut vertailupreparaatit.
5. Serotoniinin vastaanoton estyminen in vivo
Rotat saivat vatsaontelon sisäisesti injektoituna kaksi kertaa päivässä 4 päivän aikana 5,0 mg kokeiltavaa ainetta kiloa kohden. Eläimet tapettiin kun viimeisestä annosta oli kulunut 12 tuntia; serotoniini määritettiin spektrofluorimetrisesti artikkelin J. Pharmacol, exp. Ther. 117, siv. 82 ff, 1956 mukaisesti ja proteiinipitoisuus kolorimetrisesti artikkelin J. Biol. Chem. 193, siv. 265 ff, 1951 mukaisesti.
Rottien Serotoniinia Estyminen prosenttei- lukumäärä nmoolia/mg na kontrollieläimiin proteiinia verrattuna
Kontrollit 24 11,25 - 1,64 A 12 4,09 * 1,30 61 B 9 9,72 * 2,12 14 C 9 10,91 - 2,11 3
Keksinnön mukaisia tuotteita voidaan käyttää lääkeaineina, esim. farmaseuttisten valmisteiden muodossa, jotka sisältävät niitä seoksena enteraaliseen, esim. suun kautta tapahtuvaan tai parenteraalisesti annettavaan aplikointiin soveltuvan farmaseuttisen, orgaanisen tai epäorgaanisen neutraalin kantaja-aineen, kuten esim. veden, gelatiinin, maitosokerin, tärkkelyksen, magnesium-stearaatin, talkin, kasvisöljyjen, arabikumin, polyalkyleeniglyko-lien, vaseliinien jne. kanssa. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa, esim. tabletteina, lääkerakeina, peräpuikkoina, kapseleina tai nestemäisessä muodossa, esim. liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Haluttaessa ne ovat steriloituja ja/tai 10 62531 sisältävät apuaineita, kuten säilytysaineita, stabilointiaineita, kostutus- tai emulgointiaineita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi tai puskureita. Ne voivat sisältää lisäksi myös muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.
Tarkoituksenmukaiset farmaseuttiset annosmuodot sisältävät noin 1-200 mg kaavan I mukaista yhdistettä tai jotakin sen suolaa. Tarkoituksenmukaiset orgaaniset annostusalueet ovat välillä noin 1 mg/kg/päivä - noin 10 mg/kg/päivä. Tarkoituksenmukaiset parente-raaliset annostusalueet ovat välillä noin 0,1 mg/kg/päivä - noin 1 mg/kg/päivä. Mainittuja alueita voidaan kuitenkin levittää kumpaankin suuntaan yksilöllisestä tarpeesta ja lääkärin ohjeesta riippuen.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä. Kaikki lämpötilat on ilmoitettu celsiusasteina.
Esimerkki 1 20 litran nelikaulaiseen pulloon, joka on varustettu sekoittajalla, jäähdyttäjällä, lämpömittarilla, tiputussuppilolla ja neutraalin kaasun sisäänjohtoputkella,pannaan 230 g (4,8 moolia) 50-prosenttista natriumhydridin mineraaliöljydispersiota, joka on pesty kolme kertaa litralla n-heksaania, ja 4,5 litraa molekyyliseu-lalla kuivattua dimetyyliformamidia. Tähän suspensioon tiputetaan noin 2 tunnin kuluessa huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 919 g (4,2 moolia) 3-syaani-iminodibentsyyliä 7 litrassa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoitetaan 1/2 tuntia 50°:ssa, minkä jälkeen jäähdytetään ja seokseen lisätään 20-25°:ssa noin tunnin kuluessa liuos, jossa on 1120 g N,N-dimetyyliaminopropyylikloridia 2,5 litrassa dimetyyliformamidia. Tämän jälkeen reaktioseos lämmitetään uudelleen 50°:seen ja sekoitetaan 3 tuntia tässä lämpötilassa. Sekoittamista jatketaan vielä yön ajan huoneen lämpötilassa. Reaktion päätyttyä ylimääräinen natriumhydridi hävitetään tiputtamalla hitaasti ja typellä huuhtoen 2,5 litraa vettä. Sen jälkeen reaktioseos kaadetaan 12 litraan jäävettä, uutetaan kerran 20 litralla ja kerran 10 litralla etikkaesteriä. Etikkaesteriliuokset pestään vielä kerran 6 litralla vettä, yhdistetään ja uutetaan kerran 6 litralla 1-norm. suolahappoa ja kerran 8 litralla vettä. Happamien vesifaa-sien pH säädetään väkevällä NaOH:lla arvoon 9 (jäissä jäähdyttäen). Uutetaan kerran 20 litralla ja kerran 10 litralla etikka-esteriä. Orgaaninen faasi pestään kerran 6 litralla vettä. Etikka-esteriliuos haihdutetaan kuivaamatta vakuumissa kuiviin. Tällöin saatava jäännös suodatetaan tolueenin kanssa 6 kg:n alumiinioksidi-erän läpi (aktiivisuusaste II; neutraali). Levykromatograafisesti 62531 yhtenäiset fraktiot yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan noin 1230 g emästä, joka liuotetaan 10 litraan isopropanolia ja liuokseen lisätään 500 ml 30-prosenttista suolahapon alkoholiliuos-ta kunnes liuos reagoi kongo-happamuutta vastaavasti. Liuosta lämmitetään 2 tuntia 40-50°:ssa, jolloin hydrokloridi kiteytyy erilleen. Tämän jälkeen jäähdytetään hitaasti huoneen lämpötilaan ja sen jälkeen 0°:seen. Kiteytymä suodatetaan erilleen, ja pestään 3 litralla jääkylmää isopropanolia ja kaksi kertaa 2,5 litran erillä absoluuttista eetteriä. Tuotetta kuivataan kuivauskaapissa 16 tuntia vakuumissa 40°:ssa kaliumhydroksidin päällä. Saadaan 3-syaani-N-(N,N-dimetyyliaminopropyyli)-iminodibentsyyli-hydrokloridia, joka kiteytetään puhdistamista varten vielä kerran seuraavalla tavalla: 1095 g 3-syaani-N-(N,N-dimetyyliaminopropyyli)-iminodibent-syyli-hydrokloridia liuotetaan 2,6 litraan kuumaa absoluuttista etanolia ja sekoittaen lisätään 2,6 litraa absoluuttista eetteriä, jolloin tuote kiteytyy erilleen. Kiteytymisen annetaan jatkua vielä tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja 3 tuntia 0°:ssa sekoittaen.
Kiteet suodatetaan erilleen, pestään sen jälkeen 1,5 litralla eetteri/ etanoliseosta (suhde 1:1) ja kuivataan 40°:ssa vakuumissa 16 tuntia kaliumhydroksidin päällä. Saadaan 3-syaani-N-(N,N-dimetyyli-aminopropyyli)-iminodibentsyyli-hydrokloridia, jonka sulamispiste on 200-202°.
Lähtöaineena käytettävää 3-syaani-iminodibentsyyliä voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 585 g (3 moolia) iminodibentsyyliä liuotetaan 2000 ml:aan tolueenia 6 litran nelikaulaisessa pullossa, joka on varustettu sekoittajalla, jäähdyttäjällä, lämpömittarilla ja tiputussuppilolla, ja lämpötila kohotetaan 80°:seen. 80°tssa lisätään tiputtamalla 3/4 tunnin kuluessa 370 ml (408,4 g; 5,2 moolia) asetyylikloridia. Sekoittamista jatketaan yön ajan tai 16 tuntia 80°:ssa. Sen jälkeen seos jäähdytetään jäähauteen avulla huoneen lämpötilaan ja ylimääräinen asetyylikloridi hävitetään tiputtamalla seokseen 200 ml etanolia ja 1000 ml vettä. Tämän lisäksi lisätään 500 ml eetteriä. Ve-sifaasi eroitetaan ja uutetaan sen jälkeen kerran 1500 ml:11a eetteriä. Orgaaniset faasit pestään erikseen kolme kertaa 1000 ml dia vettä. Yhdistettyjä orgaanisia faaseja käsitellään 50 g:n kanssa i2 62531 hiiltä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuu-missa. Saatu raakatuote liuotetaan sekoittaen 1000 ml:aan eetteriä ja liuosta sekoitetaan edelleen yön ajan, jolloin tuote kiteytyy erilleen. Kiteytymä suodatetaan erilleen ja pestään pienellä määrällä jääkylmää eetteriä. Saadaan 539 g 5-asetyyli-iminodibentsyy-liä, jonka sulamispiste on 95-96°.
Emäneste haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännökseen lisätään sen jälkeen 200 ml eetteriä. Kevyesti sekoittaen lisätään kaatamalla noin 70 ml petrolieetteriä kunnes havaitaan alkavaa samentumista ja sekoitetaan edelleen 4 tuntia. Imussa suodattamisen ja kiteytymän pienellä, kylmällä eetterimäärällä suoritetun pesun jälkeen saadaan lisäerä 5-asetyyli-iminodibentsyyliä, sp. 94-96°C.
2Q litran pyöreäpohjäiseen pulloon, joka on varustettu sekoittajalla, jäähdyttäjällä, lämpömittarilla, tiputussuppilolla sekä kaasun sisäänjohtoputkella ja suolahappokaasun poistolaitteel-la, pannaan neutraalin kaasun suojaamana 1800 g (13,5 moolia) alu-miniumkloridia 3600 ml:ssa molekyyliseulalla kuivattua metyleeni-kloridia. Tähän seokseen tiputetaan noin 1/2 tunnin kuluessa huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 712 g (3 moolia) 5-asetyyli-imino-dibentsyyliä 1800 ml:ssa molekyyliseulalla kuivattua metyleeniklori-dia ja sen jälkeen sekoitetaan vielä noin 10 minuuttia. Tämän jälkeen lisätään tiputtamalla 1/2 tunnin kuluessa huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 830 ml (9 moolia) oksaalihappomonometyyliesteri-kloridia ja 1200 ml metyleenikloridia. Sisälämpötila kohoaa tällöin hitaasti 33°:seen. Sekoittamista jatketaan yön ajan tai 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktion päätyttyä lisätään tiputtamalla hyvin jäillä jäähdyttäen varovaisesti 3000 ml 3-norm. suolahappoa siten, että lämpötila ei kohoa suuremmaksi kuin 20°. Koska pullon sisällys muuttuu tällöin paksuksi puuroksi, jota ei voi sekoittaa, sitä on laimennettava 5000 ml:11a etikkaesteriä. Tämän jälkeen lisätään vielä varovaisesti ja tehokkaasti sekoittaen 2000 ml tislattua vettä.
Pullon sisällys siirretään 30 litran sekoitusastiaan ja lisätään vielä 5000 ml etikkaesteriä, minkä jälkeen jatketaan sekoittamista. Vesifaasi uutetaan kerran 4000 ml :11a etikkaesteriä. Orgaaniset faasit pestään viisi kertaa 4000 ml:n suuruisin erin laimennettua keittosuolaliuosta (2000 ml kyllästettyä natriumkloridiliuos- 13 62531 ta ja 2000 ml vettä). Tämän jälkeen seos haihdutetaan kuivaamatta kuiviin vakuumissa. Imemällä pois 1500 ml tolueenia vesi tislautuu seoksesta aseotrooppisesti. Täydellisen kuiviinhaihduttamisen jälkeen saadaan hartsia, joka liuotetaan vesihauteella 3800 ml:aan metanolia ja pannaan 20 litran sekoituspulloon. Jäähauteessa jäähdytettyyn metanoliliuokseen lisätään edelleen jäähdyttäen 4550 ml 1-norm. natronlipeän vesiliuosta siten, että lämpötila ei kohoa korkeammaksi kuin 15°. Saippuoitumisen päätyttyä pullon sisällys kaadetaan 8000 ml:aan jäävettä ja seos tehdään noin 850 ml :11a väkevää suolahappoa (sekoittaen) kongo-happameksi. Uutetaan kerran 12 litralla ja kerran 4 litralla etikkaesteriä. Orgaaniset faasit pestään erikeen kuusi kertaa 4 litralla vettä. Yhdistetyt etikka-esterifaasi konsentroidaan kuivaamatta vakuumissa noin 1-2 litran tilavuuteen, jolloin imettäessä tolueenia pois vielä jäjellä oleva vesi tislautuu seoksesta aseotrooppisesti. Konsentroinnin jälkeen saatu kidepuuro jäähdytetään sekoittaen huoneen lämpöiseksi, tämän jälkeen sekoitetaan tässä lämpötilassa 2-3 tuntia ja sen jälkeen suodatetaan imua käyttäen. Suodatinkakku pestään useaan kertaan yhteensä 1 litralla jäissä jäähdytettyä etikkaesteriä ja kuivataan vakuumissa 40°:ssa. Saadaan levykromatograafisesti yhtenäistä 5-asetyyli-3-oksalyyli-iminodibentsyyliä, jonka sulamispiste on noin 205°.
658 g (11,7 moolia) kaliumhydroksidia liuotetaan 20 litran nelikaulaisessa pullossa, joka on varustettu sekoittajalla, jääh-dyttäjällä, lämpömittarilla ja neutraalin kaasun sisäänjohtoputkel-la, 5 litraan vettä, jolloin lämpötila kohoaa noin 45°:seen. Tähän liuokseen lisätään neutraalin kaasun suojaamana 1000 g (3,2 moolia) 5-asetyyli-3-oksalyyli-iminodibentsyyliä ja sekoitetaan noin 24 tuntia kunnes saippuoituminen on päättynyt öljyhauteen lämpötilan ollessa 135°. Pullon sisältö jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja vaahdon muodostumisen vähentämiseksi lisätään 100 ml etikkaesteriä. Tämän jälkeen lisätään 15-20°:ssa tiputtamalla 1 1/2 tunnin kuluessa liuos, jossa on 2 litraa vettä, 540 ml jääetikkaa ja 448 g (5,5 moolia) hydroksyyliamiini-hydrokloridia. Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan vielä 5-5 1/2 tuntia ja sen jälkeen pullon sisältö sekoitetaan 12 litraan etikkaesteriä. Seos tehdään happameksi lisäämällä väkevää suolahappoa kunnes pH on 1-2, vesifaasi eroitetaan 14 62531 ja uutetaan sen jälkeen kerran 5 litralla etikkaesteriä. Orgaaniset faasit pestään erikseen viisi kertaa 5 litran vesierillä, kaikkiaan 25 litralla vettä, ja sen jälkeen kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Tällöin saatava raakatuote liuotetaan 3 litraan tetrahydrofuraania ja liuos lisätään noin 1 1/2 - 2 tunnin kuluessa tiputtamalla ja hyvin sekoittaen, ja tislaamalla samanaikaisesti pois tetrahydrofuraania, 20 litran tilavuisessa sekoittajalla varustetussa pullossa olevaan 12 litraan kiehuvaa vettä, jolloin sisälämpötilan on pysyttävä välillä 85-95°C. Sitten lisätään tiputtamalla 1/4 tunnin kuluessa liuos, jossa on 28,6 g (0,4 moolia) hydroksyyliamiini-hydrokloridia 200 ml:ssa vettä ja sekoitetaan 5 tuntia 90-95°C:ssa. Aikaa myöten muodostuu hartsimaista, purukumimaista saostumaa ja vesifaasi kirkastuu. Tämän jälkeen reaktioseosta jatkokäsitellään seuraavalla tavalla:
Pinnalla oleva kirkas vesiliuos dekantoidaan pois ja heitetään menemään. Jäännös liuotetaan 12 litraan metyleenikloridia ja pestään kaksi kertaa 5 litran vesierillä. Vesifaasit uutetaan sen jälkeen kerran 2 litralla metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset faasit konsentroidaan noin 5 litran tilavuuteen, jolloin nitriili kiteytyy erilleen. Kiteytymisen täydellistämiseksi seoksen annetaan olla yön ajan paikoillaan jääkaapissa ja sen jälkeen kiteytymä suodatetaan erilleen. Saatu emäliuos suodatetaan metyleenikloridin kanssa pylvään läpi, jossa on 4,5 kg alumiinioksidia (aktiivisuus-aste II; neutraali) ja levykromatograafisesti yhtenäiset fraktiot yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Tällöin saatu jäännös yhdistetään edellä saatuun kiteytymään ja aine suspendoidaan noin litraan eetterin ja metyleenikloridin seosta (3:1). Suspensio suodatetaan ja kiteytymä pestään vielä pienellä määrällä edellä mainittua eetterimetyleenikloridi-seosta. 40°:ssa vakuumissa suoritetun kuivaamisen jälkeen saadaan levykromatograafisesti yhtenäistä 3-syaani-iminodibentsyyliä, jonka sulamispiste on 164-165°.
Esimerkki 2 1,10 g (0,005 moolia) 3-syaani-iminodibentsyyliä ja 0,25 g (0,0025 moolia) kaliumasetaattia kuumennetaan 210°:seen. Tässä lämpötilassa lisätään tiputtamalla 15 minuutin kuluessa 1,74 g (0,010 moolia) dimetyyliaminopropyylidimetyylikarbamaattia. Tämän 15 62531 jälkeen kuumennetaan 3 tuntia 25Q°:ssa. Sen jälkeen jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Reaktioseokseen lisätään 20 ml vettä ja sen jälkeen uutetaan kaksi kertaa 20 ml:n kloroformierillä. Yhdistetyt kloroformitaasit pestään vielä kerran 20 ml:11a vettä, ja sen jälkeen emäksiset osat eroitetaan neutraalista osasta uuttamalla 10 ml:11a 5-prosenttista metaanisulfonihappoa. Vesifaasi tehdään nyt alkaliseksi 28-prosenttisella natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutetaan kloroformilla. Magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen liuos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös tislataan lämpötilan ollessa 200° 0,05 mmHg:n vakuumissa. Saatu vaaleankeltainen tisle kiteytyy spontaanisesti. Saadaan 3-syaani-N-(N,N-dimetyyliamino-propyyli)-iminodibentsyyliä, jonka sulamispiste on 55-57°.
Esimerkki 3
Seosta, jossa on 1,30 g (0,0036 moolia) 3-bromi-N-(N,N-di-metyyliaminopropyyli)-iminodibentsyyliä ja 0,4. g (0,0046 moolia) kupari-I-syanidia 5 ml:ssa dimetyyliformamidia, kiehutetaan 6 tuntia paluujäähdyttäjän alla. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan, lisätään 20 ml kloroformia ja suodatetaan. Sen jälkeen kloroformifaasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännökseksi jää ruskeata öljyä, jonka kokoomus (kaasukromatogrammin mukaisesti) on seuraava: 72 % 3-syaani-N-(N,N-dimetyyliaminopropyyli)-iminodibentsyyliä, 4 % 3-bromi-N-(N,N-dimetyyliaminopropyyli)-iminodibentsyyliä, 16 % 3-syaani-iminodibentsyyliä ja 1 % 3-bromi-iminodibentsyyliä.
Raakatuotteen puhdistus voi tapahtua seuraavasti:
Ruskea öljy liuoetaan 20 ml:aan kloroformia ja uutetaan kolme kertaa 10 ml:11a 5-prosenttista metaanisulfonihappoa. Happamet osat pestään 20 ml:11a etikkaesteriä ja tehdään alkaliseksi natriumlipeän väkevällä vesiliuoksella. Saatua emulsiota ravistellaan kaksi kertaa 20 ml:n kloroformierin. Kloroformifaasit pestään sen jälkeen 50 ml :11a vettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. öljymäinen jäännös tislataan hyvin alhaisessa paineessa. Saadaan 3-syaani-N-(N,N-dimetyyliaminopropyyli)-iminodibentsyyliä keltaisena öljynä, jonka kiehumispi ste on 240° (0,12 mm:ssä), ja joka kiteytyy yön aikana; sp. 53-55°.
Lähtöaineena käytettävää 3-bromi-N-(N,N-dLmetyy liami.nopro- ie 62531 pyyli)-iminodibentsyyliä voidaan valmistaa seuraavasti: 1,50 g natriumhydridi-dispersiota (50-prosenttista mineraa-liöljydispersiota) pestään 10 ml:11a n-heksaania ja suspendoidaan 5 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia. Tämä suspensio tiputetaan huoneen lämpötilassa 10 minuutin kuluessa liuokseen, jossa on 2,2 g 3-bromi-iminodibentsyyliä 5 ml:ssa dimetyyliformamidia. Saatua liuosta sekoitetaan 1/4 tuntia 70°:ssa, minkä jälkeen se jäähdytetään huoneen lämpötilaan, ja siihen lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 3,67 g N,N-dimetyyliaminopropyylikloridia 4 ml:ssa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoitetaan 16 tuntia 60°:ssa ja sen jälkeen lisätään 40 ml vettä. Saatu emulsio uutetaan kaksi kertaa 20 ml :11a etikkaesteriä; etikkaesteriuutteet yhdistetään, pestään kahdeksan kertaa 50 ml :11a vettä ja kolme kertaa 20 ml :11a 10-prosenttista metaanisulfonihappoa. Happamet osat pestään kaksi kertaa 20 ml:11a etikkaesteriä ja tehdään uudestaan alkaliseksi väkevällä natron-lipeällä. Emäksinen tuote uutetaan kaksi kertaa 30 ml:11a kloroformia, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuu-missa. Ruskea, öljymäinen jäännös tislataan alhaisessa paineessa. Saadaan 3-bromi-N-(N,N-dimetyyliaminopropyyli)-iminodibentsyyliä, joka kiehuu 230°:ssa (0,08 mmHg).
Esimerkki 4 1,90 grammaa 3-syaani-iminodibentsyyli-5-karbonihappo-(N,N-dimetyyliaminopropyyliesteriä) kuumennetaan vakuumissa 3 tuntia 170°:ssa ja tunnin ajan 210°:ssa. Saatu ruskea öljy liuotetaan 30 ml:aan kloroformia ja uutetaan kaksi kertaa 20 ml:11a 1-norm. metaanisulfonihappoa. Happamet uutteet pestään 30 ml:11a etikkaesteriä ja tehdään tämän jälkeen alkaliseksi väkevällä natronlipeällä. Saatu emäksinen tuote uutetaan kaksi kertaa 20 ml:n kloroformieril-lä. Orgaaninen liuos pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 3-syaani-N-(N,N-dimetyyliamino-propyyli)-iminodibentsyyliä, jonka sulamispiste on 53-55°.
Lähtöyhdisteenä käytettävää 3-syaani-iminodibentsyyli-5-kar-bonihappo-(N,N-dimetyyliaminopropyyliesteriä) voidaan valmistaa seuraavasti: 2,70 g 3-syaani-iminodibentsyyliä liuotetaan 20 ml:aan o-ksyleeniä. Liuokseen, joka on lämmitetty 100°:seen, johdetaan 7 tunnin ajan kevyt, rikkihapolla kuivattu fosgeeni-virtaus. Tämän 17 62531 jälkeen liuosta sekoitetaan 3 tuntia samassa lämpötilassa ja sen jälkeen liuotin haihdutetaan pois. Saadaan 3-syaani-5-kloorikarbo-nyyli-iminodibentsyyliä, joka sulaa 129-130°:ssa.
2,89 g 3-syaani-5-kloorikarbonyyli-iminodibentsyyliä liuotetaan 1,13 g:n kanssa 3-dimetyyliaminopropyyliä 20 ml:aan bentsee-niä, ja lämmitetään kiehumislämpötilaa vastaavassa lämpötilassa 18 tuntia argon-kaasun suojaamana. Saatu liuos tehdään alkaliseksi 5 ml :11a 2-norm. natronlipeän vesiliuosta ja pestään neljä kertaa 70 ml:n vesierillä. Bentseenifaasi uutetaan kaksi kertaa 50 ml:n erillä 1-norm. metaanisulfonihapon vesiliuosta ja vesifaasit pestään 20 ml:11a etikkaesteriä. Vesifaasit yhdistetään, tehdään alkaliseksi NaOH:n väkevällä vesiliuoksella ja uutetaan kaksi kertaa 30 ml:n kloroformierillä. Kloroformifaasit pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Saadaan 3-syaani-iminodibentsyyli-5-karboksyylihappo-(N,N-dimetyyli-aminopropyyliesteriä) ruskeana öljynä.
Claims (2)
1. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbart 3-cyan-N-(Ν,Ν-dimetylamino-propyl)-iminodibensyl med formeln I ^CH CH2CH2CH2N<^ Xch3 och dess syraadditionssalter, kännetecknat därav, att man omsätter en förening med den allmänna formeln ooa M väri M betecknar en alkalimetallatom, med en förening med den allmänna formeln ^CH- zch2ch2ch2n<^ J III CH3 väri Z betecknar en avgäende grupp, eller att man omsätter en förening med formeln i^v VN Il I 1 iv H CN med en förening med formeln R1 ^CH. ^N-COOCH,,CH„CH0N^ 6 V r2 2 2
2 \CH
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1287676A CH623574A5 (fi) | 1976-10-12 | 1976-10-12 | |
| CH1287676 | 1976-10-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI772675A FI772675A (fi) | 1978-04-13 |
| FI62531B FI62531B (fi) | 1982-09-30 |
| FI62531C true FI62531C (fi) | 1983-01-10 |
Family
ID=4387222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI772675A FI62531C (fi) | 1976-10-12 | 1977-09-09 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminodibensyl och syraadd itonssalter daerav |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4138482A (fi) |
| JP (1) | JPS5346991A (fi) |
| AR (1) | AR216106A1 (fi) |
| AT (1) | AT362378B (fi) |
| AU (1) | AU512561B2 (fi) |
| BE (1) | BE859569A (fi) |
| CA (1) | CA1075688A (fi) |
| CH (4) | CH623574A5 (fi) |
| DE (1) | DE2745280C2 (fi) |
| DK (1) | DK153786C (fi) |
| ES (1) | ES463133A1 (fi) |
| FI (1) | FI62531C (fi) |
| FR (1) | FR2367749A1 (fi) |
| GB (1) | GB1583590A (fi) |
| GR (1) | GR66109B (fi) |
| HK (1) | HK26384A (fi) |
| HU (1) | HU173607B (fi) |
| IE (1) | IE45709B1 (fi) |
| IL (1) | IL53074A (fi) |
| IT (1) | IT1143697B (fi) |
| LU (1) | LU78280A1 (fi) |
| MC (1) | MC1169A1 (fi) |
| MY (1) | MY8500097A (fi) |
| NL (1) | NL183943C (fi) |
| NO (1) | NO145135C (fi) |
| NZ (1) | NZ185378A (fi) |
| PH (1) | PH13371A (fi) |
| PT (1) | PT67142B (fi) |
| SE (1) | SE427557B (fi) |
| SG (1) | SG60983G (fi) |
| YU (1) | YU40482B (fi) |
| ZA (1) | ZA775974B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4505909A (en) * | 1980-09-17 | 1985-03-19 | Bernstein Joel E | Method and composition for treating and preventing irritation of the eyes |
| US4370324A (en) * | 1980-09-17 | 1983-01-25 | Bernstein Joel E | Method and composition for treating and preventing irritation of the eyes |
| JPH03129724U (fi) * | 1990-04-09 | 1991-12-26 | ||
| US10639313B2 (en) | 2017-09-01 | 2020-05-05 | Ndsu Research Foundation | Compound for inhibition of delta-5-desaturase (D5D) and treatment of cancer and inflammation |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK34863C (da) * | 1924-09-12 | 1925-08-17 | Carl Christian Marius Nielsen | Anordning ved Bagagebærere til Cykler, Motorcykler og lignende. |
| CH375360A (de) * | 1959-01-12 | 1964-02-29 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen |
| DK93077C (da) * | 1958-12-06 | 1962-03-26 | Geigy Ag J R | Fremgangsmåde til fremstilling af 5H-dibenzo[b,f]azepinforbindelser eller 10,11-dihydroforbindelser heraf eller salte heraf. |
| FR1359676A (fr) * | 1963-01-14 | 1964-04-30 | Rhone Poulenc Sa | Nouveau procédé d'aminoalcoylation d'amines hétérocycliques |
| FR84219E (fr) | 1963-01-14 | 1964-12-24 | Rhone Poulenc Sa | Nouveau procédé d'aminoalcoylation d'amines hétérocycliques |
-
1976
- 1976-10-12 CH CH1287676A patent/CH623574A5/de not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-09-09 FI FI772675A patent/FI62531C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-09-16 NL NLAANVRAGE7710194,A patent/NL183943C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-09-19 YU YU2209/77A patent/YU40482B/xx unknown
- 1977-09-30 IT IT7728172A patent/IT1143697B/it active
- 1977-10-04 CA CA288,106A patent/CA1075688A/en not_active Expired
- 1977-10-05 ZA ZA00775974A patent/ZA775974B/xx unknown
- 1977-10-05 AU AU29391/77A patent/AU512561B2/en not_active Expired
- 1977-10-06 IL IL7753074A patent/IL53074A/xx unknown
- 1977-10-07 DE DE2745280A patent/DE2745280C2/de not_active Expired
- 1977-10-07 IE IE2051/77A patent/IE45709B1/en unknown
- 1977-10-07 NZ NZ185378A patent/NZ185378A/xx unknown
- 1977-10-07 PH PH20315A patent/PH13371A/en unknown
- 1977-10-10 MC MC771263A patent/MC1169A1/xx unknown
- 1977-10-10 LU LU7778280A patent/LU78280A1/xx unknown
- 1977-10-10 FR FR7730429A patent/FR2367749A1/fr active Granted
- 1977-10-10 HU HU77HO2017A patent/HU173607B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-10-11 SE SE7711433A patent/SE427557B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-11 ES ES77463133A patent/ES463133A1/es not_active Expired
- 1977-10-11 DK DK451477A patent/DK153786C/da active
- 1977-10-11 NO NO77773473A patent/NO145135C/no unknown
- 1977-10-11 BE BE181609A patent/BE859569A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-11 PT PT67142A patent/PT67142B/pt unknown
- 1977-10-11 AT AT726177A patent/AT362378B/de active
- 1977-10-11 GB GB42276/77A patent/GB1583590A/en not_active Expired
- 1977-10-11 US US05/840,790 patent/US4138482A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-10-11 GR GR54557A patent/GR66109B/el unknown
- 1977-10-12 JP JP12157377A patent/JPS5346991A/ja active Granted
- 1977-10-12 AR AR269561A patent/AR216106A1/es active
-
1980
- 1980-11-14 CH CH846980A patent/CH625227A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-11-14 CH CH847080A patent/CH627169A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-11-14 CH CH846880A patent/CH625226A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-09-28 SG SG609/83A patent/SG60983G/en unknown
-
1984
- 1984-03-22 HK HK263/84A patent/HK26384A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY97/85A patent/MY8500097A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IE914518A1 (en) | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical¹compositions containing them and process for preparing same | |
| JP2000511173A (ja) | 一酸化窒素産生阻害剤としての新規なインドリルおよびベンゾフラニルカルボキサミド | |
| JPS61155358A (ja) | ジアリール酪酸誘導体 | |
| EP0266989B1 (en) | Dihydropyridine anti-allergic and anti-inflammatory agents | |
| JPH0987282A (ja) | チアゾール誘導体 | |
| NZ217964A (en) | Substituted flavone derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US4342871A (en) | Benzo(a)quinolizidine derivatives | |
| US4002632A (en) | Tetracyclic piperidino derivatives | |
| CS199568B2 (en) | Method of producing substituted derivatives of alpha aminooxycarboxylic acids hydrazides and addition salts thereof with acids | |
| FI62531C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminodibensyl och syraadd itonssalter daerav | |
| SU1563594A3 (ru) | Способ получени производных алкилендиамина | |
| FR2696177A1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. | |
| EP0149419B1 (en) | Acylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| BR0013750B1 (pt) | Intermediários para a produção de derivados de ácido naftiridina-3-carboxílico | |
| SU955860A3 (ru) | Способ получени производных 3-амино-1-бензоксепин-5/2н/-она или их солей | |
| US3072648A (en) | X-phenyl-s | |
| SE455701B (sv) | Svavelhaltiga isokinolinderivat samt farmaceutiska beredningar innehalllande dem | |
| FI63578C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verksamma 1,3,4,14b-tetrahydro-2h 10h-pyrazino(1,2-a)pyrrolo(2,1-c)(1,4)bensodiazepiner | |
| US4757070A (en) | 3-oxadiazolyl-5-aminoalkyl-beta-carboline derivatives compositions and use | |
| US4105764A (en) | 4,5-Dihydro-5-oxopyrazolo[1,5-A]quinazoline-3-carboxamides | |
| KR20000057268A (ko) | 나프티리딘 유도체 | |
| US3946018A (en) | 1,4-Dihydro-3 (2H)-isoquinolinone derivatives | |
| US4568690A (en) | 1-Methyl-5-p-methylbenzoylpyrrole-2-acetamidoacetanilides with antiinflammatory, analgesic, antipyretic and anti-platelet aggregant activity | |
| FI60863B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya bentshydryloxialkylaminderivat med foerlaengd antihistamineffekt | |
| CN111527069A (zh) | 一类喹啉衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |