WO2018105492A1 - 3-(ピリジル-2-アミノ)プロピオニトリル及びその類縁体の製造方法 - Google Patents
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Definitions
- the present invention relates to a method for producing 3- (pyridyl-2-amino) propionitrile and its analogs used as synthetic intermediates for pharmaceuticals, agricultural chemicals and the like.
- Cited Documents 1 and 2 it is known that mesoionic compounds exhibit an insecticidal effect against many pests and an excellent control effect.
- Cited Document 1 a mesoionic compound having a cyanoethyl group as a substituent is described.
- 3- (Pyridyl-2-amino) propionitrile and its analogs correspond to intermediates for synthesizing mesoionic compounds described in Cited Document 1, and specific methods for synthesizing them are disclosed in Patent Documents 1, 3 and Non-Patent Documents. It is described in Patent Documents 1 and 2.
- the synthesis method has many problems such as many steps, low yield, and limited reaction of substituents.
- the present invention relates to providing an efficient method for producing 3- (pyridyl-2-amino) propionitrile and its analogs.
- the present invention also includes a process for producing 3- (pyridyl-2-amino) propionitrile and an important intermediate of its analog, N- (2-cyanoethyl) -N- (2-pyridyl) formamide.
- each R 1 is independently hydrogen atom, halogen atom, cyano group, C1-C4 alkyl group, C1-C4 haloalkyl group, C1-C4 alkoxy group, C1-C4 haloalkoxy group, C1-C4 alkylthio.
- R 2 is a hydrogen atom, a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 haloalkyl group, or a C1-C4 alkoxy group
- R 3 is a hydrogen atom or a formyl group
- n is 0 to 4).
- each R 1 is independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 haloalkyl group, or a C1-C4 haloalkoxy group; The method according to invention 1, wherein R 2 is a hydrogen atom group or a C1-C4 alkyl group.
- Base is lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride Sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, trisodium phosphate, tripotassium phosphate, sodium methoxide, potassium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, sodium tert-pentoxide, Potassium tert-pentoxide, tetramethylammonium hydroxide, ethyltrimethylammonium hydroxide, tetraethylammonium hydroxide, tetrapropylammonium hydroxide, Trabutylammonium hydroxide, tetraamylammonium hydroxide, tetrahexylammonium hydroxide,
- Base is sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, trisodium phosphate, tripotassium phosphate, tetramethylammonium hydroxide, tetraethylammonium hydroxide, tetrapropylammonium hydroxy 4.
- the method according to invention 3, wherein the method is at least one member selected from the group consisting of copper, tetrabutylammonium hydroxide, and benzyltrimethylammonium hydroxide.
- Solvent is 2-propanol, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, diisopropyl ketone, cyclohexanone, methanol, ethanol, tert-butyl alcohol, toluene, benzene, ethyl acetate, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, methylene chloride
- invention 8 The method according to invention 7, wherein the solvent is at least one selected from 2-propanol, acetone, methanol, ethanol, toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran, and water.
- the reaction temperature is 10 ° C to 110 ° C.
- n is 1.
- R 1 are hydrogen atoms
- R 2 is a hydrogen atom
- the base is one or more selected from sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, tetramethylammonium hydroxide, tetraethylammonium hydroxide, tetrapropylammonium hydroxide, tetrabutylammonium hydroxide
- the solvent is one or more selected from 2-propanol, acetone, methanol, ethanol, water
- the base is in the range of 0.05 to 2.0 mol with respect to 1 mol of the compound of the formula (2),
- the reaction temperature is from 10 ° C to 90 ° C, The method according to invention 1.
- [Invention 12] The method according to any one of Inventions 1 to 11, wherein R 3 is a formyl group.
- [Invention 13] The method according to any one of Inventions 1 to 11, wherein R 3 is a hydrogen atom.
- [Invention 14] Formula (4) (Where Each R 1 is as defined in Formula (1), R 2 is as defined in Formula (1), n is as defined in Formula (1)), and includes a step of mixing a compound with a base or an acid selected from hydrogen chloride, hydrochloric acid, hydrogen bromide, and hydrobromic acid. 14. The method according to 13.
- Each R 1 is independently a hydrogen atom, halogen atom, cyano group, C1-C4 alkyl group, C1-C4 haloalkyl group, C1-C4 alkoxy group, C1-C4 haloalkoxy group, C1-C4 alkylthio group, C1- A C4 haloalkylthio group, a C1-C4 alkylsulfonyl group, a C1-C4 haloalkylsulfonyl group, a C1-C4 alkylsulfone group, a C1-C4 haloalkylsulfone group, or a pentafluorosulfanyl group, R 2 is a hydrogen atom, a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 haloalkyl group, or a C1-C4 alkoxy group, n is 0-4).
- Each R 1 is independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 haloalkyl group, or a C1-C4 haloalkoxy group;
- R 15 or 16 The compound according to invention 15 or 16, wherein n is 1.
- the compound according to invention 14 wherein all R 1 are hydrogen atoms and R 2 is a hydrogen atom.
- 3- (pyridyl-2-amino) propionitrile and its analogs can be synthesized by using industrially available raw materials, and can produce high yields, short processes, and substrates in general. Since the target compound can be obtained with high performance, the production method of the present invention is a method suitable for industrialization with less environmental burden.
- the method for producing 3- (pyridyl-2-amino) propionitrile and its analogs of the present invention a compound of formula (1) (hereinafter sometimes referred to as compound (1); (2) and Compound (3) And a reaction in the presence of a base (hereinafter, this step may be referred to as a cyanoethylation step).
- Examples of the base include lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, lithium hydride, sodium hydride, hydrogen Potassium iodide, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, trisodium phosphate, tripotassium phosphate, sodium methoxide, potassium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, sodium tert- Pentoxide, potassium tert-pentoxide, tetramethylammonium hydroxide, ethyltrimethylammonium hydroxide, tetraethylammonium hydroxide, tetrapropylammonium hydride Roxide, tetrabutylammonium hydroxide, tetraamylammonium hydroxide, tetrahe
- sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, trisodium phosphate, tripotassium phosphate, tetramethylammonium hydroxide, tetraethylammonium hydroxide, tetrapropyl Ammonium hydroxide, tetrabutylammonium hydroxide, and benzyltrimethylammonium hydroxide are preferable, and sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, tetramethylammonium hydroxide, tetraethylammonium hydroxide, tetrapropylammonium hydroxide are more preferable.
- the amount of the base is in the range of 0.001 to 3.0 mol, more preferably in the range of 0.05 to 2.0 mol, per 1 mol of compound (2).
- the base can be changed during the reaction.
- the order of mixing the compound (2), the compound (3), and the base is not particularly limited, and the compound (3) and the base may be mixed with the compound (2), or the compound (2) and the compound (3) may be mixed with each other.
- a base may be mixed, but preferably the compound (2) and the base are mixed, and the compound (3) is mixed with the resulting mixture.
- the above mixing may be performed in a solvent.
- a solvent may be used.
- the solvent 2-propanol, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, diisopropyl ketone, cyclohexanone, methanol, ethanol, tert-butyl alcohol, toluene, benzene, ethyl acetate, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran,
- Examples include methylene chloride, dichloroethane, chloroform, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, and water, preferably 2-propanol, acetone, methanol, ethanol, toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran, and water.
- the solvent can be changed during the reaction.
- An excessive amount of compound (2) or compound (3) may be used to serve as a solvent.
- the temperature in the cyanoethylation step is, for example, in the range of 0 to 120 ° C., preferably 40 to 100 ° C.
- the time for the cyanoethylation step is, for example, in the range of 5 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 5 hours.
- the reaction mixture (reaction solution, etc.) obtained in the cyanoethylation step may be subjected to post-treatment such as extraction with water, washing with water, etc., filtration, crystallization, extraction, distillation, activated carbon, silica.
- the organic solvent is not particularly limited, and examples thereof include toluene, n-hexane, n-pentane, n-heptane, ethyl acetate, methylene chloride, methanol, ethanol, diethyl ether and the like.
- the acid include hydrogen chloride, hydrochloric acid, hydrogen bromide, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, picric acid and the like.
- R 1 in the compounds (1) and (2) is a hydrogen atom, C1-C4 alkyl group, C1-C4 haloalkyl group, C1-C4 alkoxy group, halogen atom, cyano group, C1-C4 alkylthio group, C1-C4.
- Examples include haloalkylthio group, C1-C4 alkylsulfonyl group, C1-C4 haloalkylsulfonyl group, C1-C4 alkylsulfone group, C1-C4 haloalkylsulfone group, pentafluorosulfanyl group, etc., preferably hydrogen atom, fluorine atom, chlorine Atom, bromine atom, iodine atom, methyl group, ethyl group, methoxy group, trifluoromethyl group, trifluoromethoxy group are mentioned, more preferably hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, methyl group, trifluoro A methyl group is mentioned.
- Each R 1 is independently selected.
- R 2 in the compounds (1) and (3) include a hydrogen atom, a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 haloalkyl group, a C1-C4 alkoxy group, and the like, preferably a methyl group, an ethyl group, or trifluoromethyl.
- Group, a methyloxy group, and an ethyloxy group are mentioned, More preferably, a hydrogen atom and a methyl group are mentioned.
- R 3 in the compound (1) is a hydrogen atom or a formyl group.
- N in the compounds (1) and (2) is 0-4.
- the compound (1) include 3- (pyridyl-2-amino) propionitrile, 3-((4-trifluoromethylpyridyl) -2-amino) propionitrile, 3-((5-bromopyridyl) ) -2-amino) propionitrile, 3-((6-methylpyridyl) -2-amino) propionitrile, 2-methyl-3- (pyridyl-2-amino) propionitrile, 3-((3 -Methylpyridyl) -2-amino) propionitrile and the like.
- the present invention is not limited only to the synthesis of these compounds, but includes all combinations with respect to R 1 , R 2 , R 3 , n, and substitution positions as defined above.
- Examples of the predetermined conditions for obtaining the compound (4) include a method of reacting the compounds (2) and (3) while monitoring with gas chromatography or the like, and terminating the reaction at an appropriate timing. It is also possible by appropriately selecting a base and a solvent.
- compound (4) can be obtained by using an inorganic base such as potassium carbonate and acetone or acetonitrile as a solvent.
- an organic base such as tetramethylammonium hydroxide, and 2-propanol, acetone, methanol, ethanol, tert-butyl alcohol, toluene, benzene, ethyl acetate, 1,4-dioxane, methylene chloride, or acetonitrile as the solvent.
- Example 4 can be obtained.
- Specific synthesis examples are described in Example 1-1, Step 1 of Example 1-2, and the preceding stage of Example 1-3.
- About the deprotection reaction using an acid it is possible to neutralize and extract with a base to obtain a target product, or to remove the solvent and take it out as a salt.
- each R 1 is independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 haloalkyl group, a C1-C4 alkoxy group, a C1-C4 haloalkoxy group, C1 A C4-C4 alkylthio group, a C1-C4 haloalkylthio group, a C1-C4 alkylsulfonyl group, a C1-C4 haloalkylsulfonyl group, a C1-C4 alkylsulfone group, a C1-C4 haloalkylsulfone group, or a pentafluorosulfanyl group, and R 2 Are compounds in which is a hydrogen atom, a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 haloalkyl group, or a C1-C
- each R 1 is independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 haloalkyl group, or a C1-C4 haloalkoxy group
- R 2 is a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group
- the compound which is group is mentioned. More preferably, the compound (4 ′) in which all R 1 is a hydrogen atom and R 2 is a hydrogen atom is exemplified.
- Compound (4) is a compound useful as a synthetic intermediate of compound (1 '), but additionally has an insecticidal activity for mites and is also a useful compound as an agricultural drug.
- the compound (1 ') also has an insecticidal activity against the brown planthopper and is a useful compound as an agricultural drug. Specific test examples are described in Biological Test Examples.
- Formamide can be deprotected by using acids and bases (Green's Protective Groups in Organic Synthesis Fifth Edition, Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons Inc. at 14 at room temperature) Deprotection can be performed underneath.
- Preferred examples of the acid include hydrochloric acid and hydrobromic acid
- preferred examples of the base include sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, and potassium hydroxide.
- the reaction temperature is 0 to 80 ° C., more preferably 20 to 60 ° C. When an acid is used, the target product can be taken out as a neutral or salt. When a base is used, neutralization is performed and the target product can be extracted by extraction or the like.
- the reaction time is 5 minutes to 12 hours, more preferably 1 hour to 6 hours.
- Example 1-1 Synthesis of 3- (pyridyl-2-amino) propionitrile 244 mg (2.0 mmol) of N-2-pyridylformamide, 304 mg (2.2 mmol) of potassium carbonate and 20 mL of 2-propanol were put in a container, and acrylonitrile was added there. 0.39 mL (6.0 mmol) was added dropwise at room temperature. Thereafter, the temperature was raised to 75 ° C. and stirred for 1 hour. The area ratio (3- (pyridyl-2-amino) propionitrile: N- (2-cyanoethyl) -N- (2-pyridyl) formamide) in gas chromatography after 1 hour was 24:76. .
- the area ratio (3- (pyridyl-2-amino) propionitrile: N- (2-cyanoethyl) -N- (2-pyridyl) formamide) was 53:47.
- the mixture was further stirred at 75 ° C. for 3 hours. Thereafter, the mixture was cooled to room temperature, water was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with brine, and the solvent was distilled off under reduced pressure. 401 mg (purity 70.3%, pure yield 95.8%) of the target product was obtained.
- Example 1-2 Synthesis of 3- (pyridyl-2-amino) propionitrile 244 mg (2.0 mmol) of N-2-pyridylformamide, 82.8 mg (0.6 mmol) of potassium carbonate, and 20 mL of 2-propanol were placed in a container.
- step 2 N- (2-cyanoethyl) -N- (2-pyridyl) formamide (350 mg, 2.0 mmol), potassium carbonate (304 mg, 2.2 mmol) and 2-propanol (20 mL) were placed in a container and heated to 75 ° C. After 5 hours, the mixture was cooled to room temperature, water was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with brine, and the solvent was distilled off under reduced pressure. 289 mg (yield 98%) of the desired product was obtained. In this reaction, 260 mg (yield 88%) of the desired product was obtained even when 20 mL of methanol was used and refluxed for 1 hour instead of using 20 mL of 2-propanol.
- N- (2-cyanoethyl) -N- (2-pyridyl) formamide was obtained as a crude product. Thereto, 88 mg (2.2 mmol) of sodium hydroxide and 10 mL of tap water were added, and the temperature was raised to 40 ° C. and stirred for 1 hour. Thereafter, the mixture was cooled to room temperature, extracted with toluene, washed with water and brine, and the solvent was distilled off under reduced pressure. 238 mg (yield 81%) of the target product was obtained.
- Example 6 Synthesis of 3-((4-trifluoromethylpyridyl) -2-amino) propionitrile N-2-pyridylformamide was replaced with N-((4-trifluoromethyl) 2-pyridyl) formamide (2.0 mmol) The reaction was performed in the same manner as in Example 1-1 except that. The crude product was purified by column chromatography to obtain 333 mg (yield 74%, white solid) of the desired product.
- Example 7 Synthesis of 3-((5-bromopyridyl) -2-amino) propionitrile Performed except that N-2-pyridylformamide was replaced with N- (5-bromo-2-pyridyl) formamide (2.0 mmol) The reaction was carried out in the same manner as in Example 1-1. The crude product was purified by column chromatography to obtain 304 mg (yield 71%, white solid) of the desired product.
- Example 8 Synthesis of 3-((6-methylpyridyl) -2-amino) propionitrile Carried out except that N-2-pyridylformamide was replaced with N- (6-methyl-2-pyridyl) formamide (2.0 mmol) The reaction was carried out in the same manner as in Example 1-1. The crude product was purified by column chromatography to obtain 238 mg (yield 74%, clear liquid) of the desired product.
- Example 9 Synthesis of 2-methyl-3- (pyridyl-2-amino) propionitrile The reaction was carried out in the same manner as in Example 1-1 except that acrylonitrile was changed to methacrylonitrile (6.0 mmol). The crude product was purified by column chromatography to obtain 28.9 mg (yield 9%, clear liquid) of the desired product.
- Biological test example Biological test example 1 Tetanychus urticae control test (leaf dip treatment) Green beans were cut to 3.5 cm in diameter and placed on absorbent cotton moistened with water. Here, 5 adult female nymph mites were released and allowed to lay eggs for 24 hours, after which the adults were removed. The kidney leaf pieces were immersed in 20 mL of a diluted solution of the test compound diluted to 800 ppm for about 30 seconds. After air-drying, kidney beans were placed in a plastic cup together with absorbent cotton, covered and kept in a constant temperature room at 25 ° C. Seven days after the treatment, the survival was observed and the ovicidal rate was calculated. When N- (2-cyanoethyl) -N- (2-pyridyl) formamide (that is, compound (4 ′)) was used as a test compound, a control effect of 100% was shown.
- N- (2-cyanoethyl) -N- (2-pyridyl) formamide that is, compound
- Example 2 Nilaparvata lugens control test (stem and leaf immersion treatment) Ten rice seedlings were immersed in 20 mL of a chemical solution of the test compound diluted to 800 ppm and air-dried. After air-drying, it was held in a glass cylinder (inner diameter 4.5 cm ⁇ 14 cm) using urethane and placed in a plastic cup containing 40 mL of water. To this, the brown planthopper 3rd instar larvae were released, covered with medicine-wrapped paper, and bred in a constant temperature room at 25 ° C. After 5 days of treatment, mortality was observed and the mortality rate was calculated. When 3- (pyridyl-2-amino) propionitrile (ie, compound (1 ′)) was used as a test compound, a 50% control effect was exhibited.
- 3- (pyridyl-2-amino) propionitrile ie, compound (1 ′)
- 3- (Pyridyl-2-amino) propionitrile and its analogs are used as synthetic intermediates for pharmaceuticals, agricultural chemicals, and the like. According to the production method of the present invention, 3- (pyridyl-2-amino) pro Pionitrile and its analogs can be synthesized efficiently and in high yield. Also, N- (2-cyanoethyl) -N- (2-pyridyl) formamide and its analogs are important as reaction intermediates of the present invention, and 3- (pyridyl-2-amino) is obtained via this compound. ) Propionitrile and its analogs can be synthesized efficiently and in high yield.
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Abstract
Description
[発明1]
式(1)
(式中、各R1は独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1~C4アルキル基、C1~C4ハロアルキル基、C1~C4アルコキシ基、C1~C4ハロアルコキシ基、C1~C4アルキルチオ基、C1~C4ハロアルキルチオ基、C1~C4アルキルスルホニル基、C1~C4ハロアルキルスルホニル基、C1~C4アルキルスルホン基、C1~C4ハロアルキルスルホン基、又はペンタフルオロスルファニル基であり、
R2は、水素原子、C1~C4アルキル基、C1~C4ハロアルキル基、又はC1~C4アルコキシ基であり、
R3は、水素原子又はホルミル基であり、
nは0~4である)で表される化合物の製造方法であって、
式(2)
(式中、各R1は、式(1)で定義した通りである)で表される化合物と
式(3)
(式中、R2は、式(1)で定義した通りである)で表される化合物とを塩基存在下において混合して反応させる工程を含む方法。
[発明2]
各R1が独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1~C4アルキル基、C1~C4ハロアルキル基、又はC1~C4ハロアルコキシ基であり、
R2が、水素原子基又はC1~C4アルキル基である、発明1に記載の方法。
[発明3]
塩基が、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ペントキシド、カリウムtert-ペントキシド、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、エチルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、テトラエチルアンモニウムヒドロキシド、テトラプロピルアンモニウムヒドロキシド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、テトラアミルアンモニウムヒドロキシド、テトラヘキシルアンモニウムヒドロキシド、テトラヘプチルアンモニウムヒドロキシド、コリンヒドロキシド、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、アンモニア、n-ブチルリチウム、トリエチレンジアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、N、N-ジイソプロピルエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、1,1,3,3-テトラメチルグアニジンから選ばれる1種以上であり、
溶媒が有機溶媒、水、又はそれらの組合せである、発明1又は2に記載の方法。
[発明4]
塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、テトラエチルアンモニウムヒドロキシド、テトラプロピルアンモニウムヒドロキシド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドから選ばれる1種以上である、発明3に記載の方法。
[発明5]
塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、テトラエチルアンモニウムヒドロキシド、テトラプロピルアンモニウムヒドロキシド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドから選ばれる1種以上である、発明3に記載の方法。
[発明6]
式(2)の化合物1モルに対して塩基が0.001~3.0モルの範囲である、発明5に記載の方法。
[発明7]
溶媒が2-プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジイソプロピルケトン、シクロヘキサノン、メタノール、エタノール、tert-ブチルアルコール、トルエン、ベンゼン、酢酸エチル、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、N、N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水、化合物(3)から選ばれる1種以上である、発明1~6のいずれか一項に記載の方法。
[発明8]
溶媒が2-プロパノール、アセトン、メタノール、エタノール、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、水から選ばれる1種以上である、発明7に記載の方法。
[発明9]
反応温度が10℃~110℃である、発明1~8のいずれか一項に記載の方法。
[発明10]
nが1である、発明1~9のいずれか一項に記載の方法。
[発明11]
全R1が水素原子であり、
R2が水素原子であり、
塩基が炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、テトラエチルアンモニウムヒドロキシド、テトラプロピルアンモニウムヒドロキシド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシドから選ばれる1種以上であり、
溶媒が2-プロパノール、アセトン、メタノール、エタノール、水から選ばれる1種以上であり、
式(2)の化合物1モルに対して、塩基が0.05~2.0モルの範囲であり、
反応温度が10℃~90℃である、
発明1に記載の方法。
[発明12]
R3がホルミル基である、発明1~11のいずれか一項に記載の方法。
[発明13]
R3が水素原子である、発明1~11のいずれか一項に記載の方法。
[発明14]
式(4)
(式中、
各R1は、式(1)で定義した通りであり、
R2は、式(1)で定義した通りであり、
nは、式(1)で定義した通りである)で表される化合物を塩基、もしくは塩化水素、塩化水素酸、臭化水素、臭化水素酸から選ばれる酸と混合する工程を含む、発明13に記載の方法。
[発明15]
式(4)
(式中、
各R1は独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1~C4アルキル基、C1~C4ハロアルキル基、C1~C4アルコキシ基、C1~C4ハロアルコキシ基、C1~C4アルキルチオ基、C1~C4ハロアルキルチオ基、C1~C4アルキルスルホニル基、C1~C4ハロアルキルスルホニル基、C1~C4アルキルスルホン基、C1~C4ハロアルキルスルホン基、又はペンタフルオロスルファニル基であり、
R2は、水素原子、C1~C4アルキル基、C1~C4ハロアルキル基、又はC1~C4アルコキシ基であり、
nは0~4である)で表される化合物。
[発明16]
各R1が独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1~C4アルキル基、C1~C4ハロアルキル基、又はC1~C4ハロアルコキシ基であり、
R2が、水素原子又はC1~C4アルキル基である、発明15に記載の化合物。
[発明17]
nが1である、発明15又は16に記載の化合物。
[発明18]
全R1が水素原子であり、R2が水素原子である、発明14に記載の化合物。
化合物(3)
とを、塩基の存在下において混合して反応させる工程(以下、本工程を、シアノエチル化工程と記すことがある。)を含む。
<スキーム>
3-(ピリジル-2-アミノ)プロピオニトリルの合成
N-2-ピリジルホルムアミドを244mg(2.0mmol)、炭酸カリウムを304mg(2.2mmol)、2-プロパノール20mLを容器に入れ、そこにアクリロニトリル0.39mL(6.0mmol)を室温で滴下した。その後75℃まで昇温し、1時間撹拌した。1時間経過した時のガスクロマトグラフィーの面積比(3-(ピリジル-2-アミノ)プロピオニトリル:N-(2-シアノエチル)-N-(2-ピリジル)ホルムアミド)は24:76であった。2時間経過した時点では面積比(3-(ピリジル-2-アミノ)プロピオニトリル:N-(2-シアノエチル)-N-(2-ピリジル)ホルムアミド)は53:47であった。さらに3時間75℃で撹拌した。その後室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄して溶媒を減圧留去した。目的物を401mg(純度70.3%、純収率95.8%)得た。
1H NMR (CDCl3) δ = 8.09 (1H, dd, J = 4.8, 0.9Hz), 7.35~7.47 (1H, m), 6.62 (1H, ddd, J = 6.3, 5.1, 0.9Hz), 6.44 (1H, d, J = 8.4Hz), 4.73 (1H, broad), 3.70 (2H, q, J = 6.3Hz), 2.74 (2H, t, J = 6.3Hz)
3-(ピリジル-2-アミノ)プロピオニトリルの合成
N-2-ピリジルホルムアミドを244mg(2.0mmol)、炭酸カリウムを82.8mg(0.6mmol)、2-プロパノール20mLを容器に入れ、そこにアクリロニトリル0.39mL(6.0mmol)を室温で滴下し5時間加熱還流した。その後室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄して溶媒を減圧留去した。目的物を465mg(純度62.3%、純収率98%)得た。
<実施例2、ステップ1>
N-(2-シアノエチル)-N-(2-ピリジル)ホルムアミドの合成
N-2-ピリジルホルムアミドを244mg(2.0mmol)、炭酸カリウムを304mg(2.2mmol)、アセトン20mLを容器に入れ、そこにアクリロニトリル0.39mL(6.0mmol)を室温で滴下した。その後加熱還流し、2時間撹拌した。室温まで冷却し、反応溶液を濾過して溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的物を329mg(収率94%、白色固体)得た。
本反応では、アセトン20mLの代わりにアセトニトリル20mLを用いた場合でも目的物を348mg(収率99%)得られた。
1H NMR (CDCl3) δ = 9.01 (1H, s), 8.44~8.46 (1H, m), 7.73~7.79 (1H, m), 7.14~7.21 (2H, m), 4.31 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.82 (2H, t, J = 7.0Hz)
GCMS; 174.91 (Exact Mass: 175.07), mp; 43~46℃
N-(2-シアノエチル)-N-(2-ピリジル)ホルムアミドを350mg(2.0mmol)、炭酸カリウムを304mg(2.2mmol)、2-プロパノール20mLを容器に入れ75℃まで昇温した。5時間後室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄して溶媒を減圧留去した。目的物を289mg(収率98%)得た。
本反応では、2-プロパノール20mLを用いる代わりにメタノール20mLを用いて1時間加熱還流した場合でも目的物を260mg(収率88%)得られた。
<実施例3>
N-2-ピリジルホルムアミドを244mg(2.0mmol)、炭酸カリウムを27.6mg(0.2mmol)、アセトン2.0mLを容器に入れ、そこにアクリロニトリル0.195mL(3.0mmol)を室温で滴下した。その後加熱還流し、2時間撹拌した。室温まで冷却し、溶媒、アクリロニトリルを減圧留去した。粗生成物としてN-(2-シアノエチル)-N-(2-ピリジル)ホルムアミドを得た。
そこに水酸化ナトリウムを88mg(2.2mmol)、水道水10mLを入れ40℃まで昇温し、1時間撹拌した。その後室温まで冷却し、トルエンで抽出し、ブラインで洗浄して溶媒を減圧留去した。目的物を265mg(収率90%)得た。
<実施例4>
N-2-ピリジルホルムアミドを244mg(2.0mmol)、アセトン2.0mL、アクリロニトリル0.195mL(3.0mmol)を容器に入れ、そこにテトラブチルアンモニウムヒドロキシド10%水溶液0.7mLを室温で滴下した。その後60℃まで昇温し3時間撹拌した。その後室温まで冷却し溶媒、アクリロニトリルを減圧留去した。粗生成物としてN-(2-シアノエチル)-N-(2-ピリジル)ホルムアミドを得た。
そこに水酸化ナトリウムを88mg(2.2mmol)、水道水10mLを入れ40℃まで昇温し、1時間撹拌した。その後室温まで冷却し、トルエンで抽出し、水、ブラインで洗浄して溶媒を減圧留去した。目的物を238mg(収率81%)得た。
<実施例5>
N-(2-シアノエチル)-N-(2-ピリジル)ホルムアミドを156mg(0.89mmol)、テトラヒドロフラン10mLを容器に入れ、6N-HClを2.0mL加え、室温にて5時間撹拌した。原料の消失をTLCで確認後、炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてクエンチした。酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄して溶媒を減圧留去した。目的物を130mg(収率99%)得た。
3-((4-トリフルオロメチルピリジル)-2-アミノ)プロピオニトリルの合成
N-2-ピリジルホルムアミドをN-((4-トリフルオロメチル)2-ピリジル)ホルムアミド(2.0mmol)に替えた以外は、実施例1-1の方法と同様に反応を行った。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物を333mg(収率74%、白色固体)得た。
1H NMR (CDCl3) δ =(1H, d, J = 5.1Hz), 6.81 (1H, d, J = 5.1Hz), 6.64 (1H, s), 5.00 (1H, broad), 3.75 (2H, q, J = 6.3Hz), 2.76 (2H, t, J = 6.2Hz)
mp; 59~62℃
3-((5-ブロモピリジル)-2-アミノ)プロピオニトリルの合成
N-2-ピリジルホルムアミドをN-(5-ブロモ-2-ピリジル)ホルムアミド(2.0mmol)に替えた以外は、実施例1-1の方法と同様に反応を行った。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物を304mg(収率71%、白色固体)得た。
1H NMR (CDCl3) δ =(1H, d, J = 2.4Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.7, 2.7Hz), 6.37 (1H, d, J = 9.0Hz), 4.79 (1H, broad), 3.68 (2H, q, J = 6.3Hz), 2.73 (2H, t, J = 6.3Hz)
mp; 72~74℃
3-((6-メチルピリジル)-2-アミノ)プロピオニトリルの合成
N-2-ピリジルホルムアミドをN-(6-メチル-2-ピリジル)ホルムアミド(2.0mmol)に替えた以外は、実施例1-1の方法と同様に反応を行った。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物を238mg(収率74%、透明な液体)得た。
1H NMR (CDCl3) NMR δ =(1H, t, J = 7.8Hz), 6.49 (1H, d, J = 7.2Hz), 6.23 (1H, d, J = 8.1Hz), 4.67 (1H, broad), 3.68 (2H, q, J = 6.4Hz), 2.74 (2H, t, J = 6.4Hz), 2.37 (3H, s)
2-メチル-3-(ピリジル-2-アミノ)プロピオニトリルの合成
アクリロニトリルをメタクリロニトリル(6.0mmol)に替えた以外は、実施例1-1の方法と同様に反応を行った。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物を28.9mg(収率9%、透明な液体)得た。
1H NMR (CDCl3) δ = 8.08 (1H, dd, J = 5.1, 1.2Hz), 7.37~7.43 (1H, m), 6.58~6.63 (1H, m), 6.44 (1H, d, J = 8.4Hz), 4.87 (1H, broad), 3.65~3.75 (1H, m), 3.38~3.48 (1H, m), 3.10~3.22 (1H, m), 1.35 (3H, d, J = 7.2Hz)
3-(ピリジル-2-アミノ)プロピオニトリル塩酸塩の合成
N-2-ピリジルホルムアミドを244mg(2.0mmol)、炭酸カリウムを304mg(2.2mmol)、2-プロパノール20mLを容器に入れ、そこにアクリロニトリル0.39mL(6.0mmol)を室温で滴下した。その後80℃まで昇温し、5時間撹拌した。その後室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄して溶媒を減圧留去して、N-(2-シアノエチル)-N-(2-ピリジル)ホルムアミドと最終物の混合物である粗生成物を得た。
得られた粗生成物をジエチルエーテル10mLに溶解させ、塩化水素5.0mL(ジエチルエーテル溶液、1mol/L)を加え、室温にて1時間撹拌した。沈殿した白色固体を濾別し、濾取した固体を60℃で温風乾燥した。目的物を340mg(収率92%)得た。
1H NMR (d6 DMSO) δ = 14.37 (1H, broad), 9.22 (1H, broad), 7.91~7.96 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 9.0Hz), 6.92 (1H, t, J = 6.6Hz), 3.76 (2H, q, J = 6.0Hz), 2.89 (2H, t, J = 6.6Hz)
mp; 125~128℃
2-ヒドロキシ-4-オキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1-(2-シアノ基エチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジニウム分子内塩の合成
トルエン(10mL)中に3-ピリジル-2-アミノプロピオニトリル(未精製、147mg、実施例1-1で合成)、ビス(2,4,6-トリクロロフェニル)2-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロパンジオエート(607mg、1.0mmol)を添加した。反応混合物を110℃で2時間加熱したところ、黄色の固体が溶液から析出した。反応混合物を室温まで冷却後、濾別し、濾取した結晶を60℃で温風乾燥した。目的物を227mg(収率63%、黄色固体、純度90%、HPLC area%)得た。
1H NMR (d6 DMSO) δ = 9.60 (1H, ddd, J = 6.9, 1.8, 0.6Hz), 8.28~8.19 (1H, m), 8.15~8.10 (1H, m), 8.05~7.97 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.56~7.49 (2H, m), 7.47 (1H, td, J = 7.2, 0.9Hz), 4.66 (2H, t, J = 6.3Hz), 3.02 (2H, t, J = 6.6Hz)
2-ヒドロキシ-4-オキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1-(2-シアノ基エチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジニウム分子内塩の合成
トルエン(10mL)中に3-ピリジル-2-アミノプロピオニトリル(未精製、147mg、実施例3で合成)、ビス(2,4,6-トリクロロフェニル)2-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロパンジオエート(607mg、1.0mmol)を添加した。反応混合物を110℃で2時間加熱したところ、黄色の固体が溶液から析出した。反応混合物を室温まで冷却後、濾別し、濾取した結晶を60℃で温風乾燥した。目的物を267mg(収率74%、黄色固体、純度98.5%、HPLC area%)得た。
生物試験例1:ナミハダニ(Tetranychus urticae)防除試験(葉片浸漬処理)
インゲン葉を直径3.5cmに切り、水で湿らせた脱脂綿の上に置いた。ここにナミハダニ雌成虫5頭を放虫し、24時間産卵させた後、成虫を除去した。800ppmになるように希釈した供試化合物の希釈液20mLにこのインゲン葉片を約30秒間浸漬した。風乾後、インゲン葉片を脱脂綿とともにプラスチックカップに入れ、蓋をして25 ℃の定温室にて飼育した。処理7日後に生死を観察し、殺卵率を算出した。
供試化合物としてN-(2-シアノエチル)-N-(2-ピリジル)ホルムアミド(すなわち化合物(4’))を用いたところ、100%の防除効果を示した。
800ppmになるように希釈した供試化合物の薬液20mLに10本のイネ幼苗を浸漬し、風乾した。風乾後、ガラス円筒(内径4.5cm×14cm)内にウレタンを用いて保持し、水40mLを入れたプラスチックカップに立てた。これにトビイロウンカ3令幼虫を放飼し、薬包紙にて蓋をし、25℃の定温室にて飼育した。処理5日後に生死を観察し、死虫率を算出した。
供試化合物として3-(ピリジル-2-アミノ)プロピオニトリル(すなわち化合物(1’))を用いたところ、50%の防除効果を示した。
Claims (18)
- 式(1)
(式中、各R1は独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1~C4アルキル基、C1~C4ハロアルキル基、C1~C4アルコキシ基、C1~C4ハロアルコキシ基、C1~C4アルキルチオ基、C1~C4ハロアルキルチオ基、C1~C4アルキルスルホニル基、C1~C4ハロアルキルスルホニル基、C1~C4アルキルスルホン基、C1~C4ハロアルキルスルホン基、又はペンタフルオロスルファニル基であり、
R2は、水素原子、C1~C4アルキル基、C1~C4ハロアルキル基、又はC1~C4アルコキシ基であり、
R3は、水素原子又はホルミル基であり、
nは0~4である)で表される化合物の製造方法であって、
式(2)
(式中、各R1は、式(1)で定義した通りである)で表される化合物と
式(3)
(式中、R2は、式(1)で定義した通りである)で表される化合物とを塩基存在下において混合して反応させる工程を含む方法。 - 各R1が独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1~C4アルキル基、C1~C4ハロアルキル基、又はC1~C4ハロアルコキシ基であり、
R2が、水素原子基又はC1~C4アルキル基である、請求項1に記載の方法。 - 塩基が、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ペントキシド、カリウムtert-ペントキシド、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、エチルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、テトラエチルアンモニウムヒドロキシド、テトラプロピルアンモニウムヒドロキシド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、テトラアミルアンモニウムヒドロキシド、テトラヘキシルアンモニウムヒドロキシド、テトラヘプチルアンモニウムヒドロキシド、コリンヒドロキシド、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、アンモニア、n-ブチルリチウム、トリエチレンジアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、N、N-ジイソプロピルエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、1,1,3,3-テトラメチルグアニジンから選ばれる1種以上であり、
溶媒が有機溶媒、水、又はそれらの組合せである、請求項1又は2に記載の方法。 - 塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、テトラエチルアンモニウムヒドロキシド、テトラプロピルアンモニウムヒドロキシド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドから選ばれる1種以上である、請求項3に記載の方法。
- 塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、テトラエチルアンモニウムヒドロキシド、テトラプロピルアンモニウムヒドロキシド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドから選ばれる1種以上である、請求項3に記載の方法。
- 式(2)の化合物1モルに対して塩基が0.001~3.0モルの範囲である、請求項5に記載の方法。
- 溶媒が2-プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジイソプロピルケトン、シクロヘキサノン、メタノール、エタノール、tert-ブチルアルコール、トルエン、ベンゼン、酢酸エチル、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、N、N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水、化合物(3)から選ばれる1種以上である、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 溶媒が2-プロパノール、アセトン、メタノール、エタノール、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、水から選ばれる1種以上である、請求項7に記載の方法。
- 反応温度が10℃~110℃である、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- nが1である、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- 全R1が水素原子であり、
R2が水素原子であり、
塩基が炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、テトラエチルアンモニウムヒドロキシド、テトラプロピルアンモニウムヒドロキシド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシドから選ばれる1種以上であり、
溶媒が2-プロパノール、アセトン、メタノール、エタノール、水から選ばれる1種以上であり、
式(2)の化合物1モルに対して、塩基が0.05~2.0モルの範囲であり、
反応温度が10℃~90℃である、
請求項1に記載の方法。 - R3がホルミル基である、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- R3が水素原子である、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- 各R1が独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1~C4アルキル基、C1~C4ハロアルキル基、又はC1~C4ハロアルコキシ基であり、
R2が、水素原子又はC1~C4アルキル基である、請求項15に記載の化合物。 - nが1である、請求項15又は16に記載の化合物。
- 全R1が水素原子であり、R2が水素原子である、請求項14に記載の化合物。
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