JPS6344570A

JPS6344570A - ３−（１ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）オキサニリツクアシツド及びその製造法

Info

Publication number: JPS6344570A
Application number: JP61187683A
Authority: JP
Inventors: Shohei Sawaki; 沢木　正平; Yasuhiro Otake; 康博大竹; Mitsumasa Hashimoto; 光正橋本; Toru Abe; 亨阿部; Yoshihiro Horio; 堀尾　良宏
Original assignee: Wakamoto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Wakamoto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-08-12
Filing date: 1986-08-12
Publication date: 1988-02-25
Also published as: CA1303049C; EP0256507B1; DE3774359D1; JPH0579063B2; EP0256507A2; EP0256507A3; US4795754A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（１）産業上の利用分野本発明は３−　（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）オキ
サニリックアシッド及びその製造法に関するものである
。

３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）オキサニリック
アシッドは抗喘息剤、特にその水性製剤の調製に有用な
新規物質であシ、３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）アニリンとオキサリルアシッド又はその反応往訪導体
とを反応させ、必要に応じ反応生成物を加水分解するこ
とによって製造することが出来る。

（２）従来の技術従来よシ、本発明化合物のアルキルエステル、例えば、
エチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）オキサ
ニレート及びブチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）オキサニレート（以下ＭＴＢという）等は抗アレ
ルギー剤として公知である。（特公昭５９−１７０５号
）ＭＴＢと本発明化合物とを比較すれば、いずれもほぼ同
様て優れ念抗ヒスタミン作用及び５Ｒ８−Ａ遊離抑制作
用を示し抗アレルギー剤又は喘息予防剤として使用出来
るが、ＭＴＢは親油性化合物であることから、水性製剤
の調製が困難で、通常経口用固形剤として使用されるの
に対し、本発明化合物は水溶性物質であるため水性製剤
特に水溶液吸入剤として使用するに適している。

（３）発明が解決しようとする問題点 −収約に、喘息の治療又は予防を行う場合、薬剤は局所
的に最少有効量を投与するのが、全身的多量薬剤投与に
よる副作用を避ける意味で好ましい。

即ち、抗喘息薬は、溶液状の微細粒子として気管支深部
に到達し得るような吸入剤として投与するのが好ましい
。

本発明は、優れ念抗ヒスタミン作用及び５Ｒ３−Ａ遊離
抑制作用に基〈抗喘息薬で親油性化合物であるＭＴＢの
薬効を損うこと無く、これを親水性の化合物に誘導し、
水性製剤の調製が可能な新規化合物を創製することを目
的とするものである。

（４）発明の構成本発明はｒ　（１）　　３−　（Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）オキサニリックアシッド及びその塩。

（２）式ＣＩ）で示される３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニ
リンと一般式〔■〕（但し、式中人及びＢは互いに同−又は相異なってハロ
ゲン原子、低級アルコキシ基又はヒドロキシ基を示す）で示されるオキサリックアシッド又はその反応往訪導体
とを反応させ。

一数式ＣＩｎ〕（但し、式中Ｂは前記と同じ）で示される３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）オキ
サニリックアシッド又は七の誘導体を生成させ、誘導体
が生成した場合はこれを加水分解することを特徴とする式（ＩＶＩで示される３−（ＩＥ（−テトラゾール−５−イル）オ
キサニリックアシッドの製造法　　　　　　」に関する
ものである。

本発明化合物、３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
オキサニリックアシッドは文献未載の新規物質であシ、
抗喘息剤、特にその水性製剤を調製するために有用であ
る。

本発明化合物の製造において、〔■〕式化合物と〔■〕
式化合物との反応は通常不活性溶媒中で行うことが出来
る。

不活性溶媒としては、例えば、クロロホルム。

メチレンクロライド、ベンゼン、トルエン、アセトン、
テトラヒト−フラン、ジメチルホルムアミド、ジメトキ
シエタン等が挙げられる。

反応条件は使用するＣＩＩ式原料の種類によってかなシ
相違し、例えば、酸自体を使用するときはＤＣＣのよう
な脱水縮合剤を共存させて反応を行うのが好ましく、低
級アルキルエステルを使用するときは原料自体を溶媒と
兼用して１００〜１８０℃で反応を行うことが出来、酸
・・ライドを使用するときは、室温で比較的短時間で反
応全完結させることが出来る。

この段階の反応で得たＣＩ［Ｉ］式化合物が酸の場合は
そのまま目的物として分離出来るが、ハライド又はエス
テルの場合はそれらを加水分解して目的物に変換して分
離する必要がある。

この加水分解は・・ライドの場合単に水と接かさせるの
みで容易に完結し、エステルの場合もアルカリ加水分解
により容易に行うことが出来る。

次に実施例により本発明化合物の製造法を詳細に説明す
る。

実施例１３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）オキサニリック
アシッドの製造３−　（１）Ｉ−テトラゾール−５−イル）アニリン５
ｇに、Ｎ、Ｎ’−ジメチルホルムアミド２５ｒＬｔを加
え溶解し、トリエチルアミン５．６８．９’に加えた。

氷水冷却下、エチルオキサリルクロライド５．６４Ｉｉ
１ｒ：滴下攪拌した。滴下後、徐々に反応温度を室温ま
で上昇させ１５時間反応させた。反応終了後、氷水１０
０−に注加し、析出した結晶をろ取して、舎弁吻エチル
３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）オキサニレ−ト
ラ得た。収量８．３．９（収率９４．１％）。アセトン
−ｎ−ヘキサンによシ再結晶し融点１９２〜１９３℃。

元素分析値　ｃｌｌＨｌ　１Ｎ５０３として。

ＨＮ計算値　５０．５７　４．２４　２６．８１実測値　５
０．６２　４．１９　２６．９８核磁気共鳴スペクトル
（ＤＭＳＯ−ｄ６．６０ＭＨｚ）δ（ｐｐｒｎ）　：　
１．３８（ｔ　、　３Ｈ）　、　４．４２（ｑ　、　２
Ｈ）７．４３〜８．２０　（ｍ　、　３Ｈ）　、　８．
７３〜８．８０（ｍ、　１Ｈ）９．８１（ブロードｓ　
、　１Ｈ）、１１．２１（ブロードｓ、ｌＨ）赤外線吸
収スペクトル（ヌジョール）（α′″’）：１６９０（カルゲニル基）上述の方法で
得たエチル３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）オキ
サニリック５Ｊにエタノール３５−を加え溶解し、水冷
下０．５Ｎ−水散化ナトリウム１００−を滴下し友。滴
下後、徐々７に＠度を上げ、室温で３時間反応させた。

この溶液を４Ｎ−塩酸７〇−中に室温にて滴下した。滴
下後、１時間攪拌し、析出した結晶をろ取した。結晶を
水洗して、３−（１）１−テトラゾール−５−イル）オ
キサニリックアシッドを得た。収ｉ３．９ｊＩ（収？り
・９率ＦＦ；Ｆ−％）。イソプロピルアルコール−水によシ
再結晶し、分解点２４１〜２４３℃。

元素分析値　Ｃ，Ｈ７Ｎ５０３として、ＣＨＮ計算値　　４６．３５　３．０３　３０．０４実測値　
　４６．５０　２．９５　３０．１６核磁気共鳴スペク
トル　（ＤＭｓＯ−ｄ６，６０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）　
二　　７．５１〜８．２７（ｍ、　３Ｈ）　、　８．６
５〜８．９３（ｍ、　１Ｈ）　。

１１．１７　（ブロードｓ　、１Ｈ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）Ｃｃｍ−１）：　１６７０（カルソニル基）又緩和な乾
燥条件により一水和物を得る事もできる。

分解点　　２４０℃（１００℃で結晶水放出）元素分析
　Ｃ９Ｈ，Ｎ５０３・Ｈ２ＯとしてＣＨＮ計算値　　４３．０３　３．６１　２７．８８実測値　
　４３．１６　３．５９　２７．７９核磁気共鳴スイク
トル　（Ｄ％ｆｌＳＯｄ６，６０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）
　：　７．５３〜８．３３　（ｍ　、　３Ｈ）８．６５
〜８．９３　（ｍ　、　ＬＨ）８．８３〜９．２１　（
ブロード＊　、２Ｈ）１１．１６　　　　（ブロードｍ
　、１Ｈ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）（ｃｌｎ−’）：１６８０（力Ｒニル）実施例２３−　（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）オキサニリッ
クアシッドの製造オキサリルクロライド１２１１を乾燥したジメトキシエ
タン５９ｍｊの溶液とし、これに３−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）アニリン５ｇを乾燥したジメトキシエ
タン２５０１Ｌｌに溶解した液を、室温攪拌下、３時間
かけて滴下した。不溶物をろ側径、水冷下反応混合物に
水５０ｄを徐々に加え室温で１時間攪拌後酢酸エチル５
００ｄを加えて抽出し、水で洗浄した後、無水硫酸ナト
リウムを用いて乾燥、溶媒を留去して目的とする３　−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）オキサニリックアシ
ッド５．４．ＩＦ（収率７４．８％）を得た。この物は
実施例１で得た物と物性値、スペクトルデータ等が一致
した。

実施例３３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）オキサニリック
アシッドのカリウム塩の製造水酸化カリウム１．２７．９をエタノール１００Ｍに溶
解し、３−（１Ｈ−テトラゾール）オキサニリックアシ
ッド５ＩＩを加え、室温下４時間攪拌しな。析出し穴結
晶をろ過し、５０チエタノール水溶液で洗浄後、五酸化
リン存在下、４０℃で減圧乾燥すると目的とする３−（
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）オキサニリックアシッ
ドのカリウム塩４．６２Ｍ（収率８５％）を得ｆｃ、分
解点３００℃以上。

元素分析値　Ｃ，Ｈ６Ｎ５０．にとして、ＣＨＮ計算値　　３９．８５　　２．２３　　２５．８２実測
値　　３９．０６　２．５０　２４．６１赤外線吸収ス
ペクトル（ＫＢｒ）Ｃｃｒｒ＆−’）：１６９５　　（力ｋｒＷ二に基）同
様にしてナトリウム塩も得られた。

元素分析値　０９Ｈ，５Ｎ５０５Ｎｍとして、ＣＨＮ計算値　４２．３２　２．３５　２７．４３実測値　４
２．１６　２．４７　２７．２５赤外線吸収スペクトル
（’ＫＢｒ）（傭−’）：１６８５　　（カルがニル基）本発明化合
物は優れた抗ヒスタミン作用及び５Ｒ８−Ａ遊離抑制作
用を有する親水性化合物であることから、抗アレルギー
剤又は抗喘息剤の水性製剤の調製に利用される。この場
合酸自体でも使用出来るが、通常そのナトリウム塩又は
カリウム塩として使用される。

次に、抗アレルギー剤及び抗喘息剤の水性製剤の製剤例
を示す。

製剤例１　吸入液精製水約５００ｒ１１１に無水燐酸す）　ＩＪウム８０
１１を溶解し、これに本発明化合物２０ＩＩを加えて溶
解する。この液を水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７，４に
調整し、等張化剤として塩化ナトリウム及びマンニット
を加え、精製水を加えて正確にｌＪ？ＶＣ４１整し、常
法によりデ過、分注を行い２チ濃度の吸入液を得る。

製剤例２　注射剤又は点眼液本発明化合物１０．９を使用するほかは製剤例１と同様
な操作を行うことによシ１係濃度の注射剤又は点眼液を
得る。

製剤例３　粉末吸入剤粒径１０μ以下の本発明化合物（Ｎａ塩）４００Ｉと粒
径３０〜６０μの乳糖６００１とを均一に混合し、２号
カプセルに５０Ｊｎ９宛充填し、粉末吸入剤を得る。

（５）発明の効果本発明は、前述の通り、優れた５Ｒ８−Ａ遊離抑制作用
を有し、抗喘息剤として有用な新規親水性化合物の創製
に成功したことに基〈ものである。

従来よシ本出願人は類似化合物のＭＴＢを抗喘息剤とし
て特許出願〔特願昭６０−６３３２０号）し、開発中で
あるが、ＭＴＢが親油性化合物であることから、水性製
剤の調製が困難であった。

このような状況の下、本発明によりＰｗｉＴＢと同様優
れた抗喘息作用を示す水性製剤の調製を始めて可能にし
併わせて、新規な水溶性抗アレルギー剤を提供し得たと
ころである。

次に本発明化合物が優れた５Ｒ８−Ａ遊離抑制作用を示
すことを試験例により説明する。

試験例感作モルモット肺切片からの５Ｒ８−Ａ遊離抑制効果試
験ハートレイ系雄性モルモットに抗卵アルブミン血清（０
，５ｍｌ／頭）全前肢静脈内に注射し受動的に感作した
。

２８後放血致死させ得られた肺を１ｍｓ大の切片とした
後、タイロード液を加え肺切片浮遊液とし、所定濃度の
被検薬物で５分間処置した後抗原を加え１５分間インキ
エペートし、遊離した上清中の５Ｒ３−Ａの量を測定し
た。５Ｒ３−Ａの測定はワタナベ（Ｗａｔａｎａｂｅ）
等の方法〔マイクロバイオロジイ・アンド・イムノロシ
イ（Ｍｌｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｉｍｍｎｎｏ
ｌｏｇｙ）第２３巻、１００９〜１０２２頁、１９７９
年〕に従って行っ比。

本試験の結果Ｆｉ第１表に示す。

第　　１　　表率被検薬は次の通シである。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）オキサニ
リックアシッド及びその塩
（２）式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔 I 〕で示される３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニ
リンと一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔II〕（但し、式中Ａ及びＢは互いに同一又は相異なってハロ
ゲン原子、低級アルコキシ基又はヒドロキシ基を示す）で示されるオキサリックアシッド又はその反応性誘導体
とを反応させ、一般式〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔III〕（但し、式中Ｂは前記と同じ）で示される３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）オキ
サニリックアシッド又はその誘導体を生成させ、誘導体
が生成した場合はこれを加水分解することを特徴とする式〔IV〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔IV〕で示される３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）オキ
サニリックアシッドの製造法