JPH02306963A - ジヒドロピリジン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はジヒドロピリジン誘導体の製造方法に関する。

さらに詳細には、医薬として有用なジヒドロピリジン誘
導体及びその塩の製造方法に関する。

［従来の技術及び発明が解決しようとする課題］本発明
の目的化合物である下記一般式（１）［式中、Ｒ１、Ｒ
２及びＲ３は同−又は異なってアルキル、シクロアルキ
ル又はアルコキシアルキル、Ｒ４はフェニル又はピリジ
ルを示し、該フェニル又はピリジルは、ニトロ、シアノ
、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホニル
、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシ、
アルコキシカルボニル、）１０ゲン化アルコキシ、アル
キル及びシクロアルキルから選ばれた１又は２の基で置
換されていてもよ（式中、Ｒ５は水素原子、アルキル、
シクロアルキル、アラルキル、アリール又はピリジル；
Ａｒはアリール又はピリジル；ｎは０〜２の整数を示す
）］ で表されるジヒドロピリジン誘導体は、カルシウム拮抗
作用、降圧作用、血小板凝集抑制作用、ホスホジェステ
ラーゼ阻害作用等を有し、例えば、冠血管拡張剤、脳血
流増加剤、降圧剤、血栓症の予防ないし治療剤、ホスホ
ジェステラーゼ阻害剤等の医薬として有用な化合物であ
り、例えば、特開昭６３−２２５３５６号公報に開示さ
れている。

一般式（１）で表される化合物の製造方法としては、上
記特開昭６３−２２５３５６号公報に記載の方法が知ら
れている。この方法は、アミノクロトン酸誘導体、置換
基を有することのあるベンズアルデヒド又はピリジンア
ルデヒド、及びアセト酢酸誘導体の三者を反応させて、
一般式（１）で表されるジヒドロピリジン誘導体を得る
ものであり、一工程で反応が終了するという利点がある
。しかし、この方法は一工程で閉環反応まで行なうため
反応時間が長く　（通常１５時間以上を要する）、また
副反応が生じ易く、目的化合物の分離操作が繁雑となり
、更に収率が低いという問題がある。

本発明は上記従来技術の問題を解消すべくなされたもの
で、短時間で反応が終了し、目的物の分離操作が容易で
あると共に高収率で目的化合物が得られるジヒドロピリ
ジン誘導体の製造方法を提供することを目的とする。

［課題を解決するための手段］ 上記の課題を解決するためになされた本発明のジヒドロ
ピリジン誘導体の製造方法は、下記一般（式中、Ｒ１及
びＲ２は前記と同じ） で表される化合物と、下記一般式口） （式中、Ｒ３、Ｒ４、Ａ及びＢは前記と同じ）で表され
る化合物とを反応させ、必要に応じて塩を形成させて下
記一般式（１） （式中、ＲＩ　ＳＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ及びＢは前記と
同じ） で表されるジヒドロピリジン誘導体及びその塩を得るこ
とを特徴とするものである。

上記式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３で示されるアルキルは直
鎖状、分岐鎖状のいずれでもよく、特に炭素数１〜６の
低級アルキルが好ましく、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｅ−
ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペ
ンチル、ヘキシル等が挙られ、とりわけ炭素数１〜４の
ものが好ましい。

これらのアルキルは末端に更に炭素数３〜６の低級シク
ロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル等）を有していてもよい。

またＲ１　、Ｒ２及びＲ３で示されるシクロアルキルと
しては、炭素数３〜６のシクロアルキルが好ましく、例
えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロヘキシル等が挙げられる。さらにＲＩ％Ｒ２及
びＲ３で示されるアルコキシアルキルとしては、アルコ
キシ部分とアルキル部分の炭素数の合計が３〜７のもの
が好ましく、例えば、メトキシエチル、エトキシエチル
、プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、ブトキシ
エチル、メトキシプロピル、２−メトキシ−１−メチル
エチル、２−エトキシ−１−メチルエチル等が挙げられ
る。

Ｒ４で示されるピリジルとしては、２−ピリジル、３−
ピリジル及び４−ピリジルが例示される。

また、Ｒ４で示されるフェニル及びピリジルは、ニトロ
、シアノ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキルス
ルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アル
コキシ、アルコキシカルボニル、ハロゲン化アルコキシ
、アルキル及びシクロアルキルから選ばれた１又は２の
基で置換されていてもよく、２置換の場合にはそれらの
置換基は同−又は異なっていてもよい。上記置換基を具
体的に説明すると、ハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素の各原子が例示され、特にフッ素又は塩素原
子が好ましい。ハロゲン化アルキルのハロゲン部分とし
ては上記ハロゲンが挙げられ、またアルキル部分として
は前記Ｒ１〜Ｒ３で例示したものが挙げられ、該ハロゲ
ン化アルキルはアルキル基の一部の水素原子がハロゲン
化されたもの、その全部の水素原子がハロゲン化された
ものであってもよく、例えば、クロロメチル、ジクロロ
メチル、ブロモメチル、フルオロメチル、トリフルオロ
メチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−フ
ルオロエチル、１，２−ジクロロエチル、３−クロロプ
ロピル等が包含される。アルキルスルホニル、アルキル
スルフィニル及びアルキルチオにおけるアルキル部分と
しては前記Ｒ１〜Ｒ３で例示したものが挙げられ、特に
炭素数１〜３のものが好ましく、より具体的にはメタン
スルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、
メタンスルフィニル、エタンスルフィニル、プロパンス
ルフィニル、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
イソプロピルチオ等がそれぞれ包含される。アルコキシ
としては炭素数１〜３のものが好ましく、例えば、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、インプロポキシ等が挙げ
られる。アルコキシカルボニルとしては炭素数２〜４の
ものが好ましく、アルコキシ部分としては上記で例示さ
れたアルコキシが挙げられ、より具体的にはメトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル
等が包含される。ハロゲン化アルコキシにおけるハロゲ
ン部分としては前記ハロゲンが挙げられ、またアルコキ
シ部分としては上記で例示したものが挙げられる。アル
キル及びシクロアルキルとしては、前記Ｒ１〜Ｒ３で例
示されたものがそれぞれ挙げられる。上記置換基の内、
特にニトロ、シアノ及びハロゲン化アルキル（とりわけ
トリフルオロメチル）が好ましい。また上記の置換基は
、Ｒ４で示されるフェニル又はピリジルの任意の位置で
置換していてよいが、ジヒドロピリジン骨格の４位の位
置に結合する炭素原子に対してオルト位及び／又はメタ
位で置換するのが好ましい。

Ａで示されるアルキレンとしては直鎖状、分岐鎖状のい
ずれでもよく、炭素数２〜４のものが好ましく、例えば
、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、１．２−
ジメチルエチレン等が挙げられる。

基Ｂにおいて、Ｒ５で示されるアルキル及びシクロアル
キルとしては前記Ｒ１−Ｒ３で例示されたものが挙げら
れる。またアラルキルとしては、例えば、ベンジル、α
−フェネチル、β−フェネチル、γ−フェニルプロピル
等のフェニル（Ｃ＋−Ｃ３）アルキルが挙げられる。ア
リールとしては、例えば、フェニル、ナフチル等が挙げ
られ、該芳香環は任意の位置に同−又は異なる置換基を
有していてもよく、これらの置換基としては前記Ｒ４の
フェニル又はピリジルの置換基として例示されたものが
挙げられる。ピリジルとしては、２−ピリジル、３−ピ
リジル、４−ピリジルが挙げられ、該ピリジルは任意の
位置に同−又は異なる置換基を有していてもよく、これ
らの置換基としては前記Ｒ４のフェニル又はピリジルの
置換基として例示されたものが挙げられる。Ａｒで示さ
れるアリール及びピリジルとしては、上記Ｒ５で例示さ
れたものが挙げられる。

一般式（１）で表される化合物の塩としては薬理学的に
許容される無毒性の酸付加塩が挙げられ、例えば、無機
酸との塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、
硫酸塩等）、有機酸との塩（例えば、酢酸塩、マレイン
酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩等）が挙げ
られる。

本発明の製造方法は下記の反応工程式−１で表すことが
できる。

反応工程式−１ ＋１１ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ及びＢは前記と同
じ） 上記反応工程式において、一般式■で表される化合物と
一般式（３）で表される化合物との反応は、通常、溶媒
中で行われる。使用される溶媒としては、この反応に不
活性のものであればいずれの溶媒も使用することができ
、例えば、メタノール、エタノール、プロパツール、イ
ソプロピルアルコール、ブタノールなどのアルコール類
、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素
類、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエ
タンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグ
ライムなどのエーテル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルモルホリン、ア
セトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒又はこれらの
混合溶媒等が例示される。

一般式■で表される化合物及び一般式（３）で表される
化合物の使用量としては、一般式（３）で表される化合
物１モルに対して一般式（２）で表される化合物を０．
８〜２モル程度、好ましくは１〜１．２モル程度使用さ
れる。

本反応の反応温度は特に限定されないが、通常、室温〜
約２００℃、好ましくは約り０℃〜約１５０℃で行われ
、反応は、通常、１〜１０時間程時間路了する。

斯くして製造される一般式（１）で表されるジヒドロピ
リジン誘導体は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、
抽出、クロマトグラフィー、再沈澱、再結晶等を適宜用
いることにより単離することができる。

また、一般式（１）で表されるジヒドロピリジン誘導体
は、薬理学的に許容される無毒性の酸を作用させる慣用
の方法にて酸付加塩に導くことができる。これらの塩と
しては、前記の無機酸塩及び有機酸塩が例示される。

なお、反応工程式−１において、出発原料である一般式
■で表される化合物は公知化合物であり、また一般式Ｃ
３）で表される化合物は、例えば、下記反応工程式−２
で示される方法により得ることができる。

反応工程式−２ ＜４１　　　　　　　＋５１ （式中、Ｒ３、Ｒ４、Ａ及びＢは前記と同じ）上、紀反
応は、一般式（４）で表される化合物と一般式６）で表
される化合物を反応させて、一般式（３）で表される化
合物を得るもので、該反応は、塩基性化合物の存在下、
無溶媒又は溶媒中で行われる。

本反応に使用される塩基性化合物としては、アンモニア
、ｊｆ！１アミン、第２アミン及びそれらの塩等が挙げ
られ、例えば、酢酸アンモニウム、エチルアミン、ジエ
チルアミン、ピペリジン、モルホリン、グリシン、β−
アラニン等が例示される。

使用される溶媒としては、この反応に悪影響を及ぼさな
い溶媒であればいずれの溶媒も使用できるが、本反応は
生成する水を共沸脱水しながら行なうのが好ましいので
、ｎ−ブタノール、ベンゼン、トルエン等の溶媒を用い
るのがよい。

また本反応は、カルボン酸化合物の存在下に行なうのが
好ましく、該カルボン酸としては、例えば、酢酸、プロ
ピオン酸、安息香酸等が例示される。

一般式（４）で表される化合物及び一般式６）で表され
る化合物の使用量としては、一般式（４］で表される化
合物１モルに対して一般式（５）で表される化合物を１
〜１．５モル程度、好ましくは１〜１．２モル程度使用
される。また塩基性化合物の使用量は、一般式（４）で
表される化合物１モルに対して、０．０１〜０．３モル
程度、好ましくは０．２モル程度使用される。カルボン
酸化合物の使用量は、一般式（４）で表される化合物１
モルに対して０．２〜３モル程度、好ましくは１〜１，
５モル程度使用される。

反応温度は特に限定されないが、通常、前記の溶媒を用
い、加熱還流し共沸脱水条件下に行われ、反応は、通常
、０．５〜２時間程度で終了する。

斯くして製造される一般式（３）で表される化合物は単
離して又は単離することなく、前記反応工程式−１に示
される本発明方法の原料として使用することができる。

一般式口）で表される化合物の単離精製は、公知の分離
精製手段、例えば、濃縮、抽出、クロマトグラフィー、
再沈澱、再結晶等を適宜用いることにより行なうことが
できる。

なお、反応工程式−２において、出発原料である一般式
６）で表される化合物は公知化合物であるか又は公知の
方法に準じて製造することができる。

また、一般式（４）で表される化合物は、例えば、特開
昭６３−２２５３５６号公報に記載の方法で得ることが
でき、より詳細には、下記反応工程式−３に示される方
法により得ることができる。

反応工程式−３ →Ｒ３−Ｃｏ−ＣＨ２−Ｃ艶−Ａ−Ｃ＞８（式中、Ｒ３
、Ａ及びＢは前記と同じ、Ｒはエステル残基を示す） 即ち、一般式（４）で表される化合物は、一般式（６）
で表される化合物とジケテン又は一般式（７）で表され
る化合物とを反応させることによって製造される。一般
式（７）で表される化合物におけるＲで示されるエステ
ル残基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの低級
アルキル基、フェニル、４−ニトロフェニル、４−クロ
ロフェニル、２゜４−ジクロロフェニルなどの置換基を
有することのあるアリール基等が例示される。

一般式（６）で表される化合物とジ゛ケテンとの反応は
、無溶媒又はこの反応に不活性な溶媒中で行われ、不活
性溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化
水素類、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロ
ロエタンなどのハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。

本反応は塩基性化合物の存在下に行なうのが好ましく、
塩基性化合物としては有機塩基が好ましい。有機塩基と
しては、例えば、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアニリン、トリエチルアミン等が挙げられる
。

一般式（６）で表される化合物及びジケテンの使用量と
しては、一般式（６）で表される化合物１モルに対して
ジケテンを０，８〜２モル程度、好ましくは１〜１．２
モル程度使用される。また、塩基性化合物の使用量とし
ては、一般式（６）で表される化合物１モルに対して０
．０００１〜０．１モル程度、好ましくはｏ、ｏｏｉ〜
０．０１１モル程使用される。

本反応は冷却下〜加温下、好ましくは一り０℃〜６０℃
程度で行われ、反応は１〜１０時間程時間路了する。

また、一般式（４）で表される化合物は、一般式（６）
で表される化合物と一般式（力で表される化合物とを反
応させることによっても得ることができる。

本反応は無溶媒又は不活性溶媒中、塩基性化合物の存在
下に行われる。

不活性溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエ
ーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素類等が挙げられる。

また、塩基性化合物としては、例えば、ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキ
シド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、金属ナト
リウム等が挙げられる。

一般式（６）で表される化合物及び一般式（力で表され
る化合物の使用量としては、一般式（６）で表される化
合物１モルに対して一般式（７）で表される化合物を０
．８〜２モル程度、好ましくは１〜１．２モル程度使用
される。また、塩基性化合物の使用量としては、一般式
（６）で表される化合物１モルに対してｏ、ｏｏｏｔ〜
０．１モル程度、好ましくはｏ、ｏｏｔ〜０．Ｏ１１モ
ル程使用される。

本反応は、室温〜加熱下、好ましくは２０℃〜１００℃
程度で行われ、反応は２〜１０時間程時間路了する。

一般式（４）で表される化合物の単離精製は、公知の分
離精製手段、例えば、濃縮、抽出、クロマトグラフィー
、再沈澱、再結晶等を適宜用いることにより行なうこと
ができる。

なお、反応工程式−３において、出発原料である一般式
（６）で表される化合物は、例えば、特開昭６３−２２
５３５６号に記載の方法で得ることができ、また一般式
（７）で表される化合物は公知化合物であるか又は公知
の方法に準じて製造することができる。

［発明の効果］ 本発明のジヒドロピリジン誘導体の製造方法によれば、
反応が短時間に終了し、また副反応が少ないので目的物
の分離操作が簡便であると共に高収率で目的物を得るこ
とができるという効果を奏する。

［実施例コ 以下、製造例及び実施例に基づいて本発明をより詳細に
説明するが、本発明はこれら例に限定されるものではな
い。

製造例１ −イル）フェニルコニチル　アセトアセテート１−ベン
ズヒドリル−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェ
ニルコピペラジン（１０３，０３ｇ　。

０．２８ｉｏ１）にトルエン（２２７ｍｌ）を加え溶解
した。氷−食塩浴で冷却した後、ジケテン（２７，９０
ｇ　、　ＯＪ３ｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジ
ン（２２７ｍｇ。

１．８８ｉａｏｌ）を添加し、同温度で３０分間攪拌し
た。

次いで水浴を除き、室温で５時間攪拌した。反応液にト
ルエン（８００ｍｌ）を加え、０．１％水酸化ナトリウ
ム水溶液（３４０ｍｌ　Ｘ　３回）及び飽和食塩水（３
４０ｍｌ×２回）で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去し
て標記化合物１３１．０５Ｋ　（収率略定量的）を得た
。

ＩＲ（液膜）　Ｃｍ’″’：　１７４０　（Ｃ−０）　
、１７２０（Ｃ−０）ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３　）
δニ ア、８−８．９（１２Ｈ）、６　、９−６　、８５　（
２Ｈ）、４．２９（２）１．　ｔ、　Ｊ−６，５）１ｚ
）、４．２４（ＬＨ，ｓ）、３．３９（２Ｈ，ｓ）　、
３．３５−３．０（４Ｈ）、２．８５　（２Ｈ，ｔ、　
ＪＪ、５Ｈｚ）　、２．７−２．４（４Ｈ）、２．１１
１　（３Ｈ，ｓ） 製造例２ ２−　［４−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１２−
［４−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）フ
ェニルコニチル　アセトアセテート（１２８，２８ｇ　
、　０．２８ｍｏｌ）にベンゼン（３５０ｍｌ）を加え
て溶解後、ｍ−ニトロベンズアルデヒド（４１，８０Ｋ
。

０．２８厘ｏｆ）を加え、さらにベンゼン（２５０ｍｌ
）を加えた。この溶液に氷酢酸（１８，６１ｇ　、　０
．Ｈｍｏｌ）及びピペリジン（４，７１ｇ　１５５Ｊ■
ｏｌ）を加え、ディーンースタークトラップを用い、共
沸脱水下に１時間２０分間加熱還流した。反応液にベン
ゼン（４００ｍｌ）を加え、水（３００ｍｒ　Ｘ　１回
）　、１０％炭酸カリウム水溶液（３００ｍｌ　ｘ　１
回）及び飽和食塩水（３００ｍ１．　Ｘ　１回）で洗浄
し、乾燥後、溶媒を減圧留去し、幾何異性体の混合物と
して標記化合物１７１．８０ｇ　（収率定量的）を得た
。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｉｌ　３）　ａｓ−’：１７２５．１７
００．１Ｂ１０．１５３０．１３５０ＩＨ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＮ　ｓ　）δ： ８．３−４．１５．７．７−６．８５．４．５５−４．
３５　．４．２７．３．２５−３．０５　．３．０−２
．８　．２．８５−２．４５　．２．３７．２．２８ 製造例３ １−ベンズヒドリル−４−［４−（２−ヒドロキシエチ
ル）フェニルコピペラジン（７，７３３ｇ　。

２０．８ａ＋ｍｏｌ）のベンゼン（１７ｆｆｆ）溶液を
水冷し、３．５℃にて４−ジメチルアミノピリジン（１
７ｍｇ。

０．１４＋ｕ＋ｏｌ）を添加した後、３６５〜１２，５
℃にてジケテン（２，０９４ｇ　、　２４．９ｉｎ＋ｏ
ｌ）を１０分間かけて滴下した。滴下終了後、水浴を除
き、１．５時間攪拌した。

反応液にベンゼン（６０ｍｌ）を加え、０．１％水酸化
ナトリウム水溶液（２８ｍｌ　Ｘ　３回）及び飽和食塩
水（２８ｍｌ　Ｘ　２回）で洗浄し、乾燥後、約４５ｍ
１まで濃縮した。斯くして、２−　［４−（４−ベンズ
ヒドリルピペラジン−１−イル）フェニル］エチルアセ
トアセテートのベンゼン溶液を得た。

上記で得られたベンゼン溶液に、ｍ−ニトロベンズアル
デヒド（３，１３７ｇ　、　２０．８ａ＋ｍｏｌ）　、
氷酢酸（１，２４７ｇ　、　２０．８１１ｓｏｌ）及び
ピペリジン（３４５＋ｎｇ。

４、１５１ｍｍｏｌ）を加え、ディーンースタークトラ
ップを用い、共沸脱水下に１時間加熱還流した。反応液
にベンゼン（３０ｍｌ）を加え、水（２２ｍｌ　Ｘ　１
回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２２ｍｌ　Ｘ　
１回）及び飽和食塩水（２２ｍｌ　Ｘ　１回）で洗浄し
、乾燥後、溶媒を減圧留去し、標記化合物１２．０９　
ｇ　（収率９９％）を得た。

製造例４ １−ベンズヒドリル−４−［４−（２−ヒドロキシエチ
ル）フェニルコピペラジン（１０１，０３ｇ。

０．２７１ｓｏｌ）のベンゼン＜２２３ｍ１）溶液を水
冷し、４℃にて４−ジメチルアミノピリジン（２２３ｍ
ｇ、　１．８３■ｏｌ）を添加した後、４〜１３℃にて
ジケテン（２７，３６ｇ　、　０．３２５ａｏｌ）を４
０分間かけて滴下した。

滴下終了後、水浴を除き、１．５時間攪拌した。反応液
にベンゼン（７回ｍｌ）を加え、０゜１％水酸化ナトリ
ウム水溶液Ｈ３Ｏｍ１　Ｘ　３回）及び飽和食塩水（３
３０ｍｌ　Ｘ　２回）で洗浄し、乾燥後、約６００ｍ１
まで濃縮した。斯くして、２−　［４−（４−ベンズヒ
ドリルピペラジン−１−イル）フェニル］エチルアセト
アセテートのベンゼン溶液を得た。

上記で得られたベンゼン溶液に、ｍ−ニトロベンズアル
デヒド（４０，９９ｇ　、　０．２７１ｓｏｌ）　、氷
酢酸（１，６，２９ｇ　、　０．２７１ｓｏｌ）及びピ
ペリジン（４，８２ｇ。

５４．２ａ＋ｍｏｌ）を加え、ディーンースタークトラ
・ノブを用い、共沸脱水下に１時間１５分加熱還流した
。

反応液にベンゼン（４００ｍｌ）を加え、水（３００ｍ
ｌ　Ｘ　１回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０
０ｍｌ　Ｘ　１回）及び飽和食塩水（３００ｍｌ　Ｘ　
１回）で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去し、標記化合
物１５８．９７ｇ（収率９８％）を得た。

実施例１ ２−　［４−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イ
ル）フェニル］エチル　メチル　１．４−ジヒドロ−２
，６−シメチルー４−（３−ニトロ７２−　［４−（４
−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）フェニル］エ
チル　２−（３−ニトロベンジリデン）アセトアセテー
ト（１３，７３３ｇ　。

２３．２ｔａｔｓｏｌ）、３−アミノクロトン酸メチル
（２，Ｈｌｇ、２３．２ａｓｏｌ）及びイソプロピルア
ルコール（３５ｍｌ　）の混合物を７時間加熱還流した
。反応液に酢酸エチル（１７ｍｌ）を加え、溶媒を減圧
留去した。

残渣に酢酸エチル（８４ｍｌ）を加え、飽和食塩水（１
５ｍｌ　Ｘ　２回）で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液；クロロホルム：メタノール−４５：１）に付して
単離精製を行ない、標記化合物（フリ一体）　８．３３
７　ｇ　（収率５３，３％）を得た。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｍ−１：　１６８０　（Ｃ＝０　）
　、１５２０（−ＮＯ２）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（１！　
ｓ　）δ：８．０６（ＬＨ５ｔ、　Ｊ−２１１ｚ）、７
．９７（０１，ｄｄｄ、　Ｊ−８；　２：　ＩＯ２）、
７．１−７．６（１２＋１）、７．０３（２Ｈ，ｄ、Ｊ
−８，８Ｈｚ）、６．８０（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８，６Ｈｚ
）、６　、０２　（ｌ　ＩＩ　、　　Ｓ　）　　、５、
（＋７　　（ｔＨ，Ｓ）、４．２８（ｌ）１．Ｓ）　　
、４．２２　　（２Ｂ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　　、３．６
４（３Ｈ，Ｓ）　　、３．１５（４Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝５；
　　４．７Ｈｚ）、２．８１（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）
、 ２．５５（４Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝５；　　４．７１１ｚ）、
２．３３　　（３Ｈ，ｓ）　　、２．２８　　（３Ｈ，
ｓ）上記で得られたフリ一体全量にジクロロメタン（３
６ｍｌ）を加えて溶解後、室温下で塩化水素ガスを導入
した。徐々に発熱し、約５分後には還流しはじめるので
、約４０℃の温浴で適宜加温しながら４５分間還流させ
た。次いで、氷−食塩浴で冷却しながら更に１５分間塩
化水素ガスを導入した。ガス導入終了後、同温で１７時
間攪拌し、徐々に室温に戻した。析出結晶を濾取し、ジ
クロロメタン（１０ｍ１×５回）で洗浄後、減圧乾燥し
て標記化合物（二塩酸塩）　８．７６１　ｇ　（収率５
０％）を得た。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｓ″″１：　２４５０　（ミＮＨ”
　ＣＩ−）、１８８０（Ｃ＝Ｏ）　、１５２０（−ＮＯ
２）’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　　）　　δ　；９
．１７　　（ＬＨ，ｓ）、８．１−７．９　．７．５−
７．３　　＜Ｌ４Ｈ）　　、７．０８　　（２Ｈ，ｄ、
Ｊ−８Ｈｚ＞　　、Ｂ、８５（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）
、５．７３　　（Ｉｌｌ、　　ｄ、　　Ｊ＝９Ｈｚ）　
　、４．９７　　（Ｉｌｌ、　　ｓ）、４．１４　（２
Ｈ，ｔ＋　Ｊ−６１１ｚ）　、３．８−３．５５（７Ｈ
）、３．２３　　（４１１，ｂｒｓ）、２．７７　　（
２Ｈ，ｔ、Ｊ−６Ｈｚ）　　、２ＪＯ（３Ｈ，ｓ）、２
．２８　　（３ｔ（、ｓ）実施例２ 二塩酸塩 ２−　［４−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イ
ル）フェニルコニチル　２−（３−ニトロベンジリデン
）アセトアセテート（１８２，８５ｇ。

０、Ｈｍｏｌ）、３−アミノクロトン酸メチル（３１，
７９ｇ　−０，２８ｍｏｌ）及びイソプロピルアルコー
ル（４２０ｍｌ）の混合物を６．５時間加熱還流した。

反応液に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、溶媒を減圧
留去した。残渣に酢酸エチル（１１）を加え、飽和食塩
水（１７０ｍｌ×２回）で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧
留去した。

残渣にジクロロメタン（４３２ｍｌ）を加えて溶解後、
室温下で塩化水素ガスを導入した。徐々に発熱し、約２
０分後には還流しはじめるので、約４０”Ｃの温浴で適
宜加温しながら１時間還流させた。次いで、水−食塩浴
で冷却しながら更に１５分間塩化水素ガスを導入した。

ガス導入終了後、同温で１７時間攪拌し、徐々に室温に
戻した。析出結晶を濾取し、ジクロロメタン（１００ｍ
ｌ　Ｘ　５回）で洗浄後、減圧乾燥して標記化合物１０
０．０４ｇ（収率４７％）を得た。

物性値は実施例１で得られた二塩酸塩と同一であった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異なってアルキル
   、シクロアルキル又はアルコキシアルキルを示す） で表される化合物と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾３はアルキル、シクロアルキル又はアルコ
   キシアルキル；Ｒ＾４はフェニル又はピリジルを示し、
   該フェニル又はピリジルは、ニトロ、シアノ、ハロゲン
   、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホニル、アルキル
   スルフィニル、アルキルチオ、アルコキシ、アルコキシ
   カルボニル、ハロゲン化アルコキシ、アルキル及びシク
   ロアルキルから選ばれた１又は２の基で置換されていて
   もよい；Ａはアルキレン；Ｂは基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾５は水素原子、アルキル、シクロアルキル
   、アラルキル、アリール又はピリジル；Ａｒはアリール
   又はピリジル；ｎは０〜２の整数を示す）］ で表される化合物とを反応させ、必要に応じて塩を形成
   させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ａ及びＢは
   前記と同じ） で表されるジヒドロピリジン誘導体及びその塩の製造方
   法。