JPH0667884B2 - 置換ジ−ｔ−ブチルフエノ−ル類 - Google Patents

置換ジ−ｔ−ブチルフエノ−ル類

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JPH0667884B2
JPH0667884B2 JP61172657A JP17265786A JPH0667884B2 JP H0667884 B2 JPH0667884 B2 JP H0667884B2 JP 61172657 A JP61172657 A JP 61172657A JP 17265786 A JP17265786 A JP 17265786A JP H0667884 B2 JPH0667884 B2 JP H0667884B2
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は抗アレルギー薬である置換ジ−ｔ−ブチルフェ
ノール類に関する。そのような化合物を含む製剤組成
物、そのような化合物の薬理学的使用法およびそのよう
な化合物を製造する合成中間体もまた開示される。
発明の背景 ロイコトリエン類はリポキシゲナーゼ酵素系の作用によ
るアラキドン酸から誘導される生物活性媒介物質の一群
である。普通の不安定な前駆物質ロイコトリエンＡ４か
ら誘導される２群のロイコトリエンが存在する。この第
１はペプチドー脂質ロイコトリエン類であり、ロイコト
リエンＣ４およびＤ４が最も重要である。これらの化合
物は全体として過敏症の遅い反応物質として知られる生
物活性物質と考えられる。
ロイコトリエン類は、殊に呼吸平滑筋に対する、またさ
らに他の組織に対する有力な平滑筋収縮薬である。さら
に、それは粘液産生を促進し、脈管透過性の変化を調節
し、人の皮膚における有力な炎症媒介物質である。ロイ
コトリエンの第２の群中の最も重要な化合物、すなわち
ジヒドロキシ脂肪酸類はロイコトリエンＢ４である。こ
の化合物は好中球および好酸球に対する有力な化学走化
剤であり、さらにこれらの細胞の他の多くの機能を調節
することができる。それはまた他の細胞型例えばリンパ
球に影響を及ぼし、例えば抑制細胞および天然キラー細
胞の作用を調節することができる。生体内に注射すると
白血球の蓄積の促進に加えて、ロイコトリエンＢ４はま
た有力な痛覚過敏薬であり、好中球依存機構により脈管
透過性の変化を調節することができる。両群のロイコト
リエンはリポキシゲナーゼ酵素の作用によるアラキドン
酸の酸素化後に形成される。例えばベイリー（Ｄ．Ｍ．
Bailey）ほか、アニユアル・レポーツ・イン・メデイシ
ナル・ケミストリー（Amn.Rpts.Med.Chem.）、１７、２
０３（１９８２）参照）。
呼吸状態 喘息 ロイコトリエン類はヒトの気管、気管支および肺実質の
有力な痙攣原物質であり、正常有志にエアゾールとして
投与すると肺活量の３０％で空気流における５０％低下
の誘発にヒスタミンより3,800倍も強力である。それら
は動物における脈管透過性の増加を媒介し、ヒト気管支
外植片中の粘液の産生を促進する。さらに、ロイコトリ
エンＢ４はまた粘液の産生を媒介することができ、喘息
肺中の好中球および好酸球の蓄積の重要な媒介物質であ
ることができた。リポキシゲナーゼ産生物はまた肥満細
胞脱顆粒の調整剤であると思われ、ヒトの肺肥満細胞に
よる最近の研究はリポキシゲナーゼ抑制物質（しかし、
コルチコステロイドでない）が抗原誘発肥満細胞脱顆粒
を抑制できることを示唆した。試験管内研究で、ヒト肺
の抗原投与がロイコトリエン類の放出を生ずること、さ
らに、精製ヒト肥満細胞がかなりの量のロイコトリエン
類を産生できることが示された。従って、ロイコトリエ
ン類が人の喘息の重要な媒介物質であることの適切な証
拠が存在する。リポキシゲナーゼ抑制物質は従って、喘
息の治療に対する新種の薬物であろう。例えばサムエル
ソン（Ｂ．Samuelsson），サイエンス(Science)，２２
０，５６８〜５７５（１９８３）参照。
皮膚疾患 乾せん 乾せんは人口の２〜６％を冒すヒト皮膚疾患である。乾
せんおよび関連する皮膚状態に対する適当な療法が存在
しない。これらの疾患におけるロイコトリエンの連座に
対する証拠は次のとおりである。前小突起性疾患の発達
中の最も早い結果の一つは皮膚部位に対する白血球の漸
増である。ロイコトリエンＢ４をヒトの皮膚中へ注射す
ると著しい好中球の蓄積を生ずる。ヒト乾せん皮膚中の
アラキドン酸代謝に大きな異常がある。殊に、非常に高
濃度の遊離アラキドン酸並びに多量のリポキシゲナーゼ
産生物を測定することができる。ロイコトリエンＢ４は
乾せん障害中に、しかし連座しない皮膚中でなく、生物
学的に有意な量で検出された。
アレルギー状態 ロイコトリエン類はアレルギー性鼻炎を有する患者から
の鼻の洗液中に測定することができ、抗原投与後非常に
高められる。ロイコトリエン類はこの疾患を、その肥満
細胞脱顆粒を調整し、粘液産生および粘膜毛様体クリア
ランスを調節し、また炎症性白血球の蓄積を媒介する能
力により媒介することができる。
ロイコトリエン類はまた他の疾患を媒介することができ
る。これにはアトピー性皮膚炎、尿酸塩調節炎、胆のう
痙攣および潰瘍性大腸炎が含まれる。さらにそれらは、
ロイコトリエンＣ４およびＤ４が冠および大脳動脈血管
収縮薬として作用するので心血管疾患に役割を有するこ
とができ、またこれらの化合物はまた心筋に対し負の変
力効果を有することができる。さらに、ロイコトリエン
類はそれらの白血球およびリンパ球機能を調節する能力
により炎症疾患の重要な媒介物質である。
多くの置換ジ−ｔ−ブチルフェノール類が知られてい
る。一般にこれらの化合物は抗酸化薬として有用である
ことができる。これらの化合物の若干はまた活性抗炎症
薬であることが知られている。
２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノールを４−位置において
非置換フェニルまたは一定の簡単な置換フェニルで置換
した化合物が抗炎症薬として知られている。例えば米国
特許第4,172,151号およびその参照文献参照。化合物
２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−（４′−カルボキシフ
ェニルイミノ）−２，５−シクロヘキサンジエン−１−
オンはケミカル・アブストラクツ（Chemical Abstract
s）６７，８１７０１ｎに開示されている。
カルボキシ、テトラゾリル、Ｎ−メチルテトラゾリル、
またはＮ−トリフルオロメチルスルホニルを含む成分に
より置換されたアニリノ基により２，６−ジ−ｔ−ブチ
ルフェノールを４−位置において置換した化合物は知ら
れていない。
発明の概要 本発明は、カルボキシ、テトラゾリル、Ｎ−メチルテト
ラゾリルまたは、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニルを
含有するアニリノ基を含む一定のジ−ｔ−ブチルフェノ
ール類に関する。これらの化合物は哺乳動物のロイコト
リエン生合成の抑制薬として有用である。従って、これ
らの化合物はアレルギー性状態、殊に喘息の処置に有用
な治療剤である。そのような化合物を含む製剤組成物、
そのような化合物の薬理学的使用法、およびそのような
化合物を製造する合成中間体もまた記載される。一定の
合成中間体もまた抗アレルギー薬として有用な薬理活性
を示す。
本発明の一定の化合物はまた米国特許出願第757,454号
を基礎にした同時係属出願に開示し特許請求された一定
の抗アレルギー性化合物を製造する合成中間体として有
用である。さらに、前記同時係属出願に開示された一定
の抗アレルギー性化合物はこゝに開示する一定の抗アレ
ルギー性化合物のプロドラッグと思われる。例えば前記
同時係属出願に開示されたＮ−（３−カルボキシフェニ
ル）−Ｎ−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−（ヒドロキ
シフェニル）スクシンアミド酸はおそらく、こゝに開示
する３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシア
ニリノ）安息香酸のプロドラッグであると思われる。
発明の詳細な説明 本発明は式Ｉ、 〔（式中、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
ハロゲン、アミノまたはヒドロキシであり、ｎは０また
は１であり、Ｒ′は水素、低級アルキル、アセチルまた
はトリフルオロアセチルであり；Ａはカルボキシル、テ
トラゾリル、Ｎ−メチルテトラゾリル、または であり；ＡがカルボキシルであるときにＢは炭素−炭素
結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、アルキレン
鎖中にチオエーテル結合を含む低級アルキレン、あるい
は であり；ＡがテトラゾリルであるときにＢは炭素−炭素
結合、−CH2−または であり；ＡがＮ−メチルテトラゾリルであるときにＢは
炭素−炭素結合であり；Ａが であるときにＢは炭素−炭素結合である。〕 の化合物、並びにＡがカルボキシルである化合物の低級
アルキルエステル、（低級）アルキルアミノ（低級）ア
ルキルエステル、製剤に許容される（低級）アルキルア
ミノ（低級）アルキルエステル酸付加塩および製剤に許
容されるカルボン酸塩から選ばれる誘導体およびＡがテ
トラゾリルである化合物のテトラゾリル成分の製剤に許
容されるアルカリ金属およびアルカリ土類塩から選ばれ
る誘導体に関する。基−Ｂ−COOH、−Ｂ−テトラゾリル
または−Ｂ−Ｎ−メチルテトラゾリルが 結合基にパラまたはメタに配向している化合物が現在好
ましい。
現在好ましい化合物はＡがカルボキシルであるものであ
る。
Ｂとしては炭素−炭素結合が現在好ましい。Ｂがアルキ
レンであるとき、好ましくはメチレンである。Ｂがアル
ケニレンであるときには、それは好ましくはエチレンで
ある。
Ｒが低級アルキル又は低級アルコキシであるとき、好ま
しくはそれぞれメチルまたはメトキシであることが現在
好ましい。現在好ましいＲ基は水素である。
「アルキル」および「アルキレン」に関して用いた「低
級」により、そのような基が１〜約４個の炭素原子を含
むことを意味する。最も好ましいアルキル基は１または
２個の炭素原子を含む。「アルケニレン」に関連して用
いた「低級」によりそのような基が２〜約４個の炭素原
子を含むことを意味する。
Ａがテトラゾリルである式Ｉの化合物中には当業者に知
られるようにテトラゾリルの２つの互変異性形態を存在
する。テトラゾリル環が１窒素原子上をメチルにより置
換されたテトラゾリル成分には互変異性は存在しない。
その代り２つのＮ−メチル異性体が得られ、その１つは
メチル基が１−位置にあり、他は２−位置にある。その
ような互変異性体および異性体はすべて本発明の範囲内
にある。
製剤に許容される塩例えば製剤的に活性な酸のアルカリ
金属、アルカリ土類、アルミニウムおよび他の金属並び
にアミン塩が活性に関して酸の等価物であり、ある場合
には吸収、配合などに利点を与えることさえできること
はよく知られている。Ａとしてカルボキシルを含む本発
明の化合物の製剤に許容されるカルボン酸塩は不活性雰
囲気中で酸と塩基とを反応させ、次いで、好ましくは穏
和な条件下に、蒸発乾固することにより製造される。塩
基は有機例えばナトリウムメトキシドまたはアミン、あ
るいは無機例えば水酸化ナトリウムであることができ
る。あるいは、カルボン酸塩の陽イオン例えばナトリウ
ムを、第２の陽イオンの塩が選んだ溶媒中で一層不溶性
であるときに第２の陽イオン例えばカルシウムまたはマ
グネシウにより置換することができる。
Ａとしてカルボキシルを含む本発明の化合物の他の有用
な誘導体にはアルキルエステル、アルキルアミノアルキ
ルエステルおよび後者の塩が含まれる。エステル誘導体
において、カルボン酸塩の水素部分がアルキルまたは置
換アルキル好ましくはアルキルアミノアルキル基で置換
される。
本発明の化合物のエステルは酸化合物の製造中に中間体
として得ることができる。若干の場合には、エステルは
標準合成法を用いて直接製造することができる。これら
のエステルは抗アレルギー活性を示すことができるが、
しかしそれらは主に合成中間体として関心があるけれど
も、ある場合には加水分解性または塩形成性エステルが
治療薬として関心のあるものであることができる。好ま
しいエステルはアルキル基中に１〜４個の炭素原子を有
するアルキルエステルおよびアルキルアミノアルキルエ
ステルである。
殊に好ましいものはアルキルアミノアルキルエステル例
えばジメチルアミノエチルエステルであり、それは塩、
例えば塩酸塩を形成するであろう。
エステル誘導体はジメチルホルムアミド中の化合物のア
ルカリ金属塩をヨウ化アルキルまたは塩化ジアルキルア
ミノアルキルでアルキル化することにより、または後記
の図式Ｉ、段階(1)において酸の代りにエステルで出発
することにより得ることができる。
製剤に許容されるアルカリ金属およびアルカリ土類はま
たＡがテトラゾリルである式Ｉの化合物から当業者に知
られた方法により製造することができ式Ｉの好ましい化
合物は４−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
アニリノ）安息香酸、３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−
４−ヒドロキシアニリノ）安息香酸、５−〔３−（３，
５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニリノ）フェニ
ル〕テトラゾールおよび５−〔４−（３，５−ジ−ｔ−
ブチル−４−ヒドロキシアニリノ）フェニル〕テトラゾ
ールである。
本発明の化合物は図式Ｉの方法により製造することがで
きる、たゞしＡ、ＲおよびＢは前記のとおりであり、
Ｒ′は水素である。
図式１ 段階(1)の反応は公知化合物２，６−ジ（ｔ−ブチル）
−Ｐ−ベンゾキノン（II）と置換芳香族アミン（III）
とのルイス酸触媒縮合である。Ａがカルボキシルである
式Ｉの化合物の製造に適する置換芳香族アミンは公知化
合物例えばアミノ安息香酸類、例えば３−および４−ア
ミノ安息香酸、アミノフェニル酢酸、アミノフェニル酪
酸、アミノフェニルチオ酢酸、アミノフェニルオキシ酢
酸、アミノフェニル酢酸アルキル、アミノフェニルケイ
皮酸などである。同様に、Ａがテトラゾリルである式Ｉ
の化合物の製造に適するテトラゾリル置換芳香族アミン
例えば５−（３−または４−アミノフェニル）テトラゾ
ールは公知である。
適当なルイス酸触媒には三フッ化ホウ素、四塩化スズ、
四塩化チタンなどが含まれる。
段階(1)の反応は不活性溶媒例えばエーテル、例えばテ
トラヒドロフラン、中で反応物を混合し、必要であれば
穏やかに加熱することにより行なわれる。式IVの生成物
は容易に分離できる極性溶媒から再結晶できる新規な固
体である。
段階(2)の反応は式IVの中間体のイミノキノン系のアミ
ノフェノールへの還元である。Ａがカルボキシルである
とき、それは不活性溶媒中で水素ガスとの接触還元を用
いて容易に達成することができる。
それは中性条件下に、または塩基例えば等モル量の塩基
の存在下に行なうことができる。適当な触媒には白金ま
たはパラジウム木炭が含まれる。化学還元もまた、例え
ばチオ硫酸ナトリウムまたは亜鉛と酢酸で行ない、Ａが
カルボキシルまたはテトラゾリルである化合物を得るこ
とができる。化学還元はＢが二重結合を含むときに好ま
しい。
Ｒ′がアルキルであってＡがカルボキシである本発明の
化合物は式Ｖの化合物（上に得られた）から、化合物を
ハロゲン化アルキル、殊に臭化アルキルまたはヨウ化ア
ルキルと反応させることにより製造される。この反応は
溶媒例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、場合に
より塩基の存在下に行なうことができる。塩基が存在す
るとき、カルボキシルは一般にエステル化され、従っ
て、次に常法による加水分解が必要であろう。
Ｒ′がアセチルまたはトリフルオロアセチルであってＡ
がカルボキシである化合物は式Ｖの化合物から、該化合
物と適当な酸無水物との反応により製造される。
ＡがＮ−メチルテトラゾリルである式Ｉの化合物は、好
ましくはＡがテトラゾリルである式Ｉの相当する化合物
のアルカリ金属塩をヨウ化メチルでアルキル化すること
により製造される。
Ａが である式IVの化合物はＡがカルボキシである式IVの相当
する化合物から、該化合物と塩化チオニルとを反応さ
せ、次いで生ずる酸塩化物とトリフルオロメタンスルホ
ンアミドとを反応させることにより製造することができ
る。接触還元するとＡが である式Ｉの化合物が得られる。
Ａがテトラゾリルである式Ｉの化合物はまた、Ｒ、ｎお
よびＢが前記のとおりであり、Ｒ′が水素である図式II
の方法により製造することができる。
図式II 図式IIの段階(1)の反応は図式Ｉの段階(1)に類似するル
イス酸触媒縮合であるが、こゝでは式VIのアミノニトリ
ルが図式Ｉの段階(1)に用いる置換芳香族アミンの代り
に使用される。式VIの化合物は公知の化合物であるかま
たは常法により製造することができる。反応は図式Ｉの
段階(1)に関連して記載したように行なわれる。図式II
の段階(1)の生成物は式VIIの新規中間体である。
図式IIの段階２の反応は図式Ｉの段階(2)の型の（その
方法を用いて行なう）還元であり、式VIIIの新規な中間
体を与える。
段階(3)において式VIIIの中間体をアジ化ナトリウム
と、塩化アンモニウムおよび塩化リチウムの存在下に反
応させる。反応は好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド中で行なわれ、窒素雰囲気下に行なわれ加熱を伴な
う。
段階(4)において、式VIIIの中間体は不活性雰囲気下
に、公知方法により例えば水性エタノール中の水酸化ナ
トリウムで加水分解すると式Ｘの化合物が得られる。
Ｒ′がアルキルであり、Ａがカルボキシ、テトラゾリル
またはＮ−メチルテトラゾリルである本発明の化合物は
式VIIIの中間体を段階(3)または(4)を行なう前に常法に
よりアルキル化することにより製造することができる。
また図式Ｉにおけるように、Ｒ′がアセチルまたはトリ
フルオロアセチルである本発明の化合物は式IXおよびＸ
の化合物から、該化合物を前記のように適当な酸無水物
と反応させることにより製造することができる。
同様に、Ｎ−メチルテトラゾリル誘導体は前記図式Ｉに
関連して記載したように製造することができる。
式Ｉの化合物の抗アレルギー活性はリポキシゲナーゼ活
性およびロイコトリエン合成の抑制を測定する試験管内
検定および気管支収縮の抑制に対する生体内試験を含む
種々の生物学的検定により示すことができる。
より詳しくは、式Ｉの化合物によるリポキシゲナーゼ活
性の抑制を示す適当な検定は哺乳動物の肺組織、例えば
モルモットの肺組織から分離したリポキシゲナーゼを用
いる。そのような検定の例はベン・アジズ（Ben Aziz）
ほか、アナリテイカル・バイオケミストリー（Anal.Bio
chem.）３４，８８（１９８０）、により記載されたも
のである。
リポキシゲナーゼ活性の抑制は迅速かつ鋭敏な分光測光
法により測定される。本発明の式Ｉの化合物は約１００
ミクロモル毎リットル以下のIC50（酵素活性の５０％が
抑制される濃度）を示す。好ましい化合物は約５０ミク
ロモル毎リットル以下のIC50を示す。最も好ましい化合
物は１０ミクロモル毎リットル以下のIC50を示す。
式Ｉの化合物の活性はまたロイコトリエン生合成抑制に
対する一層特定的な試験で示すことができる。この試験
は均質化したラット好塩基球白血病細胞からなるスティ
ンホフ（Ｍ．Steinhoff）ほか、バイオシミカ・エ・バ
イオフイジカ・アクタ（Biochim.Biophys.Acta）、６
８、２８（1980）のロイコトリエン生合成系不含の細胞
を用いる。ロイコトリエン合成はアラキドナートの添加
により開始される。溶液は遠心分離し、上澄液をエリン
グハウス（Aeringhaus）ほか、ＦＥＢＳレター（ＦＥＢ
Ｓ．Letter），１４６、１１１〜１１４に記載されたよ
うに開発された放射免疫検定を用いて検定する。薬物は
エタノールまたはジメチルスルホキシドに溶解し、５分
間前培養する。フェニドンを陽対照として用いる。式Ｉ
の化合物は１００ミクロモル毎リットルまたはそれ以下
のIC50を示す。好ましい化合物は２５ミクロモル毎リッ
トル以下のIC50を示し、最も好ましい化合物は１０ミク
ロモル毎リットル以下のIC50を示す。式Ｉの化合物はシ
クロオキシゲナーゼ（cyclooxygenase）の抑制剤として
比較的不活性である。これは良好な生体内抗アレルギー
活性であるために重要である。シクロオキシゲナーゼ抑
制の便宜な試験管内測定法はトロンボキサンＢ２産生量
をヒト全血凝固検定におい測定する検定である。トロン
ボキサンＢ２産生はパトロノ（Patrono）ほか、トロン
ボシス・リサーチ（Tromb.Res.）、１７、３１７（１９
８０）により記載された放射免疫検定により測定され
る。式Ｉの化合物は１００ミクロモル毎リットルの濃度
で評価できる活性を示さない。
抗アレルギー活性を示すために用いた生体内試験は当業
者に知られ任意のものであることができる。好ましくは
感作したモルモットにおける気管支収縮を抗原投与後に
測定する。この試験はピーシュタ（Piechuta）ほか、イ
ムノロジー（Immunology）、３８、３８５（１９７９）
により広範に、より特定的にはハンマーベックほか（Ha
mmerbeck and Swingle）インタナショナル・アーカイブ
ス・オブ・アレルギー・アンド・アプライド・イムノロ
ジー（Int.Archs.Allergy Appl.Immun.）７４、８４〜
９０（１９８４）に記載される。それは次のように改変
形態で使用される。：おすハートレー（Hartley）モル
モット（２５０〜６００ｇ）に式Ｉの化合物を一般に約
１〜４０mg／kgの量で投与する。１５分後、動物を水ま
たはオボアルブミンで１０mg毎mlの濃度でエアゾール投
与する。次いで動物を圧縮気源から一定空気流を室中に
入れて低酸素を防いだ倒立デシケータジャー（１８×１
４cm）の下に置く。室を去る空気流および呼吸に基く変
動をベックマン（Beckman）タイプＲダイノグラフ（Dyn
ograph）〔ベックマン・インスツルメンツ社（Beckman
Instruments Inc,Schiller Psrk,I11.）から入手可能〕
に連結したフライシュ（Fleisch）No.0000呼吸気流計
（ベックマン・インスツルメンツ社から入手可能）で別
の出口を通してモニターする。第３出口によるエアゾー
ルの適用はNo.４０デビルビス（Devilbiss）ネブライザ
ー〔ザ・デビルビス社（The Devilbiss Company,Somers
et,PA）から入手可能〕により１５０mmHgで９０秒間行
なう。観察された特有呼吸パターンは室中に同時に起る
２つの空気交換プロセスの合計である。１交換プロセス
は動物の内外への空気の吸息および呼息に基き、他の交
換プロセスは呼吸運動に基く室の内外への空気流に基
く。得られた記録はこれらの流れの合計の機械的表示で
ある。記録に重ねられるのは特有のスパイク（「ノッチ
ング」）であり、それは誇張された呼息運動のためであ
ると思われ、その頻度は気管支収縮反応の強さに相関す
る。エアゾール投与の開始４分後に始まる１５分間のノ
ッチングの頻度が種々の処置の比較に用いられる。ｔ値
がＰ＜0.０５を達成すれば効果が有意であるとみなされ
る。式Ｉの化合物は上記モデルで試験したときに１００
mg毎kgまたはそれ未満の腹腔内ＥＤ40を示す。好ましい
化合物は２０mg毎kgまたはそれ未満のＥＤ40を示す。本
発明の最も好ましい化合物は１０mg毎kgまたはそれ未満
のＥＤ40を示し、経口的に好ましい。
式IVのイミン中間体もまた抗アレルギー薬として活性で
あり、生体内で式Ｉの相当する化合物に還元されると思
われる。殊に４−アミノ−３−（２，６−ジ−ｔ−ブチ
ルシクロヘキサジェノン−４−イリデンアミノ）安息香
酸、４−（２，６−ジ−ｔ−ブチルシクロヘキサジェノ
ン−４−イリデンアミノ）安息香酸、４−（２，６−ジ
−ｔ−ブチルシクロヘキサジェノン−４−イリデンアミ
ノ）馬尿酸、４−（２，６−ジ−ｔ−ブチルシクロヘキ
サジェノン−４−イリデンアミノ）ケイ皮酸、４−アセ
トアミド−３−（２，６−ジ−ｔ−ブチルシクロヘキサ
ジェノン−４−イリデンアミノ）安息香酸および３−
（２，６−ジ−ｔ−ブチルシクロヘキサジェノン−４−
イリデンアミノ）安息香酸が気管支収縮を含む前記生体
内検定において有用な活性を示すことが認められた。前
記の最後の化合物はイヌに生体内投与したとき、化合物
３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニリ
ノ）安息香酸に転化すると認められた。
本発明の式Ｉの好ましい化合物の１つ、すなわち３−
（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニリノ）
安息香酸はダイアモンド(L.Diamond)ほか、ジャーナル
・オブ・アプライド・フイジオロジー：レスピレタリ・
エンビロンメンタル・アンド・エクササイズ・フイジオ
ロジー(J.Appl.physiol.：Respirat.Environ.Exercise
Physiol.)，４３（６），９４２〜９４８（１９７７）
に記載の方法を用いて測定したモルモットの小気道中で
気管支拡張薬として活性であると思われる。
従って式Ｉの化合物は哺乳動物において生体内活性を示
す抗アレルギー薬である。本発明の製剤組成物は十分な
量の式Ｉの化合物を哺乳動物のロイコトリエン類生合成
の抑制または所望の処置に適した剤形で含有する。組成
物中の式Ｉの化合物の有効濃度は投与の方法、剤形並び
に所望の薬理的効果および水準により必要に応じて変動
する。
肺の状態例えば喘息の治療に対する投与の方法は経口、
非経口、吸入投与、坐剤投与などであることができる。
適当な経口剤形は錠剤、エリキシル、乳濁液、溶液また
はカプセルであり、遅延または持続放出剤形が含まれ
る。吸入による投与の剤形にはエアゾールおよびスプレ
ーが含まれ、必要なら規制用量で投与される。
他のアレルギーまたはアレルギー反応の治療には、式Ｉ
の化合物を任意の普通の方法例えば経口、非経口、局
所、皮下、吸入などにより投与することができる。経口
および非経口剤形は肺治療に記載したとおりである。局
所適用剤形には軟膏薬、スプレー、制御放出貼剤、粉
末、溶液などが含まれる。
炎症の治療に対する投与の方法は経口、非経口、吸入な
どであることができる。種々の剤形は前記のとおりであ
る。
皮膚疾患例えば乾せん、アトピー性皮膚炎などの治療に
は経口、局所または非経口投与が有用である。疾患領域
に対する局所適用には軟膏、貼剤、制御放出貼剤、乳濁
液などが便宜な剤形である。
心血管状態の治療には、任意の投与に適する方法例えば
経口または非経口、を用いることができる。
前記普通の剤形に加えて、式Ｉの化合物はまた種々の効
用および適用のため、またはロイコトリエン合成の抑制
のために、普通の制御放出装置および（または）供給装
置により投与することができる。適当な剤形の製造にお
いて、普通の配合操作および成分、例えば希釈剤、担体
などを用いることができる。適当な固体担体の例はラク
トース、白陶土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒
天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸などである。適当な液体担体の例はシロッ
プ、落花生油、オリブ油、水などである。同様に、担体
または希釈剤は周知の任意の時間延引性物質例えばグリ
セリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラー
トを含むことができ、これらは単独で、または例えばろ
うとの組合せで有用である。尚、本発明における化合物
のいくつかをマウスに腹腔内投与した時のLD50値を以下
に示す。
急性毒性試験結果 （マウスに腹腔内投与した時のLD50値、mg/kg） 実施例の化合物 LD50 １ 564 12 504 13 504 22 ＜400 23 ＜200 28 252 30 126 以下の実施例は本発明の例示のために提供されるが、し
かし発明を限定する意図ではない。
実施例１ ４−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニリ
ノ）安息香酸の製造 段階Ａ ２，６−ジ（ｔ−ブチル）−Ｐ−ベンゾキノン２２ｇ
（0.１０モル）、４−アミノ安息香酸１3.７ｇ（0.１０
モル）、テトラヒドロフラン１７５mlおよび三フッ化ホ
ウ素：ジエチルエーテル錯体の１mlの混合物を蒸気浴上
で1.２５時間加熱した。混合物を窒素雰囲気下に１６時
間にわたり約２０℃に冷却させた。蒸発させると固体が
得られ、それをヘキサンで洗浄し、エタノールから再結
晶すると橙色固体２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−
（４′−カルボキシフェニルイミノ）−２，５−シクロ
ヘキサジエン−１−オンが得られた。融点３０５〜３０
９℃、元素分析：計算値（Ｃ21Ｈ25ＨＯ３）：％Ｃ，７
4.３；％Ｈ，7.４；％Ｎ，4.１。測定値：％Ｃ，７4.
２；％Ｈ，7.４；％Ｎ4.１。
段階Ｂ ２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−（４′−カルボキシフ
ェニルイミノ）−２，５−シクロヘキサジエン−１−オ
ン5.０ｇ（0.０１４７モル）のエタノール３００mlの中
の溶液に５％パラジウム木炭0.２５ｇを加えた。それを
パー（Paar）装置中で水素化し、濾過した。この溶媒を
減圧下の蒸発により除去し、残留物を５：２（Ｖ／Ｖ）
のエタノールー水混合物から再結晶すると４−（３，５
−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニリノ）安息香酸
の淡橙色結晶が得られた、融点２４１〜２４３℃。元素
分析：計算値（Ｃ21Ｈ27ＮＯ３）：％Ｃ，７3.９；％
Ｈ，8.０；％Ｎ，4.１。測定値：％Ｃ，７3.９；％Ｈ，
7.９；％Ｎ，3.８。
実施例２ 実施例１の方法を用い、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−Ｐ
−ベンゾキノンを３−アミノ安息香酸と反応させると
２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−（３′−カルボキシフ
ェニルイミノ）−２，５−シクロヘキサジエン−１−オ
ンが得られた。融点２３０〜２３１℃。元素分析：計算
値（Ｃ21Ｈ25ＮＯ３）：％Ｃ，７4.３；％Ｈ，7.４；％
Ｎ，4.１。測定値：％Ｃ，７4.１；％Ｈ，7.６；％Ｎ，
3.７。
実施例３〜６ 実施例１の一般的方法を用い、表Ｉに示される式IIIの
アミノベンゼン出発物質を２，６−ジ（ｔ−ブチル）−
Ｐ−ベンゾキノンと反応させると表Ｉに示されるイミン
生成物が得られた。
実施例７ エタノール２００mlと２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−
（４′−カルボキシルフェニルイミノ）−２，５−シク
ロヘキサジエン−１−オン２3.８ｇ（0.０７０１モル）
との混合物に水２０ml中の水酸化ナトリウム2.９ｇ（0.
０７２モル）を加えた。この混合物に１０％パラジウム
木炭1.０ｇを加え、次に水５０mlを加えた。混合物をパ
ー装置で約１６時間かくはんすることにより還元した。
セライト（celite）を混合物に加え、混合物をセライト
の床に通して濾過した。混合物を６Ｎ塩酸で酸性にな
し、生じた黄色固体沈澱を濾過により捕集すると４−
〔３，５−ジ（ｔ−ブチル）−４−ヒドロキシアニリ
ノ〕安息香酸が得られた、融点２４１〜２４２℃。
実施例８ エタノール２００mlと２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−
（４′−カルボキシフェニルイミノ）−２，５−シクロ
ヘキサジエン−１−オン２5.０ｇ（0.０７３６モル）お
よび炭酸カリウム１２ｇ（0.０８７モル）の、蒸気浴上
で加温した混合物にパラジウム木炭1.０ｇを加えた。混
合物を水３００mlで希釈し、セライトに通して濾過し、
濾過を６Ｎ塩酸で酸性した。黄色固体沈澱を濾過により
捕集すると４−〔３，５−ジ（ｔ−ブチル）−４−ヒド
ロキシアニリノ〕安息香酸が得られた、融点２４１〜２
４２℃。
実施例９〜１３ 実施例７または８の一般法を用いて実施例２〜６で得ら
れたイミン中間体を還元すると表IIに示した式Ｉの化合
物が得られた。
実施例１４ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ml中の４−〔３，５
−ジ（ｔ−ブチル）−４−ヒドロキシアニリノ〕フェニ
ル酢酸6.３ｇ（0.０１８モル）の溶液と炭酸カリウム５
ｇ（0.０３６モル）との混合物をガス発生が止むまで蒸
気浴上で加熱した。混合物を室温に冷却し、次いでヨウ
化メチル5mlを加えた。混合物をその沸騰温度で加熱
し、ヨウ化メチル５mlアリコートを２０分４５分および
６０分に加えた。混合物を蒸発させた後残留物を水に吸
収させ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えた。混合物を
加温し、不溶性残留物の４−〔３，５−ジ（ｔ−ブチ
ル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアニリノ〕フェニル
酢酸メチルを濾過により分離した。残留物をメタノール
５０mlに懸濁して部分溶解させ、２，５Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液１０mlを加えた。混合物を約１６時間かくはん
し、水３００mlおよびジエチルエーテル３００mlで希釈
し、次にさらにヘキサン約１００mlで希釈した。混合物
を希塩酸で酸性になし、水相を廃棄した。有機相を初め
に１０％炭酸水素ナトリウム溶液で、次に５％炭酸ナト
リウム溶液で洗浄した。生成物は有機相中にナトリウム
塩として残留した。有機相を１０％水性塩酸で酸性にな
し、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に乾燥した。蒸発
させて残留物を得、それを沸騰ベンゼン20mlで抽出し
た。ヘキサン（６ml）を加え、淡黄色固体を初めに８０
％水性エタノールから、次にベンゼンから再結晶する
と、４−〔３，５−ジ（ｔ−ブチル）−４−ヒドロキシ
−Ｎ−メチルアニリノ〕フェニル酢酸の微黄色針晶が得
られた、融点１８１〜１８2.５℃。元素分析：計算値
（Ｃ23Ｈ31ＮＯ３）：％Ｃ，７4.８；％Ｈ，8.５；％
Ｎ，3.８。測定値：％Ｃ，７4.８；％Ｈ，8.６；％Ｎ，
3.６。
実施例１５ ４−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニリ
ノ）安息香酸（実施例１で製造）3.４ｇ（0.０１０モ
ル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３５ml中の溶液お
よびヨウ化メチル3.５mlを窒素下に約４８時間９５℃で
加熱した。反応混合物を冷水に注加し、生じた固体を冷
却し、次いでクロロホルムに吸収させた。クロロホルム
溶液を濾過し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発させると黄褐色固体が得られた。この物質を初
めにベンゼンから、次にエタノールと水との混合物から
再結晶すると白色結晶性４−（３，５−ジ−ｔ−ブチル
−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアニリノ）安息香酸1.５
ｇが得られた、融点２４０〜２４４℃。元素分析：計算
値（Ｃ22Ｈ29ＮＯ３）：％Ｃ，７4.３；％Ｈ，8.２；％
Ｎ，3.９。測定値：％Ｃ，７4.４；％Ｈ，8.３；％Ｎ，
3.５。
実施例１６ ２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−（４−カルボキシフェ
ニルイミノ）−２，５−シクロヘキサジエン−１−オン
2.０ｇ（0.００５８９モル）およびチオ硫酸ナトリウム
2.５ｇの１Ｎ水酸化ナトリウム中の混合物並びにジエチ
ルエーテル数mlを２０℃でかくはんした。１時間かくは
んした後混合物を蒸気浴上で加熱し、その間にチオ硫酸
ナトリウム1.５ｇおよび溶液をアルカリ性にするのに十
分な水酸化ナトリウムを加えた。１時間後溶液を６Ｎ塩
酸で酸性にした。濾過により沈澱を分離すると淡橙色固
体が得られ、それは薄層クロマトグラフィおよび赤外ス
ペクトル分析により約５０％の３−（３，５−ジ（ｔ−
ブチル）−４−ヒドロキシアニリノ〕安息香酸であっ
た。
実施例１７〜１９ 実施例１の一般法を用いて次の式IIIのアミノベンゼン
出発物質を２，６−ジ（ｔ−ブチル）−Ｐ−ベンゾキノ
ンと反応させると表IIIに示すイミノ生成物が得られ
た。
実施例２０ エタノール２２５mlと２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−
（５′−カルボキシ−２′−メチルフェニルイミノ）−
２，５−シクロヘキサジエン−１−オン（実施例１８か
ら）１3.６ｇ（0.038モル）との混合物に５％パラジウ
ム木炭（５０％水湿潤）１ｇを加えた。混合物をパー装
置上で２時間かくはんすることにより還元した。混合物
をセライトに通して濾過して触媒を除去し、濾液をロー
タリーエバポレーターで濃縮すると淡橙色固体１3.０ｇ
が得られた、融点２２９〜２３３℃。この物質を水性エ
タノールから再結晶すると橙色結晶性固体１0.８ｇが得
られた、融点２３４〜２３９℃。この物質を次にベンゼ
ンから再結晶すると薄橙色固体３−（３，５−ジ−ｔ−
ブチル−４−ヒドロキシアニリノ）−４−メチル安息香
酸9.６ｇが得られた、融点２３４〜２３９℃。元素分
析：計算値（Ｃ22Ｈ29ＮＯ３）：％Ｃ，７4.３；％Ｈ，
8.２；％Ｈ，3.９。測定値：％Ｃ，７4.３；％Ｈ，8.
２；％Ｎ，3.８。
実施例２１〜２２ 実施例２０の一般法を用いて実施例１８および１９で得
たイミン中間体を還元すると表IVに示した式Ｉの化合物
が得られた。
実施例２３ ２，６−ジ（ｔ−ブチル）−Ｐ−ベンゾキノン２2.０ｇ
（1.１０モル）、（４−アミノフェニル）チオ酢酸１9.
０ｇ（0.１０５モル），テトラヒドロフラン１００mlお
よび三フッ化ホウ素：ジエチルエーテル錯体１mlの混合
物をかくはんしながら1.５時間穏やかに加熱還流した。
反応混合物を窒素ガス流下に７５mlの体積に濃縮した。
濃縮物をエタノール２５０mlで希釈し、パラジウム木炭
１ｇを加えた。この混合物をパー装置で１２時間水素化
し、次にセライトに通して濾過して触媒を除去した。濾
液を濃縮すると油状物質３3.７ｇが得られた。油状物質
をジエチルエーテルに吸収させた。この溶液を塩酸（約
１０％）で希釈し、次いで乾燥し、蒸発させるとゴム状
固体１8.４ｇが得られた。この物質を５：６のベンゼ
ン：ヘキサンから再結晶すると桃色固体４−（３，５−
ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニリノ）フェニルチ
オ酢酸6.３ｇが得られた、融点136.5〜137.5℃。元素分
析：計算値（Ｃ22Ｈ29ＮＯ３Ｓ）：％Ｃ，６8.２；％
Ｈ，7.５；％Ｎ，3.６。測定値：％Ｃ，６8.３；％Ｈ，
7.７；％Ｎ，3.３ 実施例２４ ２，６−ジ−ｔ−ブチル−Ｐ−ベンゾキノン２2.５ｇ
（0.１０５モル）、アントラニロニトリル１1.８ｇ（0.
１０モル）、テトラヒドロフラン５０mlおよび三フッ化
ホウ素：ジエチルエーテル錯体１mlの混合物を２時間穏
やかに加熱還流した。加熱を窒素ガス流下にさらに２時
間続けて混合物を濃縮した。濃縮混合物をエタノール５
０mlで希釈し、加温して完全に溶解させて冷却した。沈
澱を捕集し、冷４：１のメタノール：水で洗浄し、オー
ブン乾燥すると２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−（２′−
シアノフェニルイミノ）−２，５−シクロヘキサジエン
−１−オンの橙色結晶２3.６ｇが得られた。融点１０９
〜１１0.５℃。
２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−（２′−シアノフェニル
イミノ）−２，５−シクロヘキサジエン−１−オン（上
で得た）１5.０ｇ（0.０４６８モル）とエタノール２０
０mlとの混合物にパラジウム木炭１ｇを加えた。混合物
をパー装置で１０分間水素化した。溶媒をデカントして
除き、残留固体をクロロホルムに溶解した。クロロホル
ム溶液をエタノールと混合し、濾過し、濃縮すると黄褐
色固体１4.６ｇが得られた、融点１７０〜１７３℃。こ
の物質の一部（1.９ｇ）をエタノールから再結晶すると
新規化合物２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシアニリノ）ベンゾニトリルの薄橙色プリズム状晶が
得られた、融点171.5〜172.5℃。元素分析：計算値（Ｃ
21Ｈ26Ｎ２Ｏ）：％Ｃ，７8.２；％Ｈ，8.１；％Ｎ，8.
７。測定値：％Ｃ，７8.３；％Ｈ，8.３；％Ｎ，8.６。
２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニリ
ノ）ベンゾニトリル5.８ｇ（0.０１８モル）、５０％水
酸化ナトリウム４０ｇおよびエタノール１００m1の混合
物を３時間穏やかに加熱還流した。反応混合物を６Ｎ塩
酸１００mlと氷との混合物に注加した。沈澱を捕集し、
真空乾燥器中で乾燥すると黄色固体5.８ｇが得られた、
融点２１７〜２１９℃。この物質をエタノールと水との
混合物から再結晶するとＮ−（３，５−ジ−ｔ−ブチル
−４−ヒドロキシフェニル）アントラニル酸の淡橙色針
晶4.９ｇが得られた、融点２２0.５〜２２1.５℃。元素
分析：計算値（Ｃ21Ｈ27ＮＯ３）：％Ｃ，７3.９；％
Ｈ，8.０；％Ｎ，4.１。測定値：％Ｃ，７4.１；％Ｈ，
8.１；％Ｎ，4.０。
実施例２５〜２６ 実施例１の一般法を用いて表Ｖに示される式VIの出発物
質を２，６−ジ（ｔ−ブチル）−Ｐ−ベンゾキノンと反
応させると表Ｖに示されるイミン生成物が得られた。
実施例２７ 実施例２０の方法を用いて２，６−ジ−ｔ−ブチル−４
−（３′−シアノフェニルイミノ）−２，５−シクロヘ
キサジエン−１−オン（実施例２５から）8.０ｇを３−
（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニリノ）
ベンゾニトリルに転化した、融点１５０〜１５３℃。
実施例２８ ３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニリ
ノ）ベンゾニトリル（実施例２７から）８ｇ（0.０２５
モル）、アジ化ナトリウム4.９ｇ（0.０７５モル）、塩
化アンモニウム4.０ｇ（0.０７５モル）、塩化リチウム
1.０６ｇ（0.０２５モル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド６０mlを窒素雰囲気下に混合し、１１０℃で４
８時間加熱した。反応混合物を冷６Ｎ塩酸に注加すると
ゴム状固体が沈澱した。上澄液をデカントし、残留物を
エタノールに溶解した。エタノール溶液を水で希釈し、
桃色固体を捕集した。この物質をエタノールと水との混
合物から再結晶すると５−〔３−（３，５−ジ−ｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシアニリノ）フェニル〕テトラゾー
ル5.９７ｇが得られた、融点２３１〜２３３℃。元素分
析：計算値（Ｃ21Ｈ27Ｎ５Ｏ）：％Ｃ，６9.０；％Ｈ，
7.４；％Ｎ，１9.２。測定値：％Ｃ，６8.４；％Ｈ，7.
６；％Ｎ，１8.８。
実施例２９ 実施例２０の方法を用い、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４
−（４′−シアノフェニルイミノ−２，５−シクロヘキ
サジエン−１−オン（実施例２６から）１０ｇを水素化
すると４−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
アニリノ）ベンゾニトリルが得られた。
実施例３０ ４−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニリ
ノ）ベンゾニトリル（実施例２９から）７ｇ（0.０２０
５モル）、アジ化ナトリウム4.０１ｇ（0.０６１５モ
ル）、塩化アンモニウム3.２９ｇ（0.０６１５モル）お
よびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０mlを混合し、初
めに105℃で２０時間、次に１５０℃で９時間加熱し
た。反応混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈し、
６Ｎ−ＨＣｌで酸性した。エーテル相を塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、窒素流下に
濃縮すると油状物質が得られた。粗生成物をクロロホル
ムおよびヘキサンで処理すると油状物質から固体に転化
した。固体をエタノールと水との混合物から再結晶する
と５−〔４−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シアニリノ）フェニル〕テトラゾールの淡橙色針晶2.６
ｇ得られた、融点２２４〜２２５℃。元素分析：計算値
（Ｃ21Ｈ27Ｎ５Ｏ・Ｃ２Ｈ５ＯＨ）：％Ｃ，６7.１；％
Ｈ，8.１；％Ｎ，１7.０。測定値：％Ｃ，６7.１；％
Ｈ，8.２；％Ｎ，１6.９。
実施例３１ ３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニリ
ノ）安息香酸Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−アミノエチルの製
造 窒素雰囲気下に、３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−
ヒドロキシアニリノ）安息香酸（実施例１３から）6.０
ｇ（0.０１７６モル）および２−ジメチルアミノエチル
クロリド塩酸塩2.５３ｇ（0.０１７６モル）をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド１７mlに溶解した。この混合物に
トリエチルアミン4.９ml（0.０３５モル）を加え、１０
０℃で２５時間加熱した。次いで反応温度を１２０℃に
あげ、加熱をさらに２８時間続けた。反応混合物をジエ
チルエーテル１０mlで希釈し、次いで濾過してトリエチ
ルアミン塩酸塩を除去した。濾液をさらにジエチルエー
テルで希釈し、次に冷１０％塩酸とふりまぜた。中間層
が生成物塩酸塩の大部分を含有した。それを水およびエ
ーテルで希釈し、固体炭酸ナトリウムで塩基性にした。
エーテル抽出物を飽和水性酸化ナトリウムで洗浄し、次
いで濃縮すると黄褐色固体1.７ｇが得られた、融点１１
９〜１２０℃。この物質を初めにシクロヘキサン２０ml
から、次にエタノール１０mlと水３mlとの混合物から再
結晶すると３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシアニリノ）安息香酸Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−アミノ
エチルの淡黄色プリズム状晶1.４８ｇが得られた、融点
１２３〜１２４℃。元素分析：計算値（Ｃ25Ｈ36Ｎ２Ｏ
３）：％Ｃ，７2.８；％Ｈ，8.８；％Ｎ，6.８。測定
値：％Ｃ，７3.０；％Ｈ，8.８；％Ｎ，6.７。
実施例３２ Ｎ−アセチル−３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−１−４
−ヒドロキシアニリノ）安息香酸の製造３−（３，５−
ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニリノ）安息香酸
（実施例１３から）5.６ｇと無水酢酸１５mlとの混合物
を窒素雰囲気下に７０〜１２０℃に約９０分間加熱し
た。混合物を８０℃に冷却し、ピリジン５滴を加え、再
び１２０℃に１０分間加熱した。さらにピリジン0.２５
mlを約８０℃で加え、次に水１０mlを徐徐に加えて過剰
の無水酢酸および生成物の混成無水物を加水分解した。
沈澱が形成されるまで加熱を続けた。反応混合物を室温
に冷却し、次に沈澱を捕集し、メタノールと水との冷混
合物で洗浄し、乾燥すると灰白色固体4.３ｇが得られ
た、融点２０４〜２０5.５℃。この物質を初めにエタノ
ール３０mlと水５mlとの混合物から、次にイソプロパノ
ール３０mlとヘキサン５mlとの混合物から再結晶すると
白色固体Ｎ−アセチル−３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル
−４−ヒドロキシアニリノ）安息香酸3.３ｇが得られ
た、融点２１4.５〜２１5.５℃。元素分析：計算値（Ｃ
22Ｈ29ＮＯ４・1/2（ＣＨ３）２ＣＨＯＨ）：％Ｃ，７
1.２；％Ｈ，8.０；％Ｎ，3.４。測定値：％Ｃ，７1.
４；％Ｈ，8.１；％Ｎ，3.２。
実施例３３ Ｎ−トリフルオロアセチル−３−（３，５−ジ−ｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシアニリノ）安息香酸の製造 ３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニリ
ノ）安息香酸（実施例１３から）2.９６ｇを無水トリフ
ルオロ酢酸１０ml中に懸濁した。数分後反応混合物は沸
騰（４０℃）し、次に透明になった。反応混合物を氷と
水との混合物に注加し、生じた固体を捕集し、乾燥し
た。この物質をエタノール４０mlと水との１２mlとの混
合物から再結晶すると白色結晶性のＮ−トリフルオロア
セチル−３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シアニリノ）安息香酸3.０７ｇが得られた、融点１８１
℃。元素分析：計算値（Ｃ23Ｈ26Ｆ３ＮＯ４）：％Ｃ，
６3.１；％Ｈ，6.０；％Ｎ，3.２。測定値：％Ｃ，６3.
0.；％Ｈ，6.４；％Ｎ，2.８。
実施例３４ ２，６−ジ−ｔ−ブチル−Ｐ−ベンゾキノン２2.０ｇ
（0.１０モル）、３，４−ジアミノ安息香酸１5.２ｇ
（0.１０モル）、テトラヒドロフラン５０mlおよび三フ
ッ化ホウ素エーテル錯体１mlの混合物を約５５℃で４５
分間加熱した。反応混合物をエタノール１００mlおよび
水４０mlで希釈し、次に２５℃で一夜放置した。生じた
沈澱を捕集し、乾燥すると深赤色固体４−アミノ−３−
（３，５−ジ−ｔ−ブチルシクロヘキサジエノン−４−
イリデンアミノ）安息香酸３1.８ｇが得られた、融点２
５３〜２５3.５℃。元素分析：計算値（Ｃ21Ｈ26Ｎ２Ｏ
３）：％Ｃ，７1.２；％Ｈ，7.４；％Ｎ，7.９。測定
値：％Ｃ，７1.０；％Ｈ，7.５；％Ｎ，7.８。
４−アミノ−３−（３，５−ジ−ｔ−ブチルシクロヘキ
サジエノン−４−イリデンアミノ）安息香酸２1.１ｇ、
エタノール５０ml、水２０ml、水酸化ナトリウム2.４ｇ
および５％パラジウム木炭触媒0.０３ｇの混合物をパー
装置に置いた。１６時間後水素吸収が終った。窒素雰囲
気下に、反応混合物を濾過して６Ｎ塩酸１３ml中へ入れ
た。濾液を水および追加の塩酸で希釈した。生じた沈澱
を捕集し、メタノールと水との冷混合物で洗浄し、乾燥
するとラベンダー色固体１5.５ｇが得られた、融点２６
1.５〜２６２℃。この物質２ｇを温酢酸エチル１５０ml
とかくはんし、次に濾過した。濾液をヘキサン２５mlで
希釈した。生じた沈澱を捕集し、乾燥すると淡赤紫色結
晶性の４−アミノ−３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４
−ヒドロキシアニリノ）安息香酸0.３ｇが得られた、融
点２６１〜２６1.５℃。元素分析：計算値（Ｃ21Ｈ28Ｎ
２Ｏ３）：％Ｃ，７0.８；％Ｈ，7.９；％Ｎ，7.９。測
定値：％Ｃ，７0.８；％Ｈ，7.９；％Ｎ，7.６。
実施例３５ 窒素雰囲気下に、５−〔４−（３，５−ジ−ｔ−ブチル
−４−ヒドロキシアニリノ）フェニル〕テトラゾール
（実施例３０で製造）2.０ｇおよび炭酸カリウム2.０ｇ
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ml中の懸濁液を加温
してカリウム塩の深紅色溶液を得た。ヨウ化メチル約４
ｇを加え、色が淡くなるまで反応混合物を数分間加温し
た。さらにヨウ化メチル４ｇを加え、反応混合物を約５
分間穏やかに加熱還流した。反応混合物を冷却し、ジエ
チルエーテルで希釈し、希塩酸に注加した。エーテル相
を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発させると赤褐色固体1.８８ｇが得られた。この
物質をベンゼンとヘキサンとの混合物から再結晶すると
淡黄褐色物質♯１、0.５３ｇが得られた、融点２０５
℃。物質♯１の母液から固体が沈澱した。それを捕集す
ると桃色物質♯２、0.７３ｇが得られた、融点１７２〜
１７5.５℃。物質♯１をエタノール２０mlと水５mlとの
混合物から再結晶すると淡褐色細粒0.３４ｇが得られ
た、融点２１８〜２２１℃。物質♯２をエタノール５０
mlとかくはんし、次に濾過して若干の不溶解物質を除去
した。濾液を水２０mlで希釈すると薄桃色片状体0.５６
ｇが得られた、融点１７5.５〜１７７℃。プロトンＮＭ
Ｒ分析による物質♯１は１−メチルテトラゾールであ
り、物質♯２は２−メチルテトラゾールであると思われ
た。δ値は２生成物に対しそれぞれ4.１５および4.３６
ppmである。
実施例３６ 実施例１の方法を用いて４−アミノベンジルシアニドを
２，６−ジ−ｔ−ブチル−Ｐ−ベンゾキノンと反応させ
ると２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−（４′−シアノメチ
ルフェニルイミノ）−２，５−シクロヘキサジエン−１
−オンが得られた、融点１２6.５〜１２7.5℃。実施例
１、段階Ｂの還元法に従い、相当するアニリノフェニル
アセトニトリルが得られた、融点１４６〜１４７℃。こ
れは実施例３０の方法に従って１１０℃で４８時間行な
うと５−〔４−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシアニリノ）ベンジル〕テトラゾールに転化された、
融点２１２〜２１４℃（分解）。
実施例３７ 実施例３６を、再び触媒として三フツ化ホウ素の代りに
四塩化スズを用いて行なった。２つの異なる系を用いた
薄層クロマトグラフィーにより反応混合物が所望の２，
６−ジ−ｔ−ブチル−４−（４′−シアノメチルフェニ
ルイミノ）−２，５−シクロヘキサジエン−１−オンを
含むことが示された。
実施例３８ 実施例３６を再び、触媒として三フツ化ホウ素の代りに
四塩化チタンを用いて行なった。２つの異なる系を用い
た薄層クロマトグラフィーにより反応混合物が所望の
２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−（４′−シアノメチルフ
ェニルイミノ）−２，５−シクロヘキサジエン−１−オ
ンを含むことが示された。
実施例３９ ３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニリ
ノ）安息香酸（実施例１３で製造）1.７０ｇ（0.００５
モル）と熱イソプロピルアルコール５０mlとの混合物を
濾過して少量の不溶性物質を除去した。生じた溶液を窒
素ガス流で脱酸素した。窒素雰囲気下にモルホリン0.４
４ｇ（0.００５モル）のイソプロピルアルコール1.５ml
中の溶液を急速かくはんしながら加えた。蒸発させると
固体が得られ、それをイソプロピルアルコールとイソプ
ロピルエーテルとの混合物から再結晶すると固体モルホ
リウム−３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シアニリノ）ベンゾアートが得られた、融点１４７〜１
５０℃。元素分析：計算値（Ｃ21Ｈ27ＮＯ３Ｃ４Ｈ９Ｎ
Ｏ）：％Ｃ，７0.１；％Ｈ，8.５；％Ｎ，6.５。測定
値：％Ｃ，６9.８；％Ｈ，8.５；％Ｎ，6.４。
実施例４０ ２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−（３′−カルボキシフェ
ニルイミノ）−２，５−シクロヘキサジエン−１−オン
（実施例２で製造）6.６８ｇ（0.0196モル）のベンゼン
20ml中の懸濁液および塩化チオニル３mlをガス発生が止
むまでかくはんしながら加熱還流した。蒸発させると油
状物質が得られ、それを少量のテトラヒドロフランで希
釈し、無水５−アミノテトラゾール3.７ｇのテトラヒド
ロフラン２５ml中のピリジン1.５mlを含む懸濁液に滴加
した。反応混合物を窒素雰囲気下に１６時間室温で放置
した。反応混合物をジエチルエーテルで５００mlの体積
に希釈し、次いで濾過した。濾過ケークをジエチルエー
テルで洗浄し、再びエチルエーテル３００mlに懸濁し、
再び濾過した。濾液を合せて蒸発させると橙色固体4.７
ｇが得られた、融点２４１〜２４４℃。この物質１ｇを
エタノールから再結晶すると橙色３−（２，６−ジ−ｔ
−ブチルシクロヘキサジエン−４−イリデンアミノ）−
Ｎ−（５−テトラゾリル）ベンズアミド0.３ｇが得られ
た、融点２７1.５℃（分解）。元素分析：計算値（Ｃ22
Ｈ26Ｎ６Ｏ２）：％Ｃ，６5.０；％Ｈ，6.４；％Ｎ，２
0.７。測定値：％Ｃ，６5.１；％Ｈ，6.４；％Ｎ，２0.
５。
３−（２，６−ジ−ｔ−ブチルシクロヘキサジエノン−
４−イリデンアミノ）−Ｎ−（５−テトラゾリル）ベン
ズアミド3.１ｇ，テトラヒドロフラン２００ml、および
パラジウム木炭触媒0.７ｇをパー装置に置いた。水素化
は２時間後に終った。窒素雰囲気下に反応混合物を濾過
して触媒を除去した。濾液を蒸発させると粘着性黄色固
体4.３ｇが得られ、それを酢酸１３０mlと水２０mlとの
混合物から再結晶すると黄色固体３−（３，５−ジ−ｔ
−ブチル−４−ヒドロキシアニリノ）−Ｎ１−（５−テ
トラゾリル）ベンズアミド1.６ｇが得られた、融点２８
２〜２８３℃。元素分析：計算値（Ｃ22Ｈ28Ｎ
６Ｏ２）：％Ｃ，６4.７；％Ｈ，6.９％Ｎ，２0.６。測
定値：％Ｃ，６4.６；％Ｈ，6.８；％Ｎ，２0.２。
実施例４１ ２，６−ジ−ｔ−ブチル−Ｐ−ベンゾキノン5.５１ｇ
（0.０２５モル）、３−（４−アミキフェニル）プロピ
オン酸4.５４ｇ（0.０２７モル）、テトラヒドロフラン
５０mlおよび三フツ化ホウ素エーテル錯体0.２５mlの混
合物をスチームコーン上で窒素のゆるい流れ下に２時間
加熱した。生じた固体をヘキサンで破砕し、捕集し、ヘ
キサンで洗浄し、酢酸エチルとヘキサンとの混合物から
再結晶すると黄色３−〔４−（２，６−ジ−ｔ−ブチル
シクロヘキサジエノン−４−イリデンアミノ）フェニ
ル〕プロピオン酸5.１ｇが得られた、融点１６５〜１６
７℃。元素分析：計算値（Ｃ23Ｈ29ＮＯ３）：％Ｃ，７
5.２；％Ｈ，8.０；％Ｎ，3.８。測定値：％Ｃ，７4.
８；％Ｈ，7.９；％Ｎ，3.７。
３−〔４−（２，６−ジ−ｔ−ブチルシクロヘキサジエ
ノン−４−イリデンアミノ）フェニル〕プロピオン酸4.
０ｇ、エタノール２００mlおよび１０％パラジウム木炭
触媒0.１ｇの混合物をパー装置に置いた。水素吸収は３
０分後に終った。窒素雰囲気下に反応混合物を濾過して
触媒を除去した。濾液を蒸発させると油状物質が得ら
れ、それをヘキサンとともに蒸発させて痕跡量のエタノ
ールをすべて除去し、次いでヘキサンで摩砕すると淡橙
色結晶性固体が得られた。この固体をエタノールと水と
の混合物から再結晶すると３−〔Ｎ−（３，５−ジ−ｔ
−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−４−アミノフェ
ニル〕プロピオン酸3.１ｇが得られた、融点１４０〜１
４２℃。元素分析：計算値（Ｃ23Ｈ31ＮＯ３）：％Ｃ，
７4.８；％Ｈ，8.５；％Ｎ，3.８。測定値：％Ｃ，７4.
７；％Ｈ，8.３；％Ｎ，3.９。
実施例４２ ２，６−ジ−ｔ−ブチル−Ｐ−ベンゾキノン２2.０ｇ
（0.１０モル）、ｍ−アミノフェノール１0.９ｇ（0.１
０モル）、テトラヒドロフラン５０mlおよび三フツ化ホ
ウ素エーテル錯体0.5mlの混合物を室温で約１時間かく
はんした。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、エ
ーテル溶液を１０％塩酸で抽出し、硫酸マグネシウム上
で乾燥した。蒸発により橙赤色固体を得た。この物質を
ジエチルエーテルと塩化メチレンとの混合物に溶解し
た。溶液を濾過し、次に蒸発させると橙赤色固体２9.１
ｇが得られた。この物質をベンゼン５０mlとヘキサン１
００mlとの混合物から再結晶すると橙赤色結晶１7.０ｇ
が得られた、融点１６２〜１６９℃。この物質（2.５
ｇ）を初めにベンゼン１５mlとヘキサン１０mlとの混合
物から，次にイソプロパノール１０mlと水７mlとの混合
物から再結晶すると、橙色結晶性の３−（２，６−ジ−
ｔ−ブチルシクロヘキサジエン−４−イリデンアミノ）
フェノール1.３ｇが得られた、融点１６９〜１６9.５
℃。元素分析：計算値（Ｃ20Ｈ25ＮＯ２）：％Ｃ，７7.
１；％Ｈ，8.１；％Ｎ，4.５。測定値：％Ｃ，７7.２；
％Ｈ，8.０；％Ｎ，4.６。
５０％水素化ナトリウム1.３６ｇ（0.０２７モル）を３
−（２，６−ジ−ｔ−ブチルシクロヘキサジエン−４−
イリデンアミノ）フェノール7.０６ｇ（0.０２３モル）
の１，２−ジメトキシエタン５０mlとジメチルアセトア
ミド１０mlとの混合物中の溶液に一部ずつ加えた。次い
でブロモ酢酸エチル３ml（0.027モル）を一部ずつ加え
た。反応混合物を室温で約１時間かくはんし、水酸化ナ
トリウム1.３ｇの水１２ml中の溶液を加えた。約３０分
後に反応混合物を塩酸で酸性になし、ジエチルエーテル
で抽出した。エーテル抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、蒸発させると橙色固体が得られた。この固体
をベンゼンとヘキサンとの混合物から再結晶すると橙色
固体6.２ｇが得られた、融点１６１〜１６２℃。この物
質１ｇをエタノール１０mlと水５mlとの混合物から再結
晶すると橙色結晶性の３−（２，６−ジ−ｔ−ブチルシ
クロヘキサジエノン−４−イリデンアミノ）フェノキシ
酢酸0.８ｇが得られた、融点１６３〜１６５℃。元素分
析：計算値（Ｃ22Ｈ27ＮＯ４）：％Ｃ，７1.５；％Ｈ，
7.４；％Ｎ，3.８。測定値：％Ｃ，７1.８；％Ｈ，7.
２；％Ｎ，3.７。
３−（２，６−ジ−ｔ−ブチルシクロヘキサジエノン−
４−イリデンアミノ）フェノキシ酢酸5.０ｇ、エタノー
ル２５０mlおよび５％パラジウム木炭触媒１０mgの混合
物をパー装置に置いた。水素化は５時間後に終った。反
応混合物を濾過して触媒を除き、濾液を蒸発させると濃
褐色油状物質が得られた。油状物質をベンゼン２０mlに
溶解し、濾過し、シクロヘキサン２０mlおよびヘキサン
１０mlで希釈し、冷却すると淡黄色褐色結晶性の３−
（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニリノ）
フェノキシ酢酸1.４ｇが得られた。融点１２７〜１２7.
５℃。元素分析：計算値（Ｃ22Ｈ29ＮＯ４）：％Ｃ，７
1.１；％Ｈ，7.９；％Ｎ，3.８。測定値：％Ｃ，７0.
３；％Ｈ，7.６；％Ｎ，3.７。
実施例４３ ２，６−ジ−ｔ−ブチル−Ｐ−ベンゾキノン6.0.ｇ（0.
０２７モル）、Ｐ−アミノシンナミド酸3.３ｇ（0.０２
０モル）、テトラヒドロフラン１５mlおよび三フツ化ホ
ウ素エーテル錯体0.3mlを１時間加熱還流した。反応混
合物を最少量の塩化メチレンに溶解し、ジエチルエーテ
ルで７００mlの最終体積に希釈した。エーテル溶液を初
めに冷１０％塩酸で、次にブラインで洗浄し、次に硫酸
マグネシウム上で乾燥し、ほとんど蒸発乾固した。残留
物をヘキサン３００mlで希釈し、ほとんど蒸発乾固した
後温ヘキサン５００mlで希釈した。混合物を室温に冷却
し、濾過すると鮮赤色粉末5.８ｇが得られた。この物質
１ｇをベンゼン１５mlとヘキサン３mlとの混合物から再
結晶すると赤色結晶性の４−（２，６−ジ−ｔ−ブチル
シクロヘキサジエノン−４−イリデンアミノ）ケイ皮酸
0.５ｇが得られた、融点２１６〜２１7.５℃。元素分
析：計算値（Ｃ23Ｈ27ＮＯ３）：％Ｃ，７5.６；％Ｈ，
7.４；％Ｎ，3.８。測定値：％Ｃ，７5.９；％Ｈ，7.
５；％Ｎ，3.８。
４−（２，６−ジ−ｔ−ブチルシクロヘキサジエノン−
４−イリデンアミノ）ケイ皮酸2.０ｇ、メタノール１０
０ml、濃塩酸0.5mlおよび亜鉛粉末の混合物を１０分間
かくはんした。混合物を濾過し、濾液を蒸発させると黄
色ゴム状固体が得られた。この物質をベンゼン１５ml、
ヘキサン４mlおよびシクロヘキサン２mlの混合物から再
結晶すると黄色粒状の４−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−
４−ヒドロキシアニリノ）ケイ皮酸0.４ｇが得られた、
融点１９９〜２００℃。元素分析：計算値（Ｃ23Ｈ29Ｎ
Ｏ３・２／３Ｃ６Ｈ６）：％Ｃ，７7.４；％Ｈ，7.９；
％Ｎ，3.３。測定値：％Ｃ，７7.２；％Ｈ，7.８；％
Ｎ，3.３。
実施例４４ ２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−（３′−カルボキシフェ
ニルイミノ）−２，５−シクロヘキサジエン−１−オン
（実施例２で製造）5.０ｇ（0.0147モル）のベンゼン１
５ml中の懸濁液および塩化チオニル2.5mlをガス発生が
止むまで加熱還流した。溶液を蒸発させ、さらに２回ベ
ンゼンを加えて蒸発させた。生じた酸塩化物をナトリウ
ムトリフルオロメタンスルホンアミド5.５ｇの１，２−
ジメトキシエタン２５ml中の溶液に滴加した。溶媒を窒
素流で蒸発させると黄色固体が得られた。この固体をテ
トラヒドロフラン２００mlとかくはんした。次に濾過し
て不溶性物質を除去した。濾液を、５％パラジウム木炭
を触媒として用い、パー装置上で１６時間水素化した。
触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させると暗褐色油
状物質が得られた。油状物質を水２５mlに溶解した。こ
の溶液を１０％塩酸5.0ml、水および氷の混合物に加え
ると白色固体6.７ｇが得られた。この固体をエタノール
７０mlと水２０mlとの混合物から再結晶すると白色結晶
性のＮ−〔３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシアニリノ）ベンゾイル〕トリフルオロメタンスルホ
ンアミド３ｇが得られた、融点２３４〜２３4.５℃。元
素分析：計算値（Ｃ22Ｈ27Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ）：％Ｃ，５
5.９；％Ｈ，5.８；％Ｎ，5.９。測定値：％Ｃ，５6.
１；％Ｈ，5.８；％Ｎ，5.９。
実施例４５ ３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸１3.２ｇ（0.１０
モル）、２，６−ジ−ｔ−ブチル−Ｐ−ベンゾキノン２
2.０ｇ（0.１０モル）、テトラヒドロフラン２５mlおよ
び三フツ化ホウ素エーテル錯体１mlの混合物を約２０分
間穏やかに加熱還流し、その時間までに濃沈澱が生じ
た。反応混合物をエタノール５０mlで希釈し、濾過する
と橙色固体２0.９ｇが得られた、融点２４８〜２５０
℃。この物質６ｇをエタノール２５０mlと水７０mlとの
混合物から再結晶すると赤色粒状の３−（２，６−ジ−
ｔ−ブチルシクロヘキサジエノン−４−イリデンアミ
ノ）−４−ヒドロキシ安息香酸4.４ｇが得られた、融点
２７５〜２７６℃。元素分析：計算値（Ｃ21Ｈ25Ｎ
Ｏ４）：％Ｃ，７1.０；％Ｈ，7.１；％Ｎ，4.０。測定
値：％Ｃ，７1.４；％Ｈ，7.１；％Ｎ，3.８。
３−（２，６−ジ−ｔ−ブチルシクロヘキサジエノン−
４−イリデンアミノ）−４−ヒドロキシ安息香酸5.０
ｇ、５％ラジウム木炭触媒0.０５ｇ、エタノール２５０
mlおよびテトラヒドロフラン５０mlの混合物をパー装置
に置いた。水素吸収は約１０分で終った。反応混合物を
濾過して触媒を除去した。濾液を蒸発させると黄褐色固
体が得られ、それをエタノール４０mlと水１５mlとの混
合物から再結晶すると帯赤褐色粒状の３−（３，５−ジ
−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニリノ）−４−ヒドロ
キシ安息香酸3.２ｇが得られた、融点２５4.５〜２５５
℃（分解）。元素分析：計算値（Ｃ21Ｈ27ＮＯ４）：％
Ｃ，７0.６；％Ｈ，7.６；％Ｎ，3.９。測定値：％Ｃ，
７1.０；％Ｈ，7.６；％Ｎ，4.１。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＢＦ Ｃ０７Ｃ 229/44 229/54 229/64 237/34 237/44 311/03 Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｄ 7433−4Ｃ 257/06 7433−4Ｃ

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】以下の一般式により表わされる化合物。 （式中、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
    ロゲン、アミノまたはヒドロキシであり、ｎは０または
    １であり、Ｒ′は水素、低級アルキル、アセチルまたは
    トリフルオロアセチルであり；Ａはカルボキシル、テト
    ラゾリル、Ｎ−メチルテトラゾリル、または であり；ＡがカルボキシルであるときにＢは炭素−炭素
    結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、アルキレン
    鎖中にチオエーテル結合を含む低級アルキレン、あるい
    は であり；ＡがテトラゾリルであるときにＢは炭素−炭素
    結合、−CH2−または であり；ＡがＮ−メチルテトラゾリルであるときにＢは
    炭素−炭素結合であり；Ａが であるときにＢは炭素−炭素結合である。ただし、Ａが
    カルボキシルである場合には、低級アルキルエステル、
    （低級）アルキルアミノ（低級）アルキルエステル、医
    薬的に許容される（低級）アルキルアミノ（低級）アル
    キルエステル酸付加塩又は医薬的に許容されるカルボン
    酸塩を形成してもよく、またはＡがテトラゾリルである
    場合には、テトラゾリル部で医薬的に許容されるアルカ
    ル金属又はアルカリ土類塩を形成してもよい。）
  2. 【請求項２】以下の一般式で表わされる化合物および医
    薬的に許容されるビヒクルを含み、前記化合物が抗アレ
    ルギー応答を与える有効量存在する抗アレルギー剤医薬
    組成物。 （式中、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
    ロゲン、アミノまたはヒドロキシであり、ｎは０または
    １であり、Ｒ′は水素、低級アルキル、アセチルまたは
    トリフルオロアセチルであり；Ａはカルボキシル、テト
    ラゾリル、Ｎ−メチルテトラゾリル、または であり；ＡがカルボキシルであるときにＢは炭素−炭素
    結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、アルキレン
    鎖中にチオエーテル結合を含む低級アルキレン、あるい
    は であり；ＡがテトラゾリルであるときにＢは炭素−炭素
    結合、−CH2−または であり；ＡがＮ−メチルテトラゾリルであるときにＢは
    炭素−炭素結合であり；Ａが であるときにＢは炭素−炭素結合である。ただし、Ａが
    カルボキシルである場合には、低級アルキルエステル、
    （低級）アルキルアミノ（低級）アルキルエステル、医
    薬的に許容される（低級）アルキルアミノ（低級）アル
    キルエステル酸付加塩又は医薬的に許容されるカルボン
    酸塩を形成してもよく、またはＡがテトラゾリルである
    場合には、テトラゾリル部で医薬的に許容されるアルカ
    ル金属又はアルカリ土類塩を形成してもよい。）
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