JP2001519351A - 中枢神経系障害の処置において有用なジピリドイミダゾール誘導体 - Google Patents
中枢神経系障害の処置において有用なジピリドイミダゾール誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は式（Ｉ）［式中、Ｘ1−Ｘ4、Ｒ1、Ｒ2およびＡｒはここで定義されている］の置換された一連の３−オキソ−ピロロ[１,２−ａ]イミダゾピリジン誘導体に関する。さらに、本発明はまたそれらを含有する製薬学的組成物およびそれらの製造において使用される中間体に関する。本発明の化合物はＧＡＢＡ−Ａ受容体上のベンゾジアゼピンのための配位子でありそして動物モデルにおいて不安解消および抗痙攣活性を示す。
【化１】
Description
【０００１】
本発明は一連の置換されたオキソ−ジピリドイミダゾール誘導体、それらを含
有する製薬学的組成物およびそれらの製造において使用される中間体に関する。
本発明の化合物はＧＡＢＡ−Ａ受容体上のベンゾジアゼピン部位のための配位子
でありそして動物モデルにおいて不安解消および抗痙攣活性を示す。
有する製薬学的組成物およびそれらの製造において使用される中間体に関する。
本発明の化合物はＧＡＢＡ−Ａ受容体上のベンゾジアゼピン部位のための配位子
でありそして動物モデルにおいて不安解消および抗痙攣活性を示す。
【０００２】
ガンマ−アミノ酪酸−Ａ受容体（ＧＡＢＡ−Ａ受容体）は哺乳動物の脳内の最
も豊富な阻害受容体である。それは塩化物イオンチャンネルを形成するヘテロ重
合体構造からなり、そして分子の結合用の複数の認識部位を含有する。ＧＡＢＡ
−Ａ受容体上のその特異的認識部位に対するＧＡＢＡの結合がイオンチャンネル
を開きそして塩化物イオンを神経細胞の中に流入させる。この塩化物イオン流。
この作用が神経細胞の細胞膜を過分極にさせそしてそれにより細胞の興奮刺激に
対する反応性をより小さくする。塩化物イオン流はＧＡＢＡ−Ａ受容体の正また
は負のモジュレーターとして作用する種々の薬品によっても調節することができ
る（Puia, G. et al. Molecular Pharm. 1991, 39, 691）。いわゆるベンゾジア
ゼピン（ＢＺＤ）受容体はＧＡＢＡ−Ａ受容体上のそのようなアロステリックモ
ジュレーターのための部位である。この部位は２つの相反する効果、すなわちＧ
ＡＢＡの作用を増加させるもの（「正の」効果）およびＧＡＢＡの作用を減少さ
せる他のもの（「負の」効果）、に仲介する。ＢＺＤ部位を介してＧＡＢＡ−受
容体／塩化物イオン−チャンネル機能を促進させる薬剤は作用薬と称され、一方
、そのような機能を減少させる薬剤は反作用薬と称される。この部位における拮
抗薬は作用薬または反作用薬の効果をそれらの結合を競合的に抑制することによ
り遮断する。それ故、構成部分がＢＺＤ部位に等しく結合するがＧＡＢＡ−Ａ受
容体／塩化物イオンチャンネルに対する等しいおよび反対の調節効果を有する化
合物の系列を得ることが可能になる。また、この系列の中では、活性の持続が可
能である（Takada, S. et al. J. Med. Chem. 1988, 31, 1738）。それ故、ＢＺ
Ｄ受容体配位子は完全なまたは部分的な作用薬により生ずる筋肉弛緩、催眠、鎮
静、不安解消、および抗痙攣活性（「正」）から反作用薬（inverse agonist） により生ずるプロ痙攣(proconvulsant)、抗−酩酊、および不安原(anxiogenic) 活性（「負」）までの範囲にわたる広範囲の薬理学的効果を誘導しうる。（この
分野のさらなる理解は Mohler, H. Arzneim.-Forsch./Drug Res. 1992, 42(2a),
211; Haefely, W. et al., Advances in Drug Research. Academic Press, vol
. 14, 1985, pp. 165-322; Skolnick, P. et al., GABA and Benzodiazepine Re
ceptors, Squires, R., Ed., 1987, pp. 99-102 およびその中に引用された参考
文献から確かめられる。） ベンゾジアゼピン類は高い親和力でＢＺＤ受容体に結合する化合物の１種であ
る。使用される薬品のほとんどは受容体のための作用薬−タイプの配位子である
。そのような化合物は一般的にそれらの抗痙攣、不安解消、鎮静、および筋肉弛
緩効果のために有用である。ＢＺＤ結合部位の拮抗薬はベンゾジアゼピン薬過量
(overdose)の処置に有用でありそして反作用薬はアルコール中毒の処置において
有用である。
も豊富な阻害受容体である。それは塩化物イオンチャンネルを形成するヘテロ重
合体構造からなり、そして分子の結合用の複数の認識部位を含有する。ＧＡＢＡ
−Ａ受容体上のその特異的認識部位に対するＧＡＢＡの結合がイオンチャンネル
を開きそして塩化物イオンを神経細胞の中に流入させる。この塩化物イオン流。
この作用が神経細胞の細胞膜を過分極にさせそしてそれにより細胞の興奮刺激に
対する反応性をより小さくする。塩化物イオン流はＧＡＢＡ−Ａ受容体の正また
は負のモジュレーターとして作用する種々の薬品によっても調節することができ
る（Puia, G. et al. Molecular Pharm. 1991, 39, 691）。いわゆるベンゾジア
ゼピン（ＢＺＤ）受容体はＧＡＢＡ−Ａ受容体上のそのようなアロステリックモ
ジュレーターのための部位である。この部位は２つの相反する効果、すなわちＧ
ＡＢＡの作用を増加させるもの（「正の」効果）およびＧＡＢＡの作用を減少さ
せる他のもの（「負の」効果）、に仲介する。ＢＺＤ部位を介してＧＡＢＡ−受
容体／塩化物イオン−チャンネル機能を促進させる薬剤は作用薬と称され、一方
、そのような機能を減少させる薬剤は反作用薬と称される。この部位における拮
抗薬は作用薬または反作用薬の効果をそれらの結合を競合的に抑制することによ
り遮断する。それ故、構成部分がＢＺＤ部位に等しく結合するがＧＡＢＡ−Ａ受
容体／塩化物イオンチャンネルに対する等しいおよび反対の調節効果を有する化
合物の系列を得ることが可能になる。また、この系列の中では、活性の持続が可
能である（Takada, S. et al. J. Med. Chem. 1988, 31, 1738）。それ故、ＢＺ
Ｄ受容体配位子は完全なまたは部分的な作用薬により生ずる筋肉弛緩、催眠、鎮
静、不安解消、および抗痙攣活性（「正」）から反作用薬（inverse agonist） により生ずるプロ痙攣(proconvulsant)、抗−酩酊、および不安原(anxiogenic) 活性（「負」）までの範囲にわたる広範囲の薬理学的効果を誘導しうる。（この
分野のさらなる理解は Mohler, H. Arzneim.-Forsch./Drug Res. 1992, 42(2a),
211; Haefely, W. et al., Advances in Drug Research. Academic Press, vol
. 14, 1985, pp. 165-322; Skolnick, P. et al., GABA and Benzodiazepine Re
ceptors, Squires, R., Ed., 1987, pp. 99-102 およびその中に引用された参考
文献から確かめられる。） ベンゾジアゼピン類は高い親和力でＢＺＤ受容体に結合する化合物の１種であ
る。使用される薬品のほとんどは受容体のための作用薬−タイプの配位子である
。そのような化合物は一般的にそれらの抗痙攣、不安解消、鎮静、および筋肉弛
緩効果のために有用である。ＢＺＤ結合部位の拮抗薬はベンゾジアゼピン薬過量
(overdose)の処置に有用でありそして反作用薬はアルコール中毒の処置において
有用である。
【０００３】 本発明はオキソ−ジピリドイミダゾール誘導体をベースにした物質の新規な組
成物に関する。本発明のものとの幾らかの構造的同様性を有する化合物は、米国
特許第５,６３９,７６０号、Rida, S.M. et al. J. Het. Chem. 1988, 25, 1087
; Soliman, F.S.G. et al. Arch. Pharm. 1984, 317, 951; Volovenko, Y.M. et
al.ソビエト連邦特許ＳＵ１０２７１６６（Chem Abs. 99(25) 212524t); Ohta,
S. et al. Heterocycles 1991, 32, 1923; Ohta, S. et al. Chem. Pharm. Bul
l. 1991, 39, 2787 に記載されている。
成物に関する。本発明のものとの幾らかの構造的同様性を有する化合物は、米国
特許第５,６３９,７６０号、Rida, S.M. et al. J. Het. Chem. 1988, 25, 1087
; Soliman, F.S.G. et al. Arch. Pharm. 1984, 317, 951; Volovenko, Y.M. et
al.ソビエト連邦特許ＳＵ１０２７１６６（Chem Abs. 99(25) 212524t); Ohta,
S. et al. Heterocycles 1991, 32, 1923; Ohta, S. et al. Chem. Pharm. Bul
l. 1991, 39, 2787 に記載されている。
【０００４】
本発明は式Ｉ
【０００５】
【化４】
【０００６】 ［式中、 ＡｒはＣ1-12アルキル、シクロＣ3-10アルキル、フェニル；置換されたフェニル
（ここでフェニル置換基はハロゲン、Ｃ1-5アルキル、ペルフルオロＣ1-5アルキ
ル、ニトロ、Ｃ1-5アルコキシ、アミノ、Ｃ1-5アルキルアミノ、ジＣ1-5アルキ ルアミノ、シアノ、カルボキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、アミノカルボニ ル、およびアミノスルホニルの１つもしくはそれ以上から独立して選択される）
、アラＣ1-5アルキル、置換されたアラＣ1-5アルキル（ここでフェニル置換基は
ハロゲン、Ｃ1-5アルキル、ペルフルオロＣ1-5アルキル、ニトロ、Ｃ1-5アルコ キシ、アミノ、Ｃ1-5アルキルアミノ、ジＣ1-5アルキルアミノ、シアノ、カルボ
キシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、およびアミノスルホニ ルの１つもしくはそれ以上から独立して選択される）、少なくとも１個の環原子
が窒素、酸素または硫黄から選択される環原子数が５〜７のヘテロアリール、少
なくとも１個の環原子が窒素、酸素または硫黄から選択される環原子数が５〜７
の置換されたヘテロアリール（ここで置換基はハロゲン、Ｃ1-5アルキルおよび ペルフルオロＣ1-5アルキルの１つもしくはそれ以上から独立して選択される） 、ヘテロアリールＣ1-2アルキル、および置換されたヘテロアリールＣ1-2アルキ
ル（ここで置換基はハロゲン、Ｃ1-5アルキルおよびペルフルオロＣ1-5アルキル
の１つもしくはそれ以上から独立して選択される）よりなる群から選択され、 Ｒ1は水素、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、フェノキシ
、置換されたフェノキシ（ここでフェニル置換基はＣ1-5アルキルおよびハロゲ ンである）、フェニルＣ1-5アルコキシおよび置換されたフェニルＣ1-5アルコキ
シ（ここでフェニル置換基はＣ1-5アルキルおよびハロゲンである）よりなる群 から選択され、 Ｒ2は水素、Ｃ1-12アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5ア ルキル、アミノＣ1-5アルキル、アラＣ1-5アルキル、置換されたアラＣ1-5アル キル（ここで置換基はハロゲン、Ｃ1-5アルキルおよびペルフルオロＣ1-5アルキ
ルの１つもしくはそれ以上から独立して選択される）、およびヘテロアリールの
環原子数が５〜７であり、少なくとも１個の環原子が窒素、酸素または硫黄から
選択されるヘテロアリールＣ1-5アルキルよりなる群から選択され、 Ｘ1−Ｘ4はＮまたはＣであり、 但しＸ1−Ｘ4の１つそして１つだけがＮであり且つ残りがＣである］ の化合物またはその製薬的に許容可能な塩類に関する。
（ここでフェニル置換基はハロゲン、Ｃ1-5アルキル、ペルフルオロＣ1-5アルキ
ル、ニトロ、Ｃ1-5アルコキシ、アミノ、Ｃ1-5アルキルアミノ、ジＣ1-5アルキ ルアミノ、シアノ、カルボキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、アミノカルボニ ル、およびアミノスルホニルの１つもしくはそれ以上から独立して選択される）
、アラＣ1-5アルキル、置換されたアラＣ1-5アルキル（ここでフェニル置換基は
ハロゲン、Ｃ1-5アルキル、ペルフルオロＣ1-5アルキル、ニトロ、Ｃ1-5アルコ キシ、アミノ、Ｃ1-5アルキルアミノ、ジＣ1-5アルキルアミノ、シアノ、カルボ
キシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、およびアミノスルホニ ルの１つもしくはそれ以上から独立して選択される）、少なくとも１個の環原子
が窒素、酸素または硫黄から選択される環原子数が５〜７のヘテロアリール、少
なくとも１個の環原子が窒素、酸素または硫黄から選択される環原子数が５〜７
の置換されたヘテロアリール（ここで置換基はハロゲン、Ｃ1-5アルキルおよび ペルフルオロＣ1-5アルキルの１つもしくはそれ以上から独立して選択される） 、ヘテロアリールＣ1-2アルキル、および置換されたヘテロアリールＣ1-2アルキ
ル（ここで置換基はハロゲン、Ｃ1-5アルキルおよびペルフルオロＣ1-5アルキル
の１つもしくはそれ以上から独立して選択される）よりなる群から選択され、 Ｒ1は水素、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、フェノキシ
、置換されたフェノキシ（ここでフェニル置換基はＣ1-5アルキルおよびハロゲ ンである）、フェニルＣ1-5アルコキシおよび置換されたフェニルＣ1-5アルコキ
シ（ここでフェニル置換基はＣ1-5アルキルおよびハロゲンである）よりなる群 から選択され、 Ｒ2は水素、Ｃ1-12アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5ア ルキル、アミノＣ1-5アルキル、アラＣ1-5アルキル、置換されたアラＣ1-5アル キル（ここで置換基はハロゲン、Ｃ1-5アルキルおよびペルフルオロＣ1-5アルキ
ルの１つもしくはそれ以上から独立して選択される）、およびヘテロアリールの
環原子数が５〜７であり、少なくとも１個の環原子が窒素、酸素または硫黄から
選択されるヘテロアリールＣ1-5アルキルよりなる群から選択され、 Ｘ1−Ｘ4はＮまたはＣであり、 但しＸ1−Ｘ4の１つそして１つだけがＮであり且つ残りがＣである］ の化合物またはその製薬的に許容可能な塩類に関する。
【０００７】 式Ｉの化合物は中枢神経系障害の処置において有用である。特に、これらの化
合物はＧＡＢＡ−Ａ受容体上のＢＺＤ結合部位のための配位子である。これらの
化合物はＢＺＤ受容体のための競合的結合剤（competitive binders）であるた め、それらはベンゾジアゼピン関連薬過量用の抗体として有用であることが認識
される。さらに、これらの化合物は動物モデルにおいて不安解消、抗痙攣、筋肉
弛緩および催眠／鎮静活性を示す。それらの示された活性とは別に、これらの化
合物は例えば抗癲癇薬、抗麻酔薬などの如きＢＺＤ結合部位に関連する種々のＣ
ＮＳ障害において有用であると予期される。
合物はＧＡＢＡ−Ａ受容体上のＢＺＤ結合部位のための配位子である。これらの
化合物はＢＺＤ受容体のための競合的結合剤（competitive binders）であるた め、それらはベンゾジアゼピン関連薬過量用の抗体として有用であることが認識
される。さらに、これらの化合物は動物モデルにおいて不安解消、抗痙攣、筋肉
弛緩および催眠／鎮静活性を示す。それらの示された活性とは別に、これらの化
合物は例えば抗癲癇薬、抗麻酔薬などの如きＢＺＤ結合部位に関連する種々のＣ
ＮＳ障害において有用であると予期される。
【０００８】 本発明はまた１種もしくはそれ以上の式Ｉの化合物を含有する製薬学的組成物
並びに式Ｉの化合物を使用する痙攣を含む中枢神経系の障害、例えば癲癇発作、
不安症、筋痙攣、睡眠障害、およびベンゾジアゼピン過量の処置方法を包含する
。
並びに式Ｉの化合物を使用する痙攣を含む中枢神経系の障害、例えば癲癇発作、
不安症、筋痙攣、睡眠障害、およびベンゾジアゼピン過量の処置方法を包含する
。
【０００９】
特に断らない限りここで使用される用語「アルキル」および「アルコキシ」は
、単独でまたは置換基の一部として使用されるいずれにおいても、直鎖および分
枝鎖を包含する。例えば、アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、２−メチル
−３−ブチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ヘキシル
、１−メチルペンチル、３−メチルペンチルを包含する。アルコキシ基は前記の
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基から生成する酸素エーテル類である。
、単独でまたは置換基の一部として使用されるいずれにおいても、直鎖および分
枝鎖を包含する。例えば、アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、２−メチル
−３−ブチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ヘキシル
、１−メチルペンチル、３−メチルペンチルを包含する。アルコキシ基は前記の
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基から生成する酸素エーテル類である。
【００１０】 単独でまたは他の用語と組み合わせてここで使用される用語「アリール」は、
芳香族炭化水素基、例えばフェニルまたはナフチルを示す。用語「アラルキル」
は、アリール基で置換された低級アルキル基を含有する基を意味する。置換基に
関して、用語「独立して」は１個より多いそのような置換基が可能な時にそのよ
うな置換基が同一であってもよくまたは互いに相異なってもよいことを意味する
。
芳香族炭化水素基、例えばフェニルまたはナフチルを示す。用語「アラルキル」
は、アリール基で置換された低級アルキル基を含有する基を意味する。置換基に
関して、用語「独立して」は１個より多いそのような置換基が可能な時にそのよ
うな置換基が同一であってもよくまたは互いに相異なってもよいことを意味する
。
【００１１】 用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、または硫黄から選択される少なくと
も１個のヘテロ原子を含有する芳香族化合物を包含する。ヘテロアリール化合物
は１個もしくはそれ以上の一緒に縮合された芳香族環からなっていてよい。その
ようなヘテロアリール類の例は下記のものを包含するがそれらに限定されない：
ピリジン、ピリジニルメチル、チアゾール、ピリミジン、インドリン、キノリン
、インダゾール、ベンゾフラン、トリアジン、ピラジン、イソキノリン、イソキ
サゾール、チアゾール、チオフェン、チアジアゾール、ベンゾチアゾール、トリ
アゾール、およびベンゾトリアゾール。該ヘテロアリール類の結合点は既知のア
ミノ−置換されたヘテロアリール類の入手可能性により決められる。例えば、２
−アミノピリジン、３−アミノピリジン、および４−アミノピリジンは既知であ
りそして式Ｉの化合物に対応する化合物を製造するために使用される。
も１個のヘテロ原子を含有する芳香族化合物を包含する。ヘテロアリール化合物
は１個もしくはそれ以上の一緒に縮合された芳香族環からなっていてよい。その
ようなヘテロアリール類の例は下記のものを包含するがそれらに限定されない：
ピリジン、ピリジニルメチル、チアゾール、ピリミジン、インドリン、キノリン
、インダゾール、ベンゾフラン、トリアジン、ピラジン、イソキノリン、イソキ
サゾール、チアゾール、チオフェン、チアジアゾール、ベンゾチアゾール、トリ
アゾール、およびベンゾトリアゾール。該ヘテロアリール類の結合点は既知のア
ミノ−置換されたヘテロアリール類の入手可能性により決められる。例えば、２
−アミノピリジン、３−アミノピリジン、および４−アミノピリジンは既知であ
りそして式Ｉの化合物に対応する化合物を製造するために使用される。
【００１２】 化合物が塩基性部分を含有する時には、酸付加塩を製造することができそして
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、プロピ
オン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸、マレ
イン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル
酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン
酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、またはサ
ッカリン、などから選択できる。そのような塩類は式Ｉの化合物の遊離塩基を酸
と反応させそして塩を単離することにより製造できる。
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、プロピ
オン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸、マレ
イン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル
酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン
酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、またはサ
ッカリン、などから選択できる。そのような塩類は式Ｉの化合物の遊離塩基を酸
と反応させそして塩を単離することにより製造できる。
【００１３】 式Ｉの化合物を塩基で処理して生成するエノレートの塩を製造することもでき
る。そのような製薬的に許容可能な塩類はアルカリ金属塩類、例えばナトリウム
またはカリウム；アンモニウム塩類；モノアルキルアンモニウム塩類、ジアルキ
ルアンモニウム塩類；トリアルキルアンモニウム塩類；テトラアルキルアンモニ
ウム塩類；およびトロメタナミン（tromethamine）塩類を包含するがそれらに限
定されない。
る。そのような製薬的に許容可能な塩類はアルカリ金属塩類、例えばナトリウム
またはカリウム；アンモニウム塩類；モノアルキルアンモニウム塩類、ジアルキ
ルアンモニウム塩類；トリアルキルアンモニウム塩類；テトラアルキルアンモニ
ウム塩類；およびトロメタナミン（tromethamine）塩類を包含するがそれらに限
定されない。
【００１４】 式Ｉの化合物の水和物および他の溶媒和物も本発明の範囲内に包含されそして
式Ｉの定義内に包含される。
式Ｉの定義内に包含される。
【００１５】 式Ｉの化合物はスキーム１に概略記載されている通りにして製造することがで
きる。
きる。
【００１６】 アミノニトロピリジン誘導体II、例えば３−アミノ−４−ニトロピリジンを適
当な溶媒、例えばジオキサン中で室温において１〜４日間にわたりアクリロニト
リルと適当な塩基、例えばトリトンＢ（水酸化Ｎ−ベンジルトリエチルアンモニ
ウム）との混合物で処理して示されたニトリル誘導体IIIを与えることができる 。適当な溶媒、例えば酢酸エチル中での約５０〜６０ｐｓｉｇの水素雰囲気下で
の約３〜１２時間にわたる適当な還元触媒、例えばＰｄ／Ｃを用いる誘導体III の処理によりアミノ誘導体IVを与える。この誘導体を適当な溶媒、例えばＥｔＯ
Ｈ中で約４〜２４時間にわたりエトキシカルボニルアセトイミド酸エチル塩酸塩
と共に加熱してエステルＶを与えることができる。適当な溶媒、例えばＥｔＯＨ
中の還流下での４〜２４時間にわたる無水酸、例えばＨＣｌ（ｇ）を用いる誘導
体Ｖの処理によりジエステルVIを与える。このジエステルを適当な溶媒、例えば
ＥｔＯＨ中で約１２〜２４時間にわたり室温で適当な塩基、例えばナトリウムエ
トキシドで処理し、その後にエタノール性ＨＣｌで処理して誘導体VIIを与える ことができる。
当な溶媒、例えばジオキサン中で室温において１〜４日間にわたりアクリロニト
リルと適当な塩基、例えばトリトンＢ（水酸化Ｎ−ベンジルトリエチルアンモニ
ウム）との混合物で処理して示されたニトリル誘導体IIIを与えることができる 。適当な溶媒、例えば酢酸エチル中での約５０〜６０ｐｓｉｇの水素雰囲気下で
の約３〜１２時間にわたる適当な還元触媒、例えばＰｄ／Ｃを用いる誘導体III の処理によりアミノ誘導体IVを与える。この誘導体を適当な溶媒、例えばＥｔＯ
Ｈ中で約４〜２４時間にわたりエトキシカルボニルアセトイミド酸エチル塩酸塩
と共に加熱してエステルＶを与えることができる。適当な溶媒、例えばＥｔＯＨ
中の還流下での４〜２４時間にわたる無水酸、例えばＨＣｌ（ｇ）を用いる誘導
体Ｖの処理によりジエステルVIを与える。このジエステルを適当な溶媒、例えば
ＥｔＯＨ中で約１２〜２４時間にわたり室温で適当な塩基、例えばナトリウムエ
トキシドで処理し、その後にエタノール性ＨＣｌで処理して誘導体VIIを与える ことができる。
【００１７】 誘導体VIIを適当な置換されたアミン誘導体VIII、例えば３−アミノ−１,２, ４−トリアゾールと共に適当な溶媒、例えばキシレン中で約１〜２４時間にわた
り加熱還流して式Ｉの化合物であるアミン誘導体IXを与える。これらの化合物を
ミツノブ(Mitsunobu)法（Hughes, D. Organic Reactions, 42, 355-656 参照） または最近報告された改変工程（Tsunoda, Tetrahedron Letters 1993, 34, 163
9-1642 および Tsunoda, Chemistry Letters 1994, 539-542 参照）を用いてＮ ５位置で選択的にアルキル化してもよい。適当な溶媒、例えばベンゼン、ＴＨＦ
、またはＤＭＦ中での約０℃ないし室温における約１〜２４時間にわたる適当に
置換されたアルコール、例えばベンジルアルコール、および１〜５当量の適当な
活性化剤、例えばジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボ
ニルジピペリジン（ＡＤＤＰ）、または１,１−アゾビス(Ｎ,Ｎ−ジメチルホル ムアミド)（ＴＭＡＤ）および適当なトリ置換されたホスフィン、例えばトリフ ェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンを用いる化合物IXの処理により所
望とするＮ５−置換されたピロロベンズイミダゾピリジン誘導体Ｘを与えること
ができる。
り加熱還流して式Ｉの化合物であるアミン誘導体IXを与える。これらの化合物を
ミツノブ(Mitsunobu)法（Hughes, D. Organic Reactions, 42, 355-656 参照） または最近報告された改変工程（Tsunoda, Tetrahedron Letters 1993, 34, 163
9-1642 および Tsunoda, Chemistry Letters 1994, 539-542 参照）を用いてＮ ５位置で選択的にアルキル化してもよい。適当な溶媒、例えばベンゼン、ＴＨＦ
、またはＤＭＦ中での約０℃ないし室温における約１〜２４時間にわたる適当に
置換されたアルコール、例えばベンジルアルコール、および１〜５当量の適当な
活性化剤、例えばジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボ
ニルジピペリジン（ＡＤＤＰ）、または１,１−アゾビス(Ｎ,Ｎ−ジメチルホル ムアミド)（ＴＭＡＤ）および適当なトリ置換されたホスフィン、例えばトリフ ェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンを用いる化合物IXの処理により所
望とするＮ５−置換されたピロロベンズイミダゾピリジン誘導体Ｘを与えること
ができる。
【００１８】 このスキームを使用して式Ｉの化合物の全てを製造することができる。示され
たスキームは、Ｘ1、Ｘ2、およびＸ4がＣであり、Ｘ3が窒素であり、Ｒ1が水素 であり、Ｒ2がＨ（またはアラルキル）でありそしてＡｒが１,２,４−トリアゾ ール−３−イルである化合物を製造するものであるが、出発物質IIを代えて他の
置換パターンのものを製造することもできる。例えば、示された誘導体II（３−
アミノ−４−ニトロピリジン）を１−アミノ−２−ニトロピリジンで置換しそし
て残りの段階を示されている通りにして実施する場合には、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ 1 がＣであり、Ｘ4が窒素であり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2がＨ（またはアラルキル
）でありそしてＡｒが１,２,４−トリアゾール−３−イルである式Ｉの化合物が
製造される。Ｒ1が水素以外である化合物を製造するためには、それらの化合物 が所望とされる出発物質IIを既知の置換されたアミノニトロピリジン類の１種に
代えることができる。例えば、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ1がＣであり、Ｘ4が窒素であ
り、Ｒ2がＨ（またはアラルキル）であり、Ａｒが１,２,４−トリアゾール−３ −イルであり、２個のＲ1（３−クロロおよび４−メチル）が存在する化合物を 製造するためには、示された出発物質を単に２−アミノ−６−クロロ−５−メチ
ル−３−ニトロピリジンで置換する。
たスキームは、Ｘ1、Ｘ2、およびＸ4がＣであり、Ｘ3が窒素であり、Ｒ1が水素 であり、Ｒ2がＨ（またはアラルキル）でありそしてＡｒが１,２,４−トリアゾ ール−３−イルである化合物を製造するものであるが、出発物質IIを代えて他の
置換パターンのものを製造することもできる。例えば、示された誘導体II（３−
アミノ−４−ニトロピリジン）を１−アミノ−２−ニトロピリジンで置換しそし
て残りの段階を示されている通りにして実施する場合には、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ 1 がＣであり、Ｘ4が窒素であり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2がＨ（またはアラルキル
）でありそしてＡｒが１,２,４−トリアゾール−３−イルである式Ｉの化合物が
製造される。Ｒ1が水素以外である化合物を製造するためには、それらの化合物 が所望とされる出発物質IIを既知の置換されたアミノニトロピリジン類の１種に
代えることができる。例えば、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ1がＣであり、Ｘ4が窒素であ
り、Ｒ2がＨ（またはアラルキル）であり、Ａｒが１,２,４−トリアゾール−３ −イルであり、２個のＲ1（３−クロロおよび４−メチル）が存在する化合物を 製造するためには、示された出発物質を単に２−アミノ−６−クロロ−５−メチ
ル−３−ニトロピリジンで置換する。
【００１９】 Ａｒが１,２,４−トリアゾール−３−イル以外である化合物を製造するために
は、示された誘導体VIIを他のアミン類、例えば２、３または５−アミノピリジ ン、２−アミノチアゾール、２−アミノチアゾール、アニリンなどに代替する。
最後に、Ｒ2がベンジル以外である化合物を製造するためには、アルキル化剤を アルカノール、例えばエタノールで置換する。
は、示された誘導体VIIを他のアミン類、例えば２、３または５−アミノピリジ ン、２−アミノチアゾール、２−アミノチアゾール、アニリンなどに代替する。
最後に、Ｒ2がベンジル以外である化合物を製造するためには、アルキル化剤を アルカノール、例えばエタノールで置換する。
【００２０】
【化５】
【００２１】 本発明の化合物をＧＡＢＡ−Ａ受容体のベンゾジアゼピン部位に対する親和力
に関して試験した。この受容体に結合する化合物は中枢神経系障害の処置におい
て有用でありうるため、これらの化合物を特異的活性を評価するために適するス
クリーニングにおいても試験した。種々のスクリーニングの結果を表１に示す。
必ずしも全ての化合物が各スクリーニングにおいて試験されなかった。特定化合
物の次の空白は、化合物がそのスクリーニングで試験されなかったことを示す。
に関して試験した。この受容体に結合する化合物は中枢神経系障害の処置におい
て有用でありうるため、これらの化合物を特異的活性を評価するために適するス
クリーニングにおいても試験した。種々のスクリーニングの結果を表１に示す。
必ずしも全ての化合物が各スクリーニングにおいて試験されなかった。特定化合
物の次の空白は、化合物がそのスクリーニングで試験されなかったことを示す。
【００２２】 ベンゾジアゼピン受容体結合アッセイ 下記の実施例に示されている実験詳細に従い製造される選択された化合物をＧ
ＡＢＡ−Ａ受容体のベンゾジアゼピン部位に対する結合に関して試験した（Will
iams, M. et al., J. Pharm. Exper. Therap. 1988, 248, 89）。本発明の化合 物が調製された受容体に対するフルニトラゾパムの結合を阻害する能力を評価し
た。各サンプルに関して、約１０ｍｇの組織からの膜をＫ2ＨＰＯ4で緩衝された
培養媒体（最終濃度＝２.０ｍＬ）の中で培養した。配位子（3Ｈ−フルニトラゼ
パム）の濃度は約３ｎＭであった。サンプルを１０〜２０分間にわたり２５℃で
培養し、その後に膜物質および結合された配位子をグラスファイバーフィルター
シート上で真空濾過を用いて集めた。集められた物質を１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩 衝溶液で洗浄し、そして各サンプルに関する放射活性を液体シンチレーション分
光計により測定した。受容体に対する試験薬の結合は対照サンプル中で結合され
た対照放射標識のついた配位子の量を薬の存在下で結合された配位子の量と比べ
ることにより測定された。濃度−応答データを種々の方法で分析した。ＩＣ50は
一般的にはこのデータをlog-logitフォーマットに転換し、次に線状回帰分析を 行うことにより計算した。この工程がヒル(Hill)係数並びにＩＣ50値を与える。
全ての試験した化合物に関するＩＣ50値を表１に示す。特定化合物に関する１０
,０００を越えるＩＣ50値は、この化合物がこのスクリーニングにおいて活性で なかったことを示す。このスクリーニングは一般的な審査でありそしてこのスク
リーニングにおいて活性である化合物は中枢神経系の１種もしくはそれ以上の障
害の処置において活性であると考えられる。
ＡＢＡ−Ａ受容体のベンゾジアゼピン部位に対する結合に関して試験した（Will
iams, M. et al., J. Pharm. Exper. Therap. 1988, 248, 89）。本発明の化合 物が調製された受容体に対するフルニトラゾパムの結合を阻害する能力を評価し
た。各サンプルに関して、約１０ｍｇの組織からの膜をＫ2ＨＰＯ4で緩衝された
培養媒体（最終濃度＝２.０ｍＬ）の中で培養した。配位子（3Ｈ−フルニトラゼ
パム）の濃度は約３ｎＭであった。サンプルを１０〜２０分間にわたり２５℃で
培養し、その後に膜物質および結合された配位子をグラスファイバーフィルター
シート上で真空濾過を用いて集めた。集められた物質を１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩 衝溶液で洗浄し、そして各サンプルに関する放射活性を液体シンチレーション分
光計により測定した。受容体に対する試験薬の結合は対照サンプル中で結合され
た対照放射標識のついた配位子の量を薬の存在下で結合された配位子の量と比べ
ることにより測定された。濃度−応答データを種々の方法で分析した。ＩＣ50は
一般的にはこのデータをlog-logitフォーマットに転換し、次に線状回帰分析を 行うことにより計算した。この工程がヒル(Hill)係数並びにＩＣ50値を与える。
全ての試験した化合物に関するＩＣ50値を表１に示す。特定化合物に関する１０
,０００を越えるＩＣ50値は、この化合物がこのスクリーニングにおいて活性で なかったことを示す。このスクリーニングは一般的な審査でありそしてこのスク
リーニングにおいて活性である化合物は中枢神経系の１種もしくはそれ以上の障
害の処置において活性であると考えられる。
【００２３】 成体の雄ラットにおける不安症の抑制を測定するためのアッセイ 本発明の選択された化合物の不安解消をそれらが処罰により抑制された行動を
促進する能力を測定することにより評価した（Vogel, J.R. et al. Psychopharm
acology 1971, 21, 1）。雄ラットは試験前に４８時間にわたり水を断たれそし て２４時間にわたり食事を断たれた。最初の２４時間の水断ち後に、それらをコ
ンフリクトチャンバー（conflict chamber）の中に訓練期間にわたり入れ、そこ
でそれらは水道水を含有する瓶からの２００回の処罰を受けない受容を許可され
た。実験は翌日に行われた。予期されたピーク活性時に、動物を室の中に入れそ
して水道水の受容を許可した。それらが飲むのに失敗した場合には、実験を５分
で終わらせ、そして動物をＣＮＳ低下の兆候に関して評価した。それらの最初の
受容は３分間の試験期間で始まる。引き続き、２０回目の受容毎にステンレス鋼
飲用管（drinking-tube）を介して伝達される０.２秒間のショックにより処置し
た。ビヒクルで処置した対照動物は一般的には１回の試験期間当たり平均３〜８
回のショックを進んで受け入れた。活性のある不安解消薬で処置した動物は対照
動物よりかなり多いショックに耐えた。ウィルコキソン・ランク−サム(Wilcoxo
n rank-sum)試験（マン−ウィットニー(Mann-Whitney)Ｕ−試験）を使用して、 同時に実験されたビヒクル処置群と比べた薬品処置群における平均ショック数に
おける増加（ｐ＜０.０５、１−テイルド(1-tailed)）を試験した。生物学的評 価は、同じ実験内で既知の不安解消剤の効果（陽性対照）が検出された場合に、
有効であると考えられる。薬品処置群と対照群との間で耐えられた平均ショック
数における意義ある差がある場合に、化合物は活性であると考えられる。本発明
の活性化合物に関する最少有効投与量（ＭＥＤ）を表１に示す。ＭＥＤはウィル
コキソン・ランク−サム試験（ＳＡＳ；統計的分析システム、変法５.１６）を 用いて分析された薬品処理の最少投与量であると定義された。ＭＥＤが１０より
大きい場合には、試験された化合物の活性投与量は測定されなかった。成体の雄ラットおよびマウスにおけるメトラゾール−誘発痙攣の抑制を測定する ためのアッセイ 本発明の選択された化合物をそれらがマウスにおけるメトラゾール−誘発痙攣
を減ずる能力に関して試験した（Swinyard, E.A. J. Am. Pharm Assoc. 1949, 3
8, 201）。雄のＣＤ1マウスを少なくとも１６時間にわたり断食させ、等数の群 に分けそして試験化合物またはビヒクルを非経口的に投与した。観察期間中を除
いて水は許可された。推定されたピーク活性時に、ＣＤ90投与量のメトラゾール
の皮下投与（メトラゾールの投与量はこの実験用に対応するビヒクルを受容した
動物の９０％において間代性痙攣を生ずる投与量−応答曲線から決められた）に
より抗−ペンチレンテトラゾール（抗−メトラゾール）活性を評価した。メトラ
ゾールは０.９％塩化ナトリウム溶液の中に溶かされ、そしてその投与量は１０ ｍｌ／ｋｇであった。動物を間代性痙攣、強直性痙攣および死亡の観察のために
３０分間の期間にわたり個別に収容した。動物の少なくとも５０％において痙攣
の間代性発作要素を遮断した試験化合物は活性であると考えられた。同じ実験内
で、既知の抗痙攣剤の効果（陽性対照）が検出された場合に生物学的検定は有効
であると考えられた。活性はビヒクル群からの間代性痙攣の減少率として報告さ
れた。活性化合物のＥＤ50値をプロビット法（Finney, D.J. 1971, Probit Anal
ysis, London: Cambridge University Press）により計算しそして表１に示す。
３０より大きいＥＤ50値は、試験された化合物に関する活性投与量が測定されな
かったことを示す。このスクリーニングにおいて活性化合物は活性な抗痙攣／抗
癲癇剤であると考えられる。
促進する能力を測定することにより評価した（Vogel, J.R. et al. Psychopharm
acology 1971, 21, 1）。雄ラットは試験前に４８時間にわたり水を断たれそし て２４時間にわたり食事を断たれた。最初の２４時間の水断ち後に、それらをコ
ンフリクトチャンバー（conflict chamber）の中に訓練期間にわたり入れ、そこ
でそれらは水道水を含有する瓶からの２００回の処罰を受けない受容を許可され
た。実験は翌日に行われた。予期されたピーク活性時に、動物を室の中に入れそ
して水道水の受容を許可した。それらが飲むのに失敗した場合には、実験を５分
で終わらせ、そして動物をＣＮＳ低下の兆候に関して評価した。それらの最初の
受容は３分間の試験期間で始まる。引き続き、２０回目の受容毎にステンレス鋼
飲用管（drinking-tube）を介して伝達される０.２秒間のショックにより処置し
た。ビヒクルで処置した対照動物は一般的には１回の試験期間当たり平均３〜８
回のショックを進んで受け入れた。活性のある不安解消薬で処置した動物は対照
動物よりかなり多いショックに耐えた。ウィルコキソン・ランク−サム(Wilcoxo
n rank-sum)試験（マン−ウィットニー(Mann-Whitney)Ｕ−試験）を使用して、 同時に実験されたビヒクル処置群と比べた薬品処置群における平均ショック数に
おける増加（ｐ＜０.０５、１−テイルド(1-tailed)）を試験した。生物学的評 価は、同じ実験内で既知の不安解消剤の効果（陽性対照）が検出された場合に、
有効であると考えられる。薬品処置群と対照群との間で耐えられた平均ショック
数における意義ある差がある場合に、化合物は活性であると考えられる。本発明
の活性化合物に関する最少有効投与量（ＭＥＤ）を表１に示す。ＭＥＤはウィル
コキソン・ランク−サム試験（ＳＡＳ；統計的分析システム、変法５.１６）を 用いて分析された薬品処理の最少投与量であると定義された。ＭＥＤが１０より
大きい場合には、試験された化合物の活性投与量は測定されなかった。成体の雄ラットおよびマウスにおけるメトラゾール−誘発痙攣の抑制を測定する ためのアッセイ 本発明の選択された化合物をそれらがマウスにおけるメトラゾール−誘発痙攣
を減ずる能力に関して試験した（Swinyard, E.A. J. Am. Pharm Assoc. 1949, 3
8, 201）。雄のＣＤ1マウスを少なくとも１６時間にわたり断食させ、等数の群 に分けそして試験化合物またはビヒクルを非経口的に投与した。観察期間中を除
いて水は許可された。推定されたピーク活性時に、ＣＤ90投与量のメトラゾール
の皮下投与（メトラゾールの投与量はこの実験用に対応するビヒクルを受容した
動物の９０％において間代性痙攣を生ずる投与量−応答曲線から決められた）に
より抗−ペンチレンテトラゾール（抗−メトラゾール）活性を評価した。メトラ
ゾールは０.９％塩化ナトリウム溶液の中に溶かされ、そしてその投与量は１０ ｍｌ／ｋｇであった。動物を間代性痙攣、強直性痙攣および死亡の観察のために
３０分間の期間にわたり個別に収容した。動物の少なくとも５０％において痙攣
の間代性発作要素を遮断した試験化合物は活性であると考えられた。同じ実験内
で、既知の抗痙攣剤の効果（陽性対照）が検出された場合に生物学的検定は有効
であると考えられた。活性はビヒクル群からの間代性痙攣の減少率として報告さ
れた。活性化合物のＥＤ50値をプロビット法（Finney, D.J. 1971, Probit Anal
ysis, London: Cambridge University Press）により計算しそして表１に示す。
３０より大きいＥＤ50値は、試験された化合物に関する活性投与量が測定されな
かったことを示す。このスクリーニングにおいて活性化合物は活性な抗痙攣／抗
癲癇剤であると考えられる。
【００２４】 運動協調に関する水平スクリーニング試験（Horizontal Screen Test） 本発明の化合物の数種をそれらが一般的なＣＮＳ剤としてそして特に骨格筋肉
弛緩剤および催眠／沈静剤として作用する能力に関して試験した（Coughenour,
L.L. et al. Pharm. Biochem. Behav. 1977, 6, 351）。少なくとも１６時間に わたり断食させたが観察期間中以外は水の受容を許可された雄のＣＤ1マウスを 水平に保たれたスクリーン（メッシュ寸法1/4インチ、線直径約１.０ｍｍ）の上
においた。スクリーンを反転しそして１分間以内にスクリーンの上側に登ること
ができたマウスを試験用に選択した。選択されたマウスの体重を測定しそして等
数の群に分けた。試験化合物またはビヒクルをこれらのマウスに非経口的に投与
した。投与後の予め決められた間隔（または複数の間隔）で、動物をそれらが反
転されたスクリーンの上側に登る（試験に合格する）能力に関して試験した。活
性は対応するビヒクル処置群と比べた各処置群において試験に合格する動物数に
おける減少率として報告される。減少率＝１００×（[ビヒクル群における合格 率]−[試験群における合格率]／ビヒクル群における合格率。試験に合格する数 における５０％もしくはそれ以上の減少を生ずる試験化合物は活性であると考え
られた。活性化合物のＥＤ50値をプロビット法（Finney, D.J. 1971, Probit An
alysis, London: Cambridge University Press）により計算しそして表１〜５に
示す。３００より大きいＥＤ50値は、試験された化合物に関する活性投与量が測
定されなかったことを示す。
弛緩剤および催眠／沈静剤として作用する能力に関して試験した（Coughenour,
L.L. et al. Pharm. Biochem. Behav. 1977, 6, 351）。少なくとも１６時間に わたり断食させたが観察期間中以外は水の受容を許可された雄のＣＤ1マウスを 水平に保たれたスクリーン（メッシュ寸法1/4インチ、線直径約１.０ｍｍ）の上
においた。スクリーンを反転しそして１分間以内にスクリーンの上側に登ること
ができたマウスを試験用に選択した。選択されたマウスの体重を測定しそして等
数の群に分けた。試験化合物またはビヒクルをこれらのマウスに非経口的に投与
した。投与後の予め決められた間隔（または複数の間隔）で、動物をそれらが反
転されたスクリーンの上側に登る（試験に合格する）能力に関して試験した。活
性は対応するビヒクル処置群と比べた各処置群において試験に合格する動物数に
おける減少率として報告される。減少率＝１００×（[ビヒクル群における合格 率]−[試験群における合格率]／ビヒクル群における合格率。試験に合格する数 における５０％もしくはそれ以上の減少を生ずる試験化合物は活性であると考え
られた。活性化合物のＥＤ50値をプロビット法（Finney, D.J. 1971, Probit An
alysis, London: Cambridge University Press）により計算しそして表１〜５に
示す。３００より大きいＥＤ50値は、試験された化合物に関する活性投与量が測
定されなかったことを示す。
【００２５】
【表１】
【００２６】
【表２】
【００２７】
【表３】
【００２８】
【表４】
【００２９】 特許請求された化合物はベンゾジアゼピン受容体の調節剤として有用であり、
一部の化合物は他のものより活性が大きい。これらの化合物が好ましいかまたは
特に好ましい。
一部の化合物は他のものより活性が大きい。これらの化合物が好ましいかまたは
特に好ましい。
【００３０】 好ましい化合物の例には次のものが包含される：
【００３１】
【化６】
【００３２】 式Ｉの特に好ましい化合物の例には次のものが包含される： ８,９−ジヒドロ−７−ケト−Ｎ−(２−フルオロフェニル)ジピリド[１,２−ａ ：３′,２′−ｄ]イミダゾール−６−カルボキサミド−５−メトキシエチル、す
なわち、Ｒ1が水素であり、Ｒ2がメトキシエチルであり、Ｘ4が窒素であり、Ｘ1 ＝Ｘ2＝Ｘ3＝ＣＨであり、Ａｒが２−フルオロフェニルであるもの、 ６,７−ジヒドロ−８−ケト−Ｎ−(２−フルオロフェニル)ジピリド[１,２−ａ ：２′,３′−ｄ]イミダゾール−９−カルボキサミド、すなわち、Ｒ1およびＲ2 が水素であり、Ｘ1が窒素であり、Ｘ2＝Ｘ3＝Ｘ4＝ＣＨであり、Ａｒが２−フル
オロフェニルであるもの、 ６,７−ジヒドロ−８−ケト−Ｎ−フェニルジピリド[１,２−ａ：２′,３′−ｄ
]イミダゾール−９−カルボキサミド、すなわちＲ1およびＲ2が水素であり、Ｘ1 が窒素であり、Ｘ2＝Ｘ3＝Ｘ4＝ＣＨであり、Ａｒがフェニルであるもの、 ６,７−ジヒドロ−８−ケト−Ｎ−(４−ピリジル)ジピリド[１,２−ａ：２′,３
′−ｄ]イミダゾール−９−カルボキサミド、すなわち、Ｒ1およびＲ2が水素で あり、Ｘ1が窒素であり、Ｘ2＝Ｘ3＝Ｘ4＝ＣＨであり、Ａｒが４−ピリジルであ
るもの、 ６,７−ジヒドロ−８−ケト−Ｎ−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ジピリド[
１,２−ａ：２′,３′−ｄ]イミダゾール−９−カルボキサミド、すなわち、Ｒ1 およびＲ2が水素であり、Ｘ1が窒素であり、Ｘ2＝Ｘ3＝Ｘ4＝ＣＨであり、Ａｒ が２,４,６−トリフルオロフェニルであるもの、 ６,７−ジヒドロ−８−ケト−Ｎ−(２,６−ジフルオロフェニル)ジピリド[１,２
−ａ：２′,３′−ｄ]イミダゾール−９−カルボキサミド、すなわち、Ｒ1およ びＲ2が水素であり、Ｘ1が窒素であり、Ｘ2＝Ｘ3＝Ｘ4＝ＣＨであり、Ａｒが２,
６−ジフルオロフェニルであるもの、および ６,７−ジヒドロ−８−ケト−Ｎ−(２,６−ジフルオロフェニル)ジピリド[１,２
−ａ：３′,４′−ｄ]イミダゾール−９−カルボキサミド、すなわち、Ｒ1およ びＲ2が水素であり、Ｘ2が窒素であり、Ｘ1＝Ｘ3＝Ｘ4＝ＣＨであり、Ａｒが２,
６−ジフルオロフェニルであるもの。
なわち、Ｒ1が水素であり、Ｒ2がメトキシエチルであり、Ｘ4が窒素であり、Ｘ1 ＝Ｘ2＝Ｘ3＝ＣＨであり、Ａｒが２−フルオロフェニルであるもの、 ６,７−ジヒドロ−８−ケト−Ｎ−(２−フルオロフェニル)ジピリド[１,２−ａ ：２′,３′−ｄ]イミダゾール−９−カルボキサミド、すなわち、Ｒ1およびＲ2 が水素であり、Ｘ1が窒素であり、Ｘ2＝Ｘ3＝Ｘ4＝ＣＨであり、Ａｒが２−フル
オロフェニルであるもの、 ６,７−ジヒドロ−８−ケト−Ｎ−フェニルジピリド[１,２−ａ：２′,３′−ｄ
]イミダゾール−９−カルボキサミド、すなわちＲ1およびＲ2が水素であり、Ｘ1 が窒素であり、Ｘ2＝Ｘ3＝Ｘ4＝ＣＨであり、Ａｒがフェニルであるもの、 ６,７−ジヒドロ−８−ケト−Ｎ−(４−ピリジル)ジピリド[１,２−ａ：２′,３
′−ｄ]イミダゾール−９−カルボキサミド、すなわち、Ｒ1およびＲ2が水素で あり、Ｘ1が窒素であり、Ｘ2＝Ｘ3＝Ｘ4＝ＣＨであり、Ａｒが４−ピリジルであ
るもの、 ６,７−ジヒドロ−８−ケト−Ｎ−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ジピリド[
１,２−ａ：２′,３′−ｄ]イミダゾール−９−カルボキサミド、すなわち、Ｒ1 およびＲ2が水素であり、Ｘ1が窒素であり、Ｘ2＝Ｘ3＝Ｘ4＝ＣＨであり、Ａｒ が２,４,６−トリフルオロフェニルであるもの、 ６,７−ジヒドロ−８−ケト−Ｎ−(２,６−ジフルオロフェニル)ジピリド[１,２
−ａ：２′,３′−ｄ]イミダゾール−９−カルボキサミド、すなわち、Ｒ1およ びＲ2が水素であり、Ｘ1が窒素であり、Ｘ2＝Ｘ3＝Ｘ4＝ＣＨであり、Ａｒが２,
６−ジフルオロフェニルであるもの、および ６,７−ジヒドロ−８−ケト−Ｎ−(２,６−ジフルオロフェニル)ジピリド[１,２
−ａ：３′,４′−ｄ]イミダゾール−９−カルボキサミド、すなわち、Ｒ1およ びＲ2が水素であり、Ｘ2が窒素であり、Ｘ1＝Ｘ3＝Ｘ4＝ＣＨであり、Ａｒが２,
６−ジフルオロフェニルであるもの。
【００３３】 本発明の製薬学的組成物を製造するためには、活性成分としての１種もしくは
それ以上の化合物またはそれらの塩類を最初に一般的な製薬学的配合技術に従い
製薬学的担体と混合し、この担体は投与、例えば経口的または非経口的投与に関
して所望とされる調剤の形態により広範囲の形態をとることができる。組成物を
経口的投与形態に調製する際には、一般的な製薬学的媒体のいずれでも使用する
ことができる。それ故、液体の経口的調剤、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶
液に適する担体および添加剤は、水、グリコール類、油類、アルコール類、着香
料、防腐剤、着色剤などを包含し、固体の経口的調剤、例えば粉剤、カプセル剤
および錠剤に適する担体および添加剤は、澱粉、糖類、希釈剤、顆粒形成剤、潤
滑剤、結合剤、崩壊剤などを包含する。それらの投与の容易さのために、錠剤お
よびカプセル剤が最も有利な経口的投与形態であり、その場合にはもちろん固体
の製薬学的担体が使用される。所望するなら、標準的技術により錠剤を糖コーテ
イングしてもよくまたは腸溶コーテイングしてもよい。非経口剤用の担体は殺菌
水を含むであろうが、例えば溶解を助けるためまたは防腐のために他の成分を含
んでいてもよい。注射用懸濁液を調製してもよく、この場合には適当な液体担体
、懸濁剤などを使用することができる。製薬学的組成物はここでは好ましくは１
投与単位、例えば錠剤、カプセル剤、粉剤、注射、小さじ１杯分など当たり約５
〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろうが、他の単位投与量を使用しても
よい。
それ以上の化合物またはそれらの塩類を最初に一般的な製薬学的配合技術に従い
製薬学的担体と混合し、この担体は投与、例えば経口的または非経口的投与に関
して所望とされる調剤の形態により広範囲の形態をとることができる。組成物を
経口的投与形態に調製する際には、一般的な製薬学的媒体のいずれでも使用する
ことができる。それ故、液体の経口的調剤、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶
液に適する担体および添加剤は、水、グリコール類、油類、アルコール類、着香
料、防腐剤、着色剤などを包含し、固体の経口的調剤、例えば粉剤、カプセル剤
および錠剤に適する担体および添加剤は、澱粉、糖類、希釈剤、顆粒形成剤、潤
滑剤、結合剤、崩壊剤などを包含する。それらの投与の容易さのために、錠剤お
よびカプセル剤が最も有利な経口的投与形態であり、その場合にはもちろん固体
の製薬学的担体が使用される。所望するなら、標準的技術により錠剤を糖コーテ
イングしてもよくまたは腸溶コーテイングしてもよい。非経口剤用の担体は殺菌
水を含むであろうが、例えば溶解を助けるためまたは防腐のために他の成分を含
んでいてもよい。注射用懸濁液を調製してもよく、この場合には適当な液体担体
、懸濁剤などを使用することができる。製薬学的組成物はここでは好ましくは１
投与単位、例えば錠剤、カプセル剤、粉剤、注射、小さじ１杯分など当たり約５
〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろうが、他の単位投与量を使用しても
よい。
【００３４】 哺乳動物における中枢神経系の障害の処置における治療的使用においては、本
発明の化合物は１日当たり約０.２〜２５ｍｇ／ｋｇの量で投与することができ る。不安解消剤としての治療的使用においては、本発明の化合物は１日当たり約
０.２〜２５ｍｇ／ｋｇの量で投与することができる。抗痙攣／抗癲癇剤として の治療的使用においては、本発明の化合物は１日当たり約０.２〜２５ｍｇ／ｋ ｇの量で投与することができる。ベンゾジアゼピン過量の処置剤としての治療的
使用においては、本発明の化合物は１日当たり約０.２〜２５ｍｇ／ｋｇの量で 投与することができる。鎮静／催眠剤としての治療的使用においては、治療的に
有効な量は１日当たり約０.２〜２５ｍｇ／ｋｇである。筋肉弛緩剤としては、 １日当たり約０.２〜２５ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を使用することができる 。特定の症状に最適な投与量は調合者により決定することができる。
発明の化合物は１日当たり約０.２〜２５ｍｇ／ｋｇの量で投与することができ る。不安解消剤としての治療的使用においては、本発明の化合物は１日当たり約
０.２〜２５ｍｇ／ｋｇの量で投与することができる。抗痙攣／抗癲癇剤として の治療的使用においては、本発明の化合物は１日当たり約０.２〜２５ｍｇ／ｋ ｇの量で投与することができる。ベンゾジアゼピン過量の処置剤としての治療的
使用においては、本発明の化合物は１日当たり約０.２〜２５ｍｇ／ｋｇの量で 投与することができる。鎮静／催眠剤としての治療的使用においては、治療的に
有効な量は１日当たり約０.２〜２５ｍｇ／ｋｇである。筋肉弛緩剤としては、 １日当たり約０.２〜２５ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を使用することができる 。特定の症状に最適な投与量は調合者により決定することができる。
【００３５】 本発明を説明するために、以下の実施例が包含される。これらの実施例は本発
明を限定するものではない。それらは本発明の実施方法を説明しそして示唆する
ものである。本発明を実施するための他の方法もあり、これらの方法は本発明の
範囲内であるとみなされる。
明を限定するものではない。それらは本発明の実施方法を説明しそして示唆する
ものである。本発明を実施するための他の方法もあり、これらの方法は本発明の
範囲内であるとみなされる。
【００３６】
融点測定はトーマス・フーバー(Thomas Hoover)またはメル−テンプ(Mel-Temp
)融点装置で行われそして断らない限り補正される。各化合物はその指定された 構造に一致する少なくとも２つの分析結果（元素分析、ＩＲ、1Ｈ ＮＭＲ、ＭＳ
）を有する。赤外スペクトル（ＫＢｒ）はニコレット(Nicolet)ＳＸ ６０ ＦＴ 分光計で記録されそしてセンチメートルの逆数で表示される。水素原子に関する
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは指示された溶媒中でテトラメチレン（ＴＭＳ
）を内部標準としてブルカー(Bruker)ＡＭ−３６０（３６０ＭＨｚ）、ＡＭ−４
００（４００ＭＨｚ）、またはＡＴ−３００（３００ＭＨｚ）分光計で測定され
た。値はＴＭＳからのｐｐｍダウンフィールドで表示される。元素分析はアトラ
ンティック・マイクロラブス(Atlantic Microlabs)（アトランタ、ジョージア州
）、ガルブレイス・ラブス(Galbraith Labs)（ノックスヴィル、テネシー州）に
よりまたは当社で測定されそして全分子量当たりの各元素の重量％で表示される
。質量スペクトル（ＭＳ）はフィニガン(Finnigan)３３００分光計（メタン）で
、脱着化学イオン化技術を用いて測定された。全ての分取クロマトグラフィーは
ウォーターズ・プレプ(Waters Prep)５００Ａ ＨＰＬＣ（シリカゲル）を用いて
適当な市販の溶媒を使用して行われた。断らない限り、実施例で使用した物質は
容易に利用できる商業的な供給業者から得られたかまたは化学合成業界の業者に
既知である標準方法により合成された。実施例間で変動する置換基は断らない限
り水素である。
)融点装置で行われそして断らない限り補正される。各化合物はその指定された 構造に一致する少なくとも２つの分析結果（元素分析、ＩＲ、1Ｈ ＮＭＲ、ＭＳ
）を有する。赤外スペクトル（ＫＢｒ）はニコレット(Nicolet)ＳＸ ６０ ＦＴ 分光計で記録されそしてセンチメートルの逆数で表示される。水素原子に関する
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは指示された溶媒中でテトラメチレン（ＴＭＳ
）を内部標準としてブルカー(Bruker)ＡＭ−３６０（３６０ＭＨｚ）、ＡＭ−４
００（４００ＭＨｚ）、またはＡＴ−３００（３００ＭＨｚ）分光計で測定され
た。値はＴＭＳからのｐｐｍダウンフィールドで表示される。元素分析はアトラ
ンティック・マイクロラブス(Atlantic Microlabs)（アトランタ、ジョージア州
）、ガルブレイス・ラブス(Galbraith Labs)（ノックスヴィル、テネシー州）に
よりまたは当社で測定されそして全分子量当たりの各元素の重量％で表示される
。質量スペクトル（ＭＳ）はフィニガン(Finnigan)３３００分光計（メタン）で
、脱着化学イオン化技術を用いて測定された。全ての分取クロマトグラフィーは
ウォーターズ・プレプ(Waters Prep)５００Ａ ＨＰＬＣ（シリカゲル）を用いて
適当な市販の溶媒を使用して行われた。断らない限り、実施例で使用した物質は
容易に利用できる商業的な供給業者から得られたかまたは化学合成業界の業者に
既知である標準方法により合成された。実施例間で変動する置換基は断らない限
り水素である。
【００３７】 実施例１ ８,９−ジヒドロ−７−ケト−Ｎ−フェニルジピリド[１,２−ａ：３′,２′−ｄ ]イミダゾール−６−カルボキサミド（化合物＃２） 水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムのＭｅＯＨ（３.４ｍＬ）中４０％溶 液を２−アミノ−３−ニトロピリジン（５０ｇ、０.３４モル）のジオキサン（ ８００ｍＬ）中溶液に室温で加えた。アクリロニトリル（８４.４ｍＬ、１.２８
モル）を外部にある氷浴により３５−４０℃の温度に保たれた反応混合物に滴下
した。生じた混合物を室温で２４時間撹拌しそして真空下で濃縮して濃黄色固体
（７３.０ｇ）を与え、それを９５％エタノール中で３回再結晶化して適合する ニトリル誘導体III（２９.７ｇ、４５％収率）を淡黄色固体状で与えた。
モル）を外部にある氷浴により３５−４０℃の温度に保たれた反応混合物に滴下
した。生じた混合物を室温で２４時間撹拌しそして真空下で濃縮して濃黄色固体
（７３.０ｇ）を与え、それを９５％エタノール中で３回再結晶化して適合する ニトリル誘導体III（２９.７ｇ、４５％収率）を淡黄色固体状で与えた。
【００３８】 このニトリル誘導体III（２９.２ｇ、０.１５モル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（ ３.０ｇ）のＴＨＦ（７５０ｍＬ）中溶液をパル(Parr)瓶の中に入れそして５０ −６０ｐｓｉｇに３−４時間にわたり加圧した。生成物を濾過しそして真空中で
濃縮して所望するアミノニトリル誘導体IVを半固体状で与えた。
濃縮して所望するアミノニトリル誘導体IVを半固体状で与えた。
【００３９】 このアミノニトリル誘導体IV（２５.２３ｇ、０.１６モル）、エトキシカルボ
ニルアセトイミド酸エチル塩酸塩（６１.４ｇ、０.３２モル）の無水ＥｔＯＨ（
３９０ｍＬ）中混合物を還流下でアルゴン下で１２時間にわたり加熱しそして一
夜にわたり放冷して室温にした。混合物を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮し
て灰色残渣とし、それを塩化メチレン中に再溶解し、水で１回、食塩水で１回洗
浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をＩＰＡ
中で再結晶化して適合するシアノアルキルピリドイミダゾールＶを薄黄色固体状
で与えた。
ニルアセトイミド酸エチル塩酸塩（６１.４ｇ、０.３２モル）の無水ＥｔＯＨ（
３９０ｍＬ）中混合物を還流下でアルゴン下で１２時間にわたり加熱しそして一
夜にわたり放冷して室温にした。混合物を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮し
て灰色残渣とし、それを塩化メチレン中に再溶解し、水で１回、食塩水で１回洗
浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をＩＰＡ
中で再結晶化して適合するシアノアルキルピリドイミダゾールＶを薄黄色固体状
で与えた。
【００４０】 シアノアルキルピリドイミダゾール誘導体Ｖ（２３ｇ、０.０９モル）を６Ｎ エタノール性ＨＣＬ（４７０ｍＬ）で処理しそして混合物をアルゴン下で１４時
間にわたり撹拌した。溶液を真空中で濃縮してシロップとし、それを氷および水
で処理し、１５％ＮａＯＨ（溶液の温度は４０℃より下に保たれた）でｐＨ８に
中和しそして酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾
過し、そして真空中で濃縮して所望するジエステルVIを淡褐色シロップ状で与え
た。
間にわたり撹拌した。溶液を真空中で濃縮してシロップとし、それを氷および水
で処理し、１５％ＮａＯＨ（溶液の温度は４０℃より下に保たれた）でｐＨ８に
中和しそして酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾
過し、そして真空中で濃縮して所望するジエステルVIを淡褐色シロップ状で与え
た。
【００４１】 ナトリウム（２.０２ｇ、０.０９モル）を無水ＥｔＯＨの撹拌された溶液（２
５０ｍＬ）にアルゴン雰囲気下で全ての固体が溶解するまで加えた。ジエステル
誘導体VI（２５ｇ、０.０８モル）の溶液をこの溶液に滴下し、そして混合物を ２４時間にわたり撹拌した。混合物を真空中で濃縮して黄色固体とし、それを水
（５０ｍＬ）の中に懸濁させそして１Ｎ ＨＣＬでｐＨを８に調節した。生じた 固体を単離（濾過）しそして空気乾燥して適合するピロロイミダゾピリジンカル
ボキシレートVIIを固体状で与えた：融点２３４−２３７。 分析。Ｃ13Ｈ13Ｎ3Ｏ3に関する 計算値 Ｃ、６０.２２；Ｈ、５.０５；Ｎ、１６.２１ 実測値 Ｃ、６０.００；Ｈ、５.００；Ｎ、１５.７６ 誘導体VII（Ｘ1＝Ｘ2＝Ｘ3＝Ｈ、Ｘ4＝Ｎ、１.５ｇ、５.８ミリモル）および アニリン（１.２２ｇ、１３.２ミリモル）をキシレン類（６０ｍＬ）の中で一緒
にしそしてディーン・スターク(Dean Stark)トラップを備えたフラスコの中で６
時間にわたり加熱還流した。生じた固体を冷却された反応混合物から濾過しそし
て塩化メチレンおよびメタノールの混合物から再結晶化して化合物＃２を淡黄色
固体状で与えた：融点２４０−２４４℃；Ｃｌ−ｍｓ：ｍ／ｚ３０７（Ｍ＋１）
。 分析。Ｃ17Ｈ14Ｎ4Ｏ2に関する 計算値 Ｃ、６６.６６；Ｈ、４.６１；Ｎ、１８.２９ 実測値 Ｃ、６６.５５；Ｈ、４.６６；Ｎ、１８.２９ 化合物＃１、３、および４が同じ方法で製造され、そしてそれらの物理的性質
は表４に示されている。
５０ｍＬ）にアルゴン雰囲気下で全ての固体が溶解するまで加えた。ジエステル
誘導体VI（２５ｇ、０.０８モル）の溶液をこの溶液に滴下し、そして混合物を ２４時間にわたり撹拌した。混合物を真空中で濃縮して黄色固体とし、それを水
（５０ｍＬ）の中に懸濁させそして１Ｎ ＨＣＬでｐＨを８に調節した。生じた 固体を単離（濾過）しそして空気乾燥して適合するピロロイミダゾピリジンカル
ボキシレートVIIを固体状で与えた：融点２３４−２３７。 分析。Ｃ13Ｈ13Ｎ3Ｏ3に関する 計算値 Ｃ、６０.２２；Ｈ、５.０５；Ｎ、１６.２１ 実測値 Ｃ、６０.００；Ｈ、５.００；Ｎ、１５.７６ 誘導体VII（Ｘ1＝Ｘ2＝Ｘ3＝Ｈ、Ｘ4＝Ｎ、１.５ｇ、５.８ミリモル）および アニリン（１.２２ｇ、１３.２ミリモル）をキシレン類（６０ｍＬ）の中で一緒
にしそしてディーン・スターク(Dean Stark)トラップを備えたフラスコの中で６
時間にわたり加熱還流した。生じた固体を冷却された反応混合物から濾過しそし
て塩化メチレンおよびメタノールの混合物から再結晶化して化合物＃２を淡黄色
固体状で与えた：融点２４０−２４４℃；Ｃｌ−ｍｓ：ｍ／ｚ３０７（Ｍ＋１）
。 分析。Ｃ17Ｈ14Ｎ4Ｏ2に関する 計算値 Ｃ、６６.６６；Ｈ、４.６１；Ｎ、１８.２９ 実測値 Ｃ、６６.５５；Ｈ、４.６６；Ｎ、１８.２９ 化合物＃１、３、および４が同じ方法で製造され、そしてそれらの物理的性質
は表４に示されている。
【００４２】 実施例２、化合物＃５〜９ ３−アミノ−２−ニトロピリジンを米国特許第４,９５２,６９７号に記載され
た方法により、３−アミノピリジンをウレアと反応させ、生じた生成物をニトロ
化してジ(ニトロピリジル)ウレアとし、その後の加水分解により、合成した。
た方法により、３−アミノピリジンをウレアと反応させ、生じた生成物をニトロ
化してジ(ニトロピリジル)ウレアとし、その後の加水分解により、合成した。
【００４３】 適当に置換されたアミノニトロピリジンを実施例１で使用された方法により置
換された誘導体VII（Ｘ2＝Ｘ3＝Ｘ4＝Ｈ、Ｘ1＝Ｎ、１ミリモル当量）に転化し た。このジピリドイミダゾールカルボキシレートを次にキシレン類（５ｍＬ）の
中で適当なアミン（１.２−３.０ミリモル当量）と一緒にしそして場合によりデ
ィーン・スターク・トラップが備えられていてもよいフラスコの中で１−６時間
にわたり還流下で加熱した。生じた固体を反応混合物から単離しそして適当な溶
媒から再結晶化して所望するジピリドイミダゾールカルボキサミド誘導体VIII（
化合物＃５〜９）を固体状で与えた。
換された誘導体VII（Ｘ2＝Ｘ3＝Ｘ4＝Ｈ、Ｘ1＝Ｎ、１ミリモル当量）に転化し た。このジピリドイミダゾールカルボキシレートを次にキシレン類（５ｍＬ）の
中で適当なアミン（１.２−３.０ミリモル当量）と一緒にしそして場合によりデ
ィーン・スターク・トラップが備えられていてもよいフラスコの中で１−６時間
にわたり還流下で加熱した。生じた固体を反応混合物から単離しそして適当な溶
媒から再結晶化して所望するジピリドイミダゾールカルボキサミド誘導体VIII（
化合物＃５〜９）を固体状で与えた。
【００４４】
【表５】
【００４５】
【表６】
【００４６】
【表７】
【００４７】 実施例３ ６,７−ジヒドロ−８−ケト−Ｎ−(２,６−ジフルオロフェニル)ジピリド[１,２ −ａ：３′,４′−ｄ]イミダゾール−９−カルボキサミド、化合物＃１０ ４−アミノ−３−ニトロピリジンを参考文献［Harris M.G. and Stewart R. C
an. J. Chem. 55, 3800 (1977)］により、４−アミノピリジンを濃硫酸および発
煙硝酸でニトロ化することにより合成した。このアミノニトロピリジンを次に実
施例１に記載された方法によりアミノプロピオニトリル誘導体IVに転化した。
an. J. Chem. 55, 3800 (1977)］により、４−アミノピリジンを濃硫酸および発
煙硝酸でニトロ化することにより合成した。このアミノニトロピリジンを次に実
施例１に記載された方法によりアミノプロピオニトリル誘導体IVに転化した。
【００４８】 アミノプロピオニトリル誘導体IV（Ｘ1＝Ｘ3＝Ｘ4＝Ｈ、Ｘ2＝Ｎ、１１０.０ ３ｇ、０.０６２モル）、トリエチルアミン（６.９０ｇ、０.０６８モル）の塩 化メチレン（３００ｍＬ）中混合物を５℃に冷却しそしてエチルマロニルクロリ
ド（１０.２５ｇ、０.０６８モル）で処理した。反応混合物を室温で１８時間に
わたり撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して灰色残渣とし
、それをそのままで１４２℃に３０分間にわたり加熱し、冷却しそして分取５０
０ＨＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ：１６：１で溶離）で精製して適合するシア
ノアルキルピリドイミダゾールＶを淡黄色固体状で与えた。
ド（１０.２５ｇ、０.０６８モル）で処理した。反応混合物を室温で１８時間に
わたり撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して灰色残渣とし
、それをそのままで１４２℃に３０分間にわたり加熱し、冷却しそして分取５０
０ＨＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ：１６：１で溶離）で精製して適合するシア
ノアルキルピリドイミダゾールＶを淡黄色固体状で与えた。
【００４９】 適合するシアノアルキルピリドイミダゾール誘導体Ｖ（１.５２ｇ、５.９ミリ
モル）を６Ｎエタノール性ＨＣｌ（５０ｍＬ）で処理しそして混合物をアルゴン
下で５時間にわたり撹拌した。溶液を真空中で濃縮してシロップとし、それを氷
および水で処理し、１５％ＮａＯＨ（溶液の温度は４０℃より下に保たれた）で
ｐＨ８に中和しそして酢酸エチル中で抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）そして真空
中で濃縮して所望するジエステルVIを淡褐色シロップとした。
モル）を６Ｎエタノール性ＨＣｌ（５０ｍＬ）で処理しそして混合物をアルゴン
下で５時間にわたり撹拌した。溶液を真空中で濃縮してシロップとし、それを氷
および水で処理し、１５％ＮａＯＨ（溶液の温度は４０℃より下に保たれた）で
ｐＨ８に中和しそして酢酸エチル中で抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）そして真空
中で濃縮して所望するジエステルVIを淡褐色シロップとした。
【００５０】 ナトリウム（０.１３ｇ、０.００６モル）を無水ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）の撹拌
された溶液にアルゴン雰囲気下で全ての固体が溶解するまで加えた。ジエステル
誘導体VI（１.００ｇ、３.３ミリモル）の無水エタノール（１０ｍＬ）中溶液を
この溶液に滴下し、そして混合物を６.５時間にわたり撹拌した。混合物を５℃ に冷却しそして６Ｎエタノール性塩酸でｐＨ＝７にした。生じた固体を濾過して
誘導体VIIを淡黄色固体状で与えた。
された溶液にアルゴン雰囲気下で全ての固体が溶解するまで加えた。ジエステル
誘導体VI（１.００ｇ、３.３ミリモル）の無水エタノール（１０ｍＬ）中溶液を
この溶液に滴下し、そして混合物を６.５時間にわたり撹拌した。混合物を５℃ に冷却しそして６Ｎエタノール性塩酸でｐＨ＝７にした。生じた固体を濾過して
誘導体VIIを淡黄色固体状で与えた。
【００５１】 カルボキシレート誘導体VII（０.３５ｇ、１.４ミリモル）および２,６−ジフ
ルオロアニリン（０.２３ｇ、１.８ミリモル）をキシレン類（１０ｍＬ）の中で
一緒にしそして６時間にわたり加熱還流した。生じた固体を冷却された反応混合
物から濾過しそしてエタノール性ＨＣｌで処理して粗製塩酸塩を与え、それを９
５％エタノールから再結晶化して標記化合物を淡黄色固体状で与えた：融点２０
５−２０７℃；Ｃｌ−ｍｓ：ｍ／ｚ３４３（Ｍ＋１）。 分析。Ｃ17Ｈ14Ｆ2Ｎ4Ｏ2・ＨＣｌ・１.２Ｈ2Ｏに関する 計算値： Ｃ、５１.００；Ｈ、３.８７；Ｎ、１３.９９ 実測値： Ｃ、５０.８８；Ｈ、３.８６；Ｎ、１３.８１
ルオロアニリン（０.２３ｇ、１.８ミリモル）をキシレン類（１０ｍＬ）の中で
一緒にしそして６時間にわたり加熱還流した。生じた固体を冷却された反応混合
物から濾過しそしてエタノール性ＨＣｌで処理して粗製塩酸塩を与え、それを９
５％エタノールから再結晶化して標記化合物を淡黄色固体状で与えた：融点２０
５−２０７℃；Ｃｌ−ｍｓ：ｍ／ｚ３４３（Ｍ＋１）。 分析。Ｃ17Ｈ14Ｆ2Ｎ4Ｏ2・ＨＣｌ・１.２Ｈ2Ｏに関する 計算値： Ｃ、５１.００；Ｈ、３.８７；Ｎ、１３.９９ 実測値： Ｃ、５０.８８；Ｈ、３.８６；Ｎ、１３.８１
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ｗ (72)発明者 マクナリー，ジエイムズ アメリカ合衆国ペンシルベニア州18960ス ーダートン・ヘザーフイールドドライブ 321 (72)発明者 ノーテイ，サミユエル・オー アメリカ合衆国ペンシルベニア州19126ラ モツト・ユーストンロード7423 (72)発明者 ライツ，アレン・ビー アメリカ合衆国ペンシルベニア州19446ラ ンスデイル・グリーンブライアーロード 109 Ｆターム(参考） 4C065 AA03 BB09 CC02 DD03 EE03 HH08 JJ04 KK01 KK09 LL01 PP03 PP06 PP12 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 MA01 NA14 ZA05 ZA06 ZA23 ZA94 ZC39
Claims (15)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、 ＡｒはＣ1-12アルキル、シクロＣ3-10アルキル、フェニル；置換されたフェニル
（ここでフェニル置換基はハロゲン、Ｃ1-5アルキル、ペルフルオロＣ1-5アルキ
ル、ニトロ、Ｃ1-5アルコキシ、アミノ、Ｃ1-5アルキルアミノ、ジＣ1-5アルキ ルアミノ、シアノ、カルボキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、アミノカルボニ ル、およびアミノスルホニルの１つもしくはそれ以上から独立して選択される）
、アラＣ1-5アルキル、置換されたアラＣ1-5アルキル（ここでフェニル置換基は
ハロゲン、Ｃ1-5アルキル、ペルフルオロＣ1-5アルキル、ニトロ、Ｃ1-5アルコ キシ、アミノ、Ｃ1-5アルキルアミノ、ジＣ1-5アルキルアミノ、シアノ、カルボ
キシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、およびアミノスルホニ ルの１つもしくはそれ以上から独立して選択される）、少なくとも１個の環原子
が窒素、酸素または硫黄から選択される環原子数が５〜７のヘテロアリール、少
なくとも１個の環原子が窒素、酸素または硫黄から選択される環原子数が５〜７
の置換されたヘテロアリール（ここで置換基はハロゲン、Ｃ1-5アルキルおよび ペルフルオロＣ1-5アルキルの１つもしくはそれ以上から独立して選択される） 、およびヘテロアリールＣ1-2アルキル、置換されたヘテロアリールＣ1-2アルキ
ル（ここで置換基はハロゲン、Ｃ1-5アルキルおよびペルフルオロＣ1-5アルキル
の１つもしくはそれ以上から独立して選択される）よりなる群から選択され、 Ｒ1は水素、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、フェノキシ
、置換されたフェノキシ（ここでフェニル置換基はＣ1-5アルキルおよびハロゲ ンである）、フェニルＣ1-5アルコキシおよび置換されたフェニルＣ1-5アルコキ
シ（ここでフェニル置換基はＣ1-5アルキルおよびハロゲンである）の１つもし くはそれ以上よりなる群から選択され、 Ｒ2は水素、Ｃ1-12アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5ア ルキル、アミノＣ1-5アルキル、アラＣ1-5アルキル、置換されたアラＣ1-5アル キル（ここで置換基はハロゲン、Ｃ1-5アルキルおよびペルフルオロＣ1-5アルキ
ルの１つもしくはそれ以上から独立して選択される）、およびヘテロアリールの
環原子数が５〜７であり、少なくとも１個の環原子が窒素、酸素または硫黄から
選択されるヘテロアリールＣ1-5アルキルよりなる群から選択され、 Ｘ1−Ｘ4はＮまたはＣであり、但しＸ1−Ｘ4の１つそして１つだけがＮであり且
つ残りがＣである］ の中枢神経系活性を有する化合物およびその製薬的に許容可能な塩類。 - 【請求項２】 ＡｒがＣ1-12アルキル、シクロＣ3-10アルキル、フェニル；
置換されたフェニル、アラＣ1-5アルキルまたは置換されたアラＣ1-5アルキルで
ある請求項１の化合物。 - 【請求項３】 Ａｒが１個もしくはそれ以上の原子が窒素、酸素または硫黄
である環原子数が５のヘテロアリールである請求項１の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ2がＨ、Ｃ1-5アルキルまたはアラルキルである請求項１の
化合物。 - 【請求項５】 １個のＲ1置換基が存在する請求項１の化合物。
- 【請求項６】 Ｒ1が水素、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン、
またはペルフルオロ低級Ｃ1-5アルキルのいずれかから選択される請求項１の化 合物。 - 【請求項７】 ８,９−ジヒドロ−７−ケト−Ｎ−(２−フルオロフェニル) ジピリド[１,２−ａ：３′,２′−ｄ]イミダゾール−６−カルボキサミド−５−
メトキシエチル、すなわち、Ｒ1が水素であり、Ｒ2がメトキシエチルであり、Ｘ 4 が窒素であり、Ｘ1＝Ｘ2＝Ｘ3＝ＣＨであり、Ａｒが２−フルオロフェニルであ
るもの、 ６,７−ジヒドロ−８−ケト−Ｎ−(２−フルオロフェニル)ジピリド[１,２−ａ ：２′,３′−ｄ]イミダゾール−９−カルボキサミド、 ６,７−ジヒドロ−８−ケト−Ｎ−フェニルジピリド[１,２−ａ：２′,３′−ｄ
]イミダゾール−９−カルボキサミド、 ６,７−ジヒドロ−８−ケト−Ｎ−(４−ピリジル)ジピリド[１,２−ａ：２′,３
′−ｄ]イミダゾール−９−カルボキサミド、 ６,７−ジヒドロ−８−ケト−Ｎ−(２,４,６−トリフルオロフェニル)ジピリド[
１,２−ａ：２′,３′−ｄ]イミダゾール−９−カルボキサミド、 ６,７−ジヒドロ−８−ケト−Ｎ−(２,６−ジフルオロフェニル)ジピリド[１,２
−ａ：２′,３′−ｄ]イミダゾール−９−カルボキサミド、 ６,７−ジヒドロ−８−ケト−Ｎ−(２,６−ジフルオロフェニル)ジピリド[１,２
−ａ：３′,４′−ｄ]イミダゾール−９−カルボキサミド よりなる群から選択される化合物。 - 【請求項８】 中枢神経系の障害を処置するのに有効な量の式Ｉ： 【化２】 ［式中、 ＡｒはＣ1-12アルキル、シクロＣ3-10アルキル、フェニル；置換されたフェニル
（ここでフェニル置換基はハロゲン、Ｃ1-5アルキル、ペルフルオロＣ1-5アルキ
ル、ニトロ、Ｃ1-5アルコキシ、アミノ、Ｃ1-5アルキルアミノ、ジＣ1-5アルキ ルアミノ、シアノ、カルボキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、アミノカルボニ ル、およびアミノスルホニルの１つもしくはそれ以上から独立して選択される）
、アラＣ1-5アルキル、置換されたアラＣ1-5アルキル（ここでフェニル置換基は
ハロゲン、Ｃ1-5アルキル、ペルフルオロＣ1-5アルキル、ニトロ、Ｃ1-5アルコ キシ、アミノ、Ｃ1-5アルキルアミノ、ジＣ1-5アルキルアミノ、シアノ、カルボ
キシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、およびアミノスルホニ ルの１つもしくはそれ以上から独立して選択される）、少なくとも１個の環原子
が窒素、酸素または硫黄から選択される環原子数が５〜７のヘテロアリール、少
なくとも１個の環原子が窒素、酸素または硫黄から選択される環原子数が５〜７
の置換されたヘテロアリール（ここで置換基はハロゲン、Ｃ1-5アルキルおよび ペルフルオロＣ1-5アルキルの１つもしくはそれ以上から独立して選択される） 、ヘテロアリールＣ1-2アルキル、および置換されたヘテロアリールＣ1-2アルキ
ル（ここで置換基はハロゲン、Ｃ1-5アルキルおよびペルフルオロＣ1-5アルキル
の１つもしくはそれ以上から独立して選択される）よりなる群から選択され、 Ｒ1は水素、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、フェノキシ
、置換されたフェノキシ（ここでフェニル置換基はＣ1-5アルキルおよびハロゲ ンである）、フェニルＣ1-5アルコキシおよび置換されたフェニルＣ1-5アルコキ
シ（ここでフェニル置換基はＣ1-5アルキルおよびハロゲンである）の１つもし くはそれ以上よりなる群から選択され、 Ｒ2は水素、Ｃ1-12アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5ア ルキル、アミノＣ1-5アルキル、アラＣ1-5アルキル、置換されたアラＣ1-5アル キル（ここで置換基はハロゲン、Ｃ1-5アルキルおよびペルフルオロＣ1-5アルキ
ルの１つもしくはそれ以上から独立して選択される）、およびヘテロアリールの
環原子数が５〜７であり、少なくとも１個の環原子が窒素、酸素または硫黄から
選択されるヘテロアリールＣ1-5アルキルよりなる群から選択され、 Ｘ1−Ｘ4はＮまたはＣであり、但しＸ1−Ｘ4の１つそして１つだけがＮであり且
つ残りがＣである］ の化合物またはその製薬的に許容可能な塩類および製薬的に許容可能な担体また
は希釈剤を含んでなる製薬学的組成物。 - 【請求項９】 式Ｉ： 【化３】 ［式中、 ＡｒはＣ1-12アルキル、シクロＣ3-10アルキル、フェニル；置換されたフェニル
（ここでフェニル置換基はハロゲン、Ｃ1-5アルキル、ペルフルオロＣ1-5アルキ
ル、ニトロ、Ｃ1-5アルコキシ、アミノ、Ｃ1-5アルキルアミノ、ジＣ1-5アルキ ルアミノ、シアノ、カルボキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、アミノカルボニ ル、およびアミノスルホニルの１つもしくはそれ以上から独立して選択される）
、アラＣ1-5アルキルおよび置換されたアラＣ1-5アルキル（ここでフェニル置換
基はハロゲン、Ｃ1-5アルキル、ペルフルオロＣ1-5アルキル、ニトロ、Ｃ1-5ア ルコキシ、アミノ、Ｃ1-5アルキルアミノ、ジＣ1-5アルキルアミノ、シアノ、カ
ルボキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、およびアミノスル ホニルの１つもしくはそれ以上から独立して選択される）、少なくとも１個の環
原子が窒素、酸素または硫黄から選択される環原子数が５〜７のヘテロアリール
、少なくとも１個の環原子が窒素、酸素または硫黄から選択される環原子数が５
〜７の置換されたヘテロアリール（ここで置換基はハロゲン、Ｃ1-5アルキルお よびペルフルオロＣ1-5アルキルの１つもしくはそれ以上から独立して選択され る）、ヘテロアリールＣ1-2アルキル、置換されたヘテロアリールＣ1-2アルキル
（ここで置換基はハロゲン、Ｃ1-5アルキルおよびペルフルオロＣ1-5アルキルの
１つもしくはそれ以上から独立して選択される）よりなる群から選択され、 Ｒ1は水素、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、フェノキシ
、置換されたフェノキシ（ここでフェニル置換基はＣ1-5アルキルおよびハロゲ ンである）、フェニルＣ1-5アルコキシおよび置換されたフェニルＣ1-5アルコキ
シ（ここでフェニル置換基はＣ1-5アルキルおよびハロゲンである）の１つもし くはそれ以上よりなる群から選択され、 Ｒ2は水素、Ｃ1-12アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5ア ルキル、アミノＣ1-5アルキル、アラＣ1-5アルキル、置換されたアラＣ1-5アル キル（ここで置換基はハロゲン、Ｃ1-5アルキルおよびペルフルオロＣ1-5アルキ
ルの１つもしくはそれ以上から独立して選択される）、およびヘテロアリールの
環原子数が５〜７であり、少なくとも１個の環原子が窒素、酸素または硫黄から
選択されるヘテロアリールＣ1-5アルキルよりなる群から選択され、 Ｘ1−Ｘ4はＮまたはＣであり、但しＸ1−Ｘ4の１つそして１つだけがＮであり且
つ残りがＣである］ の化合物およびその製薬的に許容可能な塩類を、中枢神経系の障害をもつ哺乳動
物にそのような障害を処置するのに有効な量で投与することよりなる中枢神経系
の障害の処置方法。 - 【請求項１０】 有効な量が１日当たり約０.２〜２５ｍｇ／ｋｇである請 求項９の方法。
- 【請求項１１】 障害が不安である請求項９の方法。
- 【請求項１２】 障害が痙攣である請求項９の方法。
- 【請求項１３】 障害が不眠症である請求項９の方法。
- 【請求項１４】 障害が筋痙攣である請求項９の方法。
- 【請求項１５】 障害がベンゾジアゼピン薬過量(overdose)である請求項９
の方法。
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