JPWO2014168211A1 - 2−(4−テトラヒドロピラニル)イミダゾール及び/又はその酸塩の製造方法 - Google Patents

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Abstract

一般式(3):【化1】(式中、R2は炭素原子数1〜8のアルキル基を示し、二つのR2は同一でも異なっていてもよく、互いに結合して環を形成していてもよい。)で示されるテトラヒドロピラン−4−ジアルコキシエチルカルボキシアミジン化合物及び/又はその酸塩から、酸及び水の存在下で一般式(4):【化2】で示される2−(4−テトラヒドロピラニル)イミダゾール及び/又はその酸塩を生成させる工程を備える、2−(4−テトラヒドロピラニル)イミダゾール及び/又はその酸塩の製造方法が開示される。

Description

本発明は、2−(4−テトラヒドロピラニル)イミダゾール及び/又はその酸塩の製造方法とその中間体に関する。
ピラニルイミダゾールは、例えば、排尿障害及び神経変性疾患等の治療剤の合成中間体として有用な化合物である(例えば、特許文献1、2参照)。また、イミダゾール骨格は液晶性化合物にも含まれており、近年注目されている(例えば、特許文献3参照)。さらに、イミダゾール骨格は有機エレクトロルミネッセンス素子用材料又は金属表面処理剤にも含まれており、イミダゾールの高い配位性、剛直性、及び芳香族性等を利用した材料開発が盛んに行われている(例えば、特許文献4、5参照)。
一方、テトラヒドロピラニル基は有機化合物の水溶性を向上させる効果があり、医薬品の合成中間体に組み込まれることがよく知られている(例えば、特許文献1参照)。
従来、2−(4−テトラヒドロピラニル)イミダゾール化合物の製造方法としては、例えば、ピラン−4−カルボアルデヒド、グリオキサール及びアンモニア水を反応させて、目的物を得る方法が開示されている(例えば、特許文献1、製造例88参照)。なお、特許文献1に収率については記載がない。
また、特許文献2の段落0475には、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルビミデート塩酸塩とアミノアセトアルデヒド ジメチルアセタール(2,2−ジメトキシエチルアミン)との反応に引き続いて、反応液を塩酸で処理する方法により、2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾールを得たことが記載されている。
国際公開第2008/072779号 国際公開第2012/178015号 特表2012−519303号公報 特開2012−144455号公報 特開2010−156043号公報
特許文献1の製造例2では、2−(4−テトラヒドロピラニル)イミダゾール化合物と同様の方法で2−(3−チエニル)イミダゾール化合物が製造されているが、その収率は10%であった。すなわち、特許文献1の製造法(製造例2、88)では、チエニル基又はピラニル基と結合したカルボアルデヒド化合物に対し、グリオキサールとアンモニアを反応させて、イミダゾール化合物を合成している。いずれの化合物の合成においても反応部位はアルデヒド部位であることから、チエニルイミダゾール化合物とピラニルイミダゾール化合物との間で収率に顕著な違いはないと予想される。
特許文献1に記載された製造方法の場合に予想される10%という収率は、2−(4−テトラヒドロピラニル)イミダゾール化合物の製造法に関して工業的に好適とは言えない。
さらに、原料のアルデヒド化合物は不安定であるため、より扱いやすい原料から製造する方法が求められる。
ところで、一般に、医薬品及びその中間体の製造において、僅かな不純物の混入により、生体内での活性に大きな影響が出ることもあるため、化合物の純度及び不純物量は精密に管理されなければならない。精製工程を増やすことで高い純度が達成されることは期待されるものの、精製工程を増やすほど収率が低下するため、実際には純度と収率のバランスをとることが非常に困難である。特に2−(4−テトラヒドロピラニル)イミダゾールに関して、従来の方法では純度及び収率の両方の点で工業的に充分に満足できるレベルを達成することは困難であった。
したがって、効率的に安定して2−(4−テトラヒドロピラニル)イミダゾールを提供するために、安定な出発原料の選定、反応及びその各種条件についての検討を十分に行い、新規な製造方法を提供することが必要であった。
本発明の課題は、高い収率且つ高い純度で2−(4−テトラヒドロピラニル)イミダゾール及び/又はその酸塩を得ることを可能にする製造方法を提供することである。
本発明の課題は、例えば、一般式(3):
Figure 2014168211
(式中、Rは炭素原子数1〜8のアルキル基を示し、二つのRは同一でも異なっていてもよく、互いに結合して環を形成していてもよい。)
で示されるテトラヒドロピラン−4−ジアルコキシエチルカルボキシアミジン化合物及び/又はその酸塩から、酸及び水の存在下で一般式(4):
Figure 2014168211
で示される2−(4−テトラヒドロピラニル)イミダゾール及び/又はその酸塩を生成させる工程を備える、2−(4−テトラヒドロピラニル)イミダゾール及び/又はその酸塩の製造方法によって解決される。なお、上記工程において、溶媒又は酸等が水とともに提供される場合は、別途水を加える必要はない。
本発明に係る製造方法は、一般式(1):
Figure 2014168211
(式中、Rは炭素原子数1〜8のアルキル基を示す。)
で示されるテトラヒドロピラン−4−イミデート化合物及び/又はその酸塩と一般式(2):
Figure 2014168211
(式中、Rは炭素原子数1〜8のアルキル基を示し、二つのRは同一でも異なっていてもよく、互いに結合して環を形成していてもよい。)
で示される2,2−ジアルコキシエチルアミン化合物とを、これらを含む反応液中で反応させて、テトラヒドロピラン−4−ジアルコキシエチルカルボキシアミジン化合物及び/又はその酸塩を生成させる工程をさらに備えていてもよい。
本発明により、煩雑な操作を必ずしも必要とすることなく、高い収率且つ高純度で2−(4−テトラヒドロピラニル)イミダゾール及び/又はその酸塩を得ることを可能にする、工業的に好適な製造方法を提供することができる。
以下、本発明の実施形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。
本実施形態の2−(4−テトラヒドロピラニル)イミダゾール及び/又はその酸塩の製造方法は反応工程式(1):
Figure 2014168211
で示される二つの工程を備える。式中、Rは炭素原子数1〜8のアルキル基を示し、Rは炭素原子数1〜8のアルキル基を示す。二つのRは同一でも異なっていてもよく、互いに結合して環を形成していてもよい。
一つ目の工程では一般式(1)で示されるテトラヒドロピラン−4−イミデート化合物及び/又はその酸塩と一般式(2)で示される2,2−ジアルコキシエチルアミンとを反応させ、一般式(3)で示されるテトラヒドロピラン−4−ジアルコキシエチルカルボキシアミジン化合物及び/又はその酸塩を製造する。この工程はアミジン化工程と称することもある。
Figure 2014168211
Figure 2014168211
Figure 2014168211
二つ目の工程ではテトラヒドロピラン−4−ジアルコキシエチルカルボキシアミジン化合物及び/又はその酸塩と酸とを反応させ、言い換えると、テトラヒドロピラン−4−ジアルコキシエチルカルボキシアミジン化合物を酸及び水の存在下で反応させ、一般式(4)に示す2−(4−テトラヒドロピラニル)イミダゾール及び/又はその酸塩を製造する。この工程はイミダゾール化工程と称することもある。
Figure 2014168211
これら二つの工程について順次説明する。
(1)アミジン化工程
反応工程式(1)中のR及びRは炭素数1〜8のアルキル基であり、炭素数1〜4のアルキル基であってもよい。R及びRとしては、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、n−ブチル基、n−ペンチル基及びn−オクチル基等の直鎖状アルキル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec−ブチル基及びtert−ブチル基等の分枝鎖状アルキル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基等の環状アルキル基が挙げられる。
一般式(1)で示されるテトラヒドロピラン−4−イミデート化合物及び/又はその酸塩は、例えば、下記の反応工程式(2)で示されるように4−シアノテトラヒドロピランを出発原料として製造することができる。テトラヒドロピラン−4−イミデート化合物の酸塩は、例えば、下記反応工程式(2)で示される反応を酸の存在下で行う方法により、得ることができる。テトラヒドロピラン−4−イミデート化合物の酸塩を構成する酸としては、例えば、塩酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、及びヨウ化水素酸等が挙げられる。
Figure 2014168211
反応工程式(2)中、Rは、前記と同義である。
アミジン化工程で使用する2,2−ジアルコキシエチルアミン化合物の使用量は、テトラヒドロピラン−4−イミデート化合物及び/又はその酸塩1モルに対して、1〜2モル、又は1〜1.5モルであってもよい。2,2−ジアルコキシエチルアミン化合物の使用量をこの範囲とすることで、高い反応速度を維持しながら、反応後における反応液からの未反応の原料及び/又は副生成物の除去を容易とすることができる。
アミジン化工程で使用するテトラヒドロピラン−4−イミデート化合物及び/又はその酸塩は、反応工程式(2)で示されるように4−シアノテトラヒドロピランを出発原料として製造した後、精製することなく反応液に導入してもよい。
本工程の反応は、溶媒の存在下で行うことができる。使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール及びtert−ブチルアルコール等のアルコール;アセトン及びメチルエチルケトン等のケトン;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド及びN−メチルピロリドン等のアミド;酢酸エチル及び酢酸ブチル等のエステル;N,N’−ジメチル尿素等の尿素化合物;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド;アセトニトリル及びプロピオニトリル等のニトリル;ヘキサン、ヘプタン、オクタン及びシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素;塩化メチレン及びジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素;ベンゼン、トルエン、キシレン及びメシチレン等の芳香族炭化水素;クロロベンゼン及びジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン等のエーテルが挙げられる。特にアルコールが使用されてもよい。これらの溶媒は、単独で又は二種以上を混合して使用してもよい。
前記溶媒の使用量は、反応の均一性又は攪拌性により適宜調節するが、テトラヒドロピラン−4−イミデート化合物及び/又はその酸塩1gに対して、1〜20mL、又は1〜10mLであってもよい。溶媒の使用量をこの範囲とすることで、良好な攪拌性を維持しながら、反応液の固化を防ぐことができる。
本工程の反応は、例えば、テトラヒドロピラン−4−イミデート化合物、2,2−ジアルコキシエチルアミン化合物、及び溶媒を混合してこれらを含む反応液を調製し、反応液を攪拌しながら反応を進行させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、10〜50℃、又は10〜40℃であってもよく、反応圧力は特に制限されない。反応温度をこの範囲とすることで、高い反応速度を維持しながら、反応による副生成物の発生を抑制することができる。
本工程の反応によってテトラヒドロピラン−4−ジアルコキシエチルカルボキシアミジン化合物及び/又はその酸塩が反応液中に生成する。生成したテトラヒドロピラン−4−ジアルコキシエチルカルボキシアミジン化合物及び/又はその酸塩は、反応終了後、例えば、中和、抽出、濾過、濃縮、蒸留、晶析及びカラムクロマトグラフィーから選ばれる1種以上の方法によって単離及び/又は精製されることができる。
テトラヒドロピラン−4−ジアルコキシエチルカルボキシアミジン化合物及び/又はその酸塩を含む固体生成物を上記方法によって反応液から取得してもよい。アミジン化合物を含む固体生成物を一旦取得してから、これを次のイミダゾール化工程に供することにより、より一層高い収率且つ高い純度で目的とするテトラヒドロピラニルイミダゾールを製造することができる。
反応液から取得される固体生成物は、通常、高い純度でテトラヒドロピラン−4−ジアルコキシエチルカルボキシアミジン化合物及び/又はその酸塩を含んでいる。固体生成物の純度は、例えば、ODSカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって分析し、検出波長220nmで得られるクロマトグラムにおける面積比に基づいて評価することができる。なお、本願明細書における生成物の純度は、前述の条件で測定したクロマトグラムにおける各ピークの面積%値と同じであるとする。得られたクロマトグラムにおいて、テトラヒドロピラン−4−ジアルコキシエチルカルボキシアミジン化合物及び/又はその酸塩に由来するピークの面積は、全ピーク面積を基準として、90面積%以上、92面積%以上、94面積%以上、96面積%以上又は98面積%以上であってもよい。
固体生成物を取得する工程は、アミジン化合物を晶析により分離することを含んでいてもよい。晶析によれば、高純度でアミジン化合物を含む固体生成物を容易に得ることができる。この場合、例えば、反応液を濃縮し、得られた濃縮物にアミジン化合物の貧溶媒を加えることで、アミジン化合物の結晶を析出させることができる。晶析において使用する溶媒としては、良好な撹拌性と濾過性を維持しながら、十分に目的物を回収できるものならば限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール及びtert−ブチルアルコール等のアルコール;アセトン及びメチルエチルケトン等のケトン;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド及びN−メチルピロリドン等のアミド;酢酸エチル及び酢酸ブチル等のエステル;N,N’−ジメチル尿素等の尿素化合物;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド;アセトニトリル及びプロピオニトリル等のニトリル;ヘキサン、ヘプタン、オクタン、及びシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素;塩化メチレン及びジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素;ベンゼン、トルエン、キシレン及びメシチレン等の芳香族炭化水素;クロロベンゼン及びジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン等のエーテルが挙げられる。アルコール類又はエーテル類が使用されてもよい。なお、これらの溶媒は、単独で又は二種以上を混合して使用してもよい。
ここで、アミジン化工程の副生成物として、一般式(5)で表されるビスアセタール化合物が生成することがある。式(5)中、Rは式(2)中のRと同義である。
Figure 2014168211
ところが、このビスアセタール化合物が少量でも混入すると、続くイミダゾール化工程において、除去が困難な副生成物を生じることがある。例えば、下記反応工程式(3)に示される反応により、目的物質とは異なるイミダゾール化合物が生成すると考えられる。本発明者らの知見によれば、ビスアセタール化合物に由来すると考えられる副生成物は、イミダゾール化工程での晶析等の方法のみによっては十分な除去が困難であり、また、精製品が着色することがある。これは、特に医薬中間体等の用途において問題となり得る。したがって、固体生成物におけるビスアセタール化合物の含有量を小さくしてもよい。ビスアセタール化合物の含有量が小さい生成物を得るために、アミジン化合物は固体として反応液から取得されてもよく、取得工程中に晶析によりアミジン化合物を分離することが含まれていてもよい。
具体的には、固体生成物中のビスアセタール化合物の割合は、8%面積以下、6面積%以下、4面積%以下、2面積%以下又は1面積%以下であってもよい。例えば上述の晶析によれば、ビスアセタール化合物の含有量を容易に低くすることができる。ビスアセタール化合物の含有量は、アミジン化合物を含む上記固体生成物の純度と同様のHPLC分析により、求めることができる。なお、生成物の純度は、前述の条件で測定したクロマトグラムにおける各ピークの面積%値と同じとする。
Figure 2014168211
(2)イミダゾール化工程
本工程の反応において使用する酸は、無機酸及び有機酸から選択することができる。無機酸としては、例えば、塩化水素及び臭化水素等のハロゲン化水素の水溶液;過塩素酸及び塩素酸等のハロゲンオキソ酸類;硫酸及びフルオロスルホン酸等の硫酸類;リン酸及びヘキサフルオロリン酸等のリン酸類;ホウ酸及びテトラフルオロホウ酸等のホウ酸類;他にも硝酸、クロム酸及びヘキサフルオロアンチモン酸等が挙げられる。また、有機酸としては、例えば、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸類;酢酸、ギ酸、クエン酸及び安息香酸等のカルボン酸類;クレゾール及びカテコール等のフェノール類が挙げられる。中でも塩酸、硫酸、カルボン酸又は炭酸塩を、又は塩酸を使用することができる。これらの酸は単独で又は二種以上を混合して使用してもよい。
本工程の反応において使用する酸の使用量は、テトラヒドロピラン−4−ジアルコキシエチルカルボキシアミジン化合物及び/又はその酸塩1モルに対して、0.01〜1モル、又は0.01〜0.5モルであってもよい。酸の使用量をこの範囲とすることで、高い反応速度を維持しながら、反応後における反応液からの未反応の原料及び/又は副生成物の除去をより一層容易とすることができる。
本工程の反応において使用する水の使用量は、テトラヒドロピラン−4−ジアルコキシエチルカルボキシアミジン化合物及び/又はその酸塩1gに対して、0.01〜2mL、又は0.01〜1mLであってもよい。水の使用量をこの範囲とすることで、高い反応速度を維持しながら、反応後における反応液からの未反応の原料及び/又は副生成物の除去をより一層容易とすることができる。
本工程の反応は、溶媒の存在下で行うことができる。使用する溶媒としては、反応を顕著に阻害しないものならば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール及びtert−ブチルアルコール等のアルコール;アセトン及びメチルエチルケトン等のケトン;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド及びN−メチルピロリドン等のアミド;酢酸エチル及び酢酸ブチル等のエステル;N,N’−ジメチル尿素等の尿素化合物;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド;アセトニトリル及びプロピオニトリル等のニトリル;ヘキサン、ヘプタン、オクタン及びシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素;塩化メチレン及びジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素;ベンゼン、トルエン、キシレン及びメシチレン等の芳香族炭化水素;クロロベンゼン及びジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン等のエーテルが挙げられる。これらの中から芳香族炭化水素又はエーテルを選択してもよい。これらの溶媒は、単独で又は二種以上を混合して使用してもよい。
前記溶媒の使用量は、反応の均一性及び攪拌性を考慮して適宜調節される。溶媒の使用量は、例えば、テトラヒドロピラン−4−ジアルコキシエチルカルボキシアミジン化合物及び/又はその酸塩1gに対して、1〜30mL、又は1〜25mLであってもよい。溶媒の使用量をこの範囲とすることで、良好な攪拌性を維持しながら、反応液の固化を防ぐことができる。
本工程の反応は、例えば、テトラヒドロピラン−4−ジアルコキシエチルカルボキシアミジン化合物及び/又はその酸塩、酸、水及び溶媒を混合して反応液を調製し、反応液を攪拌しながら反応を進行させる方法によって行われる。溶媒又は酸等が水とともに反応液に供給される場合は、別途水を混合させる必要はない。
その際の反応温度は、50〜90℃、又は60〜80℃であってもよく、反応圧力は特に制限されない。反応温度をこの範囲とすることで、高い反応速度を維持しながら、反応による副生成物の発生をより一層効果的に抑制することができる。
本工程の反応によって2−(4−テトラヒドロピラニル)イミダゾール及び/又はその酸塩が生成する。生成した2−(4−テトラヒドロピラニル)イミダゾール及び/又はその酸塩は、反応終了後、例えば、中和、抽出、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、晶析及びカラムクロマトグラフィーから選ばれる1種以上の方法によって単離及び精製されることができる。特に、本実施形態の製造方法により得られる2−(4−テトラヒドロピラニル)イミダゾール及びその酸塩は医薬品合成用中間体等として有用であるため、より高純度化が図れる点及び後処理が簡易である点から、晶析により精製されることができる。
本実施形態の製造方法によれば、2−(4−テトラヒドロピラニル)イミダゾール及び/又はその酸塩を高純度の白色固体として得ることが可能である。得られる2−(4−テトラヒドロピラニル)イミダゾール及び/又はその酸塩の純度は、99.0面積%以上、又は99.9面積%以上であってもよい。特に、2−(4−テトラヒドロピラニル)イミダゾール及び/又はその酸塩を医薬品合成用中間体として使用する場合、純度は99.99面積%以上であってもよい。この純度は、アミジン化合物を含む上記固体生成物の純度と同様のHPLC分析により、求めることができる。
一般に、収率を向上させるためには、工程数を減らすことが望ましい。しかし、本実施形態の製造方法によれば、二段階の反応(アミジン化工程及びイミダゾール化工程)を経ながらも、高い収率で2−(4−テトラヒドロピラニル)イミダゾール及び/又はその酸塩を得ることができる。すなわち、本実施形態の製造方法によれば、式(1)のイミデート化合物に対する2−(4−テトラヒドロピラニル)イミダゾール及び/又はその酸塩の収率を高くすることができる。二段階の工程をあわせた2−(4−テトラヒドロピラニル)イミダゾール及び/又はその酸塩の収率は、例えば、70%以上、75%以上、80%以上又は90%以上であり得る。
本実施形態のテトラヒドロピラン−4−ジアルコキシエチルカルボキシアミジン化合物は、一般式(3):
Figure 2014168211
で示される化合物である。当該化合物は酸塩を形成していてもよい。式中、Rは炭素原子数1〜8のアルキル基を示す。二つのRは同一でも異なっていてもよく、互いに結合して環を形成していてもよい。本化合物は新規化合物である。係る化合物は、本実施形態に係る製造方法における中間体として有用である。
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例1(R=R=メチル基;テトラヒドロピラン−4−ジメトキシエチルカルボキシアミジン塩酸塩の合成)
Figure 2014168211
攪拌装置と温度計を備えた内容積500mLのガラス製フラスコに、テトラヒドロピラン−4−イミデート塩酸塩20.09g(111.8mmol)、及びメタノール155gを加えた。得られた溶液(反応液)に、2,2−ジメトキシエチルアミン14.00g(133.2mmol)、メタノール4.6gをゆるやかに添加し、反応液を攪拌しながら室温(20℃〜30℃)で2時間反応を進行させた。
反応液を室温(10〜20℃)で16時間静置した後、減圧下で濃縮した。濃縮液にtert−ブチルメチルエーテル41gを加え、室温(20〜30℃)で30分間撹拌した。再結晶により析出した懸濁物を含む溶液を減圧濾過し、濾物をtert−ブチルメチルエーテル15gで洗浄した。得られた濾物を減圧乾燥したところ、白色結晶21.70gを得た(単離収率:76.8%)。
得られた白色結晶は以下の物性値を示し、新規な化合物テトラヒドロピラン−4−ジメトキシエチルカルボキシアミジン塩酸塩であることが確認された。
H−NMR(δ(ppm)、DMSO−d):1.61〜1.87(4H,m),2.85〜2.93(1H,m),3.25〜3.42(10H,m),3.90〜3.95(2H,m),4.57〜4.65(1H,m),9.10(3H,br).
MS(CI)m/z;217(MH
実施例2(R=メチル基;2−(4−テトラヒドロピラニル)イミダゾール塩酸塩の合成)
Figure 2014168211
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積3Lのガラス製フラスコに、テトラヒドロピラン−4−ジメトキシエチルカルボキシアミジン塩酸塩100.0g(395.7mmol)、テトラヒドロフラン1791g、及び1mol/Lの塩酸100.2g(100mmol)を加えて反応液を調製し、反応液を攪拌させながら還流下(60℃〜70℃)で1.5時間反応を進行させた。
反応液を室温(10〜20℃)で13時間静置した後、減圧下で濃縮した。濃縮液にトルエン304gを加え、減圧下で濃縮した。さらに、同様の操作を2回行った。この濃縮液を冷却し、1時間室温(20〜30℃)で撹拌した。懸濁した溶液を減圧濾過し、濾物をトルエン103gで洗浄した。この濾物を減圧乾燥したところ、白色結晶74.06gを得た(単離収率:99.2%)。
得られた白色結晶は以下の物性値を示し、2−(4−テトラヒドロピラニル)イミダゾール塩酸塩であることが確認された。出発原料であるテトラヒドロピラン−4−イミデート塩酸塩に対する、2−(4−テトラヒドロピラニル)イミダゾール塩酸塩の収率は76.1%であった。特許文献2の段落0475記載の製造方法では収率55%であったが、本願の製造方法の収率はこれを大きく上回ることが確認された。
H−NMR(δ(ppm)、DMSO−d):1.80〜1.95(4H,m),3.30〜3.46(3H,m),3.91〜3.96(2H,m),7.57(2H,s,J=0.49),14.57(2H,br).
MS(EI)m/z;152(M
MS(CI)m/z;153(MH
実施例3(R=メチル基;2−(4−テトラヒドロピラニル)イミダゾール塩酸塩の合成)
(1)純度の異なるアミジン塩酸塩の準備
実施例1と同様の反応によりテトラヒドロピラン−4−ジメトキシエチルカルボキシアミジン塩酸塩を生成させ、該化合物を含む再結晶前の粗生成物を準備した。この粗生成物100g(純度100質量%と仮定して396mmmol)とメタノール200gを、攪拌装置と温度計を備えた内容積500mLのガラス製フラスコに入れ、40℃に加温することで均一溶液を得た。得られた溶液を減圧下で濃縮した後、室温(10〜20℃)に冷却し、tert−ブチルメチルエーテル150gを加えた。得られた溶液を室温(20〜30℃)で30分間撹拌した後、析出した懸濁物を含む溶液を減圧濾過し、濾物をtert−ブチルメチルエーテル100gで洗浄した。得られた濾物を減圧乾燥したところ、白色結晶90.9gを得た(回収率:90.9%)。
粗生成物及び白色結晶におけるアミジン化合物とビスアセタール化合物の量を、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて得られたクロマトグラム中のピーク面積比によって比較した。HPLCの測定条件は以下のとおりである。
装置:島津製作所製
カラム:Waters X−Bridge ODS(Φ4.6mm×150mm、5μm)
UV検出器:220nm
カラム温度:30℃
流速:0.5mL/分
溶離液:10mM ギ酸アンモニウム水溶液(NH水溶液でpH9.5に調製)/メタノール=4/1(体積比)
HPLCの測定結果を表1に示す。表1中、「n.d.」は化合物が検出されなかったことを意味する。
Figure 2014168211
Figure 2014168211
(2)イミダゾール化
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積500mLのガラス製フラスコに、上記粗生成物20.0g(純度100質量%と仮定して79.1mmol)の溶液、トルエン110g、及び1mol/Lの塩酸11.0g(11.0mmol)を加え、得られた反応液を攪拌させながら60℃〜70℃で5時間反応を進行させた。
反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、生成物の結晶を析出させた後、溶液を減圧濾過した。この濾物を減圧乾燥したところ、白色結晶13.0gを得た(単離収率:89.8%)。
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積500mLのガラス製フラスコに、上記白色結晶40.0g(158mmol)、トルエン110g、及び1mol/Lの塩酸22.0g(22.0mmol)を加え、得られた反応液を攪拌させながら60℃〜70℃で5時間反応を進行させた。
反応液を減圧下で濃縮し、生成物の結晶を析出させた後、溶液を減圧濾過した。この濾物を減圧乾燥したところ、白色結晶28.2gを得た(単離収率:94.4%)。
得られた2−(4−テトラヒドロピラニル)イミダゾール塩酸塩の純度を高速液体クロマトグラフィーによって評価した。評価結果を表2に示す。HPLCの測定条件は上述のアミジン塩酸塩の分析と同様である。
Figure 2014168211
粗生成物又は白色結晶から得られたテトラヒドロピラニルイミダゾール塩酸塩は、いずれも高い純度を有していたが、ビスアセタール化合物を含む粗生成物から得られたテトラヒドロピラニルイミダゾール塩酸塩は微量の不純物を含んでいると認められ、また、着色もしていることから、用途によっては、ビスアセタール化合物の含有量が少ない白色結晶のアミジン化合物を経てテトラヒドロピラニルイミダゾール塩酸塩を合成することがより有利と考えられる。
参考例1(R=メチル基;メチルテトラヒドロピラン−4−イミデート塩酸塩の合成)
Figure 2014168211
攪拌装置、温度計、ガス導入管及び還流冷却器を備えた内容積1Lのガラス製フラスコに、4−シアノテトラヒドロピラン100.06g(900.3mmol)、メタノール28.83g(899.8mmol)及び塩化メチレン327gを加え、塩化水素ガスを吹き込みつつ、攪拌させながら0〜7℃で7時間反応させた。
反応終了後、反応液を濃縮し、tert−ブチルメチルエーテル421gを加え、3〜10℃で1時間撹拌させた。得られた結晶を濾過し、濾物を乾燥させてメチルテトラヒドロピラン−4−イミデート塩酸塩157.68gを得た(単離収率:98%)。
本発明は、2−(4−テトラヒドロピラニル)イミダゾール及び/又はその酸塩の製造方法に関する。2−(4−テトラヒドロピラニル)イミダゾール及びその酸塩は、医薬品の合成原料及び中間体として有用な化合物である。さらに、この2−(4−テトラヒドロピラニル)イミダゾール及びその酸塩は、例えば、医薬品や液晶性化合物中間体、有機エレクトロルミネッセンス素子用材料、金属表面処理剤等への有用性が期待できる化合物である。
イミダゾールにピラニル基を結合させて溶解度、立体障害及び/又は電子密度等を変化させることで、2−(4−テトラヒドロピラニル)イミダゾールには、これまで報告例のあるイミダゾール化合物にはない、新たな機能の発現が期待できる。

Claims (7)

  1. 一般式(3):
    Figure 2014168211
    (式中、Rは炭素原子数1〜8のアルキル基を示し、二つのRは同一でも異なっていてもよく、互いに結合して環を形成していてもよい。)
    で示されるテトラヒドロピラン−4−ジアルコキシエチルカルボキシアミジン化合物及び/又はその酸塩から、酸及び水の存在下で一般式(4):
    Figure 2014168211
    で示される2−(4−テトラヒドロピラニル)イミダゾール及び/又はその酸塩を生成させる工程を備える、2−(4−テトラヒドロピラニル)イミダゾール及び/又はその酸塩の製造方法。
  2. 一般式(1):
    Figure 2014168211
    (式中、Rは炭素原子数1〜8のアルキル基を示す。)
    で示されるテトラヒドロピラン−4−イミデート化合物及び/又はその酸塩と一般式(2):
    Figure 2014168211
    (式中、Rは炭素原子数1〜8のアルキル基を示し、二つのRは同一でも異なっていてもよく、互いに結合して環を形成していてもよい。)
    で示される2,2−ジアルコキシエチルアミン化合物とを、これらを含む反応液中で反応させて、前記テトラヒドロピラン−4−ジアルコキシエチルカルボキシアミジン化合物及び/又はその酸塩を生成させる工程をさらに備える、請求項1に記載の製造方法。
  3. 前記テトラヒドロピラン−4−ジアルコキシエチルカルボキシアミジン化合物及び/又はその酸塩から前記2−(4−テトラヒドロピラニル)イミダゾール及び/又はその酸塩を生成させる前記工程の前に、前記テトラヒドロピラン−4−ジアルコキシエチルカルボキシアミジン化合物及び/又はその酸塩を含む固体生成物を前記反応液から取得する工程を更に備える、請求項2に記載の製造方法。
  4. 一般式(1):
    Figure 2014168211
    (式中、Rは炭素原子数1〜8のアルキル基を示す。)
    で示されるテトラヒドロピラン−4−イミデート化合物及び/又はその酸塩と一般式(2):
    Figure 2014168211
    (式中、Rは炭素原子数1〜8のアルキル基を示し、二つのRは同一でも異なっていてもよく、互いに結合して環を形成していてもよい。)
    で示される2,2−ジアルコキシエチルアミンとを、これらを含む反応液中で反応させて、一般式(3):
    Figure 2014168211
    (式中、Rは式(2)中のRと同義である。)
    で示されるテトラヒドロピラン−4−ジアルコキシエチルカルボキシアミジン化合物及び/又はその酸塩を生成させる工程を備える、アミジン化合物及び/又はその酸塩の製造方法。
  5. 生成した前記テトラヒドロピラン−4−ジアルコキシエチルカルボキシアミジン化合物及び/又はその酸塩を含む固体生成物を前記反応液から取得する工程をさらに備える、請求項4に記載の製造方法。
  6. 一般式(3):
    Figure 2014168211
    (式中、Rは炭素原子数1〜8のアルキル基を示し、二つのRは同一でも異なっていてもよく、互いに結合して環を形成していてもよい。)
    で示されるテトラヒドロピラン−4−ジアルコキシエチルカルボキシアミジン化合物及び/又はその酸塩。
  7. 式(4):
    Figure 2014168211
    で示される2−(4−テトラヒドロピラニル)イミダゾール及び/又はその酸塩の製造のための、請求項6に記載のテトラヒドロピラン−4−ジアルコキシエチルカルボキシアミジン化合物及び/又はその酸塩の使用。
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