CZ111497A3 - Diazepinoindoly jako inhibitory fosfodiesterásy IV - Google Patents

Description

Oblast vynálezu

Vynález se vztahuje na použití [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indolů, z nichž některé jsou nové, pro přípravu léčiv umožňujících upravit nežádoucí stavy v souvislosti s terapií inhibitorem fosfodiasterásy IV. Tato léčiva jsou užitečná zejména jako protizánětlivé, antialergické, bronchodilatační nebo antiastmatické přípravky a jsou prosty vedlejších účinků na zažívací ústrojí a na srdce.·

Dosavadní stav techniky

Na rozdíl od vlastností sloučenin podle vynálezu, popisuje dosavadní stav techniky [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indoly s antagonickými vlastnostmi vůči cholecystokininu (CCK) a/nebo gastrinu, které jsou vhodné pro úpravu nežádoucích stavů zažívacího ústrojí a to žaludku, střev, pankreasu a žlučníku, jakož i pocitu přesycení.

Přihláška evropského patentu č. 340064 popisuje sloučeniny o vzorci

•NHCO—Ar ···· ·· • · · • · · • · · • · · · ·· ·· ·· ···· ve kterém R^ a R^ jsou vodík nebo halogen, Ar je indolyl nebo fenyl a n je 2 nebo 3. Tyto sloučeniny jsou periferními antagonisty cholecystokininu (CCK_A).

Přihláška evropského patentu č.360079 popisuje periferní a/nebo centrální antagonické sloučeniny CCK o vzorci

ve kterém R¹ je aryl volitelně substituovaný, X je kyslík nebo methylen volitelně substituovaný nižším alkyl radikálem, A je vazba nebo nižší alkylen, který může vázat jednu nebo více skupin nižších alkylů, R²· je vodík nebo acyl. Z popisu evropské patentové přihlášky č. 360 079 vyplývá, že se v této přihlášce dává přednost produktům, ve kterých :

- / je 2—fluorofenyl a/nebo

- R¹ je skupina aryl-propenoyl nebo heteroaryl-propenoyl a/nebo konfigurace uhlíku diazepinu v alfa pozici na jeho karbonylovou funkci je (S) nebo (R,S).

Pokud jde o inhibicí fosfodiesterás, je nutno připomenout, že cyklický adenosin 3',5'-monofosfát (AMPc) je universální sekundární mezibuněčný informační prostředek, prostředník mezi prvním informačním prostředkem ( hormon, nervový mediátor nebo autocoid) a funkčními buněčnými odpověcEmi: první informační prostředek stimuluje enzym odpovědný za syntézu AMPc ; AMPc pak zasahuje v různých buněčných funkcích a to metabolických, kontraktilních a sekrečních.

Účinky AMPc však končí, když je degradován fosfodiesterásami cyklických nukleotidů, mezibuněčných enzymů, které katalyzují jeho hydrolýzu na neaktivní adenosin 5'monofosfát.

U savců rozeznáváme nejméně pět velkých skupin fosfodiesterás cyklických nukleotidů (PDE) označených I až V a to podle jejich struktury, specifičnosti substrátu nebo (Beavo J.A.(1990) Trends

Fosfodiesterása IV je specifikem AMPc.

jejich kinetického chování, citlivosti vůči receptoru Pharmacol.Sci.il, 150-155).

Nespecifické sloučeniny inhibitory fosfodiesterás, které inhibují několik skupin enzymů, jsou známy. To je případ určitých methylxanthinů jako je teofyllin. Tyto sloučeniny vykazují nízký terapeutický index, zejména v důsledku jejich působení na typy fosfodiesterás přítomných v buňkách jiných než jsou buňky cílové. Naopak určité skupiny fosfodiesterás mohou být inhibovány selektivně různými farmakologickými agens : hydrolýza cyklických nukleotidů je zpomalena a jejich koncentrace se zvětšuje pouze v buňkách, kde se nalézá typ fosfodiesterásy citlivý na inhibitor.

Zvláštní zájem se věnuje fosfodiesterásám IV (PDE IV), které byly identifikovány v různých tkáních včetně nervového systému, srdce, vaskulárního endotelu, vaskulárního hladkého svalu, vzduchových cest a míšních a lymfoidních linií.

···· 99

9999

Zvýšení AMPc v buňkách patřících do oblasti zánětu inhibuje jejich aktivaci : inhibice syntézy a uvolnění mediátorů na úrovni mastocytů, monocytů, eosinofilních a basofilních polymorfonukleárních leukocytů, inhibice chemotaktismu a degranulace neutrofilních a eosinofilních polymorfonukleárních leukocytů a inhibice dělení a diferenciace lymfocytů.

Cytokiny, zejména TNF a interleukiny produkované různými typy leukocytů např. T lymfocyty a eosinofilními polymorfonukleárními leukocyty hrají důležitou roli v inhibici zánětlivých projevů, zejména pokud jde o odpověď na stimulaci alergenem na úrovni dýchacího traktu.

Na druhé straně AMPc redukuje tonus vaziva hladkých svalů vzduchových cest ; v důsledku toho inhibitory fosfodiesterásy IV ovlivňují bronchorelaxaci.

Je tedy možné očekávat, že selektivní inhibitory fosfodiesterásy IV budou vykazovat terapeutickou aktivitu jako protizánětlivá léčiva, antialergická a bronchodilatační léčiva a léčiva pro léčení astmatu tam, kde došlo k infiltraci vzduchových cest buňkami postiženými zánětem a kde dochází k bronchokonstrikci.

Ve velkém rozsahu a po dlouhou dobu se používal teofyllin pro léčení astmatu a ačkoli mechanismus jeho působení je komplexní, inhibice fosfodiesterásy k jeho působení přispívá, má však rovněž některé nežádoucí účinky jako jsou žaludeční potíže a bolesti hlavy.

• · · · · · ·« ·

Přesto však vývoj účinných inhibitorů fosfodiesterásy IV se ukázal být velice obtížný, jelikož mnoho účinných inhibitorů fosfodiesterásy IV není zbaveno aktivity vůči fosfodiesterásám jiných skupin.

Nedostatek selektivity inhibitorů fosfodiesterásy IV tedy představuje problém vymezený rozsahem funkcí řízených AMPc. Je tedy zapotřebí vytvořit účinné inhibitory fosfodiesterásy IV, které by byly selektivní, tedy takové, které by nepůsobily na fosfodoesterásy náležející jiným skupinám.

Rolipram (INN), derivát pyrrolidinu syntetizovaný v r. 1975, se považuje za představitele specifických inhibitorů fosfodiesterásy IV. Byla uskutečněna syntéza četných sloučenin příbuzných rolipramu za účelem jejich použití jako inhibitorů fosfodiesterásy IV. Rolipram inhibuje in vitro aktivitu zánětem napadených buněk u hlodavců: inhibice syntézy mediátorů mastocyty, eosinofilními a basofilními polymorfonukleárními leukocyty a monocyty ; inhibice chemotaktismu a degranulace polymorfonukleárních leukocytů. Bylo navrženo, aby byl rolipram používán jako antidepresivum; přesto však je jeho užívání spojeno s nežádoucími účinky jako jsou žaludeční potíže a zvracení.

Souhrn vynálezu

Na základě dosavadního stavu techniky se k velkému překvapení shledalo, že deriváty [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indolu, z nichž některé jsou nové, jsou účinnými inhibitory fosfodiesterásy IV v koncentracích, při nichž nepůsobí nebo jen nepatrně působí na jiné skupiny fosfodiesterás.

Vynález se v podstatě vztahuje na použití diazepinoindolů, z nichž některé jsou nové o vzorci I

ve kterém

- R je vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxy a

- A je aryl, heteroaryl obsahující dusík nebo síru, z nichž každý je volitelně substituovaný jednou až třemi skupinami zvolenými nezávisle ze skupiny halogenu, nižšího alkylu, haloalkylu, nižšího alkoxylu, hydroxylu, acetoxylu, amino skupiny, t-butoxykarbonylamino skupiny, cykloalkylkarbonylamino skupiny nebo acetamido skupiny.

Podrobný popis vynálezu

Vynález se vztahuje na použití diazepinoindolů o vzorci I pro přípravu léčiv využitelných k úpravě stavu vyžadujícího terapii za použití inhibitoru fosfodiesterásy IV

R'

ve kterém

- R je vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxy a

- A je aryl, heteroaryl obsahující dusík nebo síru, z nichž každý je volitelně substituovaný jednou až třemi skupinami, které jsou zvoleny nezávisle ze skupin halogenu, nižšího alkylu, haloalkylu, nižšího alkoxylu, hydroxylu, acetoxylu, amino skupiny, t-butoxykarbonylamino skupiny, cykloalkylkarbonylamino skupiny a acetamido skupiny, jejich racemických forem, jejich isomerů, jejichž konfigurace je determinována uhlíkem v pozici 3 kruhu diazepinoindol-4-onu a jejich farmaceuticky vhodných solí.

Dále se vynález vztahuje na diazepinoindoly o vzorci I'

ve kterém

- R je vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxy a

- A je aryl, heteroaryl obsahující dusík nebo síru, z nichž každý je volitelně substituovaný jednou až třemi skupinami, které jsou zvoleny nezávisle ze skupin halogenu, nižšího alkylu, haloalkylu, nižšího alkoxylu, hydroxylu, acetoxylu, amino Skupiny, t-butoxykarbonylamino skupiny, ? *· ·· ···· • ί! ! · · ·· · • · · ··· · · _β • · · ·* · · ·· ···· ·· ·· ··· ·· ·· ϊ cykloalkylkarbonylamino skupiny a acetamido skupiny, jejich racemických forem a jejich isomerů, jejichž konfigurace je determinována uhlíkem v pozici 3 systému kruhu diazepinoindol4-onu a také jejich farmaceuticky vhodných solí za předpokladu, že R je vodík

i) A nepředstavuje radikál 2-indolyl, ani radikál fenyl substituovaný jednou až třemi skupinami alkoxy ;

ii) pro racemické formy nebo formy (S) konfigurace, A nepředstavuje radikál fenyl substituovaný halogenem, halogen nebo amino skupinu nebo haloalkyl skupinu.

V předchozím textu, zrovna tak jako v textu dalším je třeba níže uváděnými označeními rozumět :

aryl znamená skupinu fenyl nebo naftyl, heteroaryl obsahující dusík znamená nenasycenou monocyklickou nebo polycyklickou skupinu obsahující alespoň jeden atom dusíku, s výhodou mohou být tyto heterocykly obsahující dusík heteromonocyklické skupiny o čtyřech až sedmi členech obsahující od 1 do 4 atomů dusíku nebo nenasycené, kondenzované heterocyklické skupiny obsahující od 1 do 4 atomů dusíku ; heteroaryl skupina obsahující dusík může být methylována nebo ethylována na kladně nabitém dusíku ;

halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod;

nižší alkyl znamená lineární nebo rozvětvenou alkyl skupinu obsahující od jednoho do čtyř atomů uhlíku ;

cykloalkyl znamená cyklopropyl, cyklobutyl a cyklopentyl skupiny ;

nižší alkoxy znamená O-alkyl skupinu, ve které je alkyl skupinou nižší alkyl výše definovaný a haloalkyl znamená mono-, di- nebo trihaloalkyl obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku.

*· 4444 • ♦♦4 ·· • 4

Přehled farmaceuticky vhodných solí lze nalézt v J.Pharm.Sci., 1977, 66, 1-9. Farmaceuticky vhodnou solí se rozumí sloučenina o vzorci I, jejíž basická část se vztahuje k adičním solím sloučenin o vzorci I, které byly vytvořeny z anorganických nebo organických, netoxických kyselin, např, soli kyselin bromovodíkové, chlorovodíkové, sírové, aminosulfonové, fosforečné, dusičné, octové, propionové, jantarové, glykolové, stearové, mléčné, jablečné, vinné, citrónové, slizové, askorbové, pamoové, maleinové, hydroxymaleinové, fenyloctové, glutamové, benzoové, salicylové, sulfanilové, acetoxybenzoové, fumarové, toluen-sulfonové, ethandísulfonové, šťavelové, isethioniové a dalších. Různé kvarternární soli ammonia sloučenin I jsou rovněž zahrnuty do této kategorie sloučenin podle vynálezu. Farmakologicky vhodnou solí sloučenin o vzorci I s kyselou částí se rozumí obvyklé soli sloučenin o vzorci I s anorganickými nebo organickými kyselinami, netoxické báse např. hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin ( lithia, sodíku, draslíku, magnesia a kalcia ), aminy ( dibenzylethylenamin, trimethylamin, piperidin, pyrrolidin, benzylamin atd.) nebo alternativně kvartérní ammonium-hydroxidy jako hydroxid tetramethylammonia.

Mezi diazepinoindoly o vzorci I a I' se dává přednost těm, ve kterých R je nižší alkyl nebo nižší alkoxy, s výhodou methyl nebo methoxy skupina. Obecně řečeno, dává se přednost diazepinoindolům o vzorci I a I', kde asymetrický atom uhlíku v alfa pozici vzhledem ke karbonylové funkci diazepinového kruhu má absolutní konfiguraci (R) ( podle nomenklatury Cahn, Ingold a Prelog ); jde o konfiguraci, která je opačná konfiguraci (S), jež je příznivá pro antagonickou afinitu u receptorů CCK .

Vynález se také vztahuje na způsob diazepinoindolů o vzorci I, který se skládá racemického nebo opticky aktivního aminu o vzorci II přípravy z reakce

s derivátem kyseliny karboxylové o vzorci III :

.0

ve kterém A má význam výše uvedený a Z je halogen, azido skupina, 1-imidazolyl skupina, skupina -O-CO-Z^ , kde Z^ může být, mimo A, chráněný alkyl radikál obsahující od 3 do 6 uhlíkových atomů nebo Z^ může být skupina Ο-Ζ_λ , při čemž Z₂ je aromatická skupina obsahující jeden nebo dva kruhy substituované jedním nebo více nitro nebo halo radikály, aby se vytvořila racemická nebo opticky aktivní sloučenina o vzorci I.

• »

Příprava diazepinoindolů o vzorci I bude popsána třemi metodami A, B a C, ve kterých sloučenina III představuje produkty o vzorci III^ , ΙΙΙθ a III_e a to :

> · · 4 ·· ·♦

F

(11l_A) (II lc) podle reakce

Je možno postupovat podle těchto metod :

Metoda A

Sloučenina o vzorci II se rozpustí v 5 až 50 objemových dílech bezvodého organického rozpouštědla jako je např. chlorovaný uhlovodík jako dichlormethan nebo chloroform, lineární nebo cyklický éter jako je 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran nebo dioxan, přidá se polární aprotické rozpouštědlo jako. je pyridin, dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid nebo jakékoli rozpouštědlo, které je vhodné pro provedení kondenzační reakce v tomto případě nebo jakákoli jiná směs dvou nebo více těchto rozpouštědel a od jednoho do ·· ···· dvou ekvivalentů halogenidu kyseliny o vzorci A-CO-X, kde X je halogen, s výhodou chlor a A má význam výše definovaný.

Dále se přidá ekvimolární množství organické nebo anorganické báze, s výhodou triethylamin a směs se míchá při teplotě mezi -20°C a teplotou bodu varu směsi 30 minut až 24 hod. Na reakční medium, volitelně zředěné jedním z výše uvedených rozpouštědel se působí zředěným roztokem minerální kyseliny a poté nasyceným roztokem hydrouhličitanu sodného a poté vodou.

Po odpaření rozpouštědla se produkt obvykle čistí plamenovou chromatografií na silikagelu v souladu s metodou Still et al.(1978) J.Org.Chem.43: 2923.

Metoda B

Stupeň 1 : Sloučenina o vzorci A-COOH, kde A má výše uvedený význam, se rozpustí v 5 až 50 objemových dílech organického rozpouštědla, jak je popsáno u metody A. Poté se přidá od jednoho do tří ekvivalentů sloučeniny o vzorci Ζ^,-ΟΗ, kde Z₂ má výše uvedený význam , při čemž skupiny Z^ jsou např. para-nitrofenyl, 2,4-dinitrofenyl a zejména pentafluorofenyl za přítomnosti dehydratačního agens jako je karbodiimid a volitelně pyridinová sůl. Reakční podmínky jsou podobné jako podmínky u metody A.

Po odpaření rozpouštědla a v závislosti na stupni čistoty určené chromatografií na tenké vrstvě, se produkt vyčistí plamenovou chromatografií nebo se použije tak, jak je uvedeno v reakčním stupni 2.

• φ • · ··· ····

Stupeň 2: ester připravený v předchozím stupni se přidá k jednomu ekvivalentu sloučeniny o vzorci II rozpuštěné v bezvodném ethylacetátu. Reakční podmínky jsou podobné podmínkám uvedeným v metodě A. Po odpaření rozpouštědla se produkt vyčistí plamenovou chromatografií.

Metoda C

Malý přebytek kyseliny o vzorci A-COOH, kde A má výše uvedený význam, se přidá přímo ke sloučenině o vzorci II v roztoku od 5 do 50 objemových dílů jednoho z rozpouštědel zmíněných v popisu metody A, za přítomnosti jednoho ekvivalentu kondenzačního agens jako je Ň,N' -disubstituovaný karbodiimid, N,N'-karbonyl-diimidazol nebo s výhodou O- (ethoxykarbonyl)kyanomethylamino)-N,Ν,Ν',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborát nebo bromo-tris-pyrrolidinofosfoniumhexafluorofosfát a za přítomnosti dvou ekvivalentů terciárního alkylaminu. Pracovní podmínky jsou podobné jako u metody A.

Směs se extrahuje postupně zředěným roztokem minerální kyseliny, nasyceným roztokem NaHCO a vodou. Po odpaření rozpouštědla se produkt vyčistí plamennou chromatografií.

Obecný postup přípravy meziproduktů aminů o vzorci II v jejich racemické a/nebo enantiomerické formě je popsán v předchozím stavu techniky. Např. je možné připravit amin o vzorci II aminaci v alfa pozici karbonylové funkce diazepinoindolu o vzorci V

N

(V) za použití derivátu možno provést ve dvou s oximační reagencií, • · · ·· • · · · • · · · · hydroxylaminu nebo chloramirna; **3*inakí· stupních reakci sloučeniny o vzorci V při čemž se vytvoří oxim o vzorci IV

a druhý krok sestává z katalytické redukce oximu vodíkem za přítomnosti redukčního katalyzátoru nebo reakcí se zinkem za přítomnosti kyseliny octové nebo chloridem cínatým za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové, aby se připravil derivát aminu )II . Níže uváděná rovnice ilustruje postup syntézy sloučeniny II :

(Π) (iv)

• ·· · · · · · · ·· · · » 4 4 4 4 4 4 • · · · · · · · · 4 4 4

444 44 44 4

Indol IX se redukuje na odpovídající indolin VIII, který kondenzuje s benzonitrilem VII za přítomnosti Lewisovy kyseliny a po hydrolýze se vytvoří benzofenon VI.

Příprava produktu o vzorci V ze sloučeniny ..VI za přítomnosti ethylglycinátu v pyridinu, produktu o vzorci V je adaptována podle metody popsané (metoda N) Hesterem J.B. a kol., 1970, J. .Med.Chem. 13: 827-835.

Možnosti přípravy opticky aktivní sloučeniny o vzorci II zahrnují :

kondenzaci racemické sloučeniny o vzorci II derivátu alfaamino kyseliny náležející pravotočivé sérii nebo levotočivé sérii a ve které je aminová funkce chráněna vysoce labilní skupinou, s výhodou tert-butyloxykarbonyl skupinou.

Vytvořená sloučenina je hydrolýzou zbavena chránící skupiny, s výhodou v kyselém prostředí za přítomnosti kyseliny trifluoroctové a vytvořený produkt se separuje na své diastereoisomery chromatografií ; dva isomery se vytvoří z aminu kondenzovaného aminokyselinou. Edmanova degradace pak poskytuje dva enantiomery s aminem II; nebo alternativně rozpuštění racemické sloučeniny II v roztoku opticky aktivní kyseliny, např. enantiomeru dibenzoylvinné, di-p-tolyl-vinné, nitrobenzoylglutamové nebo vinné za účelem vytvoření dvou diastereoisomerních solí využitím rozdílu v rozpustnosti, selektivní krystalizaci jedné z nich v příslušném rozpouštědle.

kyseliny mandlové, kafrosulfonové, pMeziprodukt o vzorci IV a produkty o vzorci II jsou meziprodukty, které lze využít pro přípravu aktivních produktů podle vynálezu.

Vynález se rovněž vztahuje na léčivo pro terapii zánětlivých a alergických onemocnění a bronchiální konstrikce nebo léčiva využitelného pro léčení astmatu, vyznačujícího se tím, že obsahuje diazepinoindol podle vynálezu ve farmaceutické formě vhodné pro léčení příslušné nemoci.

Experimentální oddíl

Chemický oddíl

Aniž se nějak omezí vynález, ilustrují dále uváděné příklady provedení způsobu a produkty podle vynálezu. Čistota, identita a fysickochemické charakteristiky produktů a esenciálních meziproduktů jsou takto určeny:

čistota je ověřována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu ( Merck 60 -F254) a R je dáno pro užitý eluant, který je nej častěji identický s eluantem používaným při chromatografickém čištění sloučenin. Rozpouštědla jsou takto identifikována :

S.A

S.A1

S.A2

S.A3

S.A4

S.A5

S.A6

S.A7

S.A8

S.A9

S.A10

S.B methylenchlorid, methylenchlorid/aceton, 97:3 (v/v) methylenchlorid/aceton, 96:4 (v/v) methylenchlorid/aceton, 95:5 (v/v) methylenchlorid/aceton, 90:10 (v/v) methylenchlorid/aceton, 88:12 (v/v) methylenchlorid/aceton, 85:15 (v/v) methylenchlorid/ethylacetát, 98:2 (v/v) methylenchlorid/methanol, 98:2 (v/v) methylenchlorid/methanol, 97:3 (v/v) methylenchlorid/methanol, 95:5 (v/v) ethylacetát,

S.B1 : ethylacetát/cyklohexan, 70:30 (v/v)

S.B2 : ethylacetát/cyklohexan, 60:40 (v/v)

S.B3 : ethylacetát/methanol, 97:3 (v/v)

S.B4 : ethylacetát/methanol, 95: (v/v);

identita empirického vzorce získaných sloučenin s požadovanou strukturou se ověřuje analýzou hlavních prvků. Nejsou uvedeny výsledky jako takové, jsou však v souladu s navrženou strukturou, při čemž se berou v úvahu solváty nebo hydráty;

identita získaných produktů s navrženými strukturami se ověřuje jejich spektrem protonové nukleární magnetické resonance a jejich infračervenou spektrometrií;

spektra NMR jsou zaznamenána při 400 MHz na

Bruecknerově přístroji, sloučeniny se rozpustí v deuterochloroformu s tetramethylsilanem jako interní standard. Povaha signálů, jejich chemické posuny v ppm, počet protonů a jejich výměnná kapacita s Dj_O jsou zaznamenány;

infračervená spektra jsou změřena u vzorku ve formě KBr disku na spektrometru Shimadzu IR-435;

udané fysickochemické charakteristiky jsou bod tání, určený kapilární metodou a uvedený jako neopravené hodnoty; optická rotace je určena při teplotě místnosti blízké 20°C na přístroji Polartronic v tanku dlouhém 10 cm; tyto výsledky v některých případech umožnily měřit optickou čistotu kalkulací enantiomerického přebytku (e.e.).

Za účelem standardizace je chemické názvosloví produktů udávaných jako příklady určováno za pomoci softwaru „Autonom, verse 1.0 ( Beilstein Institut - Ed.Springler ), který zahrnuje systematické názvosloví sloučenin podle pravidel IUPAC. Pro ·«· · ·· • · 9 zjednodušení je povaha substituentu R v produktech uvedených jako příklady udávána pouze tehdy, je-li jiná než H.

Meziprodukty II

Meziprodukt l.a : (3RS)-amino-l-fenyl-6,7-dihydro-3H-[l, 4] diazepino [6,7,1-hi] indol-4-on (II-R, S).

Sloučenina se připravuje podle postupu, který je popsán v příkladu 1, stupeň a) a b) EP 0 340 064 Al.

Meziprodukt l.b : (3R)-3-amino-l-fenyl-6,7,dihydro-3H-[l, 4] diazepino[6, 7,1-hi] indol-4-on (IIR).

Příprava sloučeniny je popsána v příkladu 5, stupně a) b) c) g) h) experimentální části EP 0 340 064 Al. Přesto se dává přednost alternativní metodě, která spočívá v rozkladu racemického meziproduktu l.a vytvořením a separací diastereoisomerů s N-acetyl-L-fenyl-alaninem.

74.0 g (267 mmol) (3R,S)-3-amino-l-fenyl-6,7-dihydro-3H[1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol-4-onu (meziprodukt l.a) se rozpustí v 210 ml vroucího n-propanolu. Zvlášť se rozpustí 44.1 g (267 mmol) N-acetyl-L-fenylalaninu v 140 ml vroucího npropanolu. Oba roztoky se smíchají, nechají vychladnout a naočkují se několika krystaly. Po třech dnech se krystaly zfiltrují a vysuší. Váha : 50.0 g (e.e.=77%). Produkt dvakrát po sobě rekrystalizuje z vroucího ethylacetátu. Získá se 39.0 g (e.e.=97 %) . Matečný louh z první krystalizace se odpaří a residuum se rozpustí ve vroucím ethylacetátu. Po krystalizaci, filtraci a vysušení se obdrží 35.0 g krystalů (e.e.=50 % ), po dvou následných krystalizacích ve vroucím ethylacetátu je možno

získat 17.0 g (e.e.=97 %) produktu. Když se obě dávky zkombinují, představuje výtěžek 56.0 g (e.e.= 95%) soli 3R enantiomeru aminu s N-acetyl-L-fenylalaninem. Bod tání - 171°. [a]_D = + 132° (c = 1, methanoi) .

42.4 g (96 mmol) soli 3R aminu se prudce míchá za přítomnosti 500 ml ethylacetátu a 500 ml normálního roztoku hydroxidu sodného. Po rozpuštění se ethylacetátová fáze oddělí, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se dehydruje a odpaří. Získá se 25.4 g aminu meziproduktu l.b. Výtěžek = 95 %. Bod tání = 79°C.

[a]_D = 172° (c = 1, CH₂C1₂) .

^XH NMR δ (ppm): 3.05-3.5 (m, 2H) ; 3.3 ( šir. s, 2H vým. );

3.9-4.0 (m, 1H) ; 4.6-4.7 (m, 1H) ; 7.05-7.6 (m, 9H) .

IR: 3350, 1670, 1600, 1560, 1420, 1380, 1340, 1290, 1240,

760, 730, 690 cm'¹.

Meziprodukt 2.a : (3R,S)-3-amino-9-methyl-l-fenyl-6, 7-dihydro3H- [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol-4-on (II-R,S; R = CH ).

Stupeň 1 : 5-methylindolin

28.74 g(457 mmol) kyanoborohydridu sodného se po malých dávkách přidává za teploty pod 20°C k roztoku 20.2 g (152 mml) 5-methylindolu v 300 ml ledové kyseliny octové. Při přidávání po dobu přes 3 hod., při kterém probíhá mírně exotermická reakce, vzniká malé množství vodíku. Směs se pak míchá po dobu 12 hod. při teplotě pod 20 °C, přidá se 300 ml vody a upraví se pH reakčního media na hodnotu mezi 10 až 12 přidáním 500 ml 30 % roztoku hydroxidu sodného. Směs se dvakrát extrahuje dichlormethanem a organická fáze se promyje 100 ml vody. Voda se odpaří a residuum se vyčistí plamenovou chromatografií na silikagelu, při čemž eluantem je směs o zvýšené polaritě methanolu v methylenchloridu. Získá se 15.3 g (výtěžek = 75 %) bezbarvého oleje, který při skladování zhědne ( v dusíkové atmosféře za vyloučení světla ) .

• · ·· · · · · φφφ φ φφφφ • · · · · · « φ φ φ φ φ φ φ

TLC: S.A8; 0.39.

*Η NMR δ (ppm) : 2.2 (s, 3Η) ; 2.95 (t, 2Η) ; 3.4 (m, 3Η včetně 1 vým. ); 6.5 (d, 1H); 6.8 (d, 1H); 6.95 (s,

Stupeň 2 : 7-benzoyl-5-methylindolin

13.70 g (103. mmol) 5-methylindolinu se rozpustí v 360 ml 1,2-dichlormethanu. 13.24 g (113 mmol) chloridu boritého jako molární roztok v dichlormethanu se po kapkách přidává při teplotě < 5°C, poté 20.36 g (197 mmol) benzonitrilu a 13.73 g (103 mmol) bezvodého chloridu hlinitého. Směs se ohřívá při refluxu po 16 hod. ( teplota hmoty = 82-84 °C ) se provede hydrolýza přidáním 103 ml

Po zchlazení 4N kyseliny chlorovodíkové, poté se směs ohřeje na teplotu 80°C po dobu 20 min. Směs se dichlormethanem. dichlormethanu.

ochladí asi na 20°C a extrahuje se

Vodná fáze se reextrahuje 100 ml

Kombinované organické fáze se promyjí roztokem hydroxidu sodného, poté koncentrovaným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad' síranem sodným. Po filtraci a vysušení se získá 22.10 g žluté tuhé látky. Výtěžek = 91%. Bod tání = 84°C.

Analýza : C H NO - TLC: S.A ; 0.46 C_lť!H₁₅NO - TLC: S.A; 0.46 *H NMR δ(ppm) : 2.2 (s, 3H); 3.05 (t, 2H) ; 3.75 (t, 2H);

6.9 (..šir.. s, 1H výni..); 7.05 (šir.. s, 2H) ; 7.5 (m, 3H) ,

7.65 (m, 2H) .

Stupeň 3 : 9-methyl-l-fenyl-6, 7-dihydro-3H-[l, 4] diazepino [6, 7, l-hi]indol-4-on.

21.0 g (88 mmol) 7-benzoyl-5-methylindolinu se zavede do 140 ml pyridinu a poté se přidá 43.2 g (31 mmol) ethylglycinát hydrochloridu. Směs se ohřeje na 110-115°C za míchání a za destilace se vytvářejí lehké frakce. Po 12 hod. se směs

ochladí a přidá se 150 ml 2.5 % vodného roztoku uhličitanu sodného a 15.0 ml dichlormethanu . Vodná fáze se separuje a extrahuje 150 ml dichlormethanu. Organické fáze se zkombinují a promyjí vodou . Rozpouštědlo se odpaří a residuum se vyčistí plamenovou chromatografií na silikagelu, eluantem je ethylacetát. Získá se 22.0 g vyčištěného produktu ve formě

béžovohnědé tuhé látky TLC: S.B; 0.70.	. Výtěžek =	80	%. Bod tání	= 132°C
XH NMR δ (ppm) : 2.3 (s,	3H); 3.15	(t,	2H); 4.25	(t, 2H);
4.3 (t, 2H); 7.0 (s, 7.55 (m, 2H).	1H); 7.25	(s,	1H); 7.45	(m, 3H) ;

Stupeň 4: 3~hydroxyimino-9-methyl-l-fenyl-6,7-dihydro-3H[1,4] diazepino [ 6,7,1-hi] indol-4-on.

21.0 g (76 mmol) předchozího produktu se rozpustí ve směsi 84 ml tetrahydrofuranu a 168 ml toluenu. Směs se ochladí a 21.3 g (190 mmol ) tert-butylátu draselného se přidá při teplotě pod 0°C. Při přidávání dochází k exothermické reakci a roztok se zabarví černě. Po míchání po dobu 20 minut se přidává 9.35 g (80 mmol) isoamylnitritu po dobu cca 10 minut. Následuje míchání po dobu 10 minut pod 0°C, pak se přidá 31.2 ml ledové kyseliny octové a 300 ml vody. Nerozpustná složka se odfiltruje a přidá se 200 ml dichlormethanu. Poté se fáze separují a vodná fáze se promyje 200 ml dichlormethanu. organické fáze.se spojí a promyjí se 200 ml vody. Po odpaření rozpouštědla ' se residuum rozpustí v 40 ml methanolu. Produkt krystalizace se odfiltruje, promyje se 20 ml studeného methanolu a pak se vysuší. Získá se 15.06 g žluté tuhé látky. Výtěžek = 65 %. Bod tání = 247 °C.

TLC: S.B2; 0.38.

*H NMR δ(ppm) : 2.3 (s, 3H); 3.2 (t, 2H); 4.4 (t, 2H); 7.3 (m, 3H); 7.4-7.6 (m, 3H); 7.9 ( šir. s, 1H)

Stupeň 5 : (3R,S)-3-amino-9-methyl-l-fenyl-6,7-dihydro-3H[1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol-4-on.

1.32 g 5% ruthenia na uhlíku se přidá k roztoku 4.4 g (14.4 mmol ) produktu získaného v předchozím stupni v 150 ml methanolu. Směs se hydrogenuje při 80 °C a tlaku 8 bar po dobu 6 hod., poté se zfiltruje a katatalyzátor se promyje. Po odpaření se residuum vyčistí plamenovou chromatografií na silikagelu, použitým eluantem je směs ethylacetátu, který je progresivně obohacován methanolem. Získá se 2.87 g vyčištěného aminu ve formě žlutobéžové tuhé látky. Výtěžek = 68 %. Bod tání = 116 °C.

TLC: S.B4; 0.14.

^lH NMR Ó (ppm) : 2.3 (s, 3H) ; 2.4 ( šir., s, 2H v.ýnu .); 3.1 (m, 1H); 3.3 (m, 1H); 3.95 (m, 1H); 4.65 (m, 1H); 7-7.6 (m, 8H).

Meziprodukt 2.b : (3R)-3-amino-9-methyl-l-fenyl-6,7-dihydro-3H[1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol-4-on. (II-R, R=CH ).

19.95 g (68 mmol) (R,S) aminu 2.a se rozpustí v 200 ml acetonitrilu za refluxu. Zvlášť se rozpustí za refluxxu 26.45 g (68 mmol) di-para-tolylvinné kyseliny v 260 ml acetonitrilu. Horké roztoky se smíchají a nechají stát 24 hod. při teplotě místnosti. Bílé krystaly se odfiltrují a promyjí 100 ml studeného acetonitrilu a poté vysuší. Optická čistota se určí reakcí 5 mg aminu s fenyl-3-methylisokyanátem a přezkoumáním získaného produktu na chromatografické koloně Pircklova typu za použití eluátu o · směsi 50:50 (obj./obj.) isopropanolucyklohexan. Odfiltrované krystaly vážící 20.6 g (e.e.= 45%) následně třikrát rekrystalizují z acetonitrilu, aby bylo ···· ··

·· ···· dosaženo vyčištěného produktu (e.e.= 98% ). Získá se 12.0 g produktu o bodu tání 233°C. [a]_D = + 177 ° (c = 1, methanol ) . Výše uvedená sůl suspenduje v 100 ml ethylacetátu. Za prudkého míchání se přidává nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Po několika minutách se oddělí vodná fáze. Organická fáze se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se odpaří v dusíkové atmosféře. Získá se vyčištěná báse s bodem tání 68 °C.

[a]_D = + 207 ° (c = 1, CH Cl )

Meziprodukt 3.a : (3R,S)-3-amino-9-methoxy-l-fenyl-6,7-dihydro3H- [1/4] diazepino [6,7,1-hi] indol-4 on.

[(II-R,S ; R = CH O)]

Sloučenina se připraví z 5-methoxyindolu v pěti stupních podle postupu popsaného pro přípravu meziproduktu 2.a.

Stupeň 1 : 5-methoxyindolin

Výtěžek = 83% - čirá žlutá kapalina, která se na světle zbarví.

TLC: S.B2; 0.38.

^XH NMR δ (ppm): 3.0 (t, 2H); 3.41 (s, 1H výmu ) ; 3.5 (t,

2H); 3.7 (s, 3H); 6.6 (s, 2H); 6.8 (s, 1H).

Stupeň 2: 7-benzoyl-5-methoxyindolin Výtěžek = 38% - oranžová tuhá látka o bodu tání 123 °C.

TLC: S.A7; 0.81 ^XH NMR δ (ppm): 3.05 (t, 2H) ; 3.65 (s, 3H) ; 3.75 (t, 2H) ;

6.75 ( šir.· s, 2H včetně - 1H vým.'· >); 6.95 (sir. s,

1H); 7.4-7.55 (m, 3H); 7.65 (m, 2H)

Stupeň 3 : 9-methoxy-l-fenyl-6, 7-dihydro-3H-[l, 4]diazepino [6, 7, l-hi]indol-4-on

Výtěžek : 82% - hnědá pryskyřice

TLC: S.A6; 0.73.

NMR δ (ppm): 3.1 (t_z 2H) ; 3.7 (s, 3H) ; 4.3 (t, 2H) ; 3.9 (s, 2H); 6.6 (s, 1H); 7.0 (s, 1H); 7.3-7.5 (m, 3H); 7.6 (d, 2H) .

Stupeň 4 : 3-hydroxyimino-9-methoxy-l-fenyl-6,7-dihydro3H- [1,4] -diazepino [6,7,1-hi] indol-4-on

Výtěžek = 53% - žlutooranžová tuhá látka o bodu tání 205°C.

TLC: S.A5; 0.17.

^XH NMR δ (ppm) : 3.2 (t, 2H) ; 3.7 (s, 3H) ; 4.4 (t, 2H) ; 6.7 (t, 2H) ; 7.1 (3, 1H); 7.4-7.6 (m, 3H); 7.8 (d, 2H); 8.6 (s, 1H).

Stupeň 5 : (3R, S)-3-amino-9-methoxy-l-fenyl-6, 7-dihydro3H- [1/4] diazepino [6/7,1-hi] indol-4-on

Výtěžek = 67 % - žlutobéžová tuhá látka o bodu tání 84 ° C

TLC: S.B3; 0.24.

^XH NMR δ (ppm): 3.2 (t, 2H) ; 3.7 (s, 3H) ; 4.4 (t, 2H) ; 5.3 (s, 1H); 6.7 (s, 1H); 7.1 (s, 1H); 7.4-7.8 (m, 5H); 2.1 and 8.5 ( šir. s, 2H .vým..) .

Meziprodukt 3.b : (3R)-3-amino-9-methoxylfenyl-6,7-dihydro-3H[1,4] diazepino [6,7,-hi] indol-4-on ( II- R ; R 'CH 0 )

10.0 g (32.3 mmol ) (R, S) aminu 3.a se rozpustí v 100 ml acetonitrilu za refluxu. Zvlášť se rozpustí za refluxu 12.47 g (32.3 mmol) di-para-tolylvinné kyseliny v 100 ml acetonitrilu. Horké roztoky se smíchají a nechají krystalizovat chladnutím při teplotě místnosti. Směs se nechá stát přes noc, bílé krystaly se odfiltrují a promyjí se 100 ml chladného acetonitrilu a poté vysuší. Tyto krystaly ( e.e. = 37 %) pak ···· ·· · ·· ·· ···· • · · ···· · · · • · · · · · · · ··· · • · · · · · · · * ·· ·· ·· · ·· ·· · rekrystalizují dvakrát po sobě z acetonitrilu a získá se vyčištěný produkt (e.e.= 99.5 % ). Po tomto vyčištění následuje chromatografie na Pircklově typu C opticky aktivní koloně se směsí 50:50 isopropanol /n-hexan jako eluantem. Získá se 9.9 g produktu. Výtěžek = 44 %. Bod tání = 168 °C.

9.9 g soli vyrobené podle předchozího popisu suspenduje v 100 ml ethylacetátu. Nasycený roztok uhličitanu sodného se přidává za prudkého míchání a po několika minutách se oddělí vodná fáze. Organická fáze se promyje 50 ml vody, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří za studená v dusíkové atmosféře. Získá se 4.1 g vyčištěné báse. Výtěžek = 95 %. Bod tání = 84 °C. [a]_D = + 23 ° (c = 1.1, CH₂C1₂ ) .

Příklady provedení vynálezu I

Jak výše popsáno, příprava sloučenin o vzorci Ql) podle vynálezu užívá reakce meziproduktů 3-amino-l-fenyl-6,7-dihydro3H-[1,4] diazepinof 6,7,1-hiJ indol-4-onu II s halidy (III, _A) podle metody A, s estery, zejména pentafluorfenylestery (lll.₆) podle metody B nebo s karboxylovými kyselinami (lll,_c) podle metody C. Obecné postupy těchto metod jsou dále uváděny.

Metoda A :

10.0 mmol meziproduktu aminu (i^ se rozpustí za míchání v 60 ml bezvodého methylenchloridu v reaktoru, který je chráněn proti vlhkosti. Poté se přidá 10.0 mmol halidové kyseliny při teplotě okolo 20 ’C a dále po kapkách 10.0 mmol triethylaminu. V reakci se pokračuje mícháním při okolní teplotě mezi 15 až 25 °C a postup se monitoruje chromatografií na tenké vrstvě. Po skončení reakce se přidá 120 ml methylenchloridu k reakčnímu mediu a směs se extrahuje postupně 60 ml IN roztoku HC1, 60 ml nasyceného roztoku uhličitanu ·· · ·· sodného a nakonec 60 ml vody. Po vysušení se methylenchlorid odpaří za redukovaného tlaku a residuum se vyčistí plamennou chromatografií na silikagelu, při čemž eluantem je vždy směs o zvýšené polaritě, např. aceton v methylenchloridu. Nalezené eluované frakce obsahující čistou sloučeninu se spojí a poté odpaří za redukovaného tlaku. Vyčištěný produkt se podrobí strukturálnímu určení a analýzám čistoty jak výše popsáno.

Metoda B :

Stupeň 1 : 10.0 mmol kyseliny meziproduktu (lll_c) o vzorci A-COOH a 3.55 g (19.3 mmol ) pentafluorfenolu se rozpustí v 25 ml dichlormethanu. Poté se přidá 0.81 g (2.6 mmol) paradimethylaminopyridinium para-toluensulfonátu a dále:

buď 22.4 mmol dicyklohexylkarbodiimidu podle metody „B.a nebo 22.4 mmol N-(3-dimethylaminopropyl) -N'-ethyldiimidu podle metody „B.b .

Směs se míchá po dobu 16 hod. při teplotě místnosti, která se pohybuje okolo 20°C a poté se nerozpustné složky odfiltrují. Rozpouštědlo se odstraní destilací a residuum se vyčistí plamennou chromatografií na silikagelu, při čemž eluantem je obvykle gradient acetonu v methylenchloridu.

Čisté frakce se spojí, rozpouštědlo se odpaří a po analýze se meziprodukt - residuální ester (ΐΙΙ_β) ve formě amorfní pěny použije v dalším stupni.

Stupeň 2: . ·

10.0 mmol esteru pentafluorofenylu /nepřipravený v předchozím stupni se přidá k 10.0 mmol meziproduktu aminu rozpuštěného v bezvodém ethylacetátu. Po míchání po dobu 16 hod. při okolní teplotě okolo 20°C, nerozpustné složky se odfiltrují, ethylacetát se odpaří ve vakuu a residuum se vyčistí plamennou chromatografií na silikagelu, při čemž eluant

je obvykle gradient methanolu v methylenchloridu. Vyčištěné frakce se spojí, rozpouštědlo se odpaří a vyčištěné residuum se identifikuje a analyzuje.

Metoda C :

10.0 mmol meziproduktu aminu (li) se rozpustí za míchání v 50.0 ml bezvodého methylenchloridu v reaktoru chráněném proti vlhkosti. Při laboratorní teplotě okolo 20 °C se přidá 11.0 mmol meziproduktu kyseliny (11¾) o vzorci A-COOH, dále pak 10.0 mmol (3.28 g) „TOTU ( zkratka pro 0- Qethoxykarbonyl) kyanomethylaminoj -N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborátdodávaný Fluka ref. 02580) . Směs se ochladí na 0°C, poté se přidá 20.2 mmol (2.55 g) N,N-diisopropylethylaminu a směs se míchá po dobu 12 hod. při okolní teplotě; poté se postupně extrahuje 50 ml IN roztoku HCl, 50 ml myseceného roztoku uhličitanu sodného a nakonec 50 ml vody.

Rozpouštědlo se odpaří za vakua a residuum se vyčistí plamennou chromatografií na silikagelu, při čemž eluantem je obvykle gradient methanolu v methylenchloridu. Čisté frakce se spojí, rozpouštědlo se odpaří a vyčištěné residuum se identifikuje a analyzuje.

Příklad l.A: (4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol-3-yl)amid kyseliny (3R,S) -2-chloro-4trifluoromethylpyrimidin-5-karboxylové .

[ (I); A = 5-(2-chloro-4-trifluoromethylpyrimidyl )]

Sloučenina se připraví podle metody A z meziproduktu l.a a 5-(2-chloro-4-trifluoromethyl)pyrimidylkarboxychloridu.

Výtěžek = 72 %- bílá tuhá látka - bod tání = 282 °C ( rozkl.). Analýza : C^ H . Cl% %Ο_χ- TLC : S.A4; 0.70.

• · »« ·»·· « · ♦ · · • * · · · • · · ·*· · • · · · ·· ·· · ····*« 4 • · · 44

4 4 · • · · · · • · 4 · 4 ·· · * ·· 4 ‘H NMR (DMSO) Ó(ppm): 2.9-3.6 (m, 2H); 3.7-4.2 (m, 1H);

4.4-4.75 (m, 1H); 5.45 (d, 1H,přechod na s výměnou);7.17.8 (m, 8H); 9.25 (s, 1H); 10.2 (d, 1H vým. )

IR: 3200, 1670, 1560, 1540, 1520, 1430, 1345, 1210, 1140,

800, 735, 700 cm^-1

Příklad l.B :N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro [1/4] diazepino- [6,7,1-hi] indol-3-yl amid kyseliny (3R,S)-imidazo [1,2-a] pyridin-2-karboxylová [(I); A = 2-imidazo [1,2-a] pyridyl]

Sloučenina se připraví z meziproduktu l.a a kyseliny imidazo [1,2-a] pyridin-2-karboxylové podle metody odvozené z metody C kondenzací v tetrahydrofuranu (ZHF) za přítomnosti bromo-tris-pyrrolidino-fosfoniumhexafluorfosfátu („PyBrop ) a triethylaminu. 4.50 g (16.23 mmol) meziproduktu aminu l.a se rozpustí v 150 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Přidá se 3.20 g (16.3 mmol)·' kyseliny imidazo [1,2-a] pyridin-2-karboxylové a 4.95 g (6.82 ml, 49 mmol ) triethylaminu. Směs se ochladí v ledové lázni a poté se přidá 9.13 g (18.6 mmol) látky „PyBrop v 50 ml tetrahydrofuranu. Po míchání po dobu 16 hod. při teplotě místnosti se nerozpustné zbytky odfiltrují a rozpouštědlo se odstraní destilací za vakua. Residuum (12,2 g) se vyčistí chromatografií na silikagelu s ethylacetátem o obsahg 5 % acetonu jako eluantem. Vyčištěné frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 5.1 g čistého produktu a amorfní formě. Výtěžek = 71 % - bod tání = 260 ’Č,

Analýza : FNyO^. H^O - TLC: S.A6; 0,27 ^XH NMR Ó (ppm) : 2.80-3.55 (m, 2H) ; 3.70-4.10 (m, 1H) ;

4.30-4.75 (m, 1H) ; 5.50-5.68 (d, 1H s výměnou..); 6.657.70 (m, 11H); 8.00-8.15 (η, 2H); 8.85-8.95 (d, 1H vým.)

IR: 3100, 1725, 1640, 1520, 1390, 1275, 1020, 820, 800,

750 cnx’¹ (3R) -2-fluoro-N- (4-oxo-l-fenyl-3, 4*,*6, T-tetY&hydro ·*

Příklad 2.A

9999 99 • · 9 • · 9 • e ·

9 9 9

99 99 · 9 99

9 9 9 .9

99 999

9 9 9

9999 «

[1,4] diazepino [ 6,7,1-hi] indol-3-yl)-benzamid [(I); A= 2-fluorofenyl]

Sloučenina se připraví podle metody A z meziproduktu l.b a

2-fluorobenzoylchloridu.

Výtěžek = 50.5 % -amorfní tuhá látka - bod tání = 192 °C -[a]_D = + 51° (c = 1, CH^cy .

An/lýza: C^H^FN^O^- TLC : S.A3 ; 0.43 ^XH NMR δ (ppm) : 3.10-3.20 (m, 1H) ; 3.30-3.45 (m, 1H) ;

3.95-4.05 (m, 1H) ; 4.65-4.75 (m, 1H); 5.65 (d, 1H); 7.107.60 (m, 11H including 1H exch.); 8.15 (m, 1H), 8.50-8.65 (a, 1H) .

IR: 3300, 1640, 1490, 1430, 1380, 1340, 1230, 1160, 725,

690 cm^-1

Příklad 2.B : (3B)-3-fluoro-N-(4-oxo-l-fenyl-3, 4, 6, 7-tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol-3-yl)-benzamid [ (I) ; A = 3-fluorofenyl ]

Sloučenina se připraví podle metody A z meziproduktu l.b a 3-fluorofenylchloridu.

Výtěžek = 78 % - amorfní tuhá látka - bod tání = 244 °C - [a]_D = + 48°(c = 1, CH^Cl^).

Analýza: C^H^FN^O^. 0.5H^O - TLC : S.A3; 0.43.

^XH NMR δ (ppm) : 3.15 (m, 1H) ; 3.35 (m, 1H) ; 4.00 (m, 1H) ;

4.65 (m, 1H); 5.60 (d, 1H); 7.10-7.60 (m, 10H); 7.65-7.80 (m, 2H) ; 8.00 (d, 1H vým..)

IR: 3250, 1670, 1620, 1580, 1520, 1430, 1380, 1340, 1280,

1240, 1220, 1140, 790, 670 cm’¹

Příklad 2.C : (3R)-4-fluoro-n-(4-oxo-l-fenyl-3,4, 6,7-tetrahydro [1,4] diazepino[ 6,7,1-hi] indol-3-yl) -benzamid [(I); A = 4-fluorofenyl]

Sloučenina se připraví podle metody A z meziproduktu l.b a

4-fluorobenzoylchloridu.

Výtěžek = 50.4 % -amorfní tuhá látka- bod tání = 228 ’C - [oc]d = + 48° (c = 1, CH^Cl^ )

Analýza : C^H^FN^. 0.25H_£O - TLC: S.A3; 0.52

	*H NMR δ (ppm) : 3.15	(m,	1H)	; 3.35	(m, 1H); 3.95	(m, 1H);
	4.65 (m, 1H); 5.60	(d,	1H)	; 7.10-	-7.60 (m, 10H	včetně
	1H vým. ); 8.00 (m,	1H)	-
•	IR: 3400, 1640, 1590	, 1490,	1440,	1420, 1380, 1340, 1230,

1X60, 1050, 800, 760, 690, 660 aa¹

Příklad 2.D : (3R)-2-chloro-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro [1/4] diazepinof 6,7,1-hi] indol-3-yl)-benzamid [ (I) ; A = 3-chlorofenyl]

Sloučenina se připraví podle metody A z meziproduktu l.b a

2- chlorobenzoylchloridu.

Výtěžek = 66 % - amorfní tuhá látka - bod tání = 121 ^eC - [a]_D = +82 °(c = 1, CH^Cl^)

Analýza : C^H^FNjC^. O.lCH^Cl^- TLC: S.A3; 0.57 ^lH NMR δ (ppm) : 3.15 (m, 1H) ; 3.35 (m, 1H) ; 4.00 (m, 1H) ;

4.65 (m, 1H); 5.60 (d, 1H); 7.10 (m, 1H); 7.20-7.60 (m,

10H); 7.80 (m, 1H); 8.00 (d, 1H •vým. ) ,

IR: 3300, 1650, 1590, 1490, 1430, 1380, 1220, 1160, 1040,

750, 730, 690 cm’¹

Příklad 2.E: (3R)-3-chloro-N-(43oxo-l-fenyl-3, 4, 6, 7-tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol-3-yl)-benzamid [(I); A = 3-chlorofenyl]

Sloučenina se připraví podle metody A z meziproduktu l.b a

3- chlorobenzoylchloridu.

Výtěžek = 85 % - bílá tuhá látka - bod tání = 230 °C ( rozklad.) - [a]_D = + 34 ; (c = 1, CH Cl)

Analýza: C_iyH_X(f C1N₃ O^- TLC: S.A3; 0.49

	···· • • • • ·	• · • · • · • · β • · • ·	• ·· ·· · · 4 · · • · · · • · · • · · · ·
1H NMR δ (ppm): 3.15 (m, 1H); 3.35 (m,	1H); 4.0	(m,	1H) ;
4.67 (m, 1H) ; 5.65 (d, 1H, s výměnou	); 7.15	(m,	1H) ;
7.25 (m, 1H); 7.3-7.6 (m, 8H); 7.85 (m,	1H); 8.0	(m,	1H) ;
8.15 (d, 1H vým..) .
IR: 3250 girokě) , 3050, 1680, 1650,	1505, 1440,	1275,
1240, 725, 690 cm1
Příklad 2.F : 3(R)-2-iodo-N-(4-oxo-l-	-fenyl-3,4	,6,'	7-tetrahydro

[1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol-3-yl)-benzamid [ (I); A = 2-jodofenyl)]

Sloučenina připravená podle metody A z meziproduktu l.b a 2-jodobenzoylchloridu.

Výtěžek = 69 % - amorfní tuhá látka - bod tání = 123 °C - [a]_D = + 81° (c= 1, CH^Cl^ ) .

Analýza: C^H^ IN 0^- TLC : S.A3; 0.55.

^XH NMR δ (ppm): 3.15 (m, 1H) ; 3.40 (m, 1H) ; 4.0 (m, 1H) ;

4.67 (m, 1H) ; 5.65 (d, 1H, s výměnou ); 7.12 (m, 2H) ;

7.25 (m, 1H) ; 7.3-7.5 (m, 5H); 7.58 (m, 2H); 7.70 (m, 2H, včetně'1 výměny «); 7.92 (d, 1H).

IR: 3400, 3260, 1650, 1490, 1440, 1385, 1160, 725, .

690 cm¹

Příklad 2.G : (3R)-3-chloro-4-fluoro-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7tetrahydro [1,4] diazepino [ 6,7,1-hi] indol-3-yl-benzamid [ (I) ; A = 3-chloro-4-fluorofenyl ]

Sloučenina se připraví podle metody C z meziproduktu l.b a 3-chloro-4-flUOrobenzoové kyseliny.

Výtěžek = 97 % - amorfní tuhá látka - bod tání = 148 °C - [a]_D = + 43 ; (c = 1, CH^Cl^) .

Analýza : C^H^CIFN^O^ - TLC Z S.A3; 0.70 ’Η NMR 6(ppm): 3.15 (m, 1H); 3.35 (m, 1H); 4.00 (m, 1H);

4.65 (m, 1H) ; 5.60 (d, 1H) ; 7.10-7.60 (m, 9H včetně 1H výro..); 7.85 (m, 1H); 8.05 (m, 2H) .

IR: 3300, 3050, 1650, 1480, 1380, 1250, 1170, 1050, 750,

730, 690 cm^-1 ·· ···· ··

Příklad 2.H : (3R)-3,4-dichloro-N-(4-oxo-fenyl-3,4,6,7tetrahydro [1,4] diazepino[ 6,7,1-hi] indol-3-yl)-benzamid [(I) ; A = 3,4-dichlorofenyl]

Sloučenina se připraví podle metody A z meziproduktu l.b a 3, 4-dichlorobenzoylchloridu.

Výtěžek = 85.4 % - amorfní tuhá látka - bod tání = 163 °C [a]_D = + 42 ° (c = 1, CH_£C^ )

Analýza: Cl^ - TLC : S.A.3; 0.76 ^XH NMR δ (ppm): 3.15 (m, 1H); 3.35 (m, 1H); 4.00 (m, 1H);

4.65 (m, 1H) ; 5.60 (d, 1H) ; 7.10-7.60 (m, 9H .včetně 1H vým..); 7.85 (m, 1H) ; 8.05 (m, 2H)

IR: 3300, 3050, 1640, 1500, 1440, 1380, 1280, 1230, 1130,

1020, 750, 730, 690 cm¹

Příklad 2.1 : (3R)-2-methyl-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro [1,4] diazepino[ 6,7,1-hi] indol-3-yl) -benzamid [(I) ; A = 2-methylfenyl]

Sloučenina se připraví podle metody A z meziproduktu l.b a 2-methylbenzoylchloridu.

Výtěžek = 33% - bílá tuhá látka - bod tání = 154 °C - [a]_D = +78 ° (c = 1, CH^Cl^ )

Analýza : C^H^N^Oj- TLC '. S.A3; 0.34.

XH NMR δ (ppm): 2.6 (s, 3H) ; 3.15	(m, 1H) ; 3.38 (m,	1H) ;
3.48 (m, 1H); 4.68 (m, 1H); 5.66	(d, 1H s výměnou.) ;	7.12
(m, 1H) ; 7.25 (m, 3H) ; 7.3-7.5	(m, 5H) ; 7.56 (m,	2H) ;
7.68 (m, 2H, 1H vým. ).
IR: 3300, 3000, 1650, 1470, 1440,	, 1380, 1250, 1160,	725,
690 cm-1

• · · · · · • · • · • ·

Příklad 2.J : (3R)-2-methoxy-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol-3-yl)-benzamid [(I); A = 2-methoxyfenyl]

Sloučenina se připraví podle metody A z meziproduktu l.b a 2-methoxybenzoylchloridu.

Výtěžek = 72% - bílá tuhá látka - bod tání = 228°C - [a]_D = +34° (c = 1, CH^Cl·^ )

Analýza: (0.25H_xO) . - TLC: S.A3; 0.53.

^XH NMR Ó (ppm): 3.15 (m, 1H) ; 3.37 (m, 1H) ; 4.0 (m, 1H) ;

4.08	(3/	3H) ;	4.67	(m, 1H); 5.70	(d, 1H s	výměnou.) ;	7.0-
7.15	(m,	3H) ;	7.25	(m, 1H); 7.38	(m, 2H)	; 7.45 (m,	3H) ;
7.55	(m,	2H) ;	8.25	(m, 1H) ; 9.85	(m, 1H	vým. ) .

IR: 3350, 2900, 1670, 1640, 1590, 1500, 1470, 1380, 1280,

1240, 1170, 1010, 750, 730, 690 αη’¹

Příklad 2.K: (3R)-3-methoxy-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol-3-yl)-benzamid [(I); A = 3 methoxyfenyl]

Sloučenina se připraví podle metody A z meziproduktu l.b a 3-methoxybenzoylchloridu.

Výtěžek = 74 % - bílá tuhá látka - bod tání = 181°C - [a]_D = +48 °(c = 1, CILJCLJ

Analýza: C^H^N^O^- TLC : S.A3; 0.51.

^XH NMR δ(ppm): 3.15 (m, 1H); 3.35 (m, 1H); 3.85 (s, 3H) ;

4.0 (m, 1H) ; 4.65 (m, 1H) ; 5.65 (d, 1H s výměnou );

7.10 (m, 2H) ; 7.25 (m, 1H) ; 7.35-7.6 (m, 9H) ; 7.97 (m, 1H vým. ) .

IR: 3400, 2900, 1650, 1600, 1480, 1500, 1475, 1440, 1380,

1275, 1240, 1030, 790, 750, 720, 695 cm’¹ • ·

Příklad 2.L : (3R)-4-methoxy-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7tetrahydro [1,4] diazepino[ 6,7,1-hi] indol-3-yl)-benzamid [(I); A= 4-methoxyfenyl]

Sloučenina se připraví podle metody A z meziproduktu l.b a

4-methoxybenzoylchloridu.

Výtěžek = 67 % - bílá tuhá látka - bod tání = 221 °C ( rozklad) [a]_D = +51° (c = 1, CH^Cl^ )

Analýza: C_A-H_Z/N₃O₃- TLC : S.A3 ; 0.49.

^XH NMR δ(ppm): 3.13 (m, 1H); 3.35 (m, 1H); 3.85 (s, 3H);

4.0 (m, 1H); 4.65 (m, 1H); 5.65 (d, IHs . .vým. ); 6.95 (d, 2H) ; 7.10 (t, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.38 (m, 2H); 7.45 (m, 2H) ; 7.55 (m, 2H) ; 7.95 (m, 3H včetně 1 vým. )

IR: 3350, 1680, 1650, 1600, 1480, 1390, 1250, 1200, 1030,

840, 760, 725, 695 cm'¹

Příklad 2.M: (3R)-3,4,5-trimethoxy-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7tetrahydro [1,4] diazepino [ 6,7,1-hi] indol-3-yl-benzamid [ (I); A = 3, 4,5-trimethoxyfenyl]

Sloučenina se připraví podle metody C z meziproduktu l.b a kyseliny 3,4,5-trimethoxybenzoové.

Výtěžek = 81.4 % - amorfní tuhá látka - bod tání = 221 °C (rozklad ) [a]_D = + 54 ° (c = 1, CH^Cl^ )

Analýza : C^H^-N-j O_r- TLC : S.A4 ; 0.76.

^XH NMR δ(ppm): 3.15 (m, 1H); 3.35 (m, 1H); 3.90 (d, 9H);

4.00 (m, 1H); 4.65 (m, 1H); 5.60 (d, 1H); 7.10 (m, 1H); 7.15-7.30 (m, 3H); 7.30-7.60 (m, 6H); 7.90 (d, 1H)

IR: 3300, 2900, 1640, 1520, 1470, 1300, 1230, 1170, 1120,

1000, 750, 730, 690 cm'¹

Příklad 2.N : (3R)-2-methoxy-5-chloro-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi ]indol-3-yl)-benzamid [(I) ; A = 2-met)ioxy-5-ehlorofenyl]

Sloučenina se připraví podle metody C z meziproduktu l.b a kyseliny 3-methoxy-5-chlorobenzoové.

Výtěžek = 90.1 % - amorfní látka - bod tání = 234 °C - [a]_D = nula ( c = 1, CH^Cl^)

Analýza : C^H^C1N₃Oj-- TLC : S.A3; 0.64.

¹H NMR δ (ppm) : 3.15 (m, 1H); 3.35 (m, 1H); 4.00 (m, 1H);

4.10 (s, 3H) ; 4.70 (m, 1H) ; 5.6 (d, 1H) ; 7.00 (d, 1H) ;

7.10 (t, 1H); 7.20-7.50 (m, 6H); 7.55 (d, 2H) ; 8.2 (m,

1H); 9.75 (d, 1H vým. )

IR: 3350, 1650, 1590, 1470, 1380, 1260, 1240, 1180, 1010,

730, 690, 640 cm^-1

Příklad 2.0 : (3R)-4-acetamido-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7tetrahydro [1,4] diazepino[ 6,7,1-hi] indol-3-yl)-benzamid [ (I); A = 4-acetamidofenyl]

Sloučenina se připraví podle metody B.a z meziproduktu l.b a meziproduktu pentafluorfenylesteru získaného s 4acetamidobenzovovou kyselinou.

Výtěžek = 32 % - amorfní produkt - bod tání = 266 °C - [a]_D = + 43° (c = 1, CH^Cl^ )

Analýza : C^H^N^Oj- TLC : S.B; 0.20 *H NMR δ(ppm): 2.10 (s, 3H); 3.15 (m, 1H); 3.35 (m, 1H);

4.00 (m, 1H); 4.00 (m, 1H); 4.65 (m, 1H) ; 5.60 (d, 1H);

7.10-7.60 (m, 8H); 7.65 (d, 2H); 7.85 (d, 2H); 7.95 (d,

1H vým.)_; 8.35 C šir. _S/ lHvým..)

IR: 3300, 1690, 1740, 1600, 1510, 1440, 1390, 1310, 1260,

1180, 1120, 1020, 860, 760, 730, 700 cm’¹

Příklad 2.P : 4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol-3-yl amid kyseliny (3R)-pyridin-2-karboxylové [(I); A = 2-pyridyl]

Sloučenina se připraví podle metody C z meziproduktu l.b a 2-pyridinkarboxylové kyseliny.

Výtěžek = 86.0 % - amorfní tuhá látka - bod tání = 208°C - [a]_D = + 57° (c = 1, CH^Cl^ )

Analýza : 0.20^01^ .0.1H 0 - TLC : S.A3; 0.67

XH NMR δ (ppm) : 3.15	(m,	1H); 3.35 (m,	1H) ;	4.00	(m,	1H) ;
4.65 (m, 1H); 5.65	(d,	1H); 7.10 (m,	1H) ;	7.20·	-7.60	(m,
8H); 7.85 (m, 1H);	8.20	(d, lH); 8.65	(d,	1H) ;	9.70	(d,

1H vým.)

IR: 3300, 1660, 1490, 1440, 1380, 1240, 1160, 750,

690 cm’¹

Příklad 2.Q : (3R)-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro-[l, 4] diazepino [6,7,l-hi]indol-3-yl)isonikotinamid [(I) : A = 4-pyridyl]

Sloučenina se připraví podle metody B.a z meziproduktu l.b a meziproduktu pentafluorofenylesteru s kyselinou isonikotinovou.

Výtěžek = 83 % - amorfní produkt - bod tání = 234°C - [a]_D = + 23° (c = 1, CHjCl^ )

Analýza : C^-H^ C1N_SO₃- TLC : S.A10; 0.60 ^XH NMR δ (ppm): 3.10 (m, 1H) ; 3.30 (m, 1H) ; 3.90 (m, 1H) ;

4.60 (m, 1H); 5.60 (d, 1H); 7.05-7.50 (m, 8H Včetně / 1H vým..); 7.75 (m, 2H); 8.50 (m, 1H); 8.70 (m, 2H);

IR: 3300, 1640, 1470, 1430, 1380, 1270, 1160, 1110, 1040,

750, 720, 690 cm’¹

Příklad 2.R: (4-oxo-l-fenyl 3,4,6,7 tetrahydro[l, 4] diazepino [6,7,1-hi] indol-3-yl amid kyseliny (3R)-lH-indol-2-karboxylové [(I); A = 2-lH-indolyl]

Sloučenina se připraví podle metody A z meziproduktu l.b a lH-indol-2-karboxylchloridu.

Výtěžek = 81 % - bílá tuhá látka - bod tání = 196°C - [<x]_D = + 74° (c = 1, CH^Clj )

Analýza : . 0.5C^H^O^ - TLC : S.A3; 0.62

^XH NMR δ (ppm) : 2.8-3.6 (m, 2H) ; 3.7-4.25 (m, 1H) ; 4.4-4.7 (1H) ; 5.55-5.65 (d, 1H s vým. .); 6.9-7.7 (m, 13H) ;

7.9-7.7 (m, 13H); 7.9-8.1 (d, 1H vým. ); 10.05 (s, 1H vým. ) ;

IR: 3250, 1685, 1630, 1530, 1440, 1385, 1340, 1235, 740,

690cm‘^l

Příklad 2.S:4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro [1,4] diazepino [5,7,1-hi] indol-3-yl amid kyseliny (3R)-chinolin-3-karboxylové [(I) ; A = 3-chinolyl]

Sloučenina se připraví podle metody A z meziproduktu l.b a

3-chinolinkarboxylchloridu.

Výtěžek = 65 % - bílá tuhá látka - bod tání = 150 °C [a]_D = + 152 ’( c = 1, ^CHz^clZ)

Analýza : C^H^N^O^ .0.4H_;O . TLC : S.A4; 0.22 ^lH NMR δ (ppm) : 2.70-3.6 (m, 2H) ; 3.6-4.15 (m, 1H) ; 4.34.8 (1H); 5.5-5.7 (d, 1H s vým. )_; 6.8-8.3 (m, 13H); 8.60-8.8 (m, 1H) ; 9.2-9.4 (m, 1H)

IR: 3300, l'68O, 1660, 1510, 1445, 1285, 840, 785, 695αη^_1

Příklad 2 T : (4-oxo-l-fenyl-3,4, 6,7-tetrahydro[l, 4]diazepino [6, 7, l-hi]indol-3-yl)amid kyseliny (3R)-chinolin-6-karboxylové [(I); A = 6-chinolyl]

Sloučenina se připraví podle metody A z meziproduktu l.b a 6-chinolinkarboxylchloridu.

Výtěžek = 57 % - bílá tuhá látka - bod tání = 182 °C - [a]_D = + 59° ( c = 1, CH^Cl,)

Analýza : H_;p ΝγΟ^. 0.75Η_λΟ - TLC : S.A4; 0.

^XH NMR δ (ppm): 2.80-3.60 (m, 2H) ; 3.70-4.30 (m, 1H) ;

4.50—4.90 (m, 1H) ; 5.75 (d, 1H s vým. ) i 6.90—7.70 (m,

10H) ; 8.00-8.40 (m, 4H včetně lH vým..); 8.55 (m, 1H) ;

9.00 (m, 1H)

IR: 3300, 1680, 1650, 1510, 1490, 1440, 1280, 780, 730,

695 cm'¹

Příklad 2.U : (4-oxo-l-fenyl3,4,6,7-tetrahydro [1,4] diazepino [6,7, l-hi]indol-3-yl amid kyseliny (3R)-2-methylchinolin-4karboxyloÝé [(I) ; A = 4-(2-methylchinolyl) ]

Sloučenina se připraví podle metody B.a z meziproduktu l.b a meziproduktu pentafluorfenylesteru získaného s kyselinou 2methylchinolin-4-karboxylovou.

Výtěžek = 94 % - amorfní produkt - bod tání = 280°C ( rozklad). Analýza : C_/<f N_Z/0_; . 0.1CH_? Cl* - TLC : S.A3; 0.58.

^XH NMR δ (ppm) : 2.70 (s, 3H) ; 3.20 (m, 1H) ; 3.45 (m, 1H) ;

4.00 (m, 1H) ; 4.70 (η, 1H) ; 5.80 (d, 1H) ; 7.10-7.75 (m, 11H); 8.15 (d, 1H); 8.20 (d, 1H vým..); 8.85 (s, 1H)

IR: 3300, 1650, 1600, 1520, 1450, 1390, 1340, 1240, 1160,

760, 700 cm’¹

Příklad 2.V: (4-oxo~í-fenyl-3,4, 6,7-tetrahydro[l, 4] diazepino [6,7, l-hi]indol-3-yl amid kyseliny (3R)-isochinolin-3karboxylové [(I); A = 3-isochinolyl]

Sloučenina se připraví podle metody B.b z meziproduktu l.b a meziproduktu penfluorfenylesteru získaného s kyselinou 3methylchinolin-4-karboxylovou za přítomnosti N-(3dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-karbodiimidu.

Výtěžek = 84 % - amorfní produkt - bod tání = 250°C - [a]_D = + 10° (c = 1, CH_XC1^) .

Analýza : C^H^N^O^. 0.3¾.0.0.15¾¾ - TLC : S.A1; 0.25.

^XH NMR Ó (ppm) : 3.12 (m, 1H) ; 3.38 (m, 1H) ; 3.75 (s, 3H);

4.0 (m, 1H) 4.63 (m, 1H) ; 5.72 (d, 1H, s vým. ); 7.12 (m, 1H); 7.28 (m, 1H); 7.35 (m, 2H); 7.47 (m, 2H) ;

7.59 (m, 2H) ; 7.72 (m, 2H) ; 8.0 (d, 1H) ; 8.1 (d, 1H) ;

8.65 (s, 1H)i 9.28 (s, 1H); 9.86 (d, 1H vým. ) .

IR: 3400, 1670, 1600, 1485, 1450, 1260, 900, 970,785,

755, 730, 700, 670 cm'¹

- Hydrochlorid připravený z báse v propanolu s obsahem kyseliny chlorovodíkové. Získané krystaly se promyjí éterem a vysuší pod vakuem.

Bod tání = 225°C [cx]_D = -416° (c = 1, CH^Cl^) - TLC: S.A3; 0.35

Příklad 2.W: (4-oxo-l-fenyl 3,4,6,7-tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol-3-yl amid fluorosulfonátu kyseliny (3R)-Nmethylisochinolinium-3-karboxylové [(I) ; A = N-methyl-3-isochinolinium]

1.0 g (2.31 mmol) produktu z příkladu 2.V se rozpustí v 12 ml dichlormethanu, roztok se ochladí na 0°C a poté se přidá 0.184 g (2.31 mmol ) methylfluorosulfonátu.Po jedné hodině na teplotě 0°c se umožní návrat teploty na okolní, poté se směs odpaří za redukovaného tlaku. Residuum se vyčistí plamennou chromatografií na silikagelu, při čemž eluantem je směs o zvýšené polaritě acetonu v methylenchloridu. Získá se 1.1 g produktu ve formě bílé tuhé látky. Bod tání = 228°C, výtěžek = 87 % - [a]_D = -408° (c = 1, CH^Cl^ )

Analýza : H^ FN^O^S.0.5H_ZO - TLC . S.A10; 0.10.

^XH NMR δ (ppm) : 3.35 (m, 1H) ; 3.45 (m, 1H) ; 3.52 (s, 3H) ;

4.5 (m, 1H) ; 4.78 (m, 1H) ; 5.75 (d, 1H, s ' vým. ); 7.0 (m, 1H); 7.25 (m, 1H) ; 7.45 (o, 1H); 7.65 (m, 2H);

7.7-7.9 (m, 5H) ; 8.02 (m, 1H) ; 8.12 (s, 1H) ; 8.65 (s,

1H); 9.25 (s, 1H); 10.5 (d, 1H vým. )

IR: 3450, 3350, 1680, 1600, 1560, 1480, 1430, 1270, 1070,

770, 700, 580 cm^-1

Příklad 2.X: 4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol-3-yl) amid kyseliny imidazo[l,2-a]pyrimidin-2karboxylové » · • · · • · » · • · • · [(1) ; A = imidazo [1,2-a] pyrimidinyl]

Sloučenina se připraví podle metody B.a z meziproduktu l.b a meziproduktu pentafluorfenylesteru získaného s kyselinou imidazo [1,2-a] pyrimidin-2-karboxylovou.

Výtěžek = 57 % - amorfní produkt - bod tání = 270°C (rozklad) [a]_D = -21° (c = 1, CH_ZC1_Z )

Analýza : 0.O. 0.2CH_ACl^ - TLC : S.A9; 0.13

NMR (DMSO) δ(ppm) : 2.90-3.5 (m, 2H); 3.5-4.20 (m, 1H) ;

4.2-4.7 (m, 1H) ; 5.40-5.6 (d, lHsbyexch.); 7.0-7.7 (m,

9H) ; 7.6-7.8 (m, 1H) ; 8.0 (s, 1H) ; 8.6-8.75 (m, 1H) ;

8.75-8.95 (d, lHexch.).

IR: 3400 (široký, 3200, 1685, 1645, 1530, 1440, 1280,

1220, 1155, 730, 700 cm’¹

Příklad 2.Y :(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,l-hi]indol-3-yl)amid kyseliny (3R))-4,7-dimethyl-pyrazolo [5, l-c][l, 2, 4]triazin-3-karboxylové [(I); A = 3-(4,7-dimethyl-pyrazolo [5, l-c]-[l, 2,4]triazinyl) ]

Sloučenina se připraví podle metody B.a z meziproduktu l.b a meziproduktu pentafluorofenylesteru získaného s kyselinou 4,7-dimethyl-pyrazolo [5, l-c]-[l, 2, 4]triazin-3 karboxylovou. Výtěžek = 46 % - bílý prášek - bod tání = 260°C - [ct]_D = + 21° (c = 1, CH_£C1_z ) .

Analýza : . 0.7511^0 - TLC : A.A3; 0.20

NMR δ(ppm): 2.65 (s, 3H); 3.15 (m, 1H); 3.30 (s, 3H);

3.40 (m, 1H); 4.00 (m, 1H); 4.70 (m, 1H); 5.70 (d, 1H) ;

7.10-7.60 (m, 9H) ; 9.90 (d, iHvým. .).

IR: 3350, 1660, 1600, 1560, 1470, 1390, 1370, 1300, 1230,

1170, 800, 730, 690, 640 cm^-1

Příklad 3: (9-methyl-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro [1/4] diazepino [6,7,l-hi]indol-3-yl amid kyseliny (3R,S)-chinolin-3karboxylové [(I) A = 3-chinolyl, R = CH^] ·· ····

··

Sloučenina je připravena podle metody A z meziproduktu 2.a : (3R, S)-3-amino-9-methyl-l-fenyl-6,7-dihydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol-4-onu a 3-chinolinkarboxylchloridu. Výtěžek = % - bílá tuhá látka - bod tání = 238°C

Analýza : .0.2Η_χΟ - TLC : S.A4 ; 0.18.

^;H NMR δ (ppm) : 2.45 (s, 3H); 3.1 (m, 1H); 3.45 (m, 1H);

3.95 (m, 1H); 4.65 (m, 1H) ; 5.71 (d, 1H, s vým. .); 7.25-7.65 (m, 8H); 7.85 (m, 1H); 7.95 (d, 1H); 8.2 (d, 1H vým.·); θ.25 (d, 1H); 8.8 (s, 1H); 9.45 (s, 1H)

IR: 3450 (broad), 3200, 3005, 1690, 1660, 1530, 1430,

1375, 1290, 1245, 1160, 920, 780, 695 cm-¹

Příklad 4 : (9-methyl-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro [1,4]diazepino [6071-hi] indol-3-yl amid kyseliny (3R)~ isochinolin-3-karboxylové [(I); A = 3-isochinolyl, R = CH^]

Sloučenina se připraví podle metody B.b postupem identickým s postupem v příkladu 2.V s meziproduktem 2.b :

(3R)-3-amino-9-methyl-l-fenyl-6, 7-dihydro-[l, 4]diazepino [6, 7,1hi]indol-4-on.

Výtěžek = 93% - bílá tuhá látka - bod tání = 130°C [a]_D =+ 8°(c = 1, Cř^Cl_x)

Analýza; C₂,H₂₀N₄O₂-0.4H₂O-0.15CH₂Cl₂_TLC : S.A4; 0.17.

^XH NMR 5 (ppm): 2.35 (s, 3H) ; 3.1 (m, 1H) ; 3.35 (m, 1H) ;

4.0 (m, 1H) ; 4.65 (m, 1H) ; 5.7 (d, 1H, s . vým. .); 7.257.5 (m, 5H); 7.6 (m, 2H); 7.75 (a, 2H); 8 (d, 1H); 8.1 (d, 1H) ; 8.65 (s, 1H) ; 8.8 (s, 1H) ; 9.9 (d, 1H vým.. )

IR: 3380, 1660, 1490, 1350, 1235, 1160, 740, 695 cm-¹

Příklad 5: (9-methoxy-4-oxo-l-fenyl-3, 4, 6, 7-tetrahydro [1,4]diazepino[6, 7, l-hi]indol-3-yl) amid kyseliny (3R, S) -isochinolin3-karboxylové ·· ····

►··· ·· • « · • · « • · « • · ♦ « ·· ·· [(1) ; A = 3-isochinolyl, R = CH^ O]

Sloučenina se připraví podle metody A z meziproduktu 3.a : (3R, S)-3-amino-9-methoxy-l-fenyl-6,7-dihydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi) indol-4-on a 3-chinolinkarboxylchloridu.

Výtěžek = 40 % - bílá tuhá látka - bod tání = 204°C

Analýza : . 0.33Η_ΛΟ. 0.33CH_ZC1^- TLC; S.Bl; 0.25.

¹H NMR δ(ppm): 3.1 (m, IH); 3.35 (m, IH); 3.75 (s, 3H);

4.0 (m, IH); 4.7 (m, IH); 5.7 (d, IH, s vým. ); 6.7 (broad s, IH); 7.1 ( šir. s, IH); 7.25-7.85 (m, 7H); 7.95 (d, IH); 8.2 (d, IH); 8.25 (d, IH vým.); 8.75 (m, IH);

9.75 (m, IH) ..

IR: 3300 kširoM , -1660, .1520, 1480, 1390, 1290, 1230,

1120, 780, 700 cm'¹

Příklad 6A :(3R)-3-chloro-N-(9-methoxy-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol-3-yl)benzamid [(I); A = 3-chlorofenyl, R = CH^O]

Sloučenina se připraví podle metody C z meziproduktu 3.b : (3R) -3-amino-9-methoxy-l-fenyl-6,7-dihydro[l, 4]diazepino[6, 7,1hi]indol-4-on a kyseliny 3-chlorobenzoová .

Výtěžek = 75.9 % - amorfní tuhá látka - bod tání = 119 ; C [a]_D = + 29 ° ( c = 1, CH^Cli )

Analýza : C^H	^C1N3O2-	TLC	. S.A2; 0.	,59.
XH NMR δ (ppm) :	3.10 (m,	IH) ;	3.35 (m,	IH) ;	3.70	(s,	3H) ;
4.00 (m, IH);	4.65 (m,	IH) ;	5.60 (d,	IH) ;	6.70	(s,	1H° ;
7.10 (s, IH);	7.35-7.65	(m,	7H); 7.85	(d,	IH) ;	8.00	(s,

IH) ; 8.05 (d, IH výra.)

IR: 3300, 1660, 1570, 1510, 1460, 1370, 1340, 1260, 1230,

1170, 1140, 1040, 760, 740, 700 cm¹

Příklad 6.B : (3R)-4-chloro-N-(9-methoxy-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7tetrahydro[l, 4]diazepino[6, 7, l-hi]indol-3-yl) -benzamid [(I) ; A= 4-chlorofenyl, R = CH^O ] *· ···»

Sloučenina se připraví podle metody A z meziproduktu 3.b a 4-chlorobenzoylchloridu.

Výtěžek - 83% - bílá tuhá látka - bod tání = 175 ; C - [ct]_D = + 3.26° ( c = 1, CH^Cl^ )

Analýza : C1N₃O₃.0.25řbO - TLC : S.A3; 0.49.

NMR δ(ppm) =3.1 (m, 1H); 3.35 (m, 1H) ; 3.75 (s, 3H);

4.0 (m, 1H); 4.65 (m, 1H); 5.6 (d, 1H s vým. ) ; 6.7 (s, 1H); 7.1 (s, 1H); 7.35-7.6 (m, 7H) ; 7.9 (d, 2); 8.0 (d, lHvým. IR: 3300, 2900, 1650, 1470, 1365, 1340,

1265, 1230, 1140, 1085, 840, 750, 700 cm’¹

Příklad 6.C : (3R)-N-(9-methoxy-4-oxo-fenyl-3,4,6, 7-tetrahydro [1,4]diazepino [6, 7, l-hi]indol-3-yl) isonikotinamid [(I) A =4-pyridyl, R = CH^O]

Sloučenina se připraví podle metody B.a z meziproduktu pentafluorofenylesteru získaného isonikotinovou kyselinou. Výtěžek = 55% - amorfní žlutý produkt- bod tání = 220-224°C [a]_D = +2.4° (c = 1, CH^Cl^)

Analýza : C₂^H_XC,N^O₃.0.Í5CH_ZC1_Z- TLC : S.A3; 0.42.

^XH NMR δ (ppm): 3.15 (m, 1H) ; 3.35 (m, 1H) ; 3.75 (s, 3H) ;

4.00 (m, 1H); 4.65 (m, 1H); 5.60 (d, 1H s 1 vým. ' ); 6.70 (s, 1H); 7.10 (s, 1H); 7.25-7.60 (m, 5H) ; 7.80 (d, 2H);

8.10 (d, 1H vým. ); 8.80 (d, 2H)

IR: 3350, 1685, 1650, 1525, 1570, 1460, 1230, 695 cm’¹

Příklad 6.D:(9-methoxy-4-oxo-l-fenyl-3,4, 6, 7-tetrahydro [1,4] diazepino [6,7, l-hiJindol-3-yl amid kyseliny (3R) -chinolin-3karboxylové [(I) A = 3-chinolyl, R = CH^O ]

Sloučenina se připraví podle metody B.b postupem identickým s postupem podle příkladu 2.V s meziproduktem 3.b a meziproduktem pentafluorofenylesterem kyseliny 3chinolinkarboxylové.

••ΦΦ «1 • · · • · · φ φ · φ · φ · φφ ·· φ · • · • · · φ · ·· •Φ φφφ* • · • ·

Φ·· φ

··

Výtěžek = 77% - bílá tuhá látka - bod tání = 112 °C - [α]_Ώ = + 4.6°( c = 1, CH_ÁC1_Z )

Analýza : C^j> N^Oj. 0.66 ΗχΟ- TLC : S.B1; 0.30 ^XH NMR δ (ppm) : 3.1 (m, 1H) ; 3.35 (m, 1H) ; 3.75 (s, 3H) ;

4.0 (m, 1H) ; 4.7 (m, 1H) ; 5.7 (d, 1H s vým. ); 6.7

C vým- s,lH); 7.1 (široké s, 1H) ; 7.25-7.85 (m, 7H) ; 7.95 (d, 1H); 8.2 (d, 1H) ; 8.25 (d, 1H vým. ); 8.75 (m, 1H);

9.75 (m, 1H).

IR: 3300, 1660, 1520, 1480, 1390, 1290, 1230, 1120, 780,

700 cm^-1

Příklad 6.E : (9-methoxy-4-oxo-l-fenyll-3,4,6,7-tetrahydro [lz 4) diazepino [6,7, l-hi]indol-3-yl) amid [(I) ; A = 6-chinolyl, R = CH^O]

Sloučenina se připraví podle metody B.b postupen identickým s postupem podle příkladu 2.V s meziproduktem 3.b a meziproduktem pentafluoroesterem kyseliny 6-chinolinkarboxylové.

Výtěžek = 80% - bílá tuhá látka - bod tání = 206°C [a]_D = +2.95° ( c = 1, CH^Cl^ )

Analýza : C^ .H^O - TLC : S.A10 0-43.

*H NMR δ (ppm): 3.15 (m, 1H) ; 3.4 (m, 1H) ; 3.75 (s, 3H) ;

4.0 (m, 1H); 4.7 (m, 1H); 5.65 (d, 1H s vým. ); 6.7 (s, 1H); 7.1 (s, 1H); 7.35-7.65 (m, 6H) ; 8.2-8.35 (m, 4H,

1H vým..); 8.5 (s, 1H) ; 9 (m, 1H) .

IR: 3400 (broad), 1650, 1470, 1370, 1345, 1270, 1230,

1190, 1140, 840, 780, 700 cm’¹

Příklad 6.F :(9-methoxy-4-oxo-l-fenyl-3, 4,6,7-tetrahydro [1,4] diazepino -[6, 7, l-hí]indol-3-yl) amid [(I); A = 3-isochinolyl, R = CH^O ]

Sloučenina se připraví podle metody B.b postupem identickým s postupem dle příkladu 2.V s meziproduktem 3.b a ·· ·4 4 4 4· · ·.· · • 4 4 4 444 44 •4 44 ··· 44 44 4 meziproduktem pentafluorofenylesterem kyseliny 3isochinolinkarboxylové

Výtěžek = 87 % - bílá tuhá látka - bod tání = 211 °C [a]_D = +0.30° (c = 1, CH^Cl^ )

Analýza : C^H^N^.O.l H 0.0.1 CH^ Cl, - TLC : S.A1 ; 0.18.

¹H NMR δ (ppm) : 3.1 (m, 1H); 3.35 (m, 1H); 3.75 (s, 3H);

4.0 (m, 1H) ; 4.7 (m, 1H) ; 5.7 (d, 1H s výměn. ); 6.7 (šir., s); 7.1 (. šir.^- s, 1H); 7.2-7.8 (m, 7H) ; 8.0 (m,

1H) ; 8.1 (m, 1H); 8.65 (s, 1H); 9.3 (s, 1H); 9.9 (d, 1H vým. . j

IR: 3360, 1665, 1500, 1490, 1470, 1345, 1265, 1225, 1145,

700 cm¹

Příklad 6.G : (9-methoxy-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol-3-yl)amid kyseliny (3R)-4,7dimethylpyrazolo [ 5, l-c][ 1,2,4] - triazin-3 karboxylové [(I) ; A= 3-(4,7-dimethylpyrazolo [ 5, l-c][ 1,2,4] triazinyl) , R = CHj O]

Sloučenina se připraví podle metody C s meziproduktem 3.b a kyselinou dimethylpyrazolo[5,1-c] [1,2,4] triazin-3karboxylovou.

Výtěžek = 60.9% - morfní tuhá látka - bod tání = 95°C [a]_D = + 19.6° (c = 1, CH^Cl^ )

Analýza : C^H^N^Og- TLC : S.A9; 0.82.

NMR δ(ppm): 2.60 (s, 3H); 3.05 (m, 1H); 3.25 (s, 3H);

3.30 (m, 1H); 3.65 (s, 3H); 3.90 (m, 1H); 4.60 (m, 1H);

5.60 (d, 1H); 6.60 (s, 1H); 7.00 (s, 2H); 7.25-7.45 (m,

3H); 7.55 (m, 2H); 9.80 (d, 1H vým.)

IR: 3350, 1670, 1570, 1530, 1490, 1440, 1370, 1350, 1300,

1260, 1230, 1140, 1040, 800, 780, 740, 700 cm'¹

Příklad 7.A : (3R)-2,4-difluoro-N-(4-oxo-l-fenyl-3, 4, 6,7tetrahydro [1,4] diazepino [6, 7, l-hi]-indol-3-yl)benzamid [ (I); A = 4-difluorfenyl]

Sloučenina se připraví podle metody A z meziproduktu l.b a

2,5-difluorobenzoylchloridu.

Výtěžek = 92%- bílá tuhá látka - bod tání = 187 °C [a]_D = + 42°( c = 1, CH^Cl^)

Analýza : C^ Ν30Λ F^ - TLC : S.A3; 0.80. 1H NMR δ (ppm) : 3.15 (m,lH), 3.35 (m,lH); 4.0 (m,lH),	4.65
(m,lH), 5.55	(d,lH); 6.95	(m,lH); 7.0	(m,lH) ;	7.12
(m,lH); 7.25	(m,lH); 7.35	(m,2H); 7.45	(m,2H);	7.53

(m,2H); 8.15 (m,lH); 8.50 (m, 1H vým.).

Příklad 7.B : (3R)-2,5-difluoro-N-(4-oxo-l-fenyl-3, 4,6,7tetrahydro [ 1,4 ] diazepino [ 6,7,1-hi] indol-3-yl)benzamid [(I) ; A = 2,5-dif luorofenyl]

Sloučenina se připraví podle metody A z meziproduktu l.b a 2,5difluorobenzoylchloridu .

Výtěžek = 92% - bílá tuhá látka - b.t. = 187^flC - [a]_D = +42 (c = 1, οη_λοι_λ)

Analýza s H^, N? 0^ F^ - TLC : S.A3; 0.80 ^XH NMR δ (ppm) : 3.14 (m,lH) , 3.35 (m,lH); 3.95 (m,lH),

4.65 (m,lH), 5.13 (d,lH); 7.15 (m,3H) ; 7.25 (m,lH) ; 7.35 (m,2H); 7.45 (m,2H); 7.55 (m,2H); 7.80 (m,lH); 8.6 (m,lH vým #)·

Příklad 7.C : (3R)-3,4-difluoro-N-(4-oxo-l-fenyl-3, 4, 6, 7tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol-3-yl)benzamid [(I) ; A = 3,4-difluorofenyl]

Sloučenina se připraví podle metody A z meziproduktu l.b a

3, 4-dif luorobenzoylchloridu .

Výtěžek = 77% - bílá tuhá látka - bod tání = 236°C - [a]_D = + 46° ( c = 1, CH^Clj )

Analýza : C^H^N^O^- TLC : S.A3; 0.70.

·· · ^JH NMR δ (ppm): 3.15 (m,lH) , 3.35 (m,lH); 4.0 (q,lH), 4.65 (m,lH), 5.58 (d,lH); 7.12 (m,lH); 7.25 (m,2H); 7.35 (m,2H); 7.45 (m,2H); 7.55 (m,2H); 7.72 (m,lH); 7.82 (m,lH); 7.95 (d, 1H vým.).

IR: 3300, 1680, 1630, 1600, 1540, 1500, 1280, 1250, 780, 690 cm¹

Příklad 7.D : (3R)-3,5-difluoro-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7tetrahydro [1,4 ]diazepino [6,7,1-hi] indol-3-yl)benzamid [(I) ; A = 3, 5-difluorofenyl]

Sloučenina se připraví podle metody A z meziproduktu l.b a 3, 5-difluorobenzoylchloridu.

Výtěžek = 90% - světle žlutá tuhá látka - bod tání = 279°C [<x]d = + 44° ( c — 1, CH_XC1^ )

Analýza : H TLC : S.A3; 0.70.

^XH NMR δ (ppm): 3.15 (m,lH), 3.35 (m,lH) ; 4.0 (m,lH), 4.65 (m,lH) 5.60 (d,lH) , 6.95 (m,lH) ; 7.10 (m,lH); 7.48 (m,2H); 7.45 (m,6H); 8.0 (d,lHvým. ).

IR: 3200, 1680, 1640, 1590, 1540, 1440, 1380, 1300, 1120,

990, 840, 690 cm¹

Příklad 7.E : (3R)-2,4-dichloro-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7tetrahydro [1,4] diazepino [ 6,7,1-hi] indol-3-yl)benzamid [(I); A = 2,4-dichlorofenyl]

Sloučenina se připraví podle metody A z meziproduktu l.b a 2, 4-dichlorobenzoylchloridu.

Výtěžek = 77% - žlutavá tuhá látka - bod tání = 186° [a]_D = + 78° ( c=l, CH^Cl^)

Analýza : Nj O_á Cl; - TLC : S.A3; 0.64.

NMR δ (ppm) : 3.15 (m,lH) , 3.38 (m,lH) ; 4.0 (m,lH) , 4.20 (m,lH), 5.63 (d,lH); 7.15 (t,lH) ; 7.25 (m,lH); 7.36 (m,3H); 7.45 (m,3H); 7.55 (m,2H) ; 7.80 (d,lH); 8.10 (d, vým. )· • · · · ·· · ·

Příklad 7.F: (3R)-3,5-dichloro-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol-3-yl)benzamid [ (I) ; A = 3,5-dichlorofenyl ]

Sloučenina se připraví podle metody A z meziproduktu l.b a

3.5- dichlorobenzoylchloridu.

Výtěžek = 65% - žlutá tuhá látka - bod tání = 211°C - [a]_D = + 46; (c = 1, CH_XC1_Z)

Analýza : C^H^N^Cl^- TLC : S.A3; 0.85.

*H NMR δ (ppm): 3.12 (m,lH), 3.35 (m,lH); 3.95 (m,lH),

4.65 (m,lH), 5.56 (d,lH); 7.10 (m,lH); 7.20 (m,lH); 7.35 (m,lH); 7.45 (m,6H); 7.8 (s,2H); 8.12 (d, 1H vým.)

IR: 3300, 1680, 1650, 1560, 1530, 1440, 1400, 1280, 1240,

1120, 800, 700 cm’¹

Příklad 7.G: (3R)-3,5-bis(trifluoromethyl)-N-(4-oxo-l-fenyl3,4,6,7-tetrahydro [1/4] diazepino [6,7,1-hi] indol-3yl)benzamid [(I) ; A = 3,5-bis(trifluoromethyl)fenyl]

Sloučenina se připraví podle metody A z meziporduktu l.b a

3.5- bis(trifluoromethyl)benzoylchloridu.

Výtěžek = 92% - žlutavá tuhá látka - bod tání = 208°C - [a]_D = + 46; (c = 1-, CH^Cl?)

Analýza : C^H^N₃O_ZF^- TLC : S.A3; 0.88.

¹H NMR δ (ppm) : 3.5 (m, 1H) , 3.35 (m, 1H) ; 3.98 (q,1H) ,4.65 (m,lH), 5.60 (d,lH); 7.12 (m,lH); 7.25 (m,2H) ; 7.35 (m,2H); 7.45 (m,2H) ; 7.52 (m,2H) ; 7.22 (m,lH); 7.82 (m,lH); 7.95 (d,lHvým. )

IR: 3250, 1650, 1520, 1440, 1380, 1280, 1170, 1130, 910,

700 cm·¹

9 • · · · 9 9 * · · · ·· 99 9 · 9 9 ··· 999 99 • 9 99 · 9 · · 9 99 9

Příklad 7.H: (3R)-3,4-dimethoxy-N-(4-oxo-l-fenyl-3, 4,6, 7tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi ]indol-3-yl)-benzamid [ (I); A = 3,4-dimethoxyfenyl]

Sloučenina se připraví podle metody A z meziproduktu l.b a 3,4-dimethoxybenzoylchloridu.

Výtěžek = 91% - bílá tuhá látka - bod tání = 144°C [ct]_D = + 54° (c = 1, CH^CLJ

Analýza : C^HyNjOy- TLC : S.A3 ; 0.33.

NMR δ (ppm) : 3.15 (m,lH),‘3.35 (m,lH) ; 3.95 (d,6H),

3.95 (m,lH), 4.65 (t,lH); 5.65 (d,lH); 6.90 (d,lH); 7.10 (t,lH); 7.25 (t,lH); 7.35 (t,2H) ; 7.45 (m,2H) ; 7.55 (m,4H); 7.95 (d,lH vým.J

IR: 3300, 1680, 1650, 1600, 1490, 1440, 1260, 1220, 1020,

760, 700 cm'¹

Příklad 7.1 : (3R)-3-chloro-4-methoxy-n-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7tetrahydro [1,4 ]diazepino [ 6,7,1-hi] indol-3-yl)-benzamid [ (I) ; A = 3-chloro-4-methoxyfenyl]

Sloučenina se připraví podle metody C z meziproduktu l.b a kyseliny 3-chloro-4-methoxybenzoové.

Výtěžek = 82% - růžová tuhá látka - bod tání = 158°C - [a]_D + 50° (c = 1, CH^Cl^ )

Analýza : C^H^ NgO^Cl - TLC ^XH NMR δ(ppm): 3.12 (m,lH), 3 (m,lH), 5.10 (d,lH); 6.95 (m,lH); 7.35 (m,2H); 7.43 (m,lH); 7.95 (m,lH vým.); 8 IR: 3300, 1650, 1600, 1480, : 700 cm'¹.

: S.A3 ; 0.60.
35 (m,lH); 3.95 (s,3H)	, 4.0
(d,lH); 7.10 (t,lH);	7.25
(m,2H); 7.50 (m,2H);	7.85
15 (d,lH).
440, 1390, 1260, 1060,	760,

Příklad 7.J : (3R)-4-amino-3,5-dichloro-N-(4-oxo-l-fenyl3,4,6,7-tetrahydro [1,4 ]diazepino [6,7,1-hi] indol-3yl)benzamid ···· ·· · ·· ·· ···· • · · ·· · · ·· · • · · · · · · · · • · «φ ·· · · ···« * · · · ··· ·· • · * » ·· · ·· «· · [ (I) ; A = 4-amino-3,5-dichlorofenyl]

Sloučenina se připraví podle metody C z meziproduktu l.b a kyseliny 4-amino-3,5-dichlorobenzoové.

Výtěžek = 90% lososově růžová tuhá látka - bod tání = 168; C [ot]_D = + 54°( c = 1, CH_XC1_Z )

Analýza : C/«H//N_VO^C1_X- TLC : S.A3 ; 0.62 ^XH NMR δ (ppm) : 7.9 (s,lH), 7.3 (m,8H); 5.6 (d, 1H) , 4.9 (s,2H), 4.7 (t,lH) ; 4 (q,lH); 3.4 (m,lH); 3.1 (m,lH).

IR: 3300, 1600, 1520, 1470, 1390, 1350, 1280, 1120, 780,

700 cm^-1.

Příklad 7.K : (3R)-2-acetamido-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol-3-yl)-benzamid [(I) ; A = 2-acetamidofenyl]

Sloučenina se připraví podle metody C z meziproduktu l.b a kyseliny N-acetylantranilové.

Výtěžek = 27 % - bílá tuhá látka - bod tání = 210°C - [a]_D = + 46° (c = 1, CH^Cly )

Analýza : C^H/zN^Oj- TLC S.A9; 0.2 6 ¹H NMR δ (ppm) : 1.75 (široké s, vým..), 2.85 (s,3H) ; 3.15 (m,lH), 3.4 (m,lH), 4.0 (m,lH); 4.22 (m,lH); 7.12 (m,lH);

7.20 (s,lH); 7.25 (m,lH); 7.45 (5H); 7.55 (d,2H) ; 7.75 (m,2H); 8.2 (d,lH).

Příklad 7.L: (3R)-2-acetoxy-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro [1,4 Jdiazepino [6,7,1-hi] indol-3-yl) benzamid [(I) ; A = 2-acetoxyfenyl]

Sloučenina se připraví podle metody C z meziproduktu l.b a kyseliny N-acetylsalícylové.

Výtěžek = 14% - bod tání = 147°C - (a]_D = + 57; (c = 1, CH^Cl^ )

Anylýza : C^H^yCtyN^- TLC : S.A3 ; 0.50 >H NMR δ (ppm) : 2.5 (s,3H) , 3.12 (m,lH); 3.36 (m, 1H) ,

3.95 (q,lH), 4.5 (t,lH); 5.63 (d,lH); 7.1 (t,lH); 7.7 (d,lH); 7.25 (m,lH); 7.35 (m,3H); 7.45 (m,2H); 7.62 (m,3H); 8.18 (d,lH), 8.48 (d,lH vým.).

I.R. : 3400, 1760, 1660, 1600, 1500, 1180, 1090, 1910,

730, 700 cm^-1.

Příklad 7.M : (3R)-2-hydroxy-N-(4-oxo-l-fenyl-3, 4,6,7tetrahydro[l, 4]diazepino [6,7,1-hi] indol-3-yl) benzamid, draselná sůl [ (I) ; A = 2-fenát draselný]

Esterová funkční skupina produktu z příkladu 7.L se hydrolyzuje hydroxidem draselným v methanolu za refluxu po dobu 2 hod. a poté se rozpouštědlo odpaří.

Výtěžek = 89 % - žlutá tuhá látka - bod tání = 243°C [a]_D = + 4°( c = 1, CH^Clg)

Analýza : C^H^O^K, 2.5 H^O - TLC : S.A3 ; 0.67

NMR δ (ppm): 3.16 (m,lH), 3.35 (m,lH) ; 3.5 (H₂O) , 3.92 (q,lH), 4.98 (t,lH); 5.1 (s,lH); 6.3 (t,lH); 6.75 (d,lH);

7.02 (m,lH); 7.2 (m,2H) ; 12.7 (1H, šir. s vým. )_; 7.48 (m,5H); 7.6 (m,lH), 7.7 (m,lH).

Příklad 7 .N : (3R)-5, 6-dichloro-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7tetrahydro [1,4 ]diazepino [ 6,7,1-hi ]indol-3-yl)nikotinamid [ (I) ; A = 3-(5, 6-dichloropyridyl)]

Sloučenina se připraví podle metody C z nmeziproduktu l.b a kyseliny 5,6-dichloronikotinové.

Výtěžek = - bílá tuhá látka - bod tání - 138-140^<>C - [a]_D = + 43.7° ( c = 1, CH_XC1^ )

Analýza : C^H^ Cl^ N_ýO^ - TLC : S.A3; 0.30 ^XH NMR 6(ppm): 3.1-3.25 (m,lH), 3.3-3.5 m,lH); 3.95-4.1 (q,lH), 4.6-4.75 (t,lH), 5.5-5.6 (d,lH); 7.1-7.6 (m,8H); 8.1-8.25 (d,lH); 8.25-8.35 (s,lH) ; 8.75-8.9 (s,lH).

I.R.: 3250, 1650, 1520, 1360, 1290, 1240, 1150, 1040,

760, 690 cm'¹ • · · « · ·· ·

Příklad 7.0 : (3R)-3,5-dichloro-N-(oxo-l-fenyl-3,4,6,7tetrahydro[ 1,4] diazepino[ 6,7,1-hi] indol-3-yl)isonikotinamid [ (I) ; A = 3,5-dichloro-4-pyridyl]

Sloučenina se připraví podle metody C z meziproduktu l.b a kyseliny 3,5-dichloroisonikotinové

Výtěžek = 18% - bílá tuhá látka - bod tání = 182 °C [a]_D = + 136.5° (c = 1, CH^Cl^ )

Analýza : CyH^Cl^NyO^- TLC : S.A10 ; 0.45.

^XH NMR δ (ppm) : 3.1-3,25 (m,lH), 3.35-3.5 (m,lH); 3.9-4.1 (m,lH), 4.6-4.75 (m,lH), 5.6-5.7 (d,lH); 7.1-7.6 (m,8H);

7.7-7.85 (d,lH); 8.5-8.6 (d,2H)

I.R.: 3300, 1670, 1600, 1520, 1390, 1280, 1200, 880, 820,

700 cm'¹

Příklad 7.P : (3R)-3-ť-butyloxykarbonylamino-N-(4-oxo-l-fenyl3,4,6,7-tetrahydro [1/4] diazepino [6,7,1-hi] indol-3.yl) isonikotinamid [ (I) ; A= 3-t-butyloxykarbonylamino-4-pyridyl]

Sloučenina se připraví v dimethylfoi&amidu podle metody C popsané v příkladu l.B, t.j. za přítomnosti PyBrop a triethylaminu, z meziproduktu l.b. a derivátu N-Boc kyseliny 3-aminoisonikotinové.

Výtěžek = 67% - žlutá tuhá látka - TLC : S.A10; 0.40.

^lH NMR δ(ppm) : 1.45 (s,9H), 3.15 (m,lH); 3.4 (m,lH), 3.95 (q,lH), 4.5 (t,lH); 5.45 (d,lH); 7.5 (m,9H); 8.4 (d,lH),

9.35 (s,lH); 9.9 (s,lH); 10.2 (d,lH).

Příklad 7.Q: (3R)-3amino-N-(4-oxo-l-fenyl-3, 4, 6, 7-tetrahydro [1,4 ]diazepino [ 6,7,1-hi] indol-3-yl )isonikotinamid

[ (I); A = 3-amino-4-pyridyl]

Produkt kondenzace podle příkladu 7.P je N-nechráněný ???? za použití kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu. Po míchání po dobu 30 min. při okolní teplotě se odstraní rozpouštědlo, residuum se rozpustí v ethylacetátu a směs se extrahuje nasyceným roztokem NaHCO , Extract se vysuší, rozpouštědlo se dopaří a residuum se vyčistí chromatogrtafií na silikagelu, eluant je směs CH^Cl^/ MeOH 98/2 /v/v).

Výtěžek = 68% -béžová tuhá látka-bod tání = 175°C-TLC:S.B; 0.15 ^XH NMR δ (ppm): 3.15 (m,lH), 3.4 (m,lH); 3.95 (q,lH), 4.5 (fc,lH), 5.5 (d,lH); 5.75 (s,lH); 6.45 (s,lH); 7.5 (m,9H),

8.2 (s,lH); 9.7 (d,lH)

I.R.: 3300, 2900, 1680, 1640, 1600, 1580, 1500, 1230,

1040, 700 cm’¹

Příklad 7.R : (3R)-3-acetoamido-N-(4-oxo-l-fenyl-3, 4,6,7tetrahydro [1,4] diazepino [ 6,7,1-hi] indol-3-yl)isonikotinamid [(I); A=3-acetamido-4-pyridyl]

0.2 g ( 0.5 mmol) produktu z příkladu 7.Q se rozpustí v 2 ml pyridinu ; přidá se 1 ml acetanhydridua směs se míchá po dobu 12 hod. při okolní teplotě, poté se přidá 10 ml vody. Po míchání po dobu 4 hod. při okolní teplotttě se extrahuje ethylacetátem ; organická báse se promyje nasyceným roztokem NaHCO a poté se vysuší. Po odpaření se residuum vyčistí chromatografií na silikagelu, eluuje se směsí se zvýšenou polaritou acetonu v methylenchloridu.

Výtěžek = 45% -bílá tuhá látka-bod tání = 190°C- TLC: S.B;0.17.

^XH NMR δ (ppm): 2.2 (s,3H), 3.2 (m,lH); 3.4 (m,lH), (q,lH), 4.7 (t,lH); 5.6 (d,lH); 7.3 (m,9H); 8.3 (d,lH),

8.45 (d,lH); 9.9 (s,lH); 10,5 (s,lH)

I.R.: 3300, 1680, 1650, 1600, 1560, 1500, 1410, 1280,

1240, 700 cm¹

Příklad 7.S: (3R)-3-cyklopropylkarbonylamino-N-(4-oxo-l-fenyl3,4, 6,7-tetrahydro [1,4] diazepino [ 6,7,1,-hi] indol-3yl)isonikotinamid [ (I); A = 3-cyklopropylkarbonylamino-4-pyridyl]

0.15 g (0.38 mmol) produktu z příkladu 7.Q se rozpustí v 2 ml methylenchloridu ; přidá se ekvivalent triethylaminu. Směs se ochladí a přidá se 40 mg (0.38 mmol ) cyklopropankarbonylchloridu při teplotě nižší než 5°C, Směs se pak míchá po dobu 16 hod. při okolní teplotě před přidáním 20 ml methylenchloridu. Po promytí roztokem IN hydrooxidu sodného, vysušení a odpaření rozpouštědla se residuum vyčistí chromatograficky na silikagelu, eluuje se směsí S.A8.

Výtěžek = 20% - TLC : S.A10; 0.17 ^XH NMR δ(ppm): 0.85 (m,2H), 1.1 (m,2H); 1.6 (m,lH), 3.15 (m,lH), 3.4 (m,lH); 4 (q,lH); 4.7 (t,lH); 5.6 (d,lH); 7.3 (m,9H); 8.3 (d,lH); 8.4 -(d,lH); 9.9 (s,lH) ; 10.35 (s,lH) .

Příklad 7.T : kyselina(3R)-pyrazin-2-karboxylové (4-oxo-lfenyl3,4,6,7-tetrahydro [1,4 ]diazepino[ 6,7,1-hi] indol-3yl)amid [ (I) ; A = 2-pyrazinyl]

Sloučenina se připraví podle metody C z meziproduktu l.b a kyseliny 2-pyrazinkarboxylové.

Výtěžek = 72% - jasně oranžová tuhá látka- bod tání = 213-214’C [<x]_D = + 56° (c = 1, CH^ClJ

Anylýza : C^H^NyO^- TLC : S.A10; 0.75 ^XH NMR δ (ppm): 3.1-3.25 (m,lH), 3.3-3.5 (m,lH) ; 3.9-4.1 (m,lH), 4.6-4.75 (m,lH), 5.55-5.7 (d,lH); 7.7 (m,8H);

8.6-8.7 (d,lH); 8.7-8.85 (d,lH); 9.35-9.6 (m,2H).

I.R.: 3370, 1670, 1600, 1510, 1450, 1390, 1020, 800,

690 cm¹.

• · • · • 9 fl · · »· · fl fl

Příklad 7.U : (4-oxo-l-fenyl-3,4, 6,7-tetrahydro[l, 4] diazepino [6,7,1-hi ]indol-3yl)amid kyseliny(3R)-thiofen-2-karboxylové [ (I) ; A = 2-thienyl]

Sloučenina se připraví podle metody C z meziproduktu l.b a kyseliny 3-thiofenkarboxylové,

Výtěžek = 57; - bílá tuhá látka - bod tání = 217-218°C [a]_D = + 56° ( c = 1, CH^C1_Z )

Analýza : C^H^N^O^S - TLC : S.A8; 0.50

NMR δ(ppm): 3.1-3.25 (m,lH), 3.25-3.5 (m,lH); 3.9-4.1 (m,lH), 4.6-4.75 (m,lH), 5.5-5.7 (d,lH); 7.0-7.6 (m,10H); 7.65-7.75 (d,lH); 7.75-7.9 (d,lH).

I.R.: 3250, 1690, 1630, 1540, 1440, 1380, 1270, 1160,

710, 520 cm’¹.

Příklad 8.A : (4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro [1,4 Jdizepino [6,7,1-hi] indol-3yl)amid kyseliny (3B)-4-chlorchinolin-3karboxylové [(I); A = 3-(4-chlorochinolyl) ]

Sloučenina se připraví podle metody C popsané v příkladu

l.B z meziproduktu l.b a kyseliny 4-chlorochinolin-3karboxylové

Výtěžek = 27% - oranžová tuhá látka - bod tání = 192°C

Analýza : C^H^CIN^- TLC. : S.B; 0.48

NMR δ(ppm): 3.1 (m,lH); 3.35 (m,lH); 3.9 (q, 1H), 4.6 (t,lH); 5.6 (d,lH); 7.3 (m,8H) ; 7.6 (t,lH); 7.7 (t,lH);

8.1 (d,lH); 8.25 (d,lH); 8.35 (d,lHh); 9.15 (s,lH).

I.R.:3200, 1650, 1600, 1500, 1440, 1340, 1240, 840, 760,

700 cm'¹ ···· ·♦ · ·· ·· ···· ··· ·♦·· ·· · • ♦ ·· ·· ·· ··· · • · · · · · · ·· ·· ♦· ··· ·· ·« ·

Příklad 8.B : (4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro [1,4 ]diazepino [6,7,1-hi] indol-3-yl)amid kyseliny (3)-4-chloro-3fluorochinolin-3-karboxylové [(I) ; A = 3-(4-chloro-6-fluorochinolyl) ]

Sloučenina se připraví podle metody C popsané v příkladu l.B z meziproduktu l.b a kyseliny 4-chloro-3-fluorochinolim-3karboxylové.

Výtěžek = 29% - oranžová tuhá látka - bod tání ='191 °C [a]_D = + 93°( c = 1, CÍ^CLJ

Analýza : C^H^CIFN^O - TLC : S.B; 0.60 ^XH NMR δ (ppm): 3.1 (m,lH) ; 3.4 (m,lH) ; 3.9 (q,lH), 4.6 (t,lH); 5.6 (d,lH); 7.3 (m,9H); 7.9 (d,lH); 8.1 (d,lH) ;

8.2 (d,lH); 9.1 (s,lH).

Z.R.:3250, 1660, 1600, 1580, 1490, 1440, 1340, 1295, 830,

700 cm'¹

Příklad 8.C : (4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol-3-yl) amid kyseliny (3R)-4,6dichlorochinolin-3-karboxylové [ (I) ; A = 3-(4-dichlorochinolyl) ]

Sloučenina se připraví podle metody C popsané v příkladu l.B z meziproduktu l.b a kyseliny 4,6-dichlorochinolin-3karboxylové.

Výtěžek = 31% - žlutá tuhá látka - bod tání = 200°C [a]_D = + 89° ( c = 1, CH^Cl, )

Analýza : Cl^ FN_ýO_z- TLC . S.B; 0.55

NMR δ (ppm): 3.2 (m,lH); 3.4 (m,lH) ; 4 (q,lH), 4.7 (t,lH); 5.7 (d,lH); 7.3 (m,8H); 7.7 (d,lH); 8.1 (d,lH);

8.35 (m,2H); 9.2 (s,lH).

Z.R.:3500, 1660, 1600, 1580, 1480, 1440, 1330, 1240, 820,

700 cm^-1

99 9999

9 9 9 • · 9

9 9 9

99

999 9

9 9

99 9

Příklad 8.D : (4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro [1,4 ]diazepino [6,7,1-hi] indo-3-yl)amid kyseliny(3R)-4, 8-dichlorochinolin-3karboxylové [(I) ; A = 3-(4,8-dichlorochinolyl )]

Sloučenina se připraví podle metody C popsané v příkladu

l.B z meziproduktu l.b a kyseliny 4,8-dichlorochinolin-3karboxylové.

Výtěžek = 33% - žlutá tuhá látka - bod tání = 225°C [a]_D = + 81°( c = 1, CH^Clx,)

Analýza : CTKC : S.B; 0.90 ^XH NMR δ (ppm) : 3.1 (m,lH) ; 3.4 (m,lH); 3.95 (q, 1H) , 4.2 (t,lH) ; 5.7 (d,lH); 7.4 (m,9H); 7.95 (d,lH); 8.3 (d,lH);

8.4 (d,lH); 9.3 (s,lH).

I.R.: 3200, 1660, 1600, 1510, 1465, 1440, 1390, 1340,

750, 700 cm·¹

Příklad 8.E : (4-oxo-l-fenyl-3,4, 6,7-tetrahydro[l, 4]diazepino [6,7,l-hi]indol-3-yl)amid kyseliny (3R)-4-chloro-6bromochinolin-3-karboxylové [(I) ; A = 3-(chloro-6-bromochinolyl]

Sloučenina se připraví podle metody C popsané v příkladu

l.B z meziproduktu l.b a kyseliny 4-chloro-6-bromochinolin-3karboxylové

Výtěžek = 33% - žlutá tuhá látka - bod tání = 191^eC [a]_D = +86° (c = 1, CH^Cl^)

Analýza : BrClN^O^ 0.5H^O - TLC : S.B.; 0.70 ^XH NMR δ (ppm) : 3.15 (m,lH) ; 3.45 (m,lH) ; 4 (q, 1H); 4.7 (t,lH); 5.7 (d,lH); 7.3 (m,8H); 7.9 (d,lH); 8 (d,lH) ; 8.4 (d,lH); 8.55 (a,lH); 9.2 (s,lH)

I.R.:3250, 1660, 1600, 1580, 1500, 1470, 1330, 1220, 820,

700 cm^-1

99 9999

9 9 9 · ···· ·· • · · 9 • « · * 9 9 9 9

99 • · ♦ ··* ·

9 9 9

99 99 9

Příklad 8.F : (4-oxo-l-fenyl-3, 4, 6, 7-tetrahydro[l, 4]-diazepino [6,7,1-hi] indol-3-yl amid kyseliny (3R)-4-chloro-6methylchinolin-3-karboxylové [ (I) ; A = 3-(4-chloro-6-methylchinolyl )]

Sloučenina se připraví podle metody C za přítomnosti TOTU a diisopropylethylaminu z meziproduktu l.b a kyseliny 4-chloro6-methylchinolin-3-karboxylové

Výtěžek = 29% - žlutá tuhá látka - bod tání = 196°C - [a]_D = + 89° ( c = 1, CH^Cl^)

Analýza : ClNj0^, 0.33 H^O - TLC : S.B; 0.55 ^XH NMR δ (ppm): 2.6 (s,lH) ; 3.2 (m,lH); 3.4 (m, 1H) , (q,lH); 4.7 (t,lH); 5.7 (d,lH); 7.4 (m,9H); 8.05 (d,lH); 8.1 (s,lH); 8.4 (d,lH); 9.1 (s,lH).

I.R.: 3250, 1650, 1600, 1580, 1490, 1440, 1340, .1240,

820, 700 cm¹

Příklad 8.G :(4-oxo-l-fenyl-3, 4, 6,7-tetrahydro [1,4]-diazepino [6,7,1-hi] indol-30-ýl)amid kyseliny (3R)-4-chloro-8methylchinolin-3-karboxylové [(I); A = 3-(4-chloro-8-methylchinolyl )]

Sloučenina se připraví podle metody C popsané v příkladu

l.B z meziproproduktu l.b a 4-chloro-8-methylchinolin-3karboxylové.

Výtěžek = 30% - žlutá tuhá látka - bod tání = 240°C (rozklad )[a]_D = + 82° ( c — 1, CH^Cl, )

Analýza : C^H^ClNýO^- TLC : S.B ; 0.76 ^XH NMR δ (ppm): 3.1 (m,lH); 3.4 (m,lH); 3.9 (q, 1H) , 4.6 (t,lH); 5.6 (d,lH); 7.3 (m,10H); 8.15 (d,lH); 8.3 (d,lH);

9.1 (s,lH).

I.R.: 3200, 1660, 1600, 1520, 1440, 1350, 1240, 830, 760,

700 cm¹

Příklad 8.Η : (4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[ 1,4]diazepino [6,7,1-hi] indol-3-yl)amid kyseliny (3R)-4-chloro-6methoxychinolin-3-karboxylové [(I); A = 3-(4-chloro-6-methoxychinolyl ) ]

Sloučenina se připraví podle metody C popsané v příkladu l.B z meziproduktu l.b a kyseliny 4-chloro-3-methoxychinolin-3karboxylové.

Výtěžek = 35% - béžová tuhá látka - bod tání = 225°C [a]_D = + 94° (c = 1, CH^Cl-J

Analýza : C^H^yClřfyO^- TLC : S.B; 0.55 ^XH NMR δ (ppm): 3.1 (m,lH) ; 3.4 (m,lH); 4 (m, 4H) , 4.7 (t,lH); 5.7 (d,lH); 7.3 (m,10H); 8.1 (d,lH); 8.3 (d,lH);

9.05 (s,lH).

I.R.: 3250, 1640, 1580, 1530, 1490, 1440, 1400, 1230,

820, 700 cm¹

Příklad 8.1: (4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro [1,4]-diazepino [6,7,1-hi] indol-3-yl)amid kyseliny (3R)-4-chloro-8methoxychinolin-3-karboxylové [ (I); A= 3-(4-chloro-8-methoxychinolyl) ]

Sloučenina se připraví podle metody C popsané v příkladu l.B z meziproduktu l.b a kyseliny 4-chloro-8-methoxychinolin3-karboxylové.

Výtěžek = 30% - žlutá tuhá látka - bod tání = 265°C [a]_D = + 91° ( c = 1, CH^ Clj )

Analýza : Cy, H^ClítyOj , - TLC: S.B.; 0.20 ^XH NMR δ (ppm): 3.05 (m,lH); 3.3 (m,lH); 3.95 (q, 1H) ,

4.05 (s,3H); 4.6 (t,lH) ; 5.6 (d,lH); 7.3 (m,10H); 7.8 (d,lH); 8.2 (d,lH); 9.1 (s,lH)

I.R.: 3200, 1655, 1600, 1520, 1360, 1270, 1180, 800,

700. cm^-1 ···· ·· · ·· • · · · · · · • - · · · · · • · » · · · · • · · · · · · ·· * · ·· · ·· ·· ···· • · · • · ♦ • · · · • ·

Příklad 8.J: (4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro [1,4] -diazepino [6,7,1-hi] indol-3-yl)amid kyseliny (3R)-4-chloro-5, 7dimethylchinolin-3—karboxylové [(I); A = 3-(4-chloro-5,7-dimethylchinolyl ]

Sloučenina se připraví podle metody C popsané v příkladu

l.B z meziproduktu l.b a kyseliny 4-chloro-5,7dimethylchinolin-3-karboxylové.

Výtěžek = 26% - žlutá tuhá látka - bod tání = 236°C [a]o = + 118° ( c = 1, CH_zCl£ )

Analýza : C^H^CIN^O^- TLC : S.B; 0.55 ¹H NMR δ (ppm) : 2.4 (s,3H); 2.9 (s,3H); 3.05 (m, 1H) , 3.3 (m,lH); 3.9 (q,lH); 4.6 (t,lH); 5.6 (d,lH); 7.3 (m,9H);

7.7 (s,lH); 8 (d,lH); 8.4 (s,lH)

I.R.: 3250, 1680, 1660, 1600, 1580, 1520, 1440, 1220,

700 cm^-1

Příklad 8.K : (4-oxo-í-fenyl-3, 4, 6, 7-tetrahydro[l, 4]-diazepino [6,7,1-hi] indol-3-yl)amid kyseliny (3R)-4-chloro-5,8dimethylchinolin-3-karboxylové [(I) ; A = 3-(4-chloro-5,8-dimethylchinolyl )]

Sloučenina se připraví podle metody C popsané v příkladu

l.B z meziproduktu l.b a kyseliny 4-chloro-5,8dimethylchinolin-3-karboxylové.

Výtěžek - 30% - béžová tuhá látka - bod tání = 240°C (rozklad) - [a]_D = +76° (c= 1, CH^Cl^)

Analýza : C^H^CIN^ 0.33 H 0 - TLC :S.B; 0.80

NMR δ (ppm) : 3.05 (m,lH) ; 3.3 (m,lH); 3.8 (q, 1H) , 4.6 (t,lH); 5.6 (d,lH); 7.3 (m,10H); 8.1 (d,lH); 8.9 (s,lH)

I.R.: 3250, 1660, 1600, 1520, 1440, 1390, 1220, 830, 730,

700 cn'¹ • ·· 4 44 44 4444 ··» 44 4 4 4 4 · • · · 4 4 4 4 4 44 4 4 • 4 4 4 444 ·<

·· 44 444 44 44 4

Příklad 8.L : ( 4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l, 4] diazepino [6,7,1-hi] indol-3-yl)amid [(I) ; A = 3-(4-chloro-6,8-dimethylchinolyl]

Sloučenina se připraví podle metody C popsané v příkladu l.B z meziproduktu l.b a kyseliny 4-chloro-6,8dimethylchinolin-3-karboxylové .

Výtěžek = 25% - bílá tuhá látka - bod tání = 280°C - [a]_D = + 87° ( c = 1, CH^Cl^ )

Analýza : C^H^CIN^, 0.33 H^O - TLC : S.B; 0.85 *Η NMR δ (ppm) : 2.6 (s,3H) ; 2.8 (s,3H) ; 3.1 (m, 1H) , 3.4 (m,lH); 3.9 (q,lH); 4.65 (t,lH); 5.7 (d,lH); 7.3 (m,9H);

7.95 (s,lH); 8.4 (d,lH); 9.1 (s,lH)

I.R. : 3250, 1660, 1600, 1520, 1490, 1440, 1360, 1220,

840, 700 cm·¹

Příklad 8.M : (4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro[l, 4]diazepino[6, 7,1-hi] indol-3-yl)amid kyseliny (3R)-4-chloro-7,8dimethylchinolin-3-karboxylové [(I); A = 3-(4-chloro-7,8-dimethylchinolyl )]

Sloučenina se připraví podle metody C popsané v příkladu l.B z meziproduktu l.b a kyseliny 4-chloro-7,8dimethylchinolin-3-karboxylové.

Výtěžek = 35% - žlutá tuhá látka - bod tání = 203°C [a]_D = + 88° (c = 1, CH^Cl^)

Analýza : C_/(?H.^ClN^Qj, 0.5 H^O - TLC : S.B; 0.90 ^XH NMR δ(ppm): 3.1 (m,lH); 3.3 (m,lH); 3.9 (q, 1H), 4.6 (t,lH); 5.6 (d,lH); 7.3 (m,9H); 8 (d,lH); 8.3 (d,lH); 9.1 (s,lH)

I.R. : 3250, 1660, 1600, 1515, 1440, 1395, 1360, 1230,

780, 700 cm'¹ ···* 44 · 4« 44 444t

444 44 44 44 4 • · 44 44 44 444 4

4 4 4 444 44 ·· ·· 44 444 44 4

Příklad 9.A: (3R)-2-methoxy-N-(9-methyl-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7tetrahydro 1,4 diazepino 6,7,1-hi indol-3-yl-benzamid (I); A = 2-methoxyfenyl, R = CHj)

Sloučenina se připraví podle metody A z meziproduktu 2,b a

2-methoxybenzoylchloridu.

Výtěžek = 80% - světle žlutá tuhá látka- bod tání = 123-125^OC ( rozklad ) - [a]_D = 34° (c = 1, CH^cp

Analýza : C^H^ClN^- TLC : S.A9; 0.66 ^XH NMR δ (ppm): 2.35 (s,3H); 3.1 (m,lH); 3.35 (m, 1H) , 4 (m,lH); 4.1 (s,3H); 4.65 (m,lH) ; 5.7 (d,lH); 7-7.5 (m,10H); 8.25 (d,lH); 9.8 (d,ÍH vým..)

I.R.: 3350, 1680, 1650, 1600, 1510, 1490, 1290, 1240,

1160, 1020, 750, 700 cm-¹

Příklad 9.B : (3R)-N-(9-methyl-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi ]indol-3-yl)isonikotinamid [(I) ; A = 4-pyridyl, R = CH ]

Sloučenina se připraví podle metody A z meziproduktu 2,b a isonikotinoylchloridu.

Výtěžek : 88% - bílá tuhá látka - b.t. = 238-240 °C - [a]_D = +54° (c=l, CH^Cl^)

Analýza s C_J<ř H^N^- TLC : S.A 10; 0.57 ¹H NMR δ (ppm) : 2.35 (s,3H) ; 3.05 (m,lH) ; 3.25 (m,lH), 3.9 (m,lH); 4.6 (m,lH); 5 (d,lH) ; 7 (s,lH); 7.2-7.5 (m,6H);

7.7 (d,2H) ; 8.1 (d,lH vým..); 8.7 (d,2H) .

I.R. : 3700, 1680, 1650, 1520, 1350, 1280, 1230, 1170,

690, 650 rm¹

Příklad 9.C:(9-methyl-4-oxo-l-fenyl-3, 4, 6, 7-tetrahydro[l, 4 ]diazepino [6,7,1-hi] indol-3-yl)amid kyseliny (3R)-4,7dimethylpyrazolo [5,l-c][ 1,2,4] triazin-3-karboxylové [ (I); A= 3- (4,7-dimethylpyrazolo [5,1-c ][ 1,2,4] triazinyl , R = CH ]

Sloučenina se připraví podle metody C z meziproduktu 2.B a kyseliny 4,7-dimethylpyrazolo [5, l-c][l, 2,4]-triazin-3karboxylové

Výtěžek = 72% - žlutá tuhá látka - bod tání = 130°C - [a]_D = + 20° ( c = 1, CH_XC1-, )

Analýza : - TLC: S.A4; 0.37 ^XH NMR δ(ppm): 2.3 (s,3H); 2.5 (s,3H); 3.2 (s,3H), 5.6 (d,lH); 9.8 (d,lH)

I.R.: 3100, 2950, 1665 cm'¹

Biologický oddíl

Inhibiční aktivita fosfodiesterásy

Schopnost sloučenin o vzorci (I} podle vynálezu inhibovat cyklické nukleotidy fosfodiesterás se vyhodnocuje měřením jejich IC^-p ( koncentrace vyžadovaná k inhibici enzymatické kapacity na 50% ). V případě fosfodiesterás IV se tato hodnota porovnává s IC^ rolipramu, specifického inhibitoru PDE IV, poměrem ICp rolipramu k IC/? testovaného produktu v relaci se stejným enzymem.

Různé třídy fosfodiesterás lze obdržet v částečně vyčištěné formě na DEAE-celulosové koloně z průdušnice morčete a psí aorty podle metody W.J.Thompson et al.,1979, Advance in Cyclic Nucleotide Research, vol.10 : 69-92, ed.G.Brooker et al., Raven Press, New York a P.J.Silver et al., 1988 Eur.J.Pharmacol. 150: 85-94.

« φ

Měření enzymatické aktivity různých tříd PDE a zejména PDE IV se provádí metodou, která je libovolně upravena podle metody W.J.Thompsona - viz výše.

Pro určení IC j-q se enzymatická aktivita měří za přítomnosti inhibitoru v rozmezí koncentrací od 0.1 do 100 μΜ.

Následující tabulka ilustruje inhibiční aktivitu PDE IV ve srovnání s aktivitou rolipramu u enzymového přípravku získaného z průdušnice morčete.

Tabulka 1.: Inhibiční účinek PDE ve srovnání s rolipramem

vzorek	ICJ7>	rolipram vzorek IC^	rolipram vzorek	vzorek	ICV7	rolipram vzorek
vzorek
l.B		3.7	2.S		3.3	6.D		1.9
2.B		1.2	2 .T		2.0	6.E		1.9
2.C		1.2	2.Y		1.4	6.F		1.2
2 .M		1.3	5		1.2	6.G		2.2
2.N		2.5	6.A		2.7	7. J		2.4
2.0		1.9	6.B		1.6	9.A		1.4
2.P		1.5	6.C		1.6	9.C		1.0

Zkoumání výsledků uvedených v předchozí tabulce ukazuje, že produkty podle vynálezu, které byly testovány ve studii, obecně inhibují enzym PDE IV z průdušnice morčete daleko účinněji než rolipram a v řadě případů jsou dvakrát až třikrát aktivnější než rolipram.

Navíc prokázaly studie prováděné s PDE různých tříd, které byly čištěním získány z průdušnice morčete nebo psí aorty, že hodnoty IC^ dosažené produkty podle vynálezu ve vztahu k PDE • · · · • · v ·

tříd III, I a V jsou daleko vyšší než je tomu u hodnot naměřených u PDE třídy IV.

Tyto výsledky jsou důležitým důkazem silné a selektivní inhibiční aktivity produktů podle vynálezu ve vztahu k PDE IV.

Protizánětlivá a antialergická aktivita in vivo

Účinky produktů podle vynálezu byly studovány na morčeti v modelu eosinofilní infiltrace vyvolané antigení stimulací nebo vystavením PAF aerosolu v souladu s metodologií popsanou Lagente et al. (1994) Br.J.Pharmacol.112, 83P.

Podávání produktů podle příkladů ( 1-30 mg/kg p.o.) znatelně redukuje počet eosinofilů v bronchoalveolární kapalině.

Podávání produktů podle vynálezu redukuje rovněž zánětlivé podněty vyvolané intratracheální instilací IL-5 morčete.

Inhibice sekrece cytokinů

J.Pharmacol.Exp.Ther. interleukinů IL-2, imunoenzymatickou metodou. Výpočet se provádí z koncentrace

Aktivita produktů podle vynálezu na sekreci cytokinů lidskými mononukleárními leukocyty byla měřena in vitro podle metody popsané Konno S. et al. (1994) Eur.J.Pharmacol. 264:

265-268 a Endo H et al. (1993) Int. Arch.Allergy Immunol. 101:

425-430 pro interleukiny . a Semmler J.et al. (1993)

Int.J.Immunopharmac. 15: 409-413 a Verghese M.W.et al. (1995)

272 1313-1320 pro TNF . Podávání

IL-4 a IL-5 a TNF se provádí • · · ·· ♦ * · • * « » · · · ·· ♦· ic, která koňkavanalinem inhibuje 50% produkce cytokinu stimulovaného A, fytohemagglutininem nebo lipopolysacharidem.

Za těchto podmínek vykazují testované produkty podle vynálezu výraznou inhibiční aktivitu a IC hodnoty, které byly obecně nižší nebo rovné 10’ mol. 1 .

Toxikologie

Subakutní orální toxicita produktu podle příkladu 2.V byla studována na krysách. Podávání 1% suspense v methylcelulose při dávce lOOmg/kg/den po dobu dvou týdnů neprokázalo takovou aktivitu produktu, která by mohla vést k toxickému účinku.

Zejména byla potvrzena absence dávivých účinků při zkoušce na psech. Produkty podle příkladů 4 a 9.B nevykazovaly dávivé účinky při intravenosní dávce 3 mg/kg.

Tyto výsledky prokazují protizánětlivé a/nebo imunosupresivní aktivitu produktů podle vynálezu. Produkty podle vynálezu tedy budou moci být zejména užitečné pro léčení nebo prevenci :

alergických onemocnění, zejména astmatu a atopických dermatitid;

zánětlivých onemocnění, zejména bronchiálních, ale rovněž reumatické arthritidy i zánětlivých střevních chorob ( hemorragická rectocolitida a Crohnova choroba);

včetně případů, kde jde o auitoimunní komponenty.

Farmaceutický oddíl

Produkty podle vynálezu jsou podávány ve formě kompozic, které jsou vhodné pro povahu i vážnost onemocnění, jež má být léčeno. Denní dávka u lidí se obecně pohybuje od 2 mg až 1 g produktu, které lze brát v jedné nebo několika jednotlivých dávkách. Kompozice se připravují do formy vhodné pro zamýšlené podávání, např. tablety, potahované tabletty, kapsle, kloktadla, aerosoly, prášky pro inhalaci, čípky, gely nebo suspense. Tyto kompozice se připravují metodami známými odborníkovi a obsahují od 0.5 do 60% váhy aktivní složky ( sloučeniny o vzorci I) a 40 až 99.5% váhy farmaceutického vehicula, které je kompatibilní s aktivní složkou a jehož fysická forma vyhovuje zamýšlené farmaceutické kompozici. Dále se uvádějí příklady kompozice a přípravy tablet obsahujících sloučeniny podle vynálezu :

aktivní substance o vzorci I	1	v az	75	mg
laktosa	124	až	74	mg
mikrokrystaiická celulosa	36	až	60	mg
polyvinylpyrrolidin			6	mg
karboxymethylškrob			8	mg
magnesiumstearát			1	mg

Smíchá se aktivní substance, laktosa, mikrokrystaiická celulosa a karboxymethylškrob. Rozdrtí a rozmělní se pomocí vodného nebo alkoholického roztoku polyvinylpyrrolidinu vhodné koncentrace. Granule se vysuší a upraví se jejich velikost. Smíchají se s magnesiumstearátem, provede se tabletování 200 mg na tabletu.

• · · · ι· * • ·

Produkty podle vynálezu jsou podávány ve formě kompozic, které jsou vhodné pro povahu i vážnost onemocnění, jež má být léčeno. Denní dávka u lidí se obecně pohybuje od 2 mg až 1 g produktu, které lze brát v jedné nebo několika jednotlivých dávkách. Kompozice se připravují do formy vhodné pro zamýšlené podávání, např. tablety, potahované tabletty, kapsle, kloktadla, aerosoly, prášky pro inhalaci, čípky, gely nebo suspense. Tyto kompozice se připravují metodami známými odborníkovi a obsahují od 0.5 do 60% váhy aktivní složky ( sloučeniny o vzorci I) a 4 0 až 99.5% váhy farmaceutického vehicula, které je kompatibilní s aktivní složkou a jehož fysická forma vyhovuje zamýšlené farmaceutické kompozici. Dále se uvádějí příklady kompozice a přípravy tablet obsahujících sloučeniny podle vynálezu :

aktivní substance o vzorci I	1	až	75	mg
laktosa	124	až	74	mg
mikrokrystalická celulósa	36	až	60	mg
polyvinylpyrrolidin			6	mg
karboxymethylškrob			8	mg
magnesiumstearát			1	mg

Smíchá se aktivní substance, laktosa, mikrokrystalická celulósa a karboxymethylškrob. nebo alkoholického

Rozdrtí a rozmělní se pomocí vodného roztoku polyvinylpyrrolidinu vhodné koncentrace. Granule se vysuší a upraví se jejich velikost. Smíchají se s magnesiumstearátem, provede se tabletování 200 mg na tabletu.

··«· «· * ·

Claims (10)

1. Patentové nároky

   1. Použití diazepinoindolu pro přípravu léčiva využitelného k úpravě stavu vyžadujícího terapii za použití inhibitoru fosfodiesterásy IV.
2. 2. Použití podle nároku 1 diazepinoindolů o vzorci ve kterém

   - R je vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxy;

   - A je aryl, heteroaryl obsahující dusík nebo síru, z nichž každý je volitelně substituovaný jednou až třemi skupinami zvolenými nezávisle ze skupiny halogenu, nižšího alkylu, haloalkylu, nižšího alkoxylu, hydroxylu, acetoxylu, amino skupiny, t-butoxykarbonylamino skupiny, cykloalkylkarbonylamino skupiny nebo acetamido skupiny, jejich racemické formy, jejich isomery, jejichž konfigurace je determinována uhlíkem v pozici 3 kruhu diazepinoindol-4-onu a jejich farmaceuticky vhodné soli.
3. 3.Použití diazepinoindolu o vzorci ve kterém

   - R je vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxy;

   Λ—-

   - A je aryl, heteroaryl obsahující dusík nebo síru, z nichž každý je volitelně substituovaný jednou až třemi skupinami zvolenými nezávisle ze skupiny halogenu, nižšího alkylu, haloalkylu, nižšího alkoxylu, hydroxylu, acetoxylu, amino, tbutoxykarbonylamino skupiny, cykloalkylkarbonylamino nebo acetamido skupiny, jejich racemické formy, jejich isomery, jejichž konfigurace je determinována uhlíkem v pozici 3 kruhu diazepinoindol-4-onu a jejich farmaceuticky vhodné soli za předpokladu, že R je vodík :

   i) A nepředstavuje 2-indoyl radikál;

   ii) u racemických forem A nepředstavuje fenyl radikál substituovaný halogenem, halogenem a amino skupinou, haloalkyl skupinou nebo jednou až třemi alkoxy skupinami.
4. 4. Použití podle jednoho z nároků 1 až 3, vyznačené tím, že léčivo umožňuje ' prevenci nebo léčbu zánětlivých patologických onemocnění jako je astma a reumatoidní artritida.
5. 5. Diazepinoindoly o vzorci ve kterém

   - R je vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxy;

   - A je aryl, heteroaryl obsahující dusík nebo síru, z nichž každý je volitelně substituovaný jednou až třemi skupinami zvolenými nezávisle ze skupiny halogenu, nižšího alkylu, haloalkylu, nižšího alkoxylu, hydroxylu, acetoxylu, amino

   7\ «4 4444

   4444 44

   4 4 4 • 4 4

   4 4 4 4

   4 ·· ·

   4 4 ·· • 4

   4 4 4 * 4

   4 4 4 4 4

   4 44 444 4

   4 4 ·4

   44 44 4 skupiny, t-butoxykarbonylamino skupiny, cykloalkylkarbonylamino skupiny nebo acetamido skupiny, jejich racemické formy, jejich isomery, jejichž konfigurace je determinována uhlíkem v pozici 3 kruhu diazepinoindol-4-onu a jejich farmakologicky vhodné soli za předpokladu, že R je vodík :

   i) A nepředstavuje 2-indolyl radikál;

   ii) u racemických forem A nepředstavuje fenyl radikál susbtituovaný:

   halogenem, halogenem a amino skupinou , haloalkyl skupinou nebo jednou až třemi alkoxy skupinami.
6. 6. Diazepinoindoly podle nároku 5, vyznačené tím, že absolutní konfigurace uhlíku v alfa pozici ve vztahu ke karbonylové funkci diazepinového kruhu je (R).
7. 7. Diazepinoindoly podle nároku 5 nebo 6 vyznačené tím, že A je fenyl, naftyl, pyridyl, thienyl, pyrazinyl, pyrimidyl, indolyl, chinolyl, isochinolyl, pyrazolo-triazinyl, imidazopyridyl nebo imidazo-pyrimidyl, z nichž každý je volitelně substituovaný jednou až třemi skupinami zvolenými nezávisle z halogenu, nižšího alkylu, haloalkylu, nižšího alkoxylu, hydroxylu, acetoxylu, amino, t-butoxykarbonylamino, cykloalkylkarbonylamino a acetamido skupin.
8. 8. Diazepinoindoly podle jednoho z nároků 5 až 7, vyznačené tím, že R je nižší alkyl nebo nižší alkoxy.
9. 9. Diazepinoindoly podle jednoho z nároků 5 až 8, vyznačené tím, že R je methyl nebo methoxy skupina.
10. 10. Diazepinoindoly podle nároku 5 jsou

    a) (3R)-N-(4-oxo~l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1- hi ]indol-3-yl) isonikotinamid,

    b) (3R)-N-(4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indol-3-yl)isochinolin-3-karboxamid,