FI74950C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-/4-(difenylmetylen)-1-piperidinyl-aettiksyror. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-/4-(difenylmetylen)-1-piperidinyl-aettiksyror. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74950C FI74950C FI812852A FI812852A FI74950C FI 74950 C FI74950 C FI 74950C FI 812852 A FI812852 A FI 812852A FI 812852 A FI812852 A FI 812852A FI 74950 C FI74950 C FI 74950C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- diphenylmethylene
- piperidinyl
- ethoxy
- formula
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Catching Or Destruction (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
74950
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 2-[4-(dife-nyylimetyleeni)-l-piperidinyyli-etikkahappoja - Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 2-[4-(difenylmetylen)- 1- piperidinyl-ättiksyror
Oheisen keksinnön kohteena menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 2-[4-(difenyylimetyleeni)-l-piperidinyyli]-etikkahappoja, joiden yleiskaava on C =/ N--(CH_ ) -0--CH0-C Γ" (I) jossa X on vetyatomi, halogeeniatomi tai alempi alkoksiradikaali, m on 1 tai 2, ja n on 1 tai 2 sekä niiden toksittomia, farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
Suositeltuja keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä ovat: 2- [2-[2-[4-difenyylimetyleeni)-l-piperidinyyliletoksi letoksi]-etikkahappo (hydrokloridi Sp. 139 - 140°C); 2-[2-[4-(difenyylimetyleeni)-l-piperidinyyliletoksi1-etikka-happo (hydrokloridi Sp. 193 - 194°C); 2—C2—[4—C(4-fluorifenyyli)fenyylimetyleeni]-l-piperidinyyli]-etoksi]-etikkahappo (Sp. 72 - 74°C).
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on mielenkiintoisia farmako- 2 74950 logisia ominaisuuksia; erityisesti ne ovat hyödyllisiä antiallergeenisina, antihistamiinisina, bronkodilatoivina ja antispasmodisina aineina.
Lisäksi kaavan I mukaisten toisarvoiset vaikutukset, kuten keskushormostoa stimuloivat tai vaimentavat vaikutukset, joita vaikutuksia usein esiintyy tavanomaisilla antihistamiineilla, ovat minimaaliset. Julkaisusta DE-AS 20 16 667 tunnetaan 4-(difenyyliometyleeni)-piperidiinejä, joiden typpiatomi on substituoitu hydroksialkyyli-, hydroksialkoksi-alkyyli- tai hydroksialkoksialkoksialkyyliryhmällä, joissa alkyyli- tai alkoksiryhmä sisältä 1-4 hiiliatomia. Tyypillinen julkaisun mukainen yhdiste on 2-[2-[2-[4-(difenyyli-metyleeni)-l-piperidinyyli]etoksiletoksi]-etanoli, joka julkaisussa esitetään yhdisteenä X.
Mainittu saksalainen julkaisu kuvaa myöskin farmakologisia kokeita näiden yhdisteiden bronkodillatooristen, antihista-miinisetn, vasodillatooristen ja sydäntä rahoittavien vaikutusten osoittamiseksi sekä miten yhdisteet vaikuttavat keskushermostoon. Näiden tunnettujen yhdisteiden myrkyllisyys ei ole merkityksetön sekä lisäksi niillä on ei-toivottuja sivuvaikutuksia, esimerkiksi sedatiivisia vaikutuksia. Keksinnön tarkoituksena on välttää nämä haitat. Keksinnön mukaan valmistetuilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on korkeamman antihistamiinisen vaikutuksen ja vaikutuskeston lisäksi parempi bronkolyyttinen teho.
Yllättäen uusilla yhdistellä on tunnettuja yhdisteitä huomattavasti pienempi myrkyllisyys sekä sivuvaikutukset ovat pienet.
Keksinnön mukaan kaavan I mukaiset hapot valmistetaan hydrolysoimalla emäksisessä mediumissa 2-[4-(difenyylimetyleeni)- 1-piperidinyyli]etikkahapon funktionaalinen johdos, so.
3 74950 amidi tai alempi alkyyliesteri, joiden kaava on: X^\ W\ r-\ r- n m, / \_y ~ -3" 2 ^ jossa X, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on ryhmä -NH2 tai -OR', jossa R' on alempi alkyyliradikaali, esimerkiksi metyyli- tai etyyliradikaali.
Hydrolyysi suoritetaan epäorgaanisella emäksellä, esimerkiksi natrium- tai kaliumhydroksidilla vesipitoisessa tai vesi-alkoholipitoisessa mediumissa, jolloin alkoholi on esimerkiksi metanoli, etanoli tai vastaava, lämpötilassa, joka on 20°C ja reaktioseoksen refluksointilämpötilan välillä.
Kaavan II mukaiset esterit, joissa Y on -OR' ja jota käytetään oheisen keksinnön mukaisten happojen valmistuksen lähtöaineina edellä kuvatulla menetelmällä, voidaan valmistaa eri menetelmillä, esimerkiksi: E. 1.
Kaavan III mukainen 4-(difenyylimetyleeni)-piperidiini saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen alempi alkyyli omega-halogeeniasetaatin kanssa seuraavan kaavion mukaisesti:
r , S
\_t L 2 n JTn 2 (III) (IV) 4 74950 jossa X, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, R' on alempi alkyyliradikaali ja Z on halogeeniatomi.
Siten esimerkiksi R' voi olla metyyli- tai etyyliradikaali ja Z voi olla kloori- tai bromiatomi.
Tämä reaktio suoritetaan yleensä kuumentamalla useita tunteja lämpötilassa 80 - 150°C:ssa inertissä liuottimessa, joka on valittu alifaattisista alkoholeista, bentseenistä, tolueenista ja ksyleenistä, kun mukana on happoakseptoria, kuten tertiääristä orgaanista emästä, esimerkiksi trietyyliamiinia, tai epäorgaanista emästä, esimerkiksi natriumkarbonaattia.
E.2
Kaavan V mukainen i»> - [4-difenyylimetyleeni)-1-piperidinyyli] - 4-(difenyylimetyleeni)-l-piperidinyyli]-alkanolin aikaii-metallisuola saatetaan reagoimaan kaavan VI mukaisen alempi alkyyli halogeeniasetaatin kanssa seuraavan kaavion mukaisesti : J~^_L i *° N—f-(CH.)-0-+- Me+Z-CHn-C ► (II)(Y=-OR') f\/\7 T 2n Tm 3 "OR· \— / (V) (VI) jossa R', X ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, m on 1 tai 2 ja Me on aikaiimetalli.
Kaavan V mukaisen metallisuolan ja kaavan VI mukaisen halogeeniasetaatin välinen reaktio suoritetaan inertissä liuottimessa lämpötilassa, joka on 0°C ja reaktioseoksen refluksointilämpötilan välillä.
74950 Tässä reaktiossa käytetty alkalimetallisuola voidaan valmistaa in situ saattamalla kyseeseen tuleva <*> - (4-(difenyylimety-leeni)-l-piperidinyyli]-alkanoli reagoiman aikaiimetalli-hydridin, tavallisesti natriumhydridin kanssa inertissä 1iuottimessa, esimerkiksi tolueenissa, ksyleenissä tai dimetyyliformamidissä.
Kaavan V mukaisten alkanolien, joissa Me on vetyatomi, valmistus on kuvattu belgialaisessa patenttijulkaisussa 748,568.
Kaavan II mukaiset amidit, joissa Y on -NH2-ryhmä, voidaan valmistaa eri menetelmillä, so.: A, 1
Kaavan III mukainen 4-(difenyylimetyleeni)-piperidiini saatetaan reagoimaan kaavan VII mukaisen CJ-halogeeniasetamidin kanssa seuraavan kaavion mukaisesti:
Ok x , _ N-H+Z-l— (CH ) -O -(—CH.-C -» (II) (Y=-NH,) /T\V/ w τ 7n Jm 2 2 \=z/ (III) (VII) jossa X, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on halogeeni-atomi.
Tämä reaktio suoritetaan yleensä kuumentamalla reaktioseosta useita tunteja lämpötilassa 80 - 150°C inertissä liuottimessa, joka on valittu alifaattisista alkoholeista, bentseenistä, 74950 tolueenista ja ksyleenistä, kun mukana on happoakseptoria, kuten tertiääristä orgaanista emästä, esimerkiksi trietyyli-amiinia, tai epäorgaanista emästä, esimerkiksi natriumkarbonaattia.
A. 2
Kaavan V mukainen<ϋ-[4-(difenyylimetyleeni)-l-piperidinyyli]-alkanolin aikaiimetal1isuola saatetaan reagoimaan kaavan VIII mukaisen 2-halogeeniasetamidin kanssa seuraavan kaavion mukaisesti: C=/ N—|- (CHn) -O —f—Me+Z-CH_-C ► (II)(Y=-NH„) 2" J" 2 "ra2 \=y (V) (VIII) jossa X ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, m on 1 tai 2, Z on halogeeniatomi ja Me on alkalimetalli.
Kaavan V mukaisen metallisuolan ja kaavan VIII mukaisen halogeeniasetamidin välinen reaktio suoritetaan inertissä liuottimessa lämpötilassa, joka on 0°C ja reaktioseoksen refluksointilämpötilan välillä.
Tässä yhteydessä käytettynä nimitys "toksiton, farmaseuttisesti hyväksyttävä suola" ei tarkoita ainoastaan kaavan I mukaisten happojen additiosuoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen, kuten etikkahapon, sitruunahapon, meripihka-hapon, askorbiinihapon, suolahapon, bromivetyhapon, rikkihapon ja fosforihapon kanssa, vaan myös kaavan I mukaisten happojen farmseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, kuten alkali-metallisuoloja, esimerkiksi natrium- ja kaiiumsuoloja, 7 74950 ammoniumsuoloja, amiinisuoloja ja aminohapposuoloja.
Nämä farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä kaavan I mukaisista yhdisteistä.
Seuraavat esimerkit on annettu oheisen keksinnön havainnollistamiseksi :
Esimerkki 1 Kaavan II mukaisten estereiden valmistaminen 1.1. Etyyli-2-[2-[2-[4-(difenyylimetyleeni)-l-piperidinyyli]-etoksi]etoksi]-asetaatti (menetelmä E.2)
Liuos, joka sisältää 207,6 g (0,616 moolia) 2-[2-[4-(difenyy-limetyleeni)-l-piperidinyyliletoksi]-etanolia ja 1,2 litraa vedetöntä tolueenia, jäähdytetään noin 10°C:een. Siihen lisätään annoksittain 17,5 g (0,279 moolia) natriumhydridiä (saatu 35 g:sta natriurahydridin 50 %:sta suspensiota parafiinissä ja joka on pesty kolme kertaa vedettömällä tolueenilla).
Reaktioseos kuumennetaan hitaasti noin 40oC:een ja pidetään tässä lämpötilassa 2 tuntia. Sen jälkeen se jäähdytetään typpikehän alla 0°C:een ja säilyttämällä tämä lämpötila lisätään 122 g (0,73 moolia) etyylibromiasetaattia. Reaktio on aluksi kiivas. Kun lisäys on tehty, pidetään reaktioseos 40°C:ssa neljä tuntia ja jäähdytetään sen jälkeen uudelleen ympäröivään lämpötilaan. Reaktioseos suodatetaan ja sakka pestään pienellä määrällä tolueenia. Haihduttamisen jälkeen saadaan suodoksesta 345,6 g jäännöstä, joka on etyyli 2-[2-[2-[4-difenyylimetyleeni)-l-piperidinyyli]etoksi]etoksi]-asetaattia. Tämä käytetään sen jälkeen sellaisenaan enempää puhdistamatta kuten esimerkissä 3.1.
1.2. Esimerkin 1.1 tuote voidaan saada myös seuraavissa olosuhteissa (menetelmä E.l): 8 74950
Seosta, joka sisältää 24,93 g 4-(difenyylimetyleeni)-piperi-diiniä, 32 g etyyli [2-(2-kloorietoksi)etoksi]-asetaattia ja 18 g vedetöntä natriumkarbonaattia 80 ml:ssa ksyleeniä, kuumennetaan 20 tuntia 90 - 110°C:ssa. Näin saatu sakka erotetaan suodattamalla. Suodos uutetaan laimealla vesipitoisella suolahapolla ja vesifaasi tehdään alkaliseksi natriumhydroksidin väkevällä vesiliuoksella ja uutetaan bentseenillä. Bentseenifaasi haihdutetan tyhjiössä ja saatu esterijäännös käytetään sellaisenaan esimerkissä 3.2. enempää puhdistamatta.
Tässä synteesissä käytetty etyyli [2-(2-kloorietoksi)etoksi]-asetaatti valmistetaan seuraavalla tavalla: Kylmä liuos, joka sisältää 100 g [2-(2-kloorietoksi)etoksi]-asetonitriiliä 500 ml:ssa etanolia, kyllästetään kaasumaisella kloorivedyllä. Reaktioseosta kuumennetaan viisi tuntia refluksoiden, minkä jälkeen tislataan. Saanto on 8,12 % teoreettisesta ja tuotteen kiehumispiste on 146 - 148°C/20 mbar.
1.3. Etyyli 2-[2-[4-(difenyylimetyleeni)-l-piperidyyli]-etoksi]-asetaatti Tämä esteri valmistetaan esimerkissä 1.2. kuvatulla menetelmällä lähtemällä etyyli (2-kloorietoksi)-asetaatista ja 4-(difenyylimetyleeni)piperidiinistä. Sitä ei eristetä vaan käytetään sellaisenaan enempää puhdistamatta vastaavan hapon valmistamiseen (kts. esimerkiksi 3.3.).
Esimerkki 2 Kaavan I mukaisten amidien valmistaminen 2.1. 2-[2-[2-[4-(difenyylimetyleeni)-l-piperidinyyliletoksi]-etoksi]-asetamidi (menetelmä A.l.)
Seosta, joka sisältää 29,9 g 4-(difenyylimetyleeni)-piperi-diiniä, 36,3 g 2-[2-(2-kloorietoksi)etoksi]-asetamidia ja 9 74950 18 g natriumkarbonaattia 80 ml:ssa ksyleeniä, kuumennetaan 20 tuntia lämpötilassa 90 - 100°C. Tämän jälkeen lisätään 80 ml bentseeniä. Saatu sakka erotetaan suodattamalla ja orgaaninen faasi uutetaan suolahapon laimealla liuoksella (20 ml väkevää suolahappoa ja 80 ml vettä). Lisätään 30 ml väkevää natriumhydroksidiliuosta ja uutetaan bentseenillä, minkä jälkeen näin saatu bentseeniliuos pestään, kuivataan vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja bentseeni haihdutetaan tyhjiössä. Saatu 2-[2-[2-(4-(difenyylimetyleeni)-l-piperi-dinyyli]etoksi]etoksi]-asetamidi käytetään sellaisenaan vastaavan hapon valmistamiseksi (kts. esimerkki 3.4).
Tässä synteesissä käytetty 2-[2-(2-kloorietoksi)]etoksi]-asetamidi valmistetaan englantilaisessa patenttijulkaisussa 1,357,547 kuvatulla menetelmällä. Saanto on 77 % teoreettisesta; sp. 51 - 53°C.
2.2. Seuraavat yhdisteet valmistetaan esimerkin 2.1. menetelmällä: 2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyleeni]-1-piperidinyyli]-etoksi]-asetamidi-hydrokloridi
Saanto 65 % teoreettisesta; sp. 166 - 169°C Analyysi, C22H25CIN2O·HC1, %:
Lask.: C 62,74 H 6,22 N 6,65 Cl- 8,42 Yhteensä Cl 16,83
Saatu: 61,22 6,40 6,47 8,71 16,51 2-[2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyleeni]-1-piperi-dinyyli]etoksi]etoksi]-asetamidi
Saanto 93 % teoreettisesta.
Analyysi, C24H29CIN2O3, %, 74950 10
Lask.: N 6,53 Cl 8,63
Saatu: 5,59 8,74
Massaspektri: molekyyli-ioni M+ 428 m/e 2—[2—[4—[(2-kloorifenyyli)fenyyiimetyxeeni]-l-piperidinyyli]-etoksi]-asetamidi-hydrokloridi
Saanto 86 % teoreettisesta; sp. 240 - 241°C.
Analyysi, C22H25C1N202*HC1, %:
Lask.: C 62,70 H 6,21 N 6,64 Cl" 8,41 Yhteensä Cl 16,82
Saatu: 62,56 6,29 6,52 8,17 16,79 2-[2-[4-[(4-fluorifenyyli)fenyyjimetyleeni]-1-piperidinyyli]-etoksi]-asetamidi
Saanto 65 % teoreettisesta; sp. 118 - 119°C.
Analyysi, C22H25FN2°2»
Lask.s C 71,71 H 6,84 N 7,60
Saatu: 71,66 6,93 7,53 2-[2-[4-[(4-metoksifenyyli)fenyylimetyleeni]-1-piperidinyyli]-etoksi]-asetamidi-hydrokloridi
Saanto 47 % teoreettisesta; sp. 196 - 198°C.
Analyysi, C23H28N2O3*HC1, S:
Lask.: C 66,25 H 7,01 N 6,71 Cl" 8,50
Saatu: 65,71 7,29 6,70 8,40
Esimerkki 3 Kaavan I mukaisten happojen valmistaminen 3.1. 2—[2—[2—[4—(difenyylimetyleeni)-l-piperidinyyli]etoksi]-etoksi]-etikkahappo-hydrokloridi 345,6 g esimerkissä 1.1. saatua esteriä liuotetaan 0,9 litraan 74950 11 etanolia. Tämä liuos lisätään 20°C;ssa liuokseen, joka sisältää 288 g kaliumhydroksidia 1,5 litrassa vettä. Alkoholi tislataan pois lämpötilaan 90°C (kolonnin lämpötila) asti.
Sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jäännös sekoitetaan vedettömään tolueeniin. Saadaan kaksi faasia ja hieman kiinteää ainetta. Tolueenifaasi eristetään ja haihdutetaan. Näin saadaan 291,5 g jäännöstä. Tämä liuotetaan 1,5 litraan isopropyylialkoholia, johon lisätään 20°C:ssa 137 ml suolahapon 4,91 N alkoholiliuosta. Liuos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään uudelleen asetonitriilistä ja sen jälkeen isopropyylialkoholista. Näin saadaan 104 g 2-[2-[2-[4-(dife-nyylimetyleeni)-1-piperidinyyli]etoksi]etoksi]-etikkahappo-hydrokloridia.
Saanto 39 % teoreettisesta; sp. 139 - 140°C.
Analyysi, C24H29NC>4*HC1, %:
Lask.i C 66,7 N 6,95 N 3,24 Cl" 8,40 Saatu: 66,62 6,95 3,27 8,21 3.2. Esimerkissä 3.1. saatu happo voidaan valmistaa myös esimerkissä 2.1. valmistetusta vastaavasta esteristä.
Esimerkissä 1.2. saatu esteri jäännös, joka on haihdutettu tyhjiössä, liuotetaan seokseen, jossa on 100 ml etanolia ja 23 ml 3,95 N natriumhydroksid iliuosta. Kiehutetaan refluk-soiden 1,5 tuntia, minkä jälkeen reaktioseos neutraloidaan 20,7 mltlla 4,38 N suolahappoa ja etanoli haihdutetaan tyhj iössä. Jäännös uutetaan dekloorimetaanilla 1 tunti 100 mlrssa etyyliasetaattia ja annetaan sen jälkeen kiteytyä. Näin saadaan 13,4 g 2-[2-[2-[4-(difenyylimetyyli)1-piperi-dinyyli]etoksi]etoksi]-etikkahappoa. Saanto 67,5 % teoreettisesta; sp. 120 - 123°C.
74950 3.3. Seuraava yhdiste valmistetaan esimerkissä 3.2. kuvatulla menetelmällä: 2-[2-[4-(difenyylimetyleeni)-2-piperidinyyli]etoksi]etikka-happohydrokloridi Tämä yhdiste valmistetaan esimerkissä 1.3. saadusta esteristä. Saanto 71 % teoreettisesta? sp. 193 - 194°C.
Analyysi, C22H2 5N<^3 * HC1, %:
Lask.: C 68,12 H 6,75 N 3,61 Cl" 9,14 Saatu: 67,37 6,78 3,56 8,93 3.4. 2-[2-[2-[4-(difenyylimetyleeni)-l-piperidinyyli]etoksi]-etoksi]-etikkahappo
Esimerkissä 2.1. saatu amidijäännös liuotetaan 120 ml:aan etanolia. Siihen lisätään 60 ml 3,95 N natriumhydroksidin vesiliuosta ja reaktioseosta kuumennetaan 1,5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen se neutraloidaan lisäämällä 54 ml 4,38 N suolahappoa, minkä jälkeen etanoli haihdutetaan tyhjiössä. Saatu liuos uutetaan dikloorimetaanilla, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös sekoitetaan 150 ml:n kanssa etyyliasetaattia ja annetaan kiteytyä. Näin saadaan 38 g 2-[2-(2-[4-(difenyylimetyleeni)- 1-piperidinyyli]etoksi]etoksi]-etikkahappoa. Näin saatu tuote on identtinen esimerkissä 3.2. valmistetun tuotteen kanssa. Saanto 80 * teoreettisesta? sp. 121 - 123°C.
Analyysi, C24H29NO4, %:
Lask.: C 72,88 H 7,39 N 3,54
Saatu: 71,42 7,45 3,57 3.5. Seuraavat yhdisteet valmistetaan esimerkin 3.4. menetelmällä hydrolysoimalla esimerkissä 2.2. valmistettu amidi: 13 74950 2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli) fenyylimetyleenil-l-piperidinyyli]-etoksi]-etikkahappo-hydrokloridi
Saanto 70 % teoreettisesta; sp. 166 - 168°C.
Analyysi, C22H24C1N03’HC1, %:
Lask.: C 62,56 H 5,69 N 3,31 Cl" 8,39 Yhteensä Cl 16,78
Saatu: 62,51 6,09 3,43 8,39 16,54 2~[2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyleenil-l-piperidinyyli letoksiJetoksi}-etikkahappo
Saanto 80 % teoreettisesta; sp. 112 - 115°C.
Analyysi, C24H28CINO4, %:
Lask.: C 67,04 H 6,56 N 3,25 Cl 8,55
Saatu: 66,13 6,55 2,82 8,74
Massaspektri: molekyyli-ioni M+ 429 m/e
Vastaavan hydrokloridin sulamispiste on 105 - 108°C (hajoaa).
Analyysi, C24H28CINO4‘HCl, %:
Lask.: Cl- 7,60 Yhteensä Cl 15,20
Saatu: 6,99 15,20 2-[2-[4-[(2-kloorifenyyli)fenyylimetyylimetyleenil-l-piperidinyyli ]-etoksi1-etikkahappo-hydrokloridi
Saanto 94 % teoreettisesta; sp. 198 - 200°C.
Analyysi, C22H24C1N03*HC1» %!
Lask.: C 62,56 H 5,96 N 3,31 Cl" 8,39 Yhteensä Cl 16,78
Saatu: 62,51 5,80 3,30 8,35 17,36 2—£2—[4—[(4—fluorifenyyli)fenyylimetyleeni]-l-piperidinyyli]-etoksi3-etikkahappo
Saanto 96 % teoreettisesta; sp. 72 - 74°C.
74950 14
Analyysi, C22H24FNO3, %:
Lask.: C 71,52 H 6,52 N 3,74
Saatu: 71,05 6,05 3,90
Massaspektri: molekyyli-ioni M+ 369 m/e 2-[2-[4-[(4-metoksifenyyli)fenyylimetyleeni]-1-piperidinyyli]-etoksi]-etikkahappo-hydrokloridi
Saanto 65 % teoreettisesta5 sp. 184 - 187°C (hajoaa)
Analyysi, C28H27N<^4 · HCl, %:
Lask.: C 66,17 H 6,76 N 3,35 Cl“ 8,49
Saatu: 66,27 6,79 3,51 8,44
Farmakologia
Seuraavat oheisen keksinnön mukaiset yhdisteet testattiin farmakologisesti, jolloin saatiin jäljempänä kuvatut tulokset: 2-[2-[2-[4-(difenyylimetyleeni)-l-piperidinyyli]etoksi]-etoksi]-etikkahappo-hydrokloridi (yhdiste A, valmistettu esimerkissä 3.1)? 2-[2-[4-(difenyylimetyleeni)-1-piperidinyyli]etoksi]-etikkahappo-hydrokloridi (yhdiste B, valmistettu esimerkissä 3.3); 2-[2-[4-((4-fluorifenyyli)fenyylimetyleeni]-1-piperidinyyli]-etoksi]-etikkahappo (yhdiste C, valmistettu esimerkissä 3.5);
Vertailuyhdiste: 2—[2—[2—[4—(difenyylimetyleeni)-1-piperidinyyli]etoksi]-etoksi]-etanoli (yhdiste X; DE-AS 20 16 667) 15 ..... ... 74950 1. Antihistamiimnen aktiivisuus
Aktiivisuus mitattiin marsulla H. Konzett'in ja R. Roessler'in menetelmällä (Naunyn-Schmiedebergs Arch.exp.Path. Pharmakol., 195, (1940), 71-64 ) ja näitä aktiivisuuksia verrattiin teofyl-liinin ja yhdisteen aktiivisuuksiin.
Anestetisoituja ja kurarisoituja marsuja ventiloidaan keinotekoisesti. Endotrakeaalinen paine otetaan muistiin. Injisoi-malla intravenöösisti peräkkäin ja progressiivisesti histamiinia aiheutetaan toistuvia keuhkoputken kouristuksia.
Myös kokeiltavat yhdisteet annetaan intravenöösisti.
Seuraavassa taulukossa on annettu ne yhdisteiden annokset (jjg/kg), jotka estävät 50 %:sti indusoidut bronkospasmat laskettuna eläinten kokonaismäärän keskiarvosta:
TAULUKKO
Testattu yhdiste Histamiini
Teofylliini 2650 A 47 B 37 C 58 X 70 Tästä taulukosta voidaan havaita, että teofylliiniin ja yhdisteeseen X verrattuna on oheisen keksinnön mukaisilla yhdisteillä huomattava vaikutus histamiinilla aiheutettuihin bronkospasmoihin.
Tämä testi on lisäksi osoittanut, että eräillä yksittäis-annoksena annetuilla yhdisteillä kestää antihistamiininen 16 74950 aktiivisuus kauan. Siten esimerkiksi yhdisteen A, joka on annettu intravenöösisti marsulle annoksella 0,1 mg/kg, antihistamiininen aktiivisuus on 61 % 60 minuutin kuluttua, kun taas yhdisteen vastaava aktiivisuus on täysin (0 %) hävinnyt 30 minuutin jälkeen.
2. Bronkolyyttinen aktiivisuus Tämä aktiivisuus arvioidaan koirilla "pilocarbine-koira"-testillä (kts. J. Mead ja J.L. Whittenberger, J.appi.Physiol. 5, (1953), 779-796) ja J. Lulling et cQ., Med Pharmacol. Exp., .16, (1967), 481-495).
Anestetisoituja ja kurarioituja koiria ventiloidaan keinotekoisesti. Endotrakeaalinen paine otetaan muistiin. Perfuusioimalla intravenöösista ja jatkuvasti pilokarpiinia aiheutetaan pysyviä respiratoorinen kouristus. Myös testattavat yhdisteet annetaan intravenöösisti.
Annoksella 320 pg/kg yhdiste A pienennetään 57 %:lla indusoidun kouristuksen voimakkuutta laskettuna testissä käytettyjen eläinten kokonaismäärän keskiarvosta.
Vertailun vuoksi todettakoon, että kymmenkertaisella annostuksella 3200 pg/kg injisoitu teofylliini pienentää indusoidun spasman voimakkuutta vain 35 %, ja yhdiste X annoksella 320 pg/kg pienentää indusoidun spasman vaikutusta 45 %:lla.
Oheisen keksinnön mukaisen yhdisteen A bronkolyyttinen aktiivisuus näyttää olevan selvästi parempi kuin teofyliiinillä.
3. Yleiskäyttäytyminen hiirillä (Irwin1in testi) Käyttäytymistä tutkitaan Irwin'in testin avulla (kts.
74950 S. Irwin, "General philosophy and methodology of screening: a multidimensional approach"; Gordon Research Conference on Medicinal Chemistry, August 3-7, 1959, Golby Junior College, New London).
Testattavia yhdisteitä annetaan kasvavat annokset intraperi-toneaalisesti kolmen koirashiiren (paino 18 - 22 g) muodostamille ryhmille ja eläinten yleiskäyttäytymistä seurataan tunnetuilla kriteereillä. Käytetyt vertailyhdisteet ovat seuraavat: - hydroksitsiini = l-(£-kloori-alfa-fenyylibentsyyli)-4- (2-hydroksietoksietyyli)-piperatsiini, - oksatsepami = 7-kloori-l,3-dihydro-3-hydroksi-5- fenyylΪ-2Η-1,4-bentsodiatsepin-2-oni.
Seuraavassa taulukossa on annettu annokset (mg/kg), jotka indusoivat ensimmäiset merkit eläinten trankvilloitumisesta:
TAULUKKO
Testattava yhdiste "Trankvilloiva" annos (mg/kq) A 130 B 105 C 110 X 19,5
Hydroksitsiini 27
Oksatsepam 2,6 Tästä taulukosta voidaan havaita, että oheisen keksinnön mukaisilla yhdisteillä on vähäinen sedatiivinen vaikutus verrattuna vertailuyhdisteisiin (jälkimmäisten annokset ovat selvästi alhaisemmat).
18 4. Toksisuus 74950
Oheisen keksinnön mukaisten yhdisteiden toksisuus näyttää lisäksi edellisessä testissä olevan hyvin alhainen, Seuraa-vassa taulukossa on annettu tämä toksisuus määritettynä antamalla yhdisteet intraperitoneaalisesti hiirille (annos, joka aiheuttaa kahden eläimen kuoleman kolmesta):
TAULUKKO
Testattava yhdiste Toksisuus (mg/kg) A 432 B 233 C 369 X 83,6
Lisäksi keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä on toksisuus, LD50 (mg/kg) määritetty antamalla yhdisteet oraalisesti rotille ja hiirille. Yhdisteen A tapauksessa tämä toksisuus on vastaavasti rotilla 1903 mg/kg ja hiirillä 959 mg/kg.
Yhdisteen X toksisuus sitävastoin on 431 mg/kg rotilla ja 246 mg/kg hiirillä. Näin ollen yhdiste X on neljä kertaa myrkyllisempi kuin kaavan I mukaiset yhdisteet.
Claims (1)
- Patenttivaatimus 74 9 5 0 Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 2-[4-(difenyylimetyleeni )-l-piperidinyyli]-etikkahappoja, joiden yleiskaava on 'CX /-\ d» c=< N~zf (CH_) -0^-CH„-C ^ ^-y \_y 2 n m 2 ^oh jossa X on vetyatomi, halogeeniatomi tai alempi alkoksiradikaali, m on 1 tai 2, ja n on 1 tai 2 sekä niiden toksittomia, farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, tunnettu siitä, että 2-[4-(difenyylimetyleeni)-l-piperidinyyli]-etikkahapon funktionaalinen johdos, jonka kaava on 'tX r~\ (m C=< N-^Z(CH0)n-0^-CH -C / 2n m 2 jossa X, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on ryhmä -NH2 tai -OR1, jossa R’ on alempi alkyyliradikaali hydrolysoidaan vesipitoisessa tai vesi-alkoholipitoisessa väliaineessa epäorgaanisen emäksen avulla ja mahdollisesti tämän jälkeen muunnetaan näin saatu 2-[4-(difenyylimetyleeni)-l-piperi-dinyylij-etikkahappo toksittomiksi, farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloikseen.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI860301A FI77024C (fi) | 1980-09-18 | 1986-01-22 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma 2-/4-(difenylmetylen)-1-piperidinyl/-acetamider. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8030194 | 1980-09-18 | ||
| GB8030194 | 1980-09-18 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI812852L FI812852L (fi) | 1982-03-19 |
| FI74950B FI74950B (fi) | 1987-12-31 |
| FI74950C true FI74950C (fi) | 1988-04-11 |
Family
ID=10516149
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI812852A FI74950C (fi) | 1980-09-18 | 1981-09-14 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-/4-(difenylmetylen)-1-piperidinyl-aettiksyror. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4443460A (fi) |
| EP (1) | EP0048705B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5782369A (fi) |
| AT (1) | ATE8388T1 (fi) |
| AU (1) | AU539568B2 (fi) |
| CA (1) | CA1167446A (fi) |
| CY (1) | CY1312A (fi) |
| DE (1) | DE3164741D1 (fi) |
| DK (1) | DK149133C (fi) |
| ES (2) | ES8301213A1 (fi) |
| FI (1) | FI74950C (fi) |
| HK (1) | HK14086A (fi) |
| HU (1) | HU185313B (fi) |
| MY (1) | MY8600341A (fi) |
| NO (1) | NO157931C (fi) |
| PL (2) | PL128590B1 (fi) |
| SU (3) | SU1176836A3 (fi) |
| YU (1) | YU43038B (fi) |
| ZA (1) | ZA816462B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH665637A5 (fr) * | 1984-12-24 | 1988-05-31 | Wakamoto Pharma Co Ltd | 5-(3-n-butyloxalylaminophenyl)tetrazole comme agent antiasthmatique, composition le contenant et procede de preparation de la composition. |
| US4810713A (en) * | 1985-12-20 | 1989-03-07 | A. H. Robins Company, Incorporated | Arylalkyl-heterocyclic amines, n-substituted by aryloxyalkyl groups used in a method for allergy treatment |
| EP0235463A3 (en) * | 1985-12-20 | 1990-01-17 | A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) | N-substituted-arylalkyl and arylalkylene piperidines as cardiovascular antihistaminic and antisecretory agents |
| JPS6344570A (ja) * | 1986-08-12 | 1988-02-25 | Wakamoto Pharmaceut Co Ltd | ３−（１ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）オキサニリツクアシツド及びその製造法 |
| FR2603583B1 (fr) * | 1986-09-05 | 1988-12-09 | Andre Buzas | Derives de la benzhydryloxyethyl-piperidine, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant |
| AU620996B2 (en) * | 1989-07-04 | 1992-02-27 | Hokuriku Pharmaceutical Co. Ltd. | 4-{(dibenzocycloheptene) or (dibenzoxepin)}-1-substituted piperidines |
| US5000436A (en) * | 1990-02-26 | 1991-03-19 | Paper Converting Machine Company | Rotary stacker and method |
| US5631375A (en) * | 1992-04-10 | 1997-05-20 | Merrell Pharmaceuticals, Inc. | Process for piperidine derivatives |
| US5654433A (en) * | 1993-01-26 | 1997-08-05 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Process for piperidine derivatives |
| CZ168896A3 (en) * | 1995-06-27 | 1997-01-15 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Oxaindene derivatives and process for preparing thereof |
| JP4730096B2 (ja) * | 2003-05-20 | 2011-07-20 | 味の素株式会社 | 新規ピペリジン誘導体 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2898339A (en) * | 1957-07-29 | 1959-08-04 | Wm S Merrell Co | N-substituted benzhydrol, benzhydryl, and benzhydrylidene piperidine |
| US3221017A (en) * | 1964-04-07 | 1965-11-30 | Aldrich Chem Co Inc | Aralkoxyamides of 4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridino alkanoic acids and intermediates thereof |
| US3221018A (en) * | 1964-04-07 | 1965-11-30 | Aldrich Chem Co Inc | N-cyclopropyl amides of 4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridino alkanoic acids and intermediates thereof |
| US3576810A (en) * | 1968-06-20 | 1971-04-27 | Robins Co Inc A H | 1-substituted-3-(-4)-aroylpiperidines |
| GB1242169A (en) * | 1969-04-09 | 1971-08-11 | Ucb Sa | Piperidine derivatives |
| US3806526A (en) * | 1972-01-28 | 1974-04-23 | Richardson Merrell Inc | 1-aroylalkyl-4-diphenylmethyl piperidines |
| US3922276A (en) * | 1974-12-11 | 1975-11-25 | Robins Co Inc A H | 1-Substituted-4-benzylidenepiperidines |
| US4251655A (en) * | 1978-03-29 | 1981-02-17 | Mcneilab, Inc. | Substituted N-iminomethylpiperidines |
| US4285958A (en) * | 1979-04-10 | 1981-08-25 | Richardson-Merrell Inc. | 1-Piperidine-alkylene ketones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof |
| CH647235A5 (de) * | 1980-02-13 | 1985-01-15 | Sandoz Ag | 4-(2,2-dialkylindan-1-yliden)piperidin derivate, ihre herstellung und verwendung. |
-
1981
- 1981-09-14 DK DK408781A patent/DK149133C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-09-14 NO NO813119A patent/NO157931C/no unknown
- 1981-09-14 FI FI812852A patent/FI74950C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-16 EP EP81870037A patent/EP0048705B1/fr not_active Expired
- 1981-09-16 DE DE8181870037T patent/DE3164741D1/de not_active Expired
- 1981-09-16 YU YU2224/81A patent/YU43038B/xx unknown
- 1981-09-16 SU SU813331800A patent/SU1176836A3/ru active
- 1981-09-16 AT AT81870037T patent/ATE8388T1/de active
- 1981-09-16 CY CY1312A patent/CY1312A/xx unknown
- 1981-09-16 JP JP56146044A patent/JPS5782369A/ja active Granted
- 1981-09-17 ZA ZA816462A patent/ZA816462B/xx unknown
- 1981-09-17 PL PL1981236692A patent/PL128590B1/pl unknown
- 1981-09-17 PL PL1981233059A patent/PL128505B1/pl unknown
- 1981-09-17 CA CA000386145A patent/CA1167446A/en not_active Expired
- 1981-09-17 US US06/303,522 patent/US4443460A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-09-17 AU AU75436/81A patent/AU539568B2/en not_active Ceased
- 1981-09-17 HU HU812684A patent/HU185313B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-09-17 ES ES505568A patent/ES8301213A1/es not_active Expired
-
1982
- 1982-03-18 SU SU823406384A patent/SU1108090A1/ru active
- 1982-07-09 ES ES513867A patent/ES513867A0/es active Granted
-
1983
- 1983-07-29 SU SU833622785A patent/SU1179922A3/ru active
-
1986
- 1986-02-27 HK HK140/86A patent/HK14086A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-30 MY MY341/86A patent/MY8600341A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4443460A (en) | 1984-04-17 |
| ZA816462B (en) | 1982-09-29 |
| ATE8388T1 (de) | 1984-07-15 |
| ES505568A0 (es) | 1982-11-16 |
| MY8600341A (en) | 1986-12-31 |
| DK149133B (da) | 1986-02-10 |
| NO157931B (no) | 1988-03-07 |
| YU43038B (en) | 1989-02-28 |
| CA1167446A (en) | 1984-05-15 |
| PL128590B1 (en) | 1984-02-29 |
| HU185313B (en) | 1985-01-28 |
| ES8305750A1 (es) | 1983-04-16 |
| FI74950B (fi) | 1987-12-31 |
| JPH0121144B2 (fi) | 1989-04-19 |
| SU1176836A3 (ru) | 1985-08-30 |
| NO813119L (no) | 1982-03-19 |
| HK14086A (en) | 1986-03-07 |
| FI812852L (fi) | 1982-03-19 |
| ES513867A0 (es) | 1983-04-16 |
| DK408781A (da) | 1982-03-19 |
| JPS5782369A (en) | 1982-05-22 |
| EP0048705B1 (fr) | 1984-07-11 |
| DK149133C (da) | 1986-09-08 |
| AU539568B2 (en) | 1984-10-04 |
| ES8301213A1 (es) | 1982-11-16 |
| NO157931C (no) | 1988-06-15 |
| YU222481A (en) | 1984-02-29 |
| PL233059A1 (fi) | 1982-10-11 |
| DE3164741D1 (en) | 1984-08-16 |
| SU1179922A3 (ru) | 1985-09-15 |
| PL128505B1 (en) | 1984-02-29 |
| EP0048705A1 (fr) | 1982-03-31 |
| CY1312A (en) | 1986-03-28 |
| SU1108090A1 (ru) | 1984-08-15 |
| AU7543681A (en) | 1982-03-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1199918A (en) | 2-¬4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl|-acetic acids and their amides | |
| US5478941A (en) | Enantiomers of 1-[(4-chlorophenyl)phenylmethyl]-4-[(4-methylphenyl) sulfonyl]piperazine | |
| CA1175432A (en) | N-oxacyclyl-alkylpiperidine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical products containing them, and their use | |
| FI74950C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-/4-(difenylmetylen)-1-piperidinyl-aettiksyror. | |
| US4908365A (en) | Benzhydryloxyethylpiperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present | |
| US4338323A (en) | Piperidylbenzimidazolinone derivatives | |
| EP0097821A2 (en) | Dihydropyridines with an antagonistic activity to calcium, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5095022A (en) | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| US3371093A (en) | N-lower-alkyl and n-substituted-lower-alkyl-n-(and n, n-bis-)[(1-piperidyl)-lower-alkyl]amines | |
| US4983614A (en) | Benzhydryloxyethylpiperidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions, in which they are present | |
| US4393210A (en) | 1(2H)-Isoquinolone compounds and acid addition salts thereof | |
| US4166852A (en) | Piperazino-pyrimidines and their use as spasmolytic agents | |
| CA1105931A (en) | Pharmaceutically active (omega-aminoalkoxy) bibenzyls | |
| SI8510847A8 (en) | Process for preparation of 2-(n-benzyl-n-methylamino)-ethyl methyl 2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate and its hydrochloride salts | |
| US4117140A (en) | Bronchodilating piperidinoethyl benzopyranopyridinones | |
| EP0301549A1 (en) | 1-[2-(Phenylmethyl)phenyl]-piperazine compounds, a process for preparing them and pharmaceutical compostions containing them | |
| US4029786A (en) | Morpholine derivatives for treating depression | |
| US3712893A (en) | Butyl-piperazine derivatives | |
| US3691176A (en) | 1-(4-fluorophenoxypropyl)-4-anilino-piperidines | |
| US3519633A (en) | Certain substituted 5,11-dihydro-10,10-dioxo - dibenz(c,f)(1,2)thiazepin - 5 - yloxyamines | |
| US5861402A (en) | 1,4-dihydropyridine compounds | |
| FI77024C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma 2-/4-(difenylmetylen)-1-piperidinyl/-acetamider. | |
| US4208415A (en) | 4-[2-(2-Substituted phenyl)ethenyl]-N-alkenyl or alkinyl substituted 1,2,3,6-tetrahydropyridines | |
| US3475416A (en) | 2-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenzoazocine derivatives | |
| US3891636A (en) | 10-(Piperidino-alkyl) -phenothiazines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: FARCHIM S.A. |
|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARCHIM S.A. |