FI83641C - Foerfarande foer framstaellning av 2(n-bensyl-n-metylamino)-etylmetyl-2,6-dimetyl-4-(m-nitrofenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat och dess hydrokloridsalt. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 2(n-bensyl-n-metylamino)-etylmetyl-2,6-dimetyl-4-(m-nitrofenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat och dess hydrokloridsalt. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83641C FI83641C FI862111A FI862111A FI83641C FI 83641 C FI83641 C FI 83641C FI 862111 A FI862111 A FI 862111A FI 862111 A FI862111 A FI 862111A FI 83641 C FI83641 C FI 83641C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dimethyl
- dihydropyridine
- nitrophenyl
- temperature
- benzyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
1 83641
Menetelmä 2-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)-etyylimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-di-karboksylaatin ja sen hydrokloridisuolan valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee uutta menetelmää 2-(N-bentsyy-li-N-metyyliamino)-etyylimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(m-nitro-fenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatin, jolla on oheinen kaava h3cooc. /^cooch2ch2n^^_^^ H N /^CH- H -3 ja sen hydrokloridisuolan valmistamiseksi. Tämä aine tunnetaan yleisnimellä nikardipiini yhtä hyvin kuin nimityksellä YC-93. Nikardipiini on aivojen ja sepelvaltimon verisuonen laajentaja, ja sitä käytetään erityisesti aivojen vajaatoiminnan hoidossa.
Nikardipiinin valmistamiseksi teknillisesti helposti käyttökelpoisen menetelmän mukaisesti on olemassa jatkuva tarve, joka antaisi haluttua ainetta hyvällä kokonaissaannolla ja hyvin puhtaana ilman aikaavieviä välituotteiden ja vastaavasti lopputuotteen kromatografisia puhdistuksia ja ilman suuren vakuumin fraktiotislausta.
. . Nikardipiini tuotiin esille uutena aineena, joka on erityisen aktiivinen aivojen verisuonen laajentajana, ensimmäisen kerran DE-patentissa 24 07 115 ja sitä vastaavassa US-patentissa 3 985 758. Tässä patentissa kuvailtiin useita menetelmiä nikardipiinin syntetisoimiseksi, esitettynä kaaviossa I.
2 83641 f
ς«η Kaavio I
^ /c,,3 r-x r ||"9trc,,?cooc,I2c'1An2^/ ^ r^rM0.2 H-C-g-cii-coocn 3 NH- 3 'τ 2 CH-^-fiii^roocn^ c"j QM02 »3C_c-CH-COOCH3 2 \ / * nh2 ♦ HHj ch3 ^ 3 l* j \ o' ^ h T CH-C-CH- COOCH, M J ^ 1 2 3 CH3 _ ♦ CH3 H3COOC 'flM COOCH2CH2H'CH2·^^ H3C-<j!-CH-COOCH2CH2H^
*HC1 CTC^|%> l **2 "CV<W
,/ 'P:> to”' gR02 CRO ♦ —- H3C-p-CH-COOCH3 COOCH-CH-C1 NH- .
Cll_ j " 3 J!3C^CH2C00CH2CH2C1 o i O”’
CHO
_ H3CgCH2 C0°CH3 * .CH,
HjC-^-OH-COOO^CHgN; 3 //~~\ ' L «* 0B2'\=/ l! 3 83641
Mainittujen menetelmien haittapuolena ovat nikardipiinin hyvin huonot kokonaissaannot. Sitäpaitsi, jotta saataisiin hyvin puhdasta nikardipiinia, on viimeksi mainittua ja sen välituotteita puhdistettava pylväskromatografiällä tai suuren vakuumin fraktiotislauksella. Nikardipiinin huonoon kokonaissaantoon vaikuttaa välituotteiden valmistaminen, kuten 2-(N - bentsyyli-N-metyyliamino)-etyyliasetoasetaatti, jota saadaan vaativalla tavalla ja hyvin huonolla 10,5 %:n saannolla, antamalla 2-(N-bentsyyli-N-metyyliaminoetanolin reagoida etyyliasetoasetaatin kanssa vedettömässä alustassa (M. Iwanami et ai.. Chem. Pharm. Bull. 27(6), 1426-1440 (1979)). Nikardipiinin kokonaissaanto saatuna menetelmän mukaan, jota on kuvailtu DE-patentissa 24 07 115, on 2-12 %. Mainitun DE-patentin esimerkissä 7 kuvaillaan kaikkein edullisinta tapaa, jossa vältetään välituotteiden käyttämistä, joita on vaikea saada talteen, ja jossa yhteydessä nikardipiinia saadaan suunnilleen 12 %:n kokonaissaannolla antamalla välituotteen kloorietyylimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(m-nitro-fenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatin reagoida N-metyylibentsyyliamiinin kanssa.
On tunnettua, että N-aryylillä tai N-alkyylillä substituoi-tuja dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatteja hydrolysoidaan helposti emästen vaikutuksessa vastaaviksi dihydropyridiini-monokarboksyylihapoiksi (A. Sausins et al.,Khim. Geterocikl. Soedin., 2, 272 (1978)). Toisin kuin N-aryylillä tai N-alkyylillä substituoitujen dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattien helppo alkalinen hydrolysointi, eivät N-substituoimattomat dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatit hydrolysoidu lainkaan --- tai vain hyvin pienessä määrin vastaaviksi dikarboksyylihap-pojen monoestereiksi (N. Eisner et ai., Chem. Rev. 72, 1, 4 (1972) tai B. Loev et ai., J. Heterocyclic Chem. 12, 363 (1975)). Siten kuin M. Iwanami et ai., Chem. Phar. Bull. 27(6), 1426-1440 (1979), ja T. Shibanuma, Chem. Pharm. Bull., 28(9) 2809-2812 (1980) , raportoivat, voidaan jonkin verran parempia osittaisen hydrolysoinnin tuloksia saavuttaa tavalla, joka on esitettynä seuraavassa kaaviossa II.
4 83641
Kaavio II
. N09 N°2 i il I h3\ “ W S H5C2OCH2a H;c>,aI2CHai3-H20 | NaH I —---> H-.COOC \ COOCH H COOCCOOCH3 a
3 Ti il I T
hA n Ach H3c"^ N
p I
ch2oc2h5 I ΥΧ,ΝΟ, v Ci H3C00C ''' γ COOH liTiHCl v
| | H^OOC-r'^''' YC00H
h3cAn>ch3 J| I
CH2OC2H5 H^h Tässä menetelmässä tuotetaan etoksimetyyliryhmä dihydropyri-diinidikarboksylaatin ytimen asemassa 1, jolloin saadaan di-metyyli-l-etoksimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia, joka sitten hydrolysoidaan sinänsä tunnetulla tavalla l-dimetyyliamino-2-propano-lin kanssa, joka sisältää suunnilleen 2 % vettä, vastaavaksi dikarboksyylihapon monoesteriksi (saanto suunnilleen 43 %) , joka vuorostaan alistetaan mietoon hydrolysointiin etoksimetyy-liryhmän poistamiseksi, jolloin saadaan 3-metoksikarbonyyli- 2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-5-karboksyylihappoa. Menetelmä on kuitenkin aikaa vievä, ja saannot eivät ole tyydyttäviä.
Nyt on odottamatta havaittu, että 3-metoksikarbonyyli-2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-5-karbok-syylihappoa, jota käytetään tämän keksinnön mukaisesti nikardipiinin synteesin avainvälituotteena, voidaan saada hyvällä saannolla dimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)- 1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatin osittaisella n 5 83641 hydrolysoinnilla alkalihydroksidien vesiliuoksen kanssa, kuten litium- tai natriumhydroksidihydraatin, alempien alkoholien läsnä ollessa, kuten metanoli, inertteinä orgaanisina liuottimina, lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja reaktioseoksen palautusjäähdytysjäähdytyksen välissä. Alka-lihydroksidia käytetään ylimäärin.
Tämä lähtöyhdisteen osittainen hydrolysoituminen, so. N-substituoimattoman dihydropyridiinidikarboksylaatin, joka etenee helposti ja hyvällä saannolla, oli todella yllättävää ja odottamatonta huomioon ottaen tekniikan tason, koska tunnettujen kirjallisuuslähteiden mukaan olisi odottanut, ettei lähtöyhdisteen 2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)-1,4-dihydro-pyridiini-3,5-dikarboksylaatin osittaista hydrolysoitumista tapahtuisi lainkaan. Dimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli) -1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, jota käytetään nikardipiinin synteesin lähtöaineena keksinnön mukaisesti, on tunnettu aine, ja sitä voidaan valmistaa hyvällä saannolla Hantzsch'n menetelmällä 1,4-dihydropyridiinien syntetisoi-miseksi antamalla 3-nitrobentsaldehydin, metyyliasetoasetaa-tin ja ammoniakin reagoida reaktioseoksen palautusjäähdytyksen lämpötilassa inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa.
Toinen avainvälituote nikardipiinin synteesissä keksinnön mukaisesti on N-(2-hydroksietyyli)-N-bentsyylimetyyliamiini, jolla on kaava ✓CH3 _ HOCH„CH„N J // Λ 2 2 nch2H^ Λ ja N-(2-haloetyyli)-N-bentsyylimetyyliamiini, jolla on kaava /CH _ XCH-CH9N^ j f, λ CH2-T \\ jossa kaavassa X vastaa halogeenia, kuten klooria tai bromia, tässä järjestyksessä.
6 83641 N-(2-hydroksietyyli)-N-bentsyylimetyyliamiini on tunnettu yhdiste, ja sitä kuvaillaan kirjallisuudessa (J. Am. Chem. Soc. 76, 4920-23, 1954). Tämän yhdisteen reaktio tionyyli-kloridin kanssa antaa N-(2-kloorietyyli)-N-bentsyylimetyy-liamiinia hyvällä saannolla. Tätä yhdistettä voidaan myös valmistaa antamalla N-bentsyylimetyyliamiinin reagoida 1-bromi-2-kloorietaanin kanssa, saannot kuitenkin ovat huonoja, ja dimeerinen 1,2-bis-(N-bentsyylimetyyliamino)etaani, jota muodostuu sivutuotteena, on erotettava kromatografiällä.
DE-hakemusjulkaisusta 2 847 237 tunnetaan menetelmä N-sub-stituoimattomien 1,4-dihydropyridiinimonokarboksyylihappojen valmistamiseksi 1,4-dihydropyridiinikarboksyylihappoesterei-den alkalisella hydrolyysillä inertin liuottimen ja veden läsnäollessa lämpötilassa 10-100°C. Osittaiseksi hydrolysoi-miseksi lisätään liuottimena alempaa alifaattista alkoholia ja 1,2-dimetoksietaania lämpötilassa 20-50°C.
Fl-patenttijulkaisusta 55 997 (vastaa DE-hakemusjulkaisua 2 218 644) tunnetaan menetelmä (menetelmä f) emäksisten 1.4- dihydropyridiiniestereiden valmistamiseksi saattamalla 1.4- dihydropyridiinikarboksyylihappo tai sen alkalimetal-lisuola reagoimaan halogeeniyhdisteen kanssa inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa lämpötilassa 20-150°C.
Keksinnön mukaisesti annetaan kahden avainvälituoteyhdis-teen, so. 3-metoksikarbonyyli-2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyy-li)-l,4-dihydropyridiini-5-karboksyylihapon, jolla on kaava r^V°2
V
H3COOC COOH
·. h3cJ!^JIch3
H
ja joko <1 7 83641 a) N-(2-hydroksietyyli)-N-bentsyylimetyyliamiinin, jolla on kaava hoch2ch2n _ N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidin (DCC) läsnäollessa kon-densoivana aineena lämpötilassa välillä 25 ja 120°C.
b) N-(2-haloetyyli)-N-bentsyylimetyyliamiinin, jolla on kaava /ch3 xch2ch2n -.
cH20 jossa kaavassa X on halogeeni, kuten kloori tai bromi, inerttien orgaanisten liuottimien ja orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen läsnäollessa protonin akseptorina lämpötilassa välillä 25 ja 140eC reagoida, jolloin saadaan 2-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyli-metyyli-2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia, joka voidaan muuttaa hydrokloridisuolakseen (nikardipiini-hydrokloridi) sinänsä tunnetulla tavalla. Tätä yhdistettä voidaan eristää kahdessa kidemuodossa (alfa-muoto ja beta-muoto), jotka eroavat toisistaan sulamispisteen, IR-spektrin ja röntgensädediffraktiokäyttäytymisen puolesta, kuten edellä mainituissa DE-patentissa 2 407 115 ja M. Iwanami et ai., Chem. Pharm. Bull. 27(6), 1426-1440 (1979), on kuvattu.
Alempia alkoholeja, kuten n-butanoli, voidaan käyttää inert-teinä liuottimina, ja epäorgaanista tai orgaanista emästä, kuten trietyyliamiinia, voidaan käyttää protonin akseptorina.
Nikardipiini-hydrokloridin kokonaissaanto kohoaa 46 %:iin a)-vaihtoehdossa ja 29 %:iin b)-vaihtoehdossa, lähtömateriaalien suhteen.
Keksintöä koskevaa menetelmää on kuvattu kaaviossa III.
8 83641
Kaavio III
αΝ02 t CH3COCH2COOCH3 + NH3 CHO 05 % NO, i
V
H3COOC COOCH3 n3c -k ch3
H
66 % OH" ^Sr no2
V
ClCH2CH2Br H3COO(L^^X\. COOH
-keTT % H-oJ Lcil- (s' > NO, 3 ^ \k' 3 . I) H ^CH, _
a) H0CH2CH2N^ 3 /=Λ DCC
H3COOC '^Sj. C00CH2CH2C1 86,3 % CH2~^ ff JUll, b> CICHjCH^r'^ /=, : * ^ NO,
\ X
X CH, _ H,COOCv/\^00CH CH N ^ 3 I ) H } } 7 3 .HCl
H
Nikardipiini (YC-93) li 9 83641 Tässä kaaviossa on myös esitetty prosessin vaihtoehto, jossa yhteydessä välituotteen, 3-metoksikarbonyyli-2,6-dimetyyli-4-i-(m-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-5-karboksyylihapon annetaan reagoida l-bromi-2-kloorietaanin kanssa. Tässä vaihtoehdossa, kuitenkin, saannot ovat huonoja, ja dimeerinen sivutuote 1,2-bis-(N-bentsyylimetyyliamino)etaani on erotettava kromatografiällä. Saatu kloorietyylimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti voidaan muuttaa nikardipiiniksi tai sen hydrokloridiksi tavalla, jota on kuvailtu DE-patentissa 24 07 115 (esimerkki 7).
Lähtöyhdisteiden reaktioita l-bromi-2-kloorietaanin kanssa esitetään vain kuvailun vuoksi.
Keksintöä kuvaillaan seuraavilla ei-rajoittavilla esimerkeillä. Esimerkki 1 a) N-(2-kloorietyyli)-N-bentsyylimetyyliamiini I. Liuokseen, jossa on N-(2-hydroksietyyli)-N-bentsyyli-metyyliamiinia (16,5 g, 0,1 moolia) kloroformissa (100 ml), lisätään tionyylikloridia (13 g, 0,11 moolia) huoneenlämpötilassa sekoittaen ja poissulkemalla ilman kosteus. Reaktio-seos kuumennetaan palautusjäähdytyksen lämpötilaan ja sekoitetaan tässä lämpötilassa vielä 30 min. Reaktioseos pestään 10 %:lla NaHCO^sn vesiliuoksella (3 x 200 ml) ja vedellä (2 x 200 ml). Orgaaninen kerros kuivataan vedettömällä Na2S04:llä, kuivausaine poistetaan ja suodos haihdutetaan kuivaksi.
Näin saadaan otsikkoyhdistettä (14,3 g, 78 %) öljymäisen jäännöksen muodossa.
Empiirinen kaava: C^qH^NCI Molekyylipaino: 183 NMR (CDC13) 6: 2,4 (3H, s, >N-CH3) 2,8 (2H, t, >N-CH2-CH2-) 3,65 (2H, t, >N-CH2CH2-) 3,7 (2H, s, CgHg-Cl·^) II. Liuosta, jossa on N-bentsyylimetyyliamiinia (12,1 g, 0,1 moolia), l-bromi-2-kloorietaania (14,3 g, 0,1 moolia) ja 10 83641 trietyyliamiinia (14 g, 0,14 moolia) tolueenissa (100 ml), sekoitetaan reaktioseoksen palautusjäähdytyksen lämpötilassa 4 h. Orgaaninen liuotin haihdutetaan, ja öljymäinen jäännös liuotetaan pieneen määrään etyyliasetaatin/metanolin/ammonia-kin (80:30:3)-seosta ja alistetaan kromatografiaan piihappo-geelipylväällä (4 x 35 cm) kahden saadun tuotteen erottamiseksi.
Näin ollen saadaan N-(2-kloorietyyli)-N-bentsyylimetyyliamii-nia (2 g, 10,9 %) ja dimeeristä 1,2-bis-(N-bentsyylimetyyli-amino)etaania (4 g, 14,9 %) öljymäisenä aineena.
Empiirinen kaava: C^qH^NCI
Molekyylipaino: 183 NMR (CDCl^) otsikkoyhdisteellä: 6: 2,4 (3H, s, >N-CH3) 2,8 (2H, t, >N-CH2CH2~) 3,65 (2H, t, >N-CH2CH2-) 3,7 (2H, s, C^-CI^-) NMR (CDCl^) dimeerisellä yhdisteellä:
6: 2,2 (3H, s, >N-CH3) 2,6 (4H, s, ^N-CH2CH2-NO
3,55 (2H, s, C6H5-CH2) b) 3-metoksikarbonyyli-2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)-1,4-dlhydropyridiini-5-karboksyylihappo Dimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyri-diini-3,5-dikarboksylaattia (17,3 g, 0,05 moolia) suspendoi-daan metanoliin (280 ml), ja sen lisäksi NaOH-liuosta (15,9 g, 0,4 moolia) vedessä (52 ml) lisätään huoneenlämmössä sekoituksessa. Reaktioseosta sekoitetaan palautusjäähdytyksen lämpötilassa 5 h, jäähdytetään, vettä (1050 ml) lisätään sekoittaen, ja muodostuva seos suodatetaan. Saostuma on reagoimaton lähtöyhdiste, so. dimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti. Kirkkaaseen suodokseen lisätään aktiivihiiltä (1 g) ja seosta sekoitetaan 50°-60°C:ssa 30 min. Jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan aktiivihiili pois, suodos tehdään happameksi 1 n HCl:llä pll-arvoon 2,5 ja saostuma suodatetaan ja pestään vedellä (2 x 15 ml). Näin ollen saadaan puhdas otsikkoyhdiste (11 g, 66 %), sulamispiste 202-206°C.
11 83641
Empiirinen kaava: cp6Hi6N2°6 Molekyylipaino: 332 NMR (DMSO-dg) δ: 2,4 (6H, s, C2 g-CH-j) 3,6 (3H, s, -COOCH3) 5,1 (1H, s, C4-H) 9 (1H, s, >N-H) c) 2-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyylimetyyli-2,6-dimetyy- 1i — 4 —(m-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarbok- sylaattihydrokloridi (nikardipiinihydrokloridi)_ A) Liuosta, jossa ovat 3-metoksikarbonyyli-2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-5-karboksyylihappo (3,32 g, 0,01 moolia), N-(2-kloorietyyli)-N-bentsyylimetyyli-amiini (1,83 g, 0,01 moolia) ja trietyyliamiini (1,41 g, 0,014 moolia) n-butanolissa (60 ml) kuumennetaan kahdeksi tunniksi 120°C:een. Reaktioseos haihdutetaan öljymäiseksi jäännökseksi, joka sisältää raakaa 2-(N-bentsyyli-N-metyyli-amino)etyylimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia (nikardipiini-emäs).
Saatu öljymäinen jäännös liuotetaan kloroformiin (22,2 ml), pestään 10 %:lla suolahapolla (16,0 ml) ja vedellä (3 x 10 ml). Orgaaninen kerros kuivataan vedettömällä Na2S04:llä, ja liuotin haihdutetaan alipaineessa. Cljymäinen jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin (17 ml) ja sekoitetaan 0°C:ssa 2 h. Saostuma, joka erottuu, suodatetaan pois, kuivataan tyhjössä ja uudelleenkiteytetään asetonista. Näin saadaan haluttua tuotetta nikardipiinihydrokloridia (3,6 g, 70,0 %), sulamispiste 129-132° (hajoamisella).
Hydrokloridi:
Empiirinen kaava: C26H3oN3°6C1 Molekyylipaino: 515 NMR (emäs)(DMSO-d,) 6: 2,21 (3H, s, -N ) 2,36 (6H, s, C~ c-CH^) nch2- 2'6 3 2.7 (2H, t, /N-CH2-) 3,5 (2H, s, -CH^-Cgi^) 3.7 (3H, s, -COO-CH3) 4,2 (2H, t, -COOCH2-) 5,15 (1H, s, C4-H) 9,13 (1H, s, >N-H) i2 83641 B) Seosta, jossa ovat 3-metoksikarbonyyli-2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-5-karboksyylihappo (3,32 g, 0,01 moolia), N- (2-hydroksietyyli) -N-bentsyyli-metyyliamiini (4,98 g) ja N,N1-disykloheksyylikarbodi-imidi (DCC) (2,05 g), sekoitetaan 60°-80°C:ssa 1 h. Reaktioseokseen lisätään kloroformia (16 ml) ja seos pestään vedellä (3 x 50 ml). Orgaaninen kerros pestään sitten HCl:n 10 %:sella vesiliuoksella (16 ml) ja vedellä (3 x 10 ml). Orgaaninen kerros kuivataan vedettömällä Na2SC>4:llä ja liuotin haihdutetaan tyhjössä, öljymäinen jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin (18 ml) ja sekoitetaan 0°C:ssa 2 h. Saostuma, joka erottuu, suodatetaan pois, kuivataan tyhjössä ja uudelleen-kiteytetään asetonista. Näin saadaan otsikkoyhdistettä ni-kardipiinihydrokloridia (4,4 g, 85,4 %) .
Esimerkki 2
Kloorietyylimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti
Seosta, jossa ovat 3-metoksikarbonyyli-2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-5-karboksyylihappo (3,32 g, 0,01 moolia), l-bromi-2-kloorietaani (1,43 g, 0,01 ____ moolia) ja trietyyliamiini (1,01 g, 0,01 moolia) sekoitetaan 120°C:ssa 8 h. Reaktioseos liuotetaan seokseen, jossa ovat etyyliasetaatti/metanoli/ammoniakki (80:30:3) ja alistetaan kromatografiaan piihappogeelipylväällä (2 x 35 cm). Näin saadaan kloorietyylimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)- l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia (0,75 g, 19,8 %) ja dimeeristä etyleeniglykoli-di-/2,6-dimetyyli-4-(m-nitro-fenyyli)-5-metoksikarbonyyli-l,4-dihydropyridyyli-3/dikarbok-sylaattia (0,1 g, 1,5 %) öljymäisinä aineina.
Empiirinen kaava: C18H19C1N2°6
Molekyylipaino: 394 NMR (CDCl^) otsikkoyhdisteellä: fis 2,4 (6H, s, C -CH,) 3,65 (3H, s, -COOCH-,) 2/6 ^ 3,65 (2H, t, -CH2C1) 4,3 (2H, t, -COOCH2-) 5,15 (1H, s, C4-H) 6,3 (1H, s, ΞΝ-Η) li i3 83641 NMR (CDC12) dimeeriyhdisteellä: δ: 1,8 (6H, s, C2 6"CH3 2,4 (3H, s, -COOCH3) 3.6 (2H, s, -COOCH2) 4,6 (1H, s, C4~H) 5.6 (1H, s, >N-H)
Otsikkoyhdiste voidaan muuttaa nikardipiiniksi ja sen hydro-kloridiksi kuten kuvailtiin DE-patentissa 24 07 115 (esimerkki 7) .
Claims (5)
1. Menetelmä 2-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyli-metyyli- 2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatin, jolla on kaava /V"2 ÖCH cooch2ch2n ^ 3 /-Λ CH2\J n3v- 11 CH3 H ja sen hydrokloridisuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että dimetyyli-2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)-l,4-dihydro-pyridiini-3,5-dikarboksylaattia hydrolysoidaan osittain alkalihydroksidin vesiliuoksen kanssa inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa lämpötilassa, joka on huoneenlämpö-tilan ja reaktioseoksen palautusjäähdytyksen lämpötilan välissä, ja saadun 3-metoksikarbonyyli-2,6-dimetyyli-4-(m-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridiini-5-karboksyylihapon, jolla on kaava rir^Y'N°2 V H3COOC Js. COOH XX h3c n CH3 H annetaan reagoida joko a) N-(2-hydroksietyyli)-N-bentsyylimetyyliamiinin kanssa, jolla on kaava /CH3 hoch2ch2n ii is 83641 N,Ν’-disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa lämpötilassa, joka on välillä 25 ja 120°C, tai b) N-(2-haloetyyli)-N-bentsyylimetyyliamiinin kanssa, jolla on kaava /CH3 xch2ch2n^ ch2\J> jossa kaavassa X on halogeeni, kuten kloori tai bromi, inerttien orgaanisten liuottimien ja protonin akseptorin läsnäollessa lämpötilassa, joka on välillä 25 ja 140°C, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä, joka mahdollisesti muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi hydrokloridisuolak-seen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että osittainen hydrolyysi suoritetaan natriumhydrok-sidin vesiliuoksen läsnäollessa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alempaa alkoholia, kuten metanolia, käytetään inerttinä orgaanisena liuottimena osittaisessa hydrolyysis-sä.
4. Patenttivaatimuksen Ib) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alempaa alkoholia, kuten n-butanolia, käytetään inerttinä orgaanisena liuottimena.
5. Patenttivaatimuksen Ib) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaanista emästä, kuten trietyyliamiinia, käytetään protonin akseptorina. i6 83641
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU84785 | 1985-05-21 | ||
| YU847/85A YU43409B (en) | 1985-05-21 | 1985-05-21 | Process for preparation 2-(n-benzile-n-methyl-amino)-ethyl methyl 2,6-dimethyl-4-(nitrophenyl)-1,4-dihydropiridine-3,5-dicarbooxilate |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI862111A0 FI862111A0 (fi) | 1986-05-20 |
| FI862111A FI862111A (fi) | 1986-11-22 |
| FI83641B FI83641B (fi) | 1991-04-30 |
| FI83641C true FI83641C (fi) | 1991-08-12 |
Family
ID=25551689
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI862111A FI83641C (fi) | 1985-05-21 | 1986-05-20 | Foerfarande foer framstaellning av 2(n-bensyl-n-metylamino)-etylmetyl-2,6-dimetyl-4-(m-nitrofenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat och dess hydrokloridsalt. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4769465A (fi) |
| EP (1) | EP0202625B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6341459A (fi) |
| AT (1) | ATE55122T1 (fi) |
| DD (1) | DD247217A5 (fi) |
| DE (1) | DE3673064D1 (fi) |
| DK (2) | DK233686A (fi) |
| FI (1) | FI83641C (fi) |
| PL (1) | PL146201B1 (fi) |
| SI (1) | SI8510847A8 (fi) |
| SU (2) | SU1419516A3 (fi) |
| YU (1) | YU43409B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3833893A1 (de) * | 1988-10-05 | 1990-04-12 | Bayer Ag | Verwendung von basischen nitro-phenyl-dihydropyridin-amiden als arzneimittel, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung ueber neue zwischenprodukte |
| DE4041814A1 (de) * | 1990-12-24 | 1992-07-02 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verfahren zur herstellung von dihydrophyridincarbonsaeuren |
| JP3286645B2 (ja) * | 1993-03-26 | 2002-05-27 | メルシャン株式会社 | 光学活性１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその製造方法 |
| US7585978B2 (en) * | 2006-11-28 | 2009-09-08 | Navinta Llc | Processes of manufacturing substituted-1,4-dihydropyridines, improved aqueous solutions thereof, and processes of manufacturing the solutions |
| ES2332168B1 (es) * | 2008-04-30 | 2010-10-27 | Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csic) (75%) | Forma pseudopolimorfica de hidrocloruro de nicardipina, procedimiento para su preparacion y formulacion que la contiene. |
| CN113072483A (zh) * | 2021-03-30 | 2021-07-06 | 济南良福精合医药科技有限公司 | 盐酸尼卡地平的精制方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3996234A (en) * | 1972-04-18 | 1976-12-07 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters |
| US3974275A (en) * | 1972-04-18 | 1976-08-10 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters useful as coronary vessel dilators and anti-hypertensives |
| DE2218644C3 (de) * | 1972-04-18 | 1982-08-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Basische Ester von 1,4-Dihydropyridinen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| JPS5930704B2 (ja) * | 1973-02-20 | 1984-07-28 | 山之内製薬株式会社 | 新規１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製法 |
| DE2847237A1 (de) * | 1978-10-31 | 1980-05-14 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 1,4-dihydropyridincarbonsaeuren sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2847236A1 (de) * | 1978-10-31 | 1980-05-14 | Bayer Ag | Neue dihydropyridine mit substituierten estergruppierungen, mehrer verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US4483985A (en) * | 1978-10-31 | 1984-11-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Production of 1,4-dihydropyridinecarboxylic acids |
| US4285955A (en) * | 1978-10-31 | 1981-08-25 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,4-Dihydropyridinecarboxylic acids |
| JPS59137461A (ja) * | 1983-01-27 | 1984-08-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| ZA848907B (en) * | 1983-11-16 | 1985-06-26 | Ciba Geigy Ag | Novel amide compounds |
| US4672068A (en) * | 1984-05-04 | 1987-06-09 | Fujirebio Kabushiki Kaisha | Antihypertensive 1,4-dihydropyridines having a conjugated ester |
| JPS6124568A (ja) * | 1984-07-13 | 1986-02-03 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジンエステルの製造法 |
| JPS6124567A (ja) * | 1984-07-13 | 1986-02-03 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体 |
-
0
- DK DK8602336D patent/DK8602336A/da unknown
-
1985
- 1985-05-21 YU YU847/85A patent/YU43409B/xx unknown
- 1985-05-21 SI SI8510847A patent/SI8510847A8/sl unknown
-
1986
- 1986-05-14 US US06/862,938 patent/US4769465A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-16 EP EP86106700A patent/EP0202625B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-16 DE DE8686106700T patent/DE3673064D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-16 AT AT86106700T patent/ATE55122T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-20 DD DD86290391A patent/DD247217A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-20 PL PL1986259577A patent/PL146201B1/pl unknown
- 1986-05-20 DK DK233686A patent/DK233686A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-05-20 SU SU864027513A patent/SU1419516A3/ru active
- 1986-05-20 FI FI862111A patent/FI83641C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-08-01 JP JP61180258A patent/JPS6341459A/ja active Granted
-
1987
- 1987-04-10 SU SU874202339A patent/SU1493104A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0202625B1 (de) | 1990-08-01 |
| JPS6341459A (ja) | 1988-02-22 |
| PL146201B1 (en) | 1989-01-31 |
| SU1419516A3 (ru) | 1988-08-23 |
| DE3673064D1 (de) | 1990-09-06 |
| JPH0521105B2 (fi) | 1993-03-23 |
| DK233686D0 (da) | 1986-05-20 |
| DK8602336A (fi) | 1986-11-22 |
| ATE55122T1 (de) | 1990-08-15 |
| DK233686A (da) | 1986-11-22 |
| SU1493104A3 (ru) | 1989-07-07 |
| US4769465A (en) | 1988-09-06 |
| YU84785A (en) | 1987-12-31 |
| SI8510847A8 (en) | 1996-04-30 |
| EP0202625A3 (en) | 1987-07-01 |
| EP0202625A2 (de) | 1986-11-26 |
| FI862111A0 (fi) | 1986-05-20 |
| DD247217A5 (de) | 1987-07-01 |
| FI862111A (fi) | 1986-11-22 |
| FI83641B (fi) | 1991-04-30 |
| YU43409B (en) | 1989-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI83954C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara asymmetriska 1,4-dihydro-2,6-dimetylpyridin-3,5 -dikarboxylsyraestrar. | |
| HRP980440A2 (en) | Process for the preparation of a dihydropyridine derivative | |
| EP0097821B1 (en) | Dihydropyridines with an antagonistic activity to calcium, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU209723B (en) | Process for producing of piperazine derivatives | |
| FI83641C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2(n-bensyl-n-metylamino)-etylmetyl-2,6-dimetyl-4-(m-nitrofenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat och dess hydrokloridsalt. | |
| CA1340193C (en) | Process for preparing dihydropyridine derivatives | |
| EP0063359B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and processes for preparing the same | |
| US5498720A (en) | Certain triazole compounds and their pharmaceutical uses | |
| JP2010514753A (ja) | レルカニジピン塩酸塩の製造方法 | |
| US4952702A (en) | Process for the preparation of (1,4-diaryl-pyrazol-3-yl)-acetic acids | |
| JPS6352031B2 (fi) | ||
| KR910001440B1 (ko) | 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸메틸 2,6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트 및 그의 염산염의 제조방법 | |
| EP0079740B1 (en) | Anthraniloyloxyalkanoates | |
| JPH03246287A (ja) | ピペラジン誘導体 | |
| JPS61158962A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法 | |
| KR100811497B1 (ko) | 무수 염산 1,4-디하이드로피리딘 유도체의 제조 방법 | |
| JP3013760B2 (ja) | ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法 | |
| JPS5852995B2 (ja) | フルフラ−ル誘導体の製造法 | |
| JPH01104041A (ja) | Ｎ−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセチル］ピペラジン誘導体、その製造方法および老人性痴呆症薬 | |
| JPS61194069A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| EP0109049A2 (en) | Process for preparation of substituted dihydropyridines and intermediates therefor | |
| JPH0160466B2 (fi) | ||
| JPS61161263A (ja) | １，４−ジヒドロピリジンモノエステルモノカルボン酸の製造法 | |
| JPH0399064A (ja) | ３―アミノクロトン酸エステル | |
| JPS62255476A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: LEK, TOVARNA FARMACEVTSKIH IN KEMICNIH |