JPH02149562A

JPH02149562A - 相間移動触媒を用いた１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH02149562A
Application number: JP30107488A
Authority: JP
Inventors: Hiroaki Sato; 裕明佐藤; Shizuo Himoto; 樋本　静夫
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1988-11-30
Filing date: 1988-11-30
Publication date: 1990-06-08

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は血管拡張、血圧低下作用などを有し冠状動脈拡
張剤および降圧剤としてきわめてすぐれた効果を有する
２、８−ジメチル−４−フェニル−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸ジエステルの３位のエス
テル部分にエチレン基を介してエステル結合によってＮ
−複素芳香族環基が結合された構造の１，４−ジヒドロ
ピリジン誘導体化合物の改良された製法に関する。

殊に本発明は上記化合物の製造においてそのエステル化
反応を高収率で行うための改良された製法に関する。

〔従来の技術〕

２．６−シメチルー４−フェニル−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルが２ベンジリデ
ンアセト酢酸エチルを３−アミノクロトン酸エチルまた
はアセト酢酸エチルおよびアンモニアと反応させた場合
に得られることは既知で、ＢＣｒ、　Ｄａｕｔｅｃｈ　
Ｃｈｅｎ、　Ｇｅｓ、３１．７４３（１９７１）に報告
されている。またドイツ特許公開明細書節２．１１７．
５１７号および２，１１７，５７３号に同様な化合物が
冠状動脈拡張剤および降圧剤として使用しうろことが明
らかにされており、就中、ここに開示された２、６−シ
メチルー４−　（２−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルがニフェ
ジピンの名称で広く用いられている。このニフェジピン
の商業的成功以来、同様の化学構造を有する化合物の多
くのものが開発されており、米国特許節３．５７４，８
４３　、同４．２８４．ｆｉｌｌ、同３，７９９，９３
４　、同４，２３９，８９３　、同４．３１７．７８Ｂ
　、同４．０４４，１４１　、同４．２５８，０４２　
、ヨーロッパ特許出願００１２１８０　、およびフラン
ス特許箱２．１８２，９８３号に多数の化合物が記載さ
れている。

更に本発明者らは２．６−シメチルー４−フェニル−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエス
テルの３位のエステル部分にエチレン基を介してエステ
ル結合によって複素環基が結合された構造の１．４−ジ
ヒドロピリジン誘導体化合物とその製造方法の開発を行
い特開昭ＧＯ−２３３３４９号公報、同６０−２３３３
５０号公報、特開昭６２−１７４０７０号公報および特
開昭６２−２９２７８１号公報において同化合物とその
製造方法とを開示した。

〔発明が解決しようとする問題点〕

上記した先行技術における２、６−シメチルー４−フェ
ニル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸ジエステルの３位のエステル部分にアルキレン基を介
してエステル結合によって複素環基が結合された構造の
１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、対応する２−ハロ
エチル基を有する１、４−ジヒドロピリジン化合物と対
応する複素環カルボン酸のアルカリ金属塩との非プロト
ン性極性溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの中におけ
る縮合反応によって得られるが、上記複素環カルボン酸
のアルカリ金属塩は無水物の状態では反応溶媒に難溶で
あるために反応の進行が遅く、また反応混合物が汚なく
なる傾向が見られた。そこでこれを含水晶の状態で溶解
させて反応に用いているがこの方法ではジヒドロピリジ
ン中の２−ハロエチル基が加水分解をうけ目的化合物の
収率も６０〜７０％止りと低く、また回収して再利用で
きない副生成物のために目的物の精製に余分の手数を要
することからこの反応における収率を向上するための新
たな反応操作法の開発が求められていた。更にこの目的
化合物を工業的に製造するに際しては使用するＤＭＦ、
ＤＭＳＯなどの処理が問題となることから、取扱いの容
易な溶媒を使用する反応系の開発も求められていた。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは上記した問題点を解決するべく鋭意研究の
結果、上記の反応を＋［１１ｊｊＪ移動触媒の存在下に
行う場合に著しい収率の改善が見られ、また反応溶媒に
ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの非プロトン性極性溶媒を必ずし
も使用することなく、普通に化学反応において使用され
る炭化水素溶媒、阿えばトルエン、エーテル系溶媒、例
えばジオキサンなどが、またこれらの溶媒と水とを混合
物として使用しうることを見出して本発明を完成したの
である。

すなわち本発明は、次の式（ＩＩ）素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはニトロ基を表
わすが、同時に水素ではないものとし、Ｘはハロゲンを
表わし、Ｒは低級アルキル基を表わし、そしてｎは２ま
たは３を表わす）で示される化合物と、次の式（ｍ）Ｙ　ＯＣＯＲ３（ＩＩＩ）（式中、Ｙはアルカリ金属を表わし、Ｒ３は複素原子と
して窒素原子を自白゛する、環上に置換基を６していて
も良い、複素芳香族環基であるか、または炭素芳香族環
と縮合した、複素原子として窒素原子を含有する縮合複
索芳香族環基（この縮合複素芳香族環基はその環上に置
換基を有していても良いものとする）を表わす）で示さ
れるカルボン酸のアルカリ金属塩とを、反応媒体中で、
相間移動触媒の存在下に反応させることを特徴とする次
の式（Ｉ）（以ド余白）（式中、ＲおよびＲ２は同一または異なり、水（式中、
Ｒ，Ｒ’、Ｒ２，Ｒ３およびｎは上述の意味を有する）で示される化合物の製造方法に関するもので、上記した
技術的手段の採用によって著しい収率の改善と、溶媒選
択の幅を拡大させえたものである。

なお、上記した式（ＩＩＦ）すなわちＹＯＣＲ３で示さ
れるカルボン酸のアルカリ金属塩において、Ｒ３が複素
原子として窒素原子を含有する環上に置換基を有する複
素芳香族環であるが、または炭素芳香族環と縮合した複
素原子として窒素原子を含有する縮合複素芳香族環基で
あってその環上に置換基を有するものにおける上記置換
基としては、低級アルキル基、例えばメチル、エチルな
ど低級アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシなど、
ハロゲン原子例えばフルオロ、クロロ、ブ０モなど、ト
リフルオロメチル基、およびオキソ基（−〇）などを挙
げることができる。

本発明の方法は式（ＩＩ）および式（ｍ）に含まれる広
範囲な化合物の反応に適用しうるちのであって、式（Ｉ
Ｉ）の化合物の具体例としては、２．８−ジメチル−４
−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸　２−クロロエチル　メチル、２．６−シメチルー４−　（２−ニトロフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸　２−
クロロエチル　メチル、２．６−シメチルー４−　（２−トリフルオロメチルフ
ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸　２−クロロエチル　メチル、２．６−シメチル
ー４−　（２，３−ジクロロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボン酸２−クロロエチル
　メチル、２．６−シメチルー４−　（３−ニトロフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸　２ク
ロロエチル　エチル、２．６−シメチルー４−　（２−ニトロフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸　２ク
ロロエチル　エチル、２．６−シメチルー４−　（２−トリフルオロメチルフ
ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸　２−クロロエチル　エチル、２．８−ジメチル
−４−（２，３−ジクロロフェニル）川、４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−クロロエチル　エ
チル、２．６−シメチルー４−　（３−ニトロフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸　２−
クロロエチル　イソプロピル、２．６−シメチルー４−　（２−ニトロフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸　２−
クロロエチル　イソプロピル、２．６−シメチルー４−（２４リフルオロメチルフエニ
ル）−１，４〜ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸　２−クロロエチル　イソプロピル、２．６−シメチ
ルー４−　（２，３−ジクロロフェニル）川、４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボン酸２−クロロエチル
　イソプロピル、２．６−シメチルー４〜　（３−二トロフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸　２ク
ロロエチル　２−メトキシエチル、２．６−シメチルー４−　（２−二トロフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸　２ク
ロロエチル　２−メトキンエチル、２．６−シメチルー４−（２−）リフルオロメチルフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸　２−クロロエチル　２−メトキシエチル、２．６−シメチルー４−　（２，３−ジクロロフェニル
）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
２−クロロエチル　２−メトキシエチル、２．６−シメ
チルー４−　（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸　２−クロロエチル
　イソブチル、２．６−シメチルー４−　（２−ニトロフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸　２−
クロロエチル　イソブチル、２．６−シメチルー４−（２−）リフルオロメチルフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸　２−クロロエチル　イソブチル、２．６−シメチ
ルー４−　（２，３−ジクロロフェニル）−］、、］４
−ジヒドロピリジンー３．５−ジカルボン酸２クロロエ
チル　イソブチル、２．６−シメチルー４−　（３〜ニトロフエニル）−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸　３−
クロロプロピル　メチル、２．６−シメチルー４−（２−トリフルオロメチルフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸　３−クロロプロピル　メチルなどが、また式（ｍ
）の化合物の具体例としてはニコチン酸ナトリウム、６
−フニノキシニコチン酸ナトリウム、６−ドリクロロメ
チルニコチン酸ナトリウム、６−メチルニコチン酸ナト
リウム、６−メチルニコチン酸ナトリウム、６−ヨード
ニコチン酸ナトリウム、６−クロロニコチン酸ナトリウ
ム、８−メチルキノリン−３−カルボン酸ナトリウム、
６−メチルキノリン−３−カルボン酸ナトリウム、キノ
リン−３−カルボン酸ナトリウム、５，８−ジメチルキ
ノリン−３−カルボン酸ナトリウム、６−メドキシキノ
リンー３−カルボン酸ナトリウム、７−メドキシキノリ
ンー３−カルボン酸ナトリウム、８−メトキシキノリン
−３−カルボン酸ナトリウム、５．８−ジメトキシキノ
リン−３−カルボン酸ナトリウム、７，８−ベンゾキノ
リン−３−カルボン酸ナトリウム、８−トリフルオロメ
チルキノリン−３−カルボン酸ナトリウム、８−フルオ
ロメチルキノリン−３−カルボン酸ナトリウム、５．８
−ジメチル−４−キノロン−３−カルボン酸カリウム、
ピリジンカルボン酸ナトリウムＮ−オキシド、６−メチ
ル−４−クロロキノリン−３−カルボン酸ナトリウム、
８−メトキシ−４−クロロキノリン−３−カルボン酸ナ
トリウム、８−メチルー４−クロロキノリン−３−カル
ボン酸ナトリウム、８−メチル−４−牛ノロンー３−カ
ルボン酸ナトリウム、などが挙げられる。

本発明の方法においては、これらの式（ＩＩ）および式
（ＩＩＩ）の化合物は１対１〜？のモル比、好ましくは
１対１のモル比で使用されうる。

この方法で用いる反応媒体としては、芳香族炭化水素溶
剤、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベン
ゼンなど、脂肪族炭化水素系溶剤、例えばヘキサン、シ
クロヘキサン、ライトベトロリアム、リグロインなど、
エーテル系溶剤、例えばイソプロピルエーテル、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メチル
セルソルブ、ジエチレングリコール低級アルキルエーテ
ルなど、ケトン系溶剤、例えばアセトン、メチルエチル
ケトン、シクロヘキサノンなど、ニトリル系溶剤、例え
ばアセトニトリル、エステル系溶剤、例えば酢酸エチル
、酢酸ブチルなど、アルコール系溶剤、例えばメタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコールなど、非プロ
トン性極性溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ，ＨＭＰＡな
ど、ハロゲン系溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、トリクレンなど、および水が挙げられ、これらは単
独でまたは混合して使用しうる。

この方法で用いられる相間移動触媒としては、四級アン
モニウム塩、例えば、塩化ベンジルトリエチルアンモニ
ウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、ヨウ化ベ
ンジルトリエチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチル
アンモニウム；大環状ポリエーテル、例えば１５−クラ
ウン−５，１８−クラウン−６；鎖状ポリエーテル、例
えば、トリス（２−（２−メトキシエトキシ）エチル〕
アミンなどが挙げられる。

これらの相間移動触媒は、式（Ｉｌ）のジヒドロピリジ
ン化合物のおよそ０．０１−１０当量の量で、好ましく
は［１，１〜０．５当量の量で使用される。

この方法の反応は室温から２００℃の範囲の温度、好ま
しくは５０〜１２０℃の範囲の温度で行われ、またその
反応時間は５分〜３日程度、好ましくは２０分〜１日で
ある。

〔発明の効果〕

本発明によれば、２−ハロエチル基または３−ハロブロ
ビル基を有する１、４−ジヒドロピリジン化合物と、複
素環カルボン酸のアルカリ金属塩との縮合反応系におい
て、相間移動触媒を用いることにより、反応が温和な条
件下で、簡便に行われ、しかも、飛躍的に収率が向上す
る。

〔実　施　例〕

以下、本発明の実施例を示すが、本発明はこれに限定さ
れるものではない。

（以下余白）実施例　１２．６−シメチルー４−（２−）リフルオロメチルフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸　２−　（６−メドキシキノリンー３−力ルボキシ
）エチル　メチル６−メドキシキノリンー３−カルボン酸ナトリウム３．
２０ｇ　（含水晶）をトルエンｌｏｍｌに懸濁した後に
ウォーターセパレーターを取付け、２時間加熱還流して
水を共沸脱水する。続いて２．６−シメチルー４−　（
２−トリフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸　２−クロロエチル　
メチル５．００ｆと塩化ベンジルトリエチルアンモニウ
ム０．６８ｇとトルエン１０ｍ１を加え、３．５時間加
熱還流する。反応終了後、水・炭酸ナトリウム水で洗浄
し、トルエンを留去する。得られた残渣を結晶化し、５
．ｆ１２ｇの結晶を得た（収率８３％、　ｍｐ、１７１
〜１７４℃）。

他の触媒での収率は以下の通り（溶媒はトルエンに固定
）塩化ベンジルトリメチルアンモニウム　８１９６ヨウ化
ベンジルトリエチルアンモニウム　５３％硫酸水素テト
ラブチルアンモニウム　６２％１５−クラウン−５７７
％トリスＣ２−＜２−メトキシエトキシ）エチル〕アミン　　　７１％他の溶媒での収
率は以下の通り（触媒は塩化ベンジルトリエチルアンモ
ニウムに固定）ト　　リ　　り　　し　　ン　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　７４％ア　　　セ　
　　ト　　　ン　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　４１％ジオキサン　　　　　　７８％トルエン−ＭＥＫ　　　　　　　　　　　　７０％トル
エン−Ｔ　ＨＦ　　　　　　　　　　　　４８％キ　　
　シ　　　し　　　ン　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　７３％トルエン−アセトニトリル７０％トルエン−ＤＭＦ６３％実施例　２２．６−シメチルー４−　（２−ニトロフェニル）１．
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸２−　（
ピリジン−３−カルボキシ）エチルメチルニコチン酸ナトリウム２．２！　Ｋと２．６−シメチル
ー４−　（２−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸　２−クロロエチルメチ
ル５．００ｇを１５−クラウン−５０，５ｇ存在下に、
トルエン中で実施例１と同様に反応し、続いてカラムク
ロマトグラフィーで精製を行い、目的物５、ＩＯｇを得
た（収率８４％、　ｉｐ、　１８０〜１６１℃）。

実施例　３２．６−シメチルー４−　（３−ニトロフェニル）１．
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸２−　（
８−トリフルオロメチルキノリン−３−カルボキシ）エ
チル　メチル８−トリフルオロメチルキノリン−３−カルボン酸ナト
リウムｏ、ｅｏｇと２．Ｂ−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸　２−りｒ：１［１７エチルメチル０．９１
ｇを塩化ベンジルトリメチルアンモニウム０，４ｇ存在
下にトルエン−ジオキサン中で実施例１と同様に反応し
、続いてカラムクロマトグラフィーで精製を行い、目的
物の淡黄色結晶０．９２ｇを得た（収率６７％、　ｍｐ
、１８４〜１８５℃）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｌ　３）δ ２．３５（３，３ｉ１）、２　、４０　（ｓ　、　３１
１）、３．Ｇｌ（Ｓ、３＋１）、４．３０−４．７０（
ａ＋、４）１）　、５．１２（ｓ、ＩＩＩ）、５．８０
−５．９０（ｂ、１１１）、７．２５（ｄｄ、Ｈｉ）　
、７．５５−７．８５（ｍ。

３）１）　、８．０８（ｔ、ＬＨ）、８．１Ｏ＝８．２
５（ＩＩ、２Ｈ）、８．８４　（ｄ、　ＩＨ）、９．５
０　（ｄ、　１）Ｉ）。

実施例　４Ｃρ ２．６−シメチルー４−　（２，３−ジクロロフェニル
）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
２−　（５，８−ジメチルキノリン−３−カルボキシ）
エチル　メチル５．８−ジメチルキノリン−３−カルボン酸ナトリウム
１．３５ｇと４−　（２，３−ジクロロフェニル）−２
゜６−シメチルー１．４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸　２−クロロエチル　メチル２．５３ｇを
トリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル〕アミン
０．９８ｇ存在下にトルエン中で実施例１と同様に反応
し、続いてカラムクロマトグラフィーで精製を行い、目
的物の無色結晶２．５９ｇを得た（収率７３％、　ｆｌ
ｌｐ、１８１”１ｌｌ３℃）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＲ３）δ ２．３０（ｓ、３１１）、２．３５（ｓ、：（ＩＩ）、
２．７０（ｓ、３１１）、２．７９（ｓ、３１１）、３
．５３（ｓ、３１１）、４．３０−４．８５（ｍ。

４１１）　、５．４８（ｓ、ｌ１１）、５．７５−５．
８３（ｂ、ＩＩ＋）、６．８５−７．０５（ａ＋、２１
１）　、７．２０−７．３６（＋ｎ、２１１）、７．５
６（６，１１１）、８．９０（ｄ、１１１）、９．３８
（ｄ、ｌ１１）。

（以下余白）実施例　５Ｈ２ＯＨＣＨ３２，６−シメチルー４−　（２−トリフルオロメチルフ
善ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸　３−　（６−メドキシキノリンー３−カルボキ
シ）プロピル　メチル６−メドキシキノリンー３−カルボン酸ナトリウム２．
８８ｇと２．８−ジメチル−４−（α、α、α−トリフ
ルオロー０−トリル）−１，４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボン酸　３−クロロプロピル　メチル４．
３２．を塩化ベンジルトリエチルアンモニウム２．２８
ｇ存在下に、トルエン−水中で実施例１と同様に反応し
、続いてカラムクロマトグラフィーで精製を行い、目的
物と原料のジヒドロピリジンを分離した。回収原料２．
１２ｇと目的物１．９：ｂｒを得た（換算収率６３％）
。

無色無定型品　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３）δ２．１１
（ｑｕｉｎｔ、、２Ｈ）　　、２．２５（ｓ、３１１）
、２Ｊ２（ｓ。

３Ｈ）　　、３．５（１（ｓ、３１１）、３．９０（８
，３１１）、４．０５−４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．２
５−４．４０（ａ＋、２Ｈ）　　、５．５０−５．５５
（ｍ、ＩＨ）、５．７５−５．８５（ｂ、ＩＨ）　　、
７．１５−７．５５（ａ、８Ｈ）、８．０５（ｄ、ＩＨ
）、８．７２（ｄ、ＩＨ）、９．２７（ｄ、ＪＨ）。

実施例　６（以下余白）２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸　２−（
５，８−ジメチル−４−キノロン−３−カルボキシ）エ
チル　メチル５．８−ジメチル−４−キノロン−３−カルボン酸カリ
ウム１．００ｇと２．６−シメチルー４−　（３−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５ジカ
ルボン酸　２−クロロエチル　メチル１．５５ｇをジベ
ンゾ−１８−クラウン−６０，３５ｇ存在下にトルエン
中で実施例１と同様に反応し、続いてカラムクロマトグ
ラフィーで精製を行い、目的物の黄色結晶１．６０．を
得た（収率７１％、　ｍｐ、１５３〜１５Ｂ℃）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ！　　−ＣＤ３０Ｄ）δ２．３２
（ｓ、３１１）、２．３５（ｓ、３１１）、２．４９（
ｓ、３１１）、２．８９（ｓ、３１１）、３．６２（ｓ
、３１１）、７．００−７．３５（１１゜３１１）　、
７．６０−７．９０（Ｉｌ、２１１）　、８．０９（ｔ
、１ｌｌ）、８．４１（ｓ、１１１）。

（以下余白）実施例　７Ｏ２，６−シメチルー４−　（３−ニトロフェニル）１．
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−　（
ピリジンＮ−オキシド−３−カルボキシ）プロピル　メ
チルニコチン酸ナトリウムＮ−オキシド１．２７ｇと２．６
−シメチルー４〜　（３−ニトロフェニル）１．４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸　３−クロロプ
ロピル　メチル３．２２Ｋを塩化ベンジルトリエチルア
ンモニウム１．７９．存在下にトルエンＤＭＦ中で実施
例１と同様に反応し、続いてカラムクロマトグラフィー
で精製を行い、目的物１．５０ｇを得た（収率３７％）
。

淡黄色無定型品　’ＨＮＭＲＣＣＤＣｌ　３）δ２．０
８（Ｑｕｉｎｔ、、２１１）　　、２．３０（ｓ、３１
１）、２．３９（ｓ。

１ｉｔ）　　、３．０５（ｓ、３１１）、４．００５−
４Ｊ５（，４１１）　　、５．０６（５，１１１）、６
．２０−１３．３０（ｂ、ＬＨ）　　、７．３０−７．
４２（ｉ、２Ｈ）、？、［１３（ｄｄ、１ｌＩ）　　、
７．８４（ｄｄｄ、ＩＨ）、７．９９（ｄｄｄ、ＩＨ）
、ａ、ｔｏ（ｔ、１ｔＤ、８．３３（ｄｄｄ、ｌ１１）
、８．７３（ｔ、Ｉ）（）。

実施例　８２．６−シメチルー４−　（２−ニトロフェニル）１．
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸２−　（
７，８−ベンゾキノリン−３−カルボキシ）エチル　メ
チル７．８−ベンゾキノリン−３−カルボン酸ナトリウムＯ
Ｊ９ｇと２，６−シメチルー４−　（２−ニトロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸　２−クロロエチル　メチル１．４３ｓ−を塩化ベン
ジルトリエチルアンモニウム０．＋３［存在下にトルエ
ン中に実施例１と同様に反応し、続いてカラムクロマト
グラフィーで精製を行い、目的の黄色結晶１．７４ｇを
得た（収率８３％、惜ｐ、１８２〜ＩＨ℃）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｇ３）δ ２．２９（ｓ、３１１）、２．４０（ｓ、１１１）、３
．５３（ｓ、３１１）、４．４０−４．６０（ｍ、４ｔ
ｌ）　、５．５８（ｓ、２Ｈ）、［ｉ、９７−７．５５
（Ｉｌ、４）１）、７．７５Ｊ、００（ｍ、５ｔｌ）　
、８．７６（ｄ。

１）１）。

（以ド余白）実施例　９２．６−シメチルー４−　（２−ニトロフェニル）１．
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸２−　（
８−フルオロキノリン−３−カルボキシ）エチル　メチ
ル８−フルオロキノリン−３−カルボン酸ナトリウム１．
００．と２，６−シメチルー４−　（２−ニトロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸　２−クロロエチル　メチル１．８！Ｈを塩化ベンジ
ルトリエチルアンモニウム０．２７．存在下にトルエン
中で実施例１と同様に反応し、続いてカラムクロマトグ
ラフィーで精製を行い、目的物と原料のジヒドロピリジ
ンを分離した。原料回収０．４０ｇと目的物の黄色結晶
１．８５ｇを得た（換算収率８２％、　ｍｐ、２０４〜
２０７℃）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２３）δ ２、３０　（ｓ　、　３Ｈ）、２．３８（ｓ、Ｉｔ（）
、３．５１（ｓ、３Ｈ）、４．４０−４．６０（ｍ、４
Ｈ）　、５．７９（ｓ、ｌｌ１）、５．８０−５．９０
（ｂ、１１１）、７．００−７．８３（ｍ、７Ｈ）　、
８．８５（ｔ。

１ｉｔ）　、９．３８（ｄ、ＩＩＩ）。

実施例　１０リウム０．９３ｇと２，６−シメチルー４−　（３−二
トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸　２−クロロエチル　メチル１．５５Ｋを
塩化ベンジルトリエチルアンモニウム０．２２．存在下
にトルエン中で実施例１と同様に反応し、続いてカラム
クロマトグラフィーで精製を行い、目的物の黄色結晶１
．７０ｇを得た（収率７５％、　ｍｐ、１３９〜１４１
℃）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３）δ ２、３５　（ｓ　、　３Ｈ）、２Ｊ７（ｓ、１８）、３
．６０（ｓ、３Ｈ）、４．２５−４．５５（ｍ、４１（
）　、５．［１９（ｓ、ＩＨ）、５．９［１−１ｉ、０
０（ｂ、ｌ）り、６．９０〜８．２５（ｍ、１１）１）
　、８．７３（ｄ、ＩＨ）。

２．６−シメチルー４−　（３−ニトロフェニル）１．
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸２−（６
−フェノキシピリジン−３−カルボキシ）エチル　メチ
ル

Claims

【特許請求の範囲】　次の式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なり、水素
、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはニトロ基を表わ
すが、同時に水素ではないものとし、Ｘはハロゲンを表
わし、Ｒは低級アルキル基を表わし、そしてｎは２また
は３を表わす）で示される化合物と、次の式（III）ＹＯＣＯＲ＾３（III）（式中、Ｙはアルカリ金属を表わし、Ｒ＾３は複素原子
として窒素原子を含有する、環上に置換基を有していて
も良い、複素芳香族環基であるか、または炭素芳香族環
と縮合した、複素原子として窒素原子を含有する縮合複
素芳香族環基（この縮合複素芳香族環基はその環上に置
換基を有していても良いものとする）を表わす）で示されるカルボン酸のアルカリ金属塩とを、反応媒体
中で、相間移動触媒の存在下に反応させることを特徴と
する次の式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびｎは上述の
意味を有する）で示される化合物の製造方法。