ES2221996T3

ES2221996T3 - Derivados de dipirido-imidazol utiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.

Info

Publication number: ES2221996T3
Application number: ES98953243T
Authority: ES
Inventors: Bruce E. Maryanoff; David Mccomsey; James Mcnally; Samuel O. Nortey; Allen B. Reitz
Original assignee: Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1997-10-07
Filing date: 1998-10-05
Publication date: 2005-01-16
Anticipated expiration: 2018-10-05
Also published as: DK1023291T3; US5968946A; EP1023291A1; JP2001519351A; WO1999018105A1; AU1066499A; DE69824195D1; WO1999018105A8; DE69824195T2; PT1023291E; ATE267828T1; CA2305342A1; EP1023291B1

Abstract

Un compuesto que tiene actividad sobre el sistema nervioso central de fórmula I **(Fórmula)** es alquilo C1-12; cicloalquilo C3-10; fenilo; fenilo substituido (donde los substituyentes del fenilo son independientemente uno o más de halógeno, alquilo C1-5, perfluoroalquilo C1-5, nitro, alcoxi C1-5, amino, alquilamino C1-5, dialquilamino C1-5, ciano, carboxi, alcoxi(C1-5)carbonilo, aminocarbonilo y aminosulfonilo), aralquilo C1-5; aralquilo C1-5 substituido (donde los substituyentes del fenilo son independientemente uno o más de halógeno, alquilo C1-5, perfluoroalquilo C1-5, nitro, alcoxi C1-5, amino, alquilamino C1-5, dialquilamino C1-5, ciano, carboxi, alcoxi(C1-5)carbonilo, aminocarbonilo y aminosulfonilo); un hetero-arilo que contiene 5 a 7 átomos de anillo, donde al menos un átomo del anillo es nitrógeno, oxígeno o azufre; un heteroarilo substituido que contiene 5 a 7 átomos de anillo, donde al menos un átomo del anillo es nitrógeno, oxígeno o azufre (donde los substituyentes son independientemente uno o más de halógeno, alquilo C1-5 y perfluoroalquilo C1-5); heteroaril-alquilo C C1-2, y heteraril-al-quilo C1-2 substituido (donde los substituyentes son independientemente uno o más de halógeno, alquilo C1-5 y perfluoroalquilo C1-5); es uno o más de hidrógeno, alquilo C1-12, alcoxi C1-5, halógeno, nitro, fenoxi, fenoxi substituido (donde los substituyentes del fenilo son alquilo C1-5 o halógeno), fenil-alcoxi C C1-5 y fenil-alcoxi C1-5 substituido (donde los substituyentes del fenilo son alquilo C1-5 y halógeno); es hidrógeno, alquilo C1-12, cicloalquilo C3-10, alcoxi(C1-5)alquilo(C1-5), aminoalquilo C1-5, ar-alquilo C1-5, aralquilo C1-5 substituido (donde los substituyentes son independientemente uno o más de halógeno, alquilo C1-5 y perfluoroalquilo C1-5) y heteroaril-alquilo C1-5, donde el heteroarilo contiene 5-7 átomos de anillo donde al menos uno de los átomos del anillo es nitrógeno, oxígeno o azufre, y X1-X4 es N o C, con la condición de que uno y sólo uno de X1-X4 sea N y el resto sea C; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de dipirido-imidazol útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.

Resumen

Esta invención se relaciona con una serie de derivados de oxodipiridoimidazol substituidos, con composiciones farmacéuticas que los contienen y con intermediarios usados en su fabricación. Los compuestos de la invención son ligandos para el sitio de las benzodiazepinas sobre el receptor del GABA-A y exhiben actividad ansiolítica y anticonvulsivante en modelos animales.

Antecedentes de la invención

El receptor del ácido gamma-aminobutírico-A (receptor GABA-A) es el receptor inhibidor más abundante en el cerebro de mamíferos. Está constituido por una estructura heteropolimérica que forma un canal para iones cloruro y contiene múltiples sitios de reconocimiento para la unión de moléculas. La unión del GABA a su sitio de reconocimiento específico sobre el receptor del GABA-A abre el canal de iones y permite a los iones cloruro fluir al interior de la célula nerviosa. Esta acción hiperpolariza la membrana celular de esa neurona y hace así a la célula menos reactiva a los estímulos excitatorios. La corriente de iones cloruro puede ser también regulada por diversos fármacos que sirven como modulares positivos o negativos del receptor de GABA-A (Puia, G. y col., Molecular Pharm., 1991, 39, 691). El así llamado receptor de benzodiazepinas (BZD) es un sitio para dichos moduladores alostéricos sobre el receptor del GABA-A. Este sitio media en dos efectos opuestos, uno que amplifica la acción del GABA (eficacia "positiva") y otro que reduce la acción del GABA (eficacia "negativa"). Se hace referencia a los agentes que facilitan las funciones del receptor del GABA/canal de iones cloruro a través del sitio BZD como agonistas, mientras que se hace referencia a los agentes que reducen esta función como agonistas inversos. Los antagonistas de este sitio bloquean los efectos de los agonistas o de los agonistas inversos inhibiendo competitivamente su unión. Es así posible tener una serie de compuestos en la que los miembros se unan igualmente al sitio BZD pero tengan efectos reguladores iguales y opuestos sobre el receptor del GABA-A/canal de iones cloruro. Además, en la serie es posible un continuo de actividad (Takada, S. y col., J. Med. Chem., 1988, 31, 1738). Así, los ligandos del receptor BZD pueden inducir un amplio espectro de efectos farmacológicos, que van desde las actividades de relajación muscular, hipnótica, sedante, ansiolítica y anticonvulsivante, producidas por los agonistas totales o parciales ("positivos"), hasta las actividades proconvulsivante, antiinebriativa y ansiogénica, producidas por los agonistas inversos ("negativos"). (Se puede sacar un mayor conocimiento de esta área de: Mohler, H., Arzneim.-Forsch./Drug Res., 1992, 42 (2a), 211; Haefely, W. y col., Advances in Drug Research, Academic Press, Vol. 14, 1985, pp. 165-322; Skolnick, P. y col., GABA and Benzodiazepine Receptors, Squires, R., Ed., 1987, pp. 99-102 y las referencias allí citadas).

Las benzodiazepinas son una clase de compuestos que se unen al receptor BZD con una alta afinidad. La mayoría de los fármacos en uso son ligandos de tipo agonista para el receptor. Dichos compuestos son generalmente útiles por sus efectos anticonvulsivantes, ansiolíticos, sedantes y relajantes musculares. Los antagonistas del sitio de unión a BZD son útiles para el tratamiento de la sobredosis con fármacos benzodiazepínicos y los agonistas inversos son útiles en el tratamiento del alcoholismo.

La presente composición se relaciona con nuevas composiciones de materia basadas en derivados oxodipiridoimidazol. Se describen compuestos que tienen alguna similitud estructural con los de la presente invención en Rida, S.M. y col., J. Het. Chem., 1988, 25, 1087; Soliman, F.S.G. y col., Arch. Pharm., 1984, 317, 951; Volovenko, Y.M. y col., Patente U.R.S.S. SU 1027166 (Chem. Abs., 99(25) 212524t); Ohta, S. y col., Heterocycles, 1991, 32, 1923, y Ohta, S. y col., Chem. Pharm. Bull., 1991, 39, 2787.

WO 9404532 y WO 9815553 describen algunos derivados de benzimidazol útiles en el tratamiento de trastornos del SNC.

Resumen de la invención

La presente invención se dirige a compuestos de Fórmula I

1

donde:

Ar: es seleccionado entre el grupo consistente en alquilo C_{1-12}; cicloalquilo C_{3-10}; fenilo; fenilo substituido (donde los substituyentes del fenilo son independientemente seleccionados entre uno o más de halógeno, alquilo C_{1-5}, perfluoroalquilo C_{1-5}, nitro, alcoxi C_{1-5}, amino, alquilamino C_{1-5}, dialquilamino C_{1-5}, ciano, carboxi, alcoxi(C_{1-5})carbonilo, aminocarbonilo y aminosulfonilo), aralquilo C_{1-5};aralquilo C_{1-5} substituido (donde los substituyentes del fenilo están independientemente seleccionados entre uno o más de halógeno, alquilo C_{1-5}, perfluoroalquilo C_{1-5}, nitro, alcoxi C_{1-5}, amino, alquilamino C_{1-5}, dialquilamino C_{1-5}, ciano, carboxi, alcoxi(C_{1-5})carbonilo, aminocarbonilo y aminosulfonilo); un heteroarilo que contiene 5 a 7 átomos de anillo, donde al menos un átomo del anillo es seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre; un heteroarilo substituido que contiene 5 a 7 átomos de anillo, donde al menos un átomo del anillo es seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre (donde los substituyentes son independientemente seleccionados entre uno o más de halógeno, alquilo C_{1-5} y perfluoroalquilo C_{1-5}); heteroaril-alquilo C_{1-2}, y heteraril-alquilo C_{1-2} substituido (donde los substituyentes son independientemente seleccionados entre uno o más de halógeno, alquilo C_{1-5} y perfluoroalquilo C_{1-5});

R_{1}: es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-12}, alcoxi C_{1-5}, halógeno, nitro, fenoxi, fenoxi substituido (donde los substituyentes del fenilo son alquilo C_{1-5} y halógeno), fenil-alcoxi C_{1-5} y fenil-alcoxi C_{1-5} substituido (donde los substituyentes del fenilo son alquilo C_{1-5} y halógeno);

R_{2}: es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-10}, alcoxi(C_{1-5})alquilo(C_{1-5}), aminoalquilo C_{1-5}, ar-alquilo C_{1-5}, aralquilo C_{1-5} substituido (donde los substituyentes son independientemente seleccionados entre uno o más de halógeno, alquilo C_{1-5} y perfluoroalquilo C_{1-5}) y hetero-aril-alquilo C_{1-5}, donde el heteroarilo contiene 5-7 átomos de anillo donde al menos uno de los átomos del anillo es seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, y

X_{1}-X_{4}: es N o C, con la condición de que uno y sólo uno de X_{1}-X_{4} sea N y el resto sea C;

o sus sales farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de fórmula I son útiles en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. Concretamente, los compuestos son ligandos para el sitio de unión BZD sobre los receptores del GABA-A. Dado que los compuestos son ligantes competitivos para el receptor BZD, se anticipa que son útiles como antídotos para las sobredosis de fármacos relacionadas con benzodiazepinas. Además, los compuestos demuestran actividad ansiolítica, anticonvulsivante, relajante muscular e hipnótica/sedante en modelos animales. Aparte de su demostrada actividad, se espera que los compuestos sean útiles en una variedad de trastornos del SNC relacionados con el sitio de unión BZD, tales como antiepilépticos, antiinebriativos y similares.

La presente invención incluye también composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de fórmula I y métodos para el tratamiento de trastornos del sistema central, incluyendo convulsiones tales como los ataques epilépticos, ansiedad, espasmos musculares, trastornos del sueño y sobredosis de benzodiazepinas, empleando un compuesto de fórmula I.

Descripción detallada de la invención

Tal como se usan aquí, a menos que se indique en contrario, los términos "alquilo" y "alcoxi", tanto si se usan solos o como parte de un grupo substituyente, incluyen cadenas lineales y ramificadas. Por ejemplo, como radicales alquilo se incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, 2-metil-3-butilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, neopentilo, hexilo, 1-metilpentilo y 3-metilpentilo. Los radicales alcoxi son éteres de oxígeno formados a partir de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada previamente descritos.

El término "arilo", tal como se usa aquí, solo o en combinación con otros términos, indica grupos hidrocarbonados aromáticos tales como fenilo o naftilo. El término "aralquilo" significa un radical que contiene un grupo alquilo inferior substituido con un radical arilo. En relación a los substituyentes, el término "independientemente" significa que, cuando son posibles más de uno de tales substituyentes, dichos substituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.

El término "heteroarilo" incluye compuestos aromáticos que contienen al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Los compuestos heteroarilo pueden consistir en uno o más anillos aromáticos fusionados entre sí. Como ejemplos de dichos heteroarilos se incluyen, aunque sin limitación, los siguientes: piridina, piridinilmetilo, tiazol, pirimidina, indolina, quinolina, indazol, benzofurano, triazina, pirazina, isoquinolina, isoxazol, tiazol, tiofeno, tiadiazol, benzotiazol, triazol y benzotriazol. Los puntos de unión de dichos heteroarilos son determinados por la disponibilidad de heteroarilos amino-substituidos conocidos. Por ejemplo, la 2-aminopiridina, la 3-aminopiridina y la 4-aminopiridina son conocidas y usadas para preparar los correspondientes compuestos de

\hbox{fórmula
I.}

Cuando los compuestos contienen un resto básico, se pueden preparar sales de adición de ácido y se puede seleccionar el ácido entre ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico, mandélico, metanosulfónico, p-toluensulfónico, ciclohexanosulfámico, salicílico, 2-fenoxibenzoico y 2-acetoxibenzoico o sacarina y similares. Dichas sales pueden ser preparadas por reacción de la base libre de los compuestos de fórmula I con el ácido y aislamiento de la sal.

Los compuestos de fórmula I pueden ser también tratados con una base para preparar la sal del enolato formado. Dichas sales farmacéuticamente aceptables pueden incluir, aunque sin limitación: sales de metales alcalinos, tales como sodio o potasio, sales de amonio, sales de monoalquilamonio, sales de dialquilamonio, sales de trialquilamonio, sales de tetraalquilamonio y sales de trometamina.

Los hidratos y otros solvatos del compuesto de fórmula I están también incluidos en el alcance de esta invención e incluidos en la definición de la fórmula I.

Los compuestos de la fórmula I pueden ser preparados como se señala en el Esquema 1.

Se puede tratar un derivado de aminonitropiridina II, tal como la 3-amino-4-nitropiridina, con una mezcla de acrilonitrilo y una base adecuada, tal como Tritón B (hidróxido de N-benciltrietilamonio) en un solvente apropiado, tal como dioxano, a temperatura ambiente durante 1-4 días para obtener el derivado de nitrilo ilustrado III. El tratamiento del derivado III con un catalizador de la reducción adecuado, tal como Pd/C, en un solvente apropiado, tal como acetato de etilo, bajo una atmósfera de hidrógeno de aproximadamente 50-60 psig, durante aproximadamente 3-12 h, da el derivado amino IV. Este derivado puede ser calentado con etoxicarbonilacetimidato de etilo clorhidrato en un solvente adecuado, tal como EtOH, durante aproximadamente 4-24 h, para dar el éster V. El tratamiento del derivado V con un ácido anhidro, tal como HCl(g), en un solvente apropiado tal como EtOH a reflujo, durante 4-24 h, da el diéster VI. Este diéster puede ser tratado con una base adecuada, tal como etóxido de sodio, en un solvente apropiado, tal como EtOH, durante aproximadamente 12-24 h a temperatura ambiente, seguido de tratamiento con HCl etanólico para obtener el derivado VII.

El derivado VII es calentado a reflujo con el derivado de amina substituido apropiado VIII, tal como 3-amino-1,2,4-triazol, en un solvente adecuado, tal como xileno, durante aproximadamente 1-24 h, para dar compuestos de fórmula I, los derivados amida IX. Estos compuestos pueden ser selectivamente alquilados en la posición N5 usando el método de Mitsunobu (véase Hughes, D., Organic Reactions, 42, 355-656) o los procedimientos modificados recientemente descritos (véanse Tsunoda, Tetrahedron Letters, 1993, 34, 1639-1642, y Tsunoda, Chemistry Letters, 1994, 539-542). El tratamiento de los compuestos IX con un alcohol apropiadamente substituido, tal como alcohol bencílico, y 1-5 equivalentes de un agente activador adecuado, tal como azodicarboxilato de dietilo ("DEAD"), azodicarbonildipiperidina (ADDP) o 1,1-azobis(N,N-dimetilformamida) ("TMAD"), y una fosfina trisubstituida apropiada, tal como trifenilfosfina o tributilfosfina, en un solvente apropiado tal como benceno, THF o DMF, a una temperatura de desde aproximadamente 0 grados C hasta la ambiente, durante aproximadamente 1-24 h, puede dar los derivados pirrolobenzimidazolpiridina N5-substituidos X.

Este esquema puede ser usado para producir todos los compuestos de fórmula I. Aunque el esquema ilustrado produce un compuesto donde X_{1}, X_{2} y X_{4} son C, donde X_{3} es nitrógeno, R_{1} es hidrógeno, R_{2} es H (o aralquilo) y Ar es 1,2,4-triazol-3-ilo, el material de partida II puede ser modificado para producir otros patrones de substitución. Por ejemplo, si se substituye el derivado ilustrado II (3-amino-4-nitropiridina) con 1-amino-2-nitropiridina y se llevan a cabo el resto de las etapas según se ilustra, se produce un compuesto en el que X_{2}, X_{3} y X_{1} son C, X_{4} es nitrógeno, R_{1} es hidrógeno, R_{2} es H (o aralquilo) y Ar es 1,2,4-triazol-3-ilo. Para producir compuestos en los que R_{1} es distinto de hidrógeno, se puede modificar el material de partida II a una de las aminonitropiridinas substituidas conocidas. Por ejemplo, para producir un compuesto en el que X_{2}, X_{3} y X_{1} son C, X_{4} es nitrógeno, R_{2} es H (o aralquilo) y Ar es 1,2,4-triazol-3-ilo y hay dos R_{1} (3-cloro y 4-metilo), simplemente se substituye el material de partida ilustrado con 2-amino-6-cloro-5-metil-3-nitropiridina.

Para producir compuestos en los que Ar es distinto de 1,2,4-triazol-3-ilo, se substituye el derivado ilustrado VII con otras aminas, tales como 2, 3 ó 5-aminopiridina, 2-aminotiazol, anilina y similares. Finalmente, para producir compuestos en los que R_{2} es distinto de bencilo, se substituye el agente alquilante con un alcanol, tal como etanol.

2

Los compuestos de esta invención fueron estudiados en cuanto a afinidad por los sitios de benzodiazepinas del receptor de GABA-A. Como los compuestos que se unen a este receptor pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, los compuestos fueron también estudiados en estudios de selección apropiados para evaluar actividades específicas. Los resultados de los diversos estudios son mostrados en la Tabla 1. No todos los compuestos fueron estudiados en cada uno de los estudios. Un espacio en blanco a continuación de un compuesto concreto indica que el compuesto no fue estudiado en ese estudio.

Ensayo de unión a los receptores de benzodiazepinas

Se estudiaron compuestos seleccionados, que fueron preparados según los detalles experimentales dados en los ejemplos siguientes, en cuanto a su unión al sitio de benzodiazepinas del receptor de GABA-A (Williams, M. y col., J. Pharm. Exper. Therap., 1988, 248, 89). Se determinó la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la unión del flunitrazepam a receptores preparados. Para cada muestra, se incubaron membranas de aproximadamente 10 mg de tejido en un medio de incubación tamponado con K_{2}HPO_{4} (concentración final = 2,0 ml). La concentración de ligando(^{3}H-flunitrazepam) era de aproximadamente 3 nM. Se incubaron las muestras durante 10-20 min. a 25ºC, después de lo cual se recogieron el material de membrana y el ligando unido sobre láminas de filtro de fibra de vidrio usando filtración a vacío. Se lavó el material recogido con solución tamponada con HEPES 10 mM y se midió la radiactividad asociada a cada muestra por espectrometría de centelleo líquido. Se determinó la unión del fármaco de ensayo al receptor comparando la cantidad de ligando radiomarcado unido en muestras control con la cantidad de ligando unido en presencia del fármaco. Se analizaron los datos de concentración-respuesta en una variedad de formas. Se calculó normalmente la CI_{50} transformando los datos en un formato log-logit y realizando luego un análisis de regresión lineal. Este procedimiento da un coeficiente de Hill, así como el valor de la CI_{50}. El valor de la CI_{50} para todos los compuestos estudiados aparece en la Tabla 1. Un valor de CI_{50} de más de 10.000 para un compuesto particular indica que el compuesto no era activo en este estudio selectivo. Este estudio es una selección general y los compuestos activos en esta selección son considerados activos en el tratamiento de uno o más trastornos del sistema nervioso central.

Ensayo para medir la supresión de la ansiedad en la rata macho adulta

Se determinó la actividad ansiolítica de compuestos seleccionados de la invención determinando su capacidad para estimular el comportamiento que había sido suprimido mediante castigo (Vogel, J.R. y col., Psychopharmacology, 1971, 21, 1). Se privó a ratas macho de agua durante 48 horas y se les privó de alimento durante 24 horas antes del ensayo. Después de las primeras 24 horas de privación de agua, se les puso en la cámara de conflicto durante un período de entrenamiento, donde se les dejó dar 200 lametadas sin castigo a una botella que contenía agua del grifo. Se realizó el experimento al día siguiente. En el momento esperado de pico de actividad, se puso a los animales en la cámara y se les dejó acceso al agua del grifo. Si no conseguían beber, el experimento acabó en 5 minutos y se evaluó a los animales en cuanto a signos de depresión del SNC. La primera lametada inicia una sesión de ensayo de 3 minutos. A continuación, se castigó cada 20ª lametada con un shock de 0,2 segundos a través del tubo de bebida de acero inoxidable. Los animales control tratados con vehículo estaban generalmente dispuestos a aceptar un número medio de 3 a 8 shocks por sesión de ensayo. Los animales tratados con un fármaco ansiolítico activo toleraban significativamente más shocks que los animales control. Se usó la prueba de la suma de rangos de Wilcoxon (prueba de la U de Mann-Whitney) para estudiar el aumento (p<0,05, 1 cola) en el número medio de shocks en los grupos tratados con fármaco en comparación con un grupo tratado con vehículo estudiado al mismo tiempo. Se considera que el ensayo biológico es válido si se detectan los efectos de un ansiolítico conocido (control positivo) en el mismo experimento. Se considera que un compuesto es activo si hay diferencia significativa en el número medio de shocks tolerados entre el grupo tratado con fármaco y el grupo control. En la Tabla 1 se dan las dosis mínimas efectivas (DME) para los compuestos activos de la invención. Se define la DME como la dosis mínima del tratamiento con fármaco analizada usando la prueba de sumas de rangos de Wilcoxon ("SAS", Statistical Analysis System, versión 5.16). Si el valor de la DME es mayor de 10, no se ha determinado la dosis efectiva del compuesto en estudio.

Ensayo para determinar la supresión de las convulsiones inducidas por metrazol en ratas y ratones machos adultos

Se estudiaron compuestos seleccionados de la invención en cuanto a su capacidad para reducir las convulsiones inducidas por metrazol en ratones (Swinyard, E.A., J. Am. Pharm. Assoc., 1949, 38, 201). Se dejaron en ayunas ratones CD_{1} machos al menos durante 16 horas, se les dividió en grupos iguales y se administraron los compuestos de ensayo o el vehículo parenteralmente. No se retiró el agua salvo durante el período de observaciones. En el momento de sospechar del pico de actividad, se evaluó la actividad anti-pentilenotetrazol (antimetrazol) por administración subcutánea de la dosis DC_{90} de metrazol (se determinó la dosis de metrazol por la curva de dosis-respuesta que produce convulsiones clónicas en el 90% de los animales que recibieron el correspondiente vehículo para este experimento). Se disolvió el metrazol en una solución de cloruro de sodio al 0,9% y su volumen de dosis era de 10 ml/kg. Se albergó a los animales individualmente para la observación de convulsiones clónicas, convulsiones tónicas y muerte durante un período de 30 minutos. Se consideraron activos los compuestos de ensayo que bloqueaban el componente clónico de la convulsión en al menos el 50% de los animales. Se consideró que el ensayo biológico era válido si se detectaban los efectos de un anticonvulsivante conocido (control positivo) en el mismo experimento. Se dio la actividad como porcentaje de reducción de las convulsiones clónicas con respecto al grupo del vehículo. Se calcularon los valores de la DE_{50} de los compuestos activos por el método de probits (Finney, D.J., 1971, Probit Analysis, London: Cambridge University Press) y se dan en la Tabla 1. Un valor de DE_{50} mayor de 30 indica que no se había determinado la dosis activa para el compuesto en estudio. Los compuestos activos en este estudio selectivo son considerados agentes anticonvulsivantes/antiepilépticos activos.

Prueba selectiva horizontal para la coordinación motora

Algunos de los compuestos de la invención fueron estudiados en cuanto a su capacidad para actuar como agentes generales del SNC y, en particular, como relajantes de la musculatura esquelética e hipnóticos/sedantes (Coughenour, L.L. y col., Pharm. Biochem. Behav., 1977, 6, 351). Se puso a ratones CD_{1} machos, a los que se había dejado en ayunas durante al menos 16 horas, pero a los que se había dejado acceso al agua excepto durante el período de observación, en una rejilla sujetada manualmente (tamaño de malla 1/4'', diámetro del alambre aproximadamente 1,0 mm). Se invirtió la rejilla y se seleccionaron para la prueba los ratones que escalaban con éxito hasta el lado superior de la rejilla en un minuto. Se pesaron los ratones seleccionados y se dividieron en grupos iguales. Se administraron los compuestos de ensayo o el vehículo a esos ratones por vía parenteral. A un intervalo (o intervalos) predeterminado tras la administración, los animales fueron estudiados en cuanto a su capacidad para escalar hasta la parte superior de la rejilla invertida (pasan la prueba). Se da la actividad como el porcentaje de reducción en el número de animales que pasan la prueba en cada grupo de tratamiento en relación al correspondiente grupo tratado con vehículo. Porcentaje de reducción = 100 X ([Porcentaje de los que pasan en el grupo del vehículo]-[Porcentaje de los que pasan en el grupo de ensayo]/Porcentaje de los que pasan en el grupo del vehículo). Los compuestos de ensayo que producen un 50% o más de reducción en el número de los que pasan la prueba fueron considerados activos. Se calcularon los valores de la DE_{50} de los compuestos activos por el método de probits (Finney, D.J., 1971, Probit Analysis, London: Cambridge University Press) y se dan en las Tablas 1 a 5. Un valor de DE_{50} de más de 300 indica que no se ha determinado una dosis activa para el compuesto en estudio.

TABLA 1

3

4

TABLA 2

5

6

TABLA 3

7

8

TABLA 4

9

10

Aunque los compuestos reivindicados son útiles como moduladores del receptor de benzodiazepina, algunos compuestos son más activos que otros. Estos compuestos son preferidos o particularmente preferidos.

Como ejemplos de compuestos preferidos se incluyen:

11

110

12

Como ejemplos de compuestos particularmente preferidos de fórmula I se incluyen:

8,9-dihidro-7-ceto-N-(2-fluorofenil)dipirido-[1,2-a:3',2'-d]imidazol-6-carboxamida-5-metoxietil, es decir, donde R_{1} es hidrógeno, R_{2} es metoxietilo, X_{4} es nitrógeno, X_{1} = X_{2} = X_{3} = CH y Ar es 2-fluorofenilo;

6,7-dihidro-8-ceto-N-(2-fluorofenil)dipirido-[1,2-a:2',3'-d]imidazol-9-carboxamida, es decir, donde R_{1} y R_{2} son hidrógeno, X_{1} es nitrógeno, X_{2} = X_{3} = X_{4} = CH y Ar es 2-fluorofenilo;

6,7-dihidro-8-ceto-N-fenildipirido[1,2-a:-2',3'-d]imidazol-9-carboxamida, es decir, donde R_{1} y R_{2} son hidrógeno, X_{1} es nitrógeno, X_{2} = X_{3} = X_{4} = CH y Ar es fenilo;

6,7-dihidro-8-ceto-N-(4-piridil)dipirido[1,2-a:2',3'-d]imidazol-9-carboxamida, es decir, donde R_{1} y R_{2} es hidrógeno, X_{1} es nitrógeno, X_{2} = X_{3} = X_{4} = CH y Ar es 4-piridilo;

6,7-dihidro-8-ceto-N-(2,4,6-trifluorofenil)-dipirido[1,2-a:2',3'-d]imidazol-9-carboxamida, es decir, donde R_{1} y R_{2} son hidrógeno, X_{1} es nitrógeno, X_{2} = X_{3} = X_{4} = CH y Ar es 2,4,6-trifluorofenilo;

6,7-dihidro-8-ceto-N-(2,6-difluorofenil)dipirido[1,2-a:2',3'-d]imidazol-9-carboxamida, es decir, donde R_{1} y R_{2} son hidrógeno, X_{1} es nitrógeno, X_{2} = X_{3} = X_{4} = CH y Ar es 2,6-difluorofenilo, y

6,7-dihidro-8-ceto-N-(2,6-difluorofenil)dipirido[1,2-a:3',4'-d]imidazol-9-carboxamida, es decir, donde R_{1} y R_{2} son hidrógeno, X_{2} es nitrógeno, X_{1} = X_{3} = X_{4} = CH y Ar es 2,6-difluorofenilo.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se mezclan íntimamente uno o más compuestos o sales de los mismos como principio activo con un vehículo farmacéutico según técnicas de composición farmacéuticas convencionales, cuyo vehículo puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su administración, por ejemplo oral o parenteral. Al preparar las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales. Así, para preparaciones orales líquidas tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, como vehículos y aditivos adecuados se incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas y tabletas, como vehículos y aditivos adecuados se incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, ligantes, agentes desintegrantes y similares. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, se puede dar a las tabletas un revestimiento de azúcar o un revestimiento entérico por técnicas estándar. Para parenterales, el vehículo consistirá normalmente en agua estéril, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para fines tales como ayudar a la solubilidad o para la conservación. Se pueden preparar también suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes suspensores y similares. Las composiciones farmacéuticas contendrán aquí preferiblemente por unidad de dosificación, por ejemplo tableta, cápsula, polvo, inyección, cucharadita y similares, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg del principio activo, aunque se pueden emplear otras dosificaciones unitarias.

En el uso terapéutico en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central en mamíferos, los compuestos de esta invención pueden ser administrados en una cantidad de aproximadamente 0,2 a 25 mg/kg al día. En el uso terapéutico como ansiolíticos, los compuestos de la invención pueden ser administrados en una cantidad de aproximadamente 0,2 a 25 mg/kg al día. En el uso terapéutico como anticonvulsivantes/antiepilépticos, los compuestos de la invención pueden ser administrados en una cantidad de aproximadamente 0,2 a 25 mg/kg al día. En el uso terapéutico como agentes para el tratamiento de las sobredosis de benzodiazepinas, los compuestos de la invención pueden ser administrados en una cantidad de aproximadamente 0,2 a 25 mg/kg al día. En el uso terapéutico como sedantes/hipnóticos, una cantidad terapéuticamente efectiva es de aproximadamente 0,2 a 25 mg/kg al día. Como relajante muscular, se pueden usar aproximadamente 0,2 a 25 mg/kg al día de los compuestos de esta invención. La determinación de las dosificaciones óptimas para una situación en particular está dentro de las capacidades de los formuladores.

Con objeto de ilustrar la invención, se incluyen los siguientes ejemplos. Estos ejemplos no limitan la invención. Pretenden ilustrar y sugieren un método para practicar la invención.

Ejemplos

Se realizaron las determinaciones de los puntos de fusión en un aparato de puntos de fusión Thomas Hoover o Mel-Temp y están corregidas a menos que se especifique en contrario. Cada compuesto tiene al menos dos resultados analíticos (análisis elemental, IR, ^{1}H RMN, MS) que son consistentes con sus estructuras asignadas. Se registraron los espectros de infrarrojos (KBr) en un espectrómetro Nicolet SX 60 FT y se expresan en centímetros recíprocos. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) para los átomos de hidrógeno fueron medidos en el solvente indicado con tetrametilsilano (TMS) como patrón interno en un espectrómetro Bruker AM-360 (360 MHz), AM-400 (400 MHz) o AT-300 (300 MHz). Los valores son expresados en partes por millón campo abajo del TMS. Los análisis elementales fueron medidos por Atlantic Microlabs (Atlanta, GA), Galbraith Labs (Knoxville, Tenn.) o in situ y están expresados en porcentaje en peso de cada elemento por peso molecular total. Los espectros de masas ("MS") fueron determinados en un espectrómetro Finnigan 3300 (metano) usando técnicas de ionización química de desorción. Todas las cromatografías en columna preparatorias fueron realizadas usando un HPLC Waters Prep 500A (gel de sílice) empleando el solvente comercial apropiado. A menos que se indique en contrario, los materiales usados en los ejemplos fueron obtenidos de proveedores comerciales de fácil disponibilidad o fueron sintetizados por métodos estándar conocidos para cualquier experto en la técnica de la síntesis química. Los grupos substituyentes, que varíen entre los ejemplos, son hidrógeno a menos que se indique en contrario.

Ejemplo 1 8,9-Dihidro-7-ceto-N-fenildipirido[1,2-a:3',2'-d]-imidazol-6-carboxamida (CP # 2)

Se añadió una solución al 40% de hidróxido de benciltrimetilamonio en MeOH (3,4 ml) a una solución de 2-amino-3-nitropiridina (50 g, 0,34 moles) en dioxano (800 ml) a temperatura ambiente. Se añadió acrilonitrilo (84,4 ml, 1,28 moles) gota a gota a la mezcla de reacción, que se mantuvo a una temperatura de 35-40ºC por medio de un baño de hielo exterior. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 24 h y se concentró a vacío para dar un sólido amarillo obscuro (73,0 g), que fue recristalizado tres veces en etanol al 95% para dar el derivado de nitrilo apropiado III (29,7 g, 45% de rendimiento) como un sólido amarillo claro.

Se puso una solución de este derivado de nitrilo III (29,2 g, 0,15 mol) y Pd 10%/C (3,0 g) en THF (750 ml) en una botella Parr y se presurizó a 50-60 psig durante 3-4 h. Se filtró el producto resultante y se concentró a vacío para obtener el derivado aminonitrilo IV deseado como un semisólido.

Se calentó una mezcla de este derivado de aminonitrilo IV (25,23 g, 0,16 mol), clorhidrato de etoxicarbonilacetimidato de etilo (61,4 g, 0,32 moles) en EtOH absoluto (390 ml) a reflujo bajo argón durante 12 h y se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado a vacío para obtener un residuo gris, que fue redisuelto en cloruro de metileno, lavado una vez con agua y una vez con salmuera, secado (Na_{2}SO_{4}), filtrado y concentrado a vacío. Se recristalizó el residuo en IPA para obtener el cianoalquilpiridoimidazol V apropiado como un sólido amarillo claro.

Se trató el derivado cianoalquilpiridomidazol V (23 g, 0,09 mol) con HCl etanólico 6N (470 ml) y se agitó la mezcla bajo argón durante 14 h. Se concentró la solución a vacío hasta obtener un jarabe, que fue tratado con hielo y agua, neutralizado con NaOH al 15% (manteniendo la temperatura de la solución por debajo de los 40ºC) a pH 8 y extraído en acetato de etilo, lavado con salmuera, secado (Na_{2}SO_{4}), filtrado y concentrado a vacío para obtener el diéster deseado VI como un jarabe marrón claro.

Se añadió sodio (2,02 g, 0,09 mol) a una solución agitada de EtOH absoluto (250 ml) bajo una atmósfera de argón hasta que todos los sólidos se disolvieron. Se añadió una solución del derivado diéster VI (25 g, 0,08 mol) a esta solución y se agitó la mezcla durante 24 h. Se concentró la mezcla a vacío hasta obtener un sólido amarillo, que fue suspendido en agua (50 ml), y se ajustó el pH a 8 con HCl 1N. Se aisló (filtró) el sólido resultante y se secó al aire para obtener el carboxilato de pirroloimidazopiridina apropiado VII como un sólido: p.f. 234-237ºC.

Anál. calc. para C_{13}H_{13}N_{3}O_{3}:	C, 60,22;	H, 5,05;	N, 16,21
Encontrado:	C, 60,00;	H, 5,00;	N, 15,76

Se combinaron el derivado VII (X_{1}=X_{2}=X_{3}=H, X_{4}=N, 1,5 g, 5,8 mmol) y anilina (1,22 g, 13,2 mmol) en xilenos (60 ml) y se calentaron a reflujo durante 6 h en un matraz equipado con una trampa de Dean Stark. Se filtró el sólido resultante a partir de la mezcla de reacción enfriada y se recristalizó con una mezcla de cloruro de metileno y metanol, para obtener el compuesto #2 como un sólido amarillo claro: p.f. 240-244ºC; CI-MS: m/z 307 (M+1).

Anál. calc. para C_{17}H_{14}N_{4}O_{2}:	C, 66,66;	H, 4,61;	N, 18,29
Encontrado:	C, 66,56;	H, 4,66;	N, 18,29

Los compuestos #1, 3 y 4 fueron preparados del mismo modo y en la Tabla 4 se dan sus propiedades físicas.

Ejemplo 2

Comp. #5-9

Se sintetizó 3-amino-2-nitropiridina por el método descrito en la patente EE.UU. 4.952.697, por reacción de
3-aminopiridina con urea y nitración del producto formado a di(nitropiridil)urea, seguido de hidrólisis.

Se convirtió una aminonitropiridina apropiadamente substituida en un derivado VII substituido (X_{2}=X_{3}=X_{4}=H, X_{1}=N, 1 equivalente mmolar) por el método usado en el Ejemplo 1. Se combinó entonces el carboxilato de dipiridoimidazol con una amina adecuada (1,2-3,0 equivalentes mmolares) en xilenos (5 ml) y se calentó a reflujo durante 1-6 h en un matraz, que puede a veces estar equipado con una trampa de Dean Stark. Se aisló el sólido resultante de la mezcla de reacción y se recristalizó con un solvente adecuado, para obtener el derivado dipirido-imidazolcarboxamida deseado VIII (compuestos #5-9) como un sólido.

TABLA 5

13

14

\hskip0.3cm

Solvatos presentes (moles): a 0,20 H_{2}O; b 0,25 etanolato. TABLA 6

15

16

\hskip0.3cm

Solvatos presentes (moles): c 0,10 H_{2}O. TABLA 7

17

18

\hskip0.3cm

Solvatos presentes (moles): d 1,2 H_{2}O. Purificado como sal del ácido monoclorhídrico. Ejemplo 3 6,7-Dihidro-8-ceto-N-(2,6-Difluorofenil)dipirido-[1,2-a:3',4'-d]imidazol-9-carboxamida. Comp. #10

Se sintetizó 4-amino-3-nitropiridina por una referencia de la literatura [Harris M.G. y Stewart R., Can. J. Chem., 55, 3800 (1977)], por nitración de 4-aminopiridina con ácido sulfúrico concentrado y ácido nítrico fumante. Se convirtió entonces esta aminonitropiridina en el derivado aminopropionitrilo IV por el método descrito en el Ejemplo 1.

Se enfrió una mezcla del derivado aminopropionitrilo IV (X_{1}=X_{3}=X_{4}=H, X_{2}=N, 110,03 g, 0,062 mol) y trietilamina (6,90 g, 0,068 mol) en cloruro de metileno (300 ml) a 5ºC y se trató con cloruro de etilmalonilo (10,25 g, 0,068 moles). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado a vacío hasta obtener un residuo gris, que se calentó neto a 142ºC durante 30 minutos, se enfrió y se purificó en HPLC prep 500 (eluyente: EtOAc/MeOH: 16:1), para obtener el cianoalquilpiridoimidazol apropiado V como un sólido amarillo claro.

Se trató el derivado cianoalquilpiridoimidazol apropiado V (1,52 g, 5,9 mmol) con HCl etanólico 6N (50 ml) y se agitó la mezcla bajo argón durante 5 horas. Se concentró la solución a vacío hasta obtener un jarabe, que fue tratado con hielo y agua, neutralizado con NaOH al 15% (manteniendo la temperatura de la solución por debajo de los 40ºC) a pH 8 y extraído en acetato de etilo, secado (Na_{2}SO_{4}) y concentrado a vacío, para obtener el diéster deseado VI como un jarabe marrón claro.

Se añadió sodio (0,13 g, 0,006 mol) a una solución agitada de EtOH absoluto (40 ml) bajo una atmósfera de argón hasta que todos los sólidos se hubieron disueltos. Se añadió gota a gota una solución del derivado diéster VI (1,00 g, 3,3 mmol) en etanol absoluto (10 ml) a esta solución y se agitó la mezcla durante 6,5 horas. Se enfrió la mezcla a 5ºC y se trató con ácido clorhídrico etanólico 6N a pH =7. Se filtró el sólido resultante para obtener el derivado VII como un sólido amarillo claro.

Se combinaron el derivado carboxilato VII (0,35 g, 1,4 mmol) y 2,6-difluoroanilina (0,23 g, 1,8 mmol) en xilenos (10 ml) y se calentó a reflujo durante 6 horas. Se filtró el sólido resultante a partir de la mezcla de reacción enfriada y se trató con HCl etanólico para obtener la sal bruta del ácido clorhídrico, que fue recristalizada a partir de etanol al 95% para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo claro: p.f. 205-207ºC; CI-MS: m/z 343 (M+1).

Anál. calc. para C_{17}H_{14}F_{2}N_{4}O_{2} \cdot HCl \cdot 1,2H_{2}O:

	\hskip2.9cm C, 51,00;	H, 3,87;	N, 13,99
Encontrado:	\hskip2.9cm C, 50,88;	H, 3,86;	N, 13,81

Claims

1. Un compuesto que tiene actividad sobre el sistema nervioso central de fórmula I

19

donde:

Ar: es alquilo C_{1-12}; cicloalquilo C_{3-10}; fenilo; fenilo substituido (donde los substituyentes del fenilo son independientemente uno o más de halógeno, alquilo C_{1-5}, perfluoroalquilo C_{1-5}, nitro, alcoxi C_{1-5}, amino, alquilamino C_{1-5}, dialquilamino C_{1-5}, ciano, carboxi, alcoxi(C_{1-5})carbonilo, aminocarbonilo y aminosulfonilo), aralquilo C_{1-5}; aralquilo C_{1-5} substituido (donde los substituyentes del fenilo son independientemente uno o más de halógeno, alquilo C_{1-5}, perfluoroalquilo C_{1-5}, nitro, alcoxi C_{1-5}, amino, alquilamino C_{1-5}, dialquilamino C_{1-5}, ciano, carboxi, alcoxi(C_{1-5})carbonilo, aminocarbonilo y aminosulfonilo); un hetero-arilo que contiene 5 a 7 átomos de anillo, donde al menos un átomo del anillo es nitrógeno, oxígeno o azufre; un heteroarilo substituido que contiene 5 a 7 átomos de anillo, donde al menos un átomo del anillo es nitrógeno, oxígeno o azufre (donde los substituyentes son independientemente uno o más de halógeno, alquilo C_{1-5} y perfluoroalquilo C_{1-5}); heteroaril-alquilo C_{1-2}, y heteraril-al-quilo C_{1-2} substituido (donde los substituyentes son independientemente uno o más de halógeno, alquilo C_{1-5} y perfluoroalquilo C_{1-5});

R_{1}: es uno o más de hidrógeno, alquilo C_{1-12}, alcoxi C_{1-5}, halógeno, nitro, fenoxi, fenoxi substituido (donde los substituyentes del fenilo son alquilo C_{1-5} o halógeno), fenil-alcoxi C_{1-5} y fenil-alcoxi C_{1-5} substituido (donde los substituyentes del fenilo son alquilo C_{1-5} y halógeno);

R_{2}: es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-10}, alcoxi(C_{1-5})alquilo(C_{1-5}), aminoalquilo C_{1-5}, ar-alquilo C_{1-5}, aralquilo C_{1-5} substituido (donde los substituyentes son independientemente uno o más de halógeno, alquilo C_{1-5} y perfluoroalquilo C_{1-5}) y heteroaril-alquilo C_{1-5}, donde el heteroarilo contiene 5-7 átomos de anillo donde al menos uno de los átomos del anillo es nitrógeno, oxígeno o azufre, y

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde Ar es alquilo C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-10}, fenilo, fenilo substituido, aralquilo C_{1-5} o aralquilo C_{1-5} substituido.

3. El compuesto de la reivindicación 1, donde Ar es un heteroarilo que tiene 5 átomos de anillo, donde uno o más átomos son nitrógeno, oxígeno o azufre.

4. El compuesto de la reivindicación 1, donde R_{2} es H, alquilo C_{1-5} o aralquilo.

5. El compuesto de la reivindicación 1, donde hay un substituyente R_{1}.

6. El compuesto de la reivindicación 1, donde R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, alcoxi C_{1-5}, halógeno o perfluoroalquilo inferior C_{1-5}.

7. Cualquiera de los siguientes compuestos:

6,7-dihidro-8-ceto-N-(2-fluorofenil)dipirido-[1,2-a:2',3'-d]imidazol-9-carboxamida;

6,7-dihidro-8-ceto-N-fenildipirido[1,2-a:-2',3'-d]imidazol-9-carboxamida;

6,7-dihidro-8-ceto-N-(4-piridil)dipirido[1,2-a:2',3'-d]imidazol-9- carboxamida;

6,7-dihidro-8-ceto-N-(2,4,6-trifluorofenil)-dipirido[1,2-a:2',3'-d]imidazol-9-carboxamida;

6,7-dihidro-8-ceto-N-(2,6-difluorofenil)dipirido[1,2-a:2',3'-d]imidazol-9-carboxamida, y

6,7-dihidro-8-ceto-N-(2,6-difluorofenil)dipirido[1,2-a:3',4'-d]imidazol-9-carboxamida.

8. Una composición farmacéutica consistente en un compuesto de fórmula I según se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

9. La composición de la reivindicación 8, que contiene de 0,2 a 25 mg/kg/dosis.

10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o la composición de la reivindicación 8 o de la reivindicación 9 para uso en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, tales como la ansiedad, las convulsiones, la somnolencia, el espasmo muscular o la sobredosis de fármacos benzodiazepínicos.