FI83641C - Foerfarande foer framstaellning av 2(n-bensyl-n-metylamino)-etylmetyl-2,6-dimetyl-4-(m-nitrofenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat och dess hydrokloridsalt. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 2(n-bensyl-n-metylamino)-etylmetyl-2,6-dimetyl-4-(m-nitrofenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat och dess hydrokloridsalt. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83641C FI83641C FI862111A FI862111A FI83641C FI 83641 C FI83641 C FI 83641C FI 862111 A FI862111 A FI 862111A FI 862111 A FI862111 A FI 862111A FI 83641 C FI83641 C FI 83641C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dimethyl
- dihydropyridine
- nitrophenyl
- temperature
- benzyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- -1 N-BENZYL-N-METHYLAMINO Chemical class 0.000 title claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 11
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- WOUANPHGFPAJCA-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(methyl)amino]ethanol Chemical compound OCCN(C)CC1=CC=CC=C1 WOUANPHGFPAJCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims abstract description 7
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- AIKVCUNQWYTVTO-UHFFFAOYSA-N nicardipine hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AIKVCUNQWYTVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- JPXPPUOCSLMCHK-UHFFFAOYSA-N 5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 JPXPPUOCSLMCHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 229960002289 nicardipine hydrochloride Drugs 0.000 abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 3
- MCTRZKAKODSRLQ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MCTRZKAKODSRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000309464 bull Species 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- JNTMWPCEVGHVML-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-chloro-n-methylethanamine Chemical compound ClCCN(C)CC1=CC=CC=C1 JNTMWPCEVGHVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CUNSUQKHHZVKMU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyridine-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CCC=CN1 CUNSUQKHHZVKMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HFLGCPOPFWAWDG-UHFFFAOYSA-N 5-o-(2-chloroethyl) 3-o-methyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCCl)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 HFLGCPOPFWAWDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- XWDVCQBTVKARPD-UHFFFAOYSA-N n,n'-bis(2-phenylethyl)ethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCNCCNCCC1=CC=CC=C1 XWDVCQBTVKARPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- NCXUNZWLEYGQAH-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CN(C)C NCXUNZWLEYGQAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKUYVURWAOKGNB-UHFFFAOYSA-N 1-[benzyl(methyl)amino]ethanol Chemical compound CC(O)N(C)CC1=CC=CC=C1 SKUYVURWAOKGNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPHPTGDPZSEYMB-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(methyl)amino]ethyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OCCN(C)CC1=CC=CC=C1 HPHPTGDPZSEYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZXXDNXBACZYGL-UHFFFAOYSA-N CC=1NC(=C(C(C1C(=O)OC)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)OC)C.COC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)C Chemical compound CC=1NC(=C(C(C1C(=O)OC)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)OC)C.COC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)C VZXXDNXBACZYGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100220369 Mus musculus Csgalnact1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- OZFPNYCEAKMAOL-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(ethoxymethyl)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-4h-pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)N(COCC)C(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 OZFPNYCEAKMAOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- MPFLRYZEEAQMLQ-UHFFFAOYSA-N dinicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC(C(O)=O)=C1 MPFLRYZEEAQMLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093858 ethyl acetoacetate Drugs 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- JBJWASZNUJCEKT-UHFFFAOYSA-M sodium;hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[Na+] JBJWASZNUJCEKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
1 83641
Menetelmä 2-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)-etyylimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-di-karboksylaatin ja sen hydrokloridisuolan valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee uutta menetelmää 2-(N-bentsyy-li-N-metyyliamino)-etyylimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(m-nitro-fenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatin, jolla on oheinen kaava h3cooc. /^cooch2ch2n^^_^^ H N /^CH- H -3 ja sen hydrokloridisuolan valmistamiseksi. Tämä aine tunnetaan yleisnimellä nikardipiini yhtä hyvin kuin nimityksellä YC-93. Nikardipiini on aivojen ja sepelvaltimon verisuonen laajentaja, ja sitä käytetään erityisesti aivojen vajaatoiminnan hoidossa.
Nikardipiinin valmistamiseksi teknillisesti helposti käyttökelpoisen menetelmän mukaisesti on olemassa jatkuva tarve, joka antaisi haluttua ainetta hyvällä kokonaissaannolla ja hyvin puhtaana ilman aikaavieviä välituotteiden ja vastaavasti lopputuotteen kromatografisia puhdistuksia ja ilman suuren vakuumin fraktiotislausta.
. . Nikardipiini tuotiin esille uutena aineena, joka on erityisen aktiivinen aivojen verisuonen laajentajana, ensimmäisen kerran DE-patentissa 24 07 115 ja sitä vastaavassa US-patentissa 3 985 758. Tässä patentissa kuvailtiin useita menetelmiä nikardipiinin syntetisoimiseksi, esitettynä kaaviossa I.
2 83641 f
ς«η Kaavio I
^ /c,,3 r-x r ||"9trc,,?cooc,I2c'1An2^/ ^ r^rM0.2 H-C-g-cii-coocn 3 NH- 3 'τ 2 CH-^-fiii^roocn^ c"j QM02 »3C_c-CH-COOCH3 2 \ / * nh2 ♦ HHj ch3 ^ 3 l* j \ o' ^ h T CH-C-CH- COOCH, M J ^ 1 2 3 CH3 _ ♦ CH3 H3COOC 'flM COOCH2CH2H'CH2·^^ H3C-<j!-CH-COOCH2CH2H^
*HC1 CTC^|%> l **2 "CV<W
,/ 'P:> to”' gR02 CRO ♦ —- H3C-p-CH-COOCH3 COOCH-CH-C1 NH- .
Cll_ j " 3 J!3C^CH2C00CH2CH2C1 o i O”’
CHO
_ H3CgCH2 C0°CH3 * .CH,
HjC-^-OH-COOO^CHgN; 3 //~~\ ' L «* 0B2'\=/ l! 3 83641
Mainittujen menetelmien haittapuolena ovat nikardipiinin hyvin huonot kokonaissaannot. Sitäpaitsi, jotta saataisiin hyvin puhdasta nikardipiinia, on viimeksi mainittua ja sen välituotteita puhdistettava pylväskromatografiällä tai suuren vakuumin fraktiotislauksella. Nikardipiinin huonoon kokonaissaantoon vaikuttaa välituotteiden valmistaminen, kuten 2-(N - bentsyyli-N-metyyliamino)-etyyliasetoasetaatti, jota saadaan vaativalla tavalla ja hyvin huonolla 10,5 %:n saannolla, antamalla 2-(N-bentsyyli-N-metyyliaminoetanolin reagoida etyyliasetoasetaatin kanssa vedettömässä alustassa (M. Iwanami et ai.. Chem. Pharm. Bull. 27(6), 1426-1440 (1979)). Nikardipiinin kokonaissaanto saatuna menetelmän mukaan, jota on kuvailtu DE-patentissa 24 07 115, on 2-12 %. Mainitun DE-patentin esimerkissä 7 kuvaillaan kaikkein edullisinta tapaa, jossa vältetään välituotteiden käyttämistä, joita on vaikea saada talteen, ja jossa yhteydessä nikardipiinia saadaan suunnilleen 12 %:n kokonaissaannolla antamalla välituotteen kloorietyylimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(m-nitro-fenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatin reagoida N-metyylibentsyyliamiinin kanssa.
On tunnettua, että N-aryylillä tai N-alkyylillä substituoi-tuja dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatteja hydrolysoidaan helposti emästen vaikutuksessa vastaaviksi dihydropyridiini-monokarboksyylihapoiksi (A. Sausins et al.,Khim. Geterocikl. Soedin., 2, 272 (1978)). Toisin kuin N-aryylillä tai N-alkyylillä substituoitujen dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattien helppo alkalinen hydrolysointi, eivät N-substituoimattomat dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatit hydrolysoidu lainkaan --- tai vain hyvin pienessä määrin vastaaviksi dikarboksyylihap-pojen monoestereiksi (N. Eisner et ai., Chem. Rev. 72, 1, 4 (1972) tai B. Loev et ai., J. Heterocyclic Chem. 12, 363 (1975)). Siten kuin M. Iwanami et ai., Chem. Phar. Bull. 27(6), 1426-1440 (1979), ja T. Shibanuma, Chem. Pharm. Bull., 28(9) 2809-2812 (1980) , raportoivat, voidaan jonkin verran parempia osittaisen hydrolysoinnin tuloksia saavuttaa tavalla, joka on esitettynä seuraavassa kaaviossa II.
4 83641
Kaavio II
. N09 N°2 i il I h3\ “ W S H5C2OCH2a H;c>,aI2CHai3-H20 | NaH I —---> H-.COOC \ COOCH H COOCCOOCH3 a
3 Ti il I T
hA n Ach H3c"^ N
p I
ch2oc2h5 I ΥΧ,ΝΟ, v Ci H3C00C ''' γ COOH liTiHCl v
| | H^OOC-r'^''' YC00H
h3cAn>ch3 J| I
CH2OC2H5 H^h Tässä menetelmässä tuotetaan etoksimetyyliryhmä dihydropyri-diinidikarboksylaatin ytimen asemassa 1, jolloin saadaan di-metyyli-l-etoksimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia, joka sitten hydrolysoidaan sinänsä tunnetulla tavalla l-dimetyyliamino-2-propano-lin kanssa, joka sisältää suunnilleen 2 % vettä, vastaavaksi dikarboksyylihapon monoesteriksi (saanto suunnilleen 43 %) , joka vuorostaan alistetaan mietoon hydrolysointiin etoksimetyy-liryhmän poistamiseksi, jolloin saadaan 3-metoksikarbonyyli- 2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-5-karboksyylihappoa. Menetelmä on kuitenkin aikaa vievä, ja saannot eivät ole tyydyttäviä.
Nyt on odottamatta havaittu, että 3-metoksikarbonyyli-2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-5-karbok-syylihappoa, jota käytetään tämän keksinnön mukaisesti nikardipiinin synteesin avainvälituotteena, voidaan saada hyvällä saannolla dimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)- 1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatin osittaisella n 5 83641 hydrolysoinnilla alkalihydroksidien vesiliuoksen kanssa, kuten litium- tai natriumhydroksidihydraatin, alempien alkoholien läsnä ollessa, kuten metanoli, inertteinä orgaanisina liuottimina, lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja reaktioseoksen palautusjäähdytysjäähdytyksen välissä. Alka-lihydroksidia käytetään ylimäärin.
Tämä lähtöyhdisteen osittainen hydrolysoituminen, so. N-substituoimattoman dihydropyridiinidikarboksylaatin, joka etenee helposti ja hyvällä saannolla, oli todella yllättävää ja odottamatonta huomioon ottaen tekniikan tason, koska tunnettujen kirjallisuuslähteiden mukaan olisi odottanut, ettei lähtöyhdisteen 2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)-1,4-dihydro-pyridiini-3,5-dikarboksylaatin osittaista hydrolysoitumista tapahtuisi lainkaan. Dimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli) -1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, jota käytetään nikardipiinin synteesin lähtöaineena keksinnön mukaisesti, on tunnettu aine, ja sitä voidaan valmistaa hyvällä saannolla Hantzsch'n menetelmällä 1,4-dihydropyridiinien syntetisoi-miseksi antamalla 3-nitrobentsaldehydin, metyyliasetoasetaa-tin ja ammoniakin reagoida reaktioseoksen palautusjäähdytyksen lämpötilassa inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa.
Toinen avainvälituote nikardipiinin synteesissä keksinnön mukaisesti on N-(2-hydroksietyyli)-N-bentsyylimetyyliamiini, jolla on kaava ✓CH3 _ HOCH„CH„N J // Λ 2 2 nch2H^ Λ ja N-(2-haloetyyli)-N-bentsyylimetyyliamiini, jolla on kaava /CH _ XCH-CH9N^ j f, λ CH2-T \\ jossa kaavassa X vastaa halogeenia, kuten klooria tai bromia, tässä järjestyksessä.
6 83641 N-(2-hydroksietyyli)-N-bentsyylimetyyliamiini on tunnettu yhdiste, ja sitä kuvaillaan kirjallisuudessa (J. Am. Chem. Soc. 76, 4920-23, 1954). Tämän yhdisteen reaktio tionyyli-kloridin kanssa antaa N-(2-kloorietyyli)-N-bentsyylimetyy-liamiinia hyvällä saannolla. Tätä yhdistettä voidaan myös valmistaa antamalla N-bentsyylimetyyliamiinin reagoida 1-bromi-2-kloorietaanin kanssa, saannot kuitenkin ovat huonoja, ja dimeerinen 1,2-bis-(N-bentsyylimetyyliamino)etaani, jota muodostuu sivutuotteena, on erotettava kromatografiällä.
DE-hakemusjulkaisusta 2 847 237 tunnetaan menetelmä N-sub-stituoimattomien 1,4-dihydropyridiinimonokarboksyylihappojen valmistamiseksi 1,4-dihydropyridiinikarboksyylihappoesterei-den alkalisella hydrolyysillä inertin liuottimen ja veden läsnäollessa lämpötilassa 10-100°C. Osittaiseksi hydrolysoi-miseksi lisätään liuottimena alempaa alifaattista alkoholia ja 1,2-dimetoksietaania lämpötilassa 20-50°C.
Fl-patenttijulkaisusta 55 997 (vastaa DE-hakemusjulkaisua 2 218 644) tunnetaan menetelmä (menetelmä f) emäksisten 1.4- dihydropyridiiniestereiden valmistamiseksi saattamalla 1.4- dihydropyridiinikarboksyylihappo tai sen alkalimetal-lisuola reagoimaan halogeeniyhdisteen kanssa inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa lämpötilassa 20-150°C.
Keksinnön mukaisesti annetaan kahden avainvälituoteyhdis-teen, so. 3-metoksikarbonyyli-2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyy-li)-l,4-dihydropyridiini-5-karboksyylihapon, jolla on kaava r^V°2
V
H3COOC COOH
·. h3cJ!^JIch3
H
ja joko <1 7 83641 a) N-(2-hydroksietyyli)-N-bentsyylimetyyliamiinin, jolla on kaava hoch2ch2n _ N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidin (DCC) läsnäollessa kon-densoivana aineena lämpötilassa välillä 25 ja 120°C.
b) N-(2-haloetyyli)-N-bentsyylimetyyliamiinin, jolla on kaava /ch3 xch2ch2n -.
cH20 jossa kaavassa X on halogeeni, kuten kloori tai bromi, inerttien orgaanisten liuottimien ja orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen läsnäollessa protonin akseptorina lämpötilassa välillä 25 ja 140eC reagoida, jolloin saadaan 2-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyli-metyyli-2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia, joka voidaan muuttaa hydrokloridisuolakseen (nikardipiini-hydrokloridi) sinänsä tunnetulla tavalla. Tätä yhdistettä voidaan eristää kahdessa kidemuodossa (alfa-muoto ja beta-muoto), jotka eroavat toisistaan sulamispisteen, IR-spektrin ja röntgensädediffraktiokäyttäytymisen puolesta, kuten edellä mainituissa DE-patentissa 2 407 115 ja M. Iwanami et ai., Chem. Pharm. Bull. 27(6), 1426-1440 (1979), on kuvattu.
Alempia alkoholeja, kuten n-butanoli, voidaan käyttää inert-teinä liuottimina, ja epäorgaanista tai orgaanista emästä, kuten trietyyliamiinia, voidaan käyttää protonin akseptorina.
Nikardipiini-hydrokloridin kokonaissaanto kohoaa 46 %:iin a)-vaihtoehdossa ja 29 %:iin b)-vaihtoehdossa, lähtömateriaalien suhteen.
Keksintöä koskevaa menetelmää on kuvattu kaaviossa III.
8 83641
Kaavio III
αΝ02 t CH3COCH2COOCH3 + NH3 CHO 05 % NO, i
V
H3COOC COOCH3 n3c -k ch3
H
66 % OH" ^Sr no2
V
ClCH2CH2Br H3COO(L^^X\. COOH
-keTT % H-oJ Lcil- (s' > NO, 3 ^ \k' 3 . I) H ^CH, _
a) H0CH2CH2N^ 3 /=Λ DCC
H3COOC '^Sj. C00CH2CH2C1 86,3 % CH2~^ ff JUll, b> CICHjCH^r'^ /=, : * ^ NO,
\ X
X CH, _ H,COOCv/\^00CH CH N ^ 3 I ) H } } 7 3 .HCl
H
Nikardipiini (YC-93) li 9 83641 Tässä kaaviossa on myös esitetty prosessin vaihtoehto, jossa yhteydessä välituotteen, 3-metoksikarbonyyli-2,6-dimetyyli-4-i-(m-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-5-karboksyylihapon annetaan reagoida l-bromi-2-kloorietaanin kanssa. Tässä vaihtoehdossa, kuitenkin, saannot ovat huonoja, ja dimeerinen sivutuote 1,2-bis-(N-bentsyylimetyyliamino)etaani on erotettava kromatografiällä. Saatu kloorietyylimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti voidaan muuttaa nikardipiiniksi tai sen hydrokloridiksi tavalla, jota on kuvailtu DE-patentissa 24 07 115 (esimerkki 7).
Lähtöyhdisteiden reaktioita l-bromi-2-kloorietaanin kanssa esitetään vain kuvailun vuoksi.
Keksintöä kuvaillaan seuraavilla ei-rajoittavilla esimerkeillä. Esimerkki 1 a) N-(2-kloorietyyli)-N-bentsyylimetyyliamiini I. Liuokseen, jossa on N-(2-hydroksietyyli)-N-bentsyyli-metyyliamiinia (16,5 g, 0,1 moolia) kloroformissa (100 ml), lisätään tionyylikloridia (13 g, 0,11 moolia) huoneenlämpötilassa sekoittaen ja poissulkemalla ilman kosteus. Reaktio-seos kuumennetaan palautusjäähdytyksen lämpötilaan ja sekoitetaan tässä lämpötilassa vielä 30 min. Reaktioseos pestään 10 %:lla NaHCO^sn vesiliuoksella (3 x 200 ml) ja vedellä (2 x 200 ml). Orgaaninen kerros kuivataan vedettömällä Na2S04:llä, kuivausaine poistetaan ja suodos haihdutetaan kuivaksi.
Näin saadaan otsikkoyhdistettä (14,3 g, 78 %) öljymäisen jäännöksen muodossa.
Empiirinen kaava: C^qH^NCI Molekyylipaino: 183 NMR (CDC13) 6: 2,4 (3H, s, >N-CH3) 2,8 (2H, t, >N-CH2-CH2-) 3,65 (2H, t, >N-CH2CH2-) 3,7 (2H, s, CgHg-Cl·^) II. Liuosta, jossa on N-bentsyylimetyyliamiinia (12,1 g, 0,1 moolia), l-bromi-2-kloorietaania (14,3 g, 0,1 moolia) ja 10 83641 trietyyliamiinia (14 g, 0,14 moolia) tolueenissa (100 ml), sekoitetaan reaktioseoksen palautusjäähdytyksen lämpötilassa 4 h. Orgaaninen liuotin haihdutetaan, ja öljymäinen jäännös liuotetaan pieneen määrään etyyliasetaatin/metanolin/ammonia-kin (80:30:3)-seosta ja alistetaan kromatografiaan piihappo-geelipylväällä (4 x 35 cm) kahden saadun tuotteen erottamiseksi.
Näin ollen saadaan N-(2-kloorietyyli)-N-bentsyylimetyyliamii-nia (2 g, 10,9 %) ja dimeeristä 1,2-bis-(N-bentsyylimetyyli-amino)etaania (4 g, 14,9 %) öljymäisenä aineena.
Empiirinen kaava: C^qH^NCI
Molekyylipaino: 183 NMR (CDCl^) otsikkoyhdisteellä: 6: 2,4 (3H, s, >N-CH3) 2,8 (2H, t, >N-CH2CH2~) 3,65 (2H, t, >N-CH2CH2-) 3,7 (2H, s, C^-CI^-) NMR (CDCl^) dimeerisellä yhdisteellä:
6: 2,2 (3H, s, >N-CH3) 2,6 (4H, s, ^N-CH2CH2-NO
3,55 (2H, s, C6H5-CH2) b) 3-metoksikarbonyyli-2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)-1,4-dlhydropyridiini-5-karboksyylihappo Dimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyri-diini-3,5-dikarboksylaattia (17,3 g, 0,05 moolia) suspendoi-daan metanoliin (280 ml), ja sen lisäksi NaOH-liuosta (15,9 g, 0,4 moolia) vedessä (52 ml) lisätään huoneenlämmössä sekoituksessa. Reaktioseosta sekoitetaan palautusjäähdytyksen lämpötilassa 5 h, jäähdytetään, vettä (1050 ml) lisätään sekoittaen, ja muodostuva seos suodatetaan. Saostuma on reagoimaton lähtöyhdiste, so. dimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti. Kirkkaaseen suodokseen lisätään aktiivihiiltä (1 g) ja seosta sekoitetaan 50°-60°C:ssa 30 min. Jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan aktiivihiili pois, suodos tehdään happameksi 1 n HCl:llä pll-arvoon 2,5 ja saostuma suodatetaan ja pestään vedellä (2 x 15 ml). Näin ollen saadaan puhdas otsikkoyhdiste (11 g, 66 %), sulamispiste 202-206°C.
11 83641
Empiirinen kaava: cp6Hi6N2°6 Molekyylipaino: 332 NMR (DMSO-dg) δ: 2,4 (6H, s, C2 g-CH-j) 3,6 (3H, s, -COOCH3) 5,1 (1H, s, C4-H) 9 (1H, s, >N-H) c) 2-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyylimetyyli-2,6-dimetyy- 1i — 4 —(m-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarbok- sylaattihydrokloridi (nikardipiinihydrokloridi)_ A) Liuosta, jossa ovat 3-metoksikarbonyyli-2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-5-karboksyylihappo (3,32 g, 0,01 moolia), N-(2-kloorietyyli)-N-bentsyylimetyyli-amiini (1,83 g, 0,01 moolia) ja trietyyliamiini (1,41 g, 0,014 moolia) n-butanolissa (60 ml) kuumennetaan kahdeksi tunniksi 120°C:een. Reaktioseos haihdutetaan öljymäiseksi jäännökseksi, joka sisältää raakaa 2-(N-bentsyyli-N-metyyli-amino)etyylimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia (nikardipiini-emäs).
Saatu öljymäinen jäännös liuotetaan kloroformiin (22,2 ml), pestään 10 %:lla suolahapolla (16,0 ml) ja vedellä (3 x 10 ml). Orgaaninen kerros kuivataan vedettömällä Na2S04:llä, ja liuotin haihdutetaan alipaineessa. Cljymäinen jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin (17 ml) ja sekoitetaan 0°C:ssa 2 h. Saostuma, joka erottuu, suodatetaan pois, kuivataan tyhjössä ja uudelleenkiteytetään asetonista. Näin saadaan haluttua tuotetta nikardipiinihydrokloridia (3,6 g, 70,0 %), sulamispiste 129-132° (hajoamisella).
Hydrokloridi:
Empiirinen kaava: C26H3oN3°6C1 Molekyylipaino: 515 NMR (emäs)(DMSO-d,) 6: 2,21 (3H, s, -N ) 2,36 (6H, s, C~ c-CH^) nch2- 2'6 3 2.7 (2H, t, /N-CH2-) 3,5 (2H, s, -CH^-Cgi^) 3.7 (3H, s, -COO-CH3) 4,2 (2H, t, -COOCH2-) 5,15 (1H, s, C4-H) 9,13 (1H, s, >N-H) i2 83641 B) Seosta, jossa ovat 3-metoksikarbonyyli-2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-5-karboksyylihappo (3,32 g, 0,01 moolia), N- (2-hydroksietyyli) -N-bentsyyli-metyyliamiini (4,98 g) ja N,N1-disykloheksyylikarbodi-imidi (DCC) (2,05 g), sekoitetaan 60°-80°C:ssa 1 h. Reaktioseokseen lisätään kloroformia (16 ml) ja seos pestään vedellä (3 x 50 ml). Orgaaninen kerros pestään sitten HCl:n 10 %:sella vesiliuoksella (16 ml) ja vedellä (3 x 10 ml). Orgaaninen kerros kuivataan vedettömällä Na2SC>4:llä ja liuotin haihdutetaan tyhjössä, öljymäinen jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin (18 ml) ja sekoitetaan 0°C:ssa 2 h. Saostuma, joka erottuu, suodatetaan pois, kuivataan tyhjössä ja uudelleen-kiteytetään asetonista. Näin saadaan otsikkoyhdistettä ni-kardipiinihydrokloridia (4,4 g, 85,4 %) .
Esimerkki 2
Kloorietyylimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti
Seosta, jossa ovat 3-metoksikarbonyyli-2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-5-karboksyylihappo (3,32 g, 0,01 moolia), l-bromi-2-kloorietaani (1,43 g, 0,01 ____ moolia) ja trietyyliamiini (1,01 g, 0,01 moolia) sekoitetaan 120°C:ssa 8 h. Reaktioseos liuotetaan seokseen, jossa ovat etyyliasetaatti/metanoli/ammoniakki (80:30:3) ja alistetaan kromatografiaan piihappogeelipylväällä (2 x 35 cm). Näin saadaan kloorietyylimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)- l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia (0,75 g, 19,8 %) ja dimeeristä etyleeniglykoli-di-/2,6-dimetyyli-4-(m-nitro-fenyyli)-5-metoksikarbonyyli-l,4-dihydropyridyyli-3/dikarbok-sylaattia (0,1 g, 1,5 %) öljymäisinä aineina.
Empiirinen kaava: C18H19C1N2°6
Molekyylipaino: 394 NMR (CDCl^) otsikkoyhdisteellä: fis 2,4 (6H, s, C -CH,) 3,65 (3H, s, -COOCH-,) 2/6 ^ 3,65 (2H, t, -CH2C1) 4,3 (2H, t, -COOCH2-) 5,15 (1H, s, C4-H) 6,3 (1H, s, ΞΝ-Η) li i3 83641 NMR (CDC12) dimeeriyhdisteellä: δ: 1,8 (6H, s, C2 6"CH3 2,4 (3H, s, -COOCH3) 3.6 (2H, s, -COOCH2) 4,6 (1H, s, C4~H) 5.6 (1H, s, >N-H)
Otsikkoyhdiste voidaan muuttaa nikardipiiniksi ja sen hydro-kloridiksi kuten kuvailtiin DE-patentissa 24 07 115 (esimerkki 7) .
Claims (5)
1. Menetelmä 2-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyli-metyyli- 2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatin, jolla on kaava /V"2 ÖCH cooch2ch2n ^ 3 /-Λ CH2\J n3v- 11 CH3 H ja sen hydrokloridisuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että dimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)-l,4-dihydro-pyridiini-3,5-dikarboksylaattia hydrolysoidaan osittain alkalihydroksidin vesiliuoksen kanssa inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa lämpötilassa, joka on huoneenlämpö-tilan ja reaktioseoksen palautusjäähdytyksen lämpötilan välissä, ja saadun 3-metoksikarbonyyli-2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridiini-5-karboksyylihapon, jolla on kaava rir^Y'N°2 V H3COOC Js. COOH XX h3c n CH3 H annetaan reagoida joko a) N-(2-hydroksietyyli)-N-bentsyylimetyyliamiinin kanssa, jolla on kaava /CH3 hoch2ch2n ii is 83641 N,Ν’-disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa lämpötilassa, joka on välillä 25 ja 120°C, tai b) N-(2-haloetyyli)-N-bentsyylimetyyliamiinin kanssa, jolla on kaava /CH3 xch2ch2n^ ch2\J> jossa kaavassa X on halogeeni, kuten kloori tai bromi, inerttien orgaanisten liuottimien ja protonin akseptorin läsnäollessa lämpötilassa, joka on välillä 25 ja 140°C, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä, joka mahdollisesti muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi hydrokloridisuolak-seen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että osittainen hydrolyysi suoritetaan natriumhydrok-sidin vesiliuoksen läsnäollessa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alempaa alkoholia, kuten metanolia, käytetään inerttinä orgaanisena liuottimena osittaisessa hydrolyysis-sä.
4. Patenttivaatimuksen Ib) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alempaa alkoholia, kuten n-butanolia, käytetään inerttinä orgaanisena liuottimena.
5. Patenttivaatimuksen Ib) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaanista emästä, kuten trietyyliamiinia, käytetään protonin akseptorina. i6 83641
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU847/85A YU43409B (en) | 1985-05-21 | 1985-05-21 | Process for preparation 2-(n-benzile-n-methyl-amino)-ethyl methyl 2,6-dimethyl-4-(nitrophenyl)-1,4-dihydropiridine-3,5-dicarbooxilate |
| YU84785 | 1985-05-21 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI862111A0 FI862111A0 (fi) | 1986-05-20 |
| FI862111A7 FI862111A7 (fi) | 1986-11-22 |
| FI83641B FI83641B (fi) | 1991-04-30 |
| FI83641C true FI83641C (fi) | 1991-08-12 |
Family
ID=25551689
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI862111A FI83641C (fi) | 1985-05-21 | 1986-05-20 | Foerfarande foer framstaellning av 2(n-bensyl-n-metylamino)-etylmetyl-2,6-dimetyl-4-(m-nitrofenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat och dess hydrokloridsalt. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4769465A (fi) |
| EP (1) | EP0202625B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6341459A (fi) |
| AT (1) | ATE55122T1 (fi) |
| DD (1) | DD247217A5 (fi) |
| DE (1) | DE3673064D1 (fi) |
| DK (2) | DK233686A (fi) |
| FI (1) | FI83641C (fi) |
| PL (1) | PL146201B1 (fi) |
| SI (1) | SI8510847A8 (fi) |
| SU (2) | SU1419516A3 (fi) |
| YU (1) | YU43409B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3833893A1 (de) * | 1988-10-05 | 1990-04-12 | Bayer Ag | Verwendung von basischen nitro-phenyl-dihydropyridin-amiden als arzneimittel, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung ueber neue zwischenprodukte |
| DE4041814A1 (de) * | 1990-12-24 | 1992-07-02 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verfahren zur herstellung von dihydrophyridincarbonsaeuren |
| JP3286645B2 (ja) * | 1993-03-26 | 2002-05-27 | メルシャン株式会社 | 光学活性１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその製造方法 |
| US7585978B2 (en) * | 2006-11-28 | 2009-09-08 | Navinta Llc | Processes of manufacturing substituted-1,4-dihydropyridines, improved aqueous solutions thereof, and processes of manufacturing the solutions |
| ES2332168B1 (es) * | 2008-04-30 | 2010-10-27 | Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csic) (75%) | Forma pseudopolimorfica de hidrocloruro de nicardipina, procedimiento para su preparacion y formulacion que la contiene. |
| CN113072483A (zh) * | 2021-03-30 | 2021-07-06 | 济南良福精合医药科技有限公司 | 盐酸尼卡地平的精制方法 |
| CN119613324A (zh) * | 2025-02-17 | 2025-03-14 | 广州市桐晖药业有限公司 | 一种盐酸尼卡地平的制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3974275A (en) * | 1972-04-18 | 1976-08-10 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters useful as coronary vessel dilators and anti-hypertensives |
| US3996234A (en) * | 1972-04-18 | 1976-12-07 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters |
| DE2218644C3 (de) * | 1972-04-18 | 1982-08-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Basische Ester von 1,4-Dihydropyridinen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| JPS5930704B2 (ja) * | 1973-02-20 | 1984-07-28 | 山之内製薬株式会社 | 新規１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製法 |
| US4483985A (en) * | 1978-10-31 | 1984-11-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Production of 1,4-dihydropyridinecarboxylic acids |
| US4285955A (en) * | 1978-10-31 | 1981-08-25 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,4-Dihydropyridinecarboxylic acids |
| DE2847236A1 (de) * | 1978-10-31 | 1980-05-14 | Bayer Ag | Neue dihydropyridine mit substituierten estergruppierungen, mehrer verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2847237A1 (de) * | 1978-10-31 | 1980-05-14 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 1,4-dihydropyridincarbonsaeuren sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS59137461A (ja) * | 1983-01-27 | 1984-08-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| ZA848907B (en) * | 1983-11-16 | 1985-06-26 | Ciba Geigy Ag | Novel amide compounds |
| US4672068A (en) * | 1984-05-04 | 1987-06-09 | Fujirebio Kabushiki Kaisha | Antihypertensive 1,4-dihydropyridines having a conjugated ester |
| JPS6124568A (ja) * | 1984-07-13 | 1986-02-03 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジンエステルの製造法 |
| JPS6124567A (ja) * | 1984-07-13 | 1986-02-03 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体 |
-
0
- DK DK8602336D patent/DK8602336A/da unknown
-
1985
- 1985-05-21 YU YU847/85A patent/YU43409B/xx unknown
- 1985-05-21 SI SI8510847A patent/SI8510847A8/sl unknown
-
1986
- 1986-05-14 US US06/862,938 patent/US4769465A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-16 DE DE8686106700T patent/DE3673064D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-16 EP EP86106700A patent/EP0202625B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-16 AT AT86106700T patent/ATE55122T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-20 DD DD86290391A patent/DD247217A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-20 PL PL1986259577A patent/PL146201B1/pl unknown
- 1986-05-20 DK DK233686A patent/DK233686A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-05-20 SU SU864027513A patent/SU1419516A3/ru active
- 1986-05-20 FI FI862111A patent/FI83641C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-08-01 JP JP61180258A patent/JPS6341459A/ja active Granted
-
1987
- 1987-04-10 SU SU874202339A patent/SU1493104A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI83641B (fi) | 1991-04-30 |
| FI862111A0 (fi) | 1986-05-20 |
| US4769465A (en) | 1988-09-06 |
| YU43409B (en) | 1989-06-30 |
| FI862111A7 (fi) | 1986-11-22 |
| DK8602336A (fi) | 1986-11-22 |
| JPH0521105B2 (fi) | 1993-03-23 |
| DD247217A5 (de) | 1987-07-01 |
| SU1493104A3 (ru) | 1989-07-07 |
| YU84785A (en) | 1987-12-31 |
| ATE55122T1 (de) | 1990-08-15 |
| SI8510847A8 (en) | 1996-04-30 |
| EP0202625B1 (de) | 1990-08-01 |
| PL146201B1 (en) | 1989-01-31 |
| EP0202625A3 (en) | 1987-07-01 |
| SU1419516A3 (ru) | 1988-08-23 |
| DK233686D0 (da) | 1986-05-20 |
| DE3673064D1 (de) | 1990-09-06 |
| DK233686A (da) | 1986-11-22 |
| EP0202625A2 (de) | 1986-11-26 |
| JPS6341459A (ja) | 1988-02-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI83954C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara asymmetriska 1,4-dihydro-2,6-dimetylpyridin-3,5 -dikarboxylsyraestrar. | |
| US4448964A (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives | |
| HRP980440A2 (en) | Process for the preparation of a dihydropyridine derivative | |
| CA1330994C (en) | Flavone derivatives | |
| FI83641C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2(n-bensyl-n-metylamino)-etylmetyl-2,6-dimetyl-4-(m-nitrofenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat och dess hydrokloridsalt. | |
| CA1340193C (en) | Process for preparing dihydropyridine derivatives | |
| US4579859A (en) | Vasodilating trinitratoalkyl esters of 2-cyano-1,4-dihydropyridines | |
| HU198200B (en) | Process for production of derivatives of quinoline carbonic acid | |
| JP4544895B2 (ja) | ジヒドロピリジン誘導体の製造法 | |
| JP2010514753A (ja) | レルカニジピン塩酸塩の製造方法 | |
| KR910001440B1 (ko) | 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸메틸 2,6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트 및 그의 염산염의 제조방법 | |
| US4952702A (en) | Process for the preparation of (1,4-diaryl-pyrazol-3-yl)-acetic acids | |
| FI115908B (fi) | Uusi, hyvin selektiivinen menetelmä enantiomeeripuhtaiden fenyylillä substituoitujen 1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| JPS6352031B2 (fi) | ||
| EP0079740B1 (en) | Anthraniloyloxyalkanoates | |
| FI94242B (fi) | Menetelmä heterosyklisten johdannaisten valmistamiseksi | |
| KR100811497B1 (ko) | 무수 염산 1,4-디하이드로피리딘 유도체의 제조 방법 | |
| JPS61158962A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法 | |
| JP2966004B2 (ja) | ３―アミノクロトン酸エステル | |
| EP0109049A2 (en) | Process for preparation of substituted dihydropyridines and intermediates therefor | |
| JPS5852995B2 (ja) | フルフラ−ル誘導体の製造法 | |
| JPH0160466B2 (fi) | ||
| JPS62255476A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| JPS62273950A (ja) | ４−アルコキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イル−酢酸アミド、その製造および使用 | |
| JPH07196612A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体及びそれを用いる１，４−ジヒドロピリジンカルボン酸誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: LEK, TOVARNA FARMACEVTSKIH IN KEMICNIH |