CN109982997A - 3-(吡啶基-2-氨基)丙腈及其类似物的制造方法 - Google Patents

3-(吡啶基-2-氨基)丙腈及其类似物的制造方法 Download PDF

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CN109982997A CN201780072252.7A CN201780072252A CN109982997A CN 109982997 A CN109982997 A CN 109982997A CN 201780072252 A CN201780072252 A CN 201780072252A CN 109982997 A CN109982997 A CN 109982997A
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Abstract

一种式(1)表示的化合物的制造方法，所述制造方法包含在碱存在下将式(2)表示的化合物与式(3)表示的化合物进行混合而使其反应的步骤，

Description

3-(吡啶基-2-氨基)丙腈及其类似物的制造方法
技术领域
本发明涉及一种用作医药品、农药品等的合成中间体的3-(吡啶基-2-氨基)丙腈及其类似物的制造方法等。
背景技术
在引用文献1及2，已知介离子化合物显示对许多害虫具有杀虫效果且显示优异的防治效果。引用文献1记载一种将取代基设为氰乙基的介离子化合物。3-(吡啶基-2-氨基)丙腈及其类似物相当于在引用文献1所记载的介离子化合物的合成中间体，其具体合成方法记载在专利文献1、3及非专利文献1至2中。但是该合成方法，有步骤较多、产率较低、以及限定取代基的反应等许多问题。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2015/104822号；
专利文献2：日本特表2013-501061号公报；
专利文献3：日本特表2001-519351号公报。
非专利文献
非专利文献1：Bulletin de la Societe Chimique de France(1957年),718-721,721-723；
非专利文献2：Chimica Therapeutica(1973年),8(2),239-241。
发明内容
发明所要解决的课题
本发明提供一种3-(吡啶基-2-氨基)丙腈及其类似物的有效率的制造方法。
解决课题的技术方案
本发明人等针对3-(吡啶基-2-氨基)丙腈及其类似物的制造方法进行专心研讨的结果，发现解决所述课题的方法而完成了本发明。本发明包含3-(吡啶基-2-氨基)丙腈及其类似物的重要中间体、以及N-(2-氰乙基)-N-(2-吡啶基)甲酰胺的制造方法。
即本发明如以下。
[发明1]
一种式(1)表示的化合物的制造方法，
(式中，各R1独立地为氢原子、卤素原子、氰基、C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、C1至C4烷氧基、C1至C4卤烷氧基、C1至C4烷硫基、C1至C4卤烷硫基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4卤烷基磺酰基、C1至C4烷基磺基、C1至C4卤烷基磺基、或五氟硫基，
R2为氢原子、C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、或C1至C4烷氧基，
R3为氢原子或甲酰基，
n为0至4)
所述的制造方法包含在碱存在下将式(2)表示的化合物与式(3)表示的化合物进行混合而使其反应的步骤
(式中，各R1如式(1)所定义)
(式中，R2如式(1)所定义)。
[发明2]
如发明1所述的方法，其中各R1独立地为氢原子、卤素原子、C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、或C1至C4卤烷氧基，
R2为氢原子基或C1至C4烷基。
[发明3]
如发明1或2所述的方法，其中碱选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化钙、氢化锂、氢化钠、氢化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸三钠、磷酸三钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、叔戊醇钾、氢氧化四甲铵、氢氧化乙基三甲铵、氢氧化四乙铵、氢氧化四丙铵、氢氧化四丁铵、氢氧化四戊铵、氢氧化四己铵、氢氧化四庚铵、氢氧化胆碱、氢氧化苄基三甲铵、氨、正丁基锂、三乙二胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、1,1,3,3-四甲基胍中的一种以上，
溶剂为有机溶剂、水、或其组合。
[发明4]
如发明3所述的方法，其中碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸三钠、磷酸三钾、氢氧化四甲铵、氢氧化四乙铵、氢氧化四丙铵、氢氧化四丁铵、氢氧化苄基三甲铵中的一种以上。
[发明5]
如发明3所述的方法，其中碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化四甲铵、氢氧化四乙铵、氢氧化四丙铵、氢氧化四丁铵、氢氧化苄基三甲铵中的一种以上。
[发明6]
如发明5所述的方法，其中相对于式(2)的化合物1摩尔，碱为0.001至3.0摩尔的范围。
[发明7]
如发明1至6项中任一项所述的方法，其中溶剂选自2-丙醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二异丙基酮、环己酮、甲醇、乙醇、叔丁醇、甲苯、苯、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、水、化合物(3)中的一种以上。
[发明8]
如发明7所述的方法，其中溶剂选自2-丙醇、丙酮、甲醇、乙醇、甲苯、乙腈、四氢呋喃、水中的一种以上。
[发明9]
如发明1至8项中任一项所述的方法，其中反应温度为10℃至110℃。
[发明10]
如发明1至9项中任一项所述的方法，其中n为1。
[发明11]
如发明1所述的方法，其中全部R1为氢原子，
R2为氢原子，
碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化四甲铵、氢氧化四乙铵、氢氧化四丙铵、氢氧化四丁铵中的一种以上，
溶剂选自2-丙醇、丙酮、甲醇、乙醇、水中的一种以上，
相对于式(2)的化合物1摩尔，碱为0.05至2.0摩尔的范围，
反应温度为10℃至90℃。
[发明12]
如发明1至11项中任一项所述的方法，其中R3为甲酰基。
[发明13]
如发明1至11项中任一项所述的方法，其中R3为氢原子。
[发明14]
如发明13所述的方法，其包含将式(4)表示的化合物与碱、或选自氯化氢、氯化氢酸、溴化氢、溴化氢酸中的酸混合的步骤。
(式中，
各R1如式(1)所定义，
R2如式(1)所定义，
n如式(1)所定义)
[发明15]
一种化合物，为式(4)表示的化合物，
(式中，
各R1独立地为氢原子、卤素原子、氰基、C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、C1至C4烷氧基、C1至C4卤烷氧基、C1至C4烷硫基、C1至C4卤烷硫基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4卤烷基磺酰基、C1至C4烷基磺基、C1至C4卤烷基磺基、或五氟硫基，
R2为氢原子、C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、或C1至C4烷氧基，
n为0至4)。
[发明16]
如发明15所述的化合物，其中各R1独立地为氢原子、卤素原子、C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、或C1至C4卤烷氧基，
R2为氢原子或C1至C4烷基。
[发明17]
如发明15或16所述的化合物，其中n为1。
[发明18]
如发明14所述的化合物，其中全部R1为氢原子，R2为氢原子。
发明效果
依照本发明，因为能够使用可在工业上取得的原料来合成3-(吡啶基-2-氨基)丙腈及其类似物，而且能够以高产率、短步骤且基质普遍性高地得到目标化合物，所以本发明的制造方法是一种对环境所造成的负荷较少的适合工业化的方法。
具体实施方式
以下，详细地说明本发明。
本发明的3-(吡啶基-2-氨基)丙腈及其类似物：式(1)的化合物(以下，有时记载为化合物(1)。其他也同样)的制造方法，包含在碱存在下将化合物(2)
及化合物(3)
混合而使其反应的步骤(以下，有时将本步骤记载为氰乙基化步骤)。
作为所述碱，能够使用选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化钙、氢化锂、氢化钠、氢化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸三钠、磷酸三钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、叔戊醇钾、氢氧化四甲铵、氢氧化乙基三甲铵、氢氧化四乙铵、氢氧化四丙铵、氢氧化四丁铵、氢氧化四戊铵、氢氧化四己铵、氢氧化四庚铵、氢氧化胆碱、氢氧化苄基三甲铵、氨、正丁基锂、三乙二胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、1,1,3,3-四甲基胍中的一种以上。在本发明中，以碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸三钠、磷酸三钾、氢氧化四甲铵、氢氧化四乙铵、氢氧化四丙铵、氢氧化四丁铵、氢氧化苄基三甲铵为优选，更优选碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化四甲铵、氢氧化四乙铵、氢氧化四丙铵、氢氧化四丁铵、氢氧化苄基三甲铵。相对于化合物(2)1摩尔，碱的量为0.001至3.0摩尔的范围，优选0.05至2.0摩尔的范围。所述碱能够在反应途中替换。
化合物(2)、化合物(3)、以及碱的混合顺序没有特别限定，可在化合物(2)中混合化合物(3)及碱，也可在化合物(3)中混合化合物(2)及碱，优选将化合物(2)及碱混合且在所得到的混合物中混合化合物(3)。所述混合也可在溶剂中进行。
在本反应中也可使用溶剂。溶剂能够举出2-丙醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二异丙基酮、环己酮、甲醇、乙醇、叔丁醇、甲苯、苯、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、水，较优选为2-丙醇、丙酮、甲醇、乙醇、甲苯、乙腈、四氢呋喃、水。所述溶剂能够在反应途中替换。也可使用过剩量的化合物(2)或化合物(3)而兼作溶剂的作用。
氰乙基化步骤的温度为，例如0至120℃，优选40至100℃的范围。氰乙基化步骤的时间为，例如5分钟至48小时，优选30分钟至5小时的范围。
在氰乙基化步骤所得到的反应混合物(反应溶液等)，也可添加水等且使用有机溶剂等而进行萃取、水洗等后处理，也可进行过滤、结晶、萃取、蒸馏、活性炭吸附、氧化硅氧化铝吸附等吸附法、硅胶柱色谱法等色谱法等纯化。有机溶剂没有特别限定，可举出甲苯、正己烷、正戊烷、正庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、二乙醚等。并且也能够使用酸而以盐的形式取出。作为酸，可举出氯化氢、盐酸、溴化氢、氢溴酸、硫酸、硝酸、苦味酸(picricacid)等。
在化合物(1)及(2)的R1可举出氢原子、C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、C1至C4烷氧基、卤素原子、氰基、C1至C4烷硫基、C1至C4卤烷硫基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4卤烷基磺酰基、C1至C4烷基磺基、C1至C4卤烷基磺基、五氟硫基等，可举出以氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基为优选，较优选为氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、三氟甲基。各R1能够独立地选择。
在化合物(1)及(3)的R2可举出氢原子、C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、C1至C4烷氧基等，以甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基为优选，较优选为氢原子、甲基。
在化合物(1)的R3为氢原子或甲酰基。
在化合物(1)及(2)的n为0至4。
化合物(1)的具体例可举出3-(吡啶基-2-氨基)丙腈、3-((4-三氟甲基吡啶基)-2-氨基)丙腈、3-((5-溴吡啶基)-2-氨基)丙腈、3-((6-甲基吡啶基)-2-氨基)丙腈、2-甲基-3-(吡啶基-2-氨基)丙腈、3-((3-甲基吡啶基)-2-氨基)丙腈等。本发明不仅限定于所述化合物的合成，也包含上述所定义的R1、R2、R3、n、以及有关于取代位置的全部组合。
以下，显示本发明的反应流程。通过使化合物(2)与化合物(3)作用而能够得到化合物(1)。在既定条件下能够得到R3为氢原子的化合物(1)(有时也记载为化合物(1’))。在既定条件下能够选择性地得到R3为甲酰基的化合物(1)、即化合物(4)。也能够从化合物(4)合成化合物(1’)。化合物(4)能够通过实施例1-1的气相色谱法分析而确认生成且在反应初期阶段成为主生成物。在实施例1-2、阶段1中，揭示选择性地得到化合物(4)的方法。通常已知氰基在酸、碱性条件下进行水解，但是在本发明通过使用适当的条件而迅速地只进行脱保护(脱甲酰基化)反应。
<流程>
所谓用以得到化合物(4)的既定条件，例如可举出通过气相色谱法等边监控边使化合物(2)及(3)反应且在适当的时刻将反应结束的方法。另外，也能够通过适当地选择碱和溶剂，例如，通过使用碳酸钾等无机碱、以及作为溶剂的丙酮或乙腈而能够得到化合物(4)。通过使用氢氧化四甲铵等有机碱、以及作为溶剂的2-丙醇、丙酮、甲醇、乙醇、叔丁醇、甲苯、苯、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、二氯甲烷、或乙腈而能够得到化合物(4)。具体的合成例记载在实施例1-1、实施例1-2的阶段1、实施例1-3的前段。针对使用酸的脱保护反应，是使用碱进行中和且萃取来得到目标物，或是将溶剂馏去而能够以盐的形式取出。
化合物(4)可举出：各R1独立地为氢原子、卤素原子、氰基、C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、C1至C4烷氧基、C1至C4卤烷氧基、C1至C4烷硫基、C1至C4卤烷硫基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4卤烷基磺酰基、C1至C4烷基磺基、C1至C4卤烷基磺基、或五氟硫基，R2为氢原子、C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、或C1至C4烷氧基的化合物。优选可举出：各R1独立地为氢原子、卤素原子、C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、或C1至C4卤烷氧基，R2为氢原子或C1至C4烷基的化合物。更优选可举出全部R1为氢原子且R2为氢原子的化合物(4’)。
化合物(4)作为化合物(1’)的合成中间体的有用的化合物，并且具有壁虱的杀虫活性，也是作为农业用药剂的有用的化合物。化合物(1’)也对褐飞虱(brown planthopper)具有杀虫活性，也是作为农业用药剂的有用的化合物。具体的试验例记载在生物试验例中。
甲酰胺在能够通过使用酸、碱而脱保护(Greene’s Protective Groups inOrganic Synthesis Fifth Edition(Greene’s有机合成中的保护基第五版),PeterG.M.Wuts,John Wiley&Sons Inc,2014)的本反应中，能够在从室温的回流条件下进行脱保护。酸优选可举出盐酸、氢溴酸等，碱优选可举出碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等。反应温度为0℃至80℃，优选20至60℃。使用酸时，能够中和、或以盐的形式将目标物取出。使用碱时，能够通过进行中和、萃取等而将目标物取出。反应时间为5分钟至12小时，优选1小时至6小时。
实施例
以下，通过实施例而更详细地说明本发明，但是本发明不被实施例限定。
<实施例1-1>
3-(吡啶基-2-氨基)丙腈的合成
将N-2-吡啶基甲酰胺244mg(2.0mmol)、碳酸钾304mg(2.2mmol)、2-丙醇20mL添加至容器，在此，在室温将丙烯腈0.39mL(6.0mmol)滴下。随后，升温至75℃且搅拌1小时。在经过了1小时的时刻的气相色谱法的面积比(3-(吡啶基-2-氨基)丙腈：N-(2-氰乙基)-N-(2-吡啶基)甲酰胺)为24：76。在经过了2小时的时刻，面积比(3-(吡啶基-2-氨基)丙腈：N-(2-氰乙基)-N-(2-吡啶基)甲酰胺)为53：47。进而在75℃搅拌3小时。随后冷却至室温为止，添加水且使用乙酸乙酯进行萃取，使用盐水(brine)洗净且将溶剂减压馏去。得到目标物401mg(纯度70.3％、纯产率95.8％)。
1H NMR(CDCl3)δ＝8.09(1H,dd,J＝4.8,0.9Hz),7.35～7.47(1H,m),6.62(1H,ddd,J＝6.3,5.1,0.9Hz),6.44(1H,d,J＝8.4Hz),4.73(1H,broad),3.70(2H,q,J＝6.3Hz),2.74(2H,t,J＝6.3Hz)
<实施例1-2>
3-(吡啶基-2-氨基)丙腈的合成
将N-2-吡啶基甲酰胺244mg(2.0mmol)、碳酸钾82.8mg(0.6mmol)、2-丙醇20mL添加至容器，在此，在室温将丙烯腈0.39mL(6.0mmol)滴下且加热回流5小时。随后冷却至室温为止，添加水且使用乙酸乙酯进行萃取，使用盐水洗净且将溶剂减压馏去。得到目标物465mg(纯度62.3％、纯产率98％)。
3-(吡啶基-2-氨基)丙腈的合成(其他方法1)
<实施例2、阶段1>
N-(2-氰乙基)-N-(2-吡啶基)甲酰胺的合成
将N-2-吡啶基甲酰胺244mg(2.0mmol)、碳酸钾304mg(2.2mmol)、丙酮20mL添加至容器，在此，在室温将丙烯腈0.39mL(6.0mmol)滴下。随后进行加热回流且搅拌2小时。冷却至室温为止且将反应溶液过滤，而且将溶剂减压馏去且通过硅胶柱色谱法进行纯化。得到目标物329mg(产率94％、白色固体)。
在本反应中，使用乙腈20mL代替丙酮20mL时，也能够得到目标物348mg(产率99％)。
1H NMR(CDCl3)δ＝9.01(1H,s),8.44～8.46(1H,m),7.73至7.79(1H,m),7.14～7.21(2H,m),4.31(2H,t,J＝7.0Hz),2.82(2H,t,J＝7.0Hz)
GCMS；174.91(Exact Mass：175.07),mp；43至46℃
<实施例2、阶段2>
将N-(2-氰乙基)-N-(2-吡啶基)甲酰胺350mg(2.0mmol)、碳酸钾304mg(2.2mmol)、2-丙醇20mL添加至容器且升温至75℃为止。5小时后，冷却至室温为止，添加水且使用乙酸乙酯萃取，而且使用盐水洗净且将溶剂减压馏去。得到目标物289mg(产率98％)。
在本反应中，在使用甲醇20mL代替使用2-丙醇20mL且加热回流1小时的情况下，也能够得到目标物260mg(产率88％)。
3-(吡啶基-2-氨基)丙腈的合成(其他方法2)
<实施例3>
将N-2-吡啶基甲酰胺244mg(2.0mmol)、碳酸钾27.6mg(0.2mmol)、丙酮2.0mL添加至容器，在此，在室温将丙烯腈0.195mL(3.0mmol)滴下。随后进行加热回流且搅拌2小时。冷却至室温为止，将溶剂、丙烯腈减压馏去。以粗生成物的形式得到N-(2-氰乙基)-N-(2-吡啶基)甲酰胺。
在此，添加氢氧化钠88mg(2.2mmol)、自来水10mL且升温至40℃为止，搅拌1小时。随后冷却至室温为止，使用甲苯进行萃取，而且使用盐水洗净且将溶剂减压馏去。得到目标物265mg(产率90％)。
3-(吡啶基-2-氨基)丙腈的合成(其他方法3)
<实施例4>
将N-2-吡啶基甲酰胺244mg(2.0mmol)、丙酮2.0mL、丙烯腈0.195mL(3.0mmol)添加至容器，在此，在室温将氢氧化四丁铵10％水溶液0.7mL滴下。随后升温至60℃为止且搅拌3小时。随后冷却至室温为止且将溶剂、丙烯腈减压馏去。以粗生成物的形式得到N-(2-氰乙基)-N-(2-吡啶基)甲酰胺。
在此，添加氢氧化钠88mg(2.2mmol)、自来水10mL，而且升温至40℃为止且搅拌1小时。随后冷却至室温为止且使用甲苯萃取，而且使用水、盐水洗净且将溶剂减压馏去。得到目标物238mg(产率81％)。3-(吡啶基-2-氨基)丙腈的合成(其他方法4)
<实施例5>
将N-(2-氰乙基)-N-(2-吡啶基)甲酰胺156mg(0.89mmol)、四氢呋喃10mL添加至容器，添加2.0mL的6N-HCl，在室温搅拌5小时。通过TLC确认原料消失后，使用碳酸氢钠水溶液进行淬灭。使用乙酸乙酯进行萃取，使用盐水洗净且将溶剂减压馏去。得到目标物130mg(产率99％)。
<实施例6>
3-((4-三氟甲基吡啶基)-2-氨基)丙腈的合成
除了将N-2-吡啶基甲酰胺替换成为N-((4-三氟甲基)2-吡啶基)甲酰胺(2.0mmol)以外，与实施例1-1的方法同样地进行反应。使用柱色谱法将粗生成物纯化，得到目标物333mg(产率74％、白色固体)。
1H NMR(CDCl3)δ＝(1H,d,J＝5.1Hz),6.81(1H,d,J＝5.1Hz),6.64(1H,s),5.00(1H,broad),3.75(2H,q,J＝6.3Hz),2.76(2H,t,J＝6.2Hz)
mp；59至62℃
<实施例7>
3-((5-溴吡啶基)-2-氨基)丙腈的合成
除了将N-2-吡啶基甲酰胺替换成为N-(5-溴-2-吡啶基)甲酰胺(2.0mmol)以外，使用与实施例1-1的方法同样地进行反应。使用柱色谱法将粗生成物纯化，得到目标物304mg(产率71％、白色固体)。
1H NMR(CDCl3)δ＝(1H,d,J＝2.4Hz),7.48(1H,dd,J＝8.7,2.7Hz),6.37(1H,d,J＝9.0Hz),4.79(1H,broad),3.68(2H,q,J＝6.3Hz),2.73(2H,t,J＝6.3Hz)
mp；72至74℃
<实施例8>
3-((6-甲基吡啶基)-2-氨基)丙腈的合成
除了将N-2-吡啶基甲酰胺替换成为N-(6-甲基-2-吡啶基)甲酰胺(2.0mmol)以外，使用与实施例1-1的方法同样地进行反应。使用柱色谱法将粗生成物纯化，得到目标物238mg(产率74％、透明的液体)。
1H NMR(CDCl3)NMRδ＝(1H,t,J＝7.8Hz),6.49(1H,d,J＝7.2Hz),6.23(1H,d,J＝8.1Hz),4.67(1H,broad),3.68(2H,q,J＝6.4Hz),2.74(2H,t,J＝6.4Hz),2.37(3H,s)
<实施例9>
2-甲基-3-(吡啶基-2-氨基)丙腈的合成
除了将丙烯腈替换成为甲基丙烯腈(6.0mmol)以外，使用与实施例1-1的方法同样地进行反应。使用柱色谱法将粗生成物纯化，得到目标物28.9mg(产率9％、透明的液体)。
1H NMR(CDCl3)δ＝8.08(1H,dd,J＝5.1,1.2Hz),7.37～7.43(1H,m),6.58～6.63(1H,m),6.44(1H,d,J＝8.4Hz),4.87(1H,broad),3.65～3.75(1H,m),3.38～3.48(1H,m),3.10～3.22(1H,m),1.35(3H,d,J＝7.2Hz)
<实施例10>
3-(吡啶基-2-氨基)丙腈盐酸盐的合成
将N-2-吡啶基甲酰胺244mg(2.0mmol)、碳酸钾304mg(2.2mmol)、2-丙醇20mL添加至容器，在此，在室温将丙烯腈0.39mL(6.0mmol)滴下。随后升温至80℃且搅拌5小时。随后冷却至室温为止，添加水且使用乙酸乙酯进行萃取，使用盐水洗净且将溶剂减压馏去，得到N-(2-氰乙基)-N-(2-吡啶基)甲酰胺与最终产物的混合物的粗生成物。
使所得到的粗生成物溶解在二乙醚10mL中，添加氯化氢5.0mL(二乙醚溶液、1mol/L)且在室温搅拌1小时。将沉淀的白色固体过滤分开且将过滤取得的固体在60℃进行温风干燥。得到目标物340mg(产率92％)。
1H NMR(d6DMSO)δ＝14.37(1H,broad),9.22(1H,broad),7.91～7.96(2H,m),7.17(1H,d,J＝9.0Hz),6.92(1H,t,J＝6.6Hz),3.76(2H,q,J＝6.0Hz),2.89(2H,t,J＝6.6Hz)
mp；125～128℃
<参照例1>
2-羟基-4-氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-1-(2-氰乙基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶鎓分子内盐的合成
在甲苯(10mL)中，添加3-吡啶基-2-氨基丙腈(未纯化、147mg、在实施例1-1所合成)、丙二酸双(2,4,6-三氯苯基)2-(3-三氟甲基苯基)酯(607mg、1.0mmol)。在110℃将反应混合物加热了2小时，从溶液析出黄色固体。将反应混合物冷却至室温为止后，过滤分开且将过滤取得的结晶在60℃进行温风干燥。得到目标物227mg(产率63％、黄色固体、纯度90％、HPLC area％)。
1H NMR(d6DMSO)δ＝9.60(1H,ddd,J＝6.9,1.8,0.6Hz),8.28～8.19(1H,m),8.15～8.10(1H,m),8.05～7.97(1H,m),7.75(1H,d,J＝8.7Hz),7.56～7.49(2H,m),7.47(1H,td,J＝7.2,0.9Hz),4.66(2H,t,J＝6.3Hz),3.02(2H,t,J＝6.6Hz)
<参照例2>
2-羟基-4-氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-1-(2-氰乙基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶鎓分子内盐的合成
在甲苯(10mL)中添加3-吡啶基-2-氨基丙腈(未纯化、147mg、在实施例3所合成)、丙二酸双(2,4,6-三氯苯基)2-(3-三氟甲基苯基)酯(607mg、1.0mmol)。将反应混合物在110℃加热了2小时，黄色固体从溶液析出。将反应混合物冷却至室温为止后，过滤分开且将过滤取得的结晶在60℃进行温风干燥。得到目标物267mg(产率74％、黄色固体、纯度98.5％、HPLC area％)。
[生物试验例]
生物试验例1：二点叶螨(Tetranychus urticae)防治试验(叶片浸渍处理)
将豆叶(bean leaf)切割成为直径3.5cm且放置在使用水沾湿后的脱脂棉上。在此，放置5只二点叶螨雌成虫且使其产卵24小时后，将成虫除去。将该豆叶片浸渍在以成为800ppm的方式稀释后的供试化合物的稀释液20mL中约30秒钟。风干后，将豆叶片与脱脂棉同时放入塑胶杯且盖上盖子，在25℃的恒温室饲养。处理7天后，观察生死且算出杀卵率。
将使用N-(2-氰乙基)-N-(2-吡啶基)甲酰胺(即化合物(4’))作为供试化合物时，显示100％的防治效果。
生物试验例2：褐飞虱(Nilaparvata lugens)防治试验(茎叶浸渍处理)
将10根水稻幼苗浸渍在以成为800ppm的方式稀释后的供试化合物的药液20mL中且风干。风干后，在玻璃圆筒(内径4.5cm×14cm)内，使用聚氨酯保持且竖立在添加有水40mL的塑胶杯中。在此，放入褐飞虱三龄幼虫且使用药包纸盖上盖子，在25℃的恒温室进行饲养。处理5天后，观察生死且算出死虫率。
使用3-(吡啶基-2-氨基)丙腈(即化合物(1’))作为供试化合物时，显示50％的防治效果。
工业实用性
3-(吡啶基-2-氨基)丙腈及其类似物使用作为医药品、农药品等的合成中间体，依照本发明的制造方法，能够有效率且高产率地合成3-(吡啶基-2-氨基)丙腈及其类似物。另外，作为本发明的反应中间体，N-(2-氰乙基)-N-(2-吡啶基)甲酰胺及其类似物是重要的，经由该化合物，能够有效率且高产率地合成3-(吡啶基-2-氨基)丙腈及其类似物。而且，3-(吡啶基-2-氨基)丙腈及其类似物以及N-(2-氰乙基)-N-(2-吡啶基)甲酰胺及其类似物具有杀虫、杀卵活性，作为农用药剂也是有用的。

Claims (18)

1.一种式(1)表示的化合物的制造方法，
式中，各R1独立地为氢原子、卤素原子、氰基、C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、C1至C4烷氧基、C1至C4卤烷氧基、C1至C4烷硫基、C1至C4卤烷硫基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4卤烷基磺酰基、C1至C4烷基磺基、C1至C4卤烷基磺基、或五氟硫基，
R2为氢原子、C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、或C1至C4烷氧基，
R3为氢原子或甲酰基，
n为0至4，
所述制造方法包含：在碱存在下，将式(2)表示的化合物与式(3)表示的化合物进行混合而使其反应的步骤，
式中，各R1如式(1)所定义；
式中，R2如式(1)所定义。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，各R1独立地为氢原子、卤素原子、C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、或C1至C4卤烷氧基，
R2为氢原子基或C1至C4烷基。
3.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，碱选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化钙、氢化锂、氢化钠、氢化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸三钠、磷酸三钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、叔戊醇钾、氢氧化四甲铵、氢氧化乙基三甲铵、氢氧化四乙铵、氢氧化四丙铵、氢氧化四丁铵、氢氧化四戊铵、氢氧化四己铵、氢氧化四庚铵、氢氧化胆碱、氢氧化苄基三甲铵、氨、正丁基锂、三乙二胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、1,1,3,3-四甲基胍中的一种以上，
溶剂为有机溶剂、水、或其组合。
4.根据权利要求3所述的制造方法，其中，碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸三钠、磷酸三钾、氢氧化四甲铵、氢氧化四乙铵、氢氧化四丙铵、氢氧化四丁铵、氢氧化苄基三甲铵中的一种以上。
5.根据权利要求3所述的制造方法，其中，碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化四甲铵、氢氧化四乙铵、氢氧化四丙铵、氢氧化四丁铵、氢氧化苄基三甲铵中的一种以上。
6.根据权利要求5所述的制造方法，其中，相对于式(2)的化合物1摩尔，碱为0.001至3.0摩尔的范围。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的制造方法，其中，溶剂选自2-丙醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二异丙基酮、环己酮、甲醇、乙醇、叔丁醇、甲苯、苯、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、水、化合物(3)中的一种以上。
8.根据权利要求7所述的制造方法，其中，溶剂选自2-丙醇、丙酮、甲醇、乙醇、甲苯、乙腈、四氢呋喃、水中的一种以上。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的制造方法，其中，反应温度为10℃至110℃。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的制造方法，其中，n为1。
11.根据权利要求1所述的制造方法，其中，
全部R1为氢原子，
R2为氢原子，
碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化四甲铵、氢氧化四乙铵、氢氧化四丙铵、氢氧化四丁铵中的一种以上，
溶剂选自2-丙醇、丙酮、甲醇、乙醇、水中的一种以上，
相对于式(2)的化合物1摩尔，碱为0.05至2.0摩尔的范围，
反应温度为10℃至90℃。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的制造方法，其中，R3为甲酰基。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的制造方法，其中，R3为氢原子。
14.根据权利要求13所述的制造方法，其中，包含将式(4)表示的化合物与碱、或选自氯化氢、氯化氢酸、溴化氢、溴化氢酸中的酸混合的步骤，
式中，
各R1如式(1)所定义，
R2如式(1)所定义，
n如式(1)所定义。
15.一种化合物，其是式(4)表示的化合物，
式中，
各R1独立地为氢原子、卤素原子、氰基、C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、C1至C4烷氧基、C1至C4卤烷氧基、C1至C4烷硫基、C1至C4卤烷硫基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4卤烷基磺酰基、C1至C4烷基磺基、C1至C4卤烷基磺基、或五氟硫基，
R2为氢原子、C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、或C1至C4烷氧基，
n为0至4。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中，各R1独立地为氢原子、卤素原子、C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、或C1至C4卤烷氧基，
R2为氢原子或C1至C4烷基。
17.根据权利要求15或16所述的化合物，其中，n为1。
18.根据权利要求14所述的化合物，其中，全部R1为氢原子，R2为氢原子。
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