KR100641802B1 - 술폰아미드 함유 복소환 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 술폰아미드 또는 술포닐우레아 함유 복소환 화합물을 제공한다. 즉, 일반식 (I)인 복소환 화합물, 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물을 제공한다.
Figure 112002019925114-pct00198
(I)
식 중에서, A는 수소원자, 할로겐원자, 할로겐원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1-C4 알킬기 또는 알콕시기, 시아노기를, B는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 알릴기 또는 단환 헤테로아릴기, 또는
Figure 112002019925114-pct00199
(식 중에서, 고리 Q 는 질소원자를 가지고 있을 수도 있는 방향족 고리, 고리 M은 고리 Q와 이중결합을 공유하는 고리를 의미함), 상기 고리는 이종원자를 가지고 있을 수도 있다. 고리 Q 및 고리 M은 질소원자를 공유하는 경우가 있음)를, K은 단일결합을, T, W, X, Y는 동일 또는 상이하고 =C(D)-(식 중에서, D는 수소원자, 할로겐원자 등) 또는 질소원자를, U, V는 동일 또는 상이하고, = C(D)-, 질소원자, -CH2-, 산소원자- 또는 -CO-을, Z는 단일결합 또는-CO-NH-을, R1는 수소원자 등.
술폰아미드 함유 복소환, 항암제, 혈관신생, 암전이, 당뇨병성 망막증, 류머티즘성 관절염, 혈관종, 퀴놀린

Description

술폰아미드 함유 복소환 화합물 {HETEROCYCLIC COMPOUNDS HAVING SULFONAMIDE GROUPS}
본 발명은, 의약으로서 유용한 술폰아미드함유 복소환 화합물, 및 그 혈관신생 저해작용에 관한 것이다. 또한, 혈관신생 저해작용에 기초하는 항종양제, 암전이 억제제, 당뇨병성 망막증 치료제, 류머티즘성 관절염치료제, 혈관종 치료제에 관한 것이다.
암의 증식과 혈관신생과는 밀접한 관계에 있는 것이 명확해 지고 있다. 즉, 암의 부위에 혈관신생이 생기지 않는 경우, 암은 미소한 상태(dormant tumor)로 머물고 있다. 그러나, 혈관신생이 일어나면 혈중의 산소나 영양분이 종양에 보급되어 암의 증식이나 전이가 촉진되어 임상적으로 악성이 되는 것이 밝혀져 있다. 따라서, 암의 혈관신생을 저해하면 암의 증식 및 전이가 억제된다고 예상된다. 신생혈관은 숙주의 내피세포나 간질세포로 구성되기 때문에, 혈관신생 저해제의 표적물은 암 세포가 아니라 숙주의 정상세포가 된다. 암 세포를 직접 표적하지 않기 때문에, 기존 항암제 반응하지 않는 암에도 효능을 기대할 수 있고, 또 암치료의 큰 문제인 내성암이 생길 가능성도 적다고 생각된다. 또, 혈관신생은 종양에 특징적인 현상이며, 성숙 개체에서는 월경주기에 따르는 자궁내막 형성 등에 한정되어 있 다. 따라서, 기존 항암제에 비해 부작용도 적다고 생각된다. 최근, 전임상 실험에서는 혈관신생 저해제가 이식암 모델에서의 암증식을 억제할뿐 아니라 축소시키고, 내성암이 생기지 않는 것이 실험적으로 증명되어, 임상 실험에서는 유방암, 전립선암, 폐암, 대장암 등 많은 고형암의 악성화와 혈관신생과의 상관관계가 있다는 것이 검증되었다.
암 조직에서는, 암 세포의 증식과 소멸이 끊임없이 일어나고 있고, 그 사이의 균형점에 따라 증식성 암과 발육이 중지된 종양(dormant tumor)이 생기게 된다는 것이 알려져 있다. 혈관신생 저해제는 암 세포를 직접적으로 사멸시키는 것이 아니라, 영양원을 끊는 것에 따라 평형점을 세포 사멸에 향하도록 하여, 발육 중지 또는 암의 축소를 유도하기 때문에, 장기간의 치료에 의해 우수한 효과(수명의 연장, 재발 억제, 전이 억제)를 기대할 수 있는 약제이다.
여러 가지 작용 메카니즘에 따른 혈관신생 저해제가 임상 단계에 있지만, 전임상 단계에서의 항종양 효과가 불충분하기 때문에 임상에서의 유용성에 의문이 생기고 있고, 효과가 확실한 혈관신생 저해제가 요구되고 있다.
또, 혈관신생이 망막증 또는 염증에 관여하고 있는 것은 알려져 있다. 망막으로 혈관이 증식하면 시력이 약해져, 심한 경우 맹목이 된다. 현재 효과적인 치료약이 필요한 상태이다.
US 662,798에는 하이드록시- 및 아실옥시 페닐술포닐아미노- 치환된 퀴놀린 및 퀴녹살린을 개시하고 있지만, 항바이러스제에 관한 것으로 본 발명과는 상이하다. J. Sci. Ind. Res., sect. B, 21(1962)에는 3-p-톨루엔술포닐아미노-8-하이드 록시 퀴놀린을 개시하고 있지만, 혈관신생 억제작용에 관하는 기재는 없다. 일본 특개평1-254682에는 치환된 술폰아미드를 가지는 1,8-나프틸리딘 및 피리도[2,3-d]피리미딘 유도체를 개시하고 있지만, 이것은 제초제에 관한 것으로 본 발명과는 상이하다. 일본 특개소62-426 및 일본 특개평7-267936에는 항종양 작용을 가지는 술폰아미드 퀴녹살린 유도체를 개시하고 있지만, 혈관신생 억제작용에 대한 기재는 전혀 없다.
본 발명은 우수한 혈관신생 억제작용을 가지고, 종래의 혈관신생 억제제와는 구조가 다른 신규한 술폰아미드 함유 복소환 화합물을 제공하고자 하는 것이다. 또한, 상기 화합물의 중간체 및 상기 화합물을 유효성분으로 하는 의약조성물을 제공하고자 하는 것이다.
발명의 개시
본 발명자들은 혈관신생 억제제에 대해 집중적인 연구를 행하던 결과, 새로운 술폰아미드 함유 복소환 화합물의 우수한 혈관신생 억제작용 및 의약으로서의 우수한 효과를 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 일반식 (I)로 표현되는 술폰아미드 함유 복소환 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물을 제공한다.
Figure 112002019925114-pct00001
(I)
상기 식에서,
A는 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 할로겐원자로 치환될 수 있는 C1-C4 알킬기 또는 알콕시기, 시아노기, -(CO)kNR2R3(식 중에서, R2 및 R3 은 동일 또는 상이하고 수소원자 또는 할로겐원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1-C4 알킬기를 의미하고 k는 0 또는 1을 의미함), 치환기를 가질 수도 있는 C2-C4의 알케닐기 또는 알키닐기, 또는 하기의 A군에서 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 페닐기 또는 페녹시기를,
B는 하기의 A 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 알릴기 또는 단일 고리 헤테로아릴기, 또는
Figure 112002019925114-pct00002
(식 중에서, 고리 Q는 하나 또는 2개의 질소원자를 가질 수 있는 방향족 고리를, 고리 M은 고리 Q과 이중결합을 공유하는 C5-C12의 불포화 단일 고리 또는 복수 고리를 의미하고, 상기 고리는, 질소원자, 산소원자, 황원자에서 선택되는 1 내지 4의 이종원자를 가지고 있을 수도 있고, 고리 Q 및 고리 M은 질소원자를 공유하는 경우도 있고, 또한, 고리 Q 및 고리 M은 하기 A 군에서 선택되는 치환기를 가지 고 있을 수도 있음)을,
K는 단일 결합, 또는 -(CR4R5)m-(식 중에서, R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하고 수소원자, C1-C4 알킬기이고, m은 1 또는 2의 정수를 의미함)을,
T, W, X 및 Y는 동일하거나 또는 서로 상이하고 각각은 =C(D)-[식 중에서, D는 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 할로겐원자로 치환되어 있을 수도 있는 Cl-C4 알킬기 또는 알콕시기, 시아노기, -(CO)nNR6R7(식 중에서, R6 및 R7 은 동일하거나 또는 상이하고 수소원자 또는 할로겐원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1-C4 알킬기를 의미하고 n은 O 또는 1을 의미함) 또는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C2-C4의 알케닐기 또는 알키닐기를 의미함], 또는 질소원자를,
U 및 V는 동일하거나 또는 상이하고, = C(D)-(식 중에서, D는 앞에서 정의된 바와 동일한 의미임), 질소원자, -CH2-, 산소원자- 또는 -CO-을,
Z는 단일 결합 또는 -CO-NH-를,
R1은 수소원자 또는 Cl-C4 알킬기를,
Figure 112002019925114-pct00003
는 단일 결합 또는 이중 결합을 의미한다.
A 군은
할로겐원자, 수산기, 할로겐원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1-C4알킬기 또는 알콕시기, 시아노기, -R8R9N(NH)p -(식 중에서, R8 및 R9는 동일하거나 또는 상이하고 수소원자 또는 할로겐원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1-C4 알킬기를 의미하 고 p는 O 또는 1을 의미하고, 또한, R8 및 R9는 질소원자와 함께 결합하여 5 또는 6원 고리를 형성할 수도 있으며, 상기 고리는 또 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 포함할 수도 있고, 치환기를 포함할 수도 있음), 하나 또는 두 개의 C1-C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노술포닐기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C1-C8 아실기, C1-C4 알킬-S(0)s-C1-C4 알킬렌기(식 중에서, s는 0, 1 또는 2의 정수를 의미함), C1-C4 알킬 또는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 페닐술포닐아미노기, -(CO)qNR10R11(식 중에서, R10 및 R11은 동일 또는 상이하고 수소원자, 또는 할로겐원자 또는 C1-C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-C4 알킬기를 의미하고 q는 0 또는 1을 의미함), 또는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 알릴기 또는 헤테로아릴기임.
단, U가 산소원자일 때 V는 -CO- 또는 -CH2-을 의미하고, V가 산소원자일 때 U는-CO- 또는 -CH2-을 의미하고, 또, 이하의 경우는 제외하는 것으로 한다. 1) T, U, V, W, X 및 Y 중 어느 하나만이 질소원자이고, A 및 D가 동시에 수소원자인 경우. 2) T, U, V, W, X 및 Y가 동시에 질소원자인 경우. 3) Y 및 W가 질소원자로, T, U, V 및 X가 = C(D1)-(식 중에서, D1은 수소원자, 메틸기, 할로겐원자, 트리플루오로메틸기, 또는 메톡시기를 의미함)이고 Z가 단일 결합이고, A가 수소원자, 메틸기, 할로겐원자, 트리플루오로메틸기, 또는 메톡시기인 경우. 4) W가 질소원자로, T, U, V, X 및 Y가 = C(D2)-(식 중에서, D2는 수소원자를 의미함)이고 K 및 Z 가 단일 결합이고, A가 수산기이고, B가 p-톨루엔술포닐 아미노기인 경우. 5) V 및 W가 질소원자인 경우. 6) T, V 및 W가 질소원자인 경우.
본 발명은, 상기 식(I)로 표현되는 화합물의 제조 중간체인 하기의 일반식 (II)로 표현되는 할로겐-치환된 퀴놀린 유도체 또는 그의 염을 제공한다.
(II)
[식 중에서,
Y1 및 W1는 상이하고 질소원자 또는 = C(D3)-(식 중에서, D3은 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 할로겐원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1-C4알킬기 또는 알콕시기, 시아노기, -(CO)nNR6R7(식 중에서, R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하고 수소원자 또는 할로겐원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1-C4 알킬기를 의미하고, n은 0 또는 1을 의미함)이고,
E는 할로겐원자, 시아노기 또는 할로겐원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1-C4 알킬기이고,
J는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 아미노기, 또는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기이고,
G1은 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 할로겐원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1-C4 알킬기 또는 알콕시기, 시아노기, -(CO)tNR14R15(식 중에서, R14 및 R15는 동일하거나 또는 상이하고 각각은 수소원자 또는 할로겐원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1-C4 알킬기를 의미하고, t는 0 또는 1을 의미함) 또는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C2-C4의 알케닐기 또는 알키닐기를 의미함].
또한, 본 발명은, 일반식 (III)으로 표현되는 화합물을 주석, 아연 또는 철에 의해 환원시키는 단계를 포함하는 일반식 (IV)로 표현되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
Figure 112002019925114-pct00005
(III)
식 중에서,
E1은 할로겐원자,
E2는 염소원자 또는 브롬원자,
R16은 카르복시기의 보호기,
G2는 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 할로겐원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1-C4 알킬기 또는 알콕시기를 의미함
Figure 112002019925114-pct00006
(IV)
식 중에서,
E1는 할로겐원자,
R16은 카르복시기의 보호기,
G2는 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 할로겐원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1-C4 알킬기 또는 알콕시기를 의미함.
상기 식 (IV)로 표시되는 화합물은, 상기 일반식(II)에서, Y1가 질소원자, W1가 =CH-, E는 할로겐원자, J가 보호기를 가지는 카르복시기, G1이 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 할로겐원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1-C4 알킬기 또는 알콕시기인 화합물이다.
본 발명은, 상기 식 (I)으로 표시되는 술폰아미드 함유 복소환 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물을 유효성분으로 하는 혈관신생 억제제, 항암제, 암전이 억제제, 당뇨병성 망막증 치료제, 류머티즘성 관절염 치료제 또는 혈관종 치료제를 제공한다.
본 발명은, 상기 식(I)으로 표시되는 술폰아미드 함유 복소환 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물의 약리학상 유효량을 환자에게 투여하여 혈관신생 억제 작용의 예방 또는 치료가 효과가 있는 질환을 예방·치료하는 방법, 암, 암전이, 당뇨병성 망막증, 류머티즘성 관절염 또는 혈관종을 예방·치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은, 상기 식(I)로 표현되는 술폰아미드 함유 복소환 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물을 혈관신생 억제제, 항암제, 암전이 억제제, 당뇨병성 망막증 치료제, 류머티즘성 관절염 치료제 또는 혈관종 치료제의 제조하는 데 이용하는 용도를 제공한다.
본 발명에 있어서, 고리 Q에서「하나 또는 2개의 질소원자를 가지고 있을 수도 있는 방향족 고리」라는 것은 방향족 탄화수소 또는 하나 또는 2개의 질소원자를 포함하는 6원 방향족 복소환이다. 고리 Q의 방향족 고리는 예를 들면 벤젠, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진 등이 있다. 또한, 고리 M의 「C5-C12의 불포화의 단일 고리 또는 복수 고리를 의미하고, 상기 고리는 질소원자, 산소원자, 황원자에서 선택되는 하나 또는 4개의 이종원자를 가지고 있을 수도 있다」라는 것은 고리 Q와 이중결합을 공유하는 불포화의 단일 고리 또는 복수 고리를 의미하고, 벤젠, 나프탈렌 등의 방향족 탄화수소, 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 사이클로헵텐, 사이클로옥텐, 사이클로 펜타디엔, 사이클로헵타딘엔, 사이클로옥타디엔 등의 불포화 탄화수소, 테트라하이드로피리딘, 피롤, 퓨란, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 트리아딘, 인톨, 이소인톨, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인다졸리딘, 나프틸리딘, 벤조퓨란, 벤조피란, 벤조티오펜, 벤트이미다졸벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 피롤로피리 딘, 피리도피리미딘, 이미다조피리딘 등의 불포화 복소환을 의미한다. 또한, "고리 Q와 고리 M은 하나의 질소원자를 공유할 수도 있다"라는 것은 양 고리의 축합 위치에 질소원자가 있는 경우를 의미하는 것으로, 이러한 고리는 예를 들면 인다조리딘, 이미다조[1, 2-a]피리딘, 이미다조[1, 5-a]피리딘, 피라졸로[1, 5-a]피리미딘 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, R1, R4, R5에서의 C1-C4 알킬기, 또는 A, D, R1 , R2, R3, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 , R13, R14, R15, G1, G2 및 A 군에서의 할로겐원자로 치환되어 있을 수도 있는 Cl-C4 알킬기에서 C1-C4 알킬기는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분기상의 알킬기, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기를 의미한다. "할로겐원자로 치환되어 있을 수도 있다"라는 것은 이들 알킬기가 플루오르원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자에서 선택되는 할로겐원자로 치환되어 있을 수도 있다는 것을 의미한다. 예를 들면, 모노플루오로메틸기, 모노클로로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 1- 또는 2-모노플루오로에틸기, 1- 또는 2-모노클로로에틸기, 1- 또는 2-모노브로모에틸기, 1.2-디플루오로에틸기, 1, 2-디클로로에틸기, 1, 1, 2, 2, 2-펜타플루오로에틸기, 3, 3, 3-트리플루오로프로필기 등을 들 수 있다. 이들 중에서, 모노플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 1- 또는 2-모노플루오로에틸기, 1, 2-디플루오로에틸기, 1, 1, 2, 2, 2-펜타플루오로에틸기 등이 바람직한 것이다.
본 발명에 있어서, A, D 및 A 군에서 할로겐원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1-C4 알콕시기에서 C1-C4알콕시기로는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분기상의 알콕시기, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부틸옥시기, 이소부틸옥시기, sec-부틸옥시기, tert-부틸옥시기를 포함한다. "할로겐원자로 치환되어 있을 수도 있다"라는 것은 이들 알콕시기가 플루오르원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자에서 선택되는 할로겐원자로 치환되어 있을 수도 있는 것을 의미한다. 예를 들면, 모노플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 1- 또는 2-모노플루오로에톡시기, 1- 또는 2-모노클로로에톡시기, 1- 또는 2-모노브롬에톡시기, 1, 2-디플루오로에톡시기, 1, 1, 2, 2, 2-펜타플루오로에톡시기, 3, 3, 3-트리플루오로프로폭시기 등을 예로 들 수 있다. 이들 중에서 모노플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 1- 또는 2-모노플루오로에톡시기, 1, 2-디플루오로에톡시기, 1, 1, 2, 2, 2-펜타플루오로에톡시기 등이 바람직하다.
본 발명에 있어서, A 및 D에 보이는 C2-C4 알케닐기 또는 알키닐기는 탄소수 2로부터 4의 알케닐기 또는 알키닐기를 의미하며, 비닐기, 알릴기, 2- 또는 3-부테닐기, 1, 3-부탄디에닐기, 에티닐기, 2-프로피닐기, 2-메틸에티닐기, 및 2- 또는 3-부티닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, B 및 A 군에 보이는 알릴기라는 것은 방향족 탄화수소를 의미하여, 페닐기, 나프틸기 등을 들 수 있다. 또한, 헤테로아릴기라는 것은 질소원자, 산소원자, 황원자를 l 또는 2 이상 함유하는 단일 고리 또는 복수 고리로, 예를 들면, 피롤릴, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 푸릴기, 티에닐기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피리딜기, 피리미딜기, 피라질기, 인돌릴기, 인돌리지닐기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 퀴나졸리닐기 및 프탈라지닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, R8 및 R9에서 "R8 및 R9는 결합하고 있는 질소원자와 함께 5 또는 6원 고리를 형성할 수도 있으며, 상기 고리는 또 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 포함하고 있는 것도 가능"이라는 것은 R8 및 R9가 결합하고 있는 질소원자와 함께 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 피페라지닐기 등을 형성하는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, A 군에서 모노 또는 디 C1-C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노술포닐기, 선택적으로, 치환된 C1-C8 아실기, C1-C4 알킬 S(0)s-C1-C4-알킬렌기, C1-C4알킬기 또는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 페닐술포닐아미노기, 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기 또는 C1-C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-C4 알킬기라는 것은, 상기와 동일한 알킬기를 의미하고, 알킬렌기라는 것은 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기, 부틸렌기, 또는 메틸메틸렌기, 1- 또는 2-메틸에틸렌기, 1-, 2- 또는 3-메틸프로필렌기, 디메틸메틸렌기 등을 포함할 수 있다.
또, C1-C8 알카노일기라는 것은 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 벤조일기 등을 의미한다.
본 발명의 J에 나타난 "보호기를 가지고 있을 수도 있는 아미노기"에서의 보호기라는 것은 보통의 유기 합성상 아미노기의 보호기로 알려져 있는 기라면 어떠한 기라도 가능하고, 특히 한정은 되지 않지만, 예를 들면 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 포르밀기, 아세틸기, 클로로아세틸기, 2, 2, 2-트리클로로에틸기, 벤질리덴기, 벤즈히드릴기, 트리틸기 등을 들 수 있다. 또한, 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기에서 보호기 및 R16에서의 카르복시기의 보호기라는 것은 통상의 유기 합성상 카르복시기의 보호기로 알려져 있는 기라면 어떠한 기라도 가능하고, 특히 한정은 되지 않지만, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, t-부틸기, 메톡시메틸기, 2, 2, 2-트리클로로에틸기, 피발로일옥시메틸기, 벤질기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서,「치환기를 갖더라도 좋다」에서 치환기라는 것은 앞에 설명한 할로겐원자, 할로겐원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1-C4 알킬기 또는 알콕시기, 수산기, 하이드록시 C1-C4 알킬기, 모노 또는 디 C1-C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기, C2-C4 알케닐기 또는 알키닐기, 시아노기, C1-C8 아실기, 모노 또는 디 C1-C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노술포닐기, 카르복시기, C1-C4 알콕시카르보닐기, 모노 또는 디 C1-C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 카르바모일기 등을 의미한다.
상기 일반식(I)으로 나타내는 술폰아미드 함유 복소환 화합물은 산 또는 염기와 염을 형성하는 경우도 있다. 본 발명은 화합물(I)의 염도 포함한다. 산과의 염으로는, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 황산염 등의 무기산염이나 초산, 젖산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 구연산, 벤조산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산과의 염을 들 수 있다. 또, 염기와의 염으로는, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 등의 무기염, 트리에틸아민, 아르기닌, 리신 등의 유기염기와의 염을 들 수 있다.
또, 이들 화합물의 수화물은 물론 광학 이성체가 존재하는 경우는 이들 전부가 포함되는 것은 언급할 필요도 없다. 또, 생체내에서 산화, 환원, 가수분해, 접합(conjugation) 등의 대사를 받아 본 화합물로부터 유발되는 혈관신생 억제 작용을 나타내는 화합물도 포함한다. 또한, 본 발명은 생체내에서 산화, 환원, 가수분해 등의 대사를 받아 본 발명의 화합물을 생성하는 화합물도 포함한다.
다음에 본 발명의 화합물(I)은 여러 가지의 방법에 의해서 제조할 수 있지만, 그들의 대표적인 방법은 이하와 같다.
1)Z가 단일 결합인 경우
Figure 112002019925114-pct00007
식 중에서, A, B, T, U, V, W, X 및 Y는 상기와 동일한 의미를 가진다.
식(V)으로 표현된 술폰산 또는 그 반응성 유도체와 식(VI)으로 표현된 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
술폰산(V)의 반응성 유도체로는, 예를 들면 할로겐화 술포닐, 술폰산무수물, N-술포닐이미다졸리드 등과 같은 일반적으로 잘 이용되는 반응성 유도체를 들 수 있지만, 특히 바람직한 예는 할로겐화 술포닐이다. 반응에 사용하는 용매는 특별히 한정되지 않지만, 원료 물질을 용해하여, 또한 이들과 용이하게 반응하지 않는 것이 바람직하고, 예를 들면 피리딘, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 벤젠, 에틸에틸, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 또는 이들 중에서 선택된 2종 이상의 혼합용매 등이 이용될 수 있다. 또, 본 반응에 있어서 할로겐화 술포닐을 이용한 경우와 같이, 반응의 진행에 따라 산이 유리하여 오는 경우에는, 적당한 탈산제의 존재하에 행하여지는 것이 바람직하기 때문에, 피리딘와 같은 염기성 용매의 사용은 특히 바람직하다. 중성용매를 사용할 때는, 탄산알칼리 금속, 유기제3급아민 등의 염기성물질을 첨가할 수도 있다. 물론, 사용할 수 있는 용매는 여기에 든 것에 한정되지 않는다. 일반적으로 본 반응은 실온으로 진행하지만, 필요에 따라 냉각 또는 가열할 수도 있다. 반응시간은 통상 10분∼20시간이지만, 원료 화합물의 종류, 반응 온도에 의해서 임의로 선택된다.
얻어진 생성물에 있어서, 아미노기 또는 수산기가 보호되어 있는 경우에는, 소망에 의해 산처리, 알칼리처리, 접촉환원 등 보통의 탈보호법을 행함으로써, 유리의 수산기 또는 아미노기를 가지는 술폰아미드 유도체 (VII)를 얻을 수 있다.
2) Z가 -CO-NH-인 경우
Figure 112002019925114-pct00008
식 중에서, L은 염소원자 또는 브롬원자를, R17은 C1-C4의 알킬기 또는 벤질기를 의미하며 A, B, T, U, V, W, X 및 Y는 앞에서 정의된 바를 의미한다.
표제의 화합물은 식(VIII)으로 표현되는 화합물 이소시아네이트와 식(IX)으로 표현되는 술폰아미드 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응은 일반적으로 물 또는 테트라하이드로퓨란, 아세톤 등의 물혼화성 비반응성 용매중, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 나트륨메톡시드, 수소화나트륨 등의 염기의 존재하에 행한다. 반응은 O℃ 내지 10O℃까지로써 행한다. 바람직한 온도는 약 20℃ 내지 3O℃ 이다.
다른 바람직한 반응은, 식 (XI)으로 표현되는 아민과 식 (IX)으로 표현되는 술폰아미드와 식 (XIII)으로 표현되는 할로포르메이트를 반응시켜 얻어지는 식 (XII)으로 표현되는 카바메이트를 반응시키는 방법이다.
식 (IX)으로 표시되는 술폰아미드와 식 (XIII)으로 표현되는 할로포르메이트와의 반응은, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 메틸에틸케톤 등의 비반응성 용매 중, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 산불순물 제거제의 존재 하에서 행한다. 반응 온도는 약 3O℃ 내지 환류 온도로 행한다. 다음에, 식 (XII)로 표현되는 카바메이트와 식(XI)으로 표현되는 아민과의 반응은, 다이옥산, 톨루엔, 디글림 등의 불활성 고비점의 용매 중, 약 5O℃ 내지 환류 온도의 범위에서 가열함으로써 행하여진다.
본 발명화합물인 술폰아미드 또는 술포닐우레아 함유 복소환 화합물의 원료인 식(VI) 또는(XI)으로 표시되는 아민화합물은 기지의 방법을 조합하여 제조할 수 있다.
예를 들면, 퀴놀린, 이소퀴놀린 유도체는 이하의 제조 공정에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112002019925114-pct00009
(식 중에서, A, E2, G2, R16은 앞에서 정의된 바를 의미하며, R18 은 C1-C4 알킬기 또는 벤질기를 의미한다.)
Figure 112002019925114-pct00010
(식 중에서, A, G2는 앞에서 정의된 바를 의미한다.)
Figure 112002019925114-pct00011
(식 중에서, R18은 앞에서 정의된 바를 의미하며, R19는 C1-C4 알킬기를 의미한다.)
Figure 112002019925114-pct00012
(식 중에서, R18, E2는 앞에서 정의된 바를 의미하며, R20, R21는 수소원자 또는 C1-C4 알킬기를, R22는 C1-C4 알콕시기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 페녹시기 또는 페닐기, 시아노기, 모노 또는 디 C1-C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기를, E3은 수소원자, 할로겐원자, C1-C4 알콕시기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 페녹시기 또는 페닐기, 시아노기, 모노 또는 디 C1-C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기를 의미한다.
본 발명의 화합물을 의약으로서 사용하는 경우는, 경구 또는 비경구적으로 투여된다. 투여량은, 증상의 정도, 환자의 연령, 성별, 체중, 감수성 차이, 투여 방법, 투여 시기, 투여 간격, 의약제의 성질, 조제, 종류, 유효 성분의 종류 등에 따라 다르고, 특별히 한정되지 않지만, 통상 성인 하루 당 약 10∼6000 ㎎, 바람직하게는 약 50∼4000㎎, 더욱 바람직하게는 약 100∼3000 ㎎이며, 이것을 통상 하루 1∼3회로 나누어 투여한다.
경구용 고형제를 조제하는 경우는, 주약에 부형제 또 필요에 따라 결합제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 향미제 등과 같은 기타 첨가제를 첨가한 후, 통상의 방법에 의해 정제, 피복정제, 과립제, 미립제, 가루약, 캡슐제 등으로 한다.
부형제로는, 예를 들면 락토오스, 옥수수 녹말, 설탕, 포도당, 솔비톨, 결정 셀룰로즈, 이산화규소 등이, 결합제로는, 예를 들면 폴리비닐 알콜, 에틸 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 아라비아 고무, 히드록시프로필 셀룰로즈, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈 등이, 윤활제로는, 예를 들면 스테아린산마그네슘, 탈크, 실리카 등이, 착색제로는 의약품에 첨가하는 것이 허가되는 것을 포함한다. 향미제로는, 코코아 분말, 멘톨, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피 분말 등이 이용된다. 이들 정제, 과립제에는 당의, 젤라틴의, 기타 필요에 의해 적절한 코팅하는 것은 물론 상관이 없다.
주사제를 조제하는 경우에는, 필요에 의해 주약에 pH 조정제, 완충제, 현탁화제, 용해보조제, 안정화제, 등장화제, 보존제 등을 첨가하여, 통상의 방법에 의해 정맥, 피하, 근육내주사제로 한다. 이 경우 필요에 따라 통상의 방법에 의해 동결건조하는 것도 가능하다.
현탁화제로는, 예를 들면 메틸 셀룰로즈, 폴리소르베이트 80, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 아라비아 고무, 트라간트 분말, 카르복시메틸 셀룰로즈나트륨, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노라우레이트 등을 들 수 있다.
용해 보조제로는, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리소르베이트 80, 니코틴아미드, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노라우레이트, Macrogol, 피마자유 지방산 에틸에스테르 등을 들 수 있다.
또한 안정화제로는, 예를 들면 아황산나트륨, 메타아황산나트륨 등을, 보존제로는, 예를 들면 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 소르빈산, 페놀, 크레졸, 클로로크레졸 등을 들 수 있다.
이하에 약리 실험예에 의해 본 화합물의 효과를 나타낸다.
약리 실험예1 - 혈관신생 저해작용
래트 대동맥편을 콜라겐 내에서 배양했을 때에 관찰되는 신생혈관에 대한 저해도를 혈관신생 저해활성으로 정의하였다. 즉, Sprague-Dawley 계 암컷 래트(10- 12주령)로부터 적출한 흉대동맥을 Hanks'solution(Gibco BRL, Gaitherburg, USA)으로 세정하면서 주변의 지방조직을 정교하게 제거한다. 대동맥을 절개하여 2mm 각의 절편을 작성한 후, 24개의 웰플레이트 내로 내피 세포면을 위로해서 정치한다. 다음에, 500 ㎕의 중성화한 타입 I 콜라겐(Cell Matrix Type I-A: Nitta Gelatin사 제조)을 각 웰로 부어, 깨끗한 벤치 내에서 약 20분간 실온으로 방치하여 겔을 굳어지게 한다. 겔이 굳어진 것을 확인한 후에 500 ㎕의 MCDB 131 배지(크로레라 공업)를 첨가하여, C02 인큐베이터(5% C02)로 37℃로 배양한다. 다음날, 시험 화합물을 포함하는 500 ㎕의 MCDB 131 배지와 배양액을 교환하여, 배양을 계속한다. 3일 후에 다시 시험 화합물을 포함하는 500 ㎕의 MCDB 131 배지와 교환하여, 시험 화합물 첨가 개시보다 7일째의 시점에서 대동맥 주위에 형성된 모세혈관수를 현미경으로 계측하였다. 시험 화합물 함유 용액은 10 ㎍/㎖을 최고 농도로서 3배 희석 시스템으로 조정하였다.
이하의 식으로 억제율을 산출하여, 각 시험 화합물의 5O% 억제농도(IC50 치)를 구하였다.
억제율 (%)=(C-T)/C ×1OO
C: 화합물 무첨가시의 평균 모세혈관수
T: 시험 화합물 첨가시의 평균 모세혈관수
[표 1]
시험 화합물 (실시예 번호) IC50 (㎍/㎖) 시험 화합물 (실시예 번호) IC50 (㎍/㎖)
실시예 1 0.49 실시예 50 0.31
실시예 2 0.74 실시예 53 0.53
실시예 4 0.09 실시예 59 0.20
실시예 6 0.12 실시예 61 0.3
실시예 11 0.04 실시예 69 0.15
실시예 15 0.87 실시예 77 0.39
실시예 24 0.49 실시예 80 0.20
실시예 27 0.08 실시예 81 0.85
실시예 38 0.15 실시예 84 0.14
실시예 47 0.09 실시예 91 0.33
실시예 48 0.35 실시예 92 0.2

이하, 본 발명 화합물의 원료 화합물의 제조를 나타내는 제조예 및 발명 화합물의 대표 화합물에 대해 실시예를 들지만, 본 발명이 이들로 한정되는 것은 아니다.
제조예 1
2-아미노-5-브로모퀴놀린
2-브로모-6-니트로벤즈알데히드(3O.4 g), 마그네슘옥사이드(75 g), 디메틸설폭사이드(11.3 ㎖)를 1분간 잘 교반한 후, 디에틸(시아노메틸)포스포네이트(25.8 ㎖)를 첨가하고 2시간 더 교반하였다. 교반을 중지하고 하룻밤 방치한 후, 초산에틸을 첨가하여 교반한 후 여과하였다. 여과액을 농축하여, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸)로써 정제하여 3-(2-브로모-6-니트로페닐)-2-프로펜니트릴(E-이성체: Z-이성체= 3:1) 32 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 5.63(d, J=16.5Hz, E-이성체 1H), 5.81(d, J=10.8Hz, Z-이성체 1H), 7.42-7.52(m, E-이성체 1H, Z-이성체 2H), 7.56(d, J=16.5Hz, E-이성체 1H), 7.90-8.16(m, E-이성체 2H, Z-이성체 2H).
다음에, 3-(2-브로모-6-니트로페닐)-2-프로펜니트릴(E-이성체 : Z-이성체= 3:1) 32g에 에탄올(250 ㎖), 주석(60 g), 증류수(150 ㎖)를 첨가하여, 교반하에서 90℃로 가열하고, 농염산(256 ㎖)을 적하하고 동일한 온도로 3시간 교반하였다. 실온에 되돌린 후, 액층을 상층액 분리하여 O℃로 식혀 얻어지는 개체를 여과 채취하여, 암모니아수를 가하여 초산에틸로 추출하였다. 농축하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸)로써 정제하고 표제 화합물을 5.0 g 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00013
제조예 2
2-아미노-5-클로로퀴놀린
제조예 1과 같이 하여 2-클로로-6-니트로벤즈 알데히드로부터 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00014
제조예 3
3-카르브에톡시-4-하이드록시-8-브로모퀴놀린
2-브로모 아닐린 50g(0.291 mol)과 디에틸에톡시메틸렌말로네이트 63g(O.291 mol)의 혼합물을 3시간 감압하에서 10O℃로 가열한 후, 또 20O℃로 12시간 가열하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물의 고체를 초산에틸로 세척하여, 결정을 여과 채취하고 건조하여, 표제 화합물을 50g 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00015
제조예 4
3-카르브에톡시-8-브로모퀴놀린
3-카르브에톡시-4-하이드록시-8-브로모퀴놀린 2.5 g (8.4 mmol)과 옥시염화 인 10 ㎖의 혼합물을 1시간 가열환류하였다. 반응종료 후 옥시염화인을 제거하여, NH 실리카겔로 정제하고 염소화 유도체를 2.6 g 얻었다. 다음에, 염소화 유도체 500 ㎎(1.6 mmol)을 다이옥산 20 ㎖에 용해하여, 아연 분말 1 g과 초산 3 ㎖을 첨가하여, 65℃에서 30분간 가열하였다. 반응액에 초산에틸을 첨가하고 셀라이트(Celite) 여과하고, 여과액을 포화식염수로 세척하여, 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 잔류물에 초산 1 ㎖을 첨가하여 12시간 방치 후, 초산을 제거하여, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하고, 용매(초산에틸 n-헥산= 1-7)로 용출하여 표제 화합물을 180 ㎎ 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00016
제조예 5
3-아미노-8-브로모퀴놀린
3-카르브에톡시-8-브로모퀴놀린 500 ㎎(1.8 mmol)을 에탄올(10 ㎖)/1N Na0H 수용액(10 ㎖)에 첨가하여 실온으로 3시간 교반하였다. 에탄올을 제거하여, 1N HCl로 중화하고 석출되는 고체를 여과 채취하고, 수세, 건조하여 카르본산을 450㎎ 얻었다. 다음에, 이 카르본산 450 ㎎(1.8 mmol)을 tert-부탄올 25 ㎖에 더하고, 또 DPPA 0.58 ㎖(2.7 mmol)과 트리에틸아민 0.37 ㎖(2.7 mmol)을 첨가하여 12 시간 가열환류하였다. 반응액을 농축하고, 잔류물에 실리카겔 크로마토그래피를 실시하고, 용매(초산에틸-n-헥산 = 1-4)로 용출하여 아미드 유도체를 352 ㎎ 얻었다. 다 음에, 아미드 유도체 350 ㎎(1.1 mmol)을 메탄올 4 ㎖ 및 무수 HCl 2 ㎖의 혼합액에 첨가하여 실온으로 1시간 교반하였다. 반응액을 암모니아수에 의해 알칼리성으로 만들고, 초산에틸로 추출하고 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 후 농축하여, 표제 화합물을 240 ㎎ 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00017
제조예 6
3-아미노-8-요오드퀴놀린
제조예 (3-5)와 동일한 방법으로 2-요오드아닐린으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00018
제조예 7
3-아미노-8-시아노퀴놀린
제조예 (3-5)와 동일한 방법으로 2-시아노아닐린으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00019
제조예 8
3-아미노-8-(메틸술포닐)퀴놀린
제조예 (3-5)와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00020
제조예 9
3-아미노-8-클로로퀴놀린
제조예 (3-5)와 동일한 방법으로, 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00021
제조예 10
3-아미노-8-트리플루오로메틸퀴놀린
제조예 (3-5)와 동일한 방법으로, 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00022
제조예 11
에틸-8-클로로-4-비닐퀴놀린-3-카르복시레이트
제조예 4와 동일한 방법으로 얻어진 에틸-4, 8-디클로로퀴놀린-3-카르복시레이트 2.0 g(7.4 mmol)의 톨루엔 용액(20㎖)에 트리부틸비닐친(2.8 ㎖)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(171 ㎎)을 첨가하고, 가열환류 하에서 2시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트여 과, 농축 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제 하여, 표제 화합물을 1.92 g 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00023
제조예 12
3-아미노-8-클로로-4-비닐퀴놀린
제조예 5와 동일한 방법으로, 에틸-4-비닐8-클로로퀴놀린-3-카르복시레이트로부터 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00024
제조예 13
에틸-7-아미노-2-클로로퀴놀린-4-카르복시레이트
메타페닐렌디아민 25g (231m mol)에 옥살로초산 디에틸 에스테르 43 g (231 mmol)을 첨가하여, 160도로 1시간 교반하였다. 방냉 후, 결정을 메탄올로 세정하였다. 이 결정 3.0 g(13 mmol)의 클로로포름 용액(30㎖)에 옥시염화인(3.6 ㎖)을 첨가하여, 1시간 가열환류하였다. 방냉 후, 얼음물에 부어, 1 N 수산화나트륨 수용액으로 알칼리화한 후, 결정을 여과채취하였다. 결정을 테트라하이드로퓨란으로 세정하고, 여과액을 감압농축 하는 것으로, 표제 화합물 4.85 g을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00025
제조예 14
2-벤질티오-4-메톡시피리다진
수소화나트륨 843㎎(21 mmol, 55% 유성)을 디메틸설폭사이드(30 ㎖)에 현탁하고, 빙냉하에서 벤질메르캅탄 2.0 ㎖(16.7 mmol)을 첨가하여 10 분간 교반하였다. 그 반응액에, 4-메톡시-2-클로로피리다진 2.5 g(17.6 mmol)을 첨가하여, 실온으로 철야교반하였다. 반응액에 포화염화 암모늄 수용액을 첨가하여, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조하였다. 농축 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물을 1.63 g 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00026
제조예 15
2-벤질티오-4-카르복시아미드피리딘
2-클로로이소나이아신 25 g(159 mmol)에 티오닐클로라이드(120 ㎖)를 첨가하여, 가열환류 하에서 3시간 교반하였다. 방냉 후, 감압농축 하는 것으로 잔류물을 얻었다. 이 잔류물의 테트라하이드로퓨란 용액(200 ㎖)을 빙냉하에서, 포화 암모늄 수용액(200 ㎖)과 테트라하이드로퓨란 용액(200 ㎖)의 혼합 용액에 첨가하였다. 빙냉 하에서 15 분정도 교반한 후, 감압 농축 후하고, 결정을 여과채취, 수세하는 것으로 백색 결정 22.6 g을 얻었다. 이 백색 결정 5.13 g(32 mmol)의 디메틸포름아미드용액(70㎖)에 벤질티오메르캅탄 4.2 ㎖(36 mmol)과 탄산칼륨 10g(77 mmol)을 첨가하여, 가열환류 하에서 3시간 교반하였다. 이 반응액에 물을 첨가하여, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축 후, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 얻어진 결정을 헥산으로 세정함으로써, 표제 화합물 6.3 g을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00027
제조예 16
7-아미노-2-클로로-4-메틸퀴놀린
메타페닐렌디아민 27 g(251 mmol)에 에틸아세토아세테이트 32 ㎖(251 mmol)을 첨가하여, 200도로 1 시간 교반하였다. 방냉 후, 결정을 헥산으로 세정하였다. 이 결정 9.5g(54 mmol)에 옥시염화인 15m을 첨가하여, 2시간가열환류하고, 방냉 후, 얼음물에 부어, 포화암모늄 수용액으로 알칼리화하였다. 생성한 결정을 여과채취하여, 수세하였다. 결정을 메탄올로 세정하고, 여과액을 감압농축 하는 것으로, 표제 화합물 4.85 g을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00028
제조예 17
3, 4-디하이드로이소퀴놀린
1, 2, 3, 4-테트라하이드로 이소퀴놀린 26.67 g(0.2 mol)의 염화메틸렌 용액(300 ㎖)에 빙냉하에서, N-브로모숙신이미드(39.. 2g)를 20분에 걸쳐 첨가하였 다. 40 분간 교반하여, 반응액에 30% 수산화나트륨 수용액(130 ㎖)을 첨가하였다. 유기층을 수세 후, 10% 염산물(200㎖)로 추출, 수층을 염화메틸렌으로 세정하였다. 수층을 암모니아수로 알칼리화하여, 염화메틸렌으로 추출하여, 황산마그네슘으로 건조 후, 추출액을 감압농축하였다. 얻어진 잔류물을 증류(약 16 mmHg, 120도)하고 표제 화합물 21.5 g을 오일상 물질로서 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00029
제조예 18
7-니트로이소퀴놀린
질산칼륨 15 g을 농축황산(70 ㎖)에 더하고, -15도로써 3, 4-디하이드로 이소퀴놀린 18 g(0.14 mol)의 농황산(70 ㎖) 용액의 20분에 걸쳐서 첨가하였다. 실온으로 1시간 교반 후, 60도로 40분간 가열하였다. 반응액을 얼음물에 넣어, 암모니아수로써 알칼리화하였다. 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조하였다. 농축 후, 잔류물에 데카린(1OO ㎖), 니트로벤젠(1OO ㎖), Pd-Black(2 g)을 첨가하여, 질소기류하에서, 200도로 하룻밤 가열하였다. 반응액을 초산에틸로 세정한 후, 2N 염산물로 추출하고, 수층을 초산에틸로 세정후, 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, 생긴 침전물을 여과채취하여, 수세하면 표제 화합물 l 4. 4 g을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00030
제조예 19
4-브로모-7-니트로이소퀴놀린
7-니트로퀴놀린 1.6 g(9.19 mmol)에 HBr수 1.2 ㎖, 브롬 3 ㎖을 첨가하여, 180도에서 5시간 30분 동안 가열하였다. 반응액을 초산에틸로 추출, 수산화나트륨 수용액, 티오황산나트륨 수용액, 포화식염수로 순차 세정하여, 황산마그네슘으로 건조하였다. 농축 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피(헥산-헥산: 초산에틸= 4: 1로 용출)로써 정제하면 표제 화합물 500 ㎎이 얻어졌다.
Figure 112002019925114-pct00031
제조예 20
7-아미노-4-브로모이소퀴놀린
7-니트로-4-브로모이소퀴놀린 66 ㎎(O.26 mmol)을 에탄올 1 ㎖, 테트라하이드로퓨란 2 ㎖, 물 1 ㎖에 용해시키고, 철가루 70 ㎎, 염화암모늄 140 ㎎을 첨가하여, 50도로 3시간 가열하였다. 반응액에 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하여, 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 농축 후 얻어진 잔류물을 이소프로필에틸로 결정화하면 표제 화합물이 33 ㎎ 얻어졌다.
Figure 112002019925114-pct00032
제조예 21
6-(4-톨루엔술포닐아미노)이소퀴놀린
6-아미노이소퀴놀린(3.348g, Synthesis, 733(1975))를 피리딘(30 ㎖)에 용해하고, 4-톨루엔술포닐클로라이드(5.13 g)를 첨가하고 실온으로 철야교반하였다. 물을 첨가하여 초산에틸로 추출, 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압제거하였다. 에탄올로 재결정하고, 담황색 결정으로서 표제 화합물(5.958 g, 85%)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00033
제조예 22
1-클로로-6-(4-톨루엔술포닐아미노)이소퀴놀린
6-(4-톨루엔술포닐아미노)이소퀴놀린(3.0 g, 제조예 21)을 클로로포름(100 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에서 m-클로로퍼벤조산(2.57g)을 첨가하여, 실온으로 철야 교반하였다. 용매를 감압 제거하여, 얻어진 결정을 디에틸에틸로 세정, 여과채취, 건조하여, 담황색 결정을 얻었다. 이것을 클로로포름(83 ㎖)에 현탁시키고, 옥시염화인(19 ㎖)을 첨가하여, 5시간 가열 환류하였다. 냉각 후 용매를 감압제거하여, 얼음욕하에서 포화 중탄산나트륨물을 첨가하여 알칼리화한 후, 초산에틸로 추출, 포화 식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 정제하고, 표제 화합물의 조결정(1.630 g, 49.40%)을 얻 었다. 에탄올로 재결정하여, 무색 결정의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00034
제조예 23
6-아미노-1-클로로이소퀴놀린
1-클로로-6-(4-톨루엔술포닐아미노)이소퀴놀린(3.323 g, 제조예 22)을 황산(30 ㎖)에 용해하여, 실온으로 철야 교반하였다. 반응액을 얼음 중에 넣어, 수산화나트륨 수용액, 계속해서 탄산칼륨을 첨가하여 알칼리화한 후, 초산에틸로 추출, 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압제거하고, 황갈색 결정의 표제 화합물(1.37g, 76.81%)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00035
제조예 24
2-클로로-16-나프틸리딘
1, 6-나프틸리딘-2-온(1.09, J.0rg. Chem.4744 (1990))을 옥시염화인(19 ㎖)에 용해하여, 12O℃로 2시간 가열환류하였다. 냉각 후 용매를 감압제거하여, 물, 탄산칼륨으로 알칼리성으로 한 후, 초산에틸로 추출, 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압제거하고, 오렌지색결정으로서 표제 화합물(0.658g, 58.45%)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00036
제조예 25
2-아미노-1.6-나프틸리딘
2-클로로-1, 6-나프틸리딘(0.628 g, 제조예 22), 암모니아수(40 ㎖)를 밀폐된 관에서 13O℃으로 11시간 가열하였다. 냉각 후 초산에틸로 추출, 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압제거, 잔류물을 실리카겔컬럼으로 정제하여, 담황색 결정으로서 표제 화합물(0.497g, 89.73%)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00037
제조예 26
N-(3-니트로페네틸)프탈이미드
3-니트로페네틸알콜(15g)을 테트라하이드로퓨란(225 ㎖)에 용해하고, 트리페닐포스핀(26 g), 프탈이미드(13.9 g)를 더한 후 빙냉하고, 디에틸아조디카르복시레이트(15.5 ㎖)를 적하하였다. 실온으로 1시간교반후, 석출한 결정을 여과채취, 디에틸에틸로 세정, 건조하여, 무색결정으로서 N-(3-니트로페네틸)프탈이미드를 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00038
제조예 27
3-니트로페네틸아민
제조예 26로 얻어진 N-(3-니트로페네틸)프탈이미드를 에탄올(150 ㎖)에 현탁시키고, 히드라진(5.7 ㎖)을 첨가하여 1 시간 가열환류하였다. 반응액은 일단 완전히 용해되었지만, 다시 결정이 석출하였다. 이것을 여과제거, 냉에탄올로 세정 후, 용매를 감압제거하고, 황색 오일상 물질의 표제 화합물(5.559g, 99%)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00039
제조예 28
N-아세틸-N-(3-니트로페네틸)아민
3-니트로페네틸아민(5.559 g, 제조예 25)를 피리딘(33 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에서, 염화아세틸(2.5 ㎖)을 적하하였다. 실온으로 0.5 시간 교반 후 다시 빙냉하여 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출, 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압제거하고, 황색 오일상 물질의 표제 화합물(6.323 g, 91%)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00040
제조예 29
N-아세틸-N-(3-아미노페네틸)아민
N-아세틸 N-(3-니트로페네틸)아민(2.l g, 제조예 28)을 에탄올(40 ㎖)에 용해하고, 철가루(2.25 g), 초산암모늄(4.3 g), 물(20 ㎖)을 더하고, 1.5 시간 가열환류하였다. 고형물을 여과제거, 에탄올로 세정 후, 여과액을 일부 감압 제거하였다. 초산에틸로 추출, 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압제거하고, 황색 오일상 물질의 표제 화합물(1.723g, 96%)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00041
제조예 3O
N-아세틸 N-(3-에톡시카보닐아미노페네틸)아민
N-아세틸-N-(3-아미노페네틸)아민(1.7 g, 제조예 29)을 피리딘(5 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에서 클로로포름산에틸(1.4 ㎖)을 적하하였다. 실온으로 1시간 교반 후 다시 빙냉하여, 물을 첨가하고 초산에틸로 추출, 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압제거하고, 황색 오일상 물질의 표제 화합물(2.358 g, 97%)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00042
제조예 31
6-에톡시카보닐아미노-1-메틸-34-디하이드로이소퀴놀린
N-아세틸-N-(3-에톡시카보닐아미노페네틸)아민(1.0g, 제조예 30)을 이용하여, Heterocycles 31(2), 341(1990)기재의 방법에 의해 고리화 반응을 행하였다. 반응종료 후, 반응액을 얼음 중에 넣어, 탄산칼륨에 의해 알칼리화한 후, 초산에틸로 추출, 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압제거하여, 갈색 오일상 물질의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00043
제조예 32
6-에톡시카보닐아미노-1-메틸이소퀴놀린
6-에톡시카보닐아미노-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린에, p-시멘(100 ㎖), 팔라듐탄소(0.9 g)를 첨가하여, 질소분위기 하에서 195℃로 1시간 가열교반하였다. 촉매를 여과제거, 에탄올로 세정후, 여과액을 일부감압제거하였다. 1N 염산으로 추출 후 탄산칼륨으로 알칼리화한 후, 초산에틸로 추출, 포화 식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압제거하고, 담황색 결정의 표제 화합물(0.629g, 69%, 2단계)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00044
제조예 33
6-아미노-1-메틸이소퀴놀린
6-에톡시카보닐아미노-1-메틸이소퀴놀린(0.629 g, 제조예 32)을 에탄올(20 ㎖)에 용해하고, 8N 수산화나트륨 수용액(6.8 ㎖)을 더하고, 1.5 시간 가열환류하였다. 실온까지 방냉 후, 포화염화 암모늄수를 첨가하여, 초산에틸로 추출, 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압제거하고, 담황색 결정의 표제 화합물(0.31l g, 72%)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00045
제조예 34
N-t-부톡시카보닐-3-니트로페네틸아민
3-니트로페네틸아민(4.559 g, 제조예 27)을 테트라하이드로퓨란(130 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(8.4 ㎖), 디- t-부틸디카보네이트(6.6 g)를 첨가하여, 실온으로 2시간 교반하였다. 용매를 감압제거후 포화식염수를 첨가하여, 초산에틸로 추출, 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압제거하고, 황색 오일상 물질의 표제 화합물(8.789 g, 불순물있음)을 얻었다. 다음 반응에는 더 이상 정제하지 않고서 이용하였다.
Figure 112002019925114-pct00046
제조예 35
3-(2-t-부톡시카보닐아미노에틸)-아닐린
N-t-부톡시카보닐-3-니트로페네틸아민(8.789 g, 불순물있음, 제조예 34)을 이용하여 제조예 29와 동일하게 하고, 황색 오일상 물질의 표제 화합물(5.521 g, 76%)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00047
제조예 36
3-(2-t-부톡시카보닐아미노에틸)-에톡시카보닐아미노벤젠
3-(2-t-부톡시카보닐아미노에틸)-아닐린(5.521 g, 제조예 35)을 이용하여 제조예 29와 동일하게 하고, 황색 오일상 물질의 표제 화합물(0.320g)을 얻었다. 다음 반응에는 더 이상 정제하지 않고서 이용하였다.
Figure 112002019925114-pct00048
제조예 37
3-에톡시카보닐아미노페네틸아민 염산염
3-(2-t-부톡시카보닐아미노에틸)-에톡시카보닐아미노벤젠(14.96 g, 제조예 36)를 에탄올(15 ㎖)에 용해하여, 빙냉하에서 염산(15 ㎖)을 첨가하여, 실온으로 20분간 교반하였다. 염산(12 ㎖), 에탄올(15 ㎖)을 추가하여 실온으로 20분간 교반한 후, 또 염산(20 ㎖), 에탄올(30 ㎖)을 추가하여, 실온으로 30분간 교반하였다. 용매를 감압제거(톨루엔 공비)후, 담황색 결정의 표제 화합물(11.99 g)을 얻 었다.
Figure 112002019925114-pct00049
제조예 38
6-아미노에틸1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
제조예 37에서 얻어진 3-에톡시카보닐아미노페네틸 아민염산염(4.7 g)를 이용하고, Chem. Pharm. Bul1.42(8), 1676(1994)의 방법에 따라서, 황색오일상 물질의 표제 화합물(4.226 g, 불순물있음)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00050
제조예 39
6-에톡시카보닐아미노이소퀴놀린
6-아미노에틸 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린(10 g, 제조예 38)에 p-시멘(100 ㎖), 팔라듐탄소(0.9 g)를 첨가하여, 질소분위기 하에서 195℃로 1시간 가열교반하였다. 촉매를 여과제거, 에탄올로 세정후, 여과액을 감압제거하였다. 얻어진 결정을 디에틸에틸로 세정, 건조하였다. 용매를 감압제거하고, 담황색 결정으로서 표제 화합물(6.51g, 66%)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00051
제조예 40
6-에톡시카보닐아미노이소퀴놀린-N-옥사이드
6-에톡시카보닐아미노이소퀴놀린(250 ㎎, 제조예 39)을 이용하여 제조예 22와 동일한 방법으로, 담황색 결정으로서 표제 화합물(293 ㎎)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00052
제조예 41
1-클로로-6-에톡시카보닐아미노이소퀴놀린
6-에톡시카보닐아미노이소퀴놀린-N-옥사이드(250 ㎎)를 이용하여 제조예 22와 동일한 방법으로, 담황색 결정으로서 표제 화합물(173 ㎎, 60%, 2 단계)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00053
제조예 42
1-메톡시-6-메톡시카보닐아미노이소퀴놀린
1-클로로-6-에톡시카보닐아미노이소퀴놀린(2.27 g, 제조예 41)을 디메틸설폭사이드(45 ㎖)에 용해하고, 28% 나트륨메톡시드 용액(8.7 ㎖)을 더하고, 11O℃로 1.5 시간가열교반하였다. 실온까지 방냉후, 포화염화 암모늄물을 첨가하여, 초산에틸로 추출, 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 제거하고, 갈색 오일상 물질로서 표제 화합물(1.75 g, 84%)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00054
제조예 43
6-아미노-1-메톡시이소퀴놀린
1-메톡시-6-메톡시카보닐아미노이소퀴놀린(1.75 g, 제조예 42), 또, 용매로서 메탄올을 이용하여, 제조예 41과 동일하게 하여 담갈색 결정으로서 표제 화합물(1.04 g, 99%)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00055
제조예 44
N-프로피닐-(3-니트로페네틸)아민
3-니트로페네틸아민(3.0 g, 제조예 27), 염화프로피오닐(2.5 ㎖)을 이용하고 제조예 28과 동일의 방법에 의해, 황색 오일상 물질로서 표제 화합물(3.070 g, 77%, 불순물있음)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00056
제조예 45
N-프로피닐-(3-아미노페네틸)아민
N-프로피닐-(3-니트로페네틸)아민(3.070 g, 제조예 44)을 이용하여 제조예 29와 동일의 방법에 의해 반응을 행하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼으로 정제하고, 담황색 오일상 물질로서 표제 화합물(0.857g, 32%)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00057
제조예 46
N-프로피닐-(3-에톡시카보닐아미노페네틸)아민
N-프로피닐-(3-아미노페네틸)아민(0.857 g, 제조예 45)을 이용하여 제조예 30과 동일의 방법에 의해 반응을 행하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼으로 정제하고, 옅은색 오일상 물질로서 표제 화합물(0.747g, 61%)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00058
제조예 47
6-에톡시카보닐아미노-1-에틸이소퀴놀린
N-프로피닐-(3-에톡시카보닐아미노페네틸)아민(0.747 g, 제조예 46)을 이용하고 제조예 31-32와 동일의 방법에 의해, 갈색결정으로서 6-에톡시카보닐아미노-1-에틸 l-3, 4-디하이드로이소퀴놀린, 계속해서 황색 오일상 물질로서 표제 화합물(0.516 g, 75%, 2 단계)을 얻었다.
중간체, 표제 화합물의 데이터는 아래와 같다.
6-에톡시카보닐아미노-1-에틸-3, 4-디하이드로이소퀴놀린
Figure 112002019925114-pct00059
6-에톡시카보닐아미노-1-에틸이소퀴놀린
Figure 112002019925114-pct00060
제조예 48
6-아미노-1-에틸이소퀴놀린
6-에톡시카보닐아미노-1-에틸이소퀴놀린(0.516 g, 제조예 47)을 이용하고 제조예 33과 동일의 방법에 의해, 담황색 결정으로서 표제 화합물(0.320 g, 88%)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00061
제조예 49
1-메톡시-4-(3-니트로페닐)프로판-1-엔
메톡시메틸포스포늄클로라이드(31.1 g)를 테트라하이드로퓨란(200 ㎖)에 현탁시키고, 빙냉하에서, 포타슘 t-부톡시드(10.2 g)를 첨가하여, 반응액이 붉은색으로 되면 바로 3-니트로아세토페논(10 g)을 테트라하이드로퓨란(100 ㎖)에 용해한 것을 피펫으로 조금씩 첨가하였다. 실온으로 2.5 시간교반한 후, 빙냉하에서 포화 염화 암모늄수를 첨가하여, 초산에틸로 추출, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 정제하고, 황색 오일상 물질로서 표제 화합물(8.010 g)을 얻었다.
제조예 5O
2-(3-니트로페닐)프로파날
1-메톡시-4-(3-니트로페닐)프로판-1-엔(8.010 g)에 2N 염산(150 ㎖)을 첨가하여 8O℃로 4 시간 가열교반한 후, 염산(5 ㎖)을 더하고 2.5 시간가열환류하였다. 냉각후 수산화나트륨 수용액으로 중화, 초산에틸로 추출, 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압제거하고, 황색 오일상 물질로서 표제 화합물(7.531 g)을 얻었다.
제조예 51
2-(3-니트로페닐)프로판-1-올
2-(3-니트로페닐)프로파날(7.531g)을 에탄올(100 ㎖)에 용해하고, 빙냉하 수소화붕소나트륨(1.9g)을 첨가하여, 실온으로 1시간교반하였다. 포화식염수를 첨가하여, 초산에틸로 추출, 포화식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼으로 정제하고, 갈색 오일상 물 질로서 표제 화합물(6.275 g, 57.19%, 3 단계)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00062
제조예 52
2-(3-니트로페닐)프로필아민
2-(3-니트로페닐)프로판-1-올(1.908 g, 제조예 51)을 이용하여 제조예 26-27과 동일의 방법에 의해, 황색 오일상 물질로서 표제 화합물을 얻었다.
제조예 53
1-t-부톡시카보닐아미노-2-(3-니트로페닐)프로판
제조예52로 얻어진 2-(3-니트로페닐)프로필아민을 이용하여 제조예 35와 같이 반응을 행하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼으로 정제하고, 황색 오일상 물질로서 표제 화합물(2.626g)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00063
제조예 54
2-(3-아미노페닐)-1-t-부톡시카보닐아미노프로판
얻어진 1-t-부톡시카보닐아미노-2-(3-니트로페닐)프로판(2.626 g)을 이용하여 제조예 29와 동일의 방법에 의해, 황색 오일상 물질로서 표제 화합물을 얻었다.
제조예 55
1-t-부톡시카보닐아미노-2-(3-에톡시카보닐아미노페닐)프로판
얻어진 2-(3-아미노페닐)-1-t-부톡시카보닐아미노프로판을 이용하여 제조예 30과 같이 반응을 행하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼으로 정제하고, 갈색 오일상 물질로서 표제 화합물(2.960 g, 77.56%, 3 단계)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00064
제조예 56
6-에톡시카보닐아미노-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
1-t-부톡시카보닐아미노-2-(3-에톡시카보닐아미노페닐)프로판(2.960 g, 제조예 55)을 이용하고 제조예 38-39와 동일의 방법에 의해, 황색 고체로서 표제 화합물(2.967g, 조산물)을 얻었다.
제조예 57
6-에톡시카보닐아미노-4-메틸이소퀴놀린
얻어진 6-에톡시카보닐아미노-4-메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린(2.967g, 조산물)을 이용하고 제조예 40와 같이 반응을 행하고, 담황색 결정으로서 표제 화합물(2.061g, 조산물)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00065
제조예 58
6-아미노-4-메틸이소퀴놀린
얻어진 6-에톡시카보닐아미노-4-메틸이소퀴놀린(2.061 g, 조산물)을 이용하여 제조예 30과 같이 반응을 행하고, 얻어진 결정을 디에틸에틸로 세정, 건조함으로써, 담황색결정으로서 표제 화합물(0.403g, 27.75%, 4 단계)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00066
제조예 59
2-(3-니트로페닐)부탄-1-올
3-니트로프로피오페논(10 g)을 이용하고 제조예 52-55와 동일의 방법에 의해, 황색 오일상 물질로서 표제 화합물(5.456 g, 50.08% 3 단계)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00067
제조예 60
2-(3-니트로페닐)부틸아민
2-(3-니트로페닐)부탄-1-올(5.456 g, 제조예 59)을 이용하고 제조예 26-27과 동일의 방법에 의해, 황색 오일상 물질로서 표제 화합물(5.247 g)을 얻었다.
제조예 61
1-t-부톡시카보닐아미노-2-(3-니트로페닐)부탄
이어서, 얻어진 2-(3-니트로페닐)부틸아민(5.247g)을 이용하여 제조예 27과 같이 반응을 행하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼으로 정제하고, 담황색 오일상 물질로서 표제 화합물(7.679 g)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00068
제조예 62
2-(3-아미노페닐)-1-t-부톡시카보닐아미노부탄
1-t-부톡시카보닐아미노-2-(3-니트로페닐)부탄(7.679g)을 이용하고 제조예 29와 동일의 방법에 의해, 황색 오일상 물질로서 표제 화합물(6.31lg, 85.40% 4 단계)을 얻었다.
제조예 63
1-t-부톡시카보닐아미노-2-(3-에톡시카보닐아미노페닐)부탄
계속해서 이것을 이용하고 제조예 30과 동일의 방법에 의해, 귤색 고체로서 표제 화합물(8.230g, 조산물)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00069
제조예 64
6-에톡시카보닐아미노-4-에틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린
1-t-부톡시카보닐아미노-2-(3-에톡시카보닐아미노페닐)부탄(8.23O g, 조산물, 제조예 63)을 이용하여 제조예 38-39와 동일의 방법에 의해, 갈색 오일상 물질로서 표제 화합물을 얻었다.
제조예 65
6-에톡시카보닐아미노-4-에틸이소퀴놀린
얻어진 6-에톡시카보닐아미노-4-에틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린(3.O g)을 이용하여 제조예 40과 같이 반응을 행하고, 얻어진 조결정을 에탄올·디에틸에틸로 세정하여 건조함으로써, 귤색 결정으로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00070
제조예 66
6-아미노-4-에틸이소퀴놀린
6-에톡시카보닐아미노-4-에틸이소퀴놀린을 이용하여 제조예 30과 같이 반응을 행하고, 얻어진 잔류물을 NH-실리카겔컬럼에 의해 정제하여, 얻어진 조결정을 디에틸에틸로 세정, 건조함으로써, 귤색결정으로서 표제 화합물(0.637 g)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00071
제조예 67
디에틸 메틸-(3-니트로벤질)말로네이트
에탄올(45 ㎖)에 나트륨(0.7 g)을 용해하고, 디에틸메틸말로네이트(5.26 ㎖), 3-니트로벤질클로라이드(5 g)를 첨가하여, 2시간 가열환류하였다. 이것을 빙 냉하여, 포화염화 암모늄물을 첨가하여, 초산에틸로 추출, 포화식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압제거하고, 담황색 오일상 물질로서 표제 화합물(9.724 g)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00072
제조예 68
에틸 1-메틸-2-(3-니트로페닐)프로피오네이트
얻어진 디에틸 메틸-(3-니트로벤질)말로네이트(9.724 g)를 디메틸설폭사이드(30 ㎖)에 용해하고, 물(0.54 ㎖), 염화리튬(2.54 g)을 더하고, 19O℃로 3.5 시간 가열교반하였다. 방냉후 물을 첨가하여, 초산에틸로 추출, 포화식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압제거하고, 갈색 오일상 물질로서 표제 화합물(5.071 g, 73.35% 2 단계)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00073
제조예 69
1-메틸-2-(3-니트로페닐)프로피온산
에틸 1-메틸-2-(3-니트로페닐)프로피오네이트(5.071 g, 제조예 68)를 에탄올(50 ㎖)에 용해하여, 5N 수산화나트륨 수용액(43 ㎖)을 더하고, 2.5 시간 가열환류하였다. 방냉후 디에틸에틸, 물을 첨가하여, 수층을 분리, 유기층을 포화 중탄산나트륨물로 추출하였다. 수층을 모아 묽은 염산을 첨가하여 산성으로 한 후, 디에틸에틸로 추출, 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 정제하고, 적색 오일상 물질로서 표제 화합물(2.918 g, 65.27%)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00074
제조예 70
N-Boc-1-메틸-2-(3-니트로페닐)에틸아민
1-메틸-2-(3-니트로페닐)프로피온산(2.918 g, 제조예 69)을 t-부탄올(36 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(4.09㎖), 디페닐포스포릴아지드를 첨가하고, 2.5 시간 가열환류하여, 방냉후 용매를 감압제거하였다. 포화 중탄산나트륨수를 첨가하여, 초산에틸로 추출, 포화식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 정제하고, 황색 결정으로서 표제 화합물(2.117g, 54.14%)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00075
제조예 71
N-Boc-2-(3-아미노페닐)-1-메틸에틸아민
N-Boc-1-메틸-2-(3-니트로페닐)에틸아민(2.117 g, 제조예 7O)을 이용하여 제조예 29와 같이 반응을 행하고, 추출후 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 정제하 고, 황색 오일상 물질로서 표제 화합물(0.976 g, 51.63%)을 얻었다.
제조예 72
N-Boc-1-메틸-2-(3-에톡시카보닐아미노페닐)에틸아민
N-Boc-2-(3-아미노페닐)-1-메틸에틸아민(0.976g)을 이용하고 제조예 3O과 동일의 방법에 의해, 황색 오일상 물질로서 표제 화합물(1.173g, 조산물)을 얻었다. 더 이상 정제하지 않고서 다음 반응에 이용하였다.
Figure 112002019925114-pct00076
제조예 73
2-(3-에톡시카보닐아미노페닐)-1-메틸에틸아민염산염
N-Boc-1-메틸-2-(3-에톡시카보닐아미노페닐)에틸아민(1.173g, 조산물)을 에탄올(5.0 ㎖)에 용해하여 염산(5 ㎖)을 첨가하고 실온으로 1.5 시간교반한 후, 또 염산(2.5 ㎖)을 첨가하여 실온으로 2시간교반하였다. 용매를 감압제거하고, 황색 오일상 물질로서 표제 화합물(1.148 g, 조산물)을 얻었다. 더 이상정제하지 않고서 다음 반응에 이용하였다.
Figure 112002019925114-pct00077
제조예 74
6-에톡시카보닐아미노-3-메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린
2-(3-에톡시카보닐아미노페닐)-1-메틸에틸아민염산염(1.148 g, 제조예 73)을 이용하고, Chem. Pharm. Bul1. 42(8),1676(1994)의 방법에 의해 반응을 행하고, NH-실리카겔 컬럼에 의해 정제하고, 표제 화합물(0.441 g)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00078
제조예 75
6-에톡시카보닐아미노-3-메틸이소퀴놀린
얻어진 6-에톡시카보닐아미노-3-메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린(0.441 g)을 이용하고 제조예 39와 동일의 방법에 의해, 표제 화합물(0.356 g)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00079
제조예 76
6-아미노-3-메틸이소퀴놀린
얻어진 6-에톡시카보닐아미노-3-메틸이소퀴놀린(0.356 g)을 이용하여 제조예 33과 동일의 방법에 의해 얻어진 조결정(0.182 g)을 디에틸에틸로 세정, 건조하여, 담황색 결정으로서 표제 화합물(93 ㎎)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00080
실시예 1
N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-3-피리딘술폰아미드
3-아미노-8-브로모퀴놀린(300 ㎎, 제조예5)을 피리딘(5 ㎖)에 용해하여, 3-피리딘술포닐 클로라이드(254 ㎎)를 첨가하여 실온으로 30분간교반하였다. 반응종료후, 포화식염수에 반응액을 부어 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조후, 농축. 얻어진 조결정을 초산에틸, IPA에서 세척하여 표제 화합물(270㎎)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00081
실시예 2
N-(5-브로모퀴놀린-2-일)-5-메틸-3-피리딘술폰아미드
실시예 1와 동일한 방법으로 2-아미노-5-브로모퀴놀린(제조예 1)과 5-메틸-3-피리딘술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00082
실시예 3
6-아미노-N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-3-피리딘술폰아미드
실시예 1과 같이 하여 3-아미노-8-브로모퀴놀린(제조예 5)과 6-아미노-3-피 리딘술포닐클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00083
실시예 4
N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-4-시아노벤젠술폰아미드
실시예 1과 같이 하여 3-아미노-8-브로모퀴놀린(제조예 5)과 4-시아노벤젠술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00084
1
실시예 5
6-클로로-N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-3-피리딘술폰아미드
실시예 1과 같이 하여 3-아미노-8-브로모퀴놀린(제조예 5)과 6-클로로-3-피리딘술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00085
실시예 6
N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-4-(N-에틸설파모일)벤젠술폰아미드
실시예 1과 같이 하여 3-아미노-8-브로모퀴놀린(제조예 5)과 4-(N-에틸설파 모일)벤젠술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00086
실시예 7
N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-5-시아노-2-피리딘술폰아미드
실시예 1과 같이 하여 3-아미노-8-브로모퀴놀린(제조예 5)과 5-시아노-3-피리딘술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00087
실시예 8
N-(8-시아노퀴놀린-3-일)-3-피리딘술폰아미드
실시예 1과 같이 하여 3-아미노-8-시아노퀴놀린(제조예 7)과 3-피리딘술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00088
실시예 9
N-(8-시아노퀴놀린-3-일)-4-시아노벤젠술폰아미드
실시예 1과 같이 하여 3-아미노-8-시아노퀴놀린(제조예 7)과 4-시아노벤젠술 포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00089
실시예 10
N-(5-브로모퀴놀린-2-일)-3-피리딘술폰아미드
실시예 1과 같이 하여 2-아미노-5-브로모퀴놀린(제조예 1)과 3-피리딘술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00090
실시예 1l
N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-5-인당술폰아미드
실시예 1과 같이 하여 3-아미노-8-브로모퀴놀린(제조예 5)과 5-인당술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00091
실시예 12
N-(8-요오드퀴놀린-3-일)-N*-아세틸-5-인돌린술폰아미드
실시예 1과 같이 하여 3-아미노-8-요오드퀴놀린(제조예 6)과 N-아세틸6-인돌 린술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00092
실시예 13
N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-3-퀴놀린술폰아미드
실시예 1과 같이 하여 3-아미노-8-브로모퀴놀린(제조예 5)과 3-퀴놀린술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00093
실시예 14
N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-N*-아세틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로퀴놀린-6-술폰아미드
실시예 1과 같이 하여 3-아미노-8-브로모퀴놀린(제조예 5)와 N-아세틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로퀴놀린-6-술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112005020260942-pct00200
실시예 15
N-(8-요오드퀴놀린-3-일)-4-이소퀴놀린술폰아미드
실시예 1과 같이 하여 3-아미노-8-요오드퀴놀린(제조예 6)과 4-이소퀴놀린술 포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00095
실시예 16
4-시아노-N-(8-요오드퀴놀린-3-일)-벤젠술폰아미드
실시예 1과 같이 하여 3-아미노-8-요오드퀴놀린(제조예 6)과 4-시아노벤젠술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00096
실시예 17
N-(8-요오드퀴놀린-3-일)-3-피리딘술폰아미드
실시예 1과 같이 하여 3-아미노-8-요오드퀴놀린(제조예 6)와 3-피리딘술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00097
실시예 18
N-(5-브로모퀴놀린-2-일)-4-시아노벤젠술폰아미드
실시예 1과 같이 하여 2-아미노-5-브로모퀴놀린(제조예 1)과 4-시아노벤젠술 포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00098
실시예 19
N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-6-에틸-3-피리딘술폰아미드
3-아미노-8-브로모퀴놀린(18㎎, 제조예 5)에 피리딘(0.5㎖)과 6-에틸-3-피리딘술포닐 클로라이드(30mg)의 염화메틸렌(0.5㎖)용액을 0℃에서 첨가하였다. 실온으로써 30분간 교반한 후, 물을 첨가하여 초산에틸로써 추출하였다. 제조용 TLC(헥산-초산에틸= 1:1)로써 정제하여 표제 화합물(20㎎)을 얻었다
Figure 112002019925114-pct00099
실시예 20
4-클로로-N-(5-클로로퀴놀린-2-일)-벤젠술폰아미드
2-아미노-5-클로로퀴놀린(119 ㎎, 제조예 2)에 피리딘(1㎖)과 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드(255 ㎎)를 실온으로써 더하였다. 실온으로써 3일간교반한 후, 물을 첨가하여 초산에틸로써 추출하였다. 초산에틸층을 황산나트륨으로써 건조하여 농축후 얻어진 고체를 메탄올로써 세정하여 표제 화합물(20㎎)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00100
실시예 21
N-(8-클로로퀴놀린-3-일)-6-에틸-3-피리딘술폰아미드
실시예 1과 같이 하여 3-아미노-8-클로로퀴놀린(제조예 9)과 6-에틸 3-피리딘술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00101
실시예 22
N-(5-클로로퀴놀린-2-일)-6-에틸-3-피리딘술폰아미드
실시예 1과 같이 하여 2-아미노-5-클로로퀴놀린(제조예 2)과 6-에틸-3-피리딘술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00102
실시예 23
N-(8-클로로퀴놀린-3-일)-벤젠술폰아미드
실시예 1과 같이 하여 3-아미노-8-클로로퀴놀린(제조예 9)과 벤젠술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00103
실시예 24
4-시아노-N-(5-클로로퀴놀린-2-일)-벤젠술폰아미드
실시예 1과 같이 하여 2-아미노-5-클로로퀴놀린(제조예 2)과 4-시아노벤젠술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00104
실시예 25
N-(5-클로로퀴놀린-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드
실시예 1과 같이 하여 2-아미노-5-클로로퀴놀린(제조예 2)과 4-톨루엔술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00105
실시예 26
N-(5-클로로퀴놀린-2-일)-4-설파모일벤젠술폰아미드
실시예 1과 같이 하여 2-아미노-5-클로로퀴놀린(제조예 2)과 4-설파모일벤젠술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00106
실시예 27
N-(5-브로모퀴놀린-2-일)-4-(N-에틸설파모일)벤젠술폰아미드
실시예 1과 같이 하여 3-아미노-8-브로모퀴놀린(제조예 2)과 4-(N-에틸설파모일)벤젠술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00107
실시예 28
3-시아노-N-(8-클로로퀴놀린-3-일)-벤젠술폰아미드
실시예 1과 같이 하여 3-아미노-8-클로로퀴놀린(제조예 9)과 3-시아노벤젠술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00108
실시예 29
N-(8-클로로퀴놀린-3-일)-3-메틸벤젠술폰아미드
실시예 1과 같이 하여 3-아미노-8-클로로퀴놀린(제조예 9)과 3-톨루엔술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00109
실시예 30
N-(8-클로로퀴놀린-3-일)-3-설파모일벤젠술폰아미드
실시예 1과 같이 하여 3-아미노-8-클로로퀴놀린(제조예 9)과 3-설파모일벤젠술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00110
실시예 31
N-(8-메틸퀴놀린-3-일)-3-피리딘술폰아미드
실시예 1과 같이, 7-아미노-2-클로로-4-메틸퀴놀린 1.02g(5.2 mmol, 제조예 16) 및 3-피리딘술포닐 클로라이드 0.9g(5.2 mmol)을 이용하여, 백색 결정 562㎎을 얻었다. 이 백색결정 102㎎(0.29 mmol)에 메탄올(4㎖)과 테트라하이드로퓨란(4㎖)과 10% 팔라듐카본(5㎎)을 첨가하여, 수소분위기 하에서 6시간 교반하였다. 반응액을 세라이트 여과한 후, 감압농축하였다. 잔류물을 초산에틸로 세정하여, 표제 화합물 65㎎을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00111
실시예 32
N-(8-메틸퀴놀린-3-일)-4-시아노벤젠술폰아미드
실시예 1과 같이, 7-아미노-2-클로로-4-메틸퀴놀린 305㎎(1.58 mmol, 제조예 16) 및 4-시아노벤젠술포닐 클로라이드 0.48g(2.4 mmol)을 이용하여, 백색 결정 358㎎을 얻었다. 이 백색 결정 140㎎(0.38 mmol)에 초산(6㎖)과 물(2㎖)과 아연(122㎎)을 첨가하여, 60도로 15분동안 교반하였다. 반응액을 세라이트 여과한 후, 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하여, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조, 농축후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피그래피로 정제하여, 표제 화합물 82㎎을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00112
실시예 33
N-(6-클로로-8-시아노퀴놀린-3-일)-3-피리딘술폰아미드
실시예 1과 같이, 에틸-7-아미노-2-클로로퀴놀린-4-카르복시레이트3.0g(13 mmol, 제조예 13) 및 3-피리딘술포닐 클로라이드 2.3g(13 mmol)을 이용하여, 백색 결정 764㎎을 얻었다. 이 결정 108㎎(0.28 mmol)의 에탄올용액(6 ㎖)에 1규정 수산화나트륨 수용액(0.5㎖)을 첨가하여, 철야교반하였다. 이 반응액에 1규정 염산수용액을 첨가하여, 초산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조, 농축하여, 잔류물을 얻었다. 이 잔류물의 테트라하이드로퓨란용액(1O ㎖)에 빙냉하에서, 옥살릴 클로라이드(0.O4㎖)와 디메틸포름아미드를 점적하여, 실온으로 30분동안 교반하였다. 30분 후, 포화 암모늄수용액(5㎖)을 첨가하여, 또 10분동안 교반하였다. 이 반응액에 포화식염수를 첨가하여, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 황산마그네슘으로 건조, 농축하여, 잔류물을 얻었다. 이 잔류 테트라하이드로퓨란용액(6㎖)에 빙냉 하에서 피리딘(0.06㎖)과 무수트리플루오로초산(0.05㎖)을 첨가하여, 실온 하에서 30분동안 교반하였다. 이 반응액에 포화식염수를 첨가하여, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 황산마그네슘으로 건조, 농축하여, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 37㎎을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00113
실시예 34
N-(8-클로로퀴놀린-3-일)-4-시아노벤젠술폰아미드
실시예 1과 같이, 3-아미노-8-클로로퀴놀린 38㎎(0.21 mmol, 제조예 9) 및 4-시아노벤젠술포닐 클로라이드 43㎎(0.21 mmol)을 이용하여, 표제 화합물 58㎎을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00114
실시예 35
N-(8-클로로퀴놀린-3-일)-4-(N-에틸설파모일)벤젠술폰아미드
실시예 1과 같이, 3-아미노-8-클로로퀴놀린 36㎎(0.19 mmol, 제조예 9) 및 4-(N-에틸설파모일)벤젠술포닐 클로라이드 52㎎(0.19 mmol)을 이용하여, 표제 화합물 36㎎을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00115
실시예 36
N-(8-클로로퀴놀린-3-일)-3-피리딘술폰아미드
실시예 1과 같이, 3-아미노-8-클로로퀴놀린 33㎎(0.19 mmol, 제조예 9) 및 3-피리딘술포닐 클로라이드 33㎎(0.19 mmol)을 이용하여, 표제 화합물29㎎을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00116
실시예 37
N-(8-클로로퀴놀린-3-일)-5-에틸설파모일-2-피리딘술폰아미드
실시예 1과 같이, 3-아미노-8-클로로퀴놀린 30㎎(0.17 mmol, 제조예 9) 및 5-에틸설파모일-2-클로로술포닐피리딘 95㎎(0.34 mmol)을 이용하여, 표제 화합물 1O ㎎를 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00117
실시예 38
N-(8-트리플루오로메틸퀴놀린-3-일)-4-시아노벤젠술폰아미드
실시예 1과 같이, 3-아미노-8-트리플루오로메틸퀴놀린 35㎎(0.17 mmol, 제조예 10) 및 4-시아노벤젠술포닐 클로라이드 37㎎(0.18 mmol)을 이용하여, 표제 화합 물 59㎎을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00118
실시예 39
N-(8-트리플루오로메틸퀴놀린-3-일)-4-(N-에틸설파모일)벤젠술폰아미드
실시예 1과 같이, 3-아미노-8-트리플루오로메틸퀴놀린 35㎎(0.17 mmol, 제조예 10) 및 4-(N-에틸설파모일)벤젠술포닐 클로라이드 56㎎(0.20 mmol)을 이용하여, 표제 화합물 60㎎을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00119
실시예 40
N-(8-트리플루오로메틸퀴놀린-3-일)-3-피리딘술폰아미드
실시예 1과 같이, 3-아미노-8-트리플루오로메틸퀴놀린 45㎎(0.21 mmol, 제조예 10) 및 3-피리딘술포닐 클로라이드 45㎎(0.25 mmol)을 이용하여, 표제 화합물 71㎎을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00120
실시예 41
N-(8-클로로퀴놀린-3-일)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-6-나프탈렌술폰아미 드
실시예 1과 같이, 3-아미노-8-클로로퀴놀린 33㎎(0.19 mmol, 제조예 9) 및 6-클로로술포닐-1, 2, 3, 4-테트라하이드로나프탈렌 73㎎(0.22 mmol)을 이용하여, 표제 화합물 46㎎을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00121
실시예 42
N-(8-클로로퀴놀린-3-일)-2, 3-디하이드로-5-벤조퓨란술폰아미드
실시예 1과 같이, 3-아미노-8-클로로퀴놀린 30㎎(0.17 mmol, 제조예 9) 및 5-클로로술포닐-2, 3-디하이드로벤조퓨란 44㎎(O.20 mmol)을 이용하여, 표제 화합물 57㎎을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00122
실시예 43
N-(8-클로로-4-비닐퀴놀린-3-일)-4-시아노벤젠술폰아미드
실시예 1과 같이, 3-아미노-4-비닐-8-클로로퀴놀린 3O㎎(O.15 mmol, 제조예 12) 및 4-시아노벤젠술포닐 클로라이드 36㎎(0.18 mmol)을 이용하여, 표제 화합물 15㎎을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00123
실시예 44
N-(8-트리플루오로메틸퀴놀린-3-일)-5-(N-아세틸인돌린)술폰아미드
실시예 1과 같이, 3-아미노-8-트리플루오로메틸퀴놀린 109㎎(0.51 mmol, 제조예 10) 및 5-클로로술포닐-N-아세틸인돌린 200㎎(0.77 mmol)을 이용하여, 표제 화합물 186㎎을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00124
실시예 45
N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-2-메틸티오-5-피리딘술폰아미드
실시예 1과 같이, 3-아미노-8-브로모퀴놀린 100㎎(0.56 mmol, 제조예 5) 및 2-클로로-5-피리딘술포닐 클로라이드 142㎎(0.67 mmol)을 이용하고, 백색결정을 197㎎(0.556 mmol)을 얻었다. 이 결정 60㎎(0.17 mmol)에 디메틸포름아미드(l㎖)와 피리딘(1㎖)과 나트륨티오메톡사이드 111㎎(1.6 mmol)을 첨가하여, 실온으로 3시간 교반하였다. 이 반응액에 포화식염수를 첨가하여, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조, 농축하여, 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 62㎎ 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00125
실시예 46
N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-4-(2-메틸술포닐에틸)벤젠술폰아미드
실시예 1과 같이, 3-아미노-8-브로모퀴놀린 30㎎(O.13 mmol, 제조예 5) 및 4-(2-메틸술포닐에틸)벤젠술포닐 클로라이드 57㎎(0.20 mmol)을 이용하여, 표제 화합물 55㎎을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00126
실시예 47
N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-4-옥사-7-벤조티오크로만술폰아미드
실시예 1과 같이, 3-아미노-8-브로모퀴놀린 51㎎(0.23 mmol, 제조예 5) 및 7-클로로술포닐-4-옥사-벤조티오크로만 86㎎(0.34 mmol)을 이용하여, 표제 화합물 99㎎을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00127
실시예 48
N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-4-(2-아세트아미드에틸)벤젠술폰아미드
실시예 1과 같이, 3-아미노-8-브로모퀴놀린 30㎎(0.13 mmol, 제조예 5) 및 N-(4-클로로술포닐페네틸)아세트아미드 201㎎(0.77 mmol)을 이용하여, 표제 화합물 56㎎을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00128
실시예 49
N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-N-아세틸-7-이소퀴놀린술폰아미드
실시예 1과 같이, 3-아미노-8-브로모퀴놀린 145㎎(0.65 mmol, 제조예 5) 및 1,2,3,4-테트라하이드로-2-(트리플루오로아세틸)이소퀴놀린-7-술포닐 클로라이드 277㎎(0.85 mmol)을 이용하여, 백색결정 180㎎을 얻었다. 이 결정에 에탄올(20㎖)과 1규정 수산화나트륨 수용액(0.5㎖)을 첨가하여, 실온으로 30분동안 교반하였다. 이 반응액에 1규정 염산수용액(0.4㎖)을 첨가하여, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조, 농축하여, 잔류물을 얻었다. 이 잔류물에 피리딘(0.5㎖)과 무수초산(0.014㎖)을 첨가하여, 실온으로 1시간 교반하였다. 포화식염수를 첨가하여, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조, 농축후, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 113㎎을 얻 었다.
Figure 112002019925114-pct00129
실시예 50
N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-1, 1-디옥사이드-6-벤조티오크로만술폰아미드
실시예 1과 같이, 3-아미노-8-브로모퀴놀린 71㎎(0.32 mmol, 제조예 5) 및 6-클로로술포닐벤조티오크로만 119㎎(0.48 mmol)을 이용하여, 백색결정을 얻었다. 빙냉하에서, 이 결정에 클로로포름(10㎖)과 메타클로로 과벤조산(145㎎)에 첨가하여, 실온으로 1시간 교반하였다. 포화티오황산나트륨 수용액을 첨가하여, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조하였다. 농축후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 113㎎ 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00130
실시예 51
N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-4-(3-메틸술포닐프로필)벤젠술폰아미드
실시예 1과 같이, 3-아미노-8-브로모퀴놀린 33㎎(O.14 mmol, 제조예 5) 및 4-(3-메틸술포닐프로필)벤젠술포닐 클로라이드 66㎎(0.22 mmol)을 이용하여, 표제 화합물 62㎎을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00131
실시예 52
N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-4-플루오로벤젠술폰아미드
실시예 1과 같이, 3-아미노-8-브로모퀴놀린 33㎎(0.14 mmol, 제조예 5) 및 4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 39㎎(0.20 mmol)을 이용하여, 표제 화합물 50㎎을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00132
실시예 53
N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-4-메톡시-2-피리다진술폰아미드
2-벤질티오-5-메톡시피리다진(0.86g, 3.7 mmol, 제조예 14)의 농축염산용액(8㎖)에, 빙냉하 1시간 염소가스를 불어넣기 교반한 후, 반응액에 얼음물을 첨가하여, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하여, 황산마그네슘으로 건조, 농축하고, 잔류물 700㎎(2.1 mmol)을 얻었다. 실시예 1과 같이, 이 잔류물 180㎎(0.54 mmol) 및 3-아미노-8-브로모퀴놀린 60㎎(0.27 mmol, 제조예 5)를 이용하여, 표제 화합물 93㎎을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00133
실시예 54
N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-벤젠술폰아미드
실시예 1과 같이, 3-아미노-8-브로모퀴놀린 30㎎(0.13 mmol, 제조예 5) 및 벤젠술포닐 클로라이드 35㎎(0.20 mmol)을 이용하여, 표제 화합물 49㎎을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00134
실시예 55
N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-4-카르복시아미드-2-피리딘술폰아미드
2-벤질티오-4-카르복시아미드피리딘(1.1g, 4.3 mmol, 제조예 15)의 농축염산용액(16㎖)에, 빙냉하에서 1시간 염소가스를 불어넣기 교반한 후, 반응액을 얼음물에 첨가하여, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하여, 황산마그네슘으로 건조, 농축하였다. 실시예 1과 같이, 이 잔류물 14O㎎(O.40 mmol) 및 3-아미노-8-브로모퀴놀린 45㎎(0.20 mmol)을 이용하여, 표제 화합물 37㎎을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00135
실시예 56
N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-3-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 1과 같이, 3-아미노-8-브로모퀴놀린 40㎎(0.18 mmol, 제조예 5) 및 3-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 56㎎(0.27 mmol)을 이용하여, 표제 화합물 70㎎을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00136
실시예 57
N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-3-하이드록시벤젠설폰아미드
실시예 1과 같이, 3-아미노-8-브로모퀴놀린 45㎎(0.20 mmol, 제조예 5) 및 3-하이드록시벤젠술포닐 클로라이드 117㎎(0.61 mmol)을 이용하여, 표제 화합물 73㎎을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00137
실시예 58
N-(4-브로모이소퀴놀린-7-일)-4-클로로벤젠술폰아미드
7-아미노-4-브로모이소퀴놀린 20㎎(0.. 09 mmol, 제조예 20)를 피리딘 1.5㎖에 용해시키고, 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드 23㎎를 첨가하여, 실온으로 하룻밤교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 초산에틸로 추출하여, 황산마그네슘으로 건 조하였다. 농축후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 박층크로마토그래피로 정제하면 표제 화합물이 13㎎ 얻어졌다.
융점: 229도로부터 서서히 분해
Figure 112002019925114-pct00138
실시예 59
N-(4-브로모이소퀴놀린-7-일)-6-클로로-3-피리딘술폰아미드
실시예 58과 같이 하여 7-아미노-4-이소퀴놀린(제조예 20)과 6-클로로-3-피리딘술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00139
실시예 6O
2-(4-클로로벤젠술포닐아미노)-1, 6-나프틸리딘
2-아미노-1, 6-나프틸리딘(200㎎, 제조예 25)를 디클로로메탄(6.0㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(0.20㎖), 4-클로로벤젠술포닐클로라이드(0.31g)를 더하고, 40C에서 1.5시간 교반하였다. 포화중탄산 나트륨물을 첨가하여, 초산에틸로 추출, 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압제거하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼으로 정제하고, 담황색 결정으로서 표제 화합물(84㎎, 21.44%)을 얻었 다.
Figure 112002019925114-pct00140
실시예 61
1-클로로-6-(4-시아노벤젠술포닐아미노)이소퀴놀린
6-아미노-1-클로로이소퀴놀린(제조예 23), 4-시아노벤젠술포닐클로라이드를 이용하여 실시예 1과 동일의 방법으로, 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00141
실시예 62
1-클로로-6-(4-클로로벤젠술포닐아미노)이소퀴놀린
6-아미노-1-클로로이소퀴놀린(제조예 23), 4-클로로벤젠술포닐클로라이드를 이용하여 실시예 1과 동일의 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00142
실시예 63
1-클로로-6-(4-(피롤리딘-1-일술포닐)벤젠술포닐아미노)이소퀴놀린
6-아미노-1-클로로이소퀴놀린(제조예 23), 4-(피롤리딘-1-일술포닐)벤젠술포 닐클로라이드를 이용하여 실시예 1과 동일의 방법으로, 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00143
실시예 64
1-클로로-6-(4-(N-에틸설파모일)벤젠술포닐아미노)이소퀴놀린
6-아미노-1-클로로이소퀴놀린(제조예 23), 4-(N-에틸설파모일)벤젠술포닐클로라이드를 이용하여 실시예 1과 동일의 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00144
실시예 65
1-메톡시-6-(피리딘-3-일술포닐아미노)이소퀴놀린
6-아미노-1-메톡시이소퀴놀린(제조예 43), 3-피리딘술포닐클로라이드를 이용하여 실시예 1과 동일의 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00145
실시예 66
6-(4-시아노벤젠술포닐아미노)-1-메톡시이소퀴놀린
6-아미노-1-메톡시이소퀴놀린(제조예 43), 4-시아노벤젠술포닐클로라이드를 이용하여 실시예 1과 동일의 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00146
실시예 67
6-(4-카르바모일벤젠술포닐아미노)-1-메톡시이소퀴놀린
6-(4-시아노벤젠술포닐아미노)-l-메톡시이소퀴놀린(실시예 66)을 이용하여, Synthesis, 949(1989) 기재의 방법에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00147
실시예 68
6-(4-(N-에틸설파모일)벤젠술포닐아미노)-1-메톡시이소퀴놀린
6-아미노-1-메톡시이소퀴놀린(제조예 43), 4-(N-에틸설파모일)벤젠술포닐클로라이드를 이용하여 실시예 1과 동일의 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00148
실시예 69
6-(2-아미노피리딘-5-일술포닐아미노)-1-메톡시이소퀴놀린
6-아미노-1-메톡시이소퀴놀린(제조예 43), 6-아미노-3-피리딘술포닐클로라 이드를 이용하여 실시예 1과 동일의 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00149
실시예 70
1-메톡시-6-(4-메틸벤젠술포닐아미노)이소퀴놀린
6-아미노-1-메톡시이소퀴놀린(제조예 43), 4-톨루엔술포닐클로라이드를 이용하여 실시예 1과 동일의 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00150
실시예 71
6-(4-아세틸아미노벤젠술포닐아미노)-1-메톡시이소퀴놀린
6-아미노-1-메톡시이소퀴놀린(제조예 43), 4-아세트아미드벤젠술포닐클로라이드를 이용하여 실시예 1과 동일의 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00151
실시예 72
6-(4-메탄술포닐아미노벤젠술포닐아미노)-1-메톡시이소퀴놀린
6-아미노-1-메톡시이소퀴놀린(제조예 43), 4-니트로벤젠술포닐클로라이드를 이용하여 실시예 1과 동일의 방법에 의해 합성한 것을, 제조예 170과 동일의 방법에 의해 니트로기를 환원하여, 이것을 피리딘에 용해하여 빙냉하에서 염화메탄술포닐을 첨가하여 그대로 4시간 교반하였다. 포화식염수를 첨가하여, 초산에틸로 추출, 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압제거후 실리카겔컬럼으로 정제하여, 얻어진 결정을 에탄올로 재결정함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00152
실시예 73
6-(2-클로로피리딘-5-일술포닐아미노)-1-메톡시이소퀴놀린
6-아미노-1-메톡시이소퀴놀린(제조예 43), 6-클로로-3-피리딘술포닐클로라이드를 이용하여 실시예 1과 동일의 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00153
실시예 74
1-메톡시-6-(3-메틸벤젠술포닐아미노)이소퀴놀린
6-아미노-1-메톡시이소퀴놀린(제조예 43), 3-톨루엔술포닐 클로라이드를 이 용하여 실시예 1과 동일의 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00154
실시예 75
6-벤질술포닐아미노-1-메톡시이소퀴놀린
6-아미노-1-메톡시이소퀴놀린(제조예 43), 벤질술포닐 클로라이드를 이용하여 실시예 1과 동일의 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00155
실시예 76
6-(3-시아노벤젠술포닐아미노)-1-메톡시이소퀴놀린
6-아미노-1-메톡시이소퀴놀린(제조예 43), 3-시아노벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 실시예 1과 동일의 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00156
실시예 77
1-메톡시-6-(4-티아졸-2-일벤젠술포닐아미노)이소퀴놀린
6-아미노-1-메톡시이소퀴놀린(제조예 43), 4-요오드벤젠술포닐클로라이드를 이용하여 실시예 1과 동일의 방법에 의해 얻어진 화합물(40㎎), 2-트리-n-부틸스탠 닐티아졸(136㎎), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1㎎)를 톨루엔중 질소분위기 하 1시간 가열환류, 용매를 감압제거후 실리카겔컬럼으로 정제하여, 얻어진 결정을 메탄올로 재결정함으로써, 표제 화합물(20㎎)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00157
실시예 78
6-(4-클로로벤젠술포닐아미노)-1-메톡시이소퀴놀린
6-아미노-1-메톡시이소퀴놀린(제조예 43), 4-클로로벤젠술포닐클로라이드를 이용하여 실시예 1과 동일의 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00158
실시예 79
6-(4-클로로벤젠술포닐아미노)-1-메틸이소퀴놀린
6-아미노-1-메틸이소퀴놀린(제조예 33), 4-클로로벤젠술포닐클로라이드를 이용하여 실시예 1과 동일의 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00159
실시예 80
6-(4-클로로벤젠술포닐아미노)-1-에틸이소퀴놀린
6-아미노-1-에틸이소퀴놀린(제조예 48), 4-클로로벤젠술포닐클로라이드를 이용하여 실시예 1과 동일의 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00160
실시예 81
6-(4-클로로벤젠술포닐아미노)-4-에틸이소퀴놀린
6-아미노-4-에틸이소퀴놀린(제조예 66), 4-클로로벤젠술포닐클로라이드를 이용하여 실시예 1과 동일의 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00161
실시예 82
6-(4-클로로벤젠술포닐아미노)-메틸이소퀴놀린
6-아미노-4-메틸이소퀴놀린(제조예 58), 4-클로로벤젠술포닐클로라이드를 이용하여 실시예 1과 동일의 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00162
실시예 83
6-(4-클로로벤젠술포닐아미노)-3-메틸이소퀴놀린
6-아미노-3-메틸이소퀴놀린(제조예 76), 4-클로로벤젠술포닐클로라이드를 이용하여 실시예 1과 동일의 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00163
실시예 84
6-(4-클로로벤젠술포닐아미노)-1-시아노이소퀴놀린
6-아미노이소퀴놀린(0.5g, Synthesis, 733(1975)), 4-클로로벤젠술포닐클로라이드(0.88g)를 이용하여 실시예 1과 동일의 방법으로 얻어진 화합물을 클로로포름(150㎖)에 용해하고, 빙냉하에서 m-클로로퍼벤조산(0.9g)를 첨가하여, 실온으로 철야 교반하였다. 용매를 감압제거하여, 얻어진 결정을 디에틸에틸로 세정, 여과채취, 건조하고 6-(4-클로로벤젠술포닐아미노)이소퀴놀린-N-옥사이드(1.072g)를 얻었다. 이 중 50㎎을 아세토니트릴(1.5㎖)에 용해하고, 트리메틸시아니드(0.08㎖), 트리에틸아민(0.04㎖)을 더하고 3.5시간가열환류하였다. 용매를 감압제거후, 실리카겔컬럼으로 정제하여, 황색 결정으로서 표제 화합물(23㎎, 64%)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00164
실시예 85
1-카르바모일-6-(4-클로로벤젠술포닐아미노)이소퀴놀린
6-(4-클로로벤젠술포닐아미노)-1-시아노이소퀴놀린(30㎎, 실시예 83)으로 Synthesis, 949(1989)기재의 방법에 따라서, 얻어진 결정을 디에틸에틸로 세정함으로써, 무색결정으로서 표제 화합물(26㎎, 82%)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00165
실시예 86
6-(4-클로로벤젠술포닐아미노)-1-메틸아미노이소퀴놀린
1-클로로-6-(4-클로로벤젠술포닐아미노)이소퀴놀린(50㎎, 실시예 61, 40% 메틸아민메탄올 용액(5.0㎖)을 밀폐된 관에서 13O℃, 18시간 가열하였다. 방냉후, 포화중탄산 나트륨물을 첨가하여, 초산에틸로 추출, 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압제거 후 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 담황색 고체로서 표제 화합물(28㎎, 52%)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00166
실시예 87
1-아미노-6-(4-클로로벤젠술포닐아미노)이소퀴놀린
6-(4-클로로벤젠술포닐아미노)이소퀴놀린-N-옥사이드(실시예 83 중간체, 50㎎)를 이용하여, 藥誌(Journal of the pharmaceutical society of Japan) 84, 35(1964)기재의 방법에 의해 얻어진 결정을 디에틸에틸로 세정, 건조함으로써, 담갈색결정으로서 표제 화합물(2㎎)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00167
실시예 88
6-(4-클로로벤젠술포닐아미노)-1-디메틸아미노이소퀴놀린
1-클로로-6-(4-클로로벤젠술포닐아미노)이소퀴놀린(실시예 61, 60㎎)를 디메틸설폭사이드(1㎖)에 용해하고, 50% 디메틸아민메탄올용액(0.04㎖)을 첨가하여, 80C에서 10시간 가열교반하였다. 방냉후 물을 첨가하여, 초산에틸로 추출, 포화식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압제거후 제조용 TLC에서 정제하여, 이소프로필 에테르로 고화시킴으로써, 표제 화합물(17㎎)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00168
실시예 89
6-(4-클로로벤젠술포닐아미노)-1-하이드록시이소퀴놀린
6-(4-클로로벤젠술포닐아미노)이소퀴놀린-N-옥사이드(실시예 83 중간체, 50㎎)를 무수초산(0.75㎖)에 용해하여 80℃에서 16시간 가열교반한 후, 2시간 가열환류하였다. 방냉후 포화 중탄산나트륨물을 첨가하여, 초산에틸로 추출, 포화식염수 로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압제거하고, 이것을 에탄올(2.0㎖), 물(0.5㎖)에 용해하고 0.5시간 가열환류하였다. 용매를 감압제거후 실리카겔컬럼으로 정제하여, 담홍색 고체로서 표제 화합물(20㎎)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00169
실시예 90
6-(4-클로로벤젠술포닐아미노)-1-에톡시이소퀴놀린
I-클로로-6-(4-클로로벤젠술포닐아미노)이소퀴놀린(실시예 61, 57㎎)를 디메틸설폭사이드(1㎖)에 용해하고, 에탄올(0.1 ㎖), 60% 수소화나트륨(14㎎)을 첨가하여, 8O℃로 9시간 가열교반하였다. 방냉후 물을 첨가하여, 초산에틸로 추출, 포화식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압제거후 제조용 TLC에서 정제하여 이소프로필 에테르로 고화시킴으로써, 표제 화합물(21㎎)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00170
실시예 91
N-(5-비닐퀴놀린-2-일)-3-피리딘술폰아미드
2-아미노-5-브로모퀴놀린(510㎎, 제조예 1), 비닐트리부틸틴(0.94㎖), 톨루엔(4㎖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0가)(20㎎), 2, 6-디-t-부틸-p-크레졸(약 O.1 ㎎)의 용액을 12O℃에서 4시간동안 교반하였다. 실온에 되돌린 후, 물을 첨가하여 초산에틸로써 추출하여, 초산에틸층을 황산나트륨으로써 건조하여 농축후 얻어진 고체를 헥산으로써 세정하여 비닐체를 포함하는 고체 282㎎를 얻었다. 이 고체를 피리딘2 ㎖에 녹여, 3-피리딘술포닐클로라이드 412㎎를 첨가하여 실온으로써 철야교반하였다. 물을 첨가하여 초산에틸로써 추출하여, 초산에틸층을 황산나트륨으로써 건조하여 농축후 얻어진 고체를 메탄올로써 세정하여, 표제 화합물(235㎎)을 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00171
실시예 92
N-(4-트리플루오로메틸쿠마린-7-일)-4-클로로벤젠술폰아미드
7-아미노-4-트리플루오로메틸쿠마린 200㎎(0.87 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 1㎎의 피리딘 용액(3㎖)에 4-클로로벤젠술포닐클로라이드 203㎎(0.96 mmol)을 첨가하였다. 70도로 50분간 교반하여, 반응액에 2N 염산물을 첨가하여 초산에틸로써 추출하였다. 유기층을 수세, 포화식염수로 세정후, 황산마그네슘으로 건조, 감압농축하였다. 얻어진 잔류물을 초산에틸-디이소프로필 에틸로부터 결정화하면 표 제 화합물 253㎎을 담황색고체로서 얻었다.
Figure 112002019925114-pct00172
[표 2-1]
Figure 112002019925114-pct00173
Figure 112002019925114-pct00174
Figure 112002019925114-pct00175
[표 2-2]
Figure 112002019925114-pct00176
Figure 112002019925114-pct00177
Figure 112002019925114-pct00178
[표 2-3]
Figure 112002019925114-pct00179
Figure 112002019925114-pct00180
Figure 112002019925114-pct00181
Figure 112002019925114-pct00182
[표 2-4]
Figure 112002019925114-pct00183
Figure 112002019925114-pct00184
Figure 112002019925114-pct00185

[표 2-5]
Figure 112002019925114-pct00186
Figure 112002019925114-pct00187
Figure 112002019925114-pct00188
[표 2-6]
Figure 112002019925114-pct00189
Figure 112002019925114-pct00190
Figure 112002019925114-pct00191

Claims (18)

  1. 일반식 (I)로 표현되는 술폰아미드 함유 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염:
    Figure 112006059961897-pct00192
    (Ⅰ)
    [식 중에서,
    A는 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 할로겐원자로 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬기 또는 알콕시기, 시아노기, -(CO)kNR2R3(식 중에서, R2 및 R3는 동일 또는 상이하고 수소원자 또는 할로겐원자로 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬기를 의미하고, k는 0 또는 1을 의미함), 또는 치환기를 가지거나 가지지 않는 C2-C4의 알케닐기 이고;
    B는 하기 A 군에서 선택되는 치환기를 가지거나 가지지 않는 페닐기 또는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 단환 헤테로아릴기이고;
    K는 단일 결합, 또는 -(CR4R5)m-(식 중에서, R4 및 R5는 동일 또는 상이하고 수소원자 또는 C1-C4 알킬기를 의미하고, m은 1 또는 2의 정수를 의미함)이고;
    T, U, V, W, X 및 Y 중 하나는 질소 원자이고, 나머지는 = C(D)-[식 중에서, D는 수소원자, 할로겐원자, 할로겐원자로 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬기, 시아노기, -(CO)nNR6R7(식 중에서, R6 및 R7은 동일 또는 상이하고 수소원자 또는 할로겐원자로 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬기를 의미하고, n은 0 또는 1을 의미함), 또는 치환기를 가지거나 가지지 않는 C2-C4의 알케닐기임]이고;
    Z는 단일 결합이고;
    R1는 수소원자이고;
    Figure 112006059961897-pct00194
    는 단일결합 또는 이중결합을 의미함]
    A 군: 할로겐원자, 수산기, 할로겐원자로 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬기 또는 알콕시기, 시아노기, -R8R9N(NH)p -(식 중에서, R8 및 R9는 동일 또는 상이하고 수소원자 또는 할로겐원자로 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬기를 의미하고, p는 O 또는 1을 의미하고, 또, R8 및 R9는 결합하고 있는 질소원자와 함께 5 또는 6원 고리를 형성할 수도 있으며, 상기 고리는 또 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 포함하고 있어도 되고, 치환기를 가지거나 가지지 않음), 모노 또는 디 C1-C4 알킬기로 치환 또는 비치환된 아미노술포닐기, 치환기를 가지거나 가지지 않는 C1-C8 아실기, C1-C4 알킬 S(0)s-C1-C4 알킬렌기(식 중에서, s는 0, 1 또는 2의 정수를 의미함), -(CO)qNR10R11(식 중에서, R10 및 R11은 동일 또는 상이하고 수소원자, 또는 할로겐원자 또는 C1-C4 알킬기로 치환 또는 비치환된 아미노기로 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬기를 의미하고, q는 0 또는 1을 의미함), 또는 치환기를 가지거나 가지지 않는 헤테로아릴기,
    상기 치환기는 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬기 또는 알콕시기, 수산기, 히드록시-C1-C4 알킬기, 하나 또는 두개의 C1-C4 알킬기로 치환 또는 비치환된 아미노기, C2-C4 알케닐기 또는 알키닐기, 시아노기, C1-C8 아실기, 하나 또는 두개의 C1-C4 알킬기로 치환 또는 비치환된 아미노술포닐기, 카르복실기, C1-C4 알콕시-카르보닐기, 또는 하나 또는 두개의 C1-C4 알킬기로 치환 또는 비치환된 카르바모일기를 의미하고,
    단, 1) A 및 D가 동시에 수소원자인 경우, 2) W가 질소원자이고, T, U, V, X 및 Y가 =C(D2)-(식 중에서, D2는 수소원자를 의미함)이고, K 및 Z가 단일결합이고, A가 수산기이고, B가 p-톨릴기인 경우를 제외하고,
    또한, 다음 화합물을 제외함:
    Figure 112006059961897-pct00201
    Figure 112006059961897-pct00202
    Figure 112006059961897-pct00203
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서,
    A가 할로겐원자, 할로겐원자로 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬기 또는 알콕시기, 시아노기, -(CO)rNR12R13(식 중에서, R12 및 R13는 동일 또는 상이하고 수소원자 또는 할로겐원자로 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬기를 의미하고, r은 0 또는 1을 의미함) 또는, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬기 또는 알콕시기, 수산기, 히드록시-C1-C4 알킬기, 하나 또는 두개의 C1-C4 알킬기로 치환 또는 비치환된 아미노기, C2-C4 알케닐기 또는 알키닐기, 시아노기, C1-C8 아실기, 하나 또는 두개의 C1-C4 알킬기로 치환 또는 비치환된 아미노술포닐기, 카르복실기, C1-C4 알콕시-카르보닐기, 또는 하나 또는 두개의 C1-C4 알킬기로 치환 또는 비치환된 카르바모일기로부터 선택되는 치환기를 가지거나 가지지 않는 C2-C4의 알케닐기 또는 알키닐기인 것을 특징으로 하는 술폰아미드함유 복소환 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  6. 삭제
  7. 제1항 또는 제5항에 있어서,
    T, W 또는 Y 중 하나가 질소원자인 것을 특징으로 하는 술폰아미드함유 복소환 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  8. 일반식 (II)로 표현되는 퀴놀린 유도체 또는 그의 염:
    Figure 112006059961897-pct00195
    (II)
    [식 중에서, Y1 및 W1 중 하나는 질소원자이고, 나머지는 = C(D3)-(식 중에서, D3는 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 할로겐원자로 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬기 또는 알콕시기, 시아노기, 또는 -(CO)nNR6R7(식 중에서, R6 및 R7은 동일 또는 상이하고 수소원자 또는 할로겐원자로 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬기를 의미하고, n은 0 또는 1을 의미함))이고;
    E는 할로겐원자, 시아노기 또는 할로겐원자로 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬기이고;
    J는 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 포르밀기, 아세틸기, 클로로아세틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 벤질리덴기, 벤즈히드릴기 또는 트리틸기로부터 선택되는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 아미노기이고;
    G1은 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 할로겐원자로 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬기 또는 알콕시기, 시아노기, -(CO)tNR14R15(식 중에서, R14 및 R15은 동일 또는 상이하고 수소원자 또는 할로겐원자로 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬기를 의미하고, t는 0 또는 1을 의미함) 또는, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬기 또는 알콕시기, 수산기, 히드록시-C1-C4 알킬기, 하나 또는 두개의 C1-C4 알킬기로 치환 또는 비치환된 아미노기, C2-C4 알케닐기 또는 알키닐기, 시아노기, C1-C8 아실기, 하나 또는 두개의 C1-C4 알킬기로 치환 또는 비치환된 아미노술포닐기, 카르복실기, C1-C4 알콕시-카르보닐기, 또는 하나 또는 두개의 C1-C4 알킬기로 치환 또는 비치환된 카르바모일기로부터 선택되는 치환기를 가지거나 가지지 않는 C2-C4의 알케닐기 또는 알키닐기를 의미함],
    단, Y1이 질소이고, E가 수산기이고, J가 아미노기이고, G1이 수소원자인 경우를 제외함.
  9. 일반식 (III)로 표현되는 화합물을 주석, 아연 또는 철로 환원하여
    Figure 112006059961897-pct00196
    (III)
    (식 중에서, E1는 할로겐원자; E2는 염소원자 또는 브롬원자; R16는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, t-부틸기, 메톡시메틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 피발로일옥시메틸기 또는 벤질기로부터 선택되는 카르복시기의 보호기; G2는 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 할로겐원자로 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬기 또는 알콕시기를 의미함),
    일반식 (IV)으로 표현되는 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112006059961897-pct00197
    (IV)
    (식 중에서, E1는 할로겐원자; R16는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, t-부틸기, 메톡시메틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 피발로일옥시메틸기 또는 벤질기로부터 선택되는 카르복시기의 보호기; G2는 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 할로겐원자로 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬기 또는 알콕시기를 의미함).
  10. 제1항 또는 제5항에 따르는 술폰아미드 함유 복소환 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물을 유효성분으로 하는 혈관신생억제제.
  11. 제1항 또는 제5항에 따르는 술폰아미드 함유 복소환 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물을 유효성분으로 하는 항암제.
  12. 제1항 또는 제5항에 따르는 술폰아미드 함유 복소환 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물을 유효성분으로 하는 암전이 억제제.
  13. 제1항 또는 제5항에 따르는 술폰아미드 함유 복소환 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물을 유효성분으로 하는 당뇨병성 망막증 치료제.
  14. 제1항 또는 제5항에 따르는 술폰아미드 함유 복소환 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물을 유효성분으로 하는 류머티즘성 관절염 치료제.
  15. 제1항 또는 제5항에 따르는 술폰아미드 함유 복소환 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물을 유효성분으로 하는 혈관종 치료제.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
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