HUT77411A - Diazepino-indol-származékok alkalmazása foszfodiészteráz IV gátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, új diazepino-indol-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és intermedierjeik - Google Patents

Description

A találmány részben új [1,4]diazepino[6,7,1-/7/]indol-származékok alkalmazására, valamint olyan gyógyszerek előállítására vonatkozik, amelyekkel foszfodiészteráz IV inhibitorral kezelhető állapotok gyógyíthatók. Az ilyen gyógyszerek például gyulladásgátló, allergiaellenes, hörgőtágító vagy asztmaellenes gyógyszerként használhatók, és mentesek emésztőrendszeri vagy szívre ható mellékhatásoktól.

Ismertek bizonyos [1,4]diazepino[6,7,1-/?/]indol-származékok, amelyek a jelen találmányban ismertetett tulajdonságoktól eltérőek, és amelyekről ismert, hogy a kolecisztokinin (CCK) és/vagy a gasztrin antagonistái, és amelyeket az emésztőrendszer: gyomor, bél, hasnyálmirigy és epehólyag betegségeire, különösen pedig a jóllakottsággal kapcsolatos zavarok kezelésére javasoltak.

így például a 340064. számú európai szabadalmi leírás (A) általános képletű vegyületeket ismertet, a képletben R¹ és R² jelentése hidrogén- vagy halogénatom, Árjelentése indolil- vagy fenilcsoport, és n értéke 2 vagy 3. A vegyületek a kolecisztokinin (CCK_A) periférikus antagonistái.

A 360079. számú európai szabadalmi leírásban (B) általános képletű vegyületeket ismertetnek, amelyek a CCK periférikus és/vagy központi antagonistái - a képletben R¹ jelentése adott esetben szubsztituált arilcsoport, X jelentése oxigénatom vagy adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált metiléncsoport,

A jelentése vegyértékkötés vagy rövidszénláncú alkiléncsoport, amely egy vagy több rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesítve le85389-8210 BÉ/Pk

-2het, R² jelentése hidrogénatom vagy egy túlságosan tágan meghatározott acilcsoport. Tulajdonképpen kitűnik, hogy ezen 360079. számú európai szabadalmi leírás értelmében azok a vegyületek előnyösek, ahol R¹ eljárás 2-fluor-fenil-csoport és/vagy R² jelentése aril-propenoil- vagy heteroaril-propenoil-csoport, és/vagy a diazepin szénatomjának konfigurációja a karbonilcsoporttól α-helyzetben (S) vagy (R,S).

Ami a fosztodiészterázok gátlását illeti, emlékeztetünk arra, hogy a ciklikus adezozin-3',5'-monofoszfát (AMPc) egy második, mindenütt jelenlévő intracelluláris messager, amely intermedier egy első messager (hormon, neurotranszmettor vagy autakoid) és a sejtműködési választok között: az első messager stimulálja az AMPc szintézisért felelős enzimet; és ekkor az AMPc az adott sejt függvényében nagyon sokféle működésben vesz részt: metabolikus, összehúzó vagy kiválasztó.

Az AMPc hatása véget ér, amikor a ciklikus nukleotidok foszfodiészterázai lebontják; ezek intracelluláris enzimek, amelyek az inaktív adenozin-5'-monofoszfáttá történő hidrolízisét katalizálják.

Az emlősöknél a ciklikus nukleotidok foszfodiészterázai nak (PDE) legalább öt nagy csoportját különböztetik meg, ezeket I és V közötti számmal látva el, a szerkezetük függvényében, a kinetikus viselkedésük függvényében, a szubsztrátum specifikusságuk vagy az effektorokkal szembeni érzékenységük függvényében (lásd Beavo J. A. (1990) Trends Pharmacol. Sci., 1£ 150-155). A PDE IV csoportba tartozók az AMPc-re specifikusak.

Ismeretesek olyan vegyületek, amelyek a foszfodiészterázok nem specifikus inhibitorai, ezek több enzimcsoportot gátolnak. Ilyenek például bizonyos metil-xantinok, például a teofillin. Ezek a vegyületek alacsony gyógyhatással rendelkeznek, főként azért, mert a

-3célsejtektől eltérő sejtekben jelenlévő PDE típusokra hatnak. Ezzel szemben bizonyos PDE csoportok szelektíven gátolhatok különböző gyógyhatású anyagokkal: a ciklikus nukleotidok hidrolízise lassul, tehát koncentrációjuk növekszik azokban a sejtekben, és kizárólag ott, ahol az inhibitorra érzékeny PDE fajta található.

Különös érdeklődés mutatkozik a IV típusú foszfodiészterázok (PDE IV) iránt, amelyeket számos szövetben azonosítottak, például a központi idegrendszerben, a szívben, a véredény-endotéliumban, a véredény simaizomban és a légutak simaizmában, a mieloid és limfoid sejtvonalakban.

A gyulladásban szerepet játszó sejtekben az AMPc növekedése gátolja az aktiválásukat: gátolja a mediátorok szintézisét és felszabadulálást a makrocitáknál, monocitáknál, az eozinofil és bazofil polinukleotidoknál, a neutrofil és eozinofil polinukleotidok kemotaktizmusának és degranulációjának gátlása, a limfociták osztódásának és differenciálódásának gátlása.

A különböző típusú leukociták, például a T-limfociták az eozinofil polinukleotidok által előállított citokinok, például a TNF és interleukinok, fontos szerepet játszanak a gyulladásos jelenségek kialakulásában, főként választként egy allergén stimulánsára a légzőutakban.

Másrészt az AMPc csökkenti a légutak simaizomrostjai tónusát; a PDE IV inhibitorai hörgőrelaxációt határoznak meg.

Azt várhatjuk tehát, hogy a PDE IV szelektív inhibitorai gyógyhatással rendelkeznek gyulladásgátló, allergiaellenes, hörgőtágító gyógyszerként és az asztma kezelésében, ahol a légutakba gyulladást kiváltó sejtek beszűrődése és hörgőösszehúzódás figyelhető meg.

-4A teofillint igen széleskörűen alkalmazzák régóta az asztma kezelésére, és annak ellenére, hogy a hatásmcserélődikanizmusa összetett, a PDE gátlás hozzájárul a hatásához, azonban bizonyos nemkívánatos hatásokhoz, például a hányingerhez és fejfájáshoz is.

Mindezideig a PDE IV hatékony inhibitorai kifejlesztése nehézségekbe ütközött, mert sok potenciális PDE IV inhibitor egyidejűleg hatásos az egyéb családba tartozó foszfodiészterázokra is.

A PDE IV inhibitorai szelektivitásának hiánya tehát komoly problémát jelent, mivel az AMPc nagyon sokféle működést szabályoz. Fennáll tehát az igény a PDE IV hatékony és szelektív inhibitorai iránt, olyan inhibitorok iránt tehát, amelyek hatástalanok az egyéb családba tartozó PDE-kkel szemben.

A PDE IV specifikus inhibitorai közül a rolipram (DCI) ismert, amely pirrolidon-származék, és amelyet 1975-ben szintetizáltak. Számos a roliprammal rokon vegyületet szintetizáltak abból a célból, hogy azokat a PDE IV inhibitoraiként alkalmazzák. In vitro a rolipram gátolja a gyulladást előidéző sejtek hatását rágcsálóknál: gátolja a masztociták eozinofil és bazofil polinukleotidok és monociták általi mediátor szintézist; gátolja a polinukleotidok kemotaktizmusát és degranulálását. A rolipramot depresszióellenes szerként is javasolták; alkalmazásával azonban nemkívánatos hatások, így hányinger és hányás járnak.

Az ismeretektől eltérve azt tapasztaltuk, hogy bizonyos [1,4]diazepino[6,7,1-/?/]indol-származékok, amelyek között újak és vannak, meglepő módon hatékonyan gátolják a PDE IV-et olyan koncentrációkban, amelynél az egyéb csoportba tartozó PDE-kre nincs vagy alig van hatásuk.

A találmány tehát főként (I) általános képletű új vegyületeket is felölelő diazepino-indolok alkalmazására vonatkozik, ahol

-5R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport,

A jelentése aril-, nitrogén- vagy kéntartalmú heteroarilcsoport, valamennyi csoport adott esetben 1-3-szorosan, egymástól függetlenül szubsztituálva lehet, a szubsztituens jelentése halogénatom, rövidszénláncú alkil-, halogén-alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxil-, acetoxi-, amino-, t-butoxi-karbonil-amino-, cikloalkil-karbonil-amono- vagy acetamidocsoport.

A találmány tárgya egyrészt (I) általános képletű diazepino-indolok, ahol

R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport,

A jelentése aril-, nitrogén- vagy kéntartalmú heteroarilcsoport, valamennyi csoport adott esetben 1-3-szorosan, egymástól függetlenül szubsztituálva lehet, a szubsztituens jelentése halogénatom, rövidszénláncú alkil-, halogén-alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxil-, acetoxi-, amino-, t-butoxi-karbonil-amino-, cikloalkil-karbonil-amono- vagy acetamidocsoport;

racém alakjaik, a diazepino-indol-4-on-mag 3-as helyzetében lévő szénatom által meghatározott konfigurációs izomerjeik és farmakológiailag alkalmazható sóik alkalmazása olyan gyógyszerek előállítására, amelyek fosztodiészteráz IV inhibitorral történő kezelést igénylő betegségek kezelésére alkalmasak.

A találmány tárgya továbbá (Γ) általános képletű diazepinoindolok, ahol

R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport,

A jelentése aril-, nitrogén- vagy kéntartalmú heteroarilcsoport, valamennyi csoport adott esetben 1-3-szorosan, egymástól függet-6lenül szubsztituálva lehet, a szubsztituens jelentése halogénatom, rövidszénláncú alkil-, halogén-alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxil-, acetoxi-, amino-, t-butoxi-karbonil-amino-, cikloalkil-karbonil-amono- vagy acetamidocsoport;

racém alakjaik, a diazepino-indol-4-on-mag 3-as helyzetében lévő szénatom által meghatározott konfigurációs izomerjeik és farmakológiailag alkalmazható sóik, azzal a megkötéssel, hogy amikor R jelentése hidrogénatom,

i) akkor A jelentése 2-indolil-csoporttól, valamint 1-3 alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoporttól eltérő;

ii) a racém formák vagy az (S)-konfiguráció esetén A jelentése egy halogénatommal, egy halogénatommal és egy aminocsoporttal vagy egy halogén-alkil-csoporttal szubsztituált fenilcsoporttól eltérő.

A leírásban

- árucsoporton fenil- vagy naftilcsoportot értünk,

- nitrogéntartalmú heteroarilcsoporton olyan nem telített monociklusos vagy policiklusos csoportot értünk, amely legalább egy nitrogénatomot tartalmaz, és előnyösen az ilyen nitrogéntartalmú heterociklusos csoportok 4-7 tagú, 1-4 nitrogénatomot tartalmazó hetero-monociklusos csoportok, vagy olyan nem telített, kondenzált heterociklusos csoportok, amelyek 1-4 nitrogénatomot tartalmaznak; a nitrogéntartalmú heteroarilcsoport valamelyik pozitív töltésű nitrogénatomján metilezve vagy etilezve lehet;

- halogénatomon a fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értjük;

- rövidszénláncú alkilcsoporton olyan egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat értünk, amelyek 1-4 szénatomot tartalmaznak;

- cikloalkilcsoporton a ciklopropil-, ciklobutil- és ciklopentilcsoportot értjük;

-Ί - rövidszénláncú alkoxicsoporton olyan O-alkil-csoportot értünk, amelyben az alkilcsoport valamely fentebb definiált rövidszénláncú alkilcsoport;

- halogén-alkil-csoporton 1-4 szénatomos mono-, di- vagy trihalogén-alkil-csoportot értünk.

A gyógyszerészeiben elfogadható sók áttekintését a J. Pharm. Sci., 1977, 66. 1-19 irodalmi helyen lehet megtalálni. Azonban egy bázisos részt tartalmazó (I) általános képletű vegyület gyógyszerészetileg alkalmazható sóján az olyan (I) általános képletű vegyület addíciós sóit értjük, amelyek szervetlen vagy szerves, nem toxikus savakkal állíthatók elő, ilyenek például a következő: a hidrobromidsók, hidrokloridsók, kénsavval, szulfaminsavval, foszforsavval, salétromsavval, ecetsavval, propionsavval, borostyánkősavval, glikolsavval, sztearinsavval, tejsavval, almasavval, borkősavval, citromsavval, nyálkasavval, aszkorbinsavval, pamoasavval, maleinsavval, hidroxi-maleinsavval, fenil-ecetsavval, glutaminsavval, benzoesavval, szalicilsavval, szulfanilsavval, acetoxi-benzoesavval, fumársavval, toluolszulfonsavval, etán-diszulfonsavval, oxálsavval, izotionsavval és egyéb savakkal alkotott sók. A találmány szerinti vegyületek ezen csoportjába ezen kívül az (I) általános képletű vegyületek különböző kvaterner ammóniumsói is beleértendők. A savas részt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg alkalmazható sóin az (I) általános képletű vegyületek szokásos sóit értjük, amelyeket szerves vagy szervetlen, nem toxikus bázisokkal állíthatunk elő, például alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxidokkal (lítium, nátrium, kálium, magnézium, kálcium), aminokkal (dibenzil-etilén-diamin, trimetil-amin, piperidin, pirrolidin, benzil-amin és egyebek), vagy kvaterner ammónium-hidroxidokkal, például tetrametil-ammónium-hidroxiddal állíthatunk elő.

-8Αζ (I) és (Γ) általános képletű diazepino-indolok közül előnyösek azok, ahol a képletben R jelentése rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, előnyösen metil- vagy metoxicsoport. Általában előnyösek azok az (I) és (Γ) általános képletű diazepinoindolok, ahol a diazepingyűrű karbonilcsoportjához képest a-helyzetű aszimmetriás szénatom (R) abszolút konfigurációjú (a Cahn, Ingold és Prelog féle nomenklatúra szerint), vagyis ellentétes azzal, amelyet előnyösnek írtak le (S) a CCK receptorai antagonistáiként.

A találmány vonatkozik az (I) általános képletű diazepino-indolok előállítására alkalmas eljárásra is, amely abból áll, hogy egy (II) általános képletű racém vagy optikailag aktív amint egy (III) általános képletű karbonsav-származékkal reagáltatunk - a (III) általános képletben A jelentése a fenti, Z jelentése halogénatom, azidocsoport, imidazol-1-il-csoport, vagy egy -O-CO-Ζτ általános képletű csoport, amelyben Z^ jelentése megegyezik A jelentésével és azon kívül jelenthet 3-6 szénatomos terjedelmes alkilcsoportot, végül Z^ jelenthet O-Z₂ általános képletű csoportot is, amelyben Z₂ jelentése egy vagy két gyűrűből álló egy vagy több nitrocsoporttáI vagy halogénatommal szubsztituált aromás csoport. Az említett reakcióval (I) általános képletű vegyületet kapunk racém vagy optikailag aktív formában.

Az (I) általános képletű diazepino-indolok előállítását három eljárásváltozattal mutatjuk be, ezek az A, B és C változatok, ahol a (III) általános képletű vegyület (lll_A), (IIIb) illetve (lll_c) vegyületet jelöl.

A reakciót sematikusan az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be.

Az eljárásokat a következőképpen végezhetjük:

A eljárás:

-9Egy (II) általános képletű vegyületet feloldunk 5-50 térfogatrész vízmentes szerves oldószerben, például klórozott szénhidrogénben, amely lehet például diklór-metán vagy kloroform, vagy lineáris vagy gyűrűs éter-oxidban, például 1,2-dimetoxi-etánban, tetrahidrofurán vagy dioxánban, vagy aprótikus poláros oldószerben, például piridinben, dimetil-szulfoxid bán vagy dimetil-formamidban, vagy bármely egyéb olyan oldószerben, amely megfelel egy kondenzációs reakcióhoz, vagy két vagy több ilyen oldószer keverékében, és hozzáadunk 1-2 ekvivalens A-CO-X általános képletű sav-halogenidet, a képletben X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, és A jelentése a fenti.

Ezután ekvimoláris mennyiségű szerves vagy szervetlen bázist, előnyösen trietil-amint adagolunk és az elegyet -20 °C és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten keverjük 30 perc és 24 óra közötti időtartamig. Az adott esetben egy fent említett oldószerrel hígított reakcióelegyet ezután híg ásványi savval, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel kezeljük.

Az oldószer ledesztillálása után a terméket általában gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagél oszlopon Still és munkatársai (lásd J. Org. Chem. 43: 2923 (1978)) eljárásának megfelelően módosított változata szerint.

B) eljárás:

1. lépés: Egy A-COOH általános képletű vegyületet, ahol A jelentése a fenti, feloldunk 5-50 térfogatrész szerves oldószerben, amely ugyanaz lehet, mint az A) eljárásnál. Hozzáadunk 1-3 ekvivalens Z₂-OH általános képletű vegyületet, ahol Z₂ jelentése a fenti, a Z₂-csoportok közül előnyös a paranitrofenil-, a 2,4-dinitrofenil-, különösen előnyös a pentafluor-fenil-csoport, a reakciót dehidratálószer,

- 10például karbodiimid és adott esetben valamely piridíniumsó jelenlétében végezzük. A reakció körülményei hasonlóak az A) eljárásnál ismertetett körülményekhez.

Az oldószer ledesztillálása után a vékonyrétegkromatográfiás eljárással meghatározott tisztasági fok függvényében a kapott terméket gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk vagy tisztítás nélkül használjuk fel a második lépéshez.

2. lépés: Az előző lépés szerint előállított észtert hozzáadjuk egy ekvivalens (II) általános képletű vegyület vízmentes etil-acetáttal készített oldatához. A reakciókörülmények hasonlóak az A) eljárásnál ismertetett körülményekhez. Az oldószer ledesztillálása után a terméket gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk.

C) eljárás:

Egy (II) általános képletű vegyület 5-50 térfogatrész A) eljárásnál felsorolt oldószerrel készített oldatához kis feleslegben közvetlenül hozzáadjuk az A-COOH általános képletű savat, ahol A jelentése a fenti, 1 ekvivalens kondenzálást elősegítő szer, például Ν,Ν'-diszubsztituált karbodiimid, Ν,Ν'-karbonil-diimidazol, vagy előnyösen O-[(etoxi-karbonil)-ciano-metil-amino]-N,N,N',N'-tetrametil-uronium-tetrafluor-borát, vagy bróm-trisz-pirrolidino-foszfónium-hexafluor-foszfát, és 2 ekvivalens tercier-alkil-amin jelenlétében. A műveleti körülmények hasonlóak az A) eljárásnál ismertetettekhez.

A reakcióelegyet egymás után híg ásványi sav oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel extraháljuk. Az oldószer lepárlása után a kapott terméket gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk.

A (II) általános képletű intermedier aminok előállítására szolgáló általános eljárás racém és/vagy enantiomer formában a szak-

- 11 ·· ·«·» irodalomból ismert. Például előállíthatunk úgy egy (II) általános képletű amint, hogy egy (V) általános képletű diazepino-indolt a karbonilcsoporthoz képest α-helyzetben aminálunk. Az aminálást végezhetjük hidroxil-amin-származékkal vagy klór-aminnal; úgy is eljárhatunk, hogy két lépésben egy (V) általános képletű vegyületet egy oximképző reagenssel reagáltatunk, és így egy (IV) általános képletű oximot állítunk elő, majd a második lépésben az oximot katalitikusán hidrogénnel redukáljuk redukciós katalizátor jelenlétében, vagy cinkkel reagáltatjuk ecetsav jelenlétében, vagy ón(ll)-kloriddal reagáltatjuk sósav jelenlétében. Ily módon a (II) általános képletű aminszármazékhoz jutunk. A (II) általános képletű vegyület előállítására szolgáló eljárást a 2. reakcióvázlaton mutatjuk be.

A (IX) általános képletű indolt a megfelelő (Vili) általános képletű indolinná redukáljuk, ez utóbbit a (VII) általános képletű benzonitrillel kondenzációs reakcióban reagáltatjuk Lewis sav jelenlétében, majd a kapott vegyületből hidrolízis után kapjuk meg a (VI) általános képletű benzofenont. Az (V) általános képletű vegyületet a (VI) általános képletű vegyületből piridinben etil-glicinát jelenlétében állítjuk elő a Hester J.B. és munkatársai, 1970, J. Med. Chem. 13: 827-835 irodalmi helyen ismertetett N eljárás adaptálásával.

Az optikailag aktív (II) általános képletű vegyületek előállítására számos eljárás lehetséges, ezek közül néhányat az alábbiakban említünk meg:

- Egy racém (II) általános képletű vegyületet egy D- vagy Lα-aminosav-származékkal kondenzációs reakcióval reagáltatunk, ahol az aminosavban az aminocsoportot könnyen lehasítható csoporttal, előnyösen tercier-butoxi-karbonil-csoporttal a reakció alatt védjük.

-12A kapott vegyületből a védőcsoportot hidrolízissel, előnyösen savas közegben, trif luor-ecetsav jelenlétében eltávolítjuk, a kapott vegyületet kromatográfiás eljárással választjuk szét diasztereoizomerjeivé; az aminosavval kondenzált amin két izomerjét állítjuk elő. Az Edman-féle degradációs reakcióval jutunk el a (II) általános képletű amin két enantiomerjéhez;

- Úgy is eljárhatunk, hogy egy racém (II) általános képletű vegyületet valamely optikailag aktív sav oldatában, például mandulasav, dibenzoil-borkősav, di-p-toluil-borkősav, kámforszulfonsav, p-nitrobenzoil-glutaminsav vagy borkősav egyik enantiomerjének oldatában feloldunk, így két diasztereoizomer sót kapunk, amelyet azok különböző oldhatóságának segítségével szelektíven kristályos! tünk megfelelő oldószerben.

A (IV) és (II) általános képletű intermedierek hasznos intermedierek a találmány szerinti hatóanyagok előállításánál.

A találmány az olyan gyógyszerekre is vonatkozik, amelyek gyulladásos vagy allergiás betegségek, vagy hörgőösszehúzódás vagy asztma kezelésére használhatók, és amelyekre jellemző, hogy egy találmány szerinti diazepino-indol származékot tartalmaznak, a kezelendő betegséghez megfelelő gyógyszerészeti formában.

Találmányunkat a továbbiakban példákkal illusztráljuk, azonban nem kívánjuk ezekre korlátozni. A példákban bemutatjuk a találmány szerinti vegyületeket és eljárásokat. Az előállított termékek és fontos intermedierek tisztaságát, azonosságát és fizikokémiai jellemzőit a következőképpen határozzuk meg.

- A tisztaságot vékonyrétegkromatográfiás eljárás Merck 60F254 típusú szilikagélen határozzuk meg, a megfigyelt R_f mellett az eluáló oldószert is megemlítjük. Ezt az oldószer általában azonos

-13azzal, amelyet a vegyületek preparatív kromatográfiás tisztításához használunk. Az oldószereket a következő jelekkel jelöljük:

S.A: metilén-klorid

S.A1: metilén-klorid/aceton, 97:3 t/t%

S.A2: metilén-klorid/aceton, 96:4 t/t%

S.A3: metilén-klorid/aceton, 95:5 t/t%

S.A4: metilén-klorid/aceton, 90:10 t/t%

S.A5: metilén-klorid/aceton, 88:12 t/t%

S.A6: metilén-klorid/aceton, 85:15 t/t%

S.A7: metilén-klorid/etil-acetát, 98:2 t/t%

S.A8: metilén-klorid/metanol, 98:2 t/t%

S.A9: metilén-klorid/metanol, 98:2 t/t%

S.A10: metilén-klorid/metanol, 97:3 t/t%

S.B. etil-acetát

S.B1: etil-acetát/ciklohexán, 70:30 t/t%

S.B2: etil-acetát/ciklohexán, 60:40 t/t%

S.B3: etil-acetát/metanol, 97:3 t/t%

S.B4: etil-acetát/metanol, 95:5 t/t%

- A kapott vegyületek képlete és a várt szerkezet közötti azonosságát a főbb elemek analízisével igazoljuk. Az eredményeket nem közöljük, de jelezzük, hogy azok megfelelnek a várt szerkezetnek, figyelembevéve az esetleges szolvátokat vagy hidrátokat is.

- A kapott termékek megfelelését a várt szerkezettel magmágneses rezonancia spektrumuk segítségével, valamint infravörös spektroszkópiás eljárással ellenőrizzük.

Az ¹ H-NMR spektrumokat 400 MHz-en vesszük fel Brüker típusú készülékkel úgy, hogy a vegyületeket deuterokloroformban oldjuk és belső referenciaként tetrametil-szilánt használunk. Feljegyezzük a jelek jellegét, a kémiai eltolódást ppm-ben, a protonok számát,

- 14melyre jellemzők, valamint a D₂O-val való kicserélődési kapacitásukat.

Az infravörös spektrumokat kálium-bromid pasztillában veszszük fel Shimadzu IR-435 típusú spektrométerrel.

A jellemző fizikokémiai adatok az olvadáspontok, amelyeket kapilláris cső eljárással határozunk meg, és amelyek megadott értékét nem korrigáljuk, továbbá az optikailag forgatóképesség, amelyet 20 °C körüli szobahőmérsékleten határozunk meg Polartronic készülékkel 10 cm hosszú edényben, ezekből az eredményekből bizonyos esetekben az enantiomer felesleg (e.e.) kiszámításával meghatározhatjuk az optikai tisztaságot.

Az egységesség érdekében a példákban bemutatott vegyületek kémiai nevét az Autonóm software 1.0. változata szerint (Beilstein Institut - Ed. Springler) határozzuk meg, így a vegyületek szisztematikus nomenklatúrájához jutunk az IUPAC szabályok szerint. Az egyszerűség kedvéért a példákban bemutatott vegyületekben az R szubsztituenst csak akkor adjuk meg, amikor az hidrogénatomtól eltérő.

fii) általános képletű intermedier vegyületek előállítása

1.a. intermedier: (3RS)-3-Amino-1-fenil-6,7-dihidro-3H-[1,4]-diazepino[6,7,1 -hi]indol-4-on (Il-R,S).

A vegyületet az EP 0,340,064 A1. dokumentumban az 1. példa a) és b) lépésében ismertetett eljárással állítjuk elő.

1.b. intermedier: (3R)-3-Amino-1-fenil-6,7-dihidro-3H-[1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indol-4-on (ll-R)

A vegyület előállítása az EP 0,340,064 A1. számú dokumentum kísérleti részében az 5. példában a), b), c), g) és h) lépésekben található meg. Előnyösebb azonban Az alternatív eljárás, amely ab-15ból áll, hogy az 1.a. racém intermediert rezolváljuk úgy, hogy az N-acetil-L-fenil-alaninnal előállított diasztereoizomereket elválasztjuk.

74,0 g (267 mmól) 1.a. intermedier, vagyis (3RS)-3-amino-1-fenil-6,7-dihidro-3H-[1,4]-diazepino[6,7,1 -hi]indol-4-ont feloldunk 210 ml forrásban lévő n-propanolban. Másrészről feloldunk 44,1 g (267 mmól) N-acetif-L-fenil-alanint 140 ml forrásban lévő N-propanolban. A két oldatot összekeverjük, hagyjuk kihűlni és néhány kristállyal beoltjuk. Három nap pihentetés után a kapott kristályokat leszűrjük és megszárítjuk. 50,0 g terméket kapunk (e.e. = 77%). A kapott terméket kétszer egymás után átkristályosítjuk forrásban lévő etil-acetátból. 39,0 g terméket kapunk (e.e. = 97%). Az első kristályosításnál kapott anyalúgot bepároljuk, a maradékot forrásban lévő etil-acetáttal felvesszük. Kristályosítás, szűrés és szárítás után 35,0 g kristályt kapunk (e.e.= 50%), amelyből két forrásban lévő etil-acetátból végzett egymás utáni kristályosítással 17,0 g (e.e. =97%) terméket kapunk. A két terméket egyesítjük, 56,0 g terméket kapunk, amely az amin (3R)-enantiomerjének az N-acetil-L-fenil-alaninnal alkotott sója. Kitermelés: 95%, o.p.: 171°C, [a]_D=+132° (c=1, metanol).

42,4 g (96 mmól) sót erőteljesen keverünk 500 ml etil-acetát és 500 ml normál nátrium-hidroxid hozzáadása után. Feloldódás után az etil-acetátos fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. 25,4 g 1.b. intermedier amint kapunk. Kitermelés: 95%. O.p.: 79 °C. [a]_D= +172° (c=1, CH₂CI₂).

¹H-NMR (ppm): δ 3,05-3,5 (m, 2H), 3,3 (s, széles, 2H cserélődik.), 3,9-4,0 (m, 1H), 4,6-4,7 (m, 1H), 7,05-7,6 (m, 9H).

IR: 3350, 1670, 1600, 1560, 1420, 1380, 1340, 1290, 1240, 760, 740, 690 cm'¹.

-162.a. intermedier: (3R,S)-3-Amino-9-metil-1-fenil-6,7-dihidro-3H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-4-on (ll-R,S; R= CH₃)

1. lépés: 5-Metil-indolin előállítása

20,0 g (152 mmól) 5-metil-indol 300 ml jégecettel készített oldatához 20 °C alatti hőmérsékleten kis részletekben hozzáadunk 28,74 g (457 mmól) nátrium-ciano-bórhidridet. Az enyhén exoterm adagolást 3 óra alatt fejezzük be, eközben gyenge hidrogénfejlődés figyelhető meg. A reakcióelegyet 12 órán keresztül 20 °C alatti hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 300 ml vizet és a reakcióelegy pH-ját 500 ml 30 %-os nátrium-hidroxid oldat hozzáadásátval 10-12 közötti értékre állítjuk be. A reakcióelegyet kétszer extraháljuk diklór-metánnal, majd a szerves fázist 100 ml vízzel mossuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metanol növekvő polaritású metilén-kloridos elegyét használjuk. 15,3 g színtelen olajat kapunk. Kitermelés: 75 %. A kapott olaj állás közben sötétbarnára színeződik (nitrogén atmoszférában és fénytől távol). Vékonyrétegkromatográfiás eljárással S.A8; 0,39.

¹H-NMR (ppm): δ 2,2 (s, 3H); 2,95 (t, 2H); 3,4 (m, 3H dönt 1 cserélődik.); 6,5 (d, 1H); 6,8 (d, 1H); 6,95 (s, 1H).

2. lépés: 7-Benzoil-5-metil-indolin

13,70 g (103 mmól) 5-metil-indolint feloldunk 360 ml 1,2-diklór-etánban. 5 °C alatti hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 13,24 g (113 mmól) bór-triklorid diklór-metánnal készített moláris oldatát, 20,36 g (197 mmól) benzonitrilt, majd 13,73 g (103 mmól) vízmentes alumínium-trikloridot. Az elegyet 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk (az elegy hőmérséklete 82-84 °C). Lehűtés után hidrolízist végzünk 103 ml 4 n sósav hozzáadásával, közben a reakcióelegyet 20 percig 80 °C-on melegítjük. Az elegyet 20 °C körüli

-17hőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist 100 ml diklór-metánnal újra extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vizes nátrium-hidroxid oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk. A reakcióelegyet leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. 22,10 g sárga színű szilárd anyagot kapunk. Kitermelés: 91%. O.p.: 84 °C. Az analízis megfelel megfelel a C₁₆H₁₅NO képletnek. Vékonyrétegkromatográfiás eljárással S.A. oldószerrel: 0,46.

¹H-NMR (ppm): δ 2,2 (s, 3H); 3,05 (t, 2H); 3,75 (t, 2H); 6,9 (s. széles, 1H cserélődik.); 7,05 (s széles, 2H); 7,5 (m,3H); 7,65 (m,2H).

3. lépés: 9-MetiI-1 -feniI-6,7-dihidro-3H-[ 1,4]diazepino-[6,7,1 -hi]-indol-4-on

140 ml piridinbe 21,0 g (88 mmól) 7-benzoil-5-metil-indolint, majd 43,2 g (31 mmól) etil-glicinát-hidrokloridot adagolunk. A reakcióelegyet keverés közben 110-115 °C-on melegítjük és közben a képződő illékony frakciókat ledesztilláljuk. 12 órával később a reakcióelegyet lehűtjük és hozzáadunk 150 ml 2,5 %-os vizes nátrium-karbonát oldatot és 150 ml diklór-metánt. A vizes fázist elválasztjuk, 150 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és vízzel mossuk. Az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagél oszlopon tisztítjuk, eluensként etil-acetátot használunk. 22,0 g tisztított terméket kapunk drapposbarnás színű szilárd anyag formájában. Kitermelés: 80%. O.p.:

132°C. Vékonyrétegkromatográfiás eljárással S.B.: 0,70.

¹H-NMR (ppm): δ 2,3 (s, 3H); 3,15 (t, 2H); 4,25 (t, 2H); 4,3 (t, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,45 (m, 3H); 7,55 (m, 2H).

4. lépés: 3-Hidroxi-imino-9-metil-1 -fen i I-6,7-d i h id ro-3 H-[1,4]diazepino-[6,7,1 -hi]-indol-4-on

- 1821,0 g (76 mmól) előző lépés szerint előállított terméket feloldunk 84 ml tetrahidrofurán és 168 ml toluol keverékében. A reakcióelegyet lehűtjük és 0 °C alatti hőmérsékleten hozzáadunk 21,3 g (190 mmól) kálium-tercier-butilátot. Az adagolás exoterm, az oldat feketére színeződik. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, majd kb.

perc alatt hozzáadunk 9,35 g (80 mmól) izoamil-nitritet. A reakcióelegyet 0 °C alatti hőmérsékleten 10 percig keverjük, majd hozzáadunk 31,2 ml jégecetet és 300 ml vizet. Az oldhatatlan részeket leszűrjük és hozzáadunk 200 ml diklór-metánt. Az elegyet dekantáljuk, a vizes fázist 200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és 200 ml vízzel mossuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot 40 ml metanollal felvesszük. A kristályos terméket leszűrjük, 20 ml hideg metanollal mossuk, majd megszárítjuk. 15,06 g sárga szilárd anyagot kapunk. Kitermelés: 65 %. O.p.: 247 °C. Vékonyrétegkromatográfiás eljárás, S.B2: 0,38.

¹H-NMR (ppm): δ 2,3 (s, 3H); 3,2 (t, 2H); 4,4 (t, 2H); 7,3 (m, 3H); 7,4-7,6 (m, 3H); 7,9 (s. széles, 1H).

5, lépés: (3R,S)-3-Amino-9-metil-1 -fen i I-6,7-d i h idro-3 H -[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-4-on

4,4 g (14,4 mmól) előző lépés szerint előállított vegyület 150 ml metanollal készített oldatához 1,32 g 5%-os szén hordozóra vitt ruténiumot adagolunk. Az elegyet 8 bar nyomáson 80 °C-on 6 órán keresztül hidrogénezzük, majd leszűrjük és a katalizátort mossuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagél oszlopon tisztítjuk, eluensként etil-acetátot alkalmazunk, amelyhez fokozatosan növekvő mennyiségű metanolt adagolunk. 2,87 g tisztított amint kapunk sárgás-drappos színű szilárd anyag formájában. Kitermelés: 68%. O.p.: 116 °C. Vékonyrétegkromatográfiás eljárás S.B.4: 0,14.

-19¹H-NMR (ppm): δ 2,3 (s, 3H); 2,4 (s. széles, 2H cserélődik.); 3,1 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 3,95 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 7-7,6 (m, 8H).

2. b. intermedier: (3R)-3-Amino-9-metil-1-fenil-6,7-dihidro-3H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-4-on (ll-R, R= CH₃)

19,95 g (68 mmól) 2.a. amint (R,S) feloldunk 200 ml acetonitrilben visszafolyató hűtő alatt forralva. Ugyancsak feloldunk 26,45 g (68 mmól) di-paratoluil-borkősavat 260 ml forrásban lévő acetonitrilben. A forró oldatokat összekeverjük, 24 órán keresztül a környezeti hőmérsékleten pihentetjük. A képződött fehér színű kristályokat leszűrjük és 100 ml hideg acetonitrillel mossuk, majd megszárítjuk. Az optikai tisztaságot úgy határozzuk meg, hogy 5 mg amint 3-metilfenil-izocianáttal reagáltatunk és a kapott terméket Pirckle típusú kromatográfiás kolonnán vizsgáljuk. Eluensként izopropanol/ciklohexán 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk. A képződött leszűrt kristályokat, amelyek tömege 20,6 g (e.e.= 45) háromszor egymás után átkristályosítjuk acetonitrilből. így tisztított terméket kapunk (e.e. = 98). 12,0 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 233 °C. [a]_D= +177° (c= 1, metanol).

Az előzőek szerint előállított sót 100 ml etil-acetátban szuszpendáljuk, erős keverés közben telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá. Néhány perc elteltével a vizes fázist eltávolítjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, megszárítjuk, majd az oldószert hidegen, nitrogén atmoszférában ledesztilláljuk. A tisztított bázist kapjuk. O.p.: 68 °C. [ot]_D= +207° (c= 1, CH₂CI₂).

3. a. intermedier: (3R,S)-3-Amino-9-metoxi-1 -fenii-6,7-dihidro-3H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-4-on (ll-R,S, R= CH₃O)

A vegyületet 5-metoxi-indolból állítjuk elő öt lépésben a 2.a. intermedier előállításánál ismertetett körülmények között.

···· ···· • ·· ···· · * · ···· · · ·· ··

-201. lépés: 5-Metoxi-indolin

Hozam: 83%. Világossárga színű folyadék, amely fény hatására elszíneződik. Vékonyrétegkromatográfiás eljárással S.B2: 0,38.

¹H-NMR (ppm): δ 3,0 (t, 2H); 3,41 (s, 1H cserélődik.); 3,5 (t,

2H); 3,7 (s, 3H); 6,6 (s, 2H); 6,8 (s, 1H).

2. lépés: 7-Benzoil-5-metoxi-indolin

Hozam: 38%. Narancsszínű szilárd anyag. O.p.: 123 °C. Vékonyrétegkromatográfiás eljárás S.A7: 0,81.

¹H-NMR (ppm): δ 3,05 (t, 2H); 3,65 (s, 3H); 3,75 (t, 2H); 6,75 (s.széles, 2H, amelyből 1H cserélődik); 6,95 (s. széles, 1H); 7,4-7,55 (m, 3H); 7,65 (m, 2H).

3. lépés: 9-Metoxi-1 -fenil-6,7-dihidro-3H-[1,4]diazepino-[6,7,1 -hi]indol-4-on

Hozam: 82%. Barna színű gyanta. Vékonyrétegkromatográfiás eljárás S.A6: 0,73.

¹H-NMR (ppm): δ 3,1 (t, 2H); 3,7 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 3,9 (s,

2H); 6,6 (s, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,4-7,5 (m, 3H); 7,6 (d, 2H).

4. lépés: 3-Hidroxi-imino-9-metoxi-1-fenil-6,7-dihidro-3H-[1,4]diazepino-[6,7,1-hi]indol-4-on

Hozam: 53 %. Sárgás-narancsszínű szilárd anyag. O.p.:

205°C, vékonyrétegkromatográfiás eljárás S.A5: 0,17.

’H-NMR (ppm): δ 3,2 (t, 2H); 3,7 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 6,7 (t,

2H); 7,1 (s, 1H); 7,4-7,6 (m, 3H); 7,8 (d, 2H); 8,6 (s, 1H).

5. lépés: (3R,S)-3-Amino-9-metoxi-1 -fen i I-6,7-d i h id ro-3 H-[1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol-4-on

Hozam: 67%. Sárgás-drappos színű szilárd anyag, o.p.:

°C, vékonyrétegkromatográfiás eljárás S.B3: 0,24.

• · · ·

-21 ¹H-NMR (ppm): δ 3,2 (t, 2H); 3,7 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 5,3 (s, 1H); 6,7 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,4-7,8 (m, 5H); 2,1 és 8,5 (s. széles,

2H cserélődik).

3.b. intermedier: (3R)-3-Amino-9-metoxi-1-fenil-6,7-dihidro-3H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-4-on (ll-R, R= CH₃O)

10,0 g (32,3 mmól) 3.a. amint (R,S) feloldunk 100 ml acetonitrilben, miközben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ugyancsal feloldunk 12,47 g (32,3 mmól) diparatoluil-borkősavat visszafolyató hűtő alatt 100 ml acetonitrilben. A meleg oldatokat összekeverjük, majd pihentetjük. A szobahőmérsékletenre történő lehűtés során kristályok válnak ki. Egy éjszakai pihentetés után a kapott fehér színű kristályokat leszűrjük, 100 ml hideg acetonitrillel mossuk, majd megszárítjuk. A kapott kristályokat (e.e. = 37%) kétszer egymás után acetonitrilből átkristályosítjuk, és így a tisztított terméket kapjuk (e.e. = 99,5%). A tisztítást Pirckle típusú Ci₈ optikailag aktív kolonnán kromatográfiás eljárással végezzük, eluensként izopropanol és n-heptán 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk. 9,9 g terméket kapunk, kitermelés: 44 %. O.p.: 168 °C.

Az előzőekben előállított 9,9 g sót 100 ml etil-acetátban szuszpendáljuk. Erős keverés közben telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá, majd néhány perccel később a vizes fázist eltávolítjuk. A szerves fázist 50 ml vízzel mossuk, megszárítjuk, majd az oldószert hidegen, nitrogén atmoszférában ledesztilláljuk. 4,1 g tisztított bázist kapunk. Kitermelés: 95%. O.p.: 84%. [a]_D= +23° (c=1,1 CH₂CI₂).

(I) általános képletű találmány szerinti vegyületek előállítása

Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek előállításánál 3-amino-1-fenil-6,7-dihidro-3H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-4-22-onokat, vagyis (II) általános képletű intermediereket reagáltatunk (lll_A) általános képletű halogenidekkel az A eljárás szerint, (lll_B) általános képletű észterekké, közelebbről pentafluor-fenil-észterekkel a B eljárás szerint, vagy (lll_c) általános képletű karbonsavakkal a C eljárás szerint. Ezeknek az eljárásoknak az általános műveleti előírásait a következőkben ismertetjük.

A eljárás:

Nedvességtől védett reaktorban keverés közben feloldunk 10,0 mmól (II) általános képletű intermedier amint 60 ml vízmentes metilén-kloridban. 20 °C körüli hőmérsékleten ezután hozzáadunk 10,0 mmól (lll_A) általános képletű sav-halogenidet, majd cseppenként 10,0 mmól trietil-amint A reakciót keverés közben 15 és 25 °C közötti szobahőmérsékleten folytatjuk és az előrehaladását vékonyrétegkromatográfiás eljárással követjük. Amikor a reakciót befejezettnek tekintjük, a reakcióelegyhez 120 ml metilén-kloridot adunk, az elegyet 60 ml 1 n sósavoldattal, majd 60 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül 60 ml vízzel extraháljuk. A metilén-kloridos fázis szárítása és csökkentett nyomáson való bepárlása után a maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagél oszlopon tisztítjuk. Eluensként növekvő polaritású oldószerelegyet használunk, amely például acetonból áll metilén-kloridban. Azokat a frakciókat, amelyekről megállapítjuk, hogy a kívánt vegyületet tartalmazzák, egyesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezután meghatározzuk a visszamaradó tisztított termék szerkezetét és tisztaságát a korábban ismertetett módon.

B eljárás:

1. lépés: 25 ml diklór-metánban feloldunk 10,0 mmól (lll_c) általános képletű A-COOH intermedier savat és 3,55 g (19,3 mmól) • · · · ·· • ··· ···

-23pentafluor-fenolt. Ezután 0,21 g (2,6 mmól) paradimetil-amino-piridínium-paratoluol-szulfonátot adunk hozzá és

- a B.a. eljárás szerint 22,4 mmól diciklohexil-karbodiimidet adagolunk,

- a B.b. eljárás szerint 22,4 mmól n-(3-dimetil-amino-propil)-N'-etil-karbodiimidet adagolunk.

A reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten 20 °C körül keverjük, majd az oldhatatlan részeket leszűrjük. Az oldószert desztillálással eltávolítjuk, a maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagél oszlopon tisztítjuk. Eluensként leggyakrabban grádiens eluálást végzünk acetonnal metilén-kloridban. A vékonyrétegkromatográfiás eljárással tisztának talált frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, majd analízis után a visszamaradó (lll_B) általános képletű intermedier észtert amorf hab formájában további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépéshez.

2. lépés: 10,0 mmól előző lépés szerint előállított (lll_B) általános képletű pentafluor-fenil-észtert hozzáadunk 10,0 mmól (II) általános képletű intermedier amin vízmentes etil-acetáttal készített oldatához. A reakcióelegyet 20 °C körüli hőmérséklet 16 órán keresztül keverjük, majd az oldhatatlan részeket leszűrjük, az etil-acetátot vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagél oszlopon tisztítjuk, leggyakrabban eluensként grádiens oldószert alkalmazunk metanol metilén-kloridos oldatával.

A vékonyrétegkromatográfiás eljárással tisztának talált frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagél oszlopon tisztítjuk, majd azonosítjuk és analizáljuk.

C eljárás:

···· ·· ·· ···· ···· ······ · • ·· ···· · • · · ·· ··· ·· ···· ·· · ♦ ··

-24Nedvességtől mentes reaktorban keverés közben feloldunk 10,0 mmól (II) általános képletű intermedier amint 50,0 ml vízmentes metilén-kloridban. 20 °C körüli szobahőmérsékleten ezután hozzáadunk 11,0 mmól (lll_c) intermedier savat, amelynek képlete A-COOH, majd 10,0 mmól (3,28 g) TOTU-t (ez a Fluka cég által előállított O[(etoxi-karbonil)-ciano-metil-amino]-N,N,N',N'-tetrametil-urónium-tetrafluor-borát rövidített elnevezése, referenciaszáma: 02580). A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 20,0 mmól (2,55 g) Ν,Ν-diizopropil-etil-amint, majd az elegyet 12 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, és 50 ml 1 n sósavoldattal, majd 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül 50 ml vízzel extraháljuk.

A oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagél oszlopon tisztítjuk. Eluensként leggyakrabban metanolt tartalmazó metilén-kloridot alkalmazunk grádiens eluálással. A vékonyrétegkromatográfiás eljárással tisztának talált frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot tisztítjuk, azonosítjuk és analizáljuk.

1.A. példa (3R_JS)-2-Klór-4-trifluor-metil-pirimidin-5-karbonsav-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-3-il]-amid [Az (I) általános képletben amelyben A jelentése 5-(2-klór-4trifluor-metil-pirimidil-csoport).]

A vegyületet az A eljárással állítjuk elő az 1 .a. intermedierből és 5-(2-klór-4-trifluor-metil)-pirimidil-karbonsav-kloridból.

Kitermelés: 72%. A fehér színű szilárd anyag olvadáspontja 282 °C (bomlik).

• · · ·

-25Az analízis megfelel megfelel a C23H15CIF3N5O2 képletnek. Vékonyrétegkromatográfiás eljárás S.A4: 0,70.

¹H-NMR (DMSO) (ppm): δ 2,9-3,6 (m, 2H); 3,7-4,2 (m, 1H);

4-4,75 (m, 1H); 5,45 (d, 1H s-sé válik kicserélődéssel); 7,1-7,8 (m, 8H); 9,25 (s, 1H); 10,2 (d, 1H cserélődik).

IR: 3200, 1670, 1560, 1540, 1520, 1430, 1345, 1210, 1140, 800, 735, 700 cm’¹.

1.B. példa (3R,S)-lmidazo[1,2-a]piridin-2-karbonsav-N-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro[1,4]diazepin[6,7,1-hi]indol-3-il]-amid [Az (I) általános képletben amelyben A jelentése 2-imidazo[1,2-a]piridinil-csoport.]

A vegyületet az 1 .a. intermedierből és imidazo[1,2-aJpiridin-2-karbonsavból állítjuk elő a C eljárásból származó eljárással, amely abból áll, hogy tetrahidrofuránban (THF) bróm-trisz-pirrolidino-foszfónium-hexafluor-foszfát (PyBrop) és trietil-amin jelenlétében végezzük a kondenzálást. 4,50 g (16,23 mmól) 1.a. intermedier amint feloldunk 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Hozzáadunk 3,2 g (16,3 mmól) imidazo[1,2-a]-piridin-2-karbonsavat és 4,95 g (6,82 ml, 49 mmól) trietil-amint. A reakcióelegyet jeges fürdőn lehűtjük és hozzáadunk 9,13 g (18,6 mmól) PyBrop-ot 50 ml tetrahidrofuránban feloldva. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük, majd az oldhatlan részeket leszűrjük és az oldószert vákuumdesztillációval eltávolítjuk. 12,2 g maradékot kapunk, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként 5 térfogat% acetont tartalmazó etil-acetátot használunk. A vékonyrétegkromatográfiás eljárással tisztának talált frakciókat egyesítjük

-26és az oldószert ledesztilláljuk. 5,1 g terméket kapunk amorf formában. Kitermelés: 71 %. O.p.: 160 °C.

Az analízis megfelel megfelel a C25H19FN5O2 ·Η₂Ο képletnek.

Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.A6: 0,27.

¹H-NMR (ppm): δ 2,80-3,55 (m, 2H); 3,70-4,10 (m, 1H); 4,304,75 (m, 1H); 5,50-5,68 (d, 1H s kicserőlődés révén); 6,65-7,70 (m, 11H); 8,00-8,15 (m, 2H); 8,85-8,95 (d, 1H cserélődés).

IR: 3100, 1725, 1640, 1520, 1390, 1275, 1020, 820, 750 cm'¹.

2.A. példa (3R)-2-Fluor-N-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro[1,4]diazepin-[6,7,1 -hi]indol-3-il]-benzamid [Az (I) általános képletben A = 2-fluor-fenil-csoport.]

A vegyületet az A eljárással állítjuk elő az 1 .b. intermedierből és 2-fluor-benzoil-kloridból.

Kitermelés: 50,5 %. Amorf szilárd anyagot kapunk, o.p.:

192°C, [a]_D= +51° (c= 1, CH2CI2).

Az analízis megfelel megfelel a C24H18FN3O2 képletnek. Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.A3: 0,43.

¹H-NMR (ppm): δ 3,10-3,20 (m, 1H); 3,30-3,45 (m, 1H); 3,954,05 (m, 1H); 4,65-4,75 (m, 1H); 5,65 (d, 1H); 7,10-7,60 (m, 11H amelyből 1H cserélődik); 8,15 (m, 1H); 8,50-8,65 (m, 1H).

IR: 3300, 1640, 1490, 1430, 1380, 1340, 1230, 1160, 725, 690 cm¹.

2.B. példa (3R)-3-Fluor-N-(4-oxo-1 -fenil-3,4,6,7-tetrahidro[1,4]diazepin-[6,7,1-hi]indol-3-il]-benzamid [Az (I) általános képletben A = 3-fluor-fenil-csoport.] • · ♦ « •*·· * ··

-27·· ···· · ♦ ·· ··

A vegyületet az A eljárással állítjuk elő az 1 .b. intermedierből és 3-fluor-benzoil-kloridból. Kitermelés: 78 %. Amorf szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 244 °C. [a]_D= +48° (c= 1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C₂4H₁₈FN₃O₂ ·0,5Η₂Ο képletnek. Vékonyrétegkromatográfiás eljárás S.A3: 0,43.

¹H-NMR (ppm): δ 3,15 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 4,00 (m, 1H);

4,65 (m, 1H); 5,60 (d, 1H); 7,10-7,60 (m, 10H); 7,65-7,80 (m, 2H); 8,00 (d, 1H cserélődik).

IR: 3250, 1670, 1620, 1580, 1520, 1430, 1380, 1340, 1280, 1240, 1220, 1140, 790, 670 cm'¹.

2.C. példa (3R)-4-Fluor-N-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro[1,4]diazepin-[6,7,1-hi]indol-3-il]-benzamid [Az (I) általános képletben A = 4-fluor-fenil-csoport.]

A vegyületet az A eljárással állítjuk elő az 1 ,b. intermedierből és 4-fluor-benzoil-kloridból.

Kitermelés: 50,4 %. Amorf szilárd anyagot kapunk. O.p.: 228°C. [oc]_D= +48° (c= 1, CH₂CI₂).

Az alemanalízis megfelel a C₂₄H₁₈FN₃O₂ ·0,25Η₂Ο képletnek. Vékonyrétegkromatográfiás eljárás S.A3: 0,52.

¹H-NMR (ppm): δ 3,15 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,95 (m, 1H);

4,65 (m, 1H); 5,60 (d, 1H); 7,10-7,60 (m, 10H, amelyből 1H cserélődik.); 8,00 (m, 1H).

IR: 3400, 1640, 1590, 1490, 1440, 1420, 1380, 1340, 1230, 1160, 1050, 800, 760, 690, 660 cm’¹.

·» · ·*·· •· · · »«

-282.D. példa (3R)-2-Klór-N-(4-oxo-1 -fenil-3,4,6,7-tetrahidro[1,4]diazepin-[6,7,1 -hi]indol-3-il]-benzamid [Az (I) általános képletben A = 2-klór-fenil-csoport.]

A vegyületet az A eljárással állítjuk elő az 1.b. intermedierből és 2-klór-benzoil-kloridból.

Kitermelés: 66 %. Amorf szilárd anyag. O.p.: 121 °C. [a]_D= +82° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C₂₄Hi₈FN₃O₂ ·0,1ΟΗ₂ΟΙ₂ képletnek. Vékonyrétegkromatográfiás eljárás S.A3: 0,57.

¹H-NMR (ppm): δ 3,15 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 4,00 (m, 1H);

4,65 (m, 1H); 5,60 (d, 1H); 7,10 (m, 1H); 7,20-7,60 (m, 10H); 7,80 (m, 1H); 8,00 (d, 1H cserélődik).

IR: 3300, 1650, 1590, 1490, 1430, 1380, 1220, 1160, 1040, 750, 730, 690 cm’¹.

2.E. példa (3R)-3-Klór-N-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro[1,4]diazepin-[6,7,1-hi]indol-3-il]-benzamid [Az (I) általános képletben A = 3-klór-fenil-csoport.]

A vegyületet az A eljárással állítjuk elő az 1.b. intermedierből és 3-klór-benzoil-kloridból.

Kitermelés: 85 %. Fehér szilárd anyag. O.p.: 230 °C (bomlik). [a]_D= +34° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel megfelel a C₂₄H₁₈CIN₃O₂ képletnek. Vékonyrétegkromatográfiás eljárás S.A3: 0,49.

*···

-29¹H-NMR (ppm): δ 3,15 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,67 (m, 1H); 5,65 (d, 1H s csere révén); 7,15 (m, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,3-7,6 (m, 8H); 7,85 (m, 1H); 8,0 (m, 1H); 8,15 (d, 1H cserélődik).

IR: 3250 (széles), 3050, 1680, 1650, 1505, 1440, 1275, 1240, 725, 690 cm'¹.

2.F. példa (3R)-2-Jód-N-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro[1,4]diazepin-[6,7,1-hi]indol-3-il]-benzamid [Az (I) általános képletben A = 2-jód-fenil-csoport.]

A vegyületet az A eljárással állítjuk elő az 1.b. intermedierből és 2-jód-benzoil-kloridból. Kitermelés: 69%. Amorf szilárd anyag. O.p.: 123 °C. [a]_D= +81° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel megfelel a C₂₄H₁₈IN₃O₂ képletnek.

Vékonyrétegkromatográfiás eljárás S.A3: 0,55.

¹H-NMR (ppm): δ 3,15 (m, 1H);3,40(m, 1H);4,0(m, 1H); 4,67 (m, 1H); 5,65 (d, 1H s kicserélődés révén); 7,12 (m, 2H); 7,25 (m, 1H); 7,3-7,5 (m, 5H); 7,58 (m, 2H); 7,70 (m, 2H, amelyből egy cserélődik); 7,92 (d, 1H).

IR: 3400, 3260, 1650, 1490, 1440, 1385, 1160, 725, 690 cm'¹.

2.G. példa (3R)-3-Klór-4-fluor-N-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepin-[6,7,1-hi]indol-3-il]-benzamid [Az (I) általános képletben A = 3-klór-4-fluor-fenil-csoport.]

A vegyület a C eljárással állítjuk elő az 1.b. intermedierből és 3-klór-4-fluor-benzoesavból.

Kitermelés: 97 %. Amorf szilárd anyagot kapunk. O.p.: 148 °C.

[a]_D= +82° (c=1, CH₂CI₂).

• · ·· »· ·«·· ····

-30Az analízis megfelel megfelel a C24H17CIFN3O2 képletnek.

Vékonyrétegkromatográfiás eljárás S.A3: 0,70.

¹H-NMR (ppm): δ 3,15 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 4,00 (m, 1H);

4,65 (m, 1H); 5,60 (d, 1H), 7,10-7,60 (m, 9H, amelyből 1H cserélődik); 7,85 (m, 1H); 8,05 (m, 2H).

IR: 3300, 3050, 1650, 1480, 1380, 1250, 1170, 1050, 750, 730, 690 cm·¹.

2.H. példa (3R)-3,4-diklór-N-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepin-[6,7,1 -hi]indol-3-il]-benzamid [Az (I) általános képletben A = 3,4-diklór-fenil-csoport.]

A vegyületet az A eljárással állítjuk elő az 1 .b. intermedierből és 3,4-diklór-benzoil-kloridból.

Kitermelés: 85,4 %. Amorf szilárd anyagot kapunk. O.p.: 163°C. [<x]_D= +42° (c=1, CH2CI2).

Az analízis megfelel megfelel a C24H17CI2N3O2 képletnek.

Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.A3: 0,76.

¹H-NMR (ppm): δ 3,15 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 4,00 (m, 1H);

4,65 (m, 1H); 5,60 (d, 1H), 7,10-7,60 (m, 9H, amelyből 1H cserélődik.); 7,85 (m, 1H); 8,05 (m, 2H).

IR: 3300, 3050, 1640, 1500, 1440, 1380, 1280, 1230, 1130, 1020, 750, 730, 690 cm·¹.

2.I. példa (3R)-2-Metil-N-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepin-[6,7,1-hi]indol-3-il]-benzamid [Az (I) általános képletben A = 2-metil-fenil-csoport.] ·»»· ·♦ »·· · ···· • « « · ··« · ··« «· ««» ·· ···· ·· « « <*»

-31 A vegyületet az A eljárással állítjuk elő az 1 .b. intermedierből és 2-metil-benzoi-kloridból.

Kitermelés: 33%. Fehér szilárd anyagot kapunk. O.p.: 154 °C.

[a]_D= +78° (C=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a 0₂₅Η₂ιΝ₃0₃ képletnek. Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.A3: 0,34.

¹H-NMR (ppm): δ 2,6 (s, 3H); 3,15 (m, 1H); 3,38 (m, 1H);

3,48 (m, 1H); 4,68 (m, 1H); 5,66 (d, 1H s cserélődés révén); 7,12 (m,

1H); 7,25 (m, 3H); 7,3-7,5 (m, 5H); 7,56 (m, 2H); 7,68 (m, 2H, 1H cserélődik).

IR: 3300, 3000, 1650, 1470, 1440, 1380, 1250, 1160, 725,

690 cm'¹.

2.J. példa (3R)-2-Metoxi-N-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepin-[6,7,1-hi]indol-3-il]-benzamid [Az (I) általános képletben A = 2-metoxi-fenil-csoport.]

Az vegyületet az A eljárással állítjuk elő az 1 .b. intermedierből és 2-metoxi-benzoil-kloridból.

Kitermelés: 72%. Fehér szilárd anyagot kapunk. O.p.: 228 °C.

[a]_D= +34° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a 0₂₅Η₂₁Ν₃0₃ ·0,25 H₂O képletnek.

¹H-NMR (ppm): δ 3,15 (m, 1H); 3,37 (m, 1H); 4,0 (m, 1H);

4,08 (s, 3H); 4,67 (m, 1H); 5,70 (d, 1, s cserélődés révén); 7,0-7,15 (m, 3H); 7,25 (m, 1H); 7,38 (m, 2H); 7,45 (m, 3H); 7,55 (m, 2H); 8,25 (m, 1H); 9,85 (m, 1H cserélődik).

IR: 3350, 2900, 1670, 1640, 1590, 1500, 1470, 1380, 1280,

1240, 1170, 1010, 750, 730, 690 cm'¹.

«·»· · fc* · ····

-32·* ι « W · 9 · 9 * a « · · ·»υ · • · · · · · w · «· ··«· ·· · · ·Ρ

2.K. példa (3R)-3-Metoxi-N-(4-oxo-1-fenil-3₎4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepin-[6,7,1-hi]indol-3-il]-benzamid [Az (I) általános képletben A = 3-metoxi-fenil-csoport.]

A vegyületet az A eljárással állítjuk elő az 1.b. intermedierből és 3-metoxi-benzoil-kloridból.

Kitermelés: 64%. Fehér szilárd anyagot kapunk. O.p.: 181 °C. [<x]_D= +48° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C₂₅H₂₁N₃O₃ képletnek.

Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.A3: 0,51.

¹H-NMR (ppm): δ 3,15 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,85 (s, 3H); 4,0 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,65 (d, 1H s cserélődés révén); 7,10 (m, 2H); 7,25 (m, 1H); 7,35-7,6 (m, 9H); 7,97 (m, 1H cserélődik).

IR: 3400, 2900, 1650, 1600, 1480, 1500, 1475, 1440, 1380, 1275, 1240, 1030, 790, 750, 720, 695 cm’¹.

2.L. példa (3R)-4-Metoxi-N-(4-oxo-1-fenil-3,4,6>7-tetrahidro-[1,4]-diazepin-[6,7,1-hi]indol-3-il]-benzamid [Az (I) általános képletben A = 4-metoxi-fenil-csoport.j

A vegyületet az A eljárással állítjuk elő az 1.b. intermedierből és 4-metoxi-benzoil-kloridból.

Kitermelés: 67 %. Fehér szilárd anyagot kapunk. O.p.: 221 °C (bomlik). [ot]_D= +51° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C₂₅H₂₁N₃O₃ képletnek.

Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.A3: 0,49.

¹H-NMR (ppm): δ 3,13 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,85 (s, 3H); 4,0 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,65 (d, 1H, s kicserélődés révén); 6,95 ···· « ·

-33·” V' » 9 · • * » · • 999 ·

I «ι* · 999 9 9 9 • ·1' · • · · • % ·· (d, 2H); 7,10 (t, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,38 (m, 2H); 7,45 (m, 2H); 7,55 (m, 2H); 7,95 (m, 3H, amelyből egy cserélődik).

IR: 3350, 1680, 1600, 1480, 1390, 1250, 1200, 1030, 840,

760, 725, 695 cm¹.

2.M. példa (3R)-3,4,5-Trimetoxi-N-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]·

-diazepin-[6,7,1-hi]indol-3-il]-benzamid [Az (I) általános képletben A = 3,4,5-trimetoxi-fenil-csoport.]

A vegyületet a C eljárással állítjuk elő az 1.b. intermedierből és 3,4,5-trimetoxi-benzoesavból.

Kitermelés: 81,4 %. Amorf szilárd anyagot kapunk. O.p.: 221 °C (bomlik). [oc]_D= +54° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C₂7H₂₅N₃O5 képletnek. Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.A4: 0,76.

¹H-NMR (ppm): δ 3,15 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,90 (d, 9H);

4,00 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,60 (d, 1H); 7,10 (m, 1H); 7,15-7,30 (m, 3H); 7,30-7,60 (m, 6H); 7,90 (d, 1H).

IR: 3300, 2900, 1640, 1520, 1470, 1300, 1230, 1170, 1120,

1000, 750, 730, 690 cm'¹.

2.N. példa (3R)-2-Metoxi-5-klór-N-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1_J4]-diazepin-[6,7,1-hi]indol-3-il]-benzamid [Az (I) általános képletben A = 2-metoxi-5-klór-fenil-csoport.] A vegyületet a C eljárás szerint állítjuk elő az 1 .b. intermedierből és 2-metoxi-5-klór-benzoesavból.

Kitermelés: 90,1 %. Amorf szilárd anyag. O.p.: 234 °C. [a]_D= 0 (c=1, CH₂CI₂).

···· ····

-34Az analízis megfelel a C25H₁₇CIN₃O3 képletnek.

Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.A3: 0,64.

¹H-NMR (ppm): 8 3,15 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,10 (s, 3H); 4,70 (m, 1H); 5,6 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,10 (t, 1H); 7,20-7,50 (m, 6H); 7,55 (d, 2H); 8,2 (m, 1H); 9,75 (d, 1H cserélődik).

IR: 3350, 1650, 1590, 1470, 1380, 1260, 1240, 1180, 1010, 730, 690, 640 cm'¹.

2.0. példa (3R)-3-Acetamido-N- N-(4-oxo-1 -feniKiAej-tetrahidro-n ,4]-diazepin-[6,7,1-hi]indol-3-il]-benzamid [Az (I) általános képletben A = 4-acetamido-fenil-csoport.]

A vegyületet a B.a. eljárás szerint állítjuk elő az 1.b. intermedierből és a pentafluor-fenil-észter intermedierből, amelyet 4-acetamido-benzoesavból állítunk elő.

Kitermelés: 32%. Amorf terméket kapunk. O.p.: 266 °C. [a]_D= +43° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C₁₆H22N₄O4 képletnek.

Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.B: 0,20.

¹H-NMR (ppm): δ 2,10 (s, 3H); 3,15 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,60 (d, 1H); 7,10-7,60 (m, 8H); 7,65 (d, 2H); 7,85 (d, 2H); 7,95 (d, 1H cserélődik.); 8,35 (s.széles, 1H cserélődik).

IR: 3300, 1690, 1740, 1600, 1510, 1440, 1390, 1310, 1260, 1180, 1120, 1020, 860, 760, 730, 700 cm'¹.

2.P. példa (3R)-Piridin-2-karbonsav-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepin-[6,7,1-hi]indol-3-il]-amid • · · · • · • · · ···· · • *· · · · · · • · ···· · · · · · ·

-35[Αζ (I) általános képletben A = 2-piridil-csoport.]

A vegyületet a C eljárás szerint állítjuk elő az 1 .b. intermedierből és piridin-2-karbonsavból. Kitermelés: 86,0 %. Amorf szilárd anyag. O.p.: 208 °C. [a]_D= +57° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C₂₃H₁₈N₄O₂ *0,2 CH₂CI₂ *0,1 H₂O képletnek. Vékonyréteg kromatográfiás eljárás: S.A3.: 0,67.

¹H-NMR (ppm): δ 3,15 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 4,00 (m, 1H);

4,65 (m, 1H); 5,65 (d, 1H); 7,10 (m, 1H); 7,20-7,60 (m, 8H); 7,85 (m,

1H); 8,20 (d, 1H); 8,65 (d, 1H); 9,70 (d, 1H cserélődik).

IR: 3300, 1660, 1490, 1440, 1380, 1240, 1160, 750, 690 cm¹.

2.Q. példa (3R)-N-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepln-[6,7,1-hi]indol-3-il]-izonikotin-amid [Az (I) általános képletben A = 4-piridil-csoport.]

A vegyületet a B.a. eljárás szerint állítjuk elő az 1 .b. intermedierből és az izonikotinsavból előállított pentafluor-fenil-észter intermedierből.

Kitermelés: 83 %. Amorf termék. O.p.: 234 °C. [a]_D= +23° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C₂₅H₂oN₃03 képletnek.

¹H-NMR (ppm): δ 3,10 (m, 1H); 3,31 (m, 1H); 3,90 (m, 1H);

4,60 (m, 1H); 5,60 (d, 1H); 7,05-7,50 (m, 8H, amelyben 1H cserélődik); 7,75 (m, 2H); 8,50 (m, 1H); 8,70 (m, 2H).

IR: 3300, 1640, 1470, 1430, 1380, 1270, 1160, 1110, 1040,

750, 720, 690 cm’¹.

···· ·· ·· ···· ··· • · · »··· · • · ···· ·· · · ··

-362.R. példa (3R)-1 H-lndol-2-karbonsav-(4-oxo-1 -fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepin-[6,7,1-hi]indol-3-il]-amid [Az (I) általános képletben A = 2-1 H-indolil-csoport.]

A vegyületet az A eljárással állítjuk elő az 1 .b. intermedierből és 1H-indol-karbonsav-kloridból.

Kitermelés: 81 %. Fehér szilárd anyag. O.p.: 196 °C. [a]_D= +74° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C₂₆Hi₉N₄O₂ *0,5 C₄H₈O₂ képletnek.

¹H-NMR (ppm): δ 2,8-3,6 (m, 2H); 3,7-4,25 (m, 1H); 4,4-4,7 (1H); 5,55-5,65 (d, 1H s cserélődés révén); 6,9,-7,7 (m, 13H); 7,98,1 (d, 1H cserélődik); 10,05 (s, 1H cserélődik).

IR: 3250, 1685 , 1630, 1530, 1440, 1385, 140, 1235, 740,

690 cm'¹.

2.S. példa (3R)-Kinolin-3-karbonsav-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepin-[6,7,1-hi]indol-3-il]-amid [Az (I) általános képletben A = 3-kinolil-csoport.]

A vegyületet az A eljárással állítjuk elő az 1 .b. intermedierből és kinolin-3-karbonsav-kloridból.

Kitermelés: 65 %. Fehér szilárd anyag. O.p.: 150 °C. [a]_D= +152° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C₂₇H₂₀N₄O₂ *0,4 H₂O képletnek.

Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.A4: 0,22.

• · · ·

-37¹H-NMR (ppm): δ 2,70-3,6 (m, 2H); 3,6-4,15 (m, 1H); 4,3-4,8 (1H); 5,5-5,7 (d, 1H s cserélődés révén); 6,8-8,3 (m, 13H); 8,60-8,8 (m, 1H); 9,2-9,4 (m, 1H).

IR: 3300, 1680, 1660, 1510, 1445, 1285, 840, 785, 695 cm'¹.

2.T. példa (3R)-Kinolin-6-karbonsav-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepin-[6,7,1-hi]indol-3-il]-amid [Az (I) általános képletben A = 6-kinolil-csoport.]

A vegyületet az A eljárás szerint állítjuk elő az 1 .b. intermedierből és kinolin-6-karbonsav-kloridból.

Kitermelés: 57%. Fehér szilárd anyag. O.p.: 182 °C. [a]o= +59° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C₂7H₂oN₄02 képletnek.

¹H-NMR (ppm): δ 2,80-3,60 (m, 2H); 3,70-4,30 (m, 1H); 4,504,90 (m, 1H); 5,75 (d, 1H, s cserélődés révén); 6,90-7,70 (m, 10H); 8,00-8,40 (m,4H, amelyből 1H cserélődik); 8,55 (m,1H); 9,00 (m,1H).

IR: 3300, 1680, 1650, 1510, 1490, 1440, 1280, 780, 730,

695 cm'¹.

2.U. példa (3R)-2-Metil-kinolin-4-karbonsav-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepin-[6,7,1-hi]indol-3-il]-amid [Az (I) általános képletben A = 4-(2-metil-kinolil)-csoport.]

A vegyületet a B.a. eljárás szerint állítjuk elő az 1.b. intermedierből és az intermedier pentafluor-fenil-észterből, amelyet 2-metil-kinolin-4-karbonsavból kapunk.

Kitermelés: 94 %. Amorf termék. O.p.: 280 °C (bomlik).

Az analízis megfelel a C28H₂₂N4O₂ ·0,1 CH₂CI₂ képletnek.

• · • · · · · · ·

-38Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.A3: 0,58.

¹H-NMR (ppm): δ 2,70 (s, 3H); 3,20 (m, 1H); 3,45 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,70 (m, 1H); 5,80 (D, 1H); 7,10-7,75 (m, 11H); 8,15 (d, 1H); 8,20 (d, 1H cserélődik.); 8,85 (s, 1H).

IR: 3300, 1650, 1600, 1520, 1450, 1390, 1340, 1240, 1160, 760, 700 cm'¹.

2.V. példa (3R)-lzokinolin-3-karbonsav-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepin-[6,7,1-hi]indol-3-il]-amid [Az (I) általános képletben A =3-izokinolilcsoport.]

A vegyületet a B.b. eljárással állítjuk elő az 1.b. intermedierből és a 3-metil-kinolin-4-karbonsavval előállított intermedier pentafluor-fenil-észterből, N-CS-dimetil-amino-propiO-n'-etil-karbodiimid jelenlétében.

Kitermelés: 84 %. Amorf termék. O.p.: 250 °C. [a]_D= +10° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C27H20N4O2 ·Η₂Ο *0,15 CH₂CI₂ képletnek. Vékonyréteg kromatográfiás eljárás: S.A1: 0,25.

¹H-NMR (ppm): δ 3,12 (m, 1H); 3,38 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 4,0 (m, 1H); 4,63 (m, 1H); 5,72 (d, 1H s cserélődés révén); 7,12 (m, 1H); 7,28 (m, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,47 (m, 2H); 7,59 (m, 2H); 7,72 (m, 2H); 8,0 (d, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,65 (s, 1H); 9,28 (s, 1H); 9,86 (d, 1H cserélődik.).

IR: 3400, 1670, 1600, 1485, 1450, 1260, 900, 790, 785, 755, 730, 700, 670 cm'¹.

A hidrokloridot a bázisból sósavas propanolban állítjuk elő. A kapott kristályokat dietil-éterrel öblítjük és vákuumban szárítjuk meg. O.p.: 225 °C. [a]_D= -416° (c=1, CH₂CI₂).

• · · ·

-39Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.A3: 0,35.

2.W. példa (3R)-N-Metil-izokinolinium-3-karbonsav-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepin-[6,7,1 -hi]indol-3-il]-amid-fluorszulfonát [Az (I) általános képletben A = N-metil-3-izokinoleiniumcsoport.]

1,0 g (2,31 mmól) 2.V. példa szerint előállított vegyületet feloldunk 12 ml diklór-metánban, az oldatot 0 °C-ra lehűtjük és hozzáadunk 0,184 g (2,31 mmól) metil-fluor-szulfonátot. Az elegyet egy órán keresztül 0 °C-on hagyjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként növekvő polaritású aceton-metilén-klorid oldószerelegyet használunk. 1,1 g vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. O.p.: 228 °C. Kitermelés: 87 %. [a]_D= -408° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C₂8H₂₃FN₄O₅S *0,5 H₂O képletnek.

Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.A10: 0,10.

¹H-NMR (ppm): δ 3,35 (m, 1H); 3,45 (m, 1H); 3,52 (s, 3H);

4,5 (m, 1H); 4,78 (m, 1H); 5,75 (d, 1H s cserélődés révén); 7,0 (m, 1H9; 7,25 (m, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,65 (m, 2H); 7,7-7,9 (m, 5H); 8,02 (m, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,65 (s, 1H); 9,25 (s, 1H); 10,5 (d, 1H cserélődik).

IR: 3450, 3350, 1680, 1600, 1560, 1480, 1430, 1270, 1070, 770, 700, 580 cm'¹.

• · • ·

-402.Χ. példa lmidazo[1,2-a]pirimidin-2-karbonsav-(4-oxo-1 -fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepin-[6,7,1-hi]indol-3-il]-amid [Az (I) általános képletben A jelentése imidazo[1,2-a]pirimidinil-csoport].

A vegyületet a B.a. eljárás szerint állítjuk elő az 1 .b. intermedierből és a imidazo[1,2-a]pirimidinin-2-karbonsavval előállított intermedier pentafluor-fenil-észterből.

Kitermelés: 57 %. Amorf termék. O.p.: 270 °C (bomlik). [a]_D= 21° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C₂₄H₁₈N₆O₂ *0,5 C₃H₆O *0,2 CH₂CI₂ képletnek. Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.A9: 0,13.

¹H-NMR (ppm): δ 2,90-3,5 (m, 2H); 3,5-4,20 (m, 1H); 4,2-4,7 (m, 1H); 5,40-5,6 (d, 1H s kicserélődés révén); 7,0-7,7 (m, 9H); 7,67,8 (m, 1H); 8,0 (s, 1H); 8,6-8,75 (m, 1H, 8,75-8,95 (d, 1H cserélődik.).

IR: 3400 (széles), 3200, 1685, 1645, 1530, 1440, 1280, 1220, 1155, 730, 700 cm¹.

2.Y. példa (3R)-4,7-Dimetil-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-3-karbonsav-(4-oxo-1-ίθηϊΙ-3,4,θ»7-ϊθίΓ3ήίόΐΌ-[1,4]-0ϊ3ζβρϊη-[6,7,1-ΐΊΪ]ϊη0οΙ-3-ϊΙ]-3Γηΐά [Az (I) általános képletben A = 3-(4,7-dimetil-pirazolo-[5,1-c][1,2,4]triazinil)-csoport.]

A vegyület a B.a. eljárással állítjuk elő az 1.b. intermedierből és a 4,7-dimetil-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-3-karbonsavval előállított intermedier pentafluor-fenil-észterből.

• · · ·

-41 Kitermelés: 46 %. Fehér por. O.p.: 260 °C. [a]_D= +21° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C₂₅H₂₁N₇O₂ *0,75 H₂O képletnek. ¹H-NMR (ppm): δ 2,65 (s, 3H), 3,15 (m, 1H); 3,30 (s, 3H);

3,40 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,70 (m, 1H); 5,70 (d, 1H); 7,10-7,60 (m, 9H); 9,90 (d, 1H cserélődik.).

IR: 3350, 1660, 1600, 1560, 1470, 1390, 1370, 1300, 1230, 1170, 800, 730, 690, 640 cm’¹.

3. példa (3R,S)-Kinolin-3-karbonsav-(9-metil-4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]diazepin[6,7,1-hi]indol-3-il)-amid [Az (I) általános képletben A = 3-kinolil-csoport, R = CH₃.]

A vegyületet az A eljárással állítjuk elő a 2.a. intermedierből:

(3R,S)-3-amino-9-metil-1-fenil-6,7-dihidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-4-on, és kinolin-3-karbonsav-kloridból.

Kitermelés: 56 %. Fehér szilárd anyag, o.p.: 238 °C.

Az analízis megfelel a C₂8H₂₂N4O₂ *0,2 H₂O képletnek. Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.A4: 0,18.

¹H-NMR (ppm): δ 2,45 (s, 3H); 3,1 (m, 1H); 3,45 (m, 1H);

3,95 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,71 (d, 1H s. cserélődés révén); 7,257,65 (m, 8H); 7,85 (m, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,2 (d, 1H cserélődik.); 8,25 (d, 1H); 8,8 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).

IR: 3450 (széles), 3200, 3005, 1690, 1660, 1530, 1430, 1375, 1290, 1245, 1160, 920, 780, 695 cm'¹.

4. példa (3R)-lzokinolin-3-karbonsav-(9-metil-4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepin-[6,7,1-hi]indol-3-il]-amid ···· «···

-42[Αζ (I) általános képletben A = 3-izokinolilcsoport, R = CH₃]

A vegyületet a B.b. eljárással állítjuk elő ugyanolyan módon, mint a 2.V. példában, a 2.b. intermedierből: (3R)-3-amino-9-metil-1-fenil-6,7-dihidro-[1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol-4-on.

Kitermelés: 93%. Fehér szilárd anyag, o.p.: 130 °C. [a]_D= +8° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C27H20N4O2 *0,4 H₂O *0,15 CH₂CI₂ képletnek.

Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.A4: 0,17.

¹H-NMR (ppm): δ 2,35 (s, 3H); 3,1 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 4,0 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,7 (d, 1H s cserélődés révén); 7,25-7,5 (m, 5H); 7,6 (m, 2H); 7,75 (m, 2H); 8 (d, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 9,9 (d, 1H cserélődik).

IR: 3380, 1660, 1490, 1350, 1235, 1160, 740, 695 cm'¹.

5. példa (3R,S)-lzokinolin-3-karbonsav-(9-metoxi-4-oxo-1-fenil-3,4,6J-tetrahidro-[1,4]-diazepin-[6,7,1-hi]indol-3-il]-amid [Az (I) általános képletben A = 3-izokinolil, R = CH₃O]

A vegyületet az A eljárással állítjuk elő a 3.a. intermedierből: (3,R,S)-3-amino-9-metoxi-1-fenil-6,7-dihidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]-indol-4-on és kinolin-3-karbonsav-kloridból.

Kitermelés: 40 %. Fehér szilárd anyag. O.p.: 204 °C.

Az analízis megfelel a C₂₈H₂₂N₄O₃ *0,33 H₂O *0,33 CH₂CI₂ képletnek.

¹H-NMR (ppm): δ 3,1 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 4,0 (m, 1H); 4,7 (m, 1H); 5,7 (d, 1H s cserélődés révén); 6,7 (s. széles, 1H); 7,25-7,85 (m, 7H); 7,95 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,25 (d, 1H cserélődik); 8,75 (m, 1H); 9,75 (m, 1H).

··· · ····

-43IR: 3300 (széles), 1660, 1520, 1480, 1390, 1290, 1230, 1120, 780, 700 cm’¹.

6.A. példa (3R)-3-Klór-N-(9-metoxi-4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepin-[6,7,1-hi]indol-3-il]-amid [Az (I) általános képletben A = 3-klór-fenil-csoport, R =

CH₃O.]

A vegyületet a C eljárással állítjuk elő a 3.b. intermedierből: (3,R)-3-amino-9-metoxi-1-fenil-6,7-dihidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]-indol-4-on és 3-klór-benzoesavból.

Kitermelés: 75,9 %. Amorf szilárd anyag. O.p.: 119 °C. [a]_D= +29° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C25H20CIN3O3 képletnek.

Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.A2: 0,59.

¹H-NMR (ppm): δ 3,10 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,70 (s, 3H); 4,00 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,60 (d, 1H); 6,70 (s, 1H), 7,10 (s, 1H); 7,35-7,65 (m, 7H); 7,85 (d, 1H); 8,00 (s, 1H); 8,05 (d, 1H cserélődik).

IR: 3300, 1660, 1570, 1510, 1460, 1370, 1340, 1260, 1230, 1170, 1140, 1040, 760, 740, 700 cm'¹.

6.B. példa (3R)- 3-Klór-N-(9-metoxi-4-oxo-1 -fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepin-[6,7,1-hi]indol-3-il]-amid [Az (I) általános képletben A = 4-klór-fenil-csoport, R =

CH₃O.]

A vegyületet az A eljárás szerint állítjuk elő a 3.b. intermedierből és 4-klór-benzoil-kloridból.

-44Kitermelés: 83 %. Fehér szilárd anyag. O.p.: 175 °C. [α]ϋ= +3,26° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C₂₅H₂oCIN₃03 *0,25 H₂O képletnek.

¹H-NMR (ppm): δ 3,10 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 4,0 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,6 (d, 1H s cserélődés révén); 6,7 (s, 1H);

7,1 (s, 1H); 7,35-7,6 (m, 7H); 7,9 (d, 2H); 8,0 (d, 1H cserélődik.).

IR: 3300, 2900, 1650, 1470, 1365, 1340, 1265, 1230, 1140, 1085, 840, 750, 700 cm'¹.

6.C. példa (3R)- N-(9-metoxi-4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepin-[6,7,1-hi]indol-3-il]-izonikotin-amid [Az (I) általános képletben A = 4-piridil-csoport, R = CH₃O]

A vegyületet B.a. eljárás szerint állítjuk elő a 3.b. intermedierből és az izonikotinsavval előállított intermedier pentafluor-fenil-észterből.

Kitermelés: 55 %. Sárga színű amorf termék. O.p.: 220-224 °C. [a]_D= +2,4° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C₂₄H₂oN₄03 ·0,15 CH₂CI₂ képletnek.

Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.A3: 0,42.

¹H-NMR (ppm): δ 3,15 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 4,00 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,60 (d, 1H s cserélődés révén); 6,70 (s, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,25-7,60 (m, 5H); 7,80 (d, 2H); 8,10 (d, 1H cserélődik); 8,80 (d, 2H).

IR: 3350, 1685, 1650, 1525, 1570, 1460, 1230, 695 cm'¹.

6.D. példa (3R)-Kinolin-3-karbonsav-(9-metoxi-4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepin-[6,7,1 -h I] I ndol-3-i I] -a m id ··· ·

-45• · ·· [Az (I) általános képletben A = 3-kinolil-csoport, R = CH₃O.]

A vegyületet a B.b. eljárás szerint állítjuk elő ugyanolyan módon, mint a 2.V. példában 3.b. intermedierből és a kinolin-3-karbonsav pentafluor-fenil-észteréből.

Kitermelés: 77%. Fehér szilárd anyag. O.p.: 112 °C. [ct]_D= +4,6° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C₂₈H₂₂N₄O₃ *0,66 H₂O képletnek.

Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.B1: 0,30.

¹H-NMR (ppm): δ 3,1 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 4,0 (m, 1H); 4,7 (m, 1H); 5,7 (d, 1H s cserélődés révén); 6,7 (s. széles, 1H); 7,1 (s. széles, 1H); 7,25-7,85 (m, 7H); 7,95 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,25 (d, 1H cserélődik.); 8,75 (m, 1H); 9,75 (m, 1H).

IR: 3300, 1660, 1520, 1480, 1390, 1290, 1230, 1120, 780, 700 cm'¹.

6.E. példa (3R)-Kinolin-6-karbonsav-(9-metoxi-4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepin-[6,7,1-hi]indol-3-il]-amid [Az (I) általános képletben A = 6-kinolil-csoport, R = CH₃O]

A vegyületet a B.b. eljárás szerint állítjuk elő ugyanolyan módon, mint a 2.V. példában a 3.b. intermedierből és a kinolin-6-karbonsav intermedier pentafluor-fenil-észteréből.

Kitermelés: 80 %. Fehér szilárd anyag. O.p.: 206 °C. [a]_D= +2,95° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C₂₈H₂₂N₄O₃ *0,66 H₂O képletnek.

Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.A10: 0,43.

¹H-NMR (ppm): δ 3,15 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 4,0 (m, 1H); 4,7 (m, 1H); 5,65 (d, 1H s kicserélődés révén); 6,7 (s, 1H);

• · ·· • ·· · ··· ·

-467,1 (s, 1H); 7,35-7,65 (m, 6H); 8,2-8,35 (m, 4H, 1H cserélődik); 8,5 (s, 1H);9(m, 1H).

IR: 3400 (széles), 1650, 1470, 1370, 1345, 1270, 1230, 1190, 1140, 840, 780,700 cm'¹.

6.F. példa (3R)-lzoinolin-3-karbonsav-(9-metoxi-4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepin-[6,7,1-hi]indol-3-il]-amid [Az (I) általános képletben A = 3-izokinolil-csoport, R = CH₃O]

A vegyületet a B.b. eljárás szerint állítjuk elő ugyanolyan körülmények között, mint a 2.V. példában a 3.b. intermedierből és az izokinolin-3-karbonsav intermedier pentafluor-fenil-észteréből.

Kitermelés: 87 %. Fehér szilárd anyag. O.p.: 211 °C.

[a]_D= +0,30° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C28H22N4O3 *0,1 H₂O *0,1 CH₂CI₂ képletnek. Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.A1: 0,18.

¹H-NMR (ppm): δ 3,1 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 4,0 (m, 1H); 4,7 (m, 1H); 5,7 (d, 1H s kicserélődés révén); 6,7 (s széles);

7,1 (s. széles, 1H); 7,2-7,8 (m, 7H); 8,0 (m, 1H); 8,1 (m, 1H); 8,65 (s, 1H); 9,3 (s, 1H); 9,9 (d, 1H cserélődik).

IR: 3360, 1665, 1500, 1490, 1470, 1345, 1265, 1225, 1145, 700 cm¹.

6.G. példa (3R)-4,7-Dimetil-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-3-karbonsav-(9-metoxi-4-oxo-1 -fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepin-[6,7,1 -hi]-indol-3-il]-amid [Az (I) általános képletben A = 3-(4,7-dimetil-pirazol-[5,1-c][1,2,4]triazinil)-csoport, R= CH₃O] ···· ·· ·*·· *···

-47A vegyületet a C eljárás szerint állítjuk elő 3.b. intermedierből és 3-4,7-dimetil-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-karbonsavból.

Kitermelés: 60,9 %. Amorf szilárd anyag. O.p.: 95 °C. [a]_D= +19,6° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C26H23N7O3 képletnek. Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.A9: 0,82.

¹H-NMR (ppm): δ 2,60 (s, 3H); 3,05 (m, 1H); 3,25 (s, 3H); 3,30 (m, 1H); 3,65 (s, 3H); 3,90 (m, 1H); 4,60 (m, 1H); 5,60 (d, 1H); 6,60 (s, 1H); 7,00 (s, 2H); 7,25-7,45 (m, 3H); 7,55 (m, 2H); 9,80 (d, 1H cserélődik).

IR: 3350, 1670, 1570, 1530, 1490, 1440, 1370, 1350, 1300, 1260, 1230, 1140, 1040, 800, 780, 740, 700 cm’¹.

7.A. példa (3R)-2,4-Difluor-N-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepin-[6,7,1-hi]indol-3-il]-benzamid [Az (I) általános képletben A = 2,4-difluor-fenil-csoport]

A vegyületet az A eljárás szerint állítjuk elő az 1.b. intermedierből és 2,4-difluor-benzoil-kloridból.

Kitermelés: 88 %. Fehér szilárd anyag. O.p.: 172 °C. [a]_D= +42° (c=1, CH2CI2).

Az analízis megfelel a C24H17N3O2F2 képletnek.

¹H-NMR (ppm): δ 3,15 (m, 1); 3,35 (m, 1H); 4,0 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,55 (d, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,0 (m, 1H); 7,12 (m, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,45 (m, 2H); 7,53 (m, 2H); 8,15 (m, 1H); 8,50 (m, 1H cserélődik).

·· ··* · ··» ·

-487.Β. példa (3R)-2,5-Difluor-N-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepin-[6,7,1 -hi]indol-3-il]-benzamid [Az (I) általános képletben A = 2,5-difluor-fenil-csoport.]

A vegyületet az A eljárás szerint állítjuk elő az 1 .b. intermedierből és 2-difluor-benzoil-kloridból.

Kitermelés: 92 %. Fehér szilárd anyag. O.p.: 187 °C. [a]_D= +42° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C₂₄H₁₇N₃O₂F₂ képletnek.

¹H-NMR (ppm): δ 3,14 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,95 (m, 1H);

5,13 (d, 1H); 7,15 (m, 3H); 7,25 (m, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,45 (m, 2H); 7,55 (m, 2H); 7,80 (m, 1H); 8,6 (m, 1H cserélődik).

7.C. példa (3R)-4-Difluor-N-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepino-[6,7,1-hi]-indol-3-il]-benzamid [Az (I) általános képletben A jelentése 3,4-difluor-fenil-csoport.]

A vegyületet az A eljárás szerint állítjuk elő az 1 .b. intermedierből és 3,4-difluor-benzoil-kloridból.

Kitermelés: 77%. Fehér szilárd anyag. O.p.: 236 °C. [a]_D= +46° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C24HVN3O2F2 képletnek. Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.A3: 0,70.

¹H-NMR (ppm): δ 3,15 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 4,0 (q, 1H);

4,65 (m, 1H); 5,58 (d, 1H); 7,12 (m, 1H); 7,25 (m, 2H); 7,35 (m, 2H);

7,45 (m, 2H); 7,55 (m, 2H); 7,72 (m, 1H); 7,82 (m, 1H); 7,95 (d, 1H kicserélődik).

···· ·*»·

-49IR: 3300, 1680, 1630, 1600, 1540, 1500, 1280, 1250, 780, 690 cm'¹.

7.D. példa (3R)-3,5-Difluor-N-(4-oxo-1 -fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]-indol-3-il)-benzamid [Az (I) általános képletben A jelentése 3,5-difluor-fenil-csoport.]

A vegyületet az A eljárással állítjuk elő az 1 .b. intermedierből és 3,5-difluor-benzoil-kloridból.

Kitermelés: 90 %. Halványsárga színű szilárd anyag. O.p.: 279 °C. [a]_D= +44° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C₂4H₁₇N₃O₂F₂ képletnek.

Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.A3: 0,70.

¹H-NMR (ppm): δ 3,15 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 4,0 (m, 1H);

4,65 (m, 1H); 5,60 (d, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,10 (m, 1H); 7,48 (m, 2H);

7,45 (m, 6H); 8,0 (d, 1H kicserélődik).

I.R.: 3200, 1680, 1640, 1590, 1540, 1440, 1380, 1300, 1120, 990, 840, 690 cm'¹.

7.E. példa (3R)-2,4-diklór-N-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepino-[6,7,1-hi]indol-3-il)-benzamid [Az (I) általános képletben A jelentése 2,4-diklór-fenil-csoport.j

A vegyületet az A eljárás szerint állítjuk elő az 1 .b. intermedierből és 2,4-diklór-benzoil-kloridból.

Kitermelés: 77 %. Sárgás színű szilárd anyag. O.p.: 186 °C. [a]_D= +78° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C₂₄Hi₇N₃O₂CI₂ képletnek.

·*·· ···· • ««A « ««« · « ««« «» ···· ♦· · < ··

-50Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.A3: 0,64.

¹H-NMR (ppm): δ 3,15 (m, 1H); 3,38 (m, 1H); 4,0 (m, 1H);

4,20 (m, 1H); 5,63 (d, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,36 (m, 3H);

7,45 (m, 3H); 7,55 (m, 2H); 7,80 (d, 1H); 8,10 (d, 1H kicserélődik).

7.F. példa (3R)-3,5-diklór-N-(4-oxo-1-fenil-3,4,6J-tetrahidro-[1,4]diazepino-[6,7,1-hi]-indol-3-il)-benzamid [Az (I) általános képletben A jelentése 3,5-diklór-fenil-csoport]

A vegyületet az A eljárás szerint állítjuk elő az 1 .b. intermedierből és 3,5-diklór-benzoil-kloridból. Kitermelés: 65 %. Sárga színű szilárd anyag. O.p.: 211 °C.

Kitermelés: 65 %. [a]_D= +82° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C₂₄Hi₇N3O₂CI₂ képletnek. Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.A3: 0,85.

¹H-NMR (ppm): δ 3,12 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,95 (m, 1H);

4,65 (m, 1H); 5,56 (d, 1H); 7,10 (m, 1H); 7,20 (m, 1H); 7,35 (m, 1H9;

7,45 (m, 6H); 7,8 (s, 2H); 8,12 (d, 1H kicserélődik).

I.R. 3300, 1680, 1650, 1560, 1530, 1440, 1400, 1280, 1240,

1120, 800, 700 cm'¹.

7.G. példa (3R)-3,5-bisz(trifluor-metil)-N-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepino-[6,7,1 -hi]-indol-3-il)-benzamid [Az (I) általános képletben A jelentése 3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil-csoport.]

A vegyületet az A eljárás szerint állítjuk elő az 1 .b. intermedierből és 3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil-kloridból.

-51 «· ·»·· • * » · w · «·<· « · * • «· · <

··♦· • · ·<

Kitermelés: 92 %. Sárgás színű szilárd anyag. O.p.: 208 °C. [a]_D= +46° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C₂₆H₁₇N3O₂F₆ képletnek. Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.A3: 0,88.

¹H-NMR (ppm): δ 3,5 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,98 (q, 1H);

4,65 (m, 1H); 5,60 (d, 1H); 7,12 (m, 1H); 7,25 (m, 2H); 7,35 (m, 2H);

7,45 (m, 2H); 7,52 (m, 2H); 7,22 (m, 1H); 7,82 (m, 1H); 7,95 (d, 1H cserélődik).

I.R.: 3250, 1650, 1520, 1440, 1380, 1280, 1170, 1130, 910, 700 cm'¹.

7.H. példa (3Ρ)-3,4-ΟίιηβΙθχί-Ν-(4-οχο-1-ίβηΙΙ-3,4,θ>7-ίθίΓ3ΐ^Γθ-[1,4]-diazepino-[6,7,1-hi]-indol-3-il)-benzamid [Az (I) általános képletben A jelentése 3,4-dimetoxi-fenil-csoport.]

A vegyületet az A eljárás szerint állítjuk elő az 1 .b. intermedierből és 3,4-dimetoxi-benzoil-kloridból.

Kitermelés: 91%. Fehér szilárd anyag. O.p.: 144 °C.

[a]_D= +54° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C₂6H₂₃N₃O4 képletnek. Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.A3: 0,33.

¹H-NMR (ppm): δ 3,15 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,95 (d, 6H);

3,95 (m, 1H); 4,65 (t, 1H); 5,65 (d, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,10 (t, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,35 (t, 2H); 7,45 (m, 2H); 7,55 (m, 4H); 7,95 (d, 1H cserélődik).

I.R.: 3300, 1680, 1650, 1600, 1490, 1440, 1260, 1220, 1020, 760, 700 cm'¹.

··*·

-52• · w · ·*· a • « · « a « a w ·· «··· ·» · < «a

7.1. példa (3R)-3-Klór-4-metoxi-N-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepino-[6,7,1-hi]-indol-3-il)-benzamid [Az (I) általános képletben A jelentése 3-klór-4-metoxi-fenil-csoport.]

A vegyületet a C eljárással állítjuk elő az 1.b. intermedierből és 3-klór-4-metoxi-benzoesavból.

Kitermelés: 82 %. Rózsaszínű szilárd anyag. O.p.: 158 °C. [a]_D= +50° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C25H20N3O3CI képletnek. Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.A3: 0,60.

¹H-NMR (ppm): δ 3,12 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,95 (s, 3H);

4,0 (m, 1H); 5,10 (d, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,10 (t, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,43 (m, 2H), 7,50 (m, 2H); 7,85 (m, 1H); 7,95 (m, 1H kicserélődik); 8,15 (d, 1H).

I.R.: 3300, 1650, 1600, 1480, 1440, 1390, 1260, 1060, 760, 700 cm'¹.

7.J. példa (3R)-4-Amino-3,5-diklór-N-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepino-[6,7,1-hi]-indol-3-il)-benzamid [Az (I) általános képletben A jelentése 4-amino-3,5-diklór-fenil-csoport.]

A vegyületet a C eljárás szerint állítjuk elő az 1.b. intermedierből és 4-amino-3,5-diklór-benzoesavból.

Kitermelés: 90 %. Lazacszínű szilárd anyag. O.p.: 168 °C. [a]_D= +54° (c=1, CH2CI2).

Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.A3: 0,62.

• ··· · ··«)·

-53Αζ analízis megfelel a C24H18N4O2CI2 képletnek.

¹H-NMR (ppm): δ 7,9 (s, 1H); 7,3 (m, 8H); 5,6 (d, 1H); 4,9 (s,

2H); 4,7 (t, 1H); 4 (q, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,1 (m, 1H).

7.K. példa (3R)-2-Acetamido-N-(4-oxo-1 -fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepino-[6,7,1-hi]-indol-3-il)-benzamid [Az (I) általános képletben A jelentése 2-acetamido-fenil-csoport.]

A vegyületet a C eljárás szerint állítjuk elő az 1.b. intermedierből és N-acetil-antranilsavból.

Kitermelés: 27 %. Fehér szilárd anyag. O.p.: 210 °C. [a]_D= +46° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C26H22N4O3 képletnek. Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.A9: 0,26.

¹H-NMR (ppm): δ 1,75 (s széles, kicserélődik); 2,85 (s, 3H);

3,15 (m,1H); 3,4 (m, 1H); 4,0 (m, 1H); 4,22 (m, 1H); 7,12 (m, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,45 (5H); 7,55 (d, 2H); 7,75 (m, 2H); 8,2 (d, 1H). 7.L. példa (3R)-2-acetoxi-N-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepino-[6,7,1-hi]-indol-3-il)-benzamid [Az (I) általános képletben A jelentése 2-acetoxi-fenil-csoport.] A vegyületet a C eljárás szerint állítjuk elő az 1 .b. intermedierből és acetil-szalicilsavból.

Kitermelés: 14 %. O.p.: 147 °C. [a]_D= +57° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C26H21O4N3 képletnek. Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.A3; 0,50.

• · · · • · • ··· ·· ·

-54¹H-NMR (ppm): δ 2,5 (s, 3H); 3,12 (m, 1H); 3,36 (m, 1H);

3,95 (q, 1H); 4,5 (t, 1H); 5,63 (d, 1H); 7,1 (t, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,35 (m, 3H); 7,45 (m, 2H); 7,62 (m, 3H); 8,18 (d, 1H); 8,48 (d, 1H kicserélődik).

I.R.: 3400, 1760, 1660, 1600, 1500, 1180, 1090, 1910, 730, 700 cm’¹.

7.M. példa (3R)-2-Hidroxi-N-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepino-[6,7,1-hi]-indol-3-il)-benzamid-káliumsó [Az (I) általános képletben A jelentése 2-kálium-fenát.]

A 7.L. példa szerint előállított vegyület észtercsoportját kálium-hidroxiddal elszappanosítjuk metanolban, visszafolyató hűtő alatt 2 óra alatt, majd az oldószert ledesztilláljuk. Kitermelés: 89 %. Sárga színű szilárd anyag. O.p.: 243 °C. [a]_D= +4° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C₂₄Hi₈O₃N3K, 2,5H₂O képletnek.

Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.A3; 0,67.

¹H-NMR (ppm): δ 3,16 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,5 (H₂O); 3,92 (q, 1H); 4,98 (t, 1H); 5,1 (s, 1H); 6,3 (t, 1H); 6,75 (d, 1H); 7,02 (m, 1H); 7,2 (m, 2H); 12,7 (1H széles, cserélődik); 7,48 (m, 5H); 7,6 (m, 1H); 7,7 (m, 1H).

7.N. példa (3Η)-5,6-Οι'ΚΙ0Γ-Ν-(4-οχο-1-ίβηιΊ-3,4,6,74θίΓ3ΐΉ^Γθ-[1,4]-0Ϊ3Ζθρϊηο-[6,7,1-hi]-indol-3-il)-nikotinamid [Az (I) általános képletben A jelentése 3-(5,6-diklór-piridil)-csoport.]

A vegyületet a C eljárással állítjuk elő az 1.b. intermedierből és 5,6-diklór-nikotinsavból.

• ·

-55Kitermelés: 49 %. Fehér szilárd anyag. O.p.: 138-140 °C.

[a]_D= +43,7° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C23H16CI2N4O2 képletnek.

Vékonyréteg kromatográfiás eljárás: S.A3: 0,30.

¹H-NMR (ppm): δ 3,1-3,25 (m, 1H); 3,3-3,5 (m, 1H); 3,95-4,1 (q, 1H); 4,6-4,75 (t, 1H); 5,5-5,6 (d, 1H); 7,1-7,6 (m, 8H); 8,1-8,25 (d, 1H); 8,25-8,35 (s, 1H); 8,75-8,9 (s, 1H).

I.R.: 3250, 1650, 1520, 1360, 1290, 1240, 1150, 1040, 760, 690 cm'¹.

7.0. példa (3R)-3,5-Diklór-N-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepino-[6,7,1-hi]-indol-3-il)-izonikotin-amid [Az (I) általános képletben A jelentése3,5-diklór-4-piridil-csoport.]

A vegyületet a C eljárással állítjuk elő az 1 .b. intermedierből és 3,4-diklór-izonikotinsavból.

Kitermelés: 18 %. Fehér szilárd anyag. O.p.: 182 °C. [a]_D= +136,5° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C23H16CI2N4O2 képletnek.

Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.A10; 0,45.

¹H-NMR (ppm): δ 3,1-3,25 (m, 1H); 3,35-3,5 (m, 1H); 3,9-4,1 (m, 1H); 4,6-4,75 (m, 1H); 5,6-5,7 (d, 1H); 7,1-7,6 (m, 8H); 7,7-7,85 (d, 1H);8,5-8,6 (d, 2H).

I.R.: 3300, 1670, 1600, 1520, 1390, 1280, 1200, 880, 820,

700 cm'¹.

• · · · ···· ····

-567.Ρ. példa (3R)-3-t-butil-oxi-karbonil-amino-N-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepino-[6,7,1 -hi]-indol-3-il)-izonikotin-amid [Az (I) általános képletben A jelentése 3-t-butil-oxi-karbonil-amino-4-piridil-csoport]

A vegyületet dimetil-formamidban állítjuk elő a C eljárás szerint, amelyet az 1.B. példa ismertet, vagyis PyBrop és trietil-amin jelenlétében az 1.b. intermedierből és a 3-amino-izonikotinsav N-Boc származékából.

Kitermelés: 67 %. Sárga szilárd anyag.

Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.A10; 0,40.

¹H-NMR (ppm): δ 1,45 (s, 9H); 3,15 (m, 1H); 3,4 (m, 1H);

3,95 (q, 1H); 4,5 (t, 1H); 5,45 (d, 1H); 7,5 (m, 9H); 8,4 (d, 1H); 9,35 (s, 1H); 9,9 (s, 1H); 10,2 (d, 1H).

7.Q. példa (3R)-3-Amino-N-(4-oxo-1 -fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepino-[6,7,1-hi]-indol-3-il)-izonikotin-amid [Az (I) általános képletben A jelentése 3-amino-4-piridilcsoport.]

Az előző 7.P. példában előállított kondenzációs termék nitrogénatomjáról metilén-kloridban trifluor-ecetsavval eltávolítjuk a védőcsoportot. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetáttal felveszszük és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, az oldószert lepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk.

• · · ·

-57Kitermelés: 68 %. Bézsszínű szilárd anyag. O.p.: 175 °C.

Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.B. 0,15.

¹H-NMR (ppm): δ 3,15 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,95 (q, 1H); 4,5 (t, 1H); 5,5 (d, 1H); 5,75 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 7,5 (m, 9H); 8,2 (s, 1H); 9,7 (d, 1H).

I.R.: 3300, 2900, 1680, 1640, 1600, 1580, 1500, 1230, 1040, 700 cm'¹.

7.R. példa (3R)-3-acetamido-N-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepino-[6,7,1-hi]-indol-3-il)-izonikotin-amid [Az (I) általános képletben A jelentése 3-acetamido-4-piridil-csoport.]

0,2 g (0,5 mmól) 7.Q. példa szerinti vegyületet feloldunk 2 ml piridinben. Hozzáadunk 1 ml ecetsav-anhidridet és az elegyet 12 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 10 ml vizet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként növekvő polaritású aceton/metilén-klorid elegyet használunk. Kitermelés: 45 %. Fehér szilárd anyag. O.p.: 190 °C.

Vékonyréteg kromatográfiás eljárás: S.B. 0,17.

¹H-NMR (ppm): δ 2,2 (s, 3H) 3,2 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 4 (q, 1H); 4,7 (t, 1H); 5,6 (d, 1H); 7,3 (m, 9H); 8,3 (d, 1H); 8,45 (d, 1H); 9,9 (s, 1H); 10,5 (s, 1H).

I.R.: 3300, 1680, 1650, 1600, 1560, 1500, 1410, 1280, 1240, 700 cm'¹.

• · · · • ·

-587.S. példa (3Κ)-3-0ϊΚΙορΐΌρΐΙ-Κ3ΐΐ>οηϊΙ-3!ΤΉηο-Ν-(4-οχο-1-ίβηϊΙ-3,4,6,7-ίβίΓ3hidro-[1,4]-diazepino-[6,7,1 -hi]-indol-3-il)-izonikotin-amid [Az (I) általános képletben A jelentése 3-ciklopropil-karbonil-amino-4-piridil-csoport]

0,15 g (0,38 mmól) 7.Q. példa szerinti vegyületet feloldunk 2 ml metilén-kloridban. Hozzáadunk 1 ekvivalens trietil-amint. Az elegyet lehűtjük és 5 °C alatti hőmérsékleten hozzáadunk 40 mg (0,38 mmól) ciklopropán-karbonil-kloridot. Az elegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 20 ml metilén-kloridot. A szerves fázist 1 n nátrium-hidroxid oldattal mossuk, megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként S.A8 oldószerelegyet használunk. Kitermelés: 20 %.

Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.A10, 0,17.

¹H-NMR (ppm): δ 0,85 (m, 2H); 1,1 (m, 2H); 1,6 (m, 1H); 3,15 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 4 (q, 1H); 4,7 (t, 1H); 5,6 (d, 1H); 7,3 (m, 9H);

8,3 (d, 1H); 8,4 (d, 1H); 9,9 (s, 1H); 10,35 (s, 1H).

7.T. példa (3R)-pirazin-2-karbonsav-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepino-[6,7,1-hi]-indol-3-il)-amid [Az (I) általános képletben A jelentése 2-pirazinil-csoport.]

A vegyületet a C eljárás szerint állítjuk elő az 1.b. intermedierből és 2-pirrazin-karbonsavból.

Kitermelés: 72 %. Világos narancsszínű szilárd anyag. O.p.: 213-214 °C. [a]_D= +56° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C₂₂H₁₇N₅O₂ képletnek.

• · · ·

-59• · ···· ·· · · ··

Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.A10, 0,75.

¹H-NMR (ppm): δ 3,1-3,25 (m, 1H); 3,3-3,5 (m, 1H); 3,9-4,1 (m, 1H); 4,6-4,75 (m, 1H); 5,55-5,7 (d, 1H); 7,7 (m, 8H); 8,6-8,7 (d,

1H); 8,7-8,85 (d, 1H); 9,35-9,6 (m, 2H).

I.R.: 3370, 1670, 1600, 1510, 1450, 1390, 1020, 800, 690 cm’¹.

7. U. példa (3R)-Tiofén-2-karbonsav-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepino-[6,7,1-hi]-indol-3-il)-amid [Az (I) általános képletben A jelentése 2-tienilcsoport.]

A vegyületet a C eljárás szerint állítjuk elő az 1 .b. intermedierből és 2-tiofén-karbonsavból.

Kitermelés: 57 %. Fehér szilárd anyag. O.p.: 217-218 °C.

[a]_D= +56° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C22H₁₇N₃O2S képletnek. Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.A8, 0,50.

¹H-NMR (ppm): δ 3,1-3,25 (m, 1H); 3,25-3,5 (m, 1H); 3,9-4,1 (m, 1H); 4,6-4,75 (m, 1H); 5,5-5,7 (d, 1H); 7,0-7,6 (, 10H); 7,65-7,75 (d, 1H); 7,75-7,9 (d, 1H).

I.R.: 3250, 1690, 1630, 1540, 1440, 1380, 1270, 1161, 710,

520 cm'¹.

8. A. példa (3R)-4-Klór-kinolin-3-karbonsav-(4-oxo-1-fenil-3₎4,6₎7-tetrahidro-[1,4]-diazepino-[6,7,1 -h i]-i ndol-3-i l)-am id [Az (I) általános képletben A jelentése 3-(4-klór-kinolil)csoport.] • · · • ·

-60A vegyületet a C eljárással állítjuk elő, amelyet az 1 ,B. példában ismertettünk, az 1.b. intermedierből és 4-klór-kinolil-3-karbonsavból.

Kitermelés: 23 %. Narancsszínű szilárd anyag. O.p.: 192 °C.

Az analízis megfelel a Ο₂7Ηι₉ΟΙΝ₄Ο₂ képletnek.

Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.B: 0,48.

¹H-NMR (ppm): δ 3,1 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,9 (q, 1H); 4,6 (t, 1H); 5,6 (d, 1H); 7,3 (m, 8H); 7,6 (t, 1H); 7,7 (t, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,35 (d, 1H); 9,15 (s,1H).

I.R.: 3200, 1650, 1600, 1500, 1440, 1340, 1240, 840, 760, 700 cm'¹.

8.B. példa (3R)-4-klór-6-fluor-kinolin-3-karbonsav-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepino-[6,7,1 -hi]-indol-3-il)-amid [Az (I) általános képletben A jelentése 3-(4-klór-6-fluor-kinolil-csoport.]

A vegyületet a C eljárás szerint állítjuk elő, amelyet az 1 .B. példa szerint végzünk 1.b. intermedier és 4-klór-6-fluor-kinolin-3karbonsav reakciójával.

Kitermelés: 29 %. Narancsszínű szilárd anyag. O.p.: 191 °C. [a]_D= +93° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C27Hi₈CIFN₄O₂ képletnek.

Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.B., 0,60.

¹H-NMR (ppm): δ 3,1 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,9 (q, 1H); 4,6 (t, 1H); 5,6 (d, 1H); 7,3 (m, 9H); 7,9 (d, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 9,1 (s, 1H).

I.R.: 3250, 1660, 1600, 1580, 1490 1440, 1340, 1295, 830,

700 cm'¹.

·· · ··· ·

-61 8.C. példa (3R)-4,6-diklór-kinolin-3-karbonsav-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepino-[6,7,1-hi]-indol-3-il)-amid [Az (I) általános képletben A jelentése 3-(4,6-diklór-kinolil-csoport.]

A vegyületet az 1.B. példában ismertetett C eljárással állítjuk elő 1.b. intermedierből és 4,6-diklór-kinolin-3-karbonsavból.

Kitermelés: 35 %. Sárga színű szilárd anyag. O.p.: 200 °C. [a]_D= +89° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C₂7H₁₈Cl2FN4O2 képletnek. Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.B. 0,55.

¹H-NMR (ppm): δ 3,2 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 4 (q, 1H); 4,7 (t,

1H); 5,7 (d, 1H); 7,3 (m, 8H); 7,7 (d, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,35 (m, 2H); 9,2 (s, 1H).

I.R.: 3500, 1660, 1600, 1580, 1480, 1440, 1330, 1240, 820, 700 cm'¹.

8.D. példa (3R)-4,8-Diklór-kinolin-3-karbonsav-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepino-[6,7,1-hi]-indol-3-il)-amid [Az (I) általános képletben A jelentése 3-(4,8-diklór-kinolil-csoport.]

A vegyületet az 1.B. példában ismertetett C eljárással állítjuk elő az 1.b. intermedierből és 4,8-diklór-kinolin-3-karbonsavból.

Kitermelés: 33 %. Sárga színű szilárd anyag. O.p.: 225 °C. [a]_D= +81° (c=1, CH2CI2).

Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.B. 0,90.

···· ·· ·· ···· ····

-62¹H-NMR (ppm): δ 3,1 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,95 (q, 1H); 4,2 (t, 1H); 5,7 (d, 1H); 7,4 (m, 9H); 7,95 (d, 1H); 8,3 (d, 1H); 8,4 (d, 1H);

9,3 (s, 1H).

I.R.: 3200, 1660, 1510, 1465, 1440, 1390, 1340, 750, 700 cm’¹.

8.E. példa (3R)-4-Klór-6-bróm-kinolin-3-karbonsav-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepino-[6,7,1 -hi]-indol-3-il)-benzamid [Az (I) általános képletben A jelentése 3-(4-klór-6-bróm-kinolil)-csoport.j

A vegyületet a C eljárás szerint állítjuk elő, amelyet az 1 .B. példában ismertettünk, az 1.b. intermedierből és a 4-klór-6-bróm-kinolin-3-karbonsavból.

Kitermelés: 33 %. Sárga színű szilárd anyag. O.p.: 191 °C. [a]_D= +86° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C₂7Hi₈BrCIN4O₂ ·0,5Η₂Ο képletnek.

Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.B. 0,70.

¹H-NMR (ppm): δ 3,15 (m, 1H); 3,45 (m, 1H); 4 (q, 1H); 4,7 (t, 1H); 5,7 (d, 1H); 7,3 (m, 8H); 7,9 (d, 1H); 8 (d, 1H); 8,4 (d, 1H); 8,55 (s, 1H);9,2(s, 1H).

I.R.: 3250, 1660, 1600, 1580, 1500, 1470, 1330, 1220, 820, 700 cm'¹.

8.F. példa (3R)-4-Klór-6-metil-kinolin-3-karbonsav-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepino-[6,7,1-hi]-indol-3-il)-amid [Az (I) általános képletben A jelentése 3-(4-klór-6-metil-kinoliI-csoport.j

-63A vegyületet a C eljárás szerint állítjuk elő TOTU és diizopropil-etil-amin jelenlétében az 1.b. intermedierből és 4-klór-6-metil-kinolin-3-karbonsavból.

Kitermelés: 29 %. Sárga színű szilárd anyag. O.p.:196 °C. [a]_D= +89° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C₂₈H₂₁CIN₄O₂ *0,33 H₂O képletnek.

Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.B, 0,55.

¹H-NMR (ppm): δ 2,6 (s, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 4 (q, 1H); 4,7 (t, 1H); 5,7 (d, 1H); 7,4 (m, 9H); 8,05 (d, 1H); 8,1 (s, 1H);

8,4 (d, 1H); 9,1 (s, 1H).

I.R.: 3250, 1650, 1600, 1580, 1490, 1440, 1340, 1240, 820, 700 cm·¹.

8.G. példa (3R)-4-Klór-8-metil-kinolin-3-karbonsav-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]“diazepino-[6,7,1-hi]-indol-3-il)-amid [Az (I) általános képletben A jelentése 3-(4-klór-8-metil-kinolil -csoport.]

A vegyületet az 1 .B. példában ismertetett C eljárás szerint állítjuk elő az 1.b. intermedierből és 4-klór-8-metil-kinolin-3-karbonsavból.

Kitermelés: 30 %. Sárga színű szilárd anyag. O.p.: 240 °C (bomlik). [a]_D= +82° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C₂₈H₂₁CIN₄O₂ képletnek.

Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.B. 0,76.

¹H-NMR (ppm): δ 3,1 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,9 (q, 1H); 4,6 (t, 1H); 5,6 (d, 1H); 7,3 (m, 10H); 8,15 (d, 1H); 8,3 (d, 1H); 9,1 (s, 1H).

I.R.: 3200, 1660, 1600, 1520, 1440, 1350, 1240, 830, 760, 700 cm·¹.

-648.Η. példa (3R)-4-Klór-6-metoxi-kinolin-3-karbonsav-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepino-[6,7,1-hi]-indol-3-il)-amid [Az (I) általános képletben A jelentése 3-(4-klór-6-metoxi-kinolil-csoport.]

A vegyületet az 1.B. példában ismertetett C eljárás szerint ál lítjuk elő az 1.b. intermedierből és 4-klór-6-metoxi-kinolin-3-karbonsavból.

Kitermelés: 35 %. Bézsszínű szilárd anyag. O.p.: 225 °C. [a]_D= +94° (c=1, CH₂CI₂).

Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.B, 0,55.

Az analízis megfelel a C28H21CIN4O3 képletnek.

¹H-NMR (ppm): δ 3,1 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 4 (m, 4H); 4,7 (t, 1H); 5,7 (d, 1H), 7,3 (m, 10H); 8,1 (d, 1H); 8,3 (d, 1H); 9,05 (s, 1H).

I.R.: 3250, 1640, 1580, 1530, 1490, 140, 1400, 1230, 820, 700 cm’¹.

8.I. példa (3R)-4-Klór-8-metoxi-kinolin-3-karbonsav-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepino-[6,7,1 -hi]-indol-3-il)-amid [Az (I) általános képletben A jelentése 3-(4-klór-8-metoxi-kinolil-csoport.]

A vegyületet az 1.B. példában ismertetett C eljárás szerint ál lítjuk elő az 1.b. intermedierből és 4-klór-8-metoxi-kinolin-3-karbonsavból.

Kitermelés: 30 %. Sárga színű szilárd anyag. O.p.: 265 °C. [a]_D= +91° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C₂₈H₂iCIN₄O3 képletnek.

-65Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.B, 0,20.

¹H-NMR (ppm): δ 3,05 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 3,95 (q, 1H);

4,05 (s, 3H); 4,6 (t, 1H); 5,6 (d, 1H); 7,3 (m, 10H); 7,8 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 9,1 (s, 1H).

I.R.: 3200, 1655, 1600, 1520, 1360, 1270, 1180, 800, 700 cm'¹.

8.J. példa (SR^-Klór-SJ-dimetil-kinolin-S-karbonsav^-oxo-l-fenil-S^^J-tetrahidro-[1,4]-diazepino-[6,7,1-hi]-indol-3-il)-amid [Az (I) általános képletben A jelentése 3-(4-klór-5,7-dimetil-kinolil-csoport.]

A vegyületet az 1 .B. példában ismertetett C eljárás szerint állítjuk elő az 1.B. intermedierből és 4-klór-5,7-dimetil-kinolin-3-karbonsavból.

Kitermelés: 26 %. Sárga szilárd anyag. O.p.: 236 °C. [a]_D= +118° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C₂₉H₂₃CIN₄O₂ képletnek.

Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.B. 0,55.

¹H-NMR (ppm): δ 2,4 (s, 3H); 2,9 (s, 3H); 3,0 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 3,9 (q, 1H); 4,6 (t, 1H); 5,6 (d, 1H9; 7,3 (m, 9H); 7,7 (s, 1H); 8 (d, 1H); 8,4 (s, 1H).

I.R.: 3250, 1680, 1660, 1600, 1580, 1520, 140, 1220, 700 cm'¹.

8.K. példa (3R)-4-Klór-5,8-dimetil-kinoln-3-karbonsav-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepino-[6,7,1-hi]-indol-3-il)-amid [Az (I) általános képletben A jelentése 3-(4-klór-5,8-dimetil-kinolil)-csoport.]

-66A vegyületet az 1 .Β. példában ismertetett C eljárás szerint állítjuk elő az 1.b. intermedierből és 4-klór-5,8-dimetil-kinolin-3-karbonsavból.

Kitermelés: 30 %. Bézsszínű szilárd anyag. O.p.: 240 °C (bomlik). [a]_D= +76° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a 0₂₉Η₂30ΙΝ₄03 képletnek.

Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.B. 0,80.

¹H-NMR (ppm): δ 3,05 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 3,8 (q, 1H); 4,6 (t, 1H); 5,6 (d, 1H); 7,3 (m, 10H); 8,1 (d, 1H); 8,9 (s, 1H).

I.R.: 3250, 1660, 1600, 1520, 1440, 1390, 1220, 830, 730,

700 cm'¹.

8.L. példa (3R)-4-Klór-6,8-dimetil-kinolin-3-karbonsav-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepino-[6,7,1-hi]-indol-3-il)-amid [Az (I) általános képletben A jelentése 3-(4-klór-6,8-dimetil-kinolil)-csoport.]

A vegyületet az 1 .B. példában ismertetett C eljárás szerint állítjuk elő az 1.b. intermedierből és 4-klór-6,8-dimetil-kinolin-3-karbonsavból.

Kitermelés: 25 %. Fehér szilárd anyag. O.p.: 260 °C. [a]_D= +87° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a 0₂₉Η₂₃0ΙΝ₄Ο₂ *0,33 H₂O képletnek.

Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.B. 0,85.

¹H-NMR (ppm): δ 2,6 (s, 3H); 2,8 (s, 3H); 3,1 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,9 (q, 1H); 4,65 (t, 1H); 5,7 (d, 1H); 7,3 (m, 9H); 7,95 (s, 1H);

8,4 (d, 1H); 9,1 (s, 1H).

I.R.: 3250, 1660, 1600, 1520, 1490, 1440, 1360, 1220, 840, 700 cm'¹.

-67 8. Μ. példa (3R)-4-klór-7,8-dimetil-kinolin-3-karbonsav-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepino-[6,7,1-hi]-indol-3-il)-amid [Az (I) általános képletben A jelentése 3-(4-klór-7,8-dimetil-kinolil)-csoport.]

A vegyületet az 1 .B. példában ismertetett C eljárás szerint állítjuk elő az 1.b. intermedierből és 4-klór-7,8-dimetil-kinolin-3-karbonsavból.

Kitermelés: 35 %. Sárga szilárd anyag. O.p.: 203 °C. [a]_D= +88° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C29H23CIN4O2 ·0,5Η₂Ο képletnek.

Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.B. 0,90.

¹H-NMR (ppm): δ 3,1 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 3,9 (q, 1H); 4,6 (t 1H); 5,6 (d, 1H); 7,3 (m, 9H); 8 (d, 1H); 8,3 (d, 1H); 9,1 (s, 1H).

I.R.: 3250, 1660, 1515, 1440, 1395, 1360, 1230, 780, 700 cm'¹.

9. A. példa (3R)-2-Metoxi-n-(9-metil-4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepino-[6,7,1 -hi]-indol-3-il)-benzamid [Az (I) általános képletben A jelentése 2-metoxi-fenil-csoport, R jelentése metilcsoport.]

A vegyületet az A eljárás szerint állítjuk elő a 2.b. intermedier bői és 2-metoxi-benzoil-kloridból.

Kitermelés: 80%. Halványsárga színű szilárd anyag. O.p.: 123-125 °C (bomlik). [a]_D= +34° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C26H23N3O3 képletnek.

Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.A9: 0,66.

-68¹H-NMR (ppm): δ 2,35 (s, 3H); 3,1 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 4 (m, 1H); 4,1 (s, 3H); 4,65 (m, 1H); 5,7 (d, 1H); 7-7,5 (m, 10H); 8,25 (d, 1H); 9,8 (d, 1H cserélődik).

I.R.: 3350, 1680, 1650, 1600, 1510, 1490, 1290, 1240, 1160, 1020, 750, 700 cm'¹.

9.B. példa (3R)-N-(9-metil-4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepino-[6,7,1-hi]-indol-3-il)-izonikotin-amid [Az (I) általános képletben A jelentése 4-piridilcsoport, R jelentése metilcsoport.]

A vegyületet az A eljárás szerint állítjuk elő a 2.b. intermedierből és izonikotinsav-kloridból.

Kitermelés: 88 %. Fehér színű szilárd anyag. O.p: 238-240 °C. [a]_D= +54° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C24H20N4O2 képletnek.

Vékonyrétegkromatográfiás eljárás: S.A10, 0,57.

¹H-NMR (ppm): δ 2,35 (s, 3H); 3,05 (m, 1H); 3,25 (m, 1H);

3,9 (m, 1H); 4,6 (m, 1H); 5 (d, 1H), 7 (s, 1H); 7,2-7,5 (m, 6H); 7,7 (d, 2H); 8,1 (d, 1H cserélődik); 8,7 (d, 2H).

I.R.: 3700, 1680, 1650, 1520, 1350, 1280, 1230, 1170, 690, 650 cm¹.

9.C. példa (3R)-4,7-Dimetil-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-3-karbonsav-(9-metil-4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepino-[6,7,1-hi]-indol-3-il)-amid [Az (I) általános képletben A jelentése 3-(4,7-dimetil-pirazolo-[5,1-c][1,2,4]triazil-csoport, R jelentése metilcsoport.] . i .

-69A vegyületet a C eljárás szerint állítjuk elő a 2.b. intermedierből és 4,7-dimetil-pirazolo-[5,1-c][1,2,4]triazin-3-karbonsavból.

Kitermelés: 72 %. Sárga színű szilárd anyag. O.p.: 130 °C. [a]_D= +20° (c=1, CH₂CI₂).

Az analízis megfelel a C₂6H₂₃N₇O₂ képletnek.

Vékonyréteg kromatográfiás eljárás: S.A4: 0,37.

¹H-NMR (ppm): δ 2,3 (s, 3H); 2,5 (s, 3H); 3,2 (s, 3H); 5,6 (d, 1H); 9,8 (d, 1H).

I.R.: 3100, 2950, 1665 cm'¹.

Megvizsgáltuk a vegyületek biológiai tulajdonságait.

Foszfodiészteráz gátló hatás vizsgálata

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek ciklikus nukleotidok foszfodiészterázait gátló képességét a Cl₅o érték megmérésével határozzuk meg (ez az koncentráció, amely az enzim aktivitás 50 %-os gátlásához szükséges). A PDE IV esetében ezt az értéke összehasonlítjuk a rolipram Cl₅o értékével, amely a PDE IV specifikus inhibitora, és meghatározzk a rolipram CI₅₀ értékének az arányát a vizsgálandó vegyület CI₅₀ értékéhez ugyanazon enzim szeparátummal szemben.

A különböző foszfodiészteráz típusokat részlegesen tisztított állapotban kapjuk meg DEAE-cellulóz kolonnán tengerimalac légcsövéből és kutya aortájából a W.J. Thomplson és munkatársai, 1979, Advances in Cyclic Nucleotide Research, 10. kötet, 69-92, ed.

G. Brooker és munkatársai, Raven Press, New Yor, és P.J. Silver és munkatársai, 1988, Eur. J. Pharmacol, 151: 85-94 irodalmi helyen ismertetett eljárás adaptált változata szerint.

Ezután meghatározzuk a különböző PDE típusok enzimaktivitását, különösen a PDE IV-ét egy ugyancsak a W.J. Thompson elő-70zőekben említett munkájában ismertetett módszer megfelelő alkalmazásával. A Cl₅o meghatározásához az enzimaktivitást az inhibitor 0,1-100 pmól koncentráció-tartományú jelenlétében mérjük.

Az 1. táblázatban tüntetjük fel a PDE IV gátló hatást a rolipraméhoz viszonyítva tengerimalac légcsövéből nyert enzimpreparátumon.

1. táblázat

PDE IV gátló hatás rolipramhoz viszonyítva

Példa- szám	CI50 rolipram	Példa- szám	CI50 rolipram	Példa-	CI50 rolipram
Cl5o példa	Cl5o példa	szám	CI50 példa
1.B.	3,7	2.S.	3,3	6.D.	1,9
2.B.	1,2	2.T.	2,0	6.E.	1,9
2.C.	1,2	2.Y.	1,4	6.F.	1,2
2.M.	1,3	5	1,2	6.G.	2,2
2.N.	2,5	6.A.	2,7	7.J.	2,4
2.0.	1,9	6.B.	1,6	9.A.	1,4
2.P.	1,5	6.C.	1,6	9.C.	1,0

A táblázatban feltüntetett eredmények vizsgálatából látható, hogy a találmány szerinti vizsgált vegyületek általában hatékonyabban gátoljáka tengerimalac légcső PDE IV enzimet, mint a rolipram, több esetben 2-3-szor hatékonyabbak, mint a rolipram.

Kísérleteket végeztünk különböző típusú tengerimalac légcsövéből vagy kutya aortájából tisztított PDE-kkel, és azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti vegyületekkel kapott Cl₅o értékek a III, valamint az I és V típusú PDE-kkel szemben lényegesen magasabbak, mint amelyeket a IV típusú PDE-knél kaptunk. Ezek az eredmények azt bizonyítják, hogy a gátló hatás nagy és szelektív a találmány szerinti vegyületek esetében a PDE IV-gyel szemben.

-71 Gyulladásgátló és allergiaellenes hatás vizsgálata in vivő

A találmány szerinti vegyületek hatását tengerimalacnál vizsgáltuk antigén stimulációval vagy PAF aeroszollal való érintkezéssel indukált eozinofil beszűrődési modellel. Az eljárást a Lagente V. és munkatársai (1994), Br. J. Pharmacol. 112, 83P irodalmi helyen ismertették.

A példákban előállított vegyületek adagolása (1-30 mg/kg ordálisan) szignifikánsan csökkenti az eozinofilek számát a broncho alveoláris mosófolyadékban.

A találmány szerinti vegyületek adagolása ugyancsak csökkenti a tengerimalacnál IL-5 intratracheális becsepegtetése által kiváltott gyulladásos reakciókat.

A citokin kiválasztás gátlása

A találmány szerinti vegyületek hatását a humán mononukleotidok általi citokin kiválasztásra in vitro mértük egy az interleukinokra ismertetett eljárással (lásd Konno S. és munkatársai (1994), Eur. J. Pharmacol. 264: 265-268, Endo H. és munkatársai, (1993) Int Arch. Allergy Innumol. 101: 425-430, és a TNFa-ra ismertetett eljárással [lásd Semmler J. és munkatársai (1993), Int. J. Immunopharmac. 15. 403-413, Verghese M. W. és munkatársai, (1995) J. Pharmacol. Exp. Ther. 272: 1313-1320], Az IL-2, IL-4, IL-5 interleukinok, valamint a TNFa adagolását immunoenzimatikus eljárással végezzük. Kiszámítjuk a Cl₅o koncentrációt, amely az a koncentráció, amely 50 %-ban gátolja konkanavalin A, a fito-hemaglutinin vagy a lipopoliszacharid által stimulált citokin termelést.

Ilyen körülmények között a vizsgált találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek jelentős gátló hatást mutatnak a Cl₅o értékük általában < 10'⁵ mól/l.

Megvizsgáltuk a vegyületek toxikológiai hatását.

-72A 2.V. példa szerinti vegyület akut toxicitását patkánynál vizsgáltuk szájon át adagolva. Két hétig adagoltuk vizes 1 %-nos metil-cellulózzal készített szuszpenzióban 100 mg/kg/nap dózisban, és így a termék semmilyen olyan hatást nem váltott ki, amelyet a toxicitással kapcsolatba lehet hozni.

A hányingerkeltő hatás hiányát kutyánál igazoltuk. A 4. és 9.B. példa szerinti vegyületeket 3 mg/kg dózisban adagoltuk intravénásán, és így egyáltalán nem tapasztaltunk hánytató hatást.

A kapott eredmények igazolják a találmány szerinti vegyületek gyulladásgátló és/vagy immunszuppresszív hatását. A találmány szerinti vegyületek tehát különösen jól alkalmazhatók a következő betegségek kezelésére vagy megelőzésére:

- allergiás betegségek, főként asztma, atopikus dermatitisz,

- gyulladásos betegségek, főként a hörgőben, továbbá a reumás izületi gyulladás, és a gyulladásos bélbetegségek (vég- és vastagbél-gyulladás és Crohn-féle betegség), beleértve azt az esetet is, amikor egy autoimmun komponens is szerepet játszik.

A találmány szerinti vegyületeket a kezelendő betegség jellegének és mértékének megfelelő készítmények alakjában adagoljuk. Embernél a napi dózis általában 2 mg és 1 g vegyület közötti, ezt egy vagy több alkalommal lehet adagolni. A készítményeket a tervezett adagolási móddal kompatibilis formában szereljük ki, így például tabletta, drazsé, kapszula, kollutórium, aeroszol, inhalálásra való por, kúp, gél vagy szuszpenzió formában. A készítményeket a szakember által szokásosan alkalmazott eljárásokkal állítjuk elő, ezek 0,5-60 tömeg% hatóanyagot [(I) általános képletű vegyületet] és 40-99,5 tömeg% megfelelő olyan gyógyszerészeti vivőanyagot tartalmaznak, amelyek összeférnek a hatóanyaggal és a készítmény

-73tervezett fizikai alakjával. Például az alábbiakban megadjuk egy találmány szerinti vegyületet tartalmazó tabletta összetételét és elkészítési módját:

(1) általános képletű hatóanyag	1-75 mg
laktóz	124-74 mg
mikrokristályos cellulóz	36-60 mg
polivinil-pirrolidon	6 mg
nátriumos karboxi-metil keményítő	8 mg
magnézium-sztearát	1 mg
A hatóanyagot, a laktózt, a mikrokristályos cellulózt és a

karboxi-metil keményítőt összekeverjük. A keveréket megfelelő koncentrációjú vizes vagy alkoholos polivinil-pirrolidon oldattal nedvesítjük és granuláljuk. A granulátumot megszárítjuk és osztályozzuk. Homogén módon belekeverjük a magnézium-sztearátot. Préseléssel 200 mg-os tablettákat állítunk elő.

Claims (4)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Egy diazepino-indol alkalmazása olyan betegségek kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására, amelyek fosztod i észté ráz IV inhibitorral kezelhetők.

   2. (I) általános képletű diazepino-indolok 1. igénypont szerinti alkalmazása, ahol

   R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport,

   A jelentése aril-, nitrogén- vagy kéntartalmú heteroarilcsoport, valamennyi csoport adott esetben 1-3-szorosan, egymástól függet lenül szubsztituálva lehet, a szubsztituens jelentése halogénatom, rövidszénláncú alkil-, halogén-alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxil-, acetoxi-, amino-, t-butoxi-karbonil-amino-, cikloalkil-karbonil-amono- vagy acetamidocsoport, racém alakjaik, a diazepino-indol-4-on-mag 3-as helyzetében lévő szénatom által meghatározott konfigurációs izomerjeik és farmakológiailag alkalmazható sóik.

   3. (Γ) általános képletű diazepino-indolok alkalmazása, a képletben

   R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport,

   A jelentése aril-, nitrogén- vagy kéntartalmú heteroarilcsoport, valamennyi csoport adott esetben 1-3-szorosan, egymástól függet lenül szubsztituálva lehet, a szubsztituens jelentése halogénatom, rövidszénláncú alkil-, halogén-alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxil-, acetoxi-, amino-, t-butoxi-karbonil-amino-, cikloalkil-karbonil-amono- vagy acetamidocsoport,

   -75racém alakjaik, a diazepino-indol-4-on-mag 3-as helyzetében lévő szénatom által meghatározott konfigurációs izomerjeik és farmakológiailag alkalmazható sóik, azzal a megkötéssel, hogy amikor R jelentése hidrogénatom, akkor

   i) A jelentése 2-indolilcsoporttól eltérő;

   ii) a racém formák esetében A jelentése egy halogénatommal, egy halogénatommal és egy aminocsoporttal, egy halogén-alkil-csoporttal, vagy

   1-3 alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoporttól eltérő.

   4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszer gyulladásos betegségek, például asztma vagy reumás izületi gyulladás kezelésére vagy megelőzésére használható.

   5. (Γ) általános képletű diazepino-indolok, ahol

   R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport,

   A jelentése aril-, nitrogén- vagy kéntartalmú heteroarilcsoport, valamennyi csoport adott esetben 1-3-szorosan, egymástól függetlenül szubsztituálva lehet, a szubsztituens jelentése halogénatom, rövidszénláncú alkil-, halogén-alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxil-, acetoxi-, amino-, t-butoxi-karbonil-amino-, cikloalkil-karbonil-amono- vagy acetamidocsoport;

   racém alakjaik, a diazepino-indol-4-on-mag 3-as helyzetében lévő szénatom által meghatározott konfigurációs izomerjeik és farmakológiailag alkalmazható sóik, azzal a megkötéssel, hogy amikor R jelentése hidrogénatom, akkor

   i) A jelentése 2-indolilcsoporttól eltérő;

   -76ii) a racém formák esetében A jelentése egy halogénatommal, egy halogénatommal és egy aminocsoporttal, egy halogén-alkil-csoporttal, vagy 1-3 alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoporttól eltérő.

   6. Az 5. igénypont szerinti diazepino-indolok, azzal jellemezve, hogy a diazepin gyűrű karbonilcsoportjához képest a-helyzetű szénatom abszolút konfigurációja R.

   7. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti diazepino-indolok, ahol A jelentése fenil-, naftil-, piridil-, tienil-, pirazinil-, pirimidil-, indolil-, kinolil-, izokinolil-, pirazolo-triazinil-, imidazopiridil- vagy imidazopirimidil-csoport, és valamennyi említett csoport adott esetben 1-3szorosan szubsztituálva van, a szubsztituens jelentése egymástól függetlenül halogénatom, rövidszénláncú alkil-, halogén-alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxil-, acetoxi-, amino-, terc-butoxi-karbonil-amino-, cikloalkil-karbonil-amino- vagy acetamidocsoport.

   8. Az 5-7. igénypontok bármelyike szerinti diazepino-indolok, azzal jellemezve, hogy R jelentése rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport.

   9. Az 5-8. igénypontok bármelyike szerinti diazepino-indolok, azzal jellemezve, hogy R jelentése metil- vagy metoxicsoport.

   10. Az 5. igénypont szerinti diazepino-indolok közül a

   a) (3R)-N-(4-oxo-1 -feniI-3,4,6,7-tetrahidro-[ 1,4]-diazepin-[6,7,1 -hi]indol-3-il]-izonikotin-amid,

   b) (3R)-izokinolin-3-karbonsav-(4-oxo-1 -feniI-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepin-[6,7,1 -hi]indol-3-il]-amid,

   c) (3R)-4,7-dimetil-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-3-karbonsav-(4-oxo-1 -fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepin-[6,7,1 -hi]indol-3-il]amid,

   -77 d) (3R)-izokinolin-3-karbonsav-(9-metil-4-oxo-1 -feniI-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepin-[6,7,1 -hi]indol-3-il]-amid,

   e) (3R)- 3-klór-N-(9-metoxi-4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepin-[6,7,1 -hi]indol-3-il]-amid,

   f) (3R)-kinolin-3-karbonsav-(9-metoxi-4-oxo-1 -feniI-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepin-[6,7,1 -hi]indol-3-il]-amid,

   g) (3R)-kinolin-6-karbonsav-(9-metoxi-4-oxo-1 -fenil-3,4,6,7-tetrah id ro-[1,4]-d iazepi n-[6,7,1 -h i] i ndol-3-i l]-amid,

   h) (3R)-4-amino-3,5-diklór-N-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepino-[6,7,1-hi]-indol-3-il)-benzamid,

   i) (3R)-4-amino-3,5-diklór-N-(4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepino-[6,7,1 -hi]-indol-3-il)-benzamid,

   j) (3R)-5,6-diklór-N-(4-oxo-1 -feniI-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepino-[6,7,1 -hi]-indol-3-il)-nikotinamid,

   k) (3R)-2-metoxi-n-(9-metil-4-oxo-1 -feniI-3,4,6,7-tetrah id ro-[1,4]-diazepino-[6,7,1 -h i]-i ndol-3-i l)-benzam id,

   l) (3R)-N-(9-metil-4-oxo-1 -fen i I-3,4,6,7-tetrah id ro-[1,4]-diazepino-[6,7,1 - h i]-i ndol-3-i l)-izon i köti n-am id,

   m) (3R)-4,7-dimetil-pirazolo[5,1 -c][1,2,4]triazin-3-karbonsav-(9-metil-4-oxo-1 -fe n i I-3,4,6,7-tetrah id ro-[ 1,4]-diazepino-[6,7,1 -h i] -indol-3-il)-amid.

   11. (II) általános képletű diazepino-indolok, ahol R jelentése metil- vagy metoxicsoport.

   12. Gyógyszerkészítmények, azzaljellemezve, hogy hatóanyagként egy vagy több 5. igénypont szerinti diazepino-indolt tartalmaznak, adott esetben gyógyszerészeti vivőanyaggal elkeverve.

   13. A 12. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, azzal jel lemezve, hogy a diazepin gyűrű karbonilcsoportjához képest a-hely zetű szénatom abszolút konfigurációja R.

   • · ·

   -7814. A 12. vagy 13. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy a diazepino-indolban R jelentése metil vagy metoxicsoport.

   15. A 12-14. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy a diazepino-indol egy a következők közül választott vegyület:

   a) (3R)-N-(4-oxo-1 -feniI-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepin-[6,7,1 -hi]indol-3-il]-izonikotin-amid,

   b) (3R)-izokinolin-3-karbonsav-(4-oxo-1 -feniI-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepin-[6,7,1 -hi]indol-3-il]-amid,

   c) (3R)-4,7-dimetil-pirazolo[5,1 -c][ 1,2,4]triazin-3-karbonsav-(4-OXO-1 -fen i I-3,4,6,7-tetrah id ro-[1,4]-d iazepi n-[6,7,1 -h i] i ndol-3-i íjamid,

   d) (3R)-izokinolin-3-karbonsav-(9-metil-4-oxo-1 -fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepin-[6,7,1 -hi]indol-3-il]-amid,

   e) (3R)- 3-klór-N-(9-metoxi-4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepin-[6,7,1 -hi]indol-3-il]-amid,

   f) (3R)-kinolin-3-karbonsav-(9-metoxi-4-oxo-1 -fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepin-[6,7,1 -h i] indol-3-i l]-am id,

   g) (3R)-kinolin-6-karbonsav-(9-metoxi-4-oxo-1 -fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepin-[6,7,1 -h i] i ndol-3-i l]-am id,

   h) (3R)-4-amino-3,5-diklór-N-(4-oxo-1 -fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-d iazepino-[6,7,1 -h i]-i ndol-3-i l)-benzam id,

   i) (3R)-4-amino-3,5-diklór-N-(4-oxo-1 -fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepino-[6,7,1 -h i]-i ndol-3-i l)-benza m id,

   j) (3R)-5,6-diklór-N-(4-oxo-1 -fenil-3,4,6,7-tetrah id ro-[1,4]-diazepino-[6,7,1 -hi]-indol-3-il)-nikotinamid,

   k) (3R)-2-metoxi-n-(9-metil-4-oxo-1 -fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepino-[6,7,1 -h i]-i ndol-3-i l)-benzam id,

   -79l) (3R)-N-(9-metil-4-oxo-1 -feniI-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepino-[6,7,1-hi]-indol-3-il)-izonikotin-amid,

   m) (3R)-4,7-dimetil-pirazolo[5,1 -c][ 1,2,4]triazin-3-karbonsav-(9-metil-4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepino-[6,7,1-hij-indol-3-il)-amid.

   16. Eljárás az 5. igénypont szerinti diazepino-indolok előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű racém vagy optikailag aktív amint, ahol R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, egy (III) általános képletű karbonsav-származékkal reagáltatunk, a (III) képletben A jelentése aril-, nitrogéntartalmú heteroaril- vagy kéntartalmú heteroarilcsoport, az említetett csoportok adott esetben 1-3-szorosan szubsztituálva vannak, a szubsztituens jelentése egymástól függetlenül halogénatom, rövidszénláncú alkil-, halogén-alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxil-, acetoxi-, amino-, terc-butoxi-karbonil-amino-, cikloalkil-karbonil-amino- vagy acetamidocsoport, azzal a megkötéssel, hogy amikor R jelentése hidrogénatom, akkor

   i) A jelentése 2-indolilcsoporttól eltérő;

   ii) a racém formák esetében A jelentése egy halogénatommal, egy halogénatommal és egy aminocsoporttal, egy halogén-alkil-csoporttal, vagy

   1-3 alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoporttól eltérő,

   Z jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, azidocsoport, imidazol-1-il-csoport, egy -O-CO-Ζτ általános képletű csoport, ahol Z-ι jelentése megegyezik A jelentésével vagy 3-6 szénatomos terjedelmes alkilcsoport, vagy egy O-Z₂ általános képletű csoport, amelyben Z₂ jelentése 1 vagy 2 olyan aromás csoport, amely egy vagy több nitrocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva van,

   -80és a kapott (Γ) általános képletű vegyületet, ahol R és A jelentése a fenti, kinyerjük.

   17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R jelentése metil- vagy metoxicsoport.

   18. Eljárás a 11. igénypont szerinti (II) általános képletű diazepino-indolok előállítására, azzal jellemezve, hogy

   a) a 11. igénypont szerinti (II) általános képletű diazepino-indolok racém formában történő előállítására

   1) egy (IX) általános képletű indolszármazékot, ahol R jelentése metil- vagy metoxicsoport, a megfelelő (Vili) általános képletű indolinná redukálunk,
2. 2) a kapott (Vili) általános képletű indolint benzonitrillel kondenzációs reakcióban reagáitatjuk Lewis-sav jelenlétében, majd a kapott vegyületet hidrolizáljuk,
3. 3) a kapott (VI) általános képletű benzofenont etil-glicináttal ciklizáljuk, majd a kapott
4. 4) (V) általános képletű diazepino-indolt a karbonilcsoporthoz képest α-helyzetben amináljuk, és a (II) általános képletű diazepino-indolt, ahol R jelentése metil- vagy metoxicsoport, kinyerjük, vagy

   b) a 11. igénypont szerinti (II) általános képletű optikailag aktív diazepino-indolok előállítására egy racém (II) általános képletű vegyületet egy D vagy L α-aminosav-származékkal kondenzáltatjuk, ahol az aminocsoport könnyen lehasítható csoporttal védve van, a védőcsoport előnyösen tercier-butoxi-karbonil-csoport; a kapott vegyületből a védőcsoportot hidrolízissel, előnyösen savas közegben, trifluor-ecetsav jelenlétében eltávolítjuk, és a kapott vegyületet kromatográfiás eljárással diasztereoizomerekké elválasztjuk; a kapott aminosavval kondenzált « * ·

   -81 amint két izomerjét Edman-féle degradációval elbontjuk és a kapott (II) általános képletű amin két enantiomerjét kinyerjük; vagy a (II) általános képletű racém vegyületek optikailag aktív sav oldatban, például mandulasav, dibenzoil-borkősav, di-p-toluol-borkősav, kámforszulfonsav, p-nitro-benzoil-glutaminsav vagy borkősav enantiomerjében feloldjuk, és így két diasztereoizomer sót kapunk, majd az oldhatóságuk különbözősége alapján a vegyületeket megfelelő oldószerben szelektíven kristályosítjuk.