SI8510847A8 - Process for preparation of 2-(n-benzyl-n-methylamino)-ethyl methyl 2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate and its hydrochloride salts - Google Patents

Process for preparation of 2-(n-benzyl-n-methylamino)-ethyl methyl 2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate and its hydrochloride salts Download PDF

Info

Publication number
SI8510847A8
SI8510847A8 SI8510847A SI8510847A SI8510847A8 SI 8510847 A8 SI8510847 A8 SI 8510847A8 SI 8510847 A SI8510847 A SI 8510847A SI 8510847 A SI8510847 A SI 8510847A SI 8510847 A8 SI8510847 A8 SI 8510847A8
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
dimethyl
dihydropyridine
nitrophenyl
benzyl
temperature
Prior art date
Application number
SI8510847A
Other languages
English (en)
Inventor
Ljubo Antoncic
Iztok Jazbec
Darko Kocjan
Ivana Krivec
Original Assignee
Lek Tovarna Farmacevtskih
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lek Tovarna Farmacevtskih filed Critical Lek Tovarna Farmacevtskih
Publication of SI8510847A8 publication Critical patent/SI8510847A8/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Postopek za pripravo 2-(N-benzil-N-metilamino)etil metil 2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-1,4dihidropiridin-3,5-dikarboksilata in njegove hidrokloridne soli
P r i c u j o 2-(N-benzi1-N-m ,4-dihidropiri
Po d ročj e tehnike, v katero spada izum (MPK C07D 211/90) ci Izum se nanaša na nov postopek za pripravo etilamino)-etil metil 2,6-dimetil-4-(m-nitrofeni din-3,5-dikarboksilata s formulo
1)
H
Priprava 2(N-benzil-N-metilamino)-etil metil 2,6dimetil-4-(m-nitrofenil)-l,4-dihidropiridin-3,5dikarboksilat hidroklorida____
Raztopino 3,32 g (0,01 mola) 3-metoksikarbonil-2,6dimetil-4-(m-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-5-karboksilne kisline, 1,83 g (0,01 mola) N-(2-kloroetil)-N-benzil-metilamina in 1,41 g (0,014 mola) trietilamina v 60 ml n-butanola segrevamo 2 uri na 120 °C. Reakcijsko zmes uparimo do oljnatega preostanka 2(N-benzil-N-metilamino)-etil metil 2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilata.
Dobljeni oljnati preostanek raztopimo v 22,2 ml kloroforma, speremo s 16,0 ml 10 %-ne klorovodikove kisline in še 3-krat s po 10 ml vode. Organski sloj posušimo z Na2SOit in topilo uparimo.
01jnatipreostanek topimo v 17 ml etilacetata ter mešamo pri 0 °C 2 uri.Izločeno oborino odfiltriramo, jo sušimo v vakuumu ter jo nato prekristaliziramo iz acetona. Dobimo 3,6 g (70,0 %) želene spojine (nikardipin hidroklorida).
Za
LEK, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov, n.sol.o.:
- 3 1426 do 1440 (1979)). Celotni dobitek nikardipina, pripravljenega na način, opisan v DE-PS 24 07 115, znaša med 2 in 12 %.
V primeru 7 omenjenega nemškega patenta je opisana najugodnejša pot, ki se izogne uporabi težko dostopnih intermediatov in pri kateri dobe s presnovo intermediarnega kloroetil metil
2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilata z N-metil-benzilaminom nikardipin s celotnim dobitkom okoli 12 %.
- 4 —
SHEMA I
CH_ / 3 h .^οη2οοοοη2οηΛη2^^
HoC-9-ch-cooch_ nh2 3
NO 2 H-C_c-CH-C00CHo NH,
CH 3^CH2gOCH2CHXc^_^
H3CpCH2gCH2CH2H<CcH3
NH.
.HC1 (yc-93) cooch2ch2ci
H3CgCH2C00CH3 ch3 cooch/h^/^ \-—/ 2^nh
Me
CH.
H^-f-CH-COOCHgCH^^- h \\ ‘CH,
NO,
CH«C-CHO COOCHI 2 3 ♦ CH_
CH.
H3C^.CH-C00CH2Ciy<
NH,, 2 \
NO,
CHO +
H3C-p.CH-COOCH3
NH„ H3CHCH2COOCH2CH2C1
Znano je, da se N-aril·- oz. N-alkil-substituirani dihidropiridin-3,5-dikarboksilati lahko hidrolizirajo pod vplivom alkalij v ustrezne dihidropiridin-monokarboksilne kisline (A. Sausins et al., Khim. Geterocikl. Soedin., 2,272 (1978)). V nasprotju z lahko alkalno hidrolizo N-aril- in N-alkil-substituiranih dihidropiridin-3,5-dikarboksilatov se N-nesubstituirani dihidropiridin-3 , 5-dikarboksilati sploh ne ali le v zelo majhnih dobitkih hidrolizirajo v ustrezne monoestre dikarboksilnih kislin (N. Eisner et al., Chem. Rev. 72, 1, 4 (1972) ali B. Loev et al.,
J.Heterocyclic Chem. 12, 363 (1975)). Kot opisujejo M. Iwanami et al., Chem. Pharm. Buli. 27(6) 1426 do 1440 (1979) in T.Shibanuma Chem.Pharm.Buli., 28(9) 2809 do 2812 (1980), se da doseči pri delni hidrolizi nekoliko ugodnejše rezultate na način, prikazan na sledeči shemi II.
SHEMA II
HOC 3 \
OH
NCHpCHCH^
Na
-Hg0 —--►
Pri tem načinu dela uvedejo v jedro dihidropiridin dikarboksilata na mesto 1 etoksimetilno skupino, da dobe dimetil 1-etoksimetil-2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin3,5-dikarboksilat, ki ga nato hidrolizirajo na znan način z 1-dimetilamino-2-propanolom, ki vsebuje okoli 2 % vode, z okoli 43 %-nim dobitkom do ustreznega monoestra dikarboksilne kisline, iz katerega nato z milo kislo hidrolizo odstranijo etoksimetilno skupino, da dobe 3-metoksikarbonil-2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)1,4-dihidropiridin-5-karboksilno kislino. Vendar je ta postopek zamuden in tudi ne daje zadovoljivih dobitkov.
Opis rešitve tehničnega problema z izvedbenimi primeri
Presenetljivo smo ugotovili, da lahko dobimo 3-metoksikarboni1-2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-5~ karboksilno kislino, ki jo uporabimo kot ključni intermediat v sintezi nikardipina v smislu izuma, v velikem dobitku z delno hidrolizo dimetil 2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilata z vodno raztopino alkalijskih hidroksidov, kot hidrata litijevega ali natrijevega hidroksida, v prisotnosti nižjih alkoholov, kot metanola, kot inertnih organskih topil, pri temperaturi med sobno do temperature refluksa reakcijske zmesi.
Pri tem uporabljamo alkalijski hidroksid v prebitku.
Ta delna hidroliza izhodne spojine, to je N-nesubstituiranega dihidropiridin dikarboksilata, ki poteka zlahka in v velikem dobitku, je glede na stanje tehnike res presenetljiva in nepričakovana, saj je bilo glede na znano literaturo pričakovati, da do delne hidrolize izhodnega dimetil 2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilata sploh ne bo prišlo. Dimetil
2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat ki smo ga uporabili kot izhodno snov v sintezi nikardipina v smislu izuma, je znana snov in se da pripraviti v velikem dobitku s Hantzsohevo metodo sinteze 1,4-dihidropiridinov s presnovo
3-nitrobenzaldehida, metil acetoacetata in amoniaka pri temperaturi refluksa reakcijske zmesi in v prisotnosti inertnega organskega topila.
Drugi ključni intermediat v sintezi nikardipina v smislu izuma je N-(2-hidroksietil)-N-benzil-metilamins formulo hoch2ch2n'
oz. N-(2-haloetil)-N-benzil-metilamin s formulo
CH
kjer X pomeni halogen, kot klor ali brom.
N-(2-hidroksietil)-N-benzil-metilamin je znana in v literaturi opisana spojina (J.Am.Chem.Soc. 76, 4920 - 23, 1954). Pri presnovi te spojine s tionil kloridom nastane N-(2-kloroetil)-N~ benzil-metilamin v velikem dobitku. Zadnje navedeno spojino se da pripraviti tudi s presnovo N-benzil-metilamina z 1-bromo-2-kloro- 8 etanom, vendar so dobitki majhni in dimerni 1,2-bis-(Nbenzilmetilamino)etan, ki nastane kot stranski produkt, je treba kromatografsko ločiti.
V smislu izuma presnovimo obe ključni intermediarni spojini, to je 3-metoksikarbonil-2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)1,4-dihidropiridin-5-karboksilno kislino s formulo
in bodisi
a) N-(2-hidroksietil)-N-benzil-metilamin s formulo
CH,
H0CHoCH<X ? 2 ‘ X v prisotnosti ali odsotnosti organskega topila in v prisotnosti N,N’-dicikloheksilkarbodiimida (DCC) kot kondenzacijskega sredstva pri temperaturi med 25° in 120 °C, bodisi
b) N-(2-haloetil)-N-benzil-metilamin s formulo
XCHpCHpN^ /CH5 'CH.
-D
- 9 kjer pomeni X halogen, kot klor ali brom, v prisotnosti inertnih organskih topil in organske ali anorganske baze kot akeeptorja protonov pri temperaturi med 25° in 140 °C v
2-(N-benzil-N-metilamino)-etil metil 2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)1.4- dihidropiridin-3,5-dikarboksilat, ki ga na sam po sebi znan način prevedemo v ustrezno hidrokloridno sol (nikardipin hidroklorid).
To spojino lahko izoliramo v dveh kristalnih oblikah (o<- in β-obliki), ki se razlikujeta v tališču, IR-spektrumu in rentgenskem difraktogramu, kar opisuje zgoraj cit. nemški patent oz. M.Iwanami et al., Chem.Pharm.Buli. 27(6), 1426 - 1440 (1979).
Kot inertna topila uporabimo nižje alkohole, kot n-butanol kot akceptor protonov anorgansko ali organsko bazo, npr. trietilamin ipd.
Celotni dobitek nikardipin-hidroklorida znaša pri varianti
a) 46 % in pri varianti b) 29 %, računano na izhodne snovi.
Postopek v smislu izuma je prikazan na shemi III.
Tam je prikazana tudi varianta postopka s presnovo intermediarne 3-metoksikarbonil-2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)1 ,4-d.ihidropiridin-5-karboksilne kisline z 1 -bromo-2-kloroetanom. Vendar so pri tej varianti dobitki majhni, dimerni stranski produkt 1,2-bis(N-benzilmetilamino)etan pa je treba kromatografsko ločiti. Dobljeni kloroetil metil 2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)1.4- dihidropiridin-3,5-dikarboksilat lahko nato presnovimo v nikardipin oz. njegov hidroklorid na način, opisan v DE-PS 24 07 115 (primer 7).
Presnove izhodnih spojin z 1-bromo-2-kloroetanom, ki dajejo slabše rezultate, prikazujemo samo ilustrativno.
< >-Ν0;
CHO
- w - ··.
SHEMA III ch3coch2cooch3 + nh3 %
%
OH”
NO,
ClCH2CH2Br i^COOCL^^^^ COOH ,COOC h3c
-^58,5 % H (JI > NO„ J N
C00CH2CH2Cl
CH, .CH.
a) H0CH2CH2N^ 3 /^Χ DCC 86,3 % ^CH2-<( λ
N i
H
CH.
b) cich2ch2n;
.CH.
% ^CHo-<
h3cooc
.cooch2ch2n
CH.
CH, .HC1
NIKARDIPIN (YC-93)
- 11 Izum prikazujeta, vendar nikakor ne omejujeta sledeča izvedbena primera.
PRIMER 1
a) N-(2-kloroetil)-N-benzil-metilamin
I. K raztopini 16,5 g (0,1 mola) N-(2-hidroksietil)-Nbenzil-metilamina v 100 ml kloroforma dodajamo med mešanjem pri sobni temperaturi ob izključitvi vlage 13 g (0,11 mola) tionil klorida. Segrejemo do temperature refluksa reakcijske zmesi in mešamo pri tej temperaturi še 30 minut. Reakcijsko zmes speremo
3-krat s po 200 ml 10 %-ne vodne raztopine NaHCO^ in 2-krat s po 200 ml vode. Organski sloj sušimo z brezvodnim , sušilno sredstvo odstranimo in filtrat uparimo do suhega.
Dobimo 14,3 g (78 %) naslovne spojine v obliki oljnatega ostanka.
Bruto formula: θ]_ο^14^θ^
Mol.masa: 183
NMR ( CDC1,) Γ : 2,4 ( 3H,s,>N-CH5)
3,65 ( 2H,t,>
2,8 (2H,t,> N-CH2CH2-) 3,7 (2H,s,
II. Raztopino 12,1 g (0,1 mola) N-benzil-metilamina,
14,3 g (0,1 mola) 1-bromo-2-kloroetana in 14 g (0,14 mola) trietilamina v 100 ml toluena mešamo pri temperaturi refluksa reakcijske zmesi 4 ure. Organsko topilo uparimo in oljnati ostanek raztopimo v majhni količini zmesi etil acetata/metanola/amoniaka 80 : 30 : 3 in kromatografiramo na koloni (4 x 35 cm), polnjeni skremeničnim gelom, da ločimo dobljena produkta.
Dobimo 2 g (10,9 %) N-(2-kloroetil) -N-benzil-me ti lamina in 4 g (14,9 %) dimernega 1,2-bis-(N-benzilmetilamino)etana kot oljnati substanci.
Bruto formula: C^H^NCl
Mol. masa: 183
NMR(CDCl^) naslovne spojine:
: 2,4 (3Hte,5N-CH5)
3,65 (2H,t, >H-CH2CH2-)
NMR(CDCl^) dimerne spojine:
Ž' 2,2 (3H,s, >N-CH5)
5,55 (2H,s, C6H5-CHp)
2,8( 2H,t,>N-CH2CH2-)
5,7 (2H,s,
2,6 (4H,s, >N-CH2CH2-N<.)
b) 3-metoksikarbonil-2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-1,4dihidropiridin-5-karboksilna kislina
17,3 g (0,05 mola) dimetil 2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)1.4- dihidropiridin-3,5-dikarboksilata suspendiramo v 280 ml metanola in med mešanjem dodamo pri sobni temperaturi raztopino 15,9 g (0,4 mola) NaOH v 52 ml vode. Mešamo pri temperaturi refluksa 5 ur, reakcijsko zmes ohladimo, med mešanjem dodamo 1050 ml vode in filtriramo. Oborina je nezreagirana izhodna snov, to je dimetil 2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin3.5- dikarboksilat. Bistremu filtratu dodamo 1 g aktivnega oglja in me šamo pri 50 do 60°C 30 minut. Ohladimo, aktivno oglje odfiltriramo, filtrat nakisamo z 1n HC1 do pH 2,5 in izločeno oborino odfiltriramo. Izperemo jo Še 2-krat s po 15 ml vode in dobimo g (66 %) čiste naslovne spojine, ki se tali pri 202 do 206 °C.
Bruto formula: c-|6Hi6N2°6 Mol. masa: 332
NhR(DhS0-d6) <f
2,4 (6H,s, C2 θ—ΌΗ^) 5»1 (lH»s, C^—H)
5,6 (5H,8,-C00CH^) 9 (lH,s,>N-H)
c) 2(N-benzil-N-metilaraino)etil metil 2,6-dimetil4-(m-nitrofenil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat hidroklorid (nikardipin hidroklorid)
A) Raztopino 3,32 g (0,01 mola) 3-metoksikarbonil-2,6dimetil-4-(m-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-5-karboksilne kisline 1,83 g (0,01 mola) N-(2-kloroetil)-N-benzil-metilamina in 1,4 g (0,014 mola) trietilamina v 60 ml n-butanola segrevamo 2 uri na 120 °C. Reakcijsko zmes uparimo do oljnatega ostanka, ki vsebuje surovi 2(N-benzil-N-metilamino)-etil metil 2,6-dimetil-4-(m-nitro fenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat (nikardipin-baza).
Dobljeni oljnati ostanek raztopimo v 22,2 ml kloroforma, speremo s 16,0 ml 10 %-ne klorovodikove kisline in še 3-krat s po 10 ml vode. Organski sloj posušimo z brezvodnim ^£30^ in topilo oddestiliramo pri znižanem tlaku. Oljnati ostanek topimo v 17 mi etil acetata ter mešamo pri 0 °C 2 uri. Izločeno oborino odfiltriramo, jo sušimo v vakuumu in prekristaliziramo iz acetona. Dobimo 3,6 g (70,0 %) želenega produkta (nikardipin hidroklorida), ki se tali pri 129 do 132 °C (z razkrojem).
Hidroklorid:
Bruto formula: <-'26^3Ο^3θ6<^
Mol. masa: 515 NMR (baza) (DMSO-dg)
F 2,21 (3H,s,-Kv ) 2,36 (6H,s, kch22.7 (2H,t, >H-CH2-)
3.7 (3H,e,-COO-CH5)
3,15 (lH,s, C4-H)
3,5 (2H,8,-CH2-C6HJ
4,2 (2H,t,-CDOCH2-)
B) Zmes 3,32 g (0,01 mola) 3-metoksikarbonil-2,6-dimetil4-(m-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-5-karboksilne kisline,
4,98 g N-(2-hidroksietil)-N-benzil-metilamina in 2,05 g N,N’dicikloheksilkarbodiirnida (DCC) mešamo pri 60 do 80 °C 1 uro. Reakcijski zmesi dodamo nato 16 ml kloroforma ter izpiramo 3-krat s po 50 ml vode. Organski sloj nato speremo še s 16 ml 10 %-ne vodne raztopine HC1 in 3-krat s po 10 ml vode. Organski sloj posušimo z brezvodnim Na^SO^ ter topilo odparimo v vakuumu. Oljnati ostanek raztopimo v 18 ml etil acetata ter mešamo pri 0 °C 2 uri. Izločeno oborino odfiltriramo, jo sušimo v vakuumu in prekristaliziramo iz acetona. Dobimo 4,4 g (85,4 %) naslovne spojine (nikardipin hidroklorida).
PRIMER 2
Kloroetil metil 2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-1,4dihidropiridin-3,5-dikarboksilat
Zmes 3,32 g (0,01 mola) 3-raetoksikarbonil-2,6-dimetil4- (m-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-5-karboksilne kisline,
1,43 g (0,01 mola) 1-bromo-2-kloroetana in 1,01 g (0,01 mola) trietilamina mešamo pri 120 °C 8 ur. Reakcijsko zmes nato raztopimo v zmesi etil acetata/metanola/amoniaka 80 : 30 : 3 in kromatografiramo na koloni (2 x 35 cm), napolnjeni s kremeničnim gelom. Dobimo 0,75 g (19,8 %) kloroetil metil 2,6-dimetil-4(m-nitrofeniD-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilata in 0,1 g (1,5 %) dime^nega etilenglikol-di-/2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)5- metoksikarbonil-1,4-dihidropiridil-3/dikarboksilata kot oljnati snovi.
Bruto formula: C^gH^gClNgOg Mol. masa: 394
NMR (CDCl^) naslovne spojine:
i : 2,4 (6H,s, C^-CHj)
3,65 (2H,t,-CH2Cl)
5,15 (IH,8, C4-H)
NMR (CDCl^) dimerne spojine:
1,8 (6H,s, C2 6-CH5)
3.6 (2H,s,-C00CH2)
5.6 (1H,S,^N-H)
Naslovno spojino lahko njegov hidroklorid na način, o (primer 7) .
3,65 ( 3H,s,-COOCH5)
4.3 (2H,)t,-COOCH2-)
6.3 (1H,P,>N-H)
2,4 (3H,s,-COOCH5)
4,6 (IH,s, C4-H) presnovimo v nikardipin oz isan v DE-PS 24 07 115
-16Navedba o najboljšem, prijavitelju znanem načinu za gospodarsko izkoriščanje prijavljenega izuma
Priprava intermediarnih snovi
a) N-(2-kloroetil)-N-benzi1-metilamin
K raztopini 16,5 g (0,1 mola) N-(2-hidroksietil)-Nbenzil-etilamina v 100 ml kloroforma dodajamo med mešanjem pri sobni temperaturi ob izključitvi vlage 13 g (0,11 mola) tionil klorida. Segrejemo do temperature refluksa reakcijske zmesi in mešamo pri tej temperaturi še 30 minut. Reakcijsko zmes speremo
3-krat s po 200 ml 10 %-ne vodne raztopine NaHCO^ in 2-krat s po 200 ml vode. Organski sloj sušimo z Ν323θ£|, sušilno sredstvo odstranimo in filtrat uparimo do suhega. Dobimo 14,3 g (78 %) naslovne spojine v obliki oljnatega preostanka.
b) 3-metoksikarbonil 2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-1,4dihidropiridin-5-dikarboksilna kislina
17,3 g (0,05 mola) dimetil 2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)1 ,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilata suspendiramo v 280 ml metanola in med mešanjem dodamo pri sobni temperaturi raztopino 15,9 g (0,4 mola) NaOH v 52 ml vode. Mešamo pri temperaturi refluksa 5 ur, reakcijsko zmes ohladimo, med mešanjem dodamo 1050 ml vode in filtriramo. Oborina je nezreagirana izhodna snov, to je dimetil 2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5dikarboksilat. Bistremu filtratu dodamo 1 g aktivnega oglja in meša mo pri 50 do 60 °C 30 minut. Ohladimo, aktivno oglje odfiltriramo, filtrat nakisamo z 1n HC1 do pH 2,5 in izločeno oborino odfiltriramo. Izperemo jo še 2-krat s po 15 ml vode in dobimo 11 g (66 %) čiste naslovne spojine, ki se tali pri 202 do 206 °c.

Claims (5)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Postopek za pripravo 2(N-benzil-N-metilamino)etil metil 2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin3,5-dikarboksilata s formulo
    H in njegove hidrokloridne soli, označen s tem, da dimetil
  2. 2,6-dimeti1-4-(m-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksi lat delno hidroliziramo v prisotnosti inertnih organskih topil pri temperaturi med sobno temperaturo in temperaturo refluksa reakcijske zmesi z vodno raztopino alkalijskih hidroksidov v
  3. 3-metoksikarbonil-2,6-dimeti1-4-(m-nitroi iridin5-karboksilno kislino s formulo ki jo presnovimo bodisi
    - - isa) z N-(2-hidroksietil)-N-benzil-metilaminom s formulo
    HOCHgCH^ v prisotnosti ali odsotnosti organskega topila in v prisotnosti Ν,Ν’-dicikloheksilkarbodiimida pri temperaturi med 25 ° in 120 °C, bodisi
    b) z N-(2-haloetil)-N-benzil-metilaminom s formulo
    CH, z 5 CH.
    kjer X pomeni halogen, kot klor ali brom, v prisotnosti inertnih organskih topil in akceptorjev protonov pri temperaturi med 25 ° in 140 °C v naslovno spojino, ki jo po želji presnovimo v njeno farmacevtsko sprejemljivo hidrokloridno sol.
    2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da izvedemo delno hidrolizo v prisotnosti vodne raztopine natrijevega hidroksida.
    3. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da uporabimo pri delni hidrolizi kot inertno organsko topilo nižji alkohol, kot metanol.
  4. 4. Postopek po zahtevku 1b), označen s tem, da uporabimo kot inertno organsko topilo nižji alkohol, kot n-butanol.
  5. 5. Postopek po zahtevku 1b), označen s tem, da uporabimo kot akceptor protonov organsko bazo, kot trietilamin
    - I
SI8510847A 1985-05-21 1985-05-21 Process for preparation of 2-(n-benzyl-n-methylamino)-ethyl methyl 2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate and its hydrochloride salts SI8510847A8 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
YU847/85A YU43409B (en) 1985-05-21 1985-05-21 Process for preparation 2-(n-benzile-n-methyl-amino)-ethyl methyl 2,6-dimethyl-4-(nitrophenyl)-1,4-dihydropiridine-3,5-dicarbooxilate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI8510847A8 true SI8510847A8 (en) 1996-04-30

Family

ID=25551689

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI8510847A SI8510847A8 (en) 1985-05-21 1985-05-21 Process for preparation of 2-(n-benzyl-n-methylamino)-ethyl methyl 2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate and its hydrochloride salts

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4769465A (sl)
EP (1) EP0202625B1 (sl)
JP (1) JPS6341459A (sl)
AT (1) ATE55122T1 (sl)
DD (1) DD247217A5 (sl)
DE (1) DE3673064D1 (sl)
DK (2) DK233686A (sl)
FI (1) FI83641C (sl)
PL (1) PL146201B1 (sl)
SI (1) SI8510847A8 (sl)
SU (2) SU1419516A3 (sl)
YU (1) YU43409B (sl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3833893A1 (de) * 1988-10-05 1990-04-12 Bayer Ag Verwendung von basischen nitro-phenyl-dihydropyridin-amiden als arzneimittel, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung ueber neue zwischenprodukte
DE4041814A1 (de) * 1990-12-24 1992-07-02 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur herstellung von dihydrophyridincarbonsaeuren
JP3286645B2 (ja) * 1993-03-26 2002-05-27 メルシャン株式会社 光学活性１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその製造方法
US7585978B2 (en) * 2006-11-28 2009-09-08 Navinta Llc Processes of manufacturing substituted-1,4-dihydropyridines, improved aqueous solutions thereof, and processes of manufacturing the solutions
ES2332168B1 (es) * 2008-04-30 2010-10-27 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csic) (75%) Forma pseudopolimorfica de hidrocloruro de nicardipina, procedimiento para su preparacion y formulacion que la contiene.
CN113072483A (zh) * 2021-03-30 2021-07-06 济南良福精合医药科技有限公司 盐酸尼卡地平的精制方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3996234A (en) * 1972-04-18 1976-12-07 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters
DE2218644C3 (de) * 1972-04-18 1982-08-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Basische Ester von 1,4-Dihydropyridinen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
US3974275A (en) * 1972-04-18 1976-08-10 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters useful as coronary vessel dilators and anti-hypertensives
JPS5930704B2 (ja) * 1973-02-20 1984-07-28 山之内製薬株式会社 新規１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製法
US4285955A (en) * 1978-10-31 1981-08-25 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-Dihydropyridinecarboxylic acids
DE2847236A1 (de) * 1978-10-31 1980-05-14 Bayer Ag Neue dihydropyridine mit substituierten estergruppierungen, mehrer verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2847237A1 (de) * 1978-10-31 1980-05-14 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1,4-dihydropyridincarbonsaeuren sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4483985A (en) * 1978-10-31 1984-11-20 Bayer Aktiengesellschaft Production of 1,4-dihydropyridinecarboxylic acids
JPS59137461A (ja) * 1983-01-27 1984-08-07 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd １，４−ジヒドロピリジン誘導体
ZA848907B (en) * 1983-11-16 1985-06-26 Ciba Geigy Ag Novel amide compounds
US4672068A (en) * 1984-05-04 1987-06-09 Fujirebio Kabushiki Kaisha Antihypertensive 1,4-dihydropyridines having a conjugated ester
JPS6124568A (ja) * 1984-07-13 1986-02-03 Taisho Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジンエステルの製造法
JPS6124567A (ja) * 1984-07-13 1986-02-03 Taisho Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
YU84785A (en) 1987-12-31
DK8602336A (sl) 1986-11-22
SU1493104A3 (ru) 1989-07-07
DK233686A (da) 1986-11-22
FI83641C (fi) 1991-08-12
DE3673064D1 (de) 1990-09-06
EP0202625A2 (de) 1986-11-26
FI862111A0 (fi) 1986-05-20
SU1419516A3 (ru) 1988-08-23
US4769465A (en) 1988-09-06
FI83641B (fi) 1991-04-30
DD247217A5 (de) 1987-07-01
ATE55122T1 (de) 1990-08-15
EP0202625B1 (de) 1990-08-01
DK233686D0 (da) 1986-05-20
EP0202625A3 (en) 1987-07-01
PL146201B1 (en) 1989-01-31
FI862111A (fi) 1986-11-22
JPH0521105B2 (sl) 1993-03-23
YU43409B (en) 1989-06-30
JPS6341459A (ja) 1988-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0153016B1 (en) Asymmetrical diesters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid
EP0902016B1 (en) A process and intermediate compounds for the preparation of amlodipine benzene sulphonate
EP0097821B1 (en) Dihydropyridines with an antagonistic activity to calcium, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
HU178532B (en) Process for producing 1,2,4,5-tetraalkyl-4-aryl-piperidine derivatives
SI8510847A8 (en) Process for preparation of 2-(n-benzyl-n-methylamino)-ethyl methyl 2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate and its hydrochloride salts
FI74950C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-/4-(difenylmetylen)-1-piperidinyl-aettiksyror.
US20100216838A1 (en) Fexofenadine base polymorphic forms
EP0349902A2 (en) Processes for the preparation of morniflumate and analogous compounds
US4500527A (en) Antihypertensive 4[(3-alkylamino-2-hydroxypropyl)-oxyiminomethyl phenyl]-1,4-dihydropyridines
JPH0780888B2 (ja) ピロロ〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン誘導体
SU718011A3 (ru) Способ получени производных 4-фенилтиено-(2,3-с)пиперидина или их солей
CA1221966A (en) Hydroxyimino and alkoxyimino derivatives of 1,4- dihydropyridine, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom
JP2848165B2 (ja) 非対称ジヒドロピリジン誘導体の製造法
US4952702A (en) Process for the preparation of (1,4-diaryl-pyrazol-3-yl)-acetic acids
JPS6352031B2 (sl)
JPH0234942B2 (sl)
CA1044240A (en) Process for the preparation of 2-arylamino-2-imidazoline derivatives
KR910001440B1 (ko) 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸메틸 2,6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트 및 그의 염산염의 제조방법
JP2552905B2 (ja) Ｎ−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセチル］ピペラジン誘導体、その製造方法および老人性痴呆症薬
HU191938B (en) Process for production of new derivatives of 9 and 11 nitro-apovincamin acid
JPS6112663A (ja) 光学的に活性な１，４‐ジヒドロピリジン類の製造方法
EP0079740B1 (en) Anthraniloyloxyalkanoates
JPH0234943B2 (sl)
EP0109049A2 (en) Process for preparation of substituted dihydropyridines and intermediates therefor
JPH01246251A (ja) フエニルエーテル誘導体