DE69824195T2

DE69824195T2 - Dipyridoimidazolderivate zur behandlung von störungen des zentralen nervensystems

Info

Publication number: DE69824195T2
Application number: DE69824195T
Authority: DE
Inventors: E. Bruce MARYANOFF; David Mccomsey; James Mcnally; O. Samuel NORTEY; B. Allen REITZ
Original assignee: Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1997-10-07
Filing date: 1998-10-05
Publication date: 2005-06-23
Anticipated expiration: 2018-10-06
Also published as: ES2221996T3; WO1999018105A8; CA2305342A1; AU1066499A; ATE267828T1; US5968946A; WO1999018105A1; JP2001519351A; PT1023291E; DK1023291T3; EP1023291B1; EP1023291A1; DE69824195D1

Description

Zusammenfassung
Diese Erfindung bezieht sich auf eine Reihe von substituierten Oxo-Dipyridoimidazol-Derivaten, pharmazeutischen Zusammensetzungen diese enthaltend und Intermediate, die für deren Herstellung verwendet werden. Die Verbindungen der Erfindung sind Liganden der Benzodiazepin-Stelle am GABA-A-Rezeptor und zeigen angstlösende und krampflösende Aktivität in Tiermodellen.
Hintergrund der Erfindung
Der Gamma-Aminobuttersäure-A-Rezeptor (GABA-A-Rezeptor) ist der am häufigsten vorkommende inhibitorische Rezeptor im Säugetier-Gehirn. Er umfaßt eine heteropolymere Struktur, die einen Chlorid-Ionenkanal bildet, und beinhaltet multiple Erkennungsstellen für die Bindung von Molekülen. Die Bindung von GABA an seine spezifische Erkennungsstelle am GABA-A-Rezeptor öffnet den Ionenkanal und erlaubt Chlorid-Ionen, in die Nervenzelle zu strömen. Diese Aktion hyperpolarisiert die Zellmembran dieses Neurons und macht die Zelle damit weniger reaktiv für excitatorische Stimuli. Der Chlorid-Ionenstrom kann ebenso durch verschiedene Wirkstoffe reguliert werden, die als positive oder negative Modulatoren des GABA-A-Rezeptors dienen (Puia, G. et al., Molecular Pharm. 1991, 39, 691). Der sogenannte Benzodiazepin (BZD)-Rezeptor ist eine Stelle für solche allosterischen Modulatoren am GABA-A-Rezeptor. Diese Stelle vermittelt zwei entgegenwirkende Effekte, den einen, der die Aktion von GABA amplifiziert ("positive" Wirkung) und den anderen, der die Aktion von GABA reduziert ("negative" Wirkung). Mittel, die die GABA-Rezeptor/Chloridionen-Kanalfunktionen über die BZD-Stelle unterstützen, werden als Agonisten bezeichnet, wohingegen Mittel, die diese Funktion reduzieren, als inverse Agonisten bezeichnet werden. Antagonisten an dieser Stelle blockieren die Effekte von Agonisten oder inversen Agonisten durch die vollständige Inhibierung von deren Bindung. Es ist daher möglich, eine Reihe von Verbindungen zu haben, in welcher Mitglieder gleichermaßen an die BZD-Stelle binden, aber gleiche und entgegengesetzte regulatorische Effekte auf den GABA-A-Rezeptor/Chloridionen-Kanal haben. Außerdem ist innerhalb der Reihe ein Kontinuum von Aktivität möglich (Takada, S. et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 1738). Daher können BZD- Rezeptorliganden ein großes Spektrum von pharmakologischen Effekten induzieren, ausgehend von Muskel-relaxierenden, hypnotischen, sedativen, angstlösenden und krampflösenden Aktivitäten, produziert durch vollständige oder partielle Agonisten ("positiv"), bis hin zu prokonvulsanten, anti-berauschenden und anxiogenen Aktivitäten, produziert von inversen Agonisten ("negativ"). (Ein weiteres Verständnis auf diesem Gebiet kann nachgelesen werden in: Mohler, H. Arzneim.-Forsch./Drug Res. 1992, 42 (2a), 211; Haefely, W. et al., Advances in Drug Research, Academic Press, vol. 14, 1985, pp. 165-322; Skolnick, P. et al., GABA und Benzodiazepine Receptors, Squires, R., Ed., 1987, pp. 99-102 und Referenzen, die darin zitiert werden.)
Die Benzodiazepine sind eine Klasse von Verbindungen, welche an den BZD-Rezeptor mit hoher Affinität binden. Die meisten der verwendeten Wirkstoffe sind Agonist-Typ-Liganden für den Rezeptor. Diese Verbindungen sind hauptsächlich nützlich aufgrund ihrer krampflösenden, angstlösenden, seditativen und Muskel-relaxierenden Effekte. Antagonisten der BZD-Bindungsstelle sind nützlich für die Behandlung von Benzodiazepin-Wirkstoff-Überdosierung und inverse Antagonisten sind nützlich in der Handhabung von Alkoholismus.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Stoff-Zusammensetzungen basierend auf Oxo-Dipyridoimidazol-Derivaten. Verbindungen, die einige strukturelle Ähnlichkeit mit denen der vorliegenden Erfindung haben, sind beschrieben in: Rida, S.M. et al. J. Het. Chem. 1988, 25, 1087; Soliman, F.S.G. et al. Arch. Pharm. 1984, 317, 951; Volovenko, Y. M. et al. U.S.S.R. Patent SU 1027166 (Chem Abs. 99(25) 212524t); Ohta, S. et al. Heterocycles 1991, 32, 1923; Ohta, S. et al. Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 2787.
WO 9404532 und WO 9815553 beschreiben einige Benzimidazol-Derivate, die nützlich für die Behandlung von ZNS-Krankheiten sind.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I
Ar ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-12Alkyl, cyclo C_3-10Alky1, Phenyl; substituiertem Phenyl (wobei die Phenylsubstituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem oder mehreren Halogenen, C_1-5Alkyl, PerfluorC_1-5Alkyl, Nitro, C_1-5Alkoxy, Amino, C_1-5Alkylamino, di C_1-5Alkylamino, Cyano, Carboxy, C_1-5Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Aminosulfonyl); AraC_1-5Alkyl; substituiertem AraC_1-5Alkyl (wobei die Phenylsubstituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem oder mehreren Halogenen, C_1-5Alkyl, PerfluorC_1-5Alkyl, Nitro, C_1-5Alkoxy, Amino, C_1-5Alkylamino, die C_1-5Alkylamino, Cyano, Carboxy, C_1-5Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Aminosulfonyl); einem Heteroaryl enthaltend 5 bis 7 Ringatome, wobei mindestens ein Ringatom ausgewählt ist aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, einem substituierten Heteroaryl enthaltend 5 bis 7 Ringatome, wobei mindestens ein Ringatom ausgewählt ist aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel (wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem oder mehreren Halogenen, C_1-5Alkyl und PerfluorC_1-5Alkyl), HeteroarylC_1-2Alkyl und substituiertem HeteroarylC_1-2Alkyl (wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem oder mehreren Halogenen, C_1-5Alkyl und PerfluorC_1-5Alkyl);
R₁ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-12Alkyl, C_1-5Alkoxy, Halogen, Nitro, Phenoxy, substituiertem Phenoxy (wobei die Phenylsubstituenten C_1-5Alkyl oder Halogen sind), PhenylC_1-5Alkoxy und substituiertem C_1-5Alkoxy (wobei die Phenylsubstituenten C_1-5Alkyl oder Halogen sind);
R₂ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-12Alkyl, C_3-10Cycloalkyl, C_1-5AlkoxyC_1-5Alkyl, AminoC_1-5Alkyl, AraC_1-5Alkyl, substituiertem AraC_1-5Alkyl (wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem oder mehreren Halogenen, C_1-5Alkyl und PerfluorC_1-5Alkyl) und HeteroarylC_1-5Alkyl, wobei das Heteroaryl 5 bis 7 Ringatome enthält, wobei mindestens ein Ringatom ausgewählt ist aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel;
X₁-X₄ ist N oder C, unter der Voraussetzung, daß eines und nur eines von X₁-X₄ N ist und der Rest C ist;
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
Die Verbindungen der Formel I sind nützlich in der Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems. Insbesondere sind die Verbindungen Liganden für die BZD-Bindungsstelle am GABA-A-Rezeptor. Da die Verbindungen kompetitive Binder des BZD-Rezeptors sind, wird erwartet, daß sie nützlich als Gegenmittel für Benzodiazepin-Überdosierungen sind. Zusätzlich demonstrieren die Verbindung angstlösende, krampflösende, Muskel-relaxierende und hypnotische/sedative Aktivität in Tiermodellen. Neben ihrer demonstrierten Aktivität wird erwartet, daß die Verbindungen für eine Vielzahl von ZNS-Krankheiten nützlich sind, die mit der BZD-Bindungsstelle verwandt sind, wie z. B. Anti-Epileptika, Anti-Rauschmittel u. ä.
Die vorliegende Erfindung umfaßt ebenso pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der Verbindungen von Formel 1 beinhalten, und Methoden für die Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems einschließlich Krämpfen, wie z. B. epileptische Anfälle, Angstzustände, Muskelspasmen, Schlaflosigkeit und Benzodiazepin-Überdosierungen, unter der Verwendung einer Verbindung der Formel I.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Wie hierin verwendet, wenn nicht anderweitig notiert, beinhalten die Begriffe "Alkyl" und "Alkoxy", ob allein oder als ein Teil einer Substituetengruppe verwendet, gerade oder verzweigte Ketten. Alkylradikale beinhalten z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, 2-Methyl-3-Butyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, Neopentyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 3-Methylpentyl. Alkoxyradikale sind Sauerstoffether, die aus den zuvor beschriebenen geraden oder verzweigten Alkylkettengruppen gebildet werden.
Der Begriff "Aryl", wie hierin allein oder in Kombination mit anderen Begriffen verwendet, gibt aromatische Kohlenwasserstoffgruppen an, wie z. B. Phenyl oder Naphthyl. Der Begriff "Aralkyl" bedeutet ein Radikal, enthaltend eine Niedrig-Alkylgruppe substituiert mit einem Arylradikal. Mit Bezug auf Substituenten bedeutet der Begriff "unabhängig", daß, wenn mehr als einer von solchen Substituenten möglich ist, solche Substituenten der gleiche oder verschieden voneinander sein können.
Der Begriff "Heteroaryl" beinhaltet aromatische Verbindungen, die mindestens ein Heteroatom beinhalten, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. Die Heteroaryl-Verbindungen können aus einem oder mehreren aromatischen Ringen bestehen, die miteinander kondensiert sind. Beispiele für solche Heteroaryle beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf, die folgenden: Pyridin, Pyridinylmethyl, Thiazol, Pyrimidin, Indolin, Chinolin, Indazol, Benzofuran, Triazin, Pyrazin, Isochinolin, Isoxazol, Thiazol, Thiophen, Thiadiazol, Benzothiazol, Triazol und Benzotriazol. Die Punkte der Verknüpfung von besagten Heteroarylen werden durch die Verfügbarkeit von bekannten Amino-substituierten Heteroarylen bestimmt. 2-Aminopyridin, 3-Aminopyridin und 4-Aminopyridin sind z. B. bekannt und werden verwendet, um die Verbindungen der korrespondierenden Verbindungen von Formel I herzustellen.
Wenn die Verbindungen einen basischen Teil enthalten, können Säure-Additionssalze hergestellt und ausgewählt werden aus Salz-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Perchlor-, Schwefel, Salpeter-, Phosphor-, Essig-, Propion-, Glykol-, Milch, Brenztrauben-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Zimt-, Mandel-, Methansulfon-, P-Toluolsulfol-, Cyclohexansulfam-, Salicyl-, 2-Phenoxybenzoe-, 2-Acetoxybenzoe- oder Saccharin und ähnlichen. Solche Salze können hergestellt werden durch das Reagieren der freien Base der Verbindungen von Formel I mit der Säure und Isolieren des Salzes.
Verbindungen der Formel I können auch mit einer Base behandelt werden, um das Salz des gebildeten Enolats herzustellen. Solche pharmazeutisch akzeptablen Salze können beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf: Alkalimetallsalze, wie z. B. Natrium oder Calcium; Amoniumsalze; Monoalkylamoniumsalze; Dialkylamoniumsalze; Trialkylamoniumsalze, Tetraalkylamoniumsalze und Tromethaminesalze.
Hydrate und andere Solvate der Verbindung von Formel I sind ebenso innerhalb des Umfangs dieser Erfindung und innerhalb der Definition von Formel I beinhaltet.
Die Verbindungen nach Formel I können hergestellt werden, wie in Schema 1 zusammengefaßt.
Ein Aminonitropyridin-Derivat II, wie z. B. 3-Amino-4-Nitropyridin, kann mit einer Mischung aus Acrylnitril und einer geeigneten Base, wie z. B. Triton B (N-Benzyltriethylammoniumhydroxid) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B Dioxan, bei Raumtemperatur für 1-4 Tage behandelt werden, um das dargestellte Nitril-Derivat III zu erhalten. Behandlung von Derivat III mit einem geeigneten Reduktionskatalysator, wie z. B. Pd/C, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Ethylacetat, unter Wasserstoffatmosphäre bei ungefähr 50–60 psig für ungefähr 3–12 Stunden, ergibt das Amino-Derivat IV. Dieses Derivat kann mit Ethylethoxycarbonylacetimidathydrochlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B EtOH, für ungefähr 4–24 Stunden erhitzt werden, um den Ester V zu geben. Behandlung von Derivat V mit einer wasserfreien Säure, wie z. B HCl(g), in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. EtOH, unter Rückfluss von 4–24 Stunden, ergibt den Diester VI. Dieser Diester kann mit einer geeigneten Base, wie z. B. Natriumethoxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. EtOH, für ungefähr 12–24 Stunden bei Raumtemperatur behandelt werden, gefolgt von Behandlung mit ethanolischer HCl, um das Derivat VII zu ergeben.
Das Derivat VII wird unter Rückfluß mit dem geeignet substituierten Amin-Derivat VIII, wie z. B. 3-Amino-1,2,4-Triazol, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Xylol, für ungefähr 1–24 Stunden erhitzt, um die Verbindungen von Formel I zu ergeben, die Amid-Derivate IX. Diese Verbindungen können selektiv in der N5 Position alkyliert werden, unter der Verwendung der Methode Mitsunobu (siehe Hughes, D. Organic Reactions, 42, 355-656). oder der kürzlich berichteten modifizierten Verfahrensweisen (siehe Tsunoda, Tetrahedron Letters 1993, 34, 1639-1642 und Tsunoda, Chemistry Letters 1994, 539-542). Behandlung der Verbindungen mit einem geeignet substituierten Alkohol, wie z. B. Benzylalkohol, und 1–5 Äquivalenten eines geeignet aktivierenden Mittels, wie z. B Diethylazodicarboxylat (DEAD), Azodicarbonyldipiperidin (ADDP) oder 1,1-Azobis(N,N-Dimethylformamid) (TMAD) und einem geeignet trisubstituierten Phosphin wie z. B. Triphenylphosphin oder Tributylphosphin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, THF oder DMF, bei ungefähr 0°C bis Raumtemperatur für ungefähr 1–24 Stunden, kann die gewünschten N5-substituierten Pyrrolobenzimidazopyridin-Derivate X zur Verfügung stellen.
Dieses Schema kann verwendet werden, um alle Verbindungen der Formel 1 herzustellen: Obwohl das illustrierte Schema eine Verbindung herstellt, worin X₁, X₂ und X₄ C sind, wo X₃ Stickstoff ist, R₁ Wasserstoff ist, R₂ H (oder Aralkyl) ist und Ar 1,2,4-Triazol-3-yl ist, kann das Ausgangsmaterial II modifiziert werden, um andere Substitutionsmuster herzustellen. Wenn man z. B. das dargestellte Derivat II (3-Amino-4-Nitropyridin) mit 1-Amino-2-Nitropyridin austauscht und die verbleibenden Schritte, wie dargestellt, ausführt, wird eine Verbindung von Formel 1 hergestellt, worin X₂, X₃ und X₁ C sind, wo X₄ Stickstoff ist, R₁ Wasserstoff ist, R₂ H (oder Aralkyl) ist und Ar 1,2,4-Triazol-3-yl ist. Um Verbindungen herzustellen, in denen R₁ anders als Wasserstoff ist, kann das Ausgangsmaterial II in eines der bekannten substituierten Aminonitropyridine modifiziert werden. Um z. B. eine Verbindung herzustellen, worin X₂, X₃ und X₁ C sind, worin X₄ Stickstoff ist, R₂ H (oder Aralkyl) ist, Ar 1,2,4-Triazol-3-yl ist und wo es zwei R₁'s (3-Chlor und 4-Methyl) gibt, ersetzt man einfach das dargestellte Ausgangsmaterial mit 2-Amino-6-chlor-5-methyl-3-nitropyridin.
Um Verbindungen herzustellen, worin Ar etwas anderes als 1,2,4-Triazol-3-yl ist, ersetzt man das dargestellte Derivat VII mit anderen Aminen, wie z.B. 2-, 3- oder 5-Aminopyridin, 2-Aminothiazol, 2-Aminothiazol, Anilin und ähnliche. Um letztendlich Verbindungen herzustellen, worin R₂ etwas anderes ist als Benzyl, ersetzt man das alkylierende Mittel mit einem Alkohol, wie z.B. Ethanol.
Schema 1
Die Verbindungen dieser Erfindung wurden auf Affinität für die Benzodiazepinstellen des GABA-A-Rezeptors getestet. Da Verbindungen, welche diesen Rezeptor binden, nützlich für die Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems sein können, wurden die Verbindungen ebenso in geeigneten Testsystemen getestet, um spezifische Aktivitäten zu evaluieren. Die Ergebnisse der verschiedenen Testsysteme sind in Tabelle 1 gezeigt. Nicht alle Verbindungen wurden in jedem der Testsysteme untersucht. Eine freie Stelle neben einer bestimmten Verbindung zeigt an, daß die Verbindung nicht in diesem Testsystem untersucht wurde.
Benzodiazepin-Rezeptor-Bindungstest
Ausgewählte Verbindungen, welche gemäß der experimentellen Details, die in den folgenden Beispielen gegeben werden, hergestellt wurden, wurden auf Bindung an die Benzodiazepin- Stelle des GABA-A-Rezeptors untersucht (Williams, M. et al., J. Pharm. Exper. Therap. 1988, 248, 89). Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung, die Bindung von Flunitrazepam an präparierte Rezeptoren zu inhibieren, wurde untersucht. Für jede Probe wurden Membranen von ca. 10 mg Gewebe in einem K₂HPO₄-gepufferten Inkubationsmedium inkubiert (Endkonzentration = 2.0 ml). Die Konzentration von Ligand (³H-Flunitrazepam) war ca. 3 nM. Proben wurden 10 bis 20 Min. bei 25°C inkubiert, wonach das Membranmaterial und gebundener Ligand an Glasfaser-Filterpapieren mittels Vakuumfiltration gesammelt wurden. Das gesammelte Material wurde mit 10 mM HEPES-gepufferter Lösung gewaschen und die Radioaktivität, die mit jeder Probe assoziiert war, durch Flüssig-Szintillationsspektrometrie gemessen. Die Bindung des Testwirkstoffs an den Rezeptor wurde bestimmt durch Vergleich der Menge an radiomarkiertem Ligand, gebunden in Kontrollproben, zu der Menge an Ligand, gebunden in der Anwesenheit des Wirkstoffs. Konzentrations-Wirkungs-Daten wurden auf eine Vielzahl von Arten analysiert. Der IC₅₀ wurde gewöhnlicherweise durch Umwandlung der Daten in ein Log-Logit-Format berechnet, wonach eine lineare Regressionsanalyse durchgeführt wurde. Dieses Verfahren stellte einen Hill-Koeffizienten sowie den IC₅₀-Wert zur Verfügung. Der IC₅₀-Wert ist für alle getesteten Verbindungen in Tabelle 1 aufgeführt. Ein IC₅₀-Wert von über 10.000 für eine bestimmte Verbindung zeigt an, daß die Verbindung in diesem Test nicht aktiv war. Dieser Test ist ein allgemeiner Test und Verbindungen, die in diesem Test aktiv sind, werden als aktiv in der Behandlung von einer oder mehreren Krankheiten des zentralen Nervensystems angesehen.
Test zur Messung der Suppression von Angstzuständen in der erwachsenen männlichen Ratte
Die angstlösende Aktivität von ausgewählten Verbindungen der Erfindung wurde untersucht durch die Bestimmung von deren Fähigkeit, Verhalten zu fördern, welches durch Bestrafung unterdrückt worden war (Vogel, J.R. et al. Psychopharmacology 1971, 21, 1). Männlichen Ratten wurde Wasser für 48 Stunden und Futter für 24 Stunden vor dem Test entzogen. Nach den ersten 24 Stunden von Wasserentzug wurden sie in eine Konfliktkammer für eine Trainingsperiode gegeben, worin ihnen 200 mal unbestraftes Lecken an einer Flasche, die Leitungswasser enthielt, erlaubt wurde. Das Experiment wurde am nächsten Tag durchgeführt. Zum Zeitpunkt der erwarteten höchsten Aktivität wurden die Tiere in die Kammer gegeben und es wurde ihnen erlaubt, auf das Leitungswasser zuzugreifen. Wenn es ihnen mißlang zu trinken, wurde das Experiment in fünf Minuten abgebrochen, und die Tiere wurden auf Anzeichen von ZNS-Depression untersucht. Deren erstes Lecken initiiert eine dreiminütige Test session. Anschließend wurde jedes 20. Lecken mit einem 0,2-s-Schlag bestraft, geliefert über das Edelstahl-Trinkröhrchen. Vehikel-behandelte Kontrolltiere waren normalerweise willens, eine mittlere Zahl von 3 bis 8 Schlägen pro Testsession zu akzeptieren. Tiere, die mit einem aktiven angstlösenden Wirkstoff behandelt waren, tolerierten signifikant mehr Schläge als Kontrolltiere. Der Wilcoxon-Rang-Summen-Test (Mann-Whitney-U-Test) wurde verwendet, um auf einen Anstieg (p < 0,05, 1-seitig) in der mittleren Anzahl von Schlägen in den Wirkstoff-behandelten Gruppen zu testen, im Vergleich zu einer gleichzeitig durchgeführten Vehikel-behandelten Gruppe. Der biologische Test wird als gültig angesehen, wenn die Effekte eines bekannten Anxiolytikums (Positivkontrolle) innerhalb desselben Experiments detektiert werden. Eine Verbindung wurde als aktiv angesehen, wenn es eine signifikante Differenz in der mittleren Anzahl der Schläge, die toleriert wurde, zwischen der Wirkstoff-behandelten Gruppe und der Kontrollgruppe gibt. Die Minimum-effektiven Dosen (MED) für die aktiven Verbindungen der Erfindung sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die MED wurde definiert als die Minimum-Dosis der Wirkstoffbehandlung, wie analysiert, unter der Verwendung des Wilcoxon-Rang-Summen-Tests (SAS; Statistical Analysis System, Version 5.16). Wenn der MED-Wert größer als 10 ist, dann ist eine aktive Dosis der getesteten Verbindungen nicht bestimmt worden.
Test zur Bestimmung der Suppression von Metrazol-induzierten Krämpfen in erwachsenen männlichen Ratten und Mäusen
Ausgewählte Verbindungen der Erfindung wurden auf ihre Fähigkeit, Metrazol-induzierte Krämpfe in Mäusen zu reduzieren, getestet (Swinyard, E.A. J. Am. Pharm Assoc. 1949, 38, 201). Männliche CD₁-Mäuse wurden für mindestens 16 Stunden gefastet, in gleiche Gruppen aufgeteilt und Testverbindungen oder Vehikel wurden parenteral verabreicht. Wasser wurde nicht zurückgehalten, außer während der Dauer der Beobachtung. Zum Zeitpunkt der erwarteten höchsten Aktivität, wurde Anti-Pentylentetrazol (Anti-Metrazol-)Aktivität durch subcutane Verabreichung der CD₉₀-Dosis von Metrazol evaluiert (die Dosis von Metrazol wurde aus der Dosis-Wirkungs-Kurve bestimmt, die klonische Krämpfe in 90% der Tiere hervorruft, die das korrespondierende Vehikel für dieses Experiment erhielten). Metrazol wurde in 0,9% Natriumchloridlösung gelöst und sein Dosisvolumen war 10 ml/kg. Die Tiere wurden individuell beherbergt für die Beobachtung von klonischen Krämpfen, tonischen Krämpfen und Tod für eine Dauer von 30 Min. Testverbindungen, die die klonische Anfall-Komponente der Krämpfe in mindestens 50% der Tiere blockierten, wurden als aktiv angesehen. Der biologische Test wurde als gültig betrachtet, wenn die Effekte eines bekannten krampflösenden Mittels (Positivkontrolle) detektiert wurden, innerhalb desselben Experiments. Aktivität wurde als Prozent Reduktion von klonischen Krämpfen der Vehikel-Gruppe angegeben. Die ED₅₀-Werte der aktiven Verbindungen wurden berechnet durch die Methode Probits (Finney, D.J. 1971. Probit Analysis: London: Cambridge Universitiy Press) und in Tabelle 1 aufgeführt. Ein ED₅₀-Wert größer als 30 zeigt an, daß eine aktive Dosis für die untersuchte Verbindung nicht bestimmt wurde. Verbindungen, die in diesem Test aktiv sind, werden als aktive krampflösende, antiepileptische Mittel angesehen.
Horizontaler Sieb-Test auf Motor-Koordination
Einige der Verbindungen der Erfindung wurden auf ihre Fähigkeit getestet, als generelle ZNS-Mittel zu agieren, und insbesondere als skeletale Muskel-Relaxanzien und Hypnotika/Sedativa (Coughenour, L.L. et al. Pharm. Biochem. Behav. 1977, 6, 351). Männliche CD₁-Mäuse, gefastet für mindestens 16 Stunden, aber Wasserzugang erlaubt, außer während der Beobachtungszeit, wurden auf ein horizontal gehaltenes Sieb (Maschengröße ¼'', Drahtdurchmesser ungefähr 1,0 mm) gegeben. Das Sieb wurde umgedreht und Mäuse, die erfolgreich auf die obere Seite des Siebs innerhalb einer Minute kletterten, wurden für die Testung ausgewählt. Ausgewählte Mäuse wurden gewogen und in gleiche Gruppen aufgeteilt. Testverbindungen oder Vehikel wurden an diese Mäuse parenteral verabreicht. Zu einem vorbestimmten Intervall (oder Intervallen) nach Verabreichung wurden die Tiere auf ihre Fähigkeit getestet, auf die obere Seite des umgedrehten Siebs zu klettern (den Test bestehen). Aktivität ist angegeben als Prozent Reduktion in der Zahl von Tieren, die den Test in jeder Behandlungsgruppe relativ zur korrespondierenden Vehikel-behandelten Gruppe bestehen. Prozent Reduktion = 100 Mal ([Prozent bestanden in Vehikelgruppe] – [Prozent bestanden in Testgruppe]/Prozent bestanden in Vehikelgruppe). Testverbindungen, welche eine 50%ige oder größere Reduzierung in der Zahl, die den Test bestehen, produzieren, wurden als aktiv angesehen. ED₅₀-Werte der aktiven Verbindungen wurden berechnet mit der Methode von Probits (Finney, D.J. 1971. Probit Analysis. London: Cambridge University Press) und sind in Tabellen 1 bis 5 aufgelistet. Ein ED₅₀-Wert von größer als 300 zeigt an, daß eine aktive Dosis für die getestete Verbindung nicht bestimmt wurde.
Obwohl die beanspruchten Verbindungen nützlich als Modulatoren des Benzodiazepion-Rezeptors sind, sind einige Verbindungen aktiver als andere. Diese Verbindungen sind entweder bevorzugt oder besonders bevorzugt.
Beispiele für bevorzugte Verbindungen beinhalten:
Beispiele für besonders bevorzugte Verbindungen von Formel 1 beinhalten:
8,9-Dihydro-7-keto-N-(2-fluorphenyl)dipyrido[1,2-a: 3',2'-d]imidazol-6-carboxamid-5-methoxyethyl; d.h., worin R₁ ist Wasserstoff, R₂ ist Methoxyethyl, X₄ ist Stickstoff, X₁ = X₂ = X₃ = CH, Ar ist 2-Fluorphenyl;
6,7-Dihydro-8-keto-N-(2-fluorphenyl)dipyrido[1,2-a: 2',3'-d]imidazol-9-carboxamid-5-methoxyethyl; d.h., worin R₁ und R₂ ist Wasserstoff, X₁ ist Stickstoff, X₂ = X₃ = X₄ = CH, Ar ist 2-Fluorphenyl;
6,7-Dihydro-8-keto-N-phenyldipyrido[1,2-a: 2',3'-d]imidazol-9-carboxamid; d.h., worin R₁ und R₂ ist Wasserstoff, X₁ ist Stickstoff, X₂ = X₃ = X₄ = CH, Ar ist Phenyl;
6,7-Dihydro-8-keto-N-(4-Pyridyl)dipyrido[1,2-a: 2',3'-d]imidazol-9-carboxamid; d.h., worin R₁ und R₂ ist Wasserstoff, X₁ ist Stickstoff, X₂ = X₃ = X₄ = CH, Ar ist 4-Pyridyl;
6,7-Dihydro-8-keto-N-(2,4,6-Trifluorphenyl)dipyrido[1,2-a: 2',3'-d]imidazol-9-carboxamid; d.h., worin R₁ und R₂ ist Wasserstoff, X₁ ist Stickstoff, X₂ = X₃ = X₄ = CH, Ar ist 2,4,6-Trifluorphenyl;
6,7-Dihydro-8-keto-N-(2,6-Difluorphenyl)dipyrido[1,2-a: 2',3'-d]imidazol-9-carboxamid; d.h., worin R₁ und R₂ ist Wasserstoff, X₁ ist Stickstoff, X₂ = X₃ = X₄ = CH, Ar ist 2,6-Difluorphenyl; und
6,7-Dihydro-8-keto-N-(2,6-Difluorphenyl)dipyrido[1,2-a: 3',4'-d]imidazol-9-carboxamid; d.h., worin R₁ und R₂ ist Wasserstoff, X₂ ist Stickstoff, X₁ = X₃ = X₄ = CH, Ar ist 2,6-Difluorphenyl.
Um die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung herzustellen, werden eine oder mehrere Verbindungen oder Salze davon als der aktive Bestandteil mit einem pharmazeutischen Träger eng vermischt, gemäß den konventionellen pharmazeutischen Additionstechniken, wobei der Träger eine große Vielzahl von Formen haben kann, wobei der Träger eine große Vielzahl von Formen haben kann, in Abhängigkeit von der Form der Herstellung, die für die Verabreichung gewünscht ist, zum Beispiel oral oder parenteral. Bei der Herstellung von Zusammensetzungen in der oralen Dosierungsform kann jedes der gebräuchlichen pharmazeutischen Medien verwendet werden. Daher beinhalten flüssige orale Präparationen, wie zum Beispiel Suspensionen, Elixiere oder Lösungen, als geeignete Träger und Additiva Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Geschmacksmittel, Konservierungsmittel, Farbmittel und ähnliches; feste orale Präparationen, wie zum Beispiel Pulver, Kapseln und Tabletten, als geeignete Träger und Additiva Stärken, Zucker, Verdünnungsmittel, granulierende Mittel, Gleitmittel, Bindemittel, Zersetzungsmittel und ähnliches. Wegen ihrer Einfachheit in der Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste Form der oralen Dosierung dar, in welchem Fall feste pharmazeutische Träger offensichtlich verwendet werden. Wenn gewünscht, können Tabletten durch Standardtechniken Zucker-umhüllt oder enterisch umhüllt werden. Für parenterale wird der Träger normalerweise steriles Wasser umfassen; auch andere Bestandteile, zum Beispiel für Zwecke wie Unterstützung der Löslichkeit oder für die Haltbarkeit, können beinhaltet sein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen hierin werden pro Dosierungseinheit, wie zum Beispiel Tablette, Kapsel, Pulver, Injektion, Teelöffelvoll und ähnliches, bevorzugterweise von ungefähr 5 bis ungefähr 500 mg des aktiven Bestandteils beinhalten, obwohl andere Einheitsdosierungen verwendet werden können.
In der therapeutischen Verwendung zur Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems in Säugetieren können die Verbindungen dieser Erfindung in einer Menge von ungefähr 0,2 bis 25 mg/kg pro Tag verabreicht werden. In der therapeutischen Verwendung als ein angstlösendes Mittel können die Verbindungen der Erfindung in einer Menge von ungefähr 0,2 bis 25 mg/kg pro Tag verabreicht werden. In der therapeutischen Verwendung als ein krampflösendes/antiepileptisches Mittel können die Verbindungen der Erfindung in einer Menge von ungefähr 0,2 bis 25 mg/kg pro Tag verabreicht werden. In der therapeutischen Verwendung als ein Mittel zur Behandlung von Benzodiazepin-Überdosierungen können die Verbindungen der Erfindung in einer Menge von ungefähr 0,2 bis 25 mg/kg pro Tag verabreicht werden. In der therapeutischen Verwendung als ein Sedativum/Hypnotikum ist die therapeutisch effektive Menge von ungefähr 0,2 bis 25 mg/kg pro Tag. Als ein Muskel-Relaxant können ungefähr 0,2 bis 25 mg/kg pro Tag der Verbindungen dieser Erfindung verwendet werden. Die Bestimmung der optimalen Dosierungen für eine bestimmte Situation liegt im Vermögen der Person, die die Formulierungen herstellt.
Um die Erfindung zu illustrieren, sind die folgenden Beispiele eingefügt. Diese Beispiele schränken die Erfindung nicht ein. Sie sind so gemeint, daß sie die Erfindung illustrieren, und ein Verfahren zur Umsetzung der Erfindung vorschlagen
BEISPIELE
Schmelzpunkt-Bestimmungen wurden an einem Thomas-Hoover-Apparat oder Mel-Temp-Schmelzpunkt-Apparat durchgeführt und wurden korrigiert, wenn nicht anderweitig spezifiziert. Jede Verbindung hat mindestens zwei analytische Ergebnisse (Elementaranalyse, IR, ¹H NMR, MS), die konsistent mit ihren zugeteilten Strukturen sind. Die Infrarotspektren (KBr) wurden an einem Nicolet SX 60 FT-Spektrometer aufgenommen und sind in Reziprokzentimetern ausgedrückt. Nukleare magnetische Resonanz (NMR)-Spektren für Wasserstoffatome wurden im angegebenen Lösungsmittel mit Tetramethylsilan (TMS) als interner Standard an einem Bruker AM-360 (360 MHz), AM-400 (400 MHz) oder AT-300 (300 MHz)-Spektrometer gemessen. Die Werte sind in Parts per Million feldabwärts von TMS angegeben. Die Elementaranalyse wurde durch Atlantic Microlab (Atlanta, GA), Galbraith Labs (Knoxville, Tenn.) oder im Haus gemessen und sind in Gewichtsprozent von jedem Element pro totales molekulares Gewicht ausgedrückt. Die Massenspektren (MS) wurden an einem Finnigan 3300 Spektrometer (Methan) bestimmt, unter der Verwendung von Techniken der Desorption durch chemische Ionisation. Jede präparative Säulenchromatographie wurde durchgeführt unter der Verwendung einer Waters Prep 500A HPLC (Silika-Gel) unter der Verwendung des entsprechenden kommerziell erhältlichen Lösungsmittels. Wenn nicht anderweitig angegeben, sind die in den Beispielen verwendeten Materialien von leicht zugänglichen kommerziellen Anbietern erhalten oder synthetisiert durch Standardmethoden, die jedem Fachmann auf dem Gebiet der chemischen Synthese bekannt sind. Die Substituentengruppen, welche zwischen den Beispielen variieren, sind Wasserstoff, wenn nicht anderweitig angegeben.
BEISPIEL 1
8,9-Dihydro-7-keto-N-phenylpyrido[1.2-a:3'.2'-d]imidazol-6-carboxamid (Verbindung Nr. 2)
Eine 40%ige Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxid in McOH (3,4 mL) wurde zu einer Lösung von 2-Amino-3-nitropyridin (50 g, 0,34 mol) in Dioxan (800 mL) bei Raumtemperatur addiert. Acrylnitril (84,4 mL; 1,28 mol) wurde tropfenweise zu der Reaktionsmischung addiert, die auf eine Temperatur von 35°-40° C mittels eines externen Eisbads gehalten wurde. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt und unter Vakuum konzentriert, um einen dunkelgelben Feststoff (73,0 g) zu ergeben, welcher dreimal in 95 % Ethanol umkristallisiert wurde, um das geeignete Nitril-Derivat III als einen hellgelben Feststoff (29,7 g, 45 % Ausbeute) zu ergeben.
Eine Lösung dieses Nitril-Derivats III (29,2 g; 0,15 mol) und 10 % Pd/C (3,0 g) in THF (750 mL) wurde in eine Parr-Flasche gegeben und bei 50-60 psig für 3-4 Stunden unter Druck gesetzt. Die resultierende wurde filtriert und im Vakuum konzentriert, um das gewünschte Aminonitril-Derivat IV als einen Semifeststoff zu ergeben.
Eine Mischung dieses Aminonitril-Derivats IV (25,23 g; 0,16 mol), Ethylethoxycarbonylacetimidathydrochlorid (61,4 g; 0,32 mol) in absolutem EtOH (390 mL) wurde unter Rückfluß unter Argon für 12 Stunden erhitzt und es wurde der Mischung erlaubt, über Nacht auf Raumtemperatur abzukühlen. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum zu einem grauen Rückstand konzentriert, welcher in Methylenchlorid wieder gelöst, einmal mit Wasser, einmal mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum konzentriert wurde. Der Rückstand wurde in IPA umkristallisiert, um das geeignete Cyanoalkyl-Pyridoimidazol V als einen blassen gelben Feststoff zu ergeben.
Cyanoalkyl-Pyridoimidazol-Derivat V (23 g; 0,09 mol) wurde mit 6 N ethanolischer HCl (470 mL) behandelt und die Mischung wurde unter Argon für 14 Stunden gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum zu einem Sirup konzentriert, welcher mit Eis und Wasser behandelt, mit 15 % NaOH auf pH 8 neutralisiert (die Temperatur der Lösung wurde unter 40° C gehalten) und in Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum konzentriert wurde, um den gewünschten Diester VI als einen hellbraunen Sirup zu ergeben.
Natrium (2,02 g; 0,09 mol) wurde zu einer gerührten Lösung von absolutem EtOH (250 mL) unter Argon-Atmosphäre addiert, bis alle Feststoffe gelöst waren. Eine Lösung des Diester-Derivats VI (25 g; 0,08 mol) wurde tropfenweise zu dieser Lösung addiert und die Mischung für 24 Stunden gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum zu einem gelben Feststoff konzentriert, welcher in Wasser (50 mL) suspendiert und der pH auf 8 mit 1N HCl eingestellt wurde. Der resultierende Feststoff wurde isoliert (filtriert) und luftgetrocknet, um das geeignete Pyrroloimidazopyridincarboxylat VII als einen Feststoff zu ergeben: mp 234-237.
Anal. berechnet für C₁₃H₁₃N₃O₃: C, 60,22; H, 5,05; N, 16,21
Gefunden: C, 60,00; H, 5,00; N, 15,76
Das Derivat VII (X₁ = X₂ = X₃ = H, X₄ = N, 1,5 g; 5,8 mmol) und Anilin (1,22 g; 13,2 mmol) wurden in Xylol (60 mL) vereinigt und unter Rückfluß für 6 Stunden in einer Flasche erhitzt, die mit einem Dean-Stark-Falle ausgerüstet war. Der resultierende Feststoff wurde von der gekühlten Reaktionsmischung abfiltriert und aus einer Mischung von Methylen-Chlorid und Methanol umkristallisiert, um Verbindung Nr. 2 als einen hellgelben Feststoff zu ergeben: mp 240-244° C; Cl-ms: m/z 207 (M+1).
Anal. berechnet für C₁₇H₁₄N₄O₂: C, 66,66; H, 4,61; N, 18,29
Gefunden: C, 66,56; H, 4,66, N, 18,29
Verbindungen Nr. 1, 3 und 4 wurden in der gleichen Weise hergestellt und deren physikalische Eigenschaften sind in Tabelle 5 aufgelistet.
BEISPIEL 2, Verbindungen Nr. 5-9
3-Amino-2-nitropyridin wurde synthetisiert durch die Methode, die im US-Patent 4,952,697 beschrieben wurde; durch Reagieren von 3-Aminopyridin mit Harnstoff, Nitrieren des Produktes gebildet zu Di(nitropyridil)harnstoff, gefolgt durch Hydrolyse.
Ein geeignet substituiertes Aminonitropyridin wurde in ein substituiertes Derivat VII (X₂ = X₃ = X₄ = H, X₁ = N, 1 mmolar Äquivalent) umgewandelt durch die Methode, die in Beispiel 1 verwendet wurde. Dieses Dipyridoimidazolcarboxylat wurde dann mit einem geeigneten Amin (1,2-3,0 mmolar Äquivalente) in Xylol (5 mL) vereinigt und unter Rückfluß für 1-6 Stunden in einer Flasche erhitzt, welche manchmal mit einer Dean-Stark-Falle ausgerüstet war. Der resultierende Feststoff wurde von der Reaktionsmischung isoliert und von einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert, um das gewünschte Dipyridoimidazolcarboxamid-Derivat VIII (Verbindungen Nr. 5-9) als einen Feststoff zu ergeben.
BEISPIEL 3
6,7-Dihydro-8-keto-N-(2,6-Difluorphenyl)dipyrido[1,2-a:3'4'-d]imidazol-9-carboxamid. Verbindun Nr.10
4-Amino-3-nitropyridin wurde synthetisiert nach einer Literaturreferenz [Harris M. G. and Stewart R. Can. J. Chem. 55, 3800 (1977)]; durch Nitrierung von 4-Aminopyridin mit konzentrierter Schwefelsäure und rauchender Salpetersäure. Dieses Aminonitropyridin wurde dann umgewandelt in das Aminopropionitril-Derivat IV durch die Methode, die in Beispiel 1 beschrieben ist.
Eine Mischung von Aminopropionitril-Derivat IV (X₁ = X₃ = X₄ = H, X₂ = N; 110,03 g.; 0,062 mol), Triethylamin (6,90 g.; 0,068 mol) in Methylenchlorid (300 mL) wurde auf 5° C gekühlt und mit Ethylmalonylchlorid (10,25 g.; 0,068 mol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum zu einem grauen Rückstand konzentriert, welcher bei genau 142° C für 30 Minuten erhitzt, gekühlt und an einer Prep 500 HPLC gereinigt wurde (eluiert: EtOAc/MeOH: 16:1), um das entsprechende Cyanoalkylpyridoimidazol V als einen hellgelben Feststoff zu ergeben.
Das entsprechende Cyanoalkylpyridoimidazol-Derivat V (1,52 g; 5,9 mmol) wurde mit 6 N ethanolischer HCl (50 mL) behandelt und die Mischung wurde unter Argon für 5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum zu einem Sirup konzentriert, welcher mit Eis und Wasser behandelt, mit 15 % NaOH auf pH 8 neutralisiert (Temperatur der Lösung wurde unter 40° C gehalten) und in Ethylacetat extrahiert, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert wurde, um den gewünschten Diester VI als einen hellbraunen Sirup zu ergeben.
Natrium (0,13 g.; 0,006 mol) wurde zu einer gerührten Lösung von absolutem EtOH (40 mL) unter Argon-Atmosphäre addiert, bis alle Feststoffe aufgelöst waren. Eine Lösung des Diester-Derivats VI (1,00 g; 3,3 mmol) in absolutem Ethanol (10 mL) wurde tropfenweise zu dieser Lösung addiert und die Mischung für 6,5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde auf 5° C gekühlt und mit 6 N ethanolischer Salzsäure bis pH = 7 behandelt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, um das Derivat VII als einen hellgelben Feststoff zu ergeben.
Das Carboxylat-Derivat VII (0,35 g; 1,4 mmol) und das 2,6-Difluoranilin (0,23 g; 1,8 mmol) wurden in Xylol (10 mL) vereinigt und unter Rückfluß für 6 Stunden erhitzt. Der resultierende Feststoff wurde von der gekühlten Reaktionsmischung filtriert und mit ethanolischer HCl behandelt, um das rohe Salzsäure-Salz zu ergeben, welches aus 95 % Ethanol umkristallisiert wurde, um die Verbindung der Überschrift als einen hellgelben Feststoff zu ergeben: mp 205-207° C; Cl-ms: m/z 343 (M+1).
Anal. berechnet für C₁₇H₁₄F₂N₄O₂·HCl·1,2H₂O: C, 51,00; H, 3,87; N, 13,99
Gefunden: C, 50,88; H, 3,86; N, 13,81

Claims

Verbindung, die eine Aktivität auf das zentrale Nervensystem aufweist, der Formel I
worin: Ar C_1-12Alkyl; CycloC_3-10alkyl; Phenyl; substituiertes Phenyl (wobei die Phenyl-Substituenten unabhängig voneinander eine oder mehrere von Halogen, C_1-5Alkyl, PerfluorC_1-5alkyl, Nitro, C_1-5Alkoxy, Amino, C_1-5Alkylamino, diC_1-5Alkylamino, Cyano, Carboxy, C_1-5Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Aminosulfonyl sind); araC_1-5Alkyl; substituiertes araC_1-5Alkyl (wobei die Phenyl-Substituenten unabhängig voneinander einer oder mehrere von Halogen, C_1-5Alkyl PerfluorC_1-5alkyl, Nitro, C_1-5Alkoxy, Amino, C_1-5Alkylamino, diC_1-5Alkylamino, Cyano, Carboxy, C_1-5Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Aminosulfonyl sind); ein Heteroaryl, enthaltend 5 bis 7 Ringatome, wobei mindestens ein Ringatom Stickstoff Sauerstoff oder Schwefel ist; ein substituiertes Heteroaryl, enthaltend 5 bis 7 Ringatome, wobei mindestens ein Ringatom Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ist (wobei die Substituenten unabhängig voneinander einer oder mehrere von Halogen, C_1-5Alkyl und PerfluorC_1-5alkyl sind); HeteroarylC_1-5alkyl; oder substituiertes HeteroarylC_1-2alkyl (wobei die Substituenten unabhängig voneinander eine oder mehrere von Halogen, C_1-5Alkyl und PerfluorC_1-5alkyl sind) ist; R₁ eines oder mehrere von Wasserstoff, C_1-12Alkyl, C_1-5Alkoxy, Halogen, Nitro, Phenoxy, substituiertes Phenoxy (wobei die Phenyl-Substituenten C_1-5Alkyl oder Halogen sind), Phe nylC_1-5alkoxy und substituiertes PhenylC_1-5alkoxy (wobei die Phenyl-Substituenten C_1-5Alkyl oder Halogen sind) ist; R₂ Wasserstoff, C_1-12Alkyl C_3-10Cycloalkyl, C_1-5AlkoxyC_1-5alkyl, AminoC_1-5alkyl, araC_1-5Alkyl, substituiertes araC_1-5Alkyl (wobei die Substituenten unabhängig voneinander einer oder mehrere von Halogen, C_1-5Alkyl und PerfluoroC_1-5alkyl sind) und HeteroarylC_1-5alkyl, wobei das Heteroaryl 5-7 Ringatome enthält, wobei mindestens ein Ringatom Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ist; X₁-X₄ N oder C ist, unter der Voraussetzung, daß eines und nur eines von X₁-X₄ N ist und der Rest C sind; und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar C_1-12Alkyl, CycloC_3-10alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, araC_1-5Alkyl oder substituiertes araC_1-5Akyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ar ein Heteroaryl ist, das 5 Ringatome aufweist, wobei eines oder mehrere Atome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₂ H, C_1-5Alkyl oder Aralkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei ein R₁-Substituent vorhanden ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₁ Wasserstoff, C_1-12Alkyl, C_1-5Alkoxy, Halogen oder Perfluor-niederesC_1-5alkyl ist.
Jede der folgenden Verbindungen: 8,9-Dihydro-7-keto-N-(2-Fluorphenyl)dipyrido[1,2-a:3',2'-d]imidazol-6-carboxamid-5-methoxyethyl; d.h. wobei R₁ Wasserstoff, R₂ Methoxyethyl, X₄ Stickstoff, X₁ = X₂ = X₃ = CH, Ar 2-Fluorphenyl ist, 6,7-Dihydro-8-keta-N-(fluorphenyl)dipyrido(1,2-a:2',3'-d)imidazol-9-carboxamid, 6,7-Dihydro-8-keto-N-phenyldipyrido[1,2-a:2',3'-d]imidazol-9-carboxamid, 6,7-Dihydro-8-keto-N-(4-pyridyl)dipyrido[1,2-a:2',3'-d]imidazol-9-carboxamid, 6,7-Dihydro-8-keto-N-(2,4,6-trifluorphenyl)dipyrido[1,2-a:2',3'-d]imidazol-9-carboxamid, 6,7-Dihydro-8-keto-N-(2,6-difluoiphenyl)dipyrido[1,2-a:2',3'-d]imidazol-9-carboxamid, 6,7-Dihydro-8-keto-N-(2,6-difluorphenyl)dipyrido[1,2-a:3',4'-d]imidazol-9-carboxamid.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel I, wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, die von 0,2 bis 25 mg/kg/Dosis enthält.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder Zusammensetzung nach Anspruch 8 oder Anspruch 9 zur Verwendung in der Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie zum Beispiel Angstzuständen, Krämpfen, Schlaflosigkeit, Muskelspasmen oder Benzodiazepin-Wirkstoff-Überdosierung.