KR20170140202A - 디카르복실산 화합물의 제법 - Google Patents

디카르복실산 화합물의 제법 Download PDF

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유이치 아키
다이스케 후카츠
겐이치 기무라
마코토 미치다
고지 하마오카
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다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 과제는 우수한 치료약의 우수한 제조 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 해결 수단은, 이하의 스킴에 나타내는 바와 같다. (식 중, R1 은 C1-C6 알킬기를 나타내고, R2 는 C1-C6 알킬기를 나타내고, R3 은 C1-C6 알킬기를 나타낸다)

Description

디카르복실산 화합물의 제법{METHOD FOR PRODUCING DICARBOXYLIC ACID COMPOUND}
본 발명은 디카르복실산 화합물의 효율적인 제조 방법에 관한 것으로, 저렴하고, 효율적으로 고순도의 디카르복실산 화합물을 제조할 수 있다.
지금까지, 고인혈증, 또는 고인혈증에 관련하는 질환의 예방 또는 치료를 위해서 유용한 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염이 알려져 있으며, 예를 들어, 그러한 화합물로는, WO2014/175317 (특허문헌 1) 에 기재되어 있는 이하에 나타내는 바와 같은 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염이 있다.
[화학식 1]
Figure pct00001
WO2014/175317 일본 특허 제4389683호 WO2013/062065 WO2014/003153 W20O0/7073934 일본 공개특허공보 2013-95703 일본 특허 제4389683호
특허문헌 1 에 개시되어 있는 디카르복실산 화합물의 제조 방법은, 공업적인 관점에서 보면, 반드시 효율적인 제조 방법이라고도 할 수 없으며, 수율 면에서도, 조작성 면에서도 개량이 필요하다고 생각하여, 본 발명자들은 예의 연구를 계속하여 본 발명을 완성시켰다.
본 발명을 이하에 설명한다.
[1]
식 (13) 의 화합물의 제조 방법으로서,
(i)
1) 식 (10) 의 화합물 또는 식 (11) 의 화합물과 3-(클로로술포닐)벤조산클로라이드를 용매 중, 반응시켜 축합체를 얻은 후,
2) 그 축합체와 식 (3) 의 화합물을 용매 중, 염기의 존재하, 반응시켜 식 (12) 의 화합물을 제조하는 공정 ; 및
[화학식 2]
Figure pct00002
(식 중, R1 은 C1-C6 알킬기를 나타내고, R2 는 C1-C6 알킬기를 나타내고, R3 은 C1-C6 알킬기를 나타낸다. HX 는 산을 나타낸다)
(ii) 전공정에서 제조된 해당 식 (12) 의 화합물을 사용하여, 해당 식 (12) 의 화합물을 알칼리수 존재하, 용매 중, 가수분해 반응시킴으로써 식 (13) 의 화합물을 제조하는 공정
[화학식 3]
Figure pct00003
(식 중, R1 은 C1-C6 알킬기를 나타내고, R2 는 C1-C6 알킬기를 나타내고, R3 은 C1-C6 알킬기를 나타낸다)
으로 이루어지는 식 (13) 의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 제조 방법.
[2]
공정 (i), 1) 에 있어서의, 용매가, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴 또는 아세토니트릴-테트라하이드로푸란이고, 공정 (i), 2) 에 있어서의, 용매가, N,N-디메틸아세트아미드, 테트라하이드로푸란 또는 아세토니트릴-테트라하이드로푸란이고, 염기가, 트리에틸아민, 디에틸이소프로필아민, N-메틸모르폴린, 디메틸벤질아민 또는 탄산세슘이고, 또한 소량의 염화트리메틸실릴을 첨가하는 것을 특징으로 하는 [1] 에 기재된 제조 방법.
[3]
공정 (ii) 에 있어서의, 알칼리수가, 수산화나트륨 수용액이고, 용매가, N,N-디메틸아세트아미드, 메탄올-테트라하이드로푸란 (체적비 1 : 0.5 - 2) 또는 메탄올-아세토니트릴 (체적비 1 : 0.5 - 2) 인 [1] 또는 [2] 에 기재된 제조 방법.
[4]
[1] - [3] 에서 선택되는 어느 1 항에 기재된 제조 방법에서 사용되는 식 (10) 의 화합물 또는 식 (11) 의 화합물의 제조 방법으로서,
(i) 식 (6) 의 화합물을 5-클로로-2-니트로벤조산클로라이드와, 용매 중, 염기의 존재하, 축합 반응시킴으로써, 식 (8) 의 화합물을 제조하는 공정 ;
[화학식 4]
Figure pct00004
(식 중, R3 은 C1-C6 알킬기를 나타낸다)
(ii) 전공정에서 제조된 해당 식 (8) 의 화합물을 사용하여, 해당 식 (8) 의 화합물을 피페리딘과의 반응에 의해, 용매 중, 반응시켜 식 (9) 의 화합물을 제조하는 공정 ; 및
[화학식 5]
Figure pct00005
(식 중, R3 은 C1-C6 알킬기를 나타낸다)
(iii) 전공정에서 제조된 해당 식 (9) 의 화합물을 사용하여, 해당 식 (9) 의 화합물을, 용매 중, 촉매의 존재하, 수소 분위기하, 산으로 처리함으로써 식 (10) 의 화합물을 제조하는 공정 ; 또는 전공정에서 제조된 해당 식 (9) 의 화합물을 사용하여, 해당 식 (9) 의 화합물을, 용매 중, 촉매의 존재하, 수소 분위기하, 처리하여, 식 (11) 의 화합물을 제조하는 공정
[화학식 6]
Figure pct00006
(식 중, R3 은 C1-C6 알킬기를 나타낸다. HX 는 산을 나타낸다.)
으로 이루어지는 식 (10) 또는 식 (11) 의 화합물의 제조 방법.
[5]
공정 (i) 에 있어서의, 5-클로로-2-니트로벤조산클로라이드는, 클로로화제로서, 염화티오닐 또는 염화옥살릴, 및 촉매로서, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N,N-디메틸포름아미드를 사용하여 제조한 것이고, 축합 반응에 있어서의 염기와 용매는, 피리딘, 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민과, 테트라하이드로푸란 또는 테트라하이드로푸란-톨루엔인 [4] 에 기재된 제조 방법.
[6]
공정 (ii) 에 있어서의, 용매가, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N,N-디메틸포름아미드인 [4] 또는 [5] 에 기재된 제조 방법.
[7]
공정 (iii) 에 있어서의, 용매가, N,N-디메틸아세트아미드, 혹은 N,N-디메틸아세트아미드와 아세트산에틸 또는 메탄올의 혼합 용매이고, 촉매가, 5 ％ 팔라듐 탄소이고, 또한 염화수소로 처리하는 공정을 포함하는 [4] - [6] 에서 선택되는 어느 1 항에 기재된 식 (10) 의 화합물의 제조 방법.
[8]
[4] - [7] 에서 선택되는 어느 1 항에 기재된 제조 방법에서 사용되는 식 (6) 의 화합물의 제조 방법으로서,
(i) 식 (4) 의 화합물과 1-메틸-4-니트로벤젠을, 용매 중, 포름산 C1-C6 알킬에스테르 및 염기의 존재하, 반응시킴으로써, 식 (5) 의 화합물을 제조하는 공정 ; 및
[화학식 7]
Figure pct00007
(식 중, R3 은 C1-C6 알킬기를 나타낸다)
(ii) 전공정에서 제조된 해당 식 (5) 의 화합물을 사용하여, 해당 식 (5) 의 화합물을 용매 중, 수소 첨가 촉매, 촉매독의 존재하, 수소 분위기하, 처리함으로써, 식 (6) 의 화합물을 제조하는 공정
[화학식 8]
Figure pct00008
(식 중, R3 은 C1-C6 알킬기를 나타낸다)
으로 이루어지는 식 (6) 의 화합물의 제조 방법.
[9]
공정 (i) 에 있어서의, 용매가, 디메틸술폭사이드 또는 N,N-디메틸아세트아미드이고, 포름산 C1-C6 알킬에스테르가, 포름산메틸이고, 염기가, 나트륨메틸레이트메탄올 용액인 [8] 에 기재된 제조 방법.
[10]
공정 (ii) 에 있어서의, 용매가, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N,N-디메틸포름아미드이고, 수소 첨가 촉매가, 3 ％ 백금 탄소, 0.8 ％ 백금 - 0.3 ％ 몰리브덴 탄소, 3 ％ 백금 - 0.3 ％ 철 탄소, 또는 1 ％ 백금 - 0.1 ％ 구리 탄소이고, 촉매독이, 디메틸술폭사이드인 [8] 또는 [9] 에 기재된 제조 방법.
[11]
[1] - [3] 에서 선택되는 어느 1 항에 기재된 제조 방법에서 사용되는 식 (3) 의 화합물의 제조 방법으로서,
(i) 식 (1) 의 화합물을, 용매 중, C1-C6 알킬아민, 팔라듐 촉매의 존재하, 수소 분위기하, 처리하여 식 (2) 의 화합물을 얻는 공정 ; 및
(ii) 전공정에서 제조된 해당 식 (2) 의 화합물을 사용하여, 해당 식 (2) 의 화합물을, 용매 중, 염화수소의 존재하, 가열, 처리하여 식 (3) 의 화합물을 얻는 공정
[화학식 9]
Figure pct00009
(식 중, R1 은 C1-C6 알킬기를 나타내고, R2 는 C1-C6 알킬기를 나타낸다)
으로 이루어지는 식 (3) 의 화합물의 제조 방법.
[12]
R1 이, 에틸기이고, R2 가, 에틸기인 [11] 에 기재된 제조 방법.
[13]
(i) 에 있어서의, 용매가, 에탄올이고, C1-C6 알킬아민이, 에틸아민이고, 팔라듐 촉매가, 5 ％ 팔라듐 탄소인 [11] 또는 [12] 에 기재된 제조 방법.
[14]
(ii) 에 있어서의, 용매가, 자일렌인 [11] - [13] 에서 선택되는 어느 1 항에 기재된 제조 방법.
[15]
[11] - [14] 에서 선택되는 어느 1 항에 기재된 제조 방법으로 식 (3) 의 화합물을 제조하고, 해당 식 (3) 의 화합물을 사용하는 것에 의한, [1] - [3] 중 어느 1 항에 기재된 식 (13) 의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 제조 방법.
본 발명에 의해, 양호한 수율로, 또, 저비용으로, 의약품으로서 공업적으로 이용 가능한 식 (13) 의 화합물 또는 그 염을 제조할 수 있다. 또, 본 발명은, 식 (13) 의 화합물을 제조하기 위한 제조 중간체의 양호한 수율, 저비용인 제조 방법을 제공한다.
이하에 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 명세서 중, 「할로겐」 이란, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드의 각 원자이다.
본 명세서 중, 「C1-C6 알킬기」 란, 탄소수 1 - 6 의 직사슬 또는 분기 사슬의 알킬기이고, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, 펜틸기, 헥실기 등이 있다.
본 명세서 중, 「C1-C6 알킬아민」 이란, 탄소수 1 - 6 의 직사슬 또는 분기 사슬의 알킬아민이고, 예를 들어, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 부틸아민, 이소부틸아민, sec-부틸아민, 펜틸아민, 헥실아민 등이 있다.
본 명세서 중, 「HX」 로 나타내는 산이란, 불화수소, 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소와 같은 할로겐화수소, 질산, 과염소산, 황산, 인산 등의 무기산 ; 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 에탄술폰산과 같은 저급 알칸술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산과 같은 아릴술폰산, 아세트산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 아스코르브산, 타르타르산, 옥살산, 말레산 등의 유기산 ; 및 글리신, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 글루탐산, 아스파르트산과 같은 아미노산이고, 가장 바람직하게는, 할로겐화수소 (특히, 염화수소) 이다.
본 명세서 중, 「그 약리상 허용되는 염」 이란, 의약으로서 사용할 수 있는 염을 나타낸다. 화합물에서는, 산성기 또는 염기성기를 갖는 경우에, 염기 또는 산과 반응시킴으로써, 염기성염 또는 산성염으로 할 수 있으므로, 그 염을 나타낸다.
화합물의 약리상 허용되는 「염기성염」 으로는, 바람직하게는, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리 금속염 ; 마그네슘염, 칼슘염과 같은 알칼리 토금속염 ; N-메틸모르폴린염, 트리에틸아민염, 트리부틸아민염, 디이소프로필에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N-메틸피페리딘염, 피리딘염, 4-피롤리디노피리딘염, 피콜린염과 같은 유기 염기염류 또는 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염이고, 바람직하게는, 알칼리 금속염 (예를 들어, 나트륨염) 이다.
화합물의 약리상 허용되는 「산성염」 으로는, 바람직하게는, 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염과 같은 할로겐화수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 ; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 저급 알칸술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염, 아세트산염, 말산염, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염 등의 유기산염 ; 및 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염이고, 가장 바람직하게는, 할로겐화수소산염 (특히, 염산염) 이다.
본 발명의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은, 대기 중에 방치하거나 또는 재결정을 함으로써, 수분을 흡수하여, 흡착수가 부여되거나, 수화물이 되거나 하는 경우가 있고, 본 발명에는, 그러한 각종 수화물, 용매화물 및 결정 다형의 화합물도 포함한다.
본 발명의 화합물, 그 약리상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물은, 치환기의 종류나 조합에 의해, 시스체, 트랜스체 등의 기하 이성체, 호변 이성체 또는 d 체, l 체 등의 광학 이성체 등의 각종 이성체가 존재할 수 있지만, 화합물은, 특별히 한정하고 있지 않은 경우에는 그것들 모든 이성체, 입체 이성체 및 어느 비율의 이들 이성체 및 입체 이성체 혼합물도 포함하는 것이다. 이들 이성체의 혼합물은, 공지된 분할 수단에 의해 분리할 수 있다.
이하에, 제조 공정마다 본 발명을 설명한다.
[공정 A] 환원적 아미노화 반응
[화학식 10]
Figure pct00010
(식 중, R1 은 C1-C6 알킬기를 나타내고, R2 는 C1-C6 알킬기를 나타낸다)
본 공정은, 식 (1) 의 화합물을, 환원적 아미노화 반응에 의해, 용매 중, C1-C6 알킬아민, 팔라듐 촉매의 존재하, 수소 분위기하, 교반하여, 식 (2) 의 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정에 사용되는 용매로는, C1-C6 의 직사슬 또는 분기 사슬의 지방족 알코올이고, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알코올, 부틸알코올, 이소부틸알코올, sec-부틸알코올, 펜틸알코올, 헥실알코올 등이 있고, 바람직하게는, 원료로 하는 본 에스테르의 R1 에 대응하는 알코올을 사용하는 것이 합리적이고, 바람직하게는, 메탄올 또는 에탄올이다. 그 사용되는 용매의 양은, 0.1 - 10 배 중량이고, 바람직하게는, 4 - 6 배 중량이다.
본 공정에 사용되는 C1-C6 알킬아민으로는, 직사슬 또는 분기 사슬의 알킬아민이고, 예를 들어, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 부틸아민, 이소부틸아민, sec-부틸아민, 펜틸아민, 헥실아민 등이 있고, 바람직하게는, 메틸아민, 또는 에틸아민이다. 그 사용되는 C1-C6 알킬아민의 양은, 1.0 - 4.0 당량이고, 바람직하게는, 1.5 - 2.5 당량이다.
본 공정에 사용되는 촉매로는, 예를 들어, 팔라듐-탄소, 팔라듐흑, 수산화팔라듐, 팔라듐-황산바륨과 같은 팔라듐류, 산화 백금, 백금흑과 같은 백금류, 로듐-산화알루미늄, 트리페닐포스핀-염화로듐과 같은 로듐류, 라니 니켈과 같은 니켈류를 들 수 있고, 바람직하게는 팔라듐 탄소이고, 더욱 바람직하게는 5 ％ 팔라듐 탄소 (N. E. Chem cat 제조의 PE 형 또는 카와켄 파인 케미컬 제조 M 형) 이다. 그 사용되는 팔라듐 촉매의 양은, 드라이 베이스로 0.03 - 0.8 배 중량이고, 바람직하게는, 0.04 - 0.2 배 중량이다.
본 공정에 있어서의 수소에 의한 압력은, 예를 들어, 0.0 - 1.0 ㎫G 이고, 바람직하게는, 0.1 - 0.5 ㎫G 이다.
본 공정의 반응 온도는, 0 - 100 ℃ 이고, 바람직하게는 20 - 60 ℃ 이고, 더욱 바람직하게는, 30 - 50 ℃ 이다.
본 공정의 반응 시간은, 1 - 14 시간이고, 바람직하게는, 2 - 5 시간이다.
[공정 B] 트랜스체와 시스체의 분리
[화학식 11]
Figure pct00011
(식 중, R1 및 R2 는 상기 서술과 동일한 의미를 나타낸다. HX 는 산을 나타낸다.)
본 공정은, 식 (2) 의 화합물을, 용매 중, 산 존재하, 가열, 교반하여, 식 (3) 의 화합물을 제조하는 공정이다.
본 반응에서는, 적당량의 산을 첨가함으로써 반응 속도를 가속시킬 수 있어 작업 부하를 경감시킬 수 있다. 또, 적당량의 산의 첨가에 의해 시스체로부터 생성되는 락탐을 정석이나 증류와 같은 조작에 의해 제거하지 않고, 트랜스체의 염산염 (3) 을 단리할 수 있어 더욱 작업 부하를 경감시킬 수 있다.
또한, 염산염으로서 트랜스체 (3) 를 분리할 때, 과잉된 염산이 존재하고 있으면, 락탐이 혼입되어, 결정이 조해성 (潮解性) 이 되므로, 산의 양을 조절하는 것이 중요하다.
또, 트랜스체의 염산염 (3) 은 염이면서 아세토니트릴 등의 용매에 용해되기 쉽기 때문에, 정석시에 사용되는 용매의 선택도 본 공정을 진행시키는 데에 있어서 중요하다.
본 공정의 반응에 사용되는 용매로는, 메시틸렌, 자일렌, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세트산부틸에스테르 등의 용매가 있고, 몇 가지 용매를 혼합해도 된다. 바람직하게는, 메시틸렌, 자일렌, 톨루엔이고, 더욱 바람직하게는 자일렌이고, 자일렌은 위치 이성체나 에틸벤젠의 혼합물이어도 된다. 그 사용되는 용매의 양은, (2) 의 트랜스체에 대하여 자일렌을 5 - 15 배 중량이고, 바람직하게는, 8 - 10 배 중량이다.
본 공정의 반응에서 사용되는 산으로는, 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 황산, 인산, 메탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 캄파술폰산이 있고, 바람직하게는, 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소이고, 더욱 바람직하게는 염화수소이고, 염화수소의 아세트산에틸 용액이나 디옥산 용액 등의 비수용매에 용해된 것을 사용해도 된다. 그 사용되는 산의 양은, (2) 의 트랜스체에 대하여 0.6 - 1.2 당량이고, 바람직하게는, 0.7 - 0.8 당량이다.
본 공정의 정석 조작시에 사용되는 용매로는 반응시의 용매를 그대로 사용해도 된다. 바람직하게는, 자일렌과 아세트산에틸의 혼합 용매이고, 자일렌은 위치 이성체의 혼합물이어도 된다. 그 사용되는 용매의 양은, (2) 의 트랜스체에 대하여 자일렌을 5 - 15 배 중량이고, 바람직하게는, 8 - 10 배 중량이다. 또, (2) 의 트랜스체에 대하여 아세트산에틸을 0 - 11.5 배 중량, 바람직하게는, 5.0 - 6.5 배 중량이다.
본 공정의 정석 조작시에 사용되는 산으로는, 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 황산, 인산, 메탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 캄파술폰산이 있고, 바람직하게는, 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소이고, 더욱 바람직하게는 염화수소이고, 염화수소의 아세트산에틸 용액이나 디옥산 용액 등의 비수용매에 용해된 것을 사용해도 된다. 그 사용되는 산의 총량은, (2) 의 트랜스체에 대하여 1.0 - 1.2 당량이고, 바람직하게는, 1.0 - 1.1 당량이다.
본 공정의 반응 온도는, 100 - 150 ℃ 이고, 바람직하게는, 120 - 140 ℃ 이다.
본 공정의 반응 시간은, 1 - 24 시간이고, 바람직하게는, 6 - 12 시간이다.
[공정 C]
[화학식 12]
Figure pct00012
(식 중, R3 은 C1-C6 알킬기를 나타낸다)
본 공정은, 식 (5) 의 화합물을 제조하는 방법으로서, 식 (4) 의 화합물과 저렴한 원료인 1-메틸-4-니트로벤젠을, 용매 중, 포름산 C1-C6 알킬에스테르 및 염기의 존재하, 교반함으로써, 식 (5) 의 화합물을 제조하는 방법이다. 식 (4) 의 화합물과 같이 에스테르와 알데히드의 양방을 갖는 화합물과 1-메틸-4-니트로벤젠을 반응시키는 것이 본 공정의 특징이다.
본 공정에서의 1-메틸-4-니트로벤젠의 사용량은 0.5 - 3.0 당량이고, 바람직하게는 0.8 - 1.2 당량이다.
본 공정에 사용되는 용매로는, 디메틸술폭사이드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, N-메틸피롤리돈, 술포란, N,N'-디메틸프로필렌우레아가 있고, 바람직하게는, 디메틸술폭사이드, N,N-디메틸아세트아미드이다. 그 사용되는 용매의 양은, 2 배 중량 내지 50 배 중량이고, 바람직하게는, 5 배 중량 내지 30 배 중량이고, 더욱 바람직하게는 8 배 중량 내지 20 배 중량이다.
본 공정에 사용되는 포름산 C1-C6 알킬에스테르란, 포름산과 C1-C6 알킬알코올로 이루어지는 에스테르이고, 바람직하게는, 원료로 하는 본 에스테르의 R3 에 대응하는 알코올을 사용하는 것이 합리적이고, 포름산메틸, 포름산에틸, 포름산프로필, 포름산이소프로필 등이 있고, 바람직하게는, 포름산메틸이다. 그 사용되는 포름산 C1-C6 알킬에스테르의 양은, 1 당량 내지 10 당량이고, 바람직하게는, 1.5 당량 내지 4 당량이다. 본 공정에서는, 포름산 C1-C6 알킬에스테르를 첨가함으로써 고수율로 반응을 실시할 수 있으므로 중요하다.
본 공정에 사용되는 염기로는, 원료로 하는 본 에스테르의 R3 에 대응하는 알코올의 알코올레이트를 사용하는 것이 합리적이고, 예를 들어, 나트륨메틸레이트, 칼륨메틸레이트, 리튬메틸레이트 등의 알칼리 금속염이 바람직하다. 또한 바람직하게는, 나트륨메틸레이트이고, 나트륨메틸레이트메탄올 용액이 바람직하다. 그 사용되는 염기의 양은, 0.5 당량 내지 3 당량이고, 바람직하게는, 1.2 당량 내지 2.5 당량이다.
본 공정의 반응 온도는, 0 - 50 ℃ 이고, 바람직하게는, 10 - 30 ℃ 이다.
본 공정의 반응 시간은, 0.5 - 20 시간이고, 바람직하게는, 0.5 - 5 시간이다.
[공정 D]
[화학식 13]
Figure pct00013
(식 중, R3 은 C1-C6 알킬기를 나타낸다)
본 공정은, 식 (5) 의 화합물을, 용매 중, 수소 첨가 촉매, 촉매독의 존재하, 수소 분위기하, 교반함으로써, 식 (6) 의 화합물을 제조하는 공정이다. 본 공정에서는, 이중 결합의 존재하, 니트로기만을 선택적으로 수소 첨가할 수 있는 것이 특징이다.
본 공정에 사용되는 용매로는, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, N-메틸피롤리돈, N,N'-디메틸프로필렌우레아가 있고, 바람직하게는, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드이다. 그 사용되는 용매의 양은, 5 - 30 배 중량이고, 바람직하게는, 6 - 15 배 중량이다.
본 공정에 사용되는 수소 첨가 촉매로는, 백금 탄소가 있고, 그 백금 탄소는 철이나 구리나 몰리브덴을 함유하고 있어도 된다. 바람직하게는, 0.5 - 5 ％ 백금 탄소이고, 더욱 바람직하게는 0.8 - 3 ％ 백금 탄소이고, 더욱 바람직하게는 0.8 ％ 백금 - 0.3 ％ 몰리브덴 탄소 (BASF 사 제조), 3 ％ 백금 - 0.3 ％ 철 탄소 (에보닉사 제조), 또는 1 ％ 백금 - 0.1 ％ 구리 탄소 (에보닉사 제조) 를 사용하면 된다. 그 사용되는 수소 첨가 촉매의 양은, 드라이 베이스로 0.005 - 0.5 배 중량이고, 바람직하게는, 0.02 - 0.3 배 중량이다.
본 공정에 사용되는 촉매독은 디메틸술폭사이드이고, 사용되는 양은 0.02 - 0.5 배 중량이고, 바람직하게는 0.03 - 0.2 배 중량이다.
본 공정의 반응 압력은, 0 - 1.0 ㎫G 이고, 바람직하게는, 0 - 0.5 ㎫G 이다. 한편, 포름산암모늄 등의 수소원을 사용하는 것도 가능하다.
본 공정의 반응 온도는, 0 - 150 ℃ 이고, 바람직하게는, 20 - 100 ℃ 이고, 더욱 바람직하게는 30 - 60 ℃ 이다.
본 공정의 반응 시간은, 0.5 - 30 시간이고, 바람직하게는, 1 - 6 시간이다.
[공정 E]
[화학식 14]
Figure pct00014
(식 중, R3 은 C1-C6 알킬기를 나타낸다)
본 공정은, 식 (5) 의 화합물을, 환원 반응에 의해, 용매 중, 팔라듐 촉매의 존재하, 수소 분위기하, 교반하여, 식 (7) 의 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정에 사용되는 용매로는, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, N-메틸피롤리돈, N,N'-디메틸프로필렌우레아가 있고, 바람직하게는, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드이다. 그 사용되는 용매의 양은, 3 - 30 배 중량이고, 바람직하게는, 5 - 15 배 중량이다.
본 공정에 사용되는 촉매로는, 예를 들어, 팔라듐-탄소, 팔라듐흑, 수산화팔라듐, 팔라듐-황산바륨과 같은 팔라듐류, 산화 백금, 백금흑과 같은 백금류, 로듐-산화알루미늄, 트리페닐포스핀-염화로듐과 같은 로듐류, 라니 니켈과 같은 니켈류를 들 수 있고, 바람직하게는 팔라듐 탄소이고, 더욱 바람직하게는 5 ％ 팔라듐 탄소이다. 그 사용되는 팔라듐 촉매의 양은, 0.03 - 0.8 배 중량이고, 바람직하게는, 0.04 - 0.2 배 중량이다.
본 공정에서는, 수소에 의한 분위기하에서 실시되지만, 예를 들어, 그 반응 압력은, 0.0 - 1.0 ㎫G 이고, 바람직하게는, 0.1 - 0.5 ㎫G 이다.
본 공정의 반응 온도는, 0 - 150 ℃ 이고, 바람직하게는, 20 - 100 ℃ 이고, 더욱 바람직하게는 30 - 50 ℃ 이다.
본 공정의 반응 시간은, 1 - 14 시간이고, 바람직하게는, 2 - 5 시간이다.
[공정 F]
[화학식 15]
Figure pct00015
(식 중, R3 은 C1-C6 알킬기를 나타낸다)
본 공정은, 식 (6) 의 화합물을, 저렴한 원료인 5-클로로-2-니트로벤조산으로부터 얻어지는 5-클로로-2-니트로벤조산클로라이드와의 축합 반응에 의해, 용매 중, 교반하여, 식 (8) 의 화합물을 제조하는 공정이다. 식 (8) 의 화합물은, 단리하지 않고 다음의 공정에 사용할 수도 있다.
5-클로로-2-니트로벤조산클로라이드는 용매 중, 5-클로로-2-니트로벤조산 및 클로로화제를 촉매의 존재하, 교반함으로써 합성된다.
산 클로라이드를 합성하는 공정에서 사용되는 5-클로로-2-니트로벤조산은 축합 공정에서 사용되는 (6) 에 대하여 0.9 - 2.0 당량이고, 바람직하게는 1.0 - 1.2 당량이다.
산 클로라이드를 합성하는 공정에서 사용되는 클로로화제는 염화티오닐, 염화옥살릴, 염화포스포릴이 있고, 바람직하게는 염화티오닐, 염화옥살릴이고, 그 사용량은 1.0 - 10 당량이고, 바람직하게는 1.0 - 2.0 당량이다.
산 클로라이드를 합성하는 공정에서 사용되는 촉매는 N,N-디메틸아세트아미드나 N,N-디메틸포름아미드이고, 그 사용량은 0.001 배 중량 내지 0.1 배 중량이고, 바람직하게는 0.005 배 중량 내지 0.03 배 중량이다.
산 클로라이드를 합성하는 공정에서 사용되는 용매는 반응을 저해시키지 않는 용매이면 특별히 한정되지 않지만, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소류, 아세트산에틸과 같은 에스테르류, 테트라하이드로푸란과 같은 에테르류, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류, 아세토니트릴과 같은 니트릴류를 들 수 있고, 바람직하게는 톨루엔, 아세트산에틸, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴이고, 더욱 바람직하게는 톨루엔, 아세트산에틸이고, 그 사용량은 3 - 10 배 중량이다.
산 클로라이드를 합성하는 공정의 반응 온도는 30 - 110 ℃ 이고, 바람직하게는 50 - 70 ℃ 이다.
산 클로라이드를 합성하는 공정의 반응 시간은 0.5 - 24 시간이고, 바람직하게는 1 - 5 시간이다.
축합 공정에서 사용되는 염기는 트리에틸아민, 디에틸이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 디메틸벤질아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 피리딘, 2,6-루티딘이고, 바람직하게는 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필아민이고, 그 사용량은 1.1 - 10 당량이고, 바람직하게는 1.5 - 3.0 당량이다.
축합 공정에서 사용되는 용매는 반응을 저해시키지 않는 용매이면 특별히 한정되지 않지만, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소류, 아세트산에틸과 같은 에스테르류, 테트라하이드로푸란과 같은 에테르류, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류, 아세토니트릴과 같은 니트릴류를 들 수 있고, 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 아세트산에틸, 톨루엔 및 이들의 혼합 용매이고, 더욱 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란-톨루엔이다.
축합 공정의 반응 온도는 0 - 100 ℃ 이고, 바람직하게는 10 - 60 ℃ 이다.
축합 공정의 반응 시간은 0.5 - 24 시간이고, 바람직하게는 1 - 5 시간이다.
[공정 G]
[화학식 16]
Figure pct00016
(식 중, R3 은 C1-C6 알킬기를 나타낸다)
본 공정은, 식 (8) 의 화합물을, 피페리딘과의 반응에 의해, 용매 중, 교반하여, 식 (9) 의 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정에서 사용되는 피페리딘량은 1 - 10 당량이고, 바람직하게는 3 - 5 당량이다.
본 공정의 반응 온도는 80 - 150 ℃ 이고, 바람직하게는 90 - 110 ℃ 이다.
본 공정에서 사용되는 용매는 N,N-디메틸아세트아미드나 N,N-디메틸포름아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, N-메틸피롤리돈, N,N'-디메틸프로필렌우레아, 디메틸술폭사이드이고, 바람직하게는 N,N-디메틸아세트아미드나 N,N-디메틸포름아미드이고, 그 사용량은 3 배 중량 내지 30 배 중량이고, 바람직하게는 5 배 중량 내지 20 배 중량이고, 더욱 바람직하게는 8 배 중량 내지 15 배 중량이다.
본 공정의 반응 시간은 1 - 24 시간이고, 바람직하게는 2 - 6 시간이다.
[공정 H]
[화학식 17]
Figure pct00017
(식 중, R3 은 C1-C6 알킬기를 나타낸다. HX 는 산을 나타낸다. HX 는 산을 나타낸다.)
본 공정은, 식 (9) 의 화합물을, 환원 반응에 의해, 용매 중, 촉매의 존재하, 수소 분위기하, 교반하여, 식 (11) 의 화합물을 제조하는 공정 ; 또는 식 (9) 의 화합물을, 환원 반응에 의해, 용매 중, 촉매의 존재하, 수소 분위기하, 교반하여, 적당한 산과 처리를 실시하여, 식 (10) 의 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정에 사용되는 용매로는, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, N-메틸피롤리돈, N,N'-디메틸프로필렌우레아 등의 극성 용매만 혹은 이들 극성 용매와 아세트산에틸이나 메탄올의 혼합 용매가 있고, 바람직하게는, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드만의 극성 용매 혹은 이들 극성 용매와 아세트산에틸이나 메탄올의 혼합 용매이고, 더욱 바람직하게는 N,N-디메틸아세트아미드만 혹은 아세트산에틸이나 메탄올의 혼합 용매이다. 그 혼합 비율은 극성 용매 1 에 대하여, 아세트산에틸이나 메탄올은 9 배 중량 이하이고, 바람직하게는 1 - 5 배 중량이고, 더욱 바람직하게는 1 - 2 배 중량이다. 그 사용되는 용매의 양은, 3 - 30 배 중량이고, 바람직하게는, 5 - 15 배 중량이고, 더욱 바람직하게는 10 - 15 배 중량이다.
본 공정에 사용되는 촉매로는, 예를 들어, 팔라듐-탄소, 팔라듐흑, 수산화팔라듐, 팔라듐-황산바륨과 같은 팔라듐류, 산화 백금, 백금흑과 같은 백금류, 로듐-산화알루미늄, 트리페닐포스핀-염화로듐과 같은 로듐류, 라니 니켈과 같은 니켈류를 들 수 있고, 바람직하게는 팔라듐-탄소이고, 더욱 바람직하게는 5 ％ 팔라듐 탄소이다. 그 사용되는 팔라듐 촉매의 양은, 0.03 - 0.8 배 중량이고, 바람직하게는, 0.05 - 0.2 배 중량이다.
본 공정은, 수소 분위기하에서 실시되지만, 예를 들어, 그 반응 압력은, 0.0 - 1.0 ㎫G 이고, 바람직하게는, 0.1 - 0.5 ㎫G 이다.
본 공정의 반응 온도는, 0 - 150 ℃ 이고, 바람직하게는, 20 - 100 ℃ 이고, 더욱 바람직하게는 40 - 70 ℃ 이다.
본 공정의 반응 시간은 1 - 24 시간이고, 바람직하게는 1 - 5 시간이다.
본 공정의 후처리로는 촉매를 제거 후, 적당한 처리를 실시함으로써, 산과의 염, 혹은 프리의 아민을 결정으로서 얻을 수 있다.
본 공정의 후처리에서 사용되는 산으로는, 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 황산, 인산, 메탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 캄파술폰산이 있고, 바람직하게는, 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소이고, 더욱 바람직하게는 염화수소이고, 염화수소의 아세트산에틸 용액이나 디옥산 용액 등의 비수용매에 용해된 것을 사용해도 된다. 그 사용되는 산의 양은, 0.8 - 2.0 당량이고, 바람직하게는, 1 - 1.2 당량이다.
[공정 I]
[화학식 18]
Figure pct00018
(식 중, R1 은 C1-C6 알킬기를 나타내고, R2 는 C1-C6 알킬기를 나타내고, R3 은 C1-C6 알킬기를 나타낸다. HX 는 산을 나타낸다.)
본 공정은, 식 (10) 의 화합물을 별도로 조제되는 3-(클로로술포닐)벤조산클로라이드와 용매 중, 교반하여, 아미드화 반응에 의해 얻어지는 중간체 (본 중간체는 염산염으로서 단리되는 것도 가능) 와 식 (3) 의 화합물을 용매 중, 교반하여, 술폰아미드화 반응시킴으로써 식 (12) 의 화합물을 제조하는 공정이다.
식 (10) 의 화합물은 그대로 사용해도 되고 (11) 을 사용해도 되고 필요에 따라 (11) 의 용액으로서 사용해도 된다.
아미드화 반응에 사용하는 3-(클로로술포닐)벤조산클로라이드는 0.8 - 1.5 당량이고, 바람직하게는 1.0 - 1.2 당량이다.
아미드화 반응에 사용하는 용매는 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, N-메틸피롤리돈, N,N'-디메틸프로필렌우레아, 디메틸술폭사이드, 아세토니트릴, 아세토니트릴-테트라하이드로푸란이고, 바람직하게는 N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 아세토니트릴-테트라하이드로푸란이고, 그 사용량은 5 - 30 배 중량이고, 바람직하게는, 8 - 20 배 중량이고, 더욱 바람직하게는 15 - 18 배 중량이다.
아미드화 반응의 반응 온도는 0 - 60 ℃ 이고, 바람직하게는 10 - 40 ℃ 이고, 더욱 바람직하게는 10 - 30 ℃ 이다.
아미드화 반응의 반응 시간은 0.5 - 24 시간이고, 바람직하게는 1 - 5 시간이다.
술폰아미드화 반응에 사용하는 식 (3) 의 화합물의 사용량은 1.0 - 3.0 당량이고, 바람직하게는 1.1 - 2.0 당량이다.
술폰아미드화 반응에 사용하는 용매는 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, N-메틸피롤리돈, N,N'-디메틸프로필렌 우레아, 디메틸술폭사이드, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴-테트라하이드로푸란이고, 바람직하게는 N,N-디메틸아세트아미드, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴-테트라하이드로푸란이고, 그 사용량은 3 - 30 배 중량이고, 바람직하게는, 8 - 20 배 중량이고, 더욱 바람직하게는 15 - 18 배 중량이다.
술폰아미드화 반응에 사용하는 염화트리메틸실릴의 양은 0.5 - 1.2 당량이고, 바람직하게는 0.7 - 1.0 당량이다. 염화트리메틸실릴을 사용함으로써 수율을 향상시킬 수 있다.
술폰아미드화 반응에 사용하는 염기는 트리에틸아민, 디에틸이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, N-메틸모르폴린, 디메틸벤질아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 피리딘, 2,6-루티딘, 탄산세슘, 탄산칼륨이 있고, 바람직하게는 트리에틸아민, 디에틸이소프로필아민, N-메틸모르폴린, 디메틸벤질아민, 탄산세슘이고, 그 사용량은 3 - 10 당량이고, 바람직하게는 4 - 7 당량이다.
술폰아미드화 반응의 반응 온도는 0 - 30 ℃ 이고, 바람직하게는 5 - 20 ℃ 이다.
술폰아미드화 반응의 반응 시간은 0.5 - 24 시간이고, 바람직하게는 1 - 6 시간이다.
[공정 J]
[화학식 19]
Figure pct00019
(식 중, R1 은 C1-C6 알킬기를 나타내고, R2 는 C1-C6 알킬기를 나타내고, R3 은 C1-C6 알킬기를 나타낸다)
본 공정은, 식 (12) 의 화합물을 알칼리수 존재하, 용매 중, 교반하여, 가수분해 반응시킴으로써 식 (13) 의 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정에서 사용하는 알칼리수는 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액, 수산화리튬 수용액, 수산화바륨 수용액이 있고, 바람직하게는 수산화나트륨 수용액이고, 그 사용량은 2.1 - 10 당량이고, 바람직하게는 3 - 5 당량이고, 그 수용액의 농도는 1 - 10 규정이고, 바람직하게는 3 - 5 규정이다.
본 공정의 용매는 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, N-메틸피롤리돈, N,N'-디메틸프로필렌우레아, 디메틸술폭사이드, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 2-메틸-2-프로판올, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴을 단독 혹은 이들의 혼합 용매가 있고, 바람직하게는, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 메탄올-테트라하이드로푸란, 메탄올-아세토니트릴이고, 더욱 바람직하게는 N,N-디메틸아세트아미드, 메탄올-테트라하이드로푸란 (체적비 1 : 0.5 - 2), 메탄올-아세토니트릴 (체적비 1 : 0.5 - 2) 이다. 그 사용되는 용매의 양은, 3 - 30 배 중량이고, 바람직하게는, 5 - 15 배 중량이고, 더욱 바람직하게는 8 - 15 배 중량이다.
반응 온도는 0 - 100 ℃ 이고, 바람직하게는 20 - 60 ℃ 이고, 더욱 바람직하게는 40 - 60 ℃ 이다.
반응 시간은 2 - 24 시간이고, 바람직하게는 3 - 8 시간이다.
각 공정에 있어서의 각 화합물은, 프리체 또는 그 염으로서 단리되고, 정제된다. 그 단리·정제에 있어서는, 추출, 분별 결정화, 각종 크로마토그래피 등, 통상적인 유기 합성 화학에 있어서의 조작에 의해 실시된다.
실시예
다음으로, 실시예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 전혀 이것에 한정되는 것은 아니다.
자기 공명 스펙트럼 (NMR) 에 있어서의 내부 표준 물질로는, 테트라메틸실란을 사용하고, 다중도를 나타내는 약어는, s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, m = multiplet, 및 br s = broad singlet 을 나타낸다.
(실시예 1)
4-[(E)-2-(4-니트로페닐)에테닐]벤조산메틸 (5-m)
[화학식 20]
Figure pct00020
4-포르밀벤조산메틸 15.00 ㎏ (0.091 k㏖), 1-메틸-4-니트로벤젠 12.53 ㎏ (1.0 당량) 의 N,N-디메틸아세트아미드 56.4 ℓ 용액을 감압 탈기 후에 포름산메틸 11.00 ㎏ (2.0 당량) 을 첨가하고, 본 용액을 질소 분위기하 감압 탈기한 28 ％ 나트륨메틸레이트메탄올 용액 26.44 ㎏ (1.5 당량) 의 N,N-디메틸아세트아미드 141.0 ㎏ 용액에 내온 14 - 23 ℃ 에서 약 1 시간에 걸쳐 적하하고, 감압 탈기한 N,N-디메틸아세트아미드 14.1 ㎏ 으로 씻어내었다. 동온에서 2.25 시간 교반 후, 감압 탈기한 아세트산 8.30 ㎏ (1.5 당량) 을 동온에서 10 분에 걸쳐 적하하였다. 감압 탈기한 물 75 ℓ 를 21 - 25 ℃ 에서 약 0.5 시간에 걸쳐 적하하였다. 동온에서 밤새 교반 후, 석출한 결정을 여과하고, 탈기한 N,N-디메틸아세트아미드와 물의 3 : 1 혼합 용매 81.5 ℓ, 물 81.5 ℓ 로 순차 세정하였다. 얻어진 습결정 (濕結晶) 을 외온 60 ℃ 에서 감압하 건조시켜, 4-[(E)-2-(4-니트로페닐)에테닐]벤조산메틸 21.44 ㎏ (수율 82.8 ％) 을 얻었다. 융점 195.4 ℃. 1H-NMR (500 ㎒, DMSO-d6)δ : 3.865 (3H, s), 7.579 (1H, d, J = 14.0 ㎐), 7.621 (1H, d, J = 14.0 ㎐), 7.817 (2H, dd, J = 2.0, 6.5 ㎐), 7.920 (2H, ddd, J = 2.5, 4.5, 9.5 ㎐), 7.995 (2H, ddd, J = 2.5, 4.5, 9.5 ㎐).
(실시예 2)
4-[(E)-2-(4-니트로페닐)에테닐]벤조산메틸 (5-m)
[화학식 21]
Figure pct00021
1-메틸-4-니트로벤젠 4.17 g (30.45 m㏖), 4-포르밀벤조산메틸 5.5 g (1.1 당량), 포름산메틸 3.73 ㎖ (2.0 당량) 를 N,N-디메틸아세트아미드 50 ㎖ 에 용해시키고, 이 용액에 28 ％ 나트륨메틸레이트메탄올 용액 8.81 g (1.5 당량) 을 N,N-디메틸아세트아미드 20 ㎖ 로 희석시킨 용액을 내온 20 ∼ 25 ℃ 에서 약 1 시간에 걸쳐 적하하고, 적하 후, N,N-디메틸아세트아미드 5 ㎖ 로 씻어내었다. 동온에서 1 시간 교반 후, 아세트산 2.61 ㎖ (1.5 당량) 를 30 분에 걸쳐 적하하였다. 이 반응액에, 아황산수소나트륨 0.5 g 의 물 25 ㎖ 용액을 20 ∼ 25 ℃ 에서 약 1 시간에 걸쳐 적하하였다. 동온에서 1.5 시간 교반 후, 석출한 결정을 여과하고, N,N-디메틸아세트아미드와 물의 3 : 1 혼합 용액 35 ㎖, 물 25 ㎖ 로 순차 세정하였다. 얻어진 습결정을 외온 60 ℃ 에서 감압하 건조시켜, 표기 화합물 7.68 g (수율 89.0 ％) 을 얻었다.
(실시예 3)
4-[(E)-2-(4-아미노페닐)에테닐]벤조산메틸 (6-m)
[화학식 22]
Figure pct00022
질소 분위기하, 실시예 1 에서 제조한 4-[(E)-2-(4-니트로페닐)에테닐]벤조산메틸 10.54 ㎏ (0.037 k㏖ 기준), N,N-디메틸아세트아미드 69.4 ㎏, 3 ％ 백금 - 0.3 ％ 철 탄소 (에보닉사 제조, 58.9 ％ 습분품 (濕分品)) 0.57 ㎏, 디메틸술폭사이드 0.58 ㎏ 을 첨가하고, 수소 분위기로 치환 후, 0.5 ㎫G 수소 가압하, 12 - 58 ℃ 에서 약 4.5 시간 교반하였다.
질소 분위기로 치환 후, 약 25 ℃ 까지 냉각시키고, 밤새 가만히 정지시켰다. 내온 55 ℃ 까지 가열 후, 촉매를 여과하였다. 촉매를 N,N-디메틸아세트아미드 29.7 ㎏ 으로 세정 후, 여과 세액 (洗液) 을 합치하였다. 본 액을 내온 약 60 ℃ 로 가열하고, 동온에서 탈기한 수돗물 84.3 ℓ 를 약 1 시간에 걸쳐 적하 후, 동온에서 약 1 시간 교반하였다. 내온 약 25 ℃ 까지 냉각 후, 동온에서 약 0.5 시간 교반 후, 밤새 방치하였다.
석출한 결정을 여과하고, 탈기한 N,N-디메틸아세트아미드와 수돗물의 10 : 8 혼합 용매 31.6 ℓ 로 세정하였다. 얻어진 습결정을 외온 40 ℃ 에서 감압하 건조시켜, 미정제 4-[(E)-2-(4-아미노페닐)에테닐]벤조산메틸 8.80 ㎏ (수율 93.4 ％) 을 얻었다.
상기와 같이 합성한 미정제 4-[(E)-2-(4-아미노페닐)에테닐]벤조산메틸 17.06 ㎏ 을 N,N-디메틸아세트아미드 198.2 ㎏ 으로 약 60 ℃ 로 가온 용해시키고, 동온에서 물 168.6 ℓ 를 1 시간에 걸쳐 적하 후, 동온에서 1 시간 교반하였다. 30 ℃ 이하까지 냉각시키고 20 - 30 ℃ 에서 약 0.5 시간 교반 후, 석출한 결정을 여과하고, 메탄올 63.2 ℓ 로 세정하였다.
얻어진 습결정을 외온 약 40 ℃ 에서 감압하 건조시켜, 4-[(E)-2-(4-아미노페닐)에테닐]벤조산메틸 16.44 ㎏ (수율 96.4 ％) 을 얻었다.
Figure pct00023
(실시예 4)
4-[(E)-2-(4-아미노페닐)에테닐]벤조산메틸 (6-m)
[화학식 23]
Figure pct00024
질소 분위기하, 실시예 2 에서 제조한 4-[(E)-2-(4-니트로페닐)에테닐]벤조산메틸 5.0 g (17.65 m㏖ 기준), N,N-디메틸아세트아미드 35 ㎖, 3 ％ 백금 - 0.3 ％ 철 탄소 (에보닉사 제조, 61.9 ％ 습분품) 328 ㎎, 디메틸술폭사이드 0.25 ㎖ 를 첨가하고, 수소 분위기로 치환 후, 0.5 ㎫G 수소 가압하, 20 ∼ 55 ℃ 에서 약 5 시간 교반하였다. 질소 분위기로 치환 후, 약 25 ℃ 까지 냉각시키고, 촉매를 여과하였다. 촉매를 N,N-디메틸아세트아미드 15 ㎖ 로 세정 후, 여과 세액을 합치하였다. 본 액을 내온 약 60 ℃ 로 가열하고, 동온에서 아황산수소나트륨 0.5 g 의 물 25 ㎖ 용액을 약 1 시간에 걸쳐 적하 후, 동온에서 약 1 시간 교반하였다. 내온 약 40 ℃ 까지 냉각 후, 동온에서 약 1 시간 교반하고, 석출한 결정을 여과하고, N,N-디메틸아세트아미드와 수돗물의 2 : 1 혼합 용매 20 ㎖ 로 세정하고, 다시 메탄올 20 ㎖ 로 세정하였다. 얻어진 습결정을 외온 40 ℃ 에서 감압하 건조시켜, 표기 화합물 4.26 g (수율 95.3 ％) 을 얻었다.
(실시예 5)
4-[2-(4-아미노페닐)에틸]벤조산메틸 (7-m)
[화학식 24]
Figure pct00025
질소 분위기하, 실시예 1 에서 제조한 4-[(E)-2-(4-니트로페닐)에테닐]벤조산메틸 30 g (0.037 ㏖ 기준), N,N-디메틸포름아미드 150 ㎖, 테트라하이드로푸란 450 ㎖, 5 ％ 팔라듐 탄소 (53 ％ 습분품) 6.34 g 을 첨가하고, 수소 분위기로 치환 후, 0.3 ㎫G 수소 가압하, 50 ℃ 에서 약 3 시간 교반하였다. 질소 분위기로 치환 후, 약 25 ℃ 까지 냉각시키고, 밤새 가만히 정지시켰다. 감압하 테트라하이드로푸란을 증류 제거하고, 수돗물 300 ㎖ 를 첨가하고, 석출한 결정을 여과하고, 90 ％ 함수 N,N-디메틸포름아미드 60 ㎖, 수돗물 60 ㎖ 로 세정하였다. 얻어진 습결정을 외온 50 ℃ 에서 감압하 건조시켜, 4-[2-(4-아미노페닐)에틸]벤조산메틸 24.99 g (수율 92.4 ％) 을 얻었다.
Figure pct00026
(실시예 6)
4-[(E)-2-(4-{[2-니트로-5-(피페리딘-1-일)벤조일]아미노}페닐)에테닐]벤조산메틸 (9-m)
[화학식 25]
Figure pct00027
질소 분위기하, 5-클로로-2-니트로벤조산 14.18 ㎏ (1.1 당량), 톨루엔 70.5 ㎏, N,N-디메틸아세트아미드 0.15 ㎏ 의 혼합액에, 내온 약 15 ℃ 에서 염화옥살릴 11.46 ㎏ (1.4 당량) 을 적하하였다. 본 반응액을 약 67 ℃ 로 가온하고 2.5 시간 교반 후, 액량이 40.5 ℓ 까지 감압하 농축하여, 5-클로로-2-니트로벤조산염화물의 톨루엔 용액을 얻었다.
한편, 질소 분위기하, 실시예 3 또는 실시예 4 에서 제조한 4-[(E)-2-(4-아미노페닐)에테닐]벤조산메틸 16.2 ㎏ (0.064 k㏖), 트리에틸아민 16.18 ㎏ (2.5 당량), 테트라하이드로푸란 216.3 ㎏ 의 혼합액에 상기에서 얻은 5-클로로-2-니트로벤조산염화물의 톨루엔 용액을 내온 16 - 33 ℃ 에서 적하하고, 톨루엔 7.05 ㎏ 으로 씻어내었다. 약 50 ℃ 에서 2 시간 교반 후, N,N-디메틸아세트아미드 60.9 ㎏ 을 첨가하고, 액량이 162 ℓ 이하까지 감압하 농축하는 조작을 3 회 실시하여 4-[(E)-2-(4-{[5-클로로-2-니트로벤조일]아미노}페닐)에테닐]벤조산메틸의 N,N-디메틸아세트아미드 용액을 얻었다.
본 용액에 피페리딘 27.30 ㎏ (5.0 당량) 을 첨가 후, 내온 95 - 98 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 내온 50 ℃ 까지 냉각 후, 아세톤 128.0 ㎏ 을 첨가하고, 내온 약 50 ℃ 에서 물 130 ℓ 를 1 시간에 걸쳐 적하하였다. 내온 약 30 ℃ 까지 냉각시키고, 동온에서 30 분 교반 후, 석출한 결정을 여과하였다.
50 ％ 메탄올수 81.0 ℓ, 메탄올 81.0 ℓ 로 순차 세정하고, 얻어진 습결정을 외온 40 ℃ 에서 감압하 건조시켜, 4-[(E)-2-(4-{[2-니트로-5-(피페리딘-1-일)벤조일]아미노}페닐)에테닐]벤조산메틸 27.96 ㎏ (수율 90.0 ％) 을 황색 결정으로서 얻었다.
Figure pct00028
(실시예 7)
4-[2-(4-{[2-아미노-5-(피페리딘-1-일)벤조일]아미노}페닐)에틸]벤조산메틸염산염 (10-m)
[화학식 26]
Figure pct00029
질소 분위기하, 실시예 6 에서 제조한 4-[(E)-2-(4-{[2-니트로-5-(피페리딘-1-일)벤조일]아미노}페닐)에테닐]벤조산메틸 13.86 ㎏ (0.029 k㏖ 기준), N,N-디메틸아세트아미드 65.1 ㎏, 아세트산에틸 62.4 ㎏, 5 ％ 팔라듐 탄소 (N. E. Chem cat 사 제조 PE 형, 습분 55.38 ％ 품) 1.54 ㎏ 을 첨가하였다.
내온 약 50 ℃ 까지 가열 후, 수소 분위기로 치환하고, 0.5 ㎫G 수소 가압하, 50 - 60 ℃ 에서 약 2 시간 교반하였다.
질소 분위기로 치환 후, 촉매를 여과하였다. 촉매를 아세트산에틸 37.4 ㎏ 으로 세정 후, 여과 세액을 합치하였다.
아세트산에틸 49.9 ㎏ 을 첨가하고, 내온 약 40 ℃ 에서 4 N 염화수소아세트산에틸 용액 6.5 ㎏ 을 약 1.5 시간에 걸쳐 반응액에 적하하였다. 정출 (晶出) 을 확인하고, 동온에서 30 분간 교반 후, 내온 30 ℃ 까지 냉각시켰다. 25 - 30 ℃ 에서 45 분간 교반 후, 석출한 결정을 여과하고, 아세트산에틸 37.4 ㎏ 으로 세정하였다. 얻어진 습결정을 외온 40 ℃ 에서 감압하 건조시켜, 4-[2-(4-{[2-아미노-5-(피페리딘-1-일)벤조일]아미노}페닐)에틸]벤조산메틸염산염 13.60 ㎏ (수율 96.4 ％) 을 미황색 결정으로서 얻었다.
Figure pct00030
(실시예 8)
4-[2-(4-{[2-아미노-5-(피페리딘-1-일)벤조일]아미노}페닐)에틸]벤조산메틸 (11-m)
[화학식 27]
Figure pct00031
질소 분위기하, 실시예 6 에서 제조한 4-[(E)-2-(4-{[2-니트로-5-(피페리딘-1-일)벤조일]아미노}페닐)에테닐]벤조산메틸 50.0 g (0.103 ㏖ 기준), N,N-디메틸아세트아미드 250 ㎖, 아세트산에틸 250 ㎖, 5 ％ 팔라듐 탄소 (N. E. Chem cat 사 제조 PE 형, 습분 55.38 ％ 품) 5.60 g 을 첨가하였다.
내온 약 50 ℃ 까지 가열 후, 수소 분위기로 치환하고, 0.5 ㎫G 수소 가압하, 50 - 60 ℃ 에서 약 4 시간 교반하였다.
질소 분위기로 치환 후, 촉매를 여과하였다. 촉매를 아세트산에틸 150 ㎖ 로 세정 후, 여과 세액을 합치하였다. 본 여과 세액을 감압하 농축하고, 아세트산에틸 500 ㎖ 로 용해 후, 물 300 ㎖ 로 3 회 세정하고, 유기층을 감압하 농축하였다.
아세토니트릴 250 ㎖ 로 용해 후, 감압하 농축하였다. 아세토니트릴 100 ㎖ 로 용해 후, 실시예 9 에서 제조한 종을 접종하고, 빙랭하 15 분간 교반 후 석출한 결정을 여과하고, 냉 (冷) 아세토니트릴 50 ㎖ 로 세정하였다. 얻어진 습결정을 실온하 감압 건조시켜, 4-[2-(4-{[2-아미노-5-(피페리딘-1-일)벤조일]아미노}페닐)에틸]벤조산메틸 38.16 g (수율 81.0 ％) 을 암녹황색 결정으로서 얻었다.
융점 115.6 ℃. 1H-NMR 은 실시예 9 의 화합물과 일치.
(실시예 9)
4-[2-(4-{[2-아미노-5-(피페리딘-1-일)벤조일]아미노}페닐)에틸]벤조산메틸의 종 (11-m)
[화학식 28]
Figure pct00032
탄산수소칼륨 40.0 g 의 물 227 ㎖ 용액에, 실시예 7 에서 제조한 4-[2-(4-{[2-아미노-5-(피페리딘-1-일)벤조일]아미노}페닐)에틸]벤조산메틸염산염 30.0 g (0.061 ㏖) 과 아세트산에틸 450 ㎖ 를 첨가하고, 실온하에서 약 30 분 교반하였다. 분액 후, 유기층을 물 150 ㎖ 로 세정하고, 감압하 농축하였다. 아세토니트릴 90 ㎖ 로 용해시키고, 감압하 농축하였다. 톨루엔 90 ㎖ 를 첨가하고, 감압하 농축 건고 (乾固) 시켰다. 석출한 결정에 아세토니트릴 30 ㎖ 를 첨가하고, 빙랭하 약 30 분 교반 후, 결정을 여과하고, 냉아세토니트릴 30 ㎖ 로 세정하였다. 얻어진 습결정을 실온하 감압 건조시켜, 4-[2-(4-{[2-아미노-5-(피페리딘-1-일)벤조일]아미노}페닐)에틸]벤조산메틸 22.98 g (수율 82.7 ％) 을 황색 결정으로서 얻었다.
Figure pct00033
(실시예 10)
4-{2-[4-({2-{[트랜스-4-(에톡시카르보닐)시클로헥실](에틸)술파모일}벤조일)아미노]-5-(피페리딘-1-일)벤조일]아미노}페닐)에틸]벤조산메틸 (12-me)
[화학식 29]
Figure pct00034
질소 분위기하, 아세트산에틸 240 ℓ, 실시예 7 과 동일한 제법으로 제조한 4-[2-(4-{[2-아미노-5-(피페리딘-1-일)벤조일]아미노}페닐)에틸]벤조산메틸염산염 20.00 ㎏ (0.040 k㏖), 물 152 ℓ, 탄산수소칼륨 26.60 ㎏ 의 혼합액을 실온하에서 약 1 시간 교반하였다.
분액 후, 유기층을 물 180 ℓ, 보통염 20.00 ㎏ 으로 세정하였다. 분액 후, 유기층을 감압하 농축하고, 액량 45 ℓ 로 하였다. 아세토니트릴 200 ℓ 를 첨가하여, 감압하 농축하고, 액량 45 ℓ 로 하는 조작을 2 회 실시하고, 아세토니트릴 15 ℓ 를 첨가하였다. 테트라하이드로푸란 60 ℓ 를 첨가하여, 4-[2-(4-{[2-아미노-5-(피페리딘-1-일)벤조일]아미노}페닐)에틸]벤조산메틸의 아세토니트릴-테트라하이드로푸란 용액을 얻었다.
한편, 질소 분위기하, 아세트산에틸 96 ℓ, 3-술포벤조산모노나트륨 9.53 ㎏ (1.05 당량), N,N-디메틸포름아미드 94 g 의 혼합액에 염화옥살릴 16.19 ㎏ (3.0 당량) 을 적하하였다. 서서히 가열하여 내온 60 - 67 ℃ 에서 5 시간 가열하였다. 냉각 후, 액량 25 ℓ 까지 감압하 농축하였다. 아세토니트릴 96 ℓ 를 첨가하고, 액량 25 ℓ 까지 감압하 농축하는 조작을 4 회 실시하였다. 아세토니트릴 4 ℓ 를 첨가하여, 3-(클로로술포닐)벤조산염화물의 아세토니트릴 용액을 얻었다.
아세토니트릴 100 ℓ, 테트라하이드로푸란 40 ℓ 를 첨가하고, 내온 22 - 27 ℃ 에서 상기에서 얻은 4-[2-(4-{[2-아미노-5-(피페리딘-1-일)벤조일]아미노}페닐)에틸]벤조산메틸의 아세토니트릴-테트라하이드로푸란 용액을 적하하였다. 테트라하이드로푸란 50 ℓ 로 씻어내고, 내온 24 - 25 ℃ 에서 4 시간 교반하였다.
실시예 13 에서 제조한 트랜스-4-에틸아미노시클로헥산카르복실산에틸염산염 11.45 ㎏ (1.2 당량) 을 첨가하고, 내온 9 ℃ 까지 냉각시켰다.
염화트리메틸실릴 4.40 ㎏ (1.0 당량) 을 첨가하고, 트리에틸아민 24.58 ㎏ (6.0 당량) 을 내온 5 - 9 ℃ 에서 약 30 분에 걸쳐 적하하고, 내온 9 - 14 ℃ 에서 약 3 시간 교반하였다. 내온 14 - 17 ℃ 에서 8 분에 걸쳐 물 150 ℓ 를 적하하고, 내온 17 - 20 ℃ 에서 12 시간 교반 후, 석출한 결정을 여과하고, 테트라하이드로푸란 30 ℓ 와 물 30 ℓ 의 혼합액으로 세정하였다.
얻어진 습결정을 외온 50 ℃ 에서 감압하 건조시켜, 4-{2-[4-({2-{[트랜스-4-(에톡시카르보닐)시클로헥실](에틸)술파모일}벤조일)아미노]-5-(피페리딘-1-일)벤조일]아미노}페닐)에틸]벤조산메틸 30.84 ㎏ (수율 92.6 ％) 을 얻었다.
Figure pct00035
(실시예 11)
4-[2-(4-{[2-({3-[(트랜스-4-카르보시클로헥실)(에틸)술파모일]}벤조일}아미노)-5-(피페리딘-1-일)벤조일]아미노}페닐)에틸]벤조산 (13)
[화학식 30]
Figure pct00036
질소 분위기하, 메탄올 75 ℓ, 실시예 10 에서 제조한 4-{2-[4-({2-{[트랜스-4-(에톡시카르보닐)시클로헥실](에틸)술파모일}벤조일)아미노]-5-(피페리딘-1-일)벤조일]아미노}페닐)에틸]벤조산메틸 15.00 ㎏ (0.018 k㏖), 테트라하이드로푸란 75 ℓ, 물 9 ℓ, 25 ％ 수산화나트륨 수용액 11.66 ㎏ (4.0 당량) 의 혼합액을 내온 45 - 51 ℃ 에서 4 시간 교반하였다.
냉각 후, 6 N 염산 13.3 ℓ 를 첨가하고, pH4.75 로 조정하였다. 3.5 시간 교반 후 6 N 염산 38 ㎖ 를 첨가하고, pH5.0 으로 조정하였다. 물 120 ℓ 를 첨가하고, 실온하 밤새 교반하였다.
석출한 결정을 여과하고 메탄올 23 ℓ 와 물 23 ℓ 의 혼합액, 메탄올 45 ℓ 로 순차 세정하였다. 얻어진 습결정을 외온 40 ℃ 에서 감압하 건조시켜, 4-[2-(4-{[2-({3-[(트랜스-4-카르보시클로헥실)(에틸)술파모일]}벤조일}아미노)-5-(피페리딘-1-일)벤조일]아미노}페닐)에틸]벤조산 13.86 ㎏ (수율 97.4 ％) 을 담황색 결정으로서 얻었다.
Figure pct00037
(실시예 12)
4-에틸아미노시클로헥산카르복실산에틸염산염의 합성법 (2-e)
[화학식 31]
Figure pct00038
·환원적 아미노화법
반응 용기에 4-옥소시클로헥산카르복실산에틸 17.90 ㎏ (0.105 k㏖), 에탄올 90 ℓ, 5 ％ 팔라듐 탄소 (수분 55.38 ％ 함유품) 1.00 ㎏, 70 ％ 에틸아민 수용액 13.69 ㎏ 을 첨가하고, 질소 분위기하 약 40 ℃ 로 가온하였다. 수소로 치환 후, 0.3 ㎫G 수소 가압하 39 - 50 ℃ 에서 2.25 시간 교반하였다.
약 30 ℃ 까지 냉각 후, 질소로 치환하고, 촉매를 여과하였다. 촉매를 에탄올 36 ℓ 로 세정 후, 여과 세액을 합치하였다. 본 여과 세액을 액량 45 ℓ 까지 감압하 농축하였다. 자일렌 90 ℓ 를 첨가하고, 액량 54 ℓ 까지 감압하 농축하였다. 다시 자일렌 90 ℓ 를 첨가하고, 액량 39 ℓ 까지 감압하 농축한 후, 자일렌 51 ℓ 를 첨가하고 내용량을 90 ℓ 로 조정하여, 4-에틸아미노시클로헥산카르복실산에틸의 자일렌 용액을 얻었다 (트랜스체의 함유량 10.30 ㎏, 트랜스 : 시스 = 약 1 : 1). 분석 조건 (GC) 유지 시간 : 트랜스체 4.6 분, 시스체 4.5 분, 칼럼 : CP, CP-SIL 8CB FOR AMINES, 0.25MM*30M, DF = 0.25, 칼럼 온도 : 150 ℃ 홀드 3 분, 20 ℃/분 → 250 ℃, 주입구 온도 : 250 ℃, 시료 주입법 : 스플릿법, 스플릿비 : 1 : 20 (= 칼럼 유량 : 스플릿 벤트 유량), 퍼지 유량 : 3 ㎖/분, 검출기 온도 : 250 ℃, H2 유량 : 30 ㎖/분, Air 유량 : 400 ㎖/분, 메이크업 유량 (He) : 25 ㎖/분, 분석 시간 : 8 분.
(실시예 13)
트랜스-4-에틸아미노시클로헥산카르복실산에틸염산염의 합성법 (3-e)
[화학식 32]
Figure pct00039
환원적 아미노화법으로 조정한 4-에틸아미노시클로헥산카르복실산에틸의 자일렌 용액 (트랜스-4-에틸아미노시클로헥산카르복실산에틸 NET 량 10.30 ㎏, 이하의 조작의 주입량 산출 기준) 에 4.16 N 염화수소아세트산에틸 용액 9.3 ℓ (0.75 당량) 를 첨가하고, 내온 132 ℃ 가 될 때까지 용매를 증류 제거하면서 가열한 후, 단속적으로 내온 129 - 133 ℃ 에서 합계 10 시간 교반하였다.
냉각 후, 아세트산에틸 52 ℓ 를 첨가하고, 또한 내온 22 - 27 ℃ 에서 4.24 N 염화수소아세트산에틸 용액 3.17 ℓ (0.26 당량) 및 4.12 N 염화수소아세트산에틸 용액 1.25 ℓ (0.1 당량) 를 첨가하고, 동온에서 약 1.5 시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하고, 자일렌 15 ℓ 와 아세트산에틸 15 ℓ 의 혼합액으로 세정하였다. 얻어진 습결정을 외온 40 ℃ 에서 감압하 건조시켜, 트랜스-4-에틸아미노시클로헥산카르복실산에틸염산염 12.11 ㎏ (실시예 12 로부터의 통산 수율 48.8 ％) 을 얻었다. 융점 140.6 ℃. 1H-NMR (500 ㎒, DMSO-d6)δ : 9.0 (2H, br s), 4.0 (2H, q, J = 7.5 ㎐), 2.95 (1H, tt, J = 4.0, 11.5 ㎐), 2.89 (2H, q, J = 7.0 ㎐), 2.23 (1H, tt, J = 3.5, 11.5 ㎐), 2.14-2.04 (2H, m), 2.02-1.88 (2H, m), 1.46-1.29 (4H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.5 ㎐), 1.15 (3H, t, J = 7.0 ㎐), 분석 조건 (GC) 유지 시간 : 트랜스체 4.6 분, 칼럼 : CP, CP-SIL 8CB FOR AMINES, 0.25MM*30M, DF = 0.25, 칼럼 온도 : 150 ℃ 홀드 3 분, 20 ℃/분 → 250 ℃, 주입구 온도 : 250 ℃, 시료 주입법 : 스플릿법, 스플릿비 : 1 : 20 (= 칼럼 유량 : 스플릿 벤트 유량), 퍼지 유량 : 3 ㎖/분, 검출기 온도 : 250 ℃, H2 유량 : 30 ㎖/분, Air 유량 : 400 ㎖/분, 메이크업 유량 (He) : 25 ㎖/분, 분석 시간 : 8 분.
-염화수소 첨가에 의한 반응의 가속 효과
실시예 13 의 조작 방법에 따라, 반응시에 염화수소의 첨가가 있는 경우와, 반응시에 염화수소의 첨가가 없는 경우에서의 반응 속도를 비교하여 이하의 표에 정리하였다.
염화수소의 첨가에 의해 반응 속도의 가속 효과가 있는 것을 알 수 있었다.
Figure pct00040
[화학식 33]
Figure pct00041
-정석시에 있어서의 염산의 양과 품질의 변화
실시예 13 의 조작 방법에 따라, 정석시에 있어서의 염산의 양과, 생성물의 함량의 관계를 이하의 표에 정리하였다.
정석시에 있어서의 염산의 양이, 트랜스체의 순도에 큰 영향을 미치는 것을 알 수 있었다.
Figure pct00042
-정석시에 있어서의 아세트산에틸 첨가의 효과
또한 정석시에 있어서의 아세트산에틸 첨가의 효과를 검토하여 이하의 표에 정리하였다.
정석시에 있어서의 아세트산에틸의 양에 의해, 트랜스체의 순도에 영향을 미치는 것을 알 수 있었다.
Figure pct00043
*트랜스-4-에틸아미노시클로헥산카르복실산에틸 1 g 에 대한 아세트산에틸의 체적 ㎖
(참고예 1)
4-에틸아미노시클로헥산카르복실산에틸염산염의 합성법
[화학식 34]
Figure pct00044
·핵 환원법
반응 용기에 4-아미노벤조산에틸 7.0 g (0.042 ㏖), 2-프로판올 70 ㎖, 염화마그네슘 4.0 g (1 당량), 5 ％ 로듐 탄소 (수분 51.8 ％ 함유품) 1.4 g 을 첨가하고, 질소 분위기하 약 80 ℃ 로 가온하였다. 수소로 치환 후, 0.7 ㎫G 수소 가압하 동온에서 24 시간 교반하였다.
약 30 ℃ 까지 냉각 후, 질소로 치환하고, 촉매를 여과하였다. 소량의 2-프로판올로 촉매를 세정 후, 여과 세액을 합치하였다. 본 여과 세액을 농축 건고시켜, 4-아미노시클로헥산카르복실산에틸염산염 6.55 g (수율 74.4 ％, 트랜스 : 시스 = 약 1 : 3) 을 얻었다.
본 혼합물 5.0 g (0.029 ㏖), 에탄올 50 ㎖, 5 ％ 로듐 탄소 (수분 51.8 ％ 함유품) 1.4 g, 아세트알데히드 1.87 ㎖ (1.5 당량) 를 첨가하였다. 수소로 치환 후, 0.7 ㎫G 수소 가압하 동온에서 22 시간 교반하였다. 아세트알데히드 0.2 ㎖ (0.1 당량) 를 첨가하고, 추가로 16 시간 반응하였다.
촉매를 여과 후, 소량의 에탄올로 세정하고, 감압하 농축 건고시켰다. 소량의 아세트산부틸로 결정을 교반 후, 여과하고, 얻어진 습결정을 소량의 아세트산부틸로 여과하고, 4-에틸아미노시클로헥산카르복실산에틸염산염 4.22 g (트랜스체의 함유량 0.34 g, 트랜스 : 시스 = 약 1 : 10) 을 얻었다. 분석 조건 (GC) 유지 시간 : 트랜스체 4.6 분, 칼럼 : CP, CP-SIL 8CB FOR AMINES, 0.25MM*30M, DF = 0.25, 칼럼 온도 : 150 ℃ 홀드 3 분, 20 ℃/분 → 250 ℃, 주입구 온도 : 250 ℃, 시료 주입법 : 스플릿법, 스플릿비 : 1 : 20 (= 칼럼 유량 : 스플릿 벤트 유량), 퍼지 유량 : 3 ㎖/분, 검출기 온도 : 250 ℃, H2 유량 : 30 ㎖/분, Air 유량 : 400 ㎖/분, 메이크업 유량 (He) : 25 ㎖/분, 분석 시간 : 8 분.

Claims (15)

  1. 식 (13) 의 화합물의 제조 방법으로서,
    (i)
    1) 식 (10) 의 화합물 또는 식 (11) 의 화합물과 3-(클로로술포닐)벤조산클로라이드를 용매 중, 반응시켜 축합체를 얻은 후,
    2) 그 축합체와 식 (3) 의 화합물을 용매 중, 염기의 존재하, 반응시켜 식 (12) 의 화합물을 제조하는 공정 ; 및
    [화학식 1]
    Figure pct00045

    (식 중, R1 은 C1-C6 알킬기를 나타내고, R2 는 C1-C6 알킬기를 나타내고, R3 은 C1-C6 알킬기를 나타낸다. HX 는 산을 나타낸다)
    (ii) 전공정에서 제조된 해당 식 (12) 의 화합물을 사용하여, 해당 식 (12) 의 화합물을 알칼리수 존재하, 용매 중, 가수분해 반응시킴으로써 식 (13) 의 화합물을 제조하는 공정
    [화학식 2]
    Figure pct00046

    (식 중, R1 은 C1-C6 알킬기를 나타내고, R2 는 C1-C6 알킬기를 나타내고, R3 은 C1-C6 알킬기를 나타낸다)
    으로 이루어지는 식 (13) 의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    공정 (i), 1) 에 있어서의, 용매가 N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴 또는 아세토니트릴-테트라하이드로푸란이고, 공정 (i), 2) 에 있어서의 용매가 N,N-디메틸아세트아미드, 테트라하이드로푸란 또는 아세토니트릴-테트라하이드로푸란이고, 염기가 트리에틸아민, 디에틸이소프로필아민, N-메틸모르폴린, 디메틸벤질아민 또는 탄산세슘이고, 또한 소량의 염화트리메틸실릴을 첨가하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    공정 (ii) 에 있어서의, 알칼리수가 수산화나트륨 수용액이고, 용매가 N,N-디메틸아세트아미드, 메탄올-테트라하이드로푸란 (체적비 1 : 0.5 - 2) 또는 메탄올-아세토니트릴 (체적비 1 : 0.5 - 2) 인 제조 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법에서 사용되는 식 (10) 의 화합물 또는 식 (11) 의 화합물의 제조 방법으로서,
    (i) 식 (6) 의 화합물을 5-클로로-2-니트로벤조산클로라이드와, 용매 중, 염기의 존재하, 축합 반응시킴으로써, 식 (8) 의 화합물을 제조하는 공정 ;
    [화학식 3]
    Figure pct00047

    (식 중, R3 은 C1-C6 알킬기를 나타낸다)
    (ii) 전공정에서 제조된 해당 식 (8) 의 화합물을 사용하여, 해당 식 (8) 의 화합물을 피페리딘과, 용매 중, 반응시켜 식 (9) 의 화합물을 제조하는 공정 ; 및
    [화학식 4]
    Figure pct00048

    (식 중, R3 은 C1-C6 알킬기를 나타낸다)
    (iii) 전공정에서 제조된 해당 식 (9) 의 화합물을 사용하여, 해당 식 (9) 의 화합물을 용매 중, 촉매의 존재하, 수소 분위기하, 산으로 처리함으로써 식 (10) 의 화합물을 제조하는 공정 ; 또는 전공정에서 제조된 해당 식 (9) 의 화합물을 사용하여, 해당 식 (9) 의 화합물을 용매 중, 촉매의 존재하, 수소 분위기하, 처리하여, 식 (11) 의 화합물을 제조하는 공정
    [화학식 5]
    Figure pct00049

    (식 중, R3 은 C1-C6 알킬기를 나타낸다)
    으로 이루어지는 식 (10) 또는 식 (11) 의 화합물의 제조 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    공정 (i) 에 있어서의, 5-클로로-2-니트로벤조산클로라이드는 클로로화제로서, 염화티오닐 또는 염화옥살릴, 및 촉매로서, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N,N-디메틸포름아미드를 사용하여 제조한 것이고, 축합 반응에 있어서의 염기와 용매는 피리딘, 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민과, 테트라하이드로푸란 또는 테트라하이드로푸란-톨루엔인 제조 방법.
  6. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    공정 (ii) 에 있어서의, 용매가 N,N-디메틸아세트아미드 또는 N,N-디메틸포름아미드인 제조 방법.
  7. 제 4 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    공정 (iii) 에 있어서의, 용매가 N,N-디메틸아세트아미드, 혹은 N,N-디메틸아세트아미드와 아세트산에틸 또는 메탄올의 혼합 용매이고, 촉매가 5 ％ 팔라듐 탄소이고, 또한 염화수소로 처리하는 공정을 포함하는 식 (10) 의 화합물의 제조 방법.
  8. 제 4 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법에서 사용되는 식 (6) 의 화합물의 제조 방법으로서,
    (i) 식 (4) 의 화합물과 1-메틸-4-니트로벤젠을 용매 중, 포름산 C1-C6 알킬에스테르 및 염기의 존재하, 반응시킴으로써, 식 (5) 의 화합물을 제조하는 공정 ; 및
    [화학식 6]
    Figure pct00050

    (식 중, R3 은 C1-C6 알킬기를 나타낸다)
    (ii) 전공정에서 제조된 해당 식 (5) 의 화합물을 사용하여, 해당 식 (5) 의 화합물을 용매 중, 수소 첨가 촉매, 촉매독의 존재하, 수소 분위기하, 처리함으로써, 식 (6) 의 화합물을 제조하는 공정
    [화학식 7]
    Figure pct00051

    (식 중, R3 은 C1-C6 알킬기를 나타낸다)
    으로 이루어지는 식 (6) 의 화합물의 제조 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    공정 (i) 에 있어서의, 용매가 디메틸술폭사이드 또는 N,N-디메틸아세트아미드이고, 사용되는 포름산 C1-C6 알킬에스테르가 포름산메틸이고, 염기가 나트륨메틸레이트메탄올 용액인 제조 방법.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
    공정 (ii) 에 있어서의, 용매가 N,N-디메틸아세트아미드 또는 N,N-디메틸포름아미드이고, 수소 첨가 촉매가 3 ％ 백금 탄소, 0.8 ％ 백금 - 0.3 ％ 몰리브덴 탄소, 3 ％ 백금 - 0.3 ％ 철 탄소, 또는 1 ％ 백금 - 0.1 ％ 구리 탄소이고, 촉매독이 디메틸술폭사이드인 제조 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법에서 사용되는 식 (3) 의 화합물의 제조 방법으로서,
    (i) 식 (1) 의 화합물을 용매 중, C1-C6 알킬아민, 팔라듐 촉매의 존재하, 수소 분위기하, 처리하여 식 (2) 의 화합물을 얻는 공정 ; 및
    (ii) 전공정에서 제조된 해당 식 (2) 의 화합물을 사용하여, 해당 식 (2) 의 화합물을 용매 중, 염화수소의 존재하, 가열, 처리하여 식 (3) 의 화합물을 얻는 공정
    [화학식 8]
    Figure pct00052

    (식 중, R1 은 C1-C6 알킬기를 나타내고, R2 는 C1-C6 알킬기를 나타낸다)
    으로 이루어지는 식 (3) 의 화합물의 제조 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R1 이 에틸기이고, R2 가 에틸기인 제조 방법.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
    (i) 에 있어서의, 용매가 에탄올이고, C1-C6 알킬아민이 에틸아민이고, 팔라듐 촉매가 5 ％ 팔라듐 탄소인 제조 방법.
  14. 제 11 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (ii) 에 있어서의, 용매가 자일렌인 제조 방법.
  15. 제 11 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로 식 (3) 의 화합물을 제조하고, 해당 식 (3) 의 화합물을 사용하는 것에 의한, 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기재된 식 (13) 의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 제조 방법.
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