JP2000511173A - 一酸化窒素産生阻害剤としての新規なインドリルおよびベンゾフラニルカルボキサミド - Google Patents

一酸化窒素産生阻害剤としての新規なインドリルおよびベンゾフラニルカルボキサミド

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義邦 伊藤
巧 矢田部
隆幸 井上
仁 濱島
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Abstract

(57)【要約】 式 〔式中、R1はインドリルまたはベンゾフラニルであり;R2は水素、低級アルキルチオ(低級)アルキルまたは式 (式中、R5は水素、低級アルコキシまたはハロゲンである)で表される基であり;R3は水素、キノリル、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオおよびハロゲンからなる群より選ばれる適当な置換基を有していてもよいフェニルであり;R4は水素またはエステル化されていてもよいカルボキシであり;およびXはSまたはNR6である(式中、R6は水素、低級アルキルまたは式 (式中、R7は低級アルキルまたは低級アルコキシである)で表される基である)〕で表される化合物およびその医薬的に許容される塩。該化合物は一酸化窒素(NO)の産生に対して強力な阻害活性を有し、成人呼吸窮迫症候群、心血管虚血、心筋炎、心不全等のようなNO媒介疾患の予防および/または治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 一酸化窒素産生阻害剤としての新規なインドリルおよびベンゾフラニルカルボ キサミド 技術分野 本発明は医薬として有用な新規アミド化合物およびその医薬的に許容される塩 に関する。 背景技術 幾つかのペプチド化合物が、例えば欧州特許出願公開第394989号に記載 されているように知られている。 発明の開示 本発明は新規なアミド化合物に関する。 本発明の目的は、一酸化窒素(NO)の産生に対して強力な阻害活性を有する 新規で且つ有用なアミド化合物およびその医薬的に許容される塩を提供すること である。 また本発明の目的は、該アミド化合物およびその塩の製造方法を提供すること である。 さらに本発明の目的は、該アミド化合物またはその医薬的に許容される塩を含 有する医薬組成物を提供することである。 さらに本発明の目的は、該アミド化合物またはその医薬的に許容される塩の、 成人呼吸窮迫症候群、心血管虚血、心筋炎、心不全、滑膜炎、ショック(例えば 、敗血症性ショックなど)、糖尿病(例えば、インスリン依存性糖尿病など)、 糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糸球体腎炎、消化性潰瘍、 炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎、慢性大腸炎など)、脳梗塞、脳虚血、脳 出血、片頭痛、慢性関節リウマチ、痛風、神経炎、ヘルペス後神経痛、変形性関 節症、骨粗鬆症、全身性エリテマトーデス、臓器移植による拒絶反応、喘息、転 移、アルツハイマー病、関節炎、CNS障害などのヒトおよび動物におけるNO 媒介疾患の予防および治療処置用医薬としての用途を提供することである。 本発明の目的化合物であるアミド化合物は新規であり、次の一般式(I)で表 される。 〔式中、 R1はインドリルまたはベンゾフラニルであり; R2は水素、低級アルキルチオ(低級)アルキルまたは式 (式中、R5は水素、低級アルコキシまたはハロゲンである)で表される基であ り; R3は水素、キノリル、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ オおよびハロゲンからなる群より選ばれる適当な置換基を有していてもよいフェ ニルであり; R4は水素またはエステル化されていてもよいカルボキシであり;および XはSまたはNR6である(式中、R6は水素、低級アルキルまたは式 (式中、R7は低級アルキルまたは低級アルコキシである)で表される基である )〕 目的化合物(I)の好適な医薬的に許容される塩は慣用の無毒性塩であり、塩 基との塩または酸付加塩が含まれ、例えば、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウ ム塩、カリウム塩など)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩、マグネ シウム塩など)、アンモニウム塩などの無機塩基との塩;例えば、有機アミン塩 (例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩 、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’−ジベンジル エチレンジアミン塩など)などの有機塩基との塩;無機酸付加塩(例えば、塩酸 塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など);有機カルボン酸またはスルホン酸 付加塩(例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸 塩、クエン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ト ルエンスルホン酸塩など);塩基性または酸性アミノ酸(例えば、アルギニン、 アスパラギン酸、グルタミン酸など)との塩などが挙げられる。 本明細書の前記または後記の記載において用いられる本発明の範囲に包含され る種々の定義の好適な例を以下に詳細に説明する。 「低級」とは特に断りのない限り1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜4個の 炭素原子を有する基を意味する。 好適な「低級アルキル」、ならびに「低級アルキルチオ」および「低級アルキ ルチオ(低級)アルキル」における「低級アルキル部分」は1〜6個の炭素原子 を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、例えば、メチル、エチル、プロピル 、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペ ンチル、tert−ペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、好ましくはC1〜C4ア ルキルである。 好適な「低級アルコキシ」は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ ソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ 、tert−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられ、好ましくはC1 〜C4アルコキシである。 好適な「ハロゲン」は、例えばフッ素、臭素、塩素およびヨウ素が挙げられる 。 「エステル化されていてもよいカルボキシ」にはカルボキシとエステル化カル ボキシが含まれる。かかるエステルの好適な例としては、低級アルキルエステル (例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピル エステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、tert−ブチルエステル、 ペンチルエステル、tert−ペンチルエステル、ヘキシルエステルなど);低 級アルケニルエステル(例えば、ビニルエステル、アリルエステルなど)、低級 アルキニルエステル(例えば、エチニルエステル、プロピニルエステルなど)、 低級アルコキシ(低級)アルキルエステル(例えば、メトキシメチルエステル、 エトキシメチルエステル、イソプロポキシメチルエステル、1−メトキシエチル エステル、1−エトキシエチルエステルなど);モノ(またはジまたはトリ)ア リール(低級)アルキルエステル、例えば、1個またはそれ以上の適当な置換基 を有していてもよいモノ(またはジまたはトリ)フェニル(低級)アルキルエス テル〔例えば、ベンジルエステル、4−メトキシベンジルエステル、4−ニトロ ベンジルエステル、フェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエ ステル、ビス(メトキシフェニル)メチルエステル、3,4−ジメトキシベンジ ルエステル、4−ヒドロキシ−3,5−ジ−tert−ブチルベンジルエステル など〕;置換または非置換フェニルエステル(例えば、フェニルエステル、トリ ルエステル、tert−ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチル エステル、クメニルエステル、4−クロロフェニルエステル、4−メトキシフェ ニルエステルなど)のような1個またはそれ以上の適当な置換基を有していても よいアリールエステルなどが挙げられる。 本発明の目的化合物(I)は以下の製造法により製造することができる。製造法(1) (式中、R1、R2、R3、R4およびXはそれぞれ前記と同義である) 出発化合物は後記の製造例に記載の方法または構造的に類似の化合物を製造す るために当分野で公知の方法により製造することができる。 目的化合物の製造法を以下に詳細に説明する。製造法(1) 化合物(I)またはその塩は、化合物(II)もしくはアミノ基におけるその 反応性誘導体またはそれらの塩を、化合物(III)もしくはカルボキシ基にお けるその反応性誘導体またはそれらの塩と反応させることにより製造することが できる。 化合物(II)の好適な反応性誘導体としては、化合物(II)とアルデヒド 、ケトンなどのカルボニル化合物との反応により形成されるシッフ塩基型のイミ ノまたはその互変異性エナミン型の異性体;化合物(II)とN,O−ビス(ト リメチルシリル)アセトアミド、N−トリメチルシリルアセトアミドなどのシリ ル化合物との反応により形成されるシリル誘導体;化合物(II)と三塩化リン ま たはホスゲンとの反応により形成される誘導体が挙げられる。 化合物(III)の好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物 、活性化エステルが挙げられる。好適な反応性誘導体の例としては、酸塩化物; 酸アジド;置換リン酸(例えば、ジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニ ルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸など)、ジアルキル亜リン酸、 亜硫酸、チオ硫酸、アルカンスルホン酸(例えば、メタンスルホン酸、エタンス ルホン酸など)、硫酸、アルキル炭酸、脂肪族カルボン酸(例えば、ピバル酸、 ペンタン酸、イソペンタン酸、2−エチル酪酸、トリクロロ酢酸など)、芳香族 カルボン酸(例えば、安息香酸など)などの酸との混合酸無水物;対称酸無水物 ;イミダゾール、4−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールま たはテトラゾールとの活性化アミド;活性化エステル(例えば、シアノメチルエ ステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル[(CH3)2N+=CH-]エステ ル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、p−ニトロフェニルエステル、2 ,4−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロ フェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、 フェニルチオエステル、p−ニトロフェニルチオエステル、p−クレジルチオエ ステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル 、ピペリジルエステル、8−キノリルチオエステルなど);またはN−ヒドロキ シ化合物(例えば、N,N−ジメチルヒドロキシルアミン、1−ヒドロキシ−2 −(1H)−ピリドン、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシベンゾ トリアゾール、N−ヒドロキシフタルイミド、1−ヒドロキシ−6−クロロ−1 H−ベンゾトリアゾールなど)とのエステルが挙げられる。これらの反応性誘導 体は使用する化合物(III)の種類によってそれらの中から任意に選択するこ とができる。 この反応は、通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホル ム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N− ジメチルホルムアミド、ピリジンのような慣用の溶媒もしくは反応に悪影響を及 ぼさないその他の有機溶媒中、またはそれらの混合物中で行われる。 この反応において化合物(III)を遊離酸の形またはその塩の形で使用する 場合には、例えば、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド;N−シクロヘ キシル−N’−モルホリノエチルカルボジイミド;N−シクロヘキシル−N’− (4−ジエチルアミノシクロヘキシル)カルボジイミド;N,N’−ジイソプロ ピルカルボジイミド;N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カル ボジイミド;N,N−カルボニル−ビス−(2−メチルイミダゾール);ペンタ メチレンケテン−N−シクロヘキシルイミン;ジフェニルケテン−N−シクロヘ キシルイミン;エトキシアセチレン;1−アルコキシ−1−クロロエチレン;亜 リン酸トリアルキル;ポリリン酸イソプロピル;オキシ塩化リン(塩化ホスホリ ル);三塩化リン;塩化チオニル;塩化オキサリル;トリフェニルホスフィン; 2−エチル−7−ヒドロキシベンゾイソオキサゾリウム塩;2−エチル−5−( m−スルホフェニル)イソオキサゾリウムヒドロキシド分子内塩;1−(p−ク ロロベンゼンスルホニルオキシ)−6−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール;N ,N−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化リンなどと の反応により調製される、いわゆるビルスマイヤー試薬などの慣用の縮合剤の存 在下で反応を行うのが好ましい。 この反応はまた、アリカリ金属炭酸水素塩、トリ(低級)アルキルアミン、ピ リジン、N−(低級)アルキルモルホリン、N,N−ジ(低級)アルキルベンジ ルアミンなどの有機塩基または無機塩基の存在下で行ってもよい。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却下から加熱下で反応を行う。 製造法(1)における出発化合物およびその反応性誘導体の好適な塩としては 、化合物(I)の塩として例示したものと同じものを挙げることができる。 上記製造法により得られた化合物は、粉砕、再結晶、カラムクロマトグラフィ ー、再沈殿などの常法により単離、精製することができる。 化合物(I)およびその他の化合物は、不斉炭素原子および二重結合に基づく 光学異性体および幾何異性体のような1個またはそれ以上の立体異性体を含むこ とがあるが、そのような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲に包 含される。 目的化合物(I)およびその医薬的に許容される塩は溶媒和物〔例えば、包接 化合物(例えば、水和物など)〕を包含する。 目的化合物(I)およびその医薬的に許容される塩は一酸化窒素(NO)の産 生に対して強力な阻害活性を有する。 従って、目的化合物(I)およびその医薬的に許容される塩は一酸化窒素シン ターゼ(NOS)阻害活性またはNOS産生阻害活性を有すると期待される。 従って、それらの化合物は成人呼吸窮迫症候群、心血管虚血、心筋炎、心不全 、滑膜炎、ショック(例えば、敗血症性ショックなど)、糖尿病(例えば、イン スリン依存性糖尿病など)、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害 、糸球体腎炎、消化性潰瘍、炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎、慢性大腸炎 など)、脳梗塞、脳虚血、脳出血、片頭痛、慢性関節リウマチ、痛風、神経炎、 ヘルペス後神経痛、変形性関節症、骨粗鬆症、全身性エリテマトーデス、臓器移 植による拒絶反応、喘息、転移、アルツハイマー病、関節炎、CNS障害などの ヒトおよび動物におけるNO媒介疾患の予防および/または治療に有用である。 目的化合物(I)の有用性を示すために、化合物(I)の代表的化合物の薬理 試験結果を次に示す。 試験化合物: 試験:一酸化窒素の産生に対する阻害活性アッセイ マウスマクロファージ細胞株RAW264.7(American Type Culture Colle ction,No.TIB71)をこの試験で使用した。RAW264.7細胞をF75プラ スチック培養フラスコでL−グルタミン、ペニシリン、ストレプトマイシンおよ び10%熱不活性化ウシ胎児血清を添加したダルベッコ変法イーグル培地(DM EM)中、37℃、5%の濃度で培養した。細胞を培養フラスコからゴム細胞ス クレイパーで取り、遠心分離し、フェノールレッドを含有しないDMEMに再懸 濁させた。細胞を96ウェルマイクロタイタープレートに播き(1ウェル当たり 105個)、2時間かけて付着させた。試験サンプルを添加し、細胞を1時間プ レインキュベートした。その後、細胞をリポポリサッカライド(LPS)(1μ g/ml)とインターフェロンγ(INFγ)(3u/ml)の両方で18〜2 4時間、活性化した。同容量のグリース試薬(1%スルファニルアミド/0.1 %N−ナフチルエチレンジアミン二塩酸塩/2.5%H3PO4)を添加し、細胞 を室温で10分間インキュベートした。570nmの吸光度をマイクロプレート リーダーで読み取り、NaNO2を標準としてN02 -を測定した。 試験結果: 治療投与の目的で、本発明の目的化合物(I)およびその医薬的に許容される 塩は、経口、非経口または外用投与に適した有機または無機の固体状または液状 の賦形剤のような慣用の医薬的に許容される担体との混合物として慣用の医薬製 剤の形態で使用される。医薬製剤は顆粒剤、カプセル剤、錠剤、糖衣錠または坐 剤のような固体状の形態に、または注射用、点滴静注用、吸入用、点眼用などの 溶液剤、懸濁剤または乳剤のような液状の形態に製剤化することができる。必要 に応じて、上記製剤に安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤またはその他の慣用の 添加剤のような補助成分を含有させてもよい。 有効成分は、通常、0.001mg/kg〜500mg/kg、好ましくは0 .01mg/kg〜10mg/kgの単位投与量で1日1〜4回投与することが できる。しかしながら、上記投与量は患者の年齢、体重および症状、または投与 方法にしたがって増加または減少させてもよい。 以下の製造例および実施例は本発明をさらに詳細に説明するためのものである 。 以下の実施例および製造例において、IUPAC−IUB(生化学命名委員会 )で採用された略号に加えて他の略号も使用されている。 使用する略号は次の通り。 Boc:t−ブトキシカルボニル Et :エチル Me :メチル Ph :フェニル Ts :p−トルエンスルホニル 以下の製造例および実施例で使用した出発化合物および得られた目的化合物を 下記の表に示す。出発化合物の構造式を上段に、目的化合物の構造式を下段にそ れぞれ示す。 製造例1 N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン(1.40g)および2−ア ミノアセトフェノン塩酸塩(1.61g)のジクロロメタン(14ml)中氷冷 混合物に1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(1 .49g)を加えた。混合物を室温で12時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を混合物に加えた後、クロロホルムで3回抽出した。有機層を食塩水で 洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した。残渣をカラムクロマトグ ラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール=40/1)により精製し、 目的化合物を白色粉末(689mg)として得た。 MASS(ESI)(m/z):293(M+H)+ 製造例2 出発化合物(669mg)および40%メチルアミン(0.7ml)を酢酸( 0.7ml)およびキシレン(7ml)の混合物に溶解した溶液をディーンスタ ークトラップを取り付けたフラスコ中で4時間還流した。混合物を濃縮し、1N 水酸化物溶液で中和し、クロロホルムで3回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ ー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール=50/1)により精製し、目的化 合物を油状物(445mg)として得た。 MASS(ESI)(m/z):288(M+H)+ 製造例3 出発化合物(430mg)をトリフルオロ酢酸(1.5ml)に溶解し、混合 物を室温で1時間攪拌した。混合物を濃縮し、1N水酸化ナトリウム溶液で塩基 性にし、クロロホルムで3回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾 過した。溶媒を留去することにより、目的化合物を油状物(314mg)として 得た。 MASS(ESI)(m/z):188(M+H)+ 製造例4 出発化合物(2.12g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液にクロロギ 酸イソブチル(1.1ml)およびN−メチルモルホリン(0.9ml)を−2 5℃で順次加え、同温度で5分間攪拌した。上記の混合物をdl−2−ベンゾイ ルグリシンエチルエステル塩酸塩(2.05g)およびN−メチルモルホリン( 0.9ml)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に−20℃で加え、混合物を 2時間かけて室温まで戻した。水をこの混合物に加え、クロロホルムで3回抽出 した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=3/1 )により精製し、目的化合物を油状物(2.36g)として得た。 MASS(ESI)(m/z):455(M+H)+ 製造例5 製造例2と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):450(M+H)+ 製造例6 製造例3と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):350(M+H)+ 製造例7 製造例1と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):413(M+H)+ 製造例8 製造例2と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):408(M+H)+ 製造例9 出発化合物(3.10g)のメタノール(15ml)溶液に濃塩酸(3ml) を加え、混合物を50℃まで2時間加熱した。混合物を濃縮し、1N水酸化ナト リウム溶液で塩基性にし、クロロホルムで3回抽出した。有機層を硫酸マグネシ ウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去することにより目的化合物(2.35g) を得た。 MASS(ESI)(m/z):308(M+H)+ 製造例10 製造例1と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):491,493(M+H)+ 製造例11 製造例2と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):486,488(M+H)+ 製造例12 製造例9と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):386,388(M+H)+ 製造例13 製造例1と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):429(M+H)+ 製造例14 製造例2と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):424(M+H)+ 製造例15 製造例9と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):324(M+H)+ 製造例16 製造例1と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):495,497(M+H)+ 製造例17 製造例2と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):490,492(M+H)+ 製造例18 製造例9と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):390,392(M+H)+ 製造例19 製造例1と同様の方法で目的化合物を得た。 無定形固体 MASS:461 (M+1) 製造例20 製造例2と同様の方法で目的化合物を得た。 融点:162-164℃ MASS:456(M+1) 製造例21 製造例3と同様の方法で目的化合物を得た。 油状物 MASS:356(M+1) 製造例22 製造例1と同様の方法で目的化合物を得た。 無定形固体 MASS:417(M+1) 製造例23 製造例2と同様の方法で目的化合物を得た。 無定形固体 MASS:412(M+1) 製造例24 製造例3と同様の方法で目的化合物を得た。 油状物 MASS:312(M+1) 製造例25 製造例1と同様の方法で目的化合物を得た。 融点:135-139℃ MASS:397(M+1) 製造例26 製造例2と同様の方法で目的化合物を得た。 融点:131-133℃ MASS:392(M+1) 製造例27 製造例3と同様の方法で目的化合物を得た。 油状物 MASS:292(M+1) 製造例28 出発化合物(599mg)、2−アミノアセトフェノン塩酸塩(362mg) および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(270mg)のジクロロメタン(6 ml)中氷冷混合物に1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボ ジイミド(349mg)を加えた。混合物を室温で12時間攪拌した。飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を混合物に加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を 食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した。残渣をカラムク ロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール=70/1)により 精製し、目的化合物(823mg)を得た。 MASS(ESI)(m/z):417(M+H)+ 製造例29 製造例2と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):412(M+H)+ 製造例30 製造例3と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):312(M+H)+ 製造例31 出発化合物(1.1g)およびグリオキサール三量体二水和物(930mg) をメタノール(7ml)中、−10℃で攪拌した。この溶液に5分間アンモニア を通気し、混合物を−10℃で1時間攪拌した。混合物を18時間かけて室温ま で戻した。その後、混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで2回抽出した。合 わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。溶離液とし てジクロロメタン−メタノール勾配(20:1および10:1)を用いるシリカ ゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、目的化合物 をオフホワイト固体(698.6mg)として得た。 融点:180.5-184℃ MASS:288(M+H)+ 製造例32 予め冷却した出発化合物(500mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5 ml)溶液に85%水酸化カリウム粉末(115mg)を加えた。混合物を氷浴 上で1時間攪拌した後、α−クロロ−p−キシレン(230.4μl)を反応混 合物に滴下した。得られた懸濁液を5℃で14時間攪拌した後、水に注ぎ入れ、 クロロホルムで抽出した。有機層を水で2回および飽和塩化ナトリウム溶液で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエー テルで洗浄し、目的化合物を無色固体(418.3mg)として得た。 融点:157-158.5℃ MASS:392(M+H)+ 製造例33 製造例3と同様の方法で目的化合物を得た。 無色油状物 MASS:292(M+H)+ 製造例34 製造例1と同様の方法で目的化合物を得た。 白色結晶 融点:134-135℃ MASS(ESI)(m/z):383(M+H)+ 製造例35 製造例2と同様の方法で目的化合物を得た。 白色結晶 融点:130-131℃ MASS(ESI)(m/z):378(M+H)+ 製造例36 製造例3と同様の方法で目的化合物を得た。 白色粉末 MASS(ESI)(m/z):278(M+H)+ 製造例37 出発化合物(600mg)をヨウ化メチル(10ml)中、40℃で2時間加 熱した。反応混合物を溶媒留去し、残渣を炭酸ナトリウム水溶液に懸濁した。混 合物をクロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で順 次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。溶離液としてク ロロホルム−メタノール(20:1)を用いるシリカゲル上のフラッシュカラム クロマトグラフィーにより残渣を精製し、目的化合物を淡黄色油状固体(376 .5mg)として得た。 融点:116-119℃ MASS(ESI)(m/z):302(M+H)+ 製造例38 製造例3と同様の方法で目的化合物を得た。 黄色油状物 MASS(ESI)(m/z):202(M+H)+ 製造例39 製造例3と同様の方法で目的化合物を得た。 黄色油状物 MASS(ESI)(m/z):188(M+H)+ 製造例40 6−アセチルキノリン(2.0g)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.0g) および炭酸ナトリウム(1.7g)のエタノール(20ml)中混合物を1時間 還流した。室温まで冷却した後、混合物に水を加えた。沈殿物を集め、ジエチル エーテルで洗浄し、目的化合物を淡黄色固体(1.7g)として得た。 融点:170-173℃ MASS(ESI)(m/z):187(M+H)+ 製造例41 0℃に冷却した出発化合物(1.50g)のピリジン(15ml)溶液に窒素 雰囲気下、攪拌しながらp−トルエンスルホニルクロライド(1.84g)を加 え、混合物を0℃で9時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、沈殿物を集 めた。これを水および2−プロパノールで順次洗浄し、目的化合物を淡褐色固体 (1.62g)として得た。 融点:119.5-121℃ MASS(ESI)(m/z):341 (M+H)+ 製造例42 出発化合物(1.5g)のエタノール(40ml)懸濁液にカリウム(258 .4mg)を加え、混合物を室温で72時間攪拌した。p−トルエンスルホン酸 カリウムの沈殿物を濾過により除去し、濾液をジエチルエーテル(400ml) で希釈した。さらにカリウム塩の沈殿物を濾過により除去し、このエーテル溶液 を1.5N塩酸(50ml)で2回抽出した。合わせた抽出物を減圧下で溶媒留 去し、残渣を2−プロパノールから再結晶することにより目的化合物をオフホワ イト固体(1.31g)として得た。 融点:293.5-296℃ MASS(ESI)(m/z):187(M+H)+ 製造例43 製造例28と同様の方法で目的化合物を得た。 淡黄色固体 MASS(ESI)(m/z):434(M+H)+ 製造例44 製造例2と同様の方法で目的化合物を得た。 淡紫色無定形固体 MASS(ESI)(m/z):429(M+H)+ 製造例45 製造例3と同様の方法で目的化合物を得た。 淡黄色油状物 MASS(ESI)(m/z):329(M+H)+ 製造例46 製造例40と同様の方法で目的化合物を得た。 オフホワイト固体 融点:205-208℃ MASS(ESI)(m/z):187(M+H)+ 製造例47 製造例41と同様の方法で目的化合物を得た。 淡褐色固体 融点:165-174℃ MASS(ESI)(m/z):341 (M+H)+ 製造例48 製造例42と同様の方法で目的化合物を得た。 オフホワイト固体 融点:290-294℃ MASS(ESI)(m/z):187(M+H)+ 製造例49 製造例28と同様の方法で目的化合物を得た。 淡黄色無定形固体 MASS(ESI)(m/z):434(M+H)+ 製造例50 製造例2と同様の方法で目的化合物を得た。 淡褐色無定形固体 MASS(ESI)(m/z):429(M+H)+ 製造例51 製造例3と同様の方法で目的化合物を得た。 淡褐色無定形固体 MASS(ESI)(m/z):329(M+H)+ 製造例52 製造例1と同様の方法で目的化合物を得た。 融点:144-146℃ MASS:413(M+1) 製造例53 製造例2と同様の方法で目的化合物を得た。 融点:125-128℃ MASS:408(M+1) 製造例54 製造例3と同様の方法で目的化合物を得た。 油状物 MASS:308(M+1) 製造例55 製造例32と同様の方法で目的化合物を得た。 無色固体 融点:144-150℃ MASS(ESI)(m/z):408(M+H)+ 製造例56 製造例3と同様の方法で目的化合物を得た。 オフホワイト油状物 MASS(ESI)(m/z):308(M+H)+ 製造例57 製造例28と同様の方法で目的化合物を得た。 淡黄色油状物 MASS(ESI)(m/z):367(M+H)+ 製造例58 製造例2と同様の方法で目的化合物を得た。 淡褐色油状物 MASS(ESI)(m/z):362(M+H)+ 製造例59 製造例3と同様の方法で目的化合物を得た。 淡黄色油状物 MASS(ESI)(m/z):262(M+H)+ 製造例60 出発化合物(893mg)のテトラヒドロフラン(4.5ml)溶液に2,4 −ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン− 2,4−ジスルフィド(552mg)を加えた。混合物を50℃で4.5時間攪 拌し、室温まで戻し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ ゲル、クロロホルム)により精製し、目的化合物を淡橙色粉末(476mg)と して得た。 MASS(ESI)(m/z):489,491(M+H)+ 製造例61 製造例9と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):389,391(M+H)+ 製造例62 製造例28と同様の方法で目的化合物を得た。 融点:140-143℃ MASS:427(M+1) 製造例63 製造例2と同様の方法で目的化合物を得た。 融点:86-91℃ MASS:422(M+1) 製造例64 トリフルオロ酢酸の代わりにトリフルオロ酢酸とジクロロメタンの混合物を用 いた以外は製造例3と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS:322(M+1) 製造例65 製造例28と同様の方法で目的化合物を得た。 無定形固体 MASS:411(M+1) 製造例66 製造例2と同様の方法で目的化合物を得た。 油状物 MASS:406(M+1) 製造例67 製造例64と同様の方法で目的化合物を得た。 油状物 MASS:306(M+1) 製造例68 製造例28と同様の方法で目的化合物を得た。 油状物 MASS:447(M+1) 製造例69 製造例2と同様の方法で目的化合物を得た。 油状物 MASS:442(M+1) 製造例70 製造例64と同様の方法で目的化合物を得た。 油状物 MASS:342(M+1) 製造例71 製造例28と同様の方法で目的化合物を得た。 融点:115-122℃ MASS:427(M+1) 製造例72 製造例2と同様の方法で目的化合物を得た。 油状物 MASS:422(M+1) 製造例73 製造例64と同様の方法で目的化合物を得た。 油状物 MASS:322(M+1) 製造例74 製造例28と同様の方法で目的化合物を得た。 融点:105-108℃ MASS:447(M+1) 製造例75 製造例2と同様の方法で目的化合物を得た。 無定形固体 製造例76 製造例64と同様の方法で目的化合物を得た。 油状物 製造例77 製造例28と同様の方法で目的化合物を得た。 無定形固体 MASS:447(M+1) 製造例78 製造例2と同様の方法で目的化合物を得た。 無定形固体 MASS:442(M+1) 製造例79 製造例64と同様の方法で目的化合物を得た。 油状物 MASS:342(M+1) 製造例80 製造例28と同様の方法で目的化合物を得た。 融点:120-123℃ MASS:431(M+1) 製造例81 製造例2と同様の方法で目的化合物を得た。 無定形固体 MASS:426(M+1) 製造例82 製造例64と同様の方法で目的化合物を得た。 油状物 MASS:326(M+1) 製造例83 製造例28と同様の方法で目的化合物を得た。 融点:131-134℃ MASS:457(M+1) 製造例84 製造例2と同様の方法で目的化合物を得た。 固体 MASS:452(M+1) 製造例85 製造例64と同様の方法で目的化合物を得た。 油状物 MASS:352(M+1) 製造例86 カリウムtert−ブトキシド(4.2g)の無水テトラヒドロフラン(70 ml)溶液を窒素雰囲気下、−70℃まで冷却した。これに、出発化合物(10 g)の無水テトラヒドロフラン(35ml)溶液を、反応温度を−70℃に保ち ながら加えた。30分後、この溶液を、冷却浴上で−70℃に冷却し攪拌してい る4−ブロモベンゾイルクロライド(8.21g)の無水テトラヒドロフラン( 24ml)溶液に滴下した。反応混合物を−70℃で1時間攪拌し、3N塩酸( 100ml)で反応を終了させた。冷却浴を取り去り、反応混合物を減圧下で濃 縮乾固した。残渣を水(15ml)に溶解し、ジエチルエーテルで抽出した(2 回)。水層を減圧下で濃縮し、残渣を無水メタノールに溶解した。析出した白色 固体(KCl)を濾過により取り除いた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をテトラ ヒドロフラン/ジエチルエーテルから結晶化して目的化合物をオフホワイト固体 として得た。 融点:183-188℃ MASS:286(M+H)+ 製造例87 製造例28と同様の方法で目的化合物を得た。 淡黄色無定形固体 MASS:531 (M-H)+ 製造例88 製造例2と同様の方法で目的化合物を得た。 淡黄色無定形固体 MASS:528(M+H)+ 製造例89 製造例3と同様の方法で目的化合物を得た。 淡黄色油状物 MASS:428(M+H)+ 製造例90 製造例28と同様の方法で目的化合物を得た。 淡黄色固体 融点:148-152.5℃ MASS:383(M+H)+ 製造例91 製造例2と同様の方法で目的化合物を得た。 褐色無定形固体 MASS:378(M+H)+ 製造例92 製造例3と同様の方法で目的化合物を得た。 褐色油状物 MASS:278(M+H)+ 製造例93 製造例28と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):503,505(M-H)- 製造例94 製造例2と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):500,502(M+H)+ 製造例95 製造例9と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):400,402(M+H)+ 製造例96 製造例28と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):491.493(M+H)+ 製造例97 製造例2と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):486,488(M+H)+ 製造例98 製造例9と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):386,388(M+H)+ 製造例99 製造例28と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):455(M-H)- 製造例100 製造例2と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):452(M+H)+ 製造例101 製造例9と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):352(M+H)+ 製造例102 製造例28と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):441(M-H)- 製造例103 製造例2と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):438(M+H)+ 製造例104 製造例9と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):338(M+H)+ 実施例1 出発化合物(76mg)、インドール−2−カルボン酸(66mg)および1 −ヒドロキシベンゾトリアゾール(58mg)のジクロロメタン(1ml)氷冷 溶液に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸 塩(96mg)を加えた。混合物を室温で12時間攪拌した。飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を混合物に加えた後、クロロホルムで3回抽出した。有機層を食塩 水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した。残渣をカラムクロマ トグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール=70/1)により精製 して目的化合物を白色粉末(128mg)として得た。 MASS(ESI)(m/z):331(M+H)+ 実施例2 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):332(M+H)+ 実施例3 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):493(M+H)+ 実施例4 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):494(M+H)+ 実施例5 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):451 (M+H)+ 実施例6 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):452(M+H)+ 実施例7 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):529,531(M+H)+ 実施例8 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):530,532(M+H)+ 実施例9 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):467(M+H)+ 実施例10 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):468(M+H)+ 実施例11 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):533,535(M+H)+ 実施例12 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):534,536(M+H)+ 実施例13 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 無定形固体 MASS(ESI)(m/z):499(M+H)+ 実施例14 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 無定形固体 MASS(ESI)(m/z):500(M+H)+ 実施例15 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 無定形固体 MASS(ESI)(m/z):455(M+H)+ 実施例16 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 無定形固体 MASS(ESI)(m/z):456(M+H)+ 実施例17 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 融点:145-150℃ MASS(ESI)(m/z):435(M+H)+ 実施例18 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 無定形固体 MASS(ESI)(m/z):436(M+H)+ 実施例19 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 無定形固体 MASS(ESI)(m/z):455(M+H)+ 実施例20 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 無定形固体 MASS(ESI)(m/z):456(M+H)+ 実施例21 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 無色固体 融点:223-226℃ MASS(ESI)(m/z):435(M+H)+ 実施例22 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 淡黄色無定形固体 MASS(ESI)(m/z):421(M+H)+ 実施例23 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 無色固体 融点:234-239℃ MASS(ESI)(m/z):345(M+H)+ 実施例24 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 無色固体 融点:251-256℃ MASS(ESI)(m/z):331(M+H)+ 実施例25 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 オフホワイト固体 融点:202-206℃ MASS(ESI)(m/z):472(M+H)+ 実施例26 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 オフホワイト無定形固体 MASS(ESI)(m/z):472(M+H)+ 実施例27 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 淡黄色無定形固体 MASS(ESI)(m/z):451(M+N)+ 実施例28 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 無色固体 融点:221-230.5℃ MASS(ESI)(m/z):451(M+H)+ 実施例29 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 オフホワイト固体 融点:192.5-198℃ MASS(ESI)(m/z):405(M+H)+ 実施例30 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):532,534(M+H)+ 実施例31 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):533,535(M+H)+ 実施例32 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 融点:178-182℃ MASS:465(M+1) 実施例33 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 無定形固体 MASS:466(M+1) 実施例34 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 融点:174-178℃ MASS:449(M+1) 実施例35 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 無定形固体 MASS:450(M+1) 実施例36 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 無定形固体 MASS:485(M+1) 実施例37 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 無定形固体 MASS:465(M+1) 実施例38 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 無定形固体 MASS:485(M+1) 実施例39 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 無定形固体 MASS:485(M+1) 実施例40 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 無定形固体 MASS:469(M+1) 実施例41 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 融点:115-118℃ MASS:495(M+1) 実施例42 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 融点:>250℃ MASS:529(M+1) 実施例43 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 淡黄色無定形固体 MASS:571 (M+H)+ 実施例44 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 オフホワイト固体 融点:258.5-260℃ MASS:421(M+H)+ 実施例45 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):543,545(M+H)+ 実施例46 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):544,546(M+H)+ 実施例47 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):529,531 (M+H)+ 実施例48 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):530,532(M+H)+ 実施例49 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):495(M+H)+ 実施例50 実施例1と同様の方法で目的化合物を得た。 MASS(ESI)(m/z):481(M+H)+
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 19/10 A61K 31/00 619E 19/02 619A 25/04 626 29/00 629 37/00 637 39/00 639 A61K 31/4178 31/415 612 31/427 31/425 602 31/4709 31/47 603 C07D 401/14 C07D 401/14 405/12 405/12 417/12 417/12 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE, DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L U,MC,NL,PT,SE),AU,CA,CN,J P,KR,US

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1.式 〔式中、 R1はインドリルまたはベンゾフラニルであり; R2は水素、低級アルキルチオ(低級)アルキルまたは式 (式中、R2は水素、低級アルコキシまたはハロゲンである)で表される基であ り; R3は水素、キノリル、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ オおよびハロゲンからなる群より選ばれる適当な置換基を有していてもよいフェ ニルであり; R4は水素またはエステル化されていてもよいカルボキシであり;および XはSまたはNR6である(式中、R6は水素、低級アルキルまたは式 (式中、R7は低級アルキルまたは低級アルコキシである)で表される基である )〕で表される化合物およびその医薬的に許容される塩。 2.式 〔式中、 R2は水素、低級アルキルチオ(低級)アルキルまたは式(式中、R5は水素、低級アルコキシまたはハロゲンである)で表される基であ り; R3は水素、キノリル、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ オおよびハロゲンからなる群より選ばれる適当な置換基を有していてもよいフェ ニルであり; R4は水素またはエステル化されていてもよいカルボキシであり;および XはSまたはNR6である(式中、R6は水素、低級アルキルまたは式 (式中、R7は低級アルキルまたは低級アルコキシである)で表される基である )〕で表される化合物もしくはその反応性誘導体、またはそれらの塩を、式 (式中、R1はインドリルまたはベンゾフラニルである)で表される化合物もし くはその反応性誘導体、またはそれらの塩と反応させることを特徴とする式 (式中、R1、R2、R3、R4およびXはそれぞれ前記と同義である)で表される 化合物またはその塩の製造方法。 3.請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を医薬的に許容され 担体との混合物として含有する医薬組成物。 4.請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の医薬としての使用 。 5.請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩のNO媒介疾患の予 防および治療処置用医薬としての使用。
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