JP2002511889A

JP2002511889A - 一酸化窒素産生阻害剤としての複素環カルボキサミド誘導体

Info

Publication number: JP2002511889A
Application number: JP55395899A
Authority: JP
Inventors: 一郎嶋; 武彦大川; 和彦大根; 龍哉善光; 照夫奥; 耕生吉原; 宏行瀬戸井
Original assignee: 藤沢薬品工業株式会社
Priority date: 1998-05-04
Filing date: 1999-04-26
Publication date: 2002-04-16
Also published as: DE69908934D1; EP1075475B1; EP1075475A1; US20020132809A1; WO1999057114A1; ES2196798T3; DE69908934T2

Abstract

(57)【要約】式

Description

【発明の詳細な説明】一酸化窒素産生阻害剤としての複素環カルボキサミド誘導体技術分野本発明は医薬として有用な新規アミド化合物およびその医薬的に許容される塩に関する。背景技術幾つかのペプチド化合物が、例えば欧州特許出願公開第３９４９８９号に記載されているように知られている。発明の開示本発明は新規なアミド化合物に関する。本発明の目的は、一酸化窒素（ＮＯ）の産生に対して強力な阻害活性を有する新規で且つ有用なアミド化合物およびその医薬的に許容される塩を提供することである。また本発明の目的は、該アミド化合物およびその塩の製造方法を提供することである。さらに本発明の目的は、該アミド化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物を提供することである。さらに本発明の目的は、該アミド化合物またはその医薬的に許容される塩の、成人呼吸窮迫症候群、心血管虚血、心筋炎、心不全、滑膜炎、ショック(例えば、敗血症性ショックなど)、糖尿病(例えば、インスリン依存性糖尿病など)、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糸球体腎炎、消化性潰瘍、炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎、慢性大腸炎など)、脳梗塞、脳虚血、脳出血、片頭痛、慢性関節リウマチ、痛風、神経炎、ヘルペス後神経痛、変形性関節症、骨粗鬆症、全身性エリテマトーデス、臓器移植による拒絶反応、喘息、転移、アルツハイマー病、関節炎、ＣＮＳ障害、皮膚炎、肝炎、肝硬変、多発性硬化症、膵炎、アテローム性動脈硬化症などのヒトおよび動物におけるＮＯ媒介疾患の予防および治療用医薬としての用途を提供することである。さらに、それらの化合物は、勃起機能障害、男性性機能障害または女性性機能障害（陰核障害に関連するオルガズム機能障害を含む）の治療に有用である。本発明の目的化合物であるアミド化合物は新規であり、次の一般式（Ｉ）で表される。［式中、Ｒ¹は（ａ）インドリル、（ｂ）ニトロおよびハロゲンからなる群より選ばれる適当な置換基を有するベンゾチエニル、(ｃ)ハロゲンを有するベンゾチアゾリル、（ｄ）ニトロを有していてもよいフロピリジル、または（ｅ）ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、アシルおよびトリハロ（低級）アルキルからなる群より選ばれる適当な置換基を有していてもよいベンゾフラニルであり、Ｒ²は低級アルキルであり、Ｒ³は水素または低級アルキルであり、Ｒ⁴はチエニルまたは式（式中、Ｒ⁵は水素またはハロゲンであり、Ｒ⁶は（ａ）低級アルキルを有していてもよいイミダゾリル、（ｂ）ベンゾイミダゾリル、(ｃ)ピリジル、(ｄ)ピロリル、(ｅ)モルホリニル、(ｆ)チエニル、（ｇ）フリル、（ｈ）フェニル、（ｊ）チアゾリル、（ｋ）ハロゲン、または（ｌ）ニトロである）で表される基である。但し、（ｉ）Ｒ¹がインドリルのとき、Ｒ³は低級アルキルであるか、またはＲ⁶はベンゾイミダゾリル、または低級アルキルを有するイミダゾリルであり、（ｉｉ）Ｒ¹がベンゾフラニルのとき、Ｒ⁶はベンゾイミダゾリル、または低級アルキルを有するイミダゾリルである。］本発明はまた次の一般式（ＩＩ）で表される新規なアミド化合物を提供する。［式中、Ｒ⁷はインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルまたはベンゾチアゾリルであり、Ｒ⁸は低級アルキルであり、Ｒ⁹はイミダゾリルまたはニトロである。但し、（ｉ）Ｒ⁷がインドリルのとき、Ｒ⁸はメチルではなく、（ｉｉ）Ｒ⁷がベンゾフラニルのとき、Ｒ⁹はニトロである。］目的化合物（Ｉ）および（ＩＩ）の好適な医薬的に許容される塩は慣用の無毒性塩であり、例えば、塩基との塩または酸付加塩が含まれ、例えば、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など)、アンモニウム塩などの無機塩基との塩；例えば、有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）などの有機塩基との塩；無機酸付加塩(例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など)；有機カルボン酸またはスルホン酸付加塩(例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など)；塩基性または酸性アミノ酸（例えば、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩などが挙げられる。本明細書の前記または後記の記載において用いられる本発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例を以下に詳細に説明する。「低級」とは特に断りのない限り１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する基を意味する。好適な「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素が挙げられる。好適な「低級アルキル」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルおよびヘキシルのような１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルが挙げられ、より好ましくはＣ₁〜Ｃ₄アルキルである。好適な「低級アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシおよびヘキシルオキシのような１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシが挙げられ、より好ましくはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシである。好適な「アシル」としては、低級アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２，２ −ジメチルプロパノイル、ヘキサノイルなど）のような脂肪族アシル基が挙げられる。好適な「トリハロ（低級）アルキル」としては、例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチルおよびトリブロモメチルが挙げられ、より好ましくはトリフルオロメチルである。「モルホリニル」という語は、２−モルホリニル、３−モルホリニルおよび４ −モルホリニル（すなわち、モルホリノ）を含む。本発明の目的化合物（Ｉ）および（ＩＩ）は以下の製造法により製造することができる。製造法（１）製造法（２）（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹はそれぞれ前記と同義である。）出発化合物は後記の製造例に記載の方法または構造的に類似の化合物を製造するために当分野で公知の方法により製造することができる。目的化合物の製造法を以下に詳細に説明する。製造法（１）化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩＩ）もしくはアミノ基におけるその反応性誘導体、またはその塩を、化合物（ＩＶ）もしくはカルボキシ基におけるその反応性誘導体、またはその塩と反応させることにより製造することができる。化合物（ＩＩＩ）の好適な反応性誘導体としては、化合物（ＩＩＩ）とアルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物との反応により形成されるシッフ塩基型のイミノまたはその互変異性エナミン型の異性体；化合物（ＩＩＩ）とＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミドなどのシリル化合物との反応により形成されるシリル誘導体；化合物（ＩＩＩ）と三塩化リンまたはホスゲンとの反応により形成される誘導体が挙げられる。化合物（ＩＶ）の好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化エステルが挙げられる。好適な反応性誘導体の例としては、酸塩化物；酸アジド；置換リン酸(例えば、ジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸など)、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、アルカンスルホン酸(例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸など)、硫酸、アルキル炭酸、脂肪族カルボン酸(例えば、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸など)、芳香族カルボン酸（例えば、安息香酸など）などの酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性化アミド；活性化エステル(例えば、シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル[(CH₃)₂N⁺=CH-]エステル、ビニルェステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４ −ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステルなど)；またはＮ−ヒドロキシ化合物(例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−１Ｈ− ベンゾトリアゾールなど)とのエステルが挙げられる。これらの反応性誘導体は使用する化合物（ＩＶ）の種類によってそれらの中から任意に選択することができる。この反応は、通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ− ジメチルホルムアミド、ピリジンのような慣用の溶媒もしくは反応に悪影響を及ぼさないその他の有機溶媒中、またはそれらの混合物中で行われる。この反応において化合物（ＩＶ）を遊離酸の形またはその塩の形で使用する場合には、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ−カルボニル−ビス−(２−メチルイミダゾール)；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロエチレン；亜リン酸トリアルキル；ポリリン酸イソプロピル；オキシ塩化リン(塩化ホスホリル)；三塩化リン；塩化チオニル；塩化オキサリル；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンゾイソオキサゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシド分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ− ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化リンなどとの反応により調製される、いわゆるビルスマイヤー試薬などの慣用の縮合剤の存在下で反応を行うのが好ましい。この反応はまた、アリカリ金属炭酸水素塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどの有機塩基または無機塩基の存在下で行ってもよい。反応温度は特に限定されず、通常、冷却下から加熱下で反応を行う。製造法（２）化合物（ＩＩ）またはその塩は、化合物（Ｖ）もしくはアミノ基におけるその反応性誘導体、またはその塩を、化合物（ＶＩ）もしくはカルボキシ基におけるその反応性誘導体、またはその塩と反応させることにより製造することができる。この反応は前記製造法（１）の反応と同様にして行うことができるので、使用する試薬および反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は製造法（１）の説明を参照すればよい。製造法（１）および（２）における出発化合物およびその反応性誘導体の好適な塩としては、化合物（Ｉ）および（ＩＩ）の塩として例示したものと同じものを挙げることができる。上記製造法により得られた化合物は、粉砕、再結晶、カラムクロマトグラフィー、再沈殿などの常法により単離、精製することができる。化合物（Ｉ）および（ＩＩ）およびその他の化合物は、不斉炭素原子および二重結合に基づく光学異性体および幾何異性体のような１個またはそれ以上の立体異性体を含むことがあるが、そのような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲に包含される。目的化合物（Ｉ）および（ＩＩ）およびその医薬的に許容される塩は溶媒和物〔例えば、包接化合物(例えば、水和物など)〕を包含する。目的化合物（Ｉ）および（ＩＩ）およびその医薬的に許容される塩は一酸化窒素（ＮＯ）の産生に対して強力な阻害活性を有する。従って、目的化合物（Ｉ）および（ＩＩ）およびその医薬的に許容される塩は一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）阻害活性またはＮＯＳ産生阻害活性を有すると期待される。従って、それらの化合物は、成人呼吸窮迫症候群、心血管虚血、心筋炎、心不全、滑膜炎、ショック(例えば、敗血症性ショックなど)、糖尿病(例えば、インスリン依存性糖尿病など)、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糸球体腎炎、消化性潰瘍、炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎、慢性大腸炎など)、脳梗塞、脳虚血、脳出血、片頭痛、慢性関節リウマチ、痛風、神経炎、ヘルペス後神経痛、変形性関節症、骨粗鬆症、全身性エリテマトーデス、臓器移植による拒絶反応、喘息、転移、アルツハイマー病、関節炎、ＣＮＳ障害、皮膚炎、肝炎、肝硬変、多発性硬化症、膵炎、アテローム性動脈硬化症などのＮＯ媒介疾患の予防および／または治療に有用である。さらに、それらの化合物は、勃起機能障害、男性性機能障害または女性性機能障害（陰核障害に関連するオルガズム機能障害を含む）の治療に有用である。目的化合物（Ｉ）および（ＩＩ）の有用性を示すために、化合物（Ｉ）および（ＩＩ）の代表的化合物の薬理試験結果を次に示す。試験化合物：化合物(ａ)：(１Ｓ)−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−［１ −［１−メチル−５−（４−モルホリノフェニル）イミダゾール−２−イル］− ２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド化合物(ｂ)：(１Ｓ)−Ｎ−［１−［５−(４−ビフェニリル）−１−メチルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］(５−ブロモベンゾ[ｂ] フラン−２−イル)ホルムアミド化合物(ｃ)：(１Ｓ)−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−［１−［５ −［４−（１−イミダゾリル）フェニル］−１−メチルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド化合物(ｄ)：(１Ｓ)−Ｎ−［１−［５−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］ −１−メチルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］(５− ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル)ホルムアミド化合物(ｅ)：(１Ｓ)−Ｎ−［１−［１−エチル−５−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］イミダゾール−２−イル］−２−（４−ピリジル）エチル］(インドール−２−イル)ホルムアミド化合物(ｆ)：(１Ｓ)−（５−メトキシベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−[ １−[１−メチル−５−（４−ニトロフェニル）イミダゾール−２−イル]−２− （２−ピリジル）エチル]ホルムアミド化合物(ｇ)：(１Ｓ)−（ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−［１−［５−［４ −（１−イミダゾリル）フェニル］−１−メチルイミダゾール−２−イル］−２ −（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド試験１：一酸化窒素の産生に対する阻害活性アッセイマウスマクロファージ細胞株ＲＡＷ２６４．７(American Type Culture Colle ction，No．TIB71)をこの試験で使用した。ＲＡＷ２６４．７細胞をＦ７５プラスチック培養フラスコでＬ−グルタミン、ペニシリン、ストレプトマイシンおよび１０％熱不活性化ウシ胎児血清を添加したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中、３７℃、５％の濃度で培養した。細胞を培養フラスコからゴム細胞スクレイパーで取り、遠心分離し、フェノールレッドを含有しないＤＭＥＭに再懸濁させた。細胞を９６ウェルマイクロタイタープレートに播き(１ウェル当たり１０⁵個)、２時間かけて付着させた。試験サンプルを添加し、細胞を１時間プレインキュベートした。その後、細胞をリポポリサッカライド（ＬＰＳ）(１μｇ／ｍｌ)とインターフェロンγ（ＩＮＦγ）(３ｕ／ｍｌ)の両方で１８〜２４時間、活性化した。同容量のグリース試薬（１％スルファニルアミド／０．１％Ｎ −ナフチルエチレンジアミン二塩酸塩／２．５％Ｈ₃ＰＯ₄）を添加し、細胞を室温で１０分間インキュベートした。５７０ｎｍの吸光度をマイクロプレートリーダーで読み取り、ＮａＮＯ₂を標準としてＮＯ₂ ^-を測定した。試験結果：試験２：ＦＫ５０６と併用した化合物（ａ）のラット心臓同種異系移植片に対する保護効果方法：実験は、体重１７５〜２００ｇの雄性ＬｅｗｉｓラットおよびＡＣＩラットで行った。ラットをペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ.）で麻酔し、同種異系（ＬｅｗｉｓドナーからＡＣＩレシピエントへ）異所性腹腔内心臓移植を行った。実験群を単薬剤群と併用薬剤群に分けた。ＦＫ５０６(ＥＰ−０１８４１６２に開示された方法と同様にして調製した)の単薬剤投与量は０．３２ｍｇ／ｋｇであった。併用薬剤投与量はＦＫ５０６（０．３２ｍｇ／ｋｇ）＋化合物（ａ）(１０ｍｇ／ｋｇ)であった。移植した心臓を毎日触診でモニターし、明白な拍動の停止を完全な拒絶脱落とした。各薬剤を０.５％メチルセルロース溶液に懸濁し、５ｍｌ／ｋｇ体重の容量を１４日間、胃挿管法により毎日投与した。試験結果：化合物（ａ）と免疫抑制剤（ＦＫ５０６）の組合わせがラット心臓同種異系移植片の生着日数を延長するかを確認するために試験を行った。移植片の生着日数を以下の表２に示す。ＭＳＴ：生着日数の中央値（Median Survival Time）化合物（ａ）とＦＫ５０６の組合わせは移植片の生着を劇的に延長した。上記の実験データは、移植の拒絶反応における免疫抑制剤の活性および／または有効性が、一酸化窒素の産生に対して強力な阻害活性を有する化合物（ａ）と組み合わせて投与することにより、顕著にそして相乗的に増強され得ることを示す。治療投与の目的で、本発明の目的化合物（Ｉ）および（ＩＩ）およびその医薬的に許容される塩は、経口、非経口または外用投与に適した有機または無機の固体状または液状の賦形剤のような慣用の医薬的に許容される担体との混合物として慣用の医薬製剤の形態で使用される。医薬製剤は顆粒剤、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、坐剤または軟膏剤のような固体状の形態に、または注射用、点滴静注用、吸入用、点眼用などの溶液剤、懸濁剤または乳剤のような液状の形態に製剤化することができる。必要に応じて、上記製剤に安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤またはその他の慣用の添加剤のような補助成分を含有させてもよい。有効成分は、通常、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの単位投与量で１日１〜４回投与することができる。しかしながら、上記投与量は患者の年齢、体重および症状、または投与方法にしたがって増加または減少させてもよい。以下の製造例および実施例は本発明をさらに詳細に説明するためのものである。製造例１１−（４−モルホリノフェニル）エタン−１−オン１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−オン(１００g)、モルホリン（１２６ｍｌ）および炭酸カリウム（９５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）(１Ｌ)中の混合物を１５０℃（浴温度）で４８時間加熱した。ＴＬＣは出発原料がなくなったことを示した。反応混合物を水（２Ｌ）に注ぎ入れ、析出物を集めて水で洗浄した。次いで、残渣を酢酸エチルに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を除去した後、１−（４−モルホリノフェニル）エタン−１−オン（８１．５ｇ）を黄褐色粉末として得た。製造例２２−ブロモ−１−（４−モルホリノフェニル）エタン−１−オン１−（４−モルホリノフェニル）エタン−１−オン（１７０ｇ）の４８％ＨＢｒ（３４０ｍｌ）溶液に、Ｂｒ₂（４３ｍｌ）の４８％ＨＢｒ（６０ｍｌ）溶液を６５〜７５℃で０．５時間かけて滴下した。混合物を６５℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を１０℃まで冷却し、生成した析出物を濾取した。得られた固体（ＨＢｒ塩）を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で注意深く塩基性にし、クロロホルム（５００ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を除去した後、２−ブロモ−１−（４−モルホリノフェニル）エタン −１−オン（２００ｇ）を緑色がかった黄色粉末として得た。更なる精製は行わなかった。製造例３２−[２−（４−モルホリノフェニル）−２−オキソエチル]イソインドリン− １，３−ジオン２−ブロモ−１−（４−モルホリノフェニル）エタン−１−オン（２００ｇ）およびフタルイミドカリウム（１３７ｇ）のＤＭＦ（１５００ｍｌ）中の混合物を９０℃で１時間撹拌した。１０℃に冷却した後、析出物を集め、冷ＤＭＦ（１５０ｍｌ）および水（２５０ｍｌ×２）で順次洗浄した。２−[２−（４−モルホリノフェニル）−２−オキソエチル]イソインドリン−１,３−ジオン（１８６ｇ）を淡黄色ウェット固体として得た。この化合物はさらにドライアップまたは精製することなく、次の工程で使用した。製造例４２−アミノ−１−（４−モルホリノフェニル）エタン−１−オン二塩酸塩２−[２−（４−モルホリノフェニル）−２−オキソエチル]イソインドリン− １，３−ジオン（１８５ｇ）の濃塩酸（１９００ｍｌ）中のスラリーを還流下で８時間加熱した。その結果、スラリーは徐々に溶解し、透明な淡黄色溶液を得た。溶媒を減圧下で除去した後、残渣の油状固体をメタノール（４００ｍｌ）中で砕いて、得られた析出物を濾取し、メタノール（１００ｍｌ）で洗浄して、２− アミノ−１−（４−モルホリノフェニル）エタン−１−オン二塩酸塩（１２５ｇ）を白色粉末として得た。製造例５（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［２−（４− モルホリノフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−ピリジル）プロピオンアミド２−アミノ−１−（４−モルホリノフェニル）エタン−１−オン二塩酸塩 (３．７１ｇ)、（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３− （２−ピリジル）プロパン酸（５．７３g）およびジフェニルホスホリルアジド（３．４８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ− ジイソプロピルエチルアミン（４．４１ｍｌ）を０℃で滴下し、混合物を２０分間撹拌した。混合物を室温まで加温し、８時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣の固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル（１：２）中で砕いて、（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［２−（４−モルホリノフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−ピリジル）プロピオンアミド（２．０６ｇ）をオフホワイト結晶として得た。製造例６（１Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［１−［１−メチル−５−（４−モルホリノフェニル）イミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［２−（４− モルホリノフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−ピリジル）プロピオンアミド（２．０ｇ）の酢酸（４．０ｍｌ）およびキシレン（６０ｍｌ）中の溶液に、メチルアミン（４０％水溶液、４．０ｍｌ）を添加し、混合物をディーンスターク装置を取り付けた丸底フラスコ中で３時間還流した。混合物を室温まで冷却し、この溶液に酢酸（４．０ｍｌ）とメチルアミン（４０％水溶液、４．０ｍｌ）の混合物を添加した。この溶液を２時間還流し、室温まで冷却した。この溶液を１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）で抽出し、水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した。水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム中の２％メタノール)により精製して、(１Ｓ)−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［１−［１−メチル−５−（４−モルホリノフェニル）イミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド（１．４５ｇ）を黄色結晶として得た。製造例７（１Ｓ）−１−［１−メチル−５−（４−モルホリノフェニル）イミダゾール −２−イル］−２−（２−ピリジル）エチルアミン（１Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［１−［１−メチル−５−（４−モルホリノフェニル）イミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド（１．４３ｇ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５．０ｍｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で２．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（２０ｍｌ）に溶解した。水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、クロロホルム（８０ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル− ジイソプロピルェーテル（１：２）中で砕いて、（１Ｓ）−１−［１−メチル− ５−（４−モルホリノフェニル）イミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチルアミン（１．０２ｇ）を黄色結晶として得た。製造例８（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［２−（４− ビフェニリル）−２−オキソエチル］−３−（２−ピリジル）プロピオンアミド製造例５と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例９（１Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［１−［５−（４−ビフェニリル） −１−メチルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例８の化合物から製造例６と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。固体製造例１０（１Ｓ）−１−［５−（４−ビフェニリル）−１−メチルイミダゾール−２− イル］−２−（２−ピリジル）エチルアミン製造例９の化合物から製造例７と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。油状物製造例１１２−ブロモ−１−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］エタン−１−オン臭化水素酸塩１−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］エタン−１−オン（５０．２５ｇ）の酢酸（４００ｍｌ）溶液に、３０％臭化水素／酢酸（ｄ１．３５、８０ｍｌ）を添加した。この混合物に臭素（４０．９ｇ）を、反応混合物の温度を２０〜２５℃に維持しながら滴下した。添加が終了した後、混合物を５０℃で１時間加熱し、室温まで放冷した。混合物をジイソプロピルエーテル（４００ｍｌ）で希釈し、生成物を濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。メタノール（７５０ｍｌ）から再結晶することにより、２−ブロモ−１−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］エタン−１−オン臭化水素酸塩を白色粉末（６８．８３ｇ）として得た。製造例１２２−アジド−１−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］エタン−１−オン２−ブロモ−１−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］エタン−１−オン臭化水素酸塩（４８．７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）懸濁液にアジ化ナトリウム（９．１５g）を５℃で添加した。混合物を同温度で３０分間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。混合物を希釈した炭酸水素ナトリウム溶液（１．６Ｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去することにより、２− アジド−１−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］エタン−１−オンを白色固体（１８．９ｇ）として得た。製造例１３２−アミノ−１−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］エタン−１−オン二塩酸塩２−アジド−１−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］エタン−１−オン（１８．９ｇ）を２Ｎ塩酸（９０ｍｌ）およびメタノール（９０ｍｌ）の混合物に溶解した溶液を、１０％パラジウム−炭（１．９ｇ）上で室温にて３時間、水素添加（３気圧）した。触媒を濾去した後、濾液を濃縮して白色粉末を得た。この白色粉末を濾取し、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥して、２−アミノ−１−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］エタン−１−オン二塩酸塩（１６．０ｇ）を得た。製造例１４（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［２−［４− （１−イミダゾリル）フェニル］−２−オキソエチル］−３−（２−ピリジル）プロピオンアミド製造例１３の化合物から製造例５と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。油状物製造例１５（１Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［１−［５−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］−１−メチルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例１４の化合物から製造例６と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。無定形固体製造例１６（１Ｓ）−１−［５−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］−１−メチルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチルアミン四塩酸塩製造例１５の化合物から製造例２６と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例１７（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［２−（４− ニトロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−ピリジル）プロピオンアミド製造例５と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例１８（１Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［１−［１−メチル−５−（４−ニトロフェニル）イミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例１７の化合物から製造例６と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例１９（１Ｓ）−１−［１−メチル−５−（４−ニトロフェニル）イミダゾール−２ −イル］−２−（２−ピリジル）エチルアミン製造例１８の化合物から製造例２６と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例２０（１Ｓ）−Ｎ−［１−［５−（４−アミノフェニル）−１−メチルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］(５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル)ホルムアミド（１Ｓ）−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−［１−［１− メチル−５−（４−ニトロフェニル）イミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド（４２５ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に鉄粉末（４７３ｍｇ）および酢酸（５０８ｍｇ）を添加し、混合物を４時間還流した。反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との混合物で希釈し、この混合物をセライトベッドを通して再度濾過した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中の３％メタノール）により精製して、（１Ｓ） −Ｎ−［１−［５−（４−アミノフェニル）−１−メチルイミダゾール−２−イル］ −２−（２−ピリジル）エチル］(５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル)ホルムアミド（２３０ｍｇ）を得た。製造例２１２−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］イソインドリン− １，３−ジオン２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−オン（４０ｇ）およびフタルイミドカリウム（３５．８ｇ）の１，４−ジオキサン（３００ｍｌ）中の混合物を６時間還流した。冷却後、析出した塩を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。結晶の残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、２−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］イソインドリン−１，３−ジオン（４９ｇ）を薄黄色結晶として得た。製造例２２２−［２−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソエチル］イソインドリン−１，３−ジオン水素化ナトリウム（４２４ｍｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）懸濁液に２−メチルイミダゾール（１．２８ｇ）を、撹拌下、０℃で少しずつ添加した。０℃で０．５時間撹拌した後、２−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］イソインドリン−１，３−ジオン（２．０ｇ）を添加し、混合物を６０℃で４時間撹拌した。冷却後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで希釈した。析出した結晶を吸引濾過により集めた。集めた結晶を少量の水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、２−［２−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソエチル］イソインドリン−１，３−ジオン（８９４ｍｇ）を橙色結晶として得た。製造例２３２−アミノ−１−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル］エタン−１−オン二塩酸塩２−［２−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソエチル］イソインドリン−１，３−ジオン（８８４ｍｇ）を３７％塩酸（９ｍｌ）に添加し、８時間還流した。冷却後、水を留去し、残渣を少量のメタノール（２ｍｌ）で洗浄して、２−アミノ−１−［４−（２−メチルイミダゾール− １−イル）フェニル］エタン−１−オン二塩酸塩（３４５ｍｇ）を無色結晶として得た。製造例２４（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［２−［４− （２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソエチル］−３− （２−ピリジル）プロピオンアミド（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−ピリジル）プロパン酸（６４８ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（０．５５ｍｌ）および２−アミノ−１−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル］エタン−１−オン二塩酸塩（７０１ｍｇ）を、撹拌下、５℃で添加した。ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍｌ）を５℃で滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。あわせた有機層を１Ｎ塩酸で洗浄した。水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ３の塩基性にし、炭で処理し、濾過し、水で洗浄した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８の塩基性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。溶離液としてメタノールおよびクロロホルム（１：２０）の混合物を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［２−［４ −（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソエチル］−３ −（２−ピリジル）プロピオンアミド（３４０ｍｇ）を褐色油状物として得た。製造例２５（１Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［１−［１−メチル−５−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル］イミダゾール−２−イル］−２ −（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［２−［４− （２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソエチル］−３− （２−ピリジル）プロピオンアミド（３４０ｍｇ）のキシレン（３．２ｍｌ）溶液に、酢酸（０．３２ｍｌ）およびメチルアミン（４０％水溶液）(０．３２ｍｌ)を、撹拌下、添加し、３時間共沸還流した。冷却後、溶媒を留去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。溶離液としてメタノールおよびクロロホルム（１：２０）の混合物を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、（１Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）− Ｎ−［１−［１−メチル−５−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル］イミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド（２５０ｍｇ）を褐色油状物として得た。製造例２６（１Ｓ）−１−［１−メチル−５−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル］イミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチルアミン（１Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［１−［１−メチル−５−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル］イミダゾール−２−イル］−２ −（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド（２４２ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）溶液に、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素（１．２ｍｌ）を、撹拌下、室温で添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。溶離液としてメタノールおよびクロロホルム（１：５〜１：１）の混合物を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、（１Ｓ）−１−［１−メチル−５− ［４ −（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル］イミダゾール−２−イル］ −２−（２−ピリジル）エチルアミン（１４３ｍｇ）を黄色油状物として得た。製造例２７（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［２−（４− ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−ピリジル）プロピオンアミド製造例５と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例２８（１Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［１−［５−（４−ブロモフェニル）−１−メチルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例２７の化合物から製造例６と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例２９（１Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［１−［５−［４−（２−フリル）フェニル］−１−メチルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド２−（トリブチルスタンニル）フラン(２６４ｍｇ)、（１Ｓ）−（ｔｅｒｔ− ブトキシ）−Ｎ−［１−［５−（４−ブロモフェニル）−１−メチルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド(２６０ｍｇ)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６６ｍｇ）および無水塩化リチウム（７２ｍｇ）のトルエン（１０ｍｌ）中の混合物を１００℃で２時間加熱した。冷却した混合物をセライトベッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中の３％メタノール）により精製して、（１Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［１−［５−［４− （２−フリル）フェニル］−１−メチルイミダゾール−２−イル］−２−（２− ピリジル）エチル］ホルムアミド（２１８ｍｇ）を白色粉末として得た。製造例３０（１Ｓ）−１−［５−［４−（２−フリル）フェニル］−１−メチルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチルアミン製造例２９の化合物から製造例２６と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例３１（１Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［１−［１−メチル−５−［４−（２−チェニル）フェニル］イミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例２８の化合物から製造例２９と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例３２（１Ｓ）−１−［１−メチル−５−［４−（２−チエニル）フェニル］イミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチルアミン製造例３１の化合物から製造例２６と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例３３（１Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［１−［１−メチル−５−［４−（２−チアゾリル）フェニル］イミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例２８の化合物および２−（トリメチルスタンニル）チアゾールから製造例２９と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例３４（１Ｓ）−１−［１−メチル−５−［４−（２−チアゾリル）フェニル］イミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチルアミン製造例３３の化合物から製造例２６と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例３５１−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）エタン−１−オン１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタン−１−オン(３ｇ)、モルホリン（３．４ｍｌ）および炭酸カリウム（２．５ｇ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中の混合物を１５０℃（浴温度）で４８時間加熱した。ＴＬＣは出発原料がなくなったことを示した。反応混合物を水（６０ｍｌ）に注ぎ入れ、析出物を集め、水で洗浄した。次いで、残渣を酢酸エチルに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を除去した後、１−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）エタン− １−オン（３．０４ｇ）を黄褐色粉末として得た。製造例３６２−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）エタン−１−オン１−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）エタン−１−オン（３．０ｇ）の４８％ＨＢｒ（５ｍｌ）溶液に、Ｂｒ₂（０．７ｍｌ）の４８％ＨＢｒ（２ｍｌ）溶液を６５〜７０℃で０．５時間かけて滴下した。混合物を６５℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を１０℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で注意深く塩基性にし、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を除去した後、２−ブロモ−１−（３− フルオロ−４−モルホリノフェニル）エタン−１−オン（３．７ｇ）を褐色固体として得た。製造例３７２−［２−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−２−オキソエチル］イソインドリン−１，３−ジオン２−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）エタン−１−オン（３．７ｇ）およびフタルイミドカリウム（２．３８ｇ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中の混合物を９０℃で１時間撹拌した。１０℃まで冷却した後、析出物を集め、冷ＤＭＦ（１０ｍｌ）および水（２５ｍｌ×２）で順次洗浄した。２−［２− （３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−２−オキソエチル］イソインドリン−１，３−ジオン（２．９５ｇ）を淡黄色ウェット固体として得た。この化合物はさらにドライアップまたは精製することなく、次の工程で使用した。製造例３８２−アミノ−１−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）エタン−１−オン二塩酸塩２−［２−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−２−オキソエチル］イソインドリン−１，３−ジオン（２．９ｇ）の濃塩酸（３０ｍｌ）中のスラリーを還流下で８時間加熱した。その結果、スラリーは徐々に溶解し、透明な淡黄色溶液を得た。溶媒を減圧下で除去した後、残渣の油状固体をメタノール（１０ｍｌ）中で砕いて、濾取し、メタノールで洗浄して、２−アミノ−１−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）エタン−１−オン二塩酸塩（１．６４ｇ）を白色粉末として得た。製造例３９（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［２−（３− フルオロ−４−モルホリノフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−ピリジル）プロピオンアミド製造例３８の化合物から製造例５と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例４０（１Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［１−［５−（３−フルオロ−４− モルホリノフェニル）−１−メチルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例３９の化合物から製造例６と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例４１（１Ｓ）−１−［５−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１−メチルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチルアミン製造例４０の化合物から製造例２６と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例４２２−ブロモ−１−（２−チエニル）エタン−１−オン２−アセチルチオフェン（３ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）に溶解した溶液を撹拌しているところに、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（１２．６ｇ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣をエーテルにとり、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−（２−チエニル）エタン−１−オン（４．５３ｇ）を黄色油状物として得た。製造例４３２−アジド−１−（２−チエニル）エタン−１−オン２−ブロモ−１−（２−チエニル）エタン−１−オン（９．５ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液にアジ化ナトリウム（３．０１ｇ）を、撹拌下、０℃で添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。溶離液として酢酸エチルおよびヘキサン（１：１０）の混合物を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、２−アジド−１−（２−チエニル）エタン−１−オン（１．８８ｇ）を褐色油状物として得た。製造例４４２−アミノ−１−（２−チエニル）エタン−１−オン塩酸塩２−アジド−１−（２−チエニル）エタン−１−オン（２．５７ｇ）および塩酸（２．８ｍｌ）をメタノール(３５ｍｌ)、テトラヒドロフラン（３５ｍｌ）および水（３５ｍｌ）の混合物に添加した混合物を、１０％パラジウム−炭（４２０ｍｇ）上で２気圧の水素下、室温で５時間水素添加した。セライトパッドを通して濾過することにより触媒を除いた。濾液を溶媒留去した後、得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、２−アミノ−１−（２−チエニル）エタン −１−オン塩酸塩（２．５１ｇ）を緑色結晶として得た。製造例４５（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［２−オキソ −２−（２−チエニル）エチル］−３−（２−ピリジル）プロピオンアミド製造例４４の化合物から製造例５と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例４６（１Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［１−［１−メチル−５−（２−チエニル）イミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例４５の化合物から製造例６と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例４７（１Ｓ）−１−［１−メチル−５−（２−チエニル）イミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチルアミン製造例４６の化合物から製造例２６と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例４８２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタン−１−オン２，４−ジクロロアセトフェノン（５ｇ）および塩酸（０．１ｍｌ）の酢酸（５０ｍｌ）溶液に、臭素（１．３６ｍｌ）の酢酸（９ｍｌ）溶液を、撹拌下、１５℃で滴下した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチルにとり、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタン−１−オン（７．０９ｇ）を薄黄色油状物として得た。製造例４９２−アジド−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタン−１−オン製造例４８の化合物から製造例４３と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例５０２−アミノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタン−１−オン塩酸塩製造例４９の化合物から製造例４４と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例５１（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−ピリジル）プロピオンアミド製造例５０の化合物から製造例５と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例５２（１Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［１−［５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例５１の化合物から製造例６と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例５３（１Ｓ）−１−［５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチルアミン製造例５２の化合物から製造例２６と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例５４１−［４−（イミノメトキシメチル）フェニル］エタン−１−オン塩酸塩４−シアノアセトフェノン（８．０ｇ）のメタノール（８０ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキシド（２９８ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液を添加し、混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ここに５Ｎ塩化水素（エタノール溶液）(５ｍｌ)を添加した。析出した塩化ナトリウムを濾去し、母液を溶媒留去した。結晶の残渣をジエチルエーテル（１００ｍｌ）中で砕いて、洗浄し、１−［４−（イミノメトキシメチル）フェニル］エタン−１−オン塩酸塩（２．７ｇ）を白色結晶として得た。製造例５５１−［４−［(２，２−ジエトキシエチルアミノ)イミノメチル］フェニル］エタン−１−オン塩酸塩１−［４−（イミノメトキシメチル）フェニル］エタン−１−オン塩酸塩( ３．３ｇ)、アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（２．０３ｇ）およびエタノール（３３ｍｌ）の混合物を４時間還流した。溶媒を留去し、結晶の残渣をジエチルエーテル（５０ｍｌ）中で砕いて、洗浄し、１−［４−［(２，２−ジエトキシエチルアミノ)イミノメチル］フェニル］エタン−１−オン塩酸塩（２．３ｇ）を白色結晶として得た。製造例５６１−［４−（２−イミダゾリル）フェニル］エタン−１−オン１−［４−［(２，２−ジエトキシエチルアミノ)イミノメチル］フェニル］エタン−１−オン塩酸塩（２．３ｇ）の６Ｎ塩酸（２３ｍｌ）溶液を室温で１５時間、次いで１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を溶媒留去した。結晶の残渣をエタノール（２０ｍｌ）で洗浄した。得られた塩をクロロホルム（１００ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）の間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム（２０ｇ）で乾燥し、溶媒留去した。結晶の残渣を酢酸エチル（５ｍｌ）中で砕いて、洗浄し、１−［４−（２−イミダゾリル）フェニル］エタン−１−オン（３００ｍｇ）を白色結晶として得た。製造例５７１−［４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）フェニル］エタン−１−オン水素化ナトリウム（７０９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）懸濁液に、１−［４−（２−イミダゾリル）フェニル］エタン−１−オン（５．０ｇ）を５℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、ヨウ化メチル（４ｇ）を滴下した。混合物を室温まで加温し、１５時間撹拌した。反応混合物を溶媒留去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム（２０ｇ）で乾燥し、溶媒留去した。結晶の残渣をジイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）中で砕いて、洗浄し、１−［４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）フェニル］エタン−１−オン（３．９８ｇ）を白色結晶として得た。製造例５８２−ブロモ−１−［４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）フェニル］エタン−１−オン臭化水素酸塩１−［４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）フェニル］エタン−１−オン（１．０ｇ）の酢酸（１０ｍｌ）溶液に、３０％臭化水素（酢酸溶液）(２ｍｌ)を５℃で添加し、混合物を１０分間撹拌した。この混合物に臭素（０．２４ｍｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をジイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）で希釈し、析出物を濾取し、ジイソプロピルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄した。得られた固体をメタノール（１０ｍｌ）から再結晶して、２−ブロモ−１−［４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）フェニル］エタン−１−オン臭化水素酸塩（１．２ｇ）を淡褐色結晶として得た。製造例５９２−アジド−１−［４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）フェニル］エタン−１−オン２−ブロモ−１−［４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）フェニル］エタン−１−オン臭化水素酸塩（１．１３ｇ）のＤＭＦ（１１ｍｌ）溶液にアジ化ナトリウム（２２４ｍｇ）を５℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水（２０ｍｌ）を添加し、析出物を濾取し、水で洗浄した。この固体を風乾して、２−アジド−１−［４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）フェニル］エタン−１−オン（７００ｍｇ）を淡褐色固体として得た。製造例６０２−アミノ−１−［４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）フェニル］エタン−１−オン二塩酸塩２−アジド−１−［４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）フェニル］エタン−１−オン(９２０ｍｇ)、パラジウム−炭(９０ｍｇ)、メタノール(１０ｍｌ)、水（５ｍｌ）および濃塩酸（１ｍｌ）の混合物を水素下(３気圧)、室温で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を溶媒留去した。結晶の残渣をメタノール（５ｍｌ）中で砕いて、洗浄し、２−アミノ−１−［４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）フェニル］エタン−１−オン二塩酸塩（５００ｍｇ）を白色結晶として得た。製造例６１（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［２−［４− （１−メチルイミダゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソエチル］−３− （２−ピリジル）プロピオンアミド製造例６０の化合物から製造例５と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例６２（１Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［１−［５−［４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）フェニル］−１−メチルイミダゾール−２−イル］−２ −（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例６１の化合物から製造例６と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例６３（１Ｓ）−１−［５−［４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）フェニル］−１−メチルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチルアミン四塩酸塩製造例６２の化合物から製造例２６と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例６４２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン氷冷した１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（１０ｇ）のジエチルエーテル（２００ｍｌ）溶液に、臭素（１０．４ｇ）を滴下し、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を水(１００ｍｌ)、炭酸水素ナトリウム水溶液(１００ｍｌ)、チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去して、２−ブロモ−１−（４− フルオロフェニル）プロパン−１−オン（１８ｇ）を得た。油状物製造例６５２−[２−(４−フルオロフェニル）−１−メチル−２−オキソエチル]イソインドリン−１,３−ジオン製造例６４の化合物から製造例２１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例６６２−[２−[４−(１−イミダゾリル）フェニル]−１−メチル−２−オキソエチル]イソインドリン−１,３−ジオン製造例６５の化合物から製造例２２と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例６７２−アミノ−１−[４−(１−イミダゾリル)フェニル]プロパン−１−オン二塩酸塩製造例６６の化合物から製造例２３と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例６８（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−[２−[４−（１−イミダゾリル）フェニル]−１−メチル−２−オキソエチル]−３−（２−ピリジル）プロピオンアミド製造例６７の化合物から製造例５と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。無定形固体製造例６９（１Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−[１−[５−[４−（１−イミダゾリル）フェニル]−１,４−ジメチルイミダゾール−２−イル]−２−（２−ピリジル）エチル]ホルムアミド製造例６８の化合物から製造例６と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。無定形固体製造例７０（１Ｓ）−１−[５−[４−（１−イミダゾリル）フェニル]−１,４−ジメチルイミダゾール−２−イル]−２−（２−ピリジル）エチルアミン四塩酸塩製造例６９の化合物から製造例２６と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例７１（１Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［１−［１−エチル−５−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］イミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例１４の化合物から製造例６と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。油状物製造例７２（１Ｓ）−１−［１−エチル−５−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］イミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチルアミン製造例７１の化合物から製造例７と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。油状物製造例７３（１Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［１−［５−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］−１−プロピルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例１４の化合物から製造例６と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例７４（１Ｓ）−１−［５−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］−１−プロピルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチルアミン製造例７３の化合物から製造例２６と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例７５２−［２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）フェニル］−２−オキソエチル］イソインドリン−１,３−ジオン製造例２１の化合物から製造例２２と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例７６２−アミノ−１−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）フェニル］エタン−１− オン二塩酸塩製造例７５の化合物から製造例２３と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例７７（２Ｓ）−Ｎ−［２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）フェニル］−２−オキソエチル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−ピリジル）プロピオンアミド製造例７６の化合物から製造例５と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例７８（１Ｓ）−Ｎ−［１−［５−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）フェニル］− １−メチルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］(ｔｅｒｔ−ブトキシ)ホルムアミド製造例７７の化合物から製造例６と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例７９（１Ｓ）−１−［５−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）フェニル］−１−メチルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチルアミン製造例７８の化合物から製造例２６と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例８０２−［２−［４−（２−エチルイミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソエチル］イソインドリン−１,３−ジオン製造例２１の化合物から製造例２２と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例８１２−アミノ−１−［４−（２−エチルイミダゾール−１−イル）フェニル］エタン−１−オン二塩酸塩製造例８０の化合物から製造例２３と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例８２（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［２−［４− （２−エチルイミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソエチル］−３− （２−ピリジル）プロピオンアミド製造例８１の化合物から製造例５と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例８３（１Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［１−［５−［４−（２−エチルイミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチルイミダゾール−２−イル］−２ −（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例８２の化合物から製造例６と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例８４（１Ｓ）−１−［５−［４−（２−エチルイミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチルアミン製造例８３の化合物から製造例２６と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例８５１−［４−（３−ピリジル）フェニル］エタン−１−オンジエチル（３−ピリジル）ボラン(１．６６ｇ)、４−ブロモアセトフェノン( ３．３７ｇ)、粉末水酸化カリウム(１．９ｇ)、テトラブチルアンモニウムブロミド（１．８２ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．３ｇ）のテトラヒドロフラン（４５ｍｌ）中の混合物を窒素下で１．５時間還流した。溶媒を除去した後、触媒を除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、溶離液として酢酸エチル−ヘキサン（１：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、１−［４−（３− ピリジル）フェニル］エタン−１−オン（２．０ｇ）を結晶として得た。製造例８６２−ブロモ−１−［４−（３−ピリジル）フェニル］エタン−１−オン臭化水素酸塩製造例８５の化合物から製造例５８と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例８７２−アジド−１−［４−（３−ピリジル）フェニル］エタン−１−オン製造例８６の化合物から製造例５９と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例８８２−アミノ−１−［４−（３−ピリジル）フェニル］エタン−１−オン二塩酸塩製造例８７の化合物から製造例６０と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例８９（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［２−［４− （３−ピリジル）フェニル］−２−オキソエチル］−３−（２−ピリジル）プロピオンアミド製造例８８の化合物から製造例５と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例９０（１Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［１−［１−メチル−５−［４−（３−ピリジル）フェニル］イミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例８９の化合物から製造例６と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例９１（１Ｓ）−１−［１−メチル−５−［４−（３−ピリジル）フェニル］イミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチルアミン製造例９０の化合物から製造例２６と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例９２（１Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［１−［１−メチル−５−［４−（２−ピリジル）フェニル］イミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド（１Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［１−［５−（４−ブロモフェニル）−１−メチルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド(２００ｍｇ)、２−ピリジルトリフルオロメタンスルホナート(９９ｍｇ)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５ｍｇ）および無水塩化リチウム（５５ｍｇ）を窒素下で混合した。ヘキサメチルジスタンナン（１４３ｍｇ）および無水１,４−ジオキサン（１０ｍｌ）を順次添加し、混合物を２３時間還流した。冷却した混合物を、飽和フッ化カリウム水溶液（２５ｍｌ）と酢酸の混合物に注ぎ入れ、この混合物を２時間激しく撹拌した。この二相混合物をセライトベッドを通して濾過し、分離した有機層を１Ｎ塩酸（１０ｍｌ× ２）で抽出した。水層を炭酸水素ナトリウムで塩基性（ｐＨ９）にし、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、（１Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［１−［１−メチル−５−［４−（２−ピリジル）フェニル］イミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド（２２０ｍｇ）を黄色無定形固体として得た。製造例９３（１Ｓ）−１−［１−メチル−５−［４−（２−ピリジル）フェニル］イミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチルアミン製造例９２の化合物から製造例２６と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例９４（１Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［１−［１−メチル−５−［４−（４−ピリジル）フェニル］イミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミドトリメチル（４−ピリジル）スタンナン(２２２ｍｇ)、（１Ｓ）−（ｔｅｒｔ −ブトキシ）−Ｎ−［１−［５−（４−ブロモフェニル）−１−メチルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド(３５０ｍｇ)、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（５３．７ｍｇ）および無水塩化リチウム（５５ｍｇ）の１,４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の混合物を２４時間還流した。冷却した混合物を、飽和フッ化カリウム水溶液（２５ｍｌ）と酢酸エチルの混合物に注ぎ入れ、この混合物を２時間激しく撹拌した。この二相混合物をセライトベッドを通して濾過し、分離した有機層を１Ｎ塩酸（１０ｍｌ×２）で抽出した。水層を炭酸水素ナトリウムで塩基性（ｐＨ９）にし、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中の３％メタノール）により精製して、（１Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［１−［１−メチル −５−［４−（４−ピリジル）フェニル］イミダゾール−２−イル］−２−（２ −ピリジル）エチル］ホルムアミド（１３５ｍｇ）を得た。製造例９５（１Ｓ）−１−［１−メチル−５−［４−（４−ピリジル）フェニル］イミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチルアミン製造例９４の化合物から製造例２６と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例９６（１Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［１−［１−メチル−５−［４−（５−チアゾリル）フェニル］イミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例２８の化合物および５−（トリメチルスタンニル）チアゾールから製造例２９と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例９７（１Ｓ）−１−［１−メチル−５−［４−（５−チアゾリル）フェニル］イミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチルアミン製造例９６の化合物から製造例２６と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例９８（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［２−［４− （１−イミダゾリル）フェニル］−２−オキソエチル］−３−（４−ピリジル）プロピオンアミド製造例１３の化合物から製造例５と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。無定形固体製造例９９（１Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−[１−［５−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］−１−プロピルイミダゾール−２−イル］−２−（４−ピリジル）エチル]ホルムアミド製造例９８の化合物から製造例６と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例１００（１Ｓ）−１−［５−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］−１−プロピルイミダゾール−２−イル］−２−（４−ピリジル）エチルアミン製造例９９の化合物から製造例２６と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例１０１（１Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［１−［１−エチル−５−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］イミダゾール−２−イル］−２−（４−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例９８の化合物から製造例６と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例１０２（１Ｓ）−１−［１−エチル−５−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］イミダゾール−２−イル］−２−（４−ピリジル）エチルアミン製造例１０１の化合物から製造例２６と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。製造例１０３（１Ｓ）−１−［５−（４−ブロモフェニル）−１−メチルイミダゾール−２ −イル］−２−（２−ピリジル）エチルアミン製造例２８の化合物から製造例２６と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例１（１Ｓ）−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−［１−［１− メチル−５−（４−モルホリノフェニル）イミダゾール−２−イル］−２−（２ −ピリジル）エチル］ホルムアミド（１Ｓ）−１−［１−メチル−５−（４−モルホリノフェニル）イミダゾール −２−イル］−２−（２−ピリジル）エチルアミン(１２０ｍｇ)、５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボン酸（６８．１ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４９．１ｍｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６９．６ｍｇ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、一晩放置した。得られた混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出した。有機層を１Ｎ塩酸（１５ｍｌ）で抽出し、水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、次いで酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣の固体を熱したアセトニトリル（１．５ｍｌ）で処理し、混合物を室温まで冷却した。この固体を濾取し、アヤトニトリルで洗浄して、（１Ｓ）−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−［１−［１−メチル−５−（４−モルホリノフェニル）イミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド（８９ｍｇ）をオフホワイト結晶として得た。実施例２（１Ｓ）−（５−ブロモベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−［１−［１− メチル−５−（４−モルホリノフェニル）イミダゾール−２−イル］−２−（２ −ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例７の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例３（１Ｓ）−（５−メトキシベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−［１−［１ −メチル−５−（４−モルホリノフェニル）イミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例７の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例４（１Ｓ）−（５−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−［１−［１ −メチル−５−（４−モルホリノフェニル）イミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例７の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例５（１Ｓ）−（５−メチルベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−［１−［１− メチル−５−（４−モルホリノフェニル）イミダゾール−２−イル］−２−（２ −ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例７の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例６（１Ｓ）−（５−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−［１−［１−メチル−５−（４−モルホリノフェニル）イミダゾール−２−イル］−２−（２− ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例７の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例７（１Ｓ）−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−［１−［１−メチル−５−（４−モルホリノフェニル）イミダゾール−２−イル］−２− （２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例７の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例８（１Ｓ）−Ｎ−［１−［５−（４−ビフェニリル）−１−メチルイミダゾール −２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］(５−ブロモベンゾ［ｂ］フラン −２−イル)ホルムアミド製造例１０の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例９（１Ｓ）−Ｎ−［１−［５−（４−ビフェニリル）−１−メチルイミダゾール −２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］(５−メトキシベンゾ［ｂ］フラン−２−イル)ホルムアミド製造例１０の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例１０（１Ｓ）−Ｎ−［１−［５−（４−ビフェニリル）−１−メチルイミダゾール −２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］(５−クロロベンゾ［ｂ］フラン −２−イル)ホルムアミド製造例１０の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例１１（１Ｓ）−（６−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−［１−［５− ［４−（１−イミダゾリル）フェニル］−１−メチルイミダゾール−２−イル］ −２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例１６の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例１２（１Ｓ）−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−［１−［１− メチル−５−(４−ニトロフェニル)イミダゾール−２−イル）−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例１９の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例１３（１Ｓ）−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−［１−［１− メチル−５−［４−(１−ピロリル）フェニル］イミダゾール−２−イル］−２ −（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド（１Ｓ）−Ｎ−［１−［５−（４−アミノフェニル）−１−メチルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］(５−クロロベンゾ［ｂ］フラン −２−イル)ホルムアミド（２２０ｍｇ）および２,５−ジメトキシテトラヒドロフラン（６７．８ｍｇ）の氷酢酸（１ｍｌ）溶液を９５℃で２時間加熱した。酢酸を真空蒸留により除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中の２％メタノール）により精製して、（ＩＳ）−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−［１−［１−メチル−５−［４−（１−ピロリル）フェニル］イミダゾール−２− イル］−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド（１１１ｍｇ）を褐色無定形固体として得た。実施例１４（１Ｓ）−（インドール−２−イル）−Ｎ−［１−［１−メチル−５−［４− （２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル］イミダゾール−２−イル］− ２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例２６の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例１５（１Ｓ）−（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−［１−［１−メチル−５ −［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル］イミダゾール−２− イル］−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例２６の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例１６（１Ｓ）−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−［１−［５− ［４−（２−フリル）フェニル］−１−メチルイミダゾール−２−イル］−２− （２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例３０の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例１７（１Ｓ）−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−［１−［１− メチル−５−［４−（２−チエニル）フェニル］イミダゾール−２−イル］−２ −（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例３２の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例１８（１Ｓ）−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−［１−［１− メチル−５−［４−（２−チアゾリル）フェニル］イミダゾール−２−イル］− ２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例３４の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例１９（１Ｓ）−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−［１−［５− （３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１−メチルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例４１の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例２０（１Ｓ）−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−［１−［１− メチル−５−（２−チエニル）イミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例４７の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例２１（１Ｓ）−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−［１−［５− （２,４−ジクロロフェニル）−１−メチルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例５３の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例２２（１Ｓ）−（インドール−２−イル）−Ｎ−［１−［５−［４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）フェニル］−１−メチルイミダゾール−２−イル］− ２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例６３の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例２３（１Ｓ）−Ｎ−［１−［５−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］−１,４ −ジメチルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］(インドール−２−イル)ホルムアミド製造例７０の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例２４（１Ｓ）−（５−ホルミルベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−［１−［５ −［４−（１−イミダゾリル）フェニル］−１−メチルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例１６の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例２５（１Ｓ）−（５−シアノベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−［１−［５− ［４−（１−イミダゾリル）フェニル］−１−メチルイミダゾール−２−イル］ −２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例１６の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例２６（１Ｓ）−Ｎ−［１−［５−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］−１−メチルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］[５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル]ホルムアミド製造例１６の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例２７（１Ｓ）−（フロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−［１−［５−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］−１−メチルイミダゾール−２−イル］− ２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例１６の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例２８（１Ｓ）−Ｎ−［１−［５−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］−１−メチルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］(５−ニトロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル)ホルムアミド製造例１６の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例２９（１Ｓ）−Ｎ−［１−［１−エチル−５−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］イミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］[５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル]ホルムアミド製造例７２の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例３０（１Ｓ）−Ｎ−［１−［５−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］−１−プロピルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］[５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル]ホルムアミド製造例７４の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例３１（１Ｓ）−Ｎ−［１−［５−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）フェニル］− １−メチルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］(インドール−２−イル)ホルムアミド製造例７９の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例３２（１Ｓ）−Ｎ−［１−[５−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）フェニル］− １−メチルイミダゾール−２−イル]−２−(２−ピリジル)エチル］(ベンゾ[ｂ] フラン−２−イル)ホルムアミド製造例７９の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例３３（１Ｓ）−Ｎ−［１−［５−［４−（２−エチルイミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］（インドール−２−イル）ホルムアミド製造例８４の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例３４（１Ｓ）−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−［１−［１− メチル−５−［４−（３−ピリジル）フェニル］イミダゾール−２−イル］−２ −（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例９１の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例３５（１Ｓ）−（５−ブロモベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−［１−［１− メチル−５−［４−（３−ピリジル）フェニル］イミダゾール−２−イル］−２ −（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例９１の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例３６（１Ｓ）−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−［１−［１− メチル−５−［４−（２−ピリジル）フェニル］イミダゾール−２−イル］−２ −（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例９３の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例３７（１Ｓ）−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−［１−［１− メチル−５−［４−（４−ピリジル）フェニル］イミダゾール−２−イル］−２ −（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例９５の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例３８（１Ｓ）−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−［１−［１− メチル−５−［４−（５−チアゾリル）フェニル］イミダゾール−２−イル］− ２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例９７の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例３９（１Ｓ）−Ｎ−［１−［１−メチル−５−（４−ニトロフェニル）イミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］[５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル]ホルムアミド製造例１９の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例４０（１Ｓ）−Ｎ−［１−［１−エチル−５−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］イミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］(５−ホルミルベンゾ［ｂ］フラン−２−イル)ホルムアミド製造例７２の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例４１（１Ｓ）−（５−シアノベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−［１−［１− エチル−５−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］イミダゾール−２−イル］ −２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例７２の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例４２（１Ｓ）−（５−ホルミルベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−［１−［５ −［４−（１−イミダゾリル）フェニル］−１−プロピルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例７４の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例４３（１Ｓ）−（５−シアノベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−［１−［５− ［４−（１−イミダゾリル）フェニル］−１−プロピルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例７４の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例４４（１Ｓ）−（５−ブロモベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−［１−［５− ［４−（１−イミダゾリル）フェニル］−１−プロピルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例７４の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例４５（１Ｓ）−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−［１−［５−［４− （１−イミダゾリル）フェニル］−１−メチルイミダゾール−２−イル］−２− （２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例１６の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例４６（１Ｓ）−（５−ブロモベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−［１−［５− ［４−（１−イミダゾリル）フェニル］−１−メチルイミダゾール−２−イル］ −２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例１６の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例４７（１Ｓ）−Ｎ−［１−［５−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］−１−メチルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］(５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル)ホルムアミド製造例１６の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例４８（１Ｓ）−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−［１−［５− ［４−（１−イミダゾリル）フェニル］−１−プロピルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例７４の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例４９（１Ｓ）−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−［１−［５− ［４−（１−イミダゾリル）フェニル］−１−メチルイミダゾール−２−イル］ −２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例１６の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例５０（１Ｓ）−Ｎ−［１−［５−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］−１−メチルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］(５−ニトロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル)ホルムアミド製造例１６の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例５１（１Ｓ）−Ｎ−［１−［５−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］−１−メチルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］(５−メトキシベンゾ［ｂ］フラン−２−イル)ホルムアミド製造例１６の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例５２（１Ｓ）−Ｎ−［１−［５−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］−１−プロピルイミダゾール−２−イル］−２−（４−ピリジル）エチル］(インドール −２−イル)ホルムアミド製造例１００の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例５３（１Ｓ）−Ｎ−［１−［１−エチル−５−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］イミダゾール−２−イル］−２−（４−ピリジル）エチル］(インドール− ２−イル)ホルムアミド製造例１０２の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例５４（１Ｓ）−（５−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−［１−［５ −［４−（１−イミダゾリル）フェニル］−１−メチルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例１６の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例５５（１Ｓ）−Ｎ−［１−［１−エチル−５−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］イミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］(５−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル)ホルムアミド製造例７２の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例５６（１Ｓ）−（５−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−［１−［５ −［４−（１−イミダゾリル）フェニル］−１−プロピルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例７４の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例５７（１Ｓ）−Ｎ−［１−［５−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］−１−プロピルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］(５−ニトロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル)ホルムアミド製造例７４の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例５８（１Ｓ）−Ｎ−［１−［５−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］−１−プロピルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］(５−メトキシベンゾ［ｂ］フラン−２−イル)ホルムアミド製造例７４の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例５９（１Ｓ）−Ｎ−［１−［１−エチル−５−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］イミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］(５−ニトロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル)ホルムアミド三塩酸塩製造例７２の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例６０（１Ｓ）−Ｎ−［１−［１−エチル−５−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］イミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］(５−メトキシベンゾ［ｂ］フラン−２−イル)ホルムアミド三塩酸塩製造例７２の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例６１（１Ｓ）−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−［１−［１− エチル−５−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］イミダゾール−２−イル］ −２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド三塩酸塩製造例７２の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例６２（１Ｓ）−（５−メトキシベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−［１−［１ −メチル−５−(４−ニトロフェニル)イミダゾール−２−イル）−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例１９の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例６３（１Ｓ）−（５−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−［１−［１ −メチル−５−（４−ニトロフェニル）イミダゾール−２−イル］−２−（２− ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例１９の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例６４（１Ｓ）−（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−［１−［１−メチル−５ −（４−ニトロフェニル）イミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例１９の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例６５（１Ｓ）−（ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−［１−［５−［４−（１− イミダゾリル）フェニル］−１−メチルイミダゾール−２−イル］−２−（２− ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例１６の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例６６（１Ｓ）−（５−エチルベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−［１−［５− ［４−（１−イミダゾリル）フェニル］−１−メチルイミダゾール−２−イル］ −２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例１６の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例６７（１Ｓ）−（５−ブロモベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−［１−［１− エチル−５−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］イミダゾール−２−イル］ −２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例７２の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例６８（１Ｓ）−（７−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−［１−［５− ［４−（１−イミダゾリル）フェニル］−１−メチルイミダゾール−２−イル］ −２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例１６の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例６９（１Ｓ）−（４−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−［１−［５− ［４−（１−イミダゾリル）フェニル］−１−メチルイミダゾール−２−イル］ −２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例１６の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例７０（１Ｓ）−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−［１−［１− メチル−５−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル］イミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］ホルムアミド製造例２６の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。実施例７１（１Ｓ）−Ｎ−［１−［５−（４−ブロモフェニル）−１−メチルイミダゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）エチル］(５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル)ホルムアミド製造例１０３の化合物から実施例１と実質的に同様の方法で表題化合物を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 1/18 Ａ６１Ｐ 1/18 3/10 3/10 9/02 9/02 9/04 9/04 9/10 9/10 １０１１０１ 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 15/00 15/00 15/10 15/10 17/00 17/00 19/02 19/02 19/10 19/10 25/00 25/00 25/04 25/04 25/06 25/06 29/00 １０１ 29/00 １０１ 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 409/14 409/14 417/14 417/14 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者奥照夫大阪府高槻市天神町２丁目４―１―504 (72)発明者吉原耕生茨城県土浦市真鍋２丁目４―38―405 (72)発明者瀬戸井宏行茨城県つくば市並木４丁目13―１

Claims

【特許請求の範囲】１．式(Ｉ)： [式中、Ｒ¹は（ａ）インドリル、（ｂ）ニトロおよびハロゲンからなる群より選ばれる適当な置換基を有するベンゾチエニル、(ｃ)ハロゲンを有するベンゾチアゾリル、（ｄ）ニトロを有していてもよいフロピリジル、または（ｅ）ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、アシルおよびトリハロ(低級)アルキルからなる群より選ばれる適当な置換基を有していてもよいベンゾフラニルであり、Ｒ²は低級アルキルであり、Ｒ³は水素または低級アルキルであり、Ｒ⁴はチエニルまたは式（式中、Ｒ⁵は水素またはハロゲンであり、Ｒ⁶は（ａ）低級アルキルを有していてもよいイミダゾリル、（ｂ）ベンゾイミダゾリル、(ｃ)ピリジル、(ｄ)ピロリル、(ｅ)モルホリニル、(ｆ)チエニル、（ｇ）フリル、（ｈ）フェニル、（ｊ）チアゾリル、（ｋ）ハロゲン、または（ｌ）ニトロである）で表される基である。但し、（ｉ）Ｒ¹がインドリルのとき、Ｒ³は低級アルキルであるか、またはＲ⁶はベンゾイミダゾリル、または低級アルキルを有するイミダゾリルであり、（ｉｉ）Ｒ¹がベンゾフラニルのとき、Ｒ⁶はベンゾイミダゾリル、または低級アルキルを有するイミダゾリルである。]で表される化合物およびその医薬的に許容される塩。２．式(ＩＩ)： [式中、Ｒ⁷はインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルまたはベンゾチアゾリルであり、Ｒ⁸は低級アルキルであり、Ｒ⁹はイミダゾリルまたはニトロである。但し、（ｉ）Ｒ⁷がインドリルのとき、Ｒ⁸はメチルではなく、（ｉｉ）Ｒ⁷がベンゾフラニルのとき、Ｒ⁹はニトロである。]で表される化合物およびその医薬的に許容される塩。３．式［式中、Ｒ¹は（ａ）インドリル、（ｂ）ニトロおよびハロゲンからなる群より選ばれる適当な置換基を有するベンゾチエニル、(ｃ)ハロゲンを有するベンゾチアゾリル、（ｄ）ニトロを有していてもよいフロピリジル、または（ｅ）ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、アシルおよびトリハロ( 低級)アルキルからなる群より選ばれる適当な置換基を有していてもよいベンゾフラニルであり、Ｒ²は低級アルキルであり、Ｒ³は水素または低級アルキルであり、Ｒ⁴はチエニルまたは式（式中、Ｒ⁵は水素またはハロゲンであり、Ｒ⁶は（ａ）低級アルキルを有していてもよいイミダゾリル、（ｂ）ベンゾイミダゾリル、(ｃ)ピリジル、(ｄ)ピロリル、(ｅ)モルホリニル、(ｆ)チエニル、（ｇ）フリル、（ｈ）フェニル、（ｊ）チアゾリル、（ｋ）ハロゲン、または（ｌ）ニトロである）で表される基である。但し、（ｉ）Ｒ¹がインドリルのとき、Ｒ³は低級アルキルであるか、またはＲ⁶はベンゾイミダゾリル、または低級アルキルを有するイミダゾリルであり、（ｉｉ）Ｒ¹がベンゾフラニルのとき、Ｒ⁶はベンゾイミダゾリル、または低級アルキルを有するイミダゾリルである。］で表される化合物またはその塩の製造方法であって、式［式中、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ前記と同義である。］もしくはアミノ基におけるその反応性誘導体、またはその塩を、式Ｒ¹−ＣＯＯＨ（ＩＶ）［式中、Ｒ¹は前記と同義である。］もしくはカルボキシ基におけるその反応性誘導体、またはその塩と反応させることを特徴とする方法。４．式[式中、Ｒ⁷はインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルまたはベンゾチアゾリルであり、Ｒ⁸は低級アルキルであり、Ｒ⁹はイミダゾリルまたはニトロである。但し、（ｉ）Ｒ⁷がインドリルのとき、Ｒ⁸はメチルではなく、（ｉｉ）Ｒ⁷がベンゾフラニルのとき、Ｒ⁹はニトロである。]で表される化合物またはその塩の製造方法であって、式［式中、Ｒ⁸およびＲ⁹はそれぞれ前記と同義である。］もしくはアミノ基におけるその反応性誘導体、またはその塩を、式Ｒ⁷−ＣＯＯＨ（ＶＩ）［式中、Ｒ⁷は前記と同義である。］もしくはカルボキシ基におけるその反応性誘導体、またはその塩と反応させることを特徴とする方法。５．請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体との混合物として含有する医薬組成物。６．請求項２記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体との混合物として含有する医薬組成物。７．請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の医薬としての使用。８．請求項２記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の医薬としての使用９．請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩のＮＯ媒介疾患の予防または治療用医薬としての使用。１０．請求項２記載の化合物またはその医薬的に許容される塩のＮＯ媒介疾患の予防または治療用医薬としての使用。