ES2221996T3 - Derivados de dipirido-imidazol utiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. - Google Patents
Derivados de dipirido-imidazol utiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.Info
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Abstract
Un compuesto que tiene actividad sobre el sistema nervioso central de fórmula I **(Fórmula)** es alquilo C1-12; cicloalquilo C3-10; fenilo; fenilo substituido (donde los substituyentes del fenilo son independientemente uno o más de halógeno, alquilo C1-5, perfluoroalquilo C1-5, nitro, alcoxi C1-5, amino, alquilamino C1-5, dialquilamino C1-5, ciano, carboxi, alcoxi(C1-5)carbonilo, aminocarbonilo y aminosulfonilo), aralquilo C1-5; aralquilo C1-5 substituido (donde los substituyentes del fenilo son independientemente uno o más de halógeno, alquilo C1-5, perfluoroalquilo C1-5, nitro, alcoxi C1-5, amino, alquilamino C1-5, dialquilamino C1-5, ciano, carboxi, alcoxi(C1-5)carbonilo, aminocarbonilo y aminosulfonilo); un hetero-arilo que contiene 5 a 7 átomos de anillo, donde al menos un átomo del anillo es nitrógeno, oxígeno o azufre; un heteroarilo substituido que contiene 5 a 7 átomos de anillo, donde al menos un átomo del anillo es nitrógeno, oxígeno o azufre (donde los substituyentes son independientemente uno o más de halógeno, alquilo C1-5 y perfluoroalquilo C1-5); heteroaril-alquilo C C1-2, y heteraril-al-quilo C1-2 substituido (donde los substituyentes son independientemente uno o más de halógeno, alquilo C1-5 y perfluoroalquilo C1-5); es uno o más de hidrógeno, alquilo C1-12, alcoxi C1-5, halógeno, nitro, fenoxi, fenoxi substituido (donde los substituyentes del fenilo son alquilo C1-5 o halógeno), fenil-alcoxi C C1-5 y fenil-alcoxi C1-5 substituido (donde los substituyentes del fenilo son alquilo C1-5 y halógeno); es hidrógeno, alquilo C1-12, cicloalquilo C3-10, alcoxi(C1-5)alquilo(C1-5), aminoalquilo C1-5, ar-alquilo C1-5, aralquilo C1-5 substituido (donde los substituyentes son independientemente uno o más de halógeno, alquilo C1-5 y perfluoroalquilo C1-5) y heteroaril-alquilo C1-5, donde el heteroarilo contiene 5-7 átomos de anillo donde al menos uno de los átomos del anillo es nitrógeno, oxígeno o azufre, y X1-X4 es N o C, con la condición de que uno y sólo uno de X1-X4 sea N y el resto sea C; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de dipirido-imidazol
útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso
central.
Esta invención se relaciona con una serie de
derivados de oxodipiridoimidazol substituidos, con composiciones
farmacéuticas que los contienen y con intermediarios usados en su
fabricación. Los compuestos de la invención son ligandos para el
sitio de las benzodiazepinas sobre el receptor del
GABA-A y exhiben actividad ansiolítica y
anticonvulsivante en modelos animales.
El receptor del ácido
gamma-aminobutírico-A (receptor
GABA-A) es el receptor inhibidor más abundante en el
cerebro de mamíferos. Está constituido por una estructura
heteropolimérica que forma un canal para iones cloruro y contiene
múltiples sitios de reconocimiento para la unión de moléculas. La
unión del GABA a su sitio de reconocimiento específico sobre el
receptor del GABA-A abre el canal de iones y
permite a los iones cloruro fluir al interior de la célula nerviosa.
Esta acción hiperpolariza la membrana celular de esa neurona y hace
así a la célula menos reactiva a los estímulos excitatorios. La
corriente de iones cloruro puede ser también regulada por diversos
fármacos que sirven como modulares positivos o negativos del
receptor de GABA-A (Puia, G. y col., Molecular
Pharm., 1991, 39, 691). El así llamado receptor
de benzodiazepinas (BZD) es un sitio para dichos moduladores
alostéricos sobre el receptor del GABA-A. Este sitio
media en dos efectos opuestos, uno que amplifica la acción del GABA
(eficacia "positiva") y otro que reduce la acción del GABA
(eficacia "negativa"). Se hace referencia a los agentes que
facilitan las funciones del receptor del GABA/canal de iones
cloruro a través del sitio BZD como agonistas, mientras que se hace
referencia a los agentes que reducen esta función como agonistas
inversos. Los antagonistas de este sitio bloquean los efectos de
los agonistas o de los agonistas inversos inhibiendo
competitivamente su unión. Es así posible tener una serie de
compuestos en la que los miembros se unan igualmente al sitio BZD
pero tengan efectos reguladores iguales y opuestos sobre el
receptor del GABA-A/canal de iones cloruro. Además,
en la serie es posible un continuo de actividad (Takada, S. y col.,
J. Med. Chem., 1988, 31, 1738). Así, los
ligandos del receptor BZD pueden inducir un amplio espectro de
efectos farmacológicos, que van desde las actividades de relajación
muscular, hipnótica, sedante, ansiolítica y anticonvulsivante,
producidas por los agonistas totales o parciales
("positivos"), hasta las actividades proconvulsivante,
antiinebriativa y ansiogénica, producidas por los agonistas inversos
("negativos"). (Se puede sacar un mayor conocimiento de esta
área de: Mohler, H., Arzneim.-Forsch./Drug Res.,
1992, 42 (2a), 211; Haefely, W. y col., Advances in
Drug Research, Academic Press, Vol. 14, 1985, pp.
165-322; Skolnick, P. y col., GABA and
Benzodiazepine Receptors, Squires, R., Ed., 1987, pp.
99-102 y las referencias allí citadas).
Las benzodiazepinas son una clase de compuestos
que se unen al receptor BZD con una alta afinidad. La mayoría de los
fármacos en uso son ligandos de tipo agonista para el receptor.
Dichos compuestos son generalmente útiles por sus efectos
anticonvulsivantes, ansiolíticos, sedantes y relajantes musculares.
Los antagonistas del sitio de unión a BZD son útiles para el
tratamiento de la sobredosis con fármacos benzodiazepínicos y los
agonistas inversos son útiles en el tratamiento del
alcoholismo.
La presente composición se relaciona con nuevas
composiciones de materia basadas en derivados oxodipiridoimidazol.
Se describen compuestos que tienen alguna similitud estructural con
los de la presente invención en Rida, S.M. y col., J. Het.
Chem., 1988, 25, 1087; Soliman, F.S.G. y col.,
Arch. Pharm., 1984, 317, 951; Volovenko, Y.M.
y col., Patente U.R.S.S. SU 1027166 (Chem. Abs.,
99(25) 212524t); Ohta, S. y col., Heterocycles,
1991, 32, 1923, y Ohta, S. y col., Chem. Pharm.
Bull., 1991, 39, 2787.
WO 9404532 y WO 9815553 describen algunos
derivados de benzimidazol útiles en el tratamiento de trastornos del
SNC.
La presente invención se dirige a compuestos de
Fórmula I
donde:
- Ar
- es seleccionado entre el grupo consistente en alquilo C_{1-12}; cicloalquilo C_{3-10}; fenilo; fenilo substituido (donde los substituyentes del fenilo son independientemente seleccionados entre uno o más de halógeno, alquilo C_{1-5}, perfluoroalquilo C_{1-5}, nitro, alcoxi C_{1-5}, amino, alquilamino C_{1-5}, dialquilamino C_{1-5}, ciano, carboxi, alcoxi(C_{1-5})carbonilo, aminocarbonilo y aminosulfonilo), aralquilo C_{1-5};aralquilo C_{1-5} substituido (donde los substituyentes del fenilo están independientemente seleccionados entre uno o más de halógeno, alquilo C_{1-5}, perfluoroalquilo C_{1-5}, nitro, alcoxi C_{1-5}, amino, alquilamino C_{1-5}, dialquilamino C_{1-5}, ciano, carboxi, alcoxi(C_{1-5})carbonilo, aminocarbonilo y aminosulfonilo); un heteroarilo que contiene 5 a 7 átomos de anillo, donde al menos un átomo del anillo es seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre; un heteroarilo substituido que contiene 5 a 7 átomos de anillo, donde al menos un átomo del anillo es seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre (donde los substituyentes son independientemente seleccionados entre uno o más de halógeno, alquilo C_{1-5} y perfluoroalquilo C_{1-5}); heteroaril-alquilo C_{1-2}, y heteraril-alquilo C_{1-2} substituido (donde los substituyentes son independientemente seleccionados entre uno o más de halógeno, alquilo C_{1-5} y perfluoroalquilo C_{1-5});
- R_{1}
- es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-12}, alcoxi C_{1-5}, halógeno, nitro, fenoxi, fenoxi substituido (donde los substituyentes del fenilo son alquilo C_{1-5} y halógeno), fenil-alcoxi C_{1-5} y fenil-alcoxi C_{1-5} substituido (donde los substituyentes del fenilo son alquilo C_{1-5} y halógeno);
- R_{2}
- es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-10}, alcoxi(C_{1-5})alquilo(C_{1-5}), aminoalquilo C_{1-5}, ar-alquilo C_{1-5}, aralquilo C_{1-5} substituido (donde los substituyentes son independientemente seleccionados entre uno o más de halógeno, alquilo C_{1-5} y perfluoroalquilo C_{1-5}) y hetero-aril-alquilo C_{1-5}, donde el heteroarilo contiene 5-7 átomos de anillo donde al menos uno de los átomos del anillo es seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, y
- X_{1}-X_{4}
- es N o C, con la condición de que uno y sólo uno de X_{1}-X_{4} sea N y el resto sea C;
o sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de fórmula I son útiles en el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
Concretamente, los compuestos son ligandos para el sitio de unión
BZD sobre los receptores del GABA-A. Dado que los
compuestos son ligantes competitivos para el receptor BZD, se
anticipa que son útiles como antídotos para las sobredosis de
fármacos relacionadas con benzodiazepinas. Además, los compuestos
demuestran actividad ansiolítica, anticonvulsivante, relajante
muscular e hipnótica/sedante en modelos animales. Aparte de su
demostrada actividad, se espera que los compuestos sean útiles en
una variedad de trastornos del SNC relacionados con el sitio de
unión BZD, tales como antiepilépticos, antiinebriativos y
similares.
La presente invención incluye también
composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los
compuestos de fórmula I y métodos para el tratamiento de trastornos
del sistema central, incluyendo convulsiones tales como los ataques
epilépticos, ansiedad, espasmos musculares, trastornos del sueño y
sobredosis de benzodiazepinas, empleando un compuesto de fórmula
I.
Tal como se usan aquí, a menos que se indique en
contrario, los términos "alquilo" y "alcoxi", tanto si se
usan solos o como parte de un grupo substituyente, incluyen cadenas
lineales y ramificadas. Por ejemplo, como radicales alquilo se
incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, t-butilo, pentilo,
2-metil-3-butilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
neopentilo, hexilo, 1-metilpentilo y
3-metilpentilo. Los radicales alcoxi son éteres de
oxígeno formados a partir de los grupos alquilo de cadena lineal o
ramificada previamente descritos.
El término "arilo", tal como se usa aquí,
solo o en combinación con otros términos, indica grupos
hidrocarbonados aromáticos tales como fenilo o naftilo. El término
"aralquilo" significa un radical que contiene un grupo alquilo
inferior substituido con un radical arilo. En relación a los
substituyentes, el término "independientemente" significa que,
cuando son posibles más de uno de tales substituyentes, dichos
substituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.
El término "heteroarilo" incluye compuestos
aromáticos que contienen al menos un heteroátomo seleccionado entre
nitrógeno, oxígeno o azufre. Los compuestos heteroarilo pueden
consistir en uno o más anillos aromáticos fusionados entre sí. Como
ejemplos de dichos heteroarilos se incluyen, aunque sin limitación,
los siguientes: piridina, piridinilmetilo, tiazol, pirimidina,
indolina, quinolina, indazol, benzofurano, triazina, pirazina,
isoquinolina, isoxazol, tiazol, tiofeno, tiadiazol, benzotiazol,
triazol y benzotriazol. Los puntos de unión de dichos heteroarilos
son determinados por la disponibilidad de heteroarilos
amino-substituidos conocidos. Por ejemplo, la
2-aminopiridina, la 3-aminopiridina
y la 4-aminopiridina son conocidas y usadas para
preparar los correspondientes compuestos de
\hbox{fórmula I.}
Cuando los compuestos contienen un resto básico,
se pueden preparar sales de adición de ácido y se puede seleccionar
el ácido entre ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico,
perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico,
glicólico, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico,
fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico,
mandélico, metanosulfónico, p-toluensulfónico,
ciclohexanosulfámico, salicílico, 2-fenoxibenzoico y
2-acetoxibenzoico o sacarina y similares. Dichas
sales pueden ser preparadas por reacción de la base libre de los
compuestos de fórmula I con el ácido y aislamiento de la sal.
Los compuestos de fórmula I pueden ser también
tratados con una base para preparar la sal del enolato formado.
Dichas sales farmacéuticamente aceptables pueden incluir, aunque sin
limitación: sales de metales alcalinos, tales como sodio o potasio,
sales de amonio, sales de monoalquilamonio, sales de
dialquilamonio, sales de trialquilamonio, sales de tetraalquilamonio
y sales de trometamina.
Los hidratos y otros solvatos del compuesto de
fórmula I están también incluidos en el alcance de esta invención e
incluidos en la definición de la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula I pueden ser
preparados como se señala en el Esquema 1.
Se puede tratar un derivado de aminonitropiridina
II, tal como la
3-amino-4-nitropiridina,
con una mezcla de acrilonitrilo y una base adecuada, tal como
Tritón B (hidróxido de N-benciltrietilamonio) en un solvente
apropiado, tal como dioxano, a temperatura ambiente durante
1-4 días para obtener el derivado de nitrilo
ilustrado III. El tratamiento del derivado III con un catalizador de
la reducción adecuado, tal como Pd/C, en un solvente apropiado, tal
como acetato de etilo, bajo una atmósfera de hidrógeno de
aproximadamente 50-60 psig, durante aproximadamente
3-12 h, da el derivado amino IV. Este derivado puede
ser calentado con etoxicarbonilacetimidato de etilo clorhidrato en
un solvente adecuado, tal como EtOH, durante aproximadamente
4-24 h, para dar el éster V. El tratamiento del
derivado V con un ácido anhidro, tal como HCl(g), en un
solvente apropiado tal como EtOH a reflujo, durante
4-24 h, da el diéster VI. Este diéster puede ser
tratado con una base adecuada, tal como etóxido de sodio, en un
solvente apropiado, tal como EtOH, durante aproximadamente
12-24 h a temperatura ambiente, seguido de
tratamiento con HCl etanólico para obtener el derivado VII.
El derivado VII es calentado a reflujo con el
derivado de amina substituido apropiado VIII, tal como
3-amino-1,2,4-triazol,
en un solvente adecuado, tal como xileno, durante aproximadamente
1-24 h, para dar compuestos de fórmula I, los
derivados amida IX. Estos compuestos pueden ser selectivamente
alquilados en la posición N5 usando el método de Mitsunobu (véase
Hughes, D., Organic Reactions, 42,
355-656) o los procedimientos modificados
recientemente descritos (véanse Tsunoda, Tetrahedron
Letters, 1993, 34, 1639-1642, y
Tsunoda, Chemistry Letters, 1994,
539-542). El tratamiento de los compuestos IX con un
alcohol apropiadamente substituido, tal como alcohol bencílico, y
1-5 equivalentes de un agente activador adecuado,
tal como azodicarboxilato de dietilo ("DEAD"),
azodicarbonildipiperidina (ADDP) o
1,1-azobis(N,N-dimetilformamida)
("TMAD"), y una fosfina trisubstituida apropiada, tal como
trifenilfosfina o tributilfosfina, en un solvente apropiado tal como
benceno, THF o DMF, a una temperatura de desde aproximadamente 0
grados C hasta la ambiente, durante aproximadamente
1-24 h, puede dar los derivados
pirrolobenzimidazolpiridina N5-substituidos X.
Este esquema puede ser usado para producir todos
los compuestos de fórmula I. Aunque el esquema ilustrado produce un
compuesto donde X_{1}, X_{2} y X_{4} son C, donde X_{3} es
nitrógeno, R_{1} es hidrógeno, R_{2} es H (o aralquilo) y Ar es
1,2,4-triazol-3-ilo,
el material de partida II puede ser modificado para producir otros
patrones de substitución. Por ejemplo, si se substituye el derivado
ilustrado II
(3-amino-4-nitropiridina)
con
1-amino-2-nitropiridina
y se llevan a cabo el resto de las etapas según se ilustra, se
produce un compuesto en el que X_{2}, X_{3} y X_{1} son C,
X_{4} es nitrógeno, R_{1} es hidrógeno, R_{2} es H (o
aralquilo) y Ar es
1,2,4-triazol-3-ilo.
Para producir compuestos en los que R_{1} es distinto de
hidrógeno, se puede modificar el material de partida II a una de
las aminonitropiridinas substituidas conocidas. Por ejemplo, para
producir un compuesto en el que X_{2}, X_{3} y X_{1} son C,
X_{4} es nitrógeno, R_{2} es H (o aralquilo) y Ar es
1,2,4-triazol-3-ilo
y hay dos R_{1} (3-cloro y
4-metilo), simplemente se substituye el material de
partida ilustrado con
2-amino-6-cloro-5-metil-3-nitropiridina.
Para producir compuestos en los que Ar es
distinto de
1,2,4-triazol-3-ilo,
se substituye el derivado ilustrado VII con otras aminas, tales
como 2, 3 ó 5-aminopiridina,
2-aminotiazol, anilina y similares. Finalmente, para
producir compuestos en los que R_{2} es distinto de bencilo, se
substituye el agente alquilante con un alcanol, tal como
etanol.
Los compuestos de esta invención fueron
estudiados en cuanto a afinidad por los sitios de benzodiazepinas
del receptor de GABA-A. Como los compuestos que se
unen a este receptor pueden ser útiles en el tratamiento de
trastornos del sistema nervioso central, los compuestos fueron
también estudiados en estudios de selección apropiados para evaluar
actividades específicas. Los resultados de los diversos estudios
son mostrados en la Tabla 1. No todos los compuestos fueron
estudiados en cada uno de los estudios. Un espacio en blanco a
continuación de un compuesto concreto indica que el compuesto no fue
estudiado en ese estudio.
Se estudiaron compuestos seleccionados, que
fueron preparados según los detalles experimentales dados en los
ejemplos siguientes, en cuanto a su unión al sitio de
benzodiazepinas del receptor de GABA-A (Williams, M.
y col., J. Pharm. Exper. Therap., 1988, 248,
89). Se determinó la capacidad de los compuestos de la invención
para inhibir la unión del flunitrazepam a receptores preparados.
Para cada muestra, se incubaron membranas de aproximadamente 10 mg
de tejido en un medio de incubación tamponado con K_{2}HPO_{4}
(concentración final = 2,0 ml). La concentración de
ligando(^{3}H-flunitrazepam) era de
aproximadamente 3 nM. Se incubaron las muestras durante
10-20 min. a 25ºC, después de lo cual se recogieron
el material de membrana y el ligando unido sobre láminas de filtro
de fibra de vidrio usando filtración a vacío. Se lavó el material
recogido con solución tamponada con HEPES 10 mM y se midió la
radiactividad asociada a cada muestra por espectrometría de
centelleo líquido. Se determinó la unión del fármaco de ensayo al
receptor comparando la cantidad de ligando radiomarcado unido en
muestras control con la cantidad de ligando unido en presencia del
fármaco. Se analizaron los datos de
concentración-respuesta en una variedad de formas.
Se calculó normalmente la CI_{50} transformando los datos en un
formato log-logit y realizando luego un análisis de
regresión lineal. Este procedimiento da un coeficiente de Hill, así
como el valor de la CI_{50}. El valor de la CI_{50} para todos
los compuestos estudiados aparece en la Tabla 1. Un valor de
CI_{50} de más de 10.000 para un compuesto particular indica que
el compuesto no era activo en este estudio selectivo. Este estudio
es una selección general y los compuestos activos en esta selección
son considerados activos en el tratamiento de uno o más trastornos
del sistema nervioso central.
Se determinó la actividad ansiolítica de
compuestos seleccionados de la invención determinando su capacidad
para estimular el comportamiento que había sido suprimido mediante
castigo (Vogel, J.R. y col., Psychopharmacology,
1971, 21, 1). Se privó a ratas macho de agua durante
48 horas y se les privó de alimento durante 24 horas antes del
ensayo. Después de las primeras 24 horas de privación de agua, se
les puso en la cámara de conflicto durante un período de
entrenamiento, donde se les dejó dar 200 lametadas sin castigo a
una botella que contenía agua del grifo. Se realizó el experimento
al día siguiente. En el momento esperado de pico de actividad, se
puso a los animales en la cámara y se les dejó acceso al agua del
grifo. Si no conseguían beber, el experimento acabó en 5 minutos y
se evaluó a los animales en cuanto a signos de depresión del SNC.
La primera lametada inicia una sesión de ensayo de 3 minutos. A
continuación, se castigó cada 20ª lametada con un shock de 0,2
segundos a través del tubo de bebida de acero inoxidable. Los
animales control tratados con vehículo estaban generalmente
dispuestos a aceptar un número medio de 3 a 8 shocks por sesión de
ensayo. Los animales tratados con un fármaco ansiolítico activo
toleraban significativamente más shocks que los animales control. Se
usó la prueba de la suma de rangos de Wilcoxon (prueba de la U de
Mann-Whitney) para estudiar el aumento (p<0,05, 1
cola) en el número medio de shocks en los grupos tratados con
fármaco en comparación con un grupo tratado con vehículo estudiado
al mismo tiempo. Se considera que el ensayo biológico es válido si
se detectan los efectos de un ansiolítico conocido (control
positivo) en el mismo experimento. Se considera que un compuesto es
activo si hay diferencia significativa en el número medio de shocks
tolerados entre el grupo tratado con fármaco y el grupo control. En
la Tabla 1 se dan las dosis mínimas efectivas (DME) para los
compuestos activos de la invención. Se define la DME como la dosis
mínima del tratamiento con fármaco analizada usando la prueba de
sumas de rangos de Wilcoxon ("SAS", Statistical Analysis
System, versión 5.16). Si el valor de la DME es mayor de 10, no se
ha determinado la dosis efectiva del compuesto en estudio.
Se estudiaron compuestos seleccionados de la
invención en cuanto a su capacidad para reducir las convulsiones
inducidas por metrazol en ratones (Swinyard, E.A., J. Am. Pharm.
Assoc., 1949, 38, 201). Se dejaron en ayunas
ratones CD_{1} machos al menos durante 16 horas, se les dividió en
grupos iguales y se administraron los compuestos de ensayo o el
vehículo parenteralmente. No se retiró el agua salvo durante el
período de observaciones. En el momento de sospechar del pico de
actividad, se evaluó la actividad
anti-pentilenotetrazol (antimetrazol) por
administración subcutánea de la dosis DC_{90} de metrazol (se
determinó la dosis de metrazol por la curva de
dosis-respuesta que produce convulsiones clónicas en
el 90% de los animales que recibieron el correspondiente vehículo
para este experimento). Se disolvió el metrazol en una solución de
cloruro de sodio al 0,9% y su volumen de dosis era de 10 ml/kg. Se
albergó a los animales individualmente para la observación de
convulsiones clónicas, convulsiones tónicas y muerte durante un
período de 30 minutos. Se consideraron activos los compuestos de
ensayo que bloqueaban el componente clónico de la convulsión en al
menos el 50% de los animales. Se consideró que el ensayo biológico
era válido si se detectaban los efectos de un anticonvulsivante
conocido (control positivo) en el mismo experimento. Se dio la
actividad como porcentaje de reducción de las convulsiones clónicas
con respecto al grupo del vehículo. Se calcularon los valores de la
DE_{50} de los compuestos activos por el método de probits
(Finney, D.J., 1971, Probit Analysis, London: Cambridge University
Press) y se dan en la Tabla 1. Un valor de DE_{50} mayor de 30
indica que no se había determinado la dosis activa para el
compuesto en estudio. Los compuestos activos en este estudio
selectivo son considerados agentes
anticonvulsivantes/antiepilépticos activos.
Algunos de los compuestos de la invención fueron
estudiados en cuanto a su capacidad para actuar como agentes
generales del SNC y, en particular, como relajantes de la
musculatura esquelética e hipnóticos/sedantes (Coughenour, L.L. y
col., Pharm. Biochem. Behav., 1977, 6, 351). Se
puso a ratones CD_{1} machos, a los que se había dejado en ayunas
durante al menos 16 horas, pero a los que se había dejado acceso al
agua excepto durante el período de observación, en una rejilla
sujetada manualmente (tamaño de malla 1/4'', diámetro del alambre
aproximadamente 1,0 mm). Se invirtió la rejilla y se seleccionaron
para la prueba los ratones que escalaban con éxito hasta el lado
superior de la rejilla en un minuto. Se pesaron los ratones
seleccionados y se dividieron en grupos iguales. Se administraron
los compuestos de ensayo o el vehículo a esos ratones por vía
parenteral. A un intervalo (o intervalos) predeterminado tras la
administración, los animales fueron estudiados en cuanto a su
capacidad para escalar hasta la parte superior de la rejilla
invertida (pasan la prueba). Se da la actividad como el porcentaje
de reducción en el número de animales que pasan la prueba en cada
grupo de tratamiento en relación al correspondiente grupo tratado
con vehículo. Porcentaje de reducción = 100 X ([Porcentaje de los
que pasan en el grupo del vehículo]-[Porcentaje de los que pasan en
el grupo de ensayo]/Porcentaje de los que pasan en el grupo del
vehículo). Los compuestos de ensayo que producen un 50% o más de
reducción en el número de los que pasan la prueba fueron
considerados activos. Se calcularon los valores de la DE_{50} de
los compuestos activos por el método de probits (Finney, D.J.,
1971, Probit Analysis, London: Cambridge University Press) y se dan
en las Tablas 1 a 5. Un valor de DE_{50} de más de 300 indica que
no se ha determinado una dosis activa para el compuesto en
estudio.
Aunque los compuestos reivindicados son útiles
como moduladores del receptor de benzodiazepina, algunos compuestos
son más activos que otros. Estos compuestos son preferidos o
particularmente preferidos.
Como ejemplos de compuestos preferidos se
incluyen:
Como ejemplos de compuestos particularmente
preferidos de fórmula I se incluyen:
8,9-dihidro-7-ceto-N-(2-fluorofenil)dipirido-[1,2-a:3',2'-d]imidazol-6-carboxamida-5-metoxietil,
es decir, donde R_{1} es hidrógeno, R_{2} es metoxietilo,
X_{4} es nitrógeno, X_{1} = X_{2} = X_{3} = CH y Ar es
2-fluorofenilo;
6,7-dihidro-8-ceto-N-(2-fluorofenil)dipirido-[1,2-a:2',3'-d]imidazol-9-carboxamida,
es decir, donde R_{1} y R_{2} son hidrógeno, X_{1} es
nitrógeno, X_{2} = X_{3} = X_{4} = CH y Ar es
2-fluorofenilo;
6,7-dihidro-8-ceto-N-fenildipirido[1,2-a:-2',3'-d]imidazol-9-carboxamida,
es decir, donde R_{1} y R_{2} son hidrógeno, X_{1} es
nitrógeno, X_{2} = X_{3} = X_{4} = CH y Ar es fenilo;
6,7-dihidro-8-ceto-N-(4-piridil)dipirido[1,2-a:2',3'-d]imidazol-9-carboxamida,
es decir, donde R_{1} y R_{2} es hidrógeno, X_{1} es
nitrógeno, X_{2} = X_{3} = X_{4} = CH y Ar es
4-piridilo;
6,7-dihidro-8-ceto-N-(2,4,6-trifluorofenil)-dipirido[1,2-a:2',3'-d]imidazol-9-carboxamida,
es decir, donde R_{1} y R_{2} son hidrógeno, X_{1} es
nitrógeno, X_{2} = X_{3} = X_{4} = CH y Ar es
2,4,6-trifluorofenilo;
6,7-dihidro-8-ceto-N-(2,6-difluorofenil)dipirido[1,2-a:2',3'-d]imidazol-9-carboxamida,
es decir, donde R_{1} y R_{2} son hidrógeno, X_{1} es
nitrógeno, X_{2} = X_{3} = X_{4} = CH y Ar es
2,6-difluorofenilo, y
6,7-dihidro-8-ceto-N-(2,6-difluorofenil)dipirido[1,2-a:3',4'-d]imidazol-9-carboxamida,
es decir, donde R_{1} y R_{2} son hidrógeno, X_{2} es
nitrógeno, X_{1} = X_{3} = X_{4} = CH y Ar es
2,6-difluorofenilo.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
esta invención, se mezclan íntimamente uno o más compuestos o sales
de los mismos como principio activo con un vehículo farmacéutico
según técnicas de composición farmacéuticas convencionales, cuyo
vehículo puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de
la forma de preparación deseada para su administración, por ejemplo
oral o parenteral. Al preparar las composiciones en forma de
dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios
farmacéuticos habituales. Así, para preparaciones orales líquidas
tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, como
vehículos y aditivos adecuados se incluyen agua, glicoles, aceites,
alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, agentes colorantes y
similares; para preparaciones orales sólidas tales como, por
ejemplo, polvos, cápsulas y tabletas, como vehículos y aditivos
adecuados se incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes
granulantes, lubricantes, ligantes, agentes desintegrantes y
similares. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y
las cápsulas representan la forma de dosificación oral más
ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos
farmacéuticos sólidos. Si se desea, se puede dar a las tabletas un
revestimiento de azúcar o un revestimiento entérico por técnicas
estándar. Para parenterales, el vehículo consistirá normalmente en
agua estéril, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por
ejemplo, para fines tales como ayudar a la solubilidad o para la
conservación. Se pueden preparar también suspensiones inyectables,
en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados,
agentes suspensores y similares. Las composiciones farmacéuticas
contendrán aquí preferiblemente por unidad de dosificación, por
ejemplo tableta, cápsula, polvo, inyección, cucharadita y similares,
de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg del principio activo,
aunque se pueden emplear otras dosificaciones unitarias.
En el uso terapéutico en el tratamiento de
trastornos del sistema nervioso central en mamíferos, los compuestos
de esta invención pueden ser administrados en una cantidad de
aproximadamente 0,2 a 25 mg/kg al día. En el uso terapéutico como
ansiolíticos, los compuestos de la invención pueden ser
administrados en una cantidad de aproximadamente 0,2 a 25 mg/kg al
día. En el uso terapéutico como anticonvulsivantes/antiepilépticos,
los compuestos de la invención pueden ser administrados en una
cantidad de aproximadamente 0,2 a 25 mg/kg al día. En el uso
terapéutico como agentes para el tratamiento de las sobredosis de
benzodiazepinas, los compuestos de la invención pueden ser
administrados en una cantidad de aproximadamente 0,2 a 25 mg/kg al
día. En el uso terapéutico como sedantes/hipnóticos, una cantidad
terapéuticamente efectiva es de aproximadamente 0,2 a 25 mg/kg al
día. Como relajante muscular, se pueden usar aproximadamente 0,2 a
25 mg/kg al día de los compuestos de esta invención. La
determinación de las dosificaciones óptimas para una situación en
particular está dentro de las capacidades de los formuladores.
Con objeto de ilustrar la invención, se incluyen
los siguientes ejemplos. Estos ejemplos no limitan la invención.
Pretenden ilustrar y sugieren un método para practicar la
invención.
Se realizaron las determinaciones de los puntos
de fusión en un aparato de puntos de fusión Thomas Hoover o
Mel-Temp y están corregidas a menos que se
especifique en contrario. Cada compuesto tiene al menos dos
resultados analíticos (análisis elemental, IR, ^{1}H RMN, MS) que
son consistentes con sus estructuras asignadas. Se registraron los
espectros de infrarrojos (KBr) en un espectrómetro Nicolet SX 60 FT
y se expresan en centímetros recíprocos. Los espectros de
resonancia magnética nuclear (RMN) para los átomos de hidrógeno
fueron medidos en el solvente indicado con tetrametilsilano (TMS)
como patrón interno en un espectrómetro Bruker
AM-360 (360 MHz), AM-400 (400 MHz) o
AT-300 (300 MHz). Los valores son expresados en
partes por millón campo abajo del TMS. Los análisis elementales
fueron medidos por Atlantic Microlabs (Atlanta, GA), Galbraith Labs
(Knoxville, Tenn.) o in situ y están expresados en porcentaje
en peso de cada elemento por peso molecular total. Los espectros de
masas ("MS") fueron determinados en un espectrómetro Finnigan
3300 (metano) usando técnicas de ionización química de desorción.
Todas las cromatografías en columna preparatorias fueron realizadas
usando un HPLC Waters Prep 500A (gel de sílice) empleando el
solvente comercial apropiado. A menos que se indique en contrario,
los materiales usados en los ejemplos fueron obtenidos de
proveedores comerciales de fácil disponibilidad o fueron
sintetizados por métodos estándar conocidos para cualquier experto
en la técnica de la síntesis química. Los grupos substituyentes,
que varíen entre los ejemplos, son hidrógeno a menos que se indique
en contrario.
Se añadió una solución al 40% de hidróxido de
benciltrimetilamonio en MeOH (3,4 ml) a una solución de
2-amino-3-nitropiridina
(50 g, 0,34 moles) en dioxano (800 ml) a temperatura ambiente. Se
añadió acrilonitrilo (84,4 ml, 1,28 moles) gota a gota a la mezcla
de reacción, que se mantuvo a una temperatura de
35-40ºC por medio de un baño de hielo exterior. Se
agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 24 h y se
concentró a vacío para dar un sólido amarillo obscuro (73,0 g), que
fue recristalizado tres veces en etanol al 95% para dar el derivado
de nitrilo apropiado III (29,7 g, 45% de rendimiento) como un sólido
amarillo claro.
Se puso una solución de este derivado de nitrilo
III (29,2 g, 0,15 mol) y Pd 10%/C (3,0 g) en THF (750 ml) en una
botella Parr y se presurizó a 50-60 psig durante
3-4 h. Se filtró el producto resultante y se
concentró a vacío para obtener el derivado aminonitrilo IV deseado
como un semisólido.
Se calentó una mezcla de este derivado de
aminonitrilo IV (25,23 g, 0,16 mol), clorhidrato de
etoxicarbonilacetimidato de etilo (61,4 g, 0,32 moles) en EtOH
absoluto (390 ml) a reflujo bajo argón durante 12 h y se dejó
enfriar a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró la
mezcla y se concentró el filtrado a vacío para obtener un residuo
gris, que fue redisuelto en cloruro de metileno, lavado una vez con
agua y una vez con salmuera, secado (Na_{2}SO_{4}), filtrado y
concentrado a vacío. Se recristalizó el residuo en IPA para obtener
el cianoalquilpiridoimidazol V apropiado como un sólido amarillo
claro.
Se trató el derivado cianoalquilpiridomidazol V
(23 g, 0,09 mol) con HCl etanólico 6N (470 ml) y se agitó la mezcla
bajo argón durante 14 h. Se concentró la solución a vacío hasta
obtener un jarabe, que fue tratado con hielo y agua, neutralizado
con NaOH al 15% (manteniendo la temperatura de la solución por
debajo de los 40ºC) a pH 8 y extraído en acetato de etilo, lavado
con salmuera, secado (Na_{2}SO_{4}), filtrado y concentrado a
vacío para obtener el diéster deseado VI como un jarabe marrón
claro.
Se añadió sodio (2,02 g, 0,09 mol) a una solución
agitada de EtOH absoluto (250 ml) bajo una atmósfera de argón hasta
que todos los sólidos se disolvieron. Se añadió una solución del
derivado diéster VI (25 g, 0,08 mol) a esta solución y se agitó la
mezcla durante 24 h. Se concentró la mezcla a vacío hasta obtener
un sólido amarillo, que fue suspendido en agua (50 ml), y se ajustó
el pH a 8 con HCl 1N. Se aisló (filtró) el sólido resultante y se
secó al aire para obtener el carboxilato de pirroloimidazopiridina
apropiado VII como un sólido: p.f. 234-237ºC.
Anál. calc. para C_{13}H_{13}N_{3}O_{3}: | C, 60,22; | H, 5,05; | N, 16,21 |
Encontrado: | C, 60,00; | H, 5,00; | N, 15,76 |
Se combinaron el derivado VII
(X_{1}=X_{2}=X_{3}=H, X_{4}=N, 1,5 g, 5,8 mmol) y anilina
(1,22 g, 13,2 mmol) en xilenos (60 ml) y se calentaron a reflujo
durante 6 h en un matraz equipado con una trampa de Dean Stark. Se
filtró el sólido resultante a partir de la mezcla de reacción
enfriada y se recristalizó con una mezcla de cloruro de metileno y
metanol, para obtener el compuesto #2 como un sólido amarillo claro:
p.f. 240-244ºC; CI-MS: m/z 307
(M+1).
Anál. calc. para C_{17}H_{14}N_{4}O_{2}: | C, 66,66; | H, 4,61; | N, 18,29 |
Encontrado: | C, 66,56; | H, 4,66; | N, 18,29 |
Los compuestos #1, 3 y 4 fueron preparados del
mismo modo y en la Tabla 4 se dan sus propiedades físicas.
Comp.
#5-9
Se sintetizó
3-amino-2-nitropiridina
por el método descrito en la patente EE.UU. 4.952.697, por reacción
de
3-aminopiridina con urea y nitración del producto formado a di(nitropiridil)urea, seguido de hidrólisis.
3-aminopiridina con urea y nitración del producto formado a di(nitropiridil)urea, seguido de hidrólisis.
Se convirtió una aminonitropiridina
apropiadamente substituida en un derivado VII substituido
(X_{2}=X_{3}=X_{4}=H, X_{1}=N, 1 equivalente mmolar) por el
método usado en el Ejemplo 1. Se combinó entonces el carboxilato de
dipiridoimidazol con una amina adecuada (1,2-3,0
equivalentes mmolares) en xilenos (5 ml) y se calentó a reflujo
durante 1-6 h en un matraz, que puede a veces estar
equipado con una trampa de Dean Stark. Se aisló el sólido
resultante de la mezcla de reacción y se recristalizó con un
solvente adecuado, para obtener el derivado
dipirido-imidazolcarboxamida deseado VIII
(compuestos #5-9) como un sólido.
\hskip0.3cmSolvatos presentes (moles): a 0,20 H_{2}O; b 0,25 etanolato.
\hskip0.3cmSolvatos presentes (moles): c 0,10 H_{2}O.
\hskip0.3cmSolvatos presentes (moles): d 1,2 H_{2}O. Purificado como sal del ácido monoclorhídrico.
Se sintetizó
4-amino-3-nitropiridina
por una referencia de la literatura [Harris M.G. y Stewart R.,
Can. J. Chem., 55, 3800 (1977)], por nitración de
4-aminopiridina con ácido sulfúrico concentrado y
ácido nítrico fumante. Se convirtió entonces esta
aminonitropiridina en el derivado aminopropionitrilo IV por el
método descrito en el Ejemplo 1.
Se enfrió una mezcla del derivado
aminopropionitrilo IV (X_{1}=X_{3}=X_{4}=H, X_{2}=N, 110,03
g, 0,062 mol) y trietilamina (6,90 g, 0,068 mol) en cloruro de
metileno (300 ml) a 5ºC y se trató con cloruro de etilmalonilo
(10,25 g, 0,068 moles). Se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 18 horas. Se filtró la mezcla y se
concentró el filtrado a vacío hasta obtener un residuo gris, que se
calentó neto a 142ºC durante 30 minutos, se enfrió y se purificó en
HPLC prep 500 (eluyente: EtOAc/MeOH: 16:1), para obtener el
cianoalquilpiridoimidazol apropiado V como un sólido amarillo
claro.
Se trató el derivado cianoalquilpiridoimidazol
apropiado V (1,52 g, 5,9 mmol) con HCl etanólico 6N (50 ml) y se
agitó la mezcla bajo argón durante 5 horas. Se concentró la solución
a vacío hasta obtener un jarabe, que fue tratado con hielo y agua,
neutralizado con NaOH al 15% (manteniendo la temperatura de la
solución por debajo de los 40ºC) a pH 8 y extraído en acetato de
etilo, secado (Na_{2}SO_{4}) y concentrado a vacío, para
obtener el diéster deseado VI como un jarabe marrón claro.
Se añadió sodio (0,13 g, 0,006 mol) a una
solución agitada de EtOH absoluto (40 ml) bajo una atmósfera de
argón hasta que todos los sólidos se hubieron disueltos. Se añadió
gota a gota una solución del derivado diéster VI (1,00 g, 3,3 mmol)
en etanol absoluto (10 ml) a esta solución y se agitó la mezcla
durante 6,5 horas. Se enfrió la mezcla a 5ºC y se trató con ácido
clorhídrico etanólico 6N a pH =7. Se filtró el sólido resultante
para obtener el derivado VII como un sólido amarillo claro.
Se combinaron el derivado carboxilato VII (0,35
g, 1,4 mmol) y 2,6-difluoroanilina (0,23 g, 1,8
mmol) en xilenos (10 ml) y se calentó a reflujo durante 6 horas. Se
filtró el sólido resultante a partir de la mezcla de reacción
enfriada y se trató con HCl etanólico para obtener la sal bruta del
ácido clorhídrico, que fue recristalizada a partir de etanol al 95%
para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo claro:
p.f. 205-207ºC; CI-MS: m/z 343
(M+1).
Anál. calc. para
C_{17}H_{14}F_{2}N_{4}O_{2} \cdot HCl \cdot
1,2H_{2}O:
\hskip2.9cm C, 51,00; | H, 3,87; | N, 13,99 | |
Encontrado: | \hskip2.9cm C, 50,88; | H, 3,86; | N, 13,81 |
Claims (10)
1. Un compuesto que tiene actividad sobre el
sistema nervioso central de fórmula I
donde:
- Ar
- es alquilo C_{1-12}; cicloalquilo C_{3-10}; fenilo; fenilo substituido (donde los substituyentes del fenilo son independientemente uno o más de halógeno, alquilo C_{1-5}, perfluoroalquilo C_{1-5}, nitro, alcoxi C_{1-5}, amino, alquilamino C_{1-5}, dialquilamino C_{1-5}, ciano, carboxi, alcoxi(C_{1-5})carbonilo, aminocarbonilo y aminosulfonilo), aralquilo C_{1-5}; aralquilo C_{1-5} substituido (donde los substituyentes del fenilo son independientemente uno o más de halógeno, alquilo C_{1-5}, perfluoroalquilo C_{1-5}, nitro, alcoxi C_{1-5}, amino, alquilamino C_{1-5}, dialquilamino C_{1-5}, ciano, carboxi, alcoxi(C_{1-5})carbonilo, aminocarbonilo y aminosulfonilo); un hetero-arilo que contiene 5 a 7 átomos de anillo, donde al menos un átomo del anillo es nitrógeno, oxígeno o azufre; un heteroarilo substituido que contiene 5 a 7 átomos de anillo, donde al menos un átomo del anillo es nitrógeno, oxígeno o azufre (donde los substituyentes son independientemente uno o más de halógeno, alquilo C_{1-5} y perfluoroalquilo C_{1-5}); heteroaril-alquilo C_{1-2}, y heteraril-al-quilo C_{1-2} substituido (donde los substituyentes son independientemente uno o más de halógeno, alquilo C_{1-5} y perfluoroalquilo C_{1-5});
- R_{1}
- es uno o más de hidrógeno, alquilo C_{1-12}, alcoxi C_{1-5}, halógeno, nitro, fenoxi, fenoxi substituido (donde los substituyentes del fenilo son alquilo C_{1-5} o halógeno), fenil-alcoxi C_{1-5} y fenil-alcoxi C_{1-5} substituido (donde los substituyentes del fenilo son alquilo C_{1-5} y halógeno);
- R_{2}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-10}, alcoxi(C_{1-5})alquilo(C_{1-5}), aminoalquilo C_{1-5}, ar-alquilo C_{1-5}, aralquilo C_{1-5} substituido (donde los substituyentes son independientemente uno o más de halógeno, alquilo C_{1-5} y perfluoroalquilo C_{1-5}) y heteroaril-alquilo C_{1-5}, donde el heteroarilo contiene 5-7 átomos de anillo donde al menos uno de los átomos del anillo es nitrógeno, oxígeno o azufre, y
- X_{1}-X_{4}
- es N o C, con la condición de que uno y sólo uno de X_{1}-X_{4} sea N y el resto sea C;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde Ar
es alquilo C_{1-12}, cicloalquilo
C_{3-10}, fenilo, fenilo substituido, aralquilo
C_{1-5} o aralquilo C_{1-5}
substituido.
3. El compuesto de la reivindicación 1, donde Ar
es un heteroarilo que tiene 5 átomos de anillo, donde uno o más
átomos son nitrógeno, oxígeno o azufre.
4. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R_{2} es H, alquilo C_{1-5} o aralquilo.
5. El compuesto de la reivindicación 1, donde hay
un substituyente R_{1}.
6. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, alcoxi
C_{1-5}, halógeno o perfluoroalquilo inferior
C_{1-5}.
7. Cualquiera de los siguientes compuestos:
8,9-dihidro-7-ceto-N-(2-fluorofenil)dipirido-[1,2-a:3',2'-d]imidazol-6-carboxamida-5-metoxietil,
es decir, donde R_{1} es hidrógeno, R_{2} es metoxietilo,
X_{4} es nitrógeno, X_{1} = X_{2} = X_{3} = CH y Ar es
2-fluorofenilo;
6,7-dihidro-8-ceto-N-(2-fluorofenil)dipirido-[1,2-a:2',3'-d]imidazol-9-carboxamida;
6,7-dihidro-8-ceto-N-fenildipirido[1,2-a:-2',3'-d]imidazol-9-carboxamida;
6,7-dihidro-8-ceto-N-(4-piridil)dipirido[1,2-a:2',3'-d]imidazol-9-
carboxamida;
6,7-dihidro-8-ceto-N-(2,4,6-trifluorofenil)-dipirido[1,2-a:2',3'-d]imidazol-9-carboxamida;
6,7-dihidro-8-ceto-N-(2,6-difluorofenil)dipirido[1,2-a:2',3'-d]imidazol-9-carboxamida,
y
6,7-dihidro-8-ceto-N-(2,6-difluorofenil)dipirido[1,2-a:3',4'-d]imidazol-9-carboxamida.
8. Una composición farmacéutica consistente en un
compuesto de fórmula I según se ha definido en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
9. La composición de la reivindicación 8, que
contiene de 0,2 a 25 mg/kg/dosis.
10. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 o la composición de la reivindicación 8 o de
la reivindicación 9 para uso en el tratamiento de trastornos del
sistema nervioso central, tales como la ansiedad, las convulsiones,
la somnolencia, el espasmo muscular o la sobredosis de fármacos
benzodiazepínicos.
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