DK170666B1

DK170666B1 - Substitueret di-t-butylphenol og farmaceutisk præparat deraf og mellemprodukt til fremstilling deraf

Info

Publication number: DK170666B1
Application number: DK344786A
Authority: DK
Inventors: Robert Allan Scherrer
Original assignee: Riker Laboratories Inc
Priority date: 1985-07-22
Filing date: 1986-07-21
Publication date: 1995-11-27
Also published as: KR900007271B1; KR870001149A; NO172230C; NO862924D0; US5498745A; US5495043A; IL79376A; NO862924L; NO172230B; JPS6345243A; DK344786D0; EP0212848A2; EP0212848B1; AU585626B2; CS417691A3; AU6008586A; US5416113A; CA1295336C; ZA865090B; DE3676008D1

Description

i DK 170666 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte substituerede di-t-butylphenoler med formlen I og farmaceutisk acceptable salte deraf, som er antiallergiske midler. Farmaceutiske præparater indeholdende sådanne forbindel-5 ser og mellemprodukter til fremstilling af sådanne forbindelser er også omhandlet.

Leukotrienerne er en gruppe biologisk aktive mediatorer afledt fra arachidonsyre via påvirkningen af lipoxygena-10 seenzymsystemer. Der er to grupper leukotriener afledt fra det fælles ustabile forstadie leukotrien A^. Den første af disse er peptido-lipid-leukotrienerne, hvoraf de vigtigste er leukotrien C4 og D^. Disse forbindelser tæller kollektivt for det biologisk aktive materiale, der 15 kendes som det langsomt reagerende stof ved anaphylaxe.

Leukotrienerne er vigtige kontraktionsmidler for den glatte muskulatur, især den glatte muskulatur i. åndedrætssystemet, men også på andet væv. Desuden fremmer de 20 slimproduktion, modulerer vaskulære permeabilitetsændrin-ger og er kraftige inflammatoriske mediatorer i human hud. Den vigtigste forbindelse i den anden gruppe leukotriener, nemlig dihydroxyfedtsyrer, er leukotrien B^. Denne forbindelse er et kraftigt kæmotaktisk middel for 25 neutrophiler og eosinophiler og kan desuden modulere en række andre funktioner ved disse celler. Den påvirker også andre celletyper, såsom lymphocytter, og kan f.eks. modulere virkningen af suppressorceller og naturlige kil-lerceller. Når den injiceres in vivo, er leukotrien B4 30 foruden at fremme akkumuleringen af leukocytter et kraftigt hyperalgetisk middel og kan modulere vaskulære per-meabilitetsændringer via en neutrophilafhængig mekanisme. Begge grupper leukotriener dannes efter oxygenering af arachidonsyre ved virkningen af et lipoxygenaseenzym. Se 35 f.eks. D. M. Bailey et al., Ann. Rpts. Med. Chem., 17, 203 (1982).

DK 170666 B1 2

Respiratoriske tilstande a

Astma. Leukotrienerne er kraftige spasmogener for human trachea, bronchus og lungeparenchym, og når de admini-5 streres til normale frivillige som aerosoler, er de 3800 gange kraftigere end histamin til at inducere en 50%' s nedgang i luftstrøm ved 30%’s vital kapacitet. De medierer forøgelser i vaskulær permeabilitet i dyr og fremmer slimproduktion i humane brochiale eksplanter. Desuden kan 10 leukotrien også mediere slimproduktion og kunne være en vigtig mediator for neutrophil og oesinophilakkumule-ring i astmatiske lunger. Lipoxygenaseprodukter menes også at være regulatorer for mastcelle-degranulering, og nylige studier med humane lungemastceller har foreslået, 15 at lipoxygenaseinhibitorer (men ikke corticosteroider) kan undertrykke antigen-induceret mastcelle-degranulering. In vitro studier har vist, at antigenudfordring af human lunge resulterer i frigørelsen af leukotriener, og at rensede humane mastceller desuden kan producere væ-20 sentlige mængder leukotriener. Der er derfor god sandsynlighed for, at leukotrienerne er vigtige mediatorer for human astma. Lipoxygenaseinhibitorer ville derfor være en ny klasse lægemidler for behandlingen af astma. Se f.eks.

B. Samuelsson, Science, 220, 568-575 (1983).

25

Hudlidelser

Psoriasis. Psoriasis er en human hudlidelse, som påvirker mellem 2 og 6% af befolkningen. Der er ingen tilfreds-30 stillende terapi for psoriasis og dermed beslægtede hudtilstande. Sandsynligheden for leukotrieninvolvering i disse sygdomme er som følger. En af de tidligste begivenheder i udviklingen af præpapilære læsioner er fremkomsten af leukocytter på hudstedet. Injektion af leukotrien * 35 B^ i human hud resulterer i en udtalt neutrophil akkumulering. Der er abnormaliter i ar achidonsyremet abol ismen i J- hud hos mennesker med psoriasis. Især kan der måles DK 170666 B1 3 yderst forhøjede mængder af fri arachidonsyre såvel som store mængder lipoxygenaseprodukter. Leukotrien er blevet detekteret i psoriatiske læsioner, men ikke i ikke-involveret hud, i biologisk væsentlige mængder.

5

Allergiske tilstande

Leukotriener kan måles i nasale vaskevæsker fra patienter med allergisk rhinitis og er meget forhøjet i koncentra-10 tion efter antigenudfordring. Leukotriener kan mediere denne sygdom ved deres evne til at regulere mastcelle-de-granulering, til at modulere slimproduktion og mucocillar clearance og til at mediere akkumuleringen af inflammatoriske leukocytter.

15

Leukotriener kan også mediere andre sygdomme. Disse omfatter atopisk dermatitis, gigtarthritis, galdeblærespasmer og ulcerativ colitis. Desuden spiller de en rolle i cardiovaskulær sygdom, fordi leukotriener og virker 20 som coronare og cerebrale arterievasokonstriktorer, og disse forbindelser kan også have negative inotrope virkninger på myocardiet. Desuden er leukotrienerne vigtige mediatorer for inflammatorisk sygdom via deres evne til at modulere leukocyt- og lymphocytfunktion.

25

Mange substituerede di-t-phenoler er kendte. Generelt kan disse forbindelser være nyttige som antioxidanter. Nogle af disse forbindelser er også kendte for at være aktive antiinflammatoriske midler.

30

Forbindelser, hvori 2,6-di-t-butylphenoler substitueret i 4-stillingen med en usubstitueret phenylgruppe eller visse på enkelt måde substituerede phenylgrupper, er kendte antiinflammatoriske midler. Se f.eks. US patentbeskrivel-35 se nr. 4 172 151 og de deri angivne referencer. Forbindelsen 2,6-di(tert-butyl)-4-(4'-carboxyphenylimino)-2,5-cyclohexandien-l-on er omhandlet i Chemical Abstracts 4 DK 170666 B1 67:81701η.

a

Der kendes ingen forbindelser, hvori en 2,6-di-t-butyl-phenol er substitueret i 4-stillingen med en anilinogrup-5 pe, der igen er substitueret med en gruppe indeholdende carboxy, tetrazolyl, N-methyltetrazolyl eller n-trifluor-methylsulfonyl.

Den foreliggende opfindelse angår visse di-t-butylpheno-10 ler indeholdende en anilinogruppe, som indeholder carboxy, tetrazolyl, N-methyltetrazolyl eller N-trifluorme-thylsulfonyl. Disse forbindelser er nyttige som inhibitorer for pattedyrsleukotrienbiosyntese. Som sådanne er disse forbindelser nyttige terapeutiske midler til be-15 handling af allergiske tilstande, især astma. Farmaceutiske præparater omfattende sådanne forbindelser samt syntetiske mellemprodukter til fremstilling af sådanne forbindelser er også omhandlet. Visse af de syntetiske mellemprodukter udviser også farmakologisk aktivitet som 20 antiallergiske midler.

Visse forbindelser ifølge opfindelsen er også nyttige som syntetiske mellemprodukter til fremstilling af visse af de antiallergiske forbindelser, som er omhandlet og gen-25 stand for krav i dansk ansøgning nr. 3448/86 offentliggjort den 23. januar 1987. Desuden menes det, at visse af de antiallergiske forbindelser omhandlet i nævnte verserende ansøgning er prodrugs for visse antiallergiske forbindelser omhandlet heri. For eksempel menes N-(3-30 carboxyphenyl)-N-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)ravsyre omhandlet i nævnte verserende ansøgning muligvis at være et prodrug for 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyanilin)benzoe-syre, som er omhandlet heri.

35 5 DK 170666 B1

Den foreliggende opfindelse angår forbindelser med formlen (CH3) c R' 5 1 h°-(0)-n-(03 i

)-' '-^B-A

(CH3>3C

10 hvori R er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylthio, halogen (foretrukkent chlor eller fluor), amino, lavere alkylamino, di(lavere dialkylamino, lavere acylamido eller hydroxy, og n er 0, 1 eller 2, med det 15 forbehold, at hvis n er 2, så indeholder alle R-substitu-enter tilsammen ikke mere end 6 carbonatomer, R* er hydrogen, lavere alkyl, acetyl eller trifluoracetyl, A er carboxyl, tetrazolyl, N-methyltetrazolyl eller 20 ° -CNHS02CF3; og når A er carboxyl, er B en carbon-carbon-binding, lavere alkylen, lavere alkenylen, lavere alkylen indehol- dende en ether eller thioetherbinding i alkylenkæden, el- 25 ler 0 -CNHCN2; 30 når A er tetrazolyl eller N-methyltetrazolyl, er B en carbon-carbon-binding, -CH2- eller 35 DK 170666 Bl 6

0 O

1 I

-CNH-; og når A er -CNHSO^Fg, 5 er B en carbon-carbon-binding, og derivater af forbindelser, hvori A er carboxyl, valgt blandt lavere alkyleste-re, (lavere)alkylamino(lavere)alkylestere, farmaceutisk acceptable (lavere)alkylamino(lavere)alkylestersyreaddi-tionssalte og farmaceutisk acceptable carboxylatsalte 10 samt derivater af forbindelser, hvori B er tetrazolyl valgt blandt farmaceutisk acceptable alkalimetal- og jordalkalimetalsalte af tetrazolyldelen.

For tiden foretrukne forbindelser er forbindelser, hvori 15 gruppen -B-C00H, -B-tetrazolyl eller -B-N-methyltetrazolyl er orienteret para eller meta i forhold til R' -N- -bindegruppen.

20

For tiden foretrukne forbindelser er sådanne, hvori A er carboxyl.

For tiden foretrukken betydning for B er en carbon-car-25 bon-binding. Når B er alkylen, er den foretrukkent methy-len. Når B er alkenylen, er den foretrukkent ethenylen.

Når R er lavere alkyl, lavere alkoxy eller lavere alkyl-thio, er den for tiden foretrukkent methyl, methoxy eller 30 methylthio. Den for tiden foretrukne R-gruppe er hydrogen.

Ved udtrykket "lavere" som anvendt i forbindelse med "alkyl” og "alkylen" menes, at sådanne grupper indeholder 1 * 35 til ca. 4 carbonatomer. Mest foretrukne alkylgrupper indeholder 1 eller 2 carbonatomer. Ved udtrykket "lavere" * DK 170666 B1 7 som anvendt i forbindelse med "alkenylen" menes, at sådanne grupper indeholder 2-4 carbonatomer.

I forbindelserne med formlen I, hvori A er tetrazolyl, 5 eksisterer der to tautomere former for tetrazolyl, der er velkendte for fagmanden på området. Tautomeri forekommer ikke i tetrazolylgrupper, hvor tetrazolylringen er substitueret på et nitrogenatom med methyl. I stedet opnås to N-methylisomere, hvoraf methylgruppen sidder i 1-stil-10 lingen i den ene, mens den sidder i 2-stillingen i den anden. Alle sådanne tautomere og isomere er omfattet af den foreliggende opfindelse.

Det er velkendt inden for området, at farmaceutisk accep-15 table salte, såsom alkalimetalsalte, jordalkalimetalsal-te, aluminiumsalte og andre metalsalte samt aminsalte af farmaceutisk acceptable syrer, er ækvivalente med syrerne i henseende til aktivitet, og i nogle tilfælde kan de endog frembyde fordele i henseende til absorption, formu-20 lering og lignende. Farmaceutisk acceptable carboxylat-salte af forbindelserne ifølge opfindelsen, der indeholder carboxyl som A, fremstilles i en inert atmosfære ved omsætning af syren med en base og påfølgende inddampning til tørhed, foretrukkent under milde betingelser. Basen 25 kan være organisk, f.eks. natriumethoxid eller en amin, eller uorganisk, f.eks. natriumhydroxid. Alternativt kan kationen af et carboxylatsalt, f.eks. natrium, være erstattet med en anden kation, såsom calcium eller magnesium, når saltet af den anden kation er mere uopløseligt i 30 et valgt opløsningsmiddel.

Andre derivater af forbindelserne ifølge opfindelsen, som indeholder carboxyl som A, omfatter alkylestere, alkyl-aminoalkylestere og salte af sidstnævnte. I esterderiva-35 terne er hydrogendelen af carboxylsyregruppen erstattet med alkyl eller substitueret alkyl, foretrukkent alkyl-aminoalkyl.

8 DK 170666 B1

Estere af forbindelsen ifølge opfindelsen kan opnås som mellemprodukter under fremstillingen af dets sure forbindelse. I nogle tilfælde kan esterne fremstilles direkte under anvendelse af standardsyntesemetoder. Disse estere 5 kan udvise antiallergisk aktivitet, men de er primært af interesse som syntetiske mellemprodukter, skønt i nogle tilfælde også hydrolysable eller saltdannende estere kan være af interesse som terapeutiske midler. Foretrukne estere er alkylestere og alkylaminoestere med 1-4 carbon-10 atomer i alkylgruppen. Særligt foretrukne er alkylamino-alkylestere, såsom dimethylaminoethylestere, som vil danne salte, f.eks. hydrochlorider.

Esterderivater kan opnås ved alkylering af et alkalime-15 talsalt af forbindelsen i dimethylformamid med et alkyl-iodid eller dialkylaminoalkylchlorid eller ved at starte med estere i stedet for syrer i reaktionsskema I trin (1) i det følgende.

20 Farmaceutisk acceptable alkalimetal- og jordalkalimetal-salte kan også fremstilles ud fra forbindelser med formlen I, hvori A er tetrazolyl, ved metoder, der er kendte for fagmanden.

25 Foretrukne forbindelser med formlen I er: 4- (3,5-di-t-tert.-butyl-4-hydroxyanilin)benzoesyre, 3-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyanilin)benzoesyre, 5- [-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyanilin)phenyl]-tetrazol, og 30 5—[4—(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyanilin)phenyl]tetrazol.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved den i skema I skitserede metode, hvori A, R og B er som defineret i det foregående, og R' er hydrogen. * 35 DK 170666 B1 9

Skema I

(ch3)3c 0=y>°1 <ch3)3c N.

II III

U) \ 10 ^CH3^3CV ' "-@£

(CH3)3C

IV

15 (2)/ (ch3)3c /

(CH3)3C

V

reaktionstrin (1) er en Lewissyre-katalyseret kondensation af den kendte forbindelse 2, 6-di(tert.-butyl)-p-benzo-25 guinon (II) og en substitueret aromatisk amin (III). Egnede substituerede aromatiske aminer til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvor A er carboxyl, er kendte forbindelser, såsom aminobenzoesyrerne, f.eks. 3-og 4-aminobenzoesyre, aminophenyleddikesyrerne, aminophe-30 ny1smørsyrer, aminophenylthioeddikesyrer, aminophenyloxy- eddikesyrer, alkylaminophenylacetater, aminophenylkanel-syrer og lignende. Tilsvarende er egnede tetrazolylsub-stituerede aromatiske aminer til tilvejebringelse af forbindelser med formlen I, hvori A er tetrazolyl, kendte, 35 såsom 5-(3- eller 4-aminophenyl)tetrazoler.

DK 170666 B1 10

Egnede Lewissyre-katalysatorer omfatter bortrifluorid, tintetrachlorid, titantetrachlorid og lignende.

Reaktionen ifølge trin (1) udføres ved at kombinere reak-5 tanterne i et inert opløsningsmiddel, såsom en ether, f.eks. tetrahydrofuran, og opvarme forsigtigt, om nødvendigt. Produkterne med formlen IV af hidtil ukendte faste stoffer, som let isoleres og kan omkrystalliseres fra polære opløsningsmidler.

10

Reaktionen ifølge trin (2) er en reduktion af iminoqui-nonsystemet af mellemproduktet med formlen IV til en ami-nophenol. Den udføres let under anvendelse af katalytisk reduktion med gasformig hydrogen i et inert opløsnings-15 middel, når A er carboxyl. Den kan udføres under neutrale betingelser eller i nærværelse af base, f.eks. en ækvimo-lær mængde base. Egnede katalysatorer omfatter platin og palladium på kul. Kemisk reduktion kan også udføres f.eks. med natriumthiosulfit eller zink og eddikesyre til 20 tilvejebringelse af forbindelser, hvori A er carboxyl eller tetrazolyl. Kemisk reduktion er foretrukken, når B indeholder en dobbeltbinding.

Forbindelser ifølge opfindelsen, hvori R' er alkyl, og A 25 er carboxy, fremstilles ud fra en forbindelse med formlen V (opnået som anført i det foregående) ved at omsætte forbindelsen med et alkylhalogenid, især et alkylbromid eller et alkyliodid. Denne reaktion kan udføres i et opløsningsmiddel, såsom Ν,Ν-dimethylformamid, evt. i nærvæ-30 relse af en base. Når base er til stede, vil carboxyl sædvanligvis blive forestret, og derfor kan påfølgende hydrolyse ved konventionelle metoder være ønsket.

Forbindelser ifølge opfindelsen, hvori R* er acetyl eller * 35 trifluoracetyl, og A er carboxy, fremstilles ud fra en forbindelse med formlen V ved at omsætte forbindelsen med 4 det passende anhydrid.

11 DK 170666 B1

Forbindelser med formlen I, hvori A er N-methyltetrazo-lyl, fremstilles foretrukkent ved alkylering af et alkalimetalsalt af den tilsvarende forbindelse med formlen I, hvori A er tetrazolyl, med methyliodid. Forbindelser med 5 formlen IV, hvori A er 0 -C-NHS02CF3 10 kan fremstilles ud fra den tilsvarende forbindelse med formlen IV, hvori A er carboxy, ved omsætning af denne forbindelse med thionylchlorid og påfølgende omsætning af det resulterende acylchlorid med natriumtrifluormethan-sulfonamid. Katalytisk reduktion giver forbindelser med . _ formlen I, hvori A er 15 0 -CNHS02CF3.

2q Forbindelserne med formlen I, hvori A er tetrazolyl, kan også fremstilles ved den i skema II beskrevne metode, hvori R, n og B er som defineret i det foregående, og R' er hydrogen.

25 30 35 12 DK 170888 B1

Skema II

<CV3C\ (R) (CH3}3C * VT \ II VI \ \(1) 10 ..... \

(CH,),C

::

(CHn)3C

VII

°y ,r« 1 C (4) (CH353? v i ' (CH,),e t- <CH3>3C v 33 X .

VIII \ 25 \ \(3)

(CH3>5C

» »Æy

' /ΖΓ N

(CH3)3C / V

\ N

\ //

35 IX N

13 DK 170666 B1

Reaktionen ifølge trin (1) i skema II er en Lewissyre-ka-talyseret kondensation svarende til trin (1) i skema I med undtagelse af, at her anvendes en aminonitril med formlen VI i stedet for den substituerede aromatiske 5 amin, der anvendes i trin (1) i skema I. Forbindelser med formlen VI er kendte eller kan fremstilles efter konventionelle metoder. Reaktionen udføres som beskrevet i forbindelse med trin (1) i skema I. Forbindelser med formlen VI er kendte eller kan fremstilles efter konventionelle 10 metoder. Reaktionen udføres som beskrevet i forbindelse med trin (1) i skema I. Produktet fra trin (1) i skema II er et hidtil ukendt mellemprodukt med formlen VII.

Reaktionen ifølge trin (2) i skema II er en reduktion af 15 samme type (og udført under anvendelse af samme metode) som trin (2) i skema I til opnåelse af et hidtil ukendt mellemprodukt med formlen VIII.

I trin (3) omsættes mellemproduktet med formlen (VIII) 20 med natriumazid i nærværelse af ammoniumchlorid og lithi-umchlorid. Omsætningen udføres foretrukkent i Ν,Ν-dime-thylformamid og under en nitrogenatmosfære fulgt af opvarmning.

25 I trin (4) hydrolyseres mellemproduktet med formlen VIII i en inert atmosfære på i og for sig kendt måde, såsom med natriumhydroxid i vandig ethanol, til tilvejebringelse af forbindelser med formlen X.

30 Forbindelserne ifølge opfindelsen, hvori R' er alkyl, og A er carboxy, tetrazolyl eller N-methyltetrazolyl, kan fremstilles ved at alkylere mellemproduktet med formlen VIII ved konventionelle metoder før udøvelse af trin (3) eller (4).

Igen som i skema I kan forbindelser ifølge opfindelsen, hvori R' er acetyl eller trifluoracetyl, fremstilles ud 35 DK 170666 B1 14 fra forbindelser med formlen IX og X ved at omsætte forbindelsen med et passende anhydrid som forklaret i det foregående. Tilsvarende kan N-methyltetrazolylderivater fremstilles som beskrevet i forbindelse med skema 1 i det 5 foregående.

Opfindelsen angår også hidtil ukendte forbindelser, der er anvendelige ved fremstilling af forbindelserne med formlen I. nemlig forbindelserne II , III og IV. som de- m m α m 10 fineret i kravene 8, 9 og 10.

Den antiallergiske aktivitet af forbindelserne med formlen I kan vises via en række biologiske prøver, der omfatter in vitro forsøg til måling af inhibering af lipo-15 xygenaseaktivitet og leukotriensyntese og in vivo prøver til inhibering af bronchokonstriktion.

Mere specifikt gør en egnet prøve til at vise inhibering af lipoxygenaseaktivitet af forbindelserne med formlen I 20 brug af lipoxygenase isoleret fra pattedyrs lungevæv, f.eks. lungevævet fra marsvin. Et eksempel på en sådan prøve af den, der er beskrevet af Ben Aziz et al., Anal.

Biochem. 34, 88 (1970). Inhiberingen af lipoxygenaseaktivitet måles ved en hurtig og følsom spektrofotometrisk 25 teknik. Forbindelserne med formlen I ifølge opfindelsen udviser en IC^q (den koncentration, ved hvilken 50% af den enzymatiske aktivitet er inhiberet) på mindre end 100 mikromol pr. liter. Foretrukne forbindelser udviser en IC5Q på mindre end ca. 50 mikromol pr. liter. Mest fore-30 trukne forbindelser udviser en IC^q på mindre end ca. 10 mikromol pr. liter.

Aktiviteten af forbindelserne med formlen I kan også vises i en mere specifik test for leukotrienbiosynteseinhi-35 bering. Denne test gør brug af det cellefrie leukotrien- biosyntesesystem ifølge M. Steinhoff et al., Biochem. j

Biophys. Acta. 68, 28 (1980), som består af homogeniseret 15 DK 170666 B1 rottebasophil-leukæmiceller. Leukotriensyntese Initieres ved tilsætning af arachidonat. Opløsninger centrifugeres, og overliggende væsker prøves under brug af en radioimmu-noprøve udviklet som beskrevet af Aeringhaus et al., FEBS 5 Letter 146, 111-114. Lægemidler opløses i ethanol eller dimethylsulfoxid og præinkuberes i 5 minutter. Phenidon anvendes som positiv kontrol. Forbindelserne med formlen I udviser en IC5Q på 100 mikromol pr. liter eller mindre. Foretrukne forbindelser udviser en IC5q på mindre end 25 10 mikromol pr. liter og mest foretrukkent en IC5q på mindre end 10 mikromol pr. liter. Resultaterne af en sådan test fremgår af det følgende: 15 20 25 30 35 DK 170666 B1 16

Leukotrienbiosyntese-Eksempel nr. inhibering IC5q (um) 1A <10 IB, 7, 8 6 2 <10 3 4 <10 5 ca. 10 6 3 9 4 10 15 11 10 12 9 13, 16 <0,1 14 <10 15 8 20 8 21 <10 22 0,4 23 ca. 1 24 ca. 1 28 ca. 0,1 30 1 31 1,1 32 10 33 7 34a 26 34b 26 35 1 35 <10 36 1 39 <100 40a <100 40b 2 41b <10 42a <100 42b <10 43a <1 43b <10 44 6 45a 0,5 45b 2,6 DK 170666 B1 17

Forbindelserne med formlen I er forholdsvis inaktive som inhibitorer for cyclooxygenase. Dette er vigtigt til opnåelse af god in vivo antiallergisk aktivitet. En passende in vitro metode til måling af cyclooxygenaseaktivitet 5 er en prøve, hvori mængden af thromboxan B2-produktion måles i en prøve for størkning af helblod. Thromboxan Biprodukt ionen måles ved en radioimmunoprøve som beskrevet af Patrono, et al., Thromb. Res. 17, 317 (1980). Forbindelserne med formlen I udviser ikke væsentlig aktivitet 10 ved koncentrationer på 100 mikromol pr. liter.

In vivo prøven anvendt til at vise den antiallergiske aktivitet kan være en vilkårlig af dem, der er velkendte for fagmanden på området. Foretrukkent måles bronchokon-15 striktion i sensibilicerede marsvin efter udsættelse for antigen. Denne prøve er beskrevet i store trask af Piechu-ta et al., Immunology, 38, 385 (1979), og mere specifikt af Hammerbeck og Swingle, Int. Archs. Allergy, Appl. Immun. 74, 84-90 (1984). Den anvendes på en modificeret 20 form som følger: hanmarsvin af typen Hartley med en vægt på 250-600 g indgives en forbindelse med formlen I i en mængde på almindeligvis ca. 1-40 mg/kg. 15 minutter senere udsættes dyrene for en aerosol med enten vand eller ovalbumin ved en koncentration på 10 mg pr. ml. Dyrene 25 anbringes derpå under en omvendt ekssikkatorbeholder (18 x 14 cm) med en konstant strøm af luft kommende ind i kammeret fra en komprimeret luftkilde til undgåelse af hypoxia. Den luftstrøm, der forlader kammeret, og fluktuationer på grund af respiration, vises via en separat ud-30 gang med en Fleisch nr. 0000 pneumotachograf (fra Beckman Instruments, Inc., Schiller Park, Illinois) koblet til en Beckman Type R dynograf (fra Beckman Instruments). Aero-solisering via en tredie udgang foretages via en nr. 40 DeVilbiss nebulizer (fra The DeVilbiss Company, Somerset, 35 PA) i 90 sekunder ved 150 mm Hg. Det karakteristiske respirationsmønster observeret er summariseringer af to luftskiftningsprocesser forekommende samtidig i kammeret.

DK 170666 B1 18

En skiftningsproces skyldes Inspiration og eksplratlon af luft ind og ud fra dyret, mens den anden skyldes luftstrøm ind i og ud af kammeret på grund af respiratoriske bevægelser. Den opnåede sporing er den mekaniske visning 5 af summen af disse strømme. Anbragt over visningen var en karakteristisk spids ("notching"), som synes at skyldes en unormal stor ekspiratorisk bevægelse, hvis hyppighed hænger sammen med alvoren af den bronchokonstriktive reaktion. Hyppigheden af notching i 15 minutters perioder 10 begyndende 4 minutter efter begyndelse af aerosoludfordringen anvendes til sammenligning af forskellige behandlinger. Virkninger betragtes som betydelige, hvis t-vær-dien når op på p<0,05. Forbindelser med formlen I udviser en intraperitoneal ED^q på 100 mg pr. kg eller mindre, 15 når de afprøves i ovennævnte model. Foretrukne forbindelser udviser en ED^q på 20 mg pr. kg eller mindre. Mest foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen udviser en ED40 på 10 mg pr. kg eller mindre og er effektive oralt.

20 Iminmellemprodukterne med formlen IV er også aktive som antiallergiske midler og menes at være reducerende in vivo på de tilsvarende forbindelser med formlen I. Specielt 4-amino-3-(2,6-di-t-butylcyclohexadienon-4-ylidenamino)-benzoesyre, 4-(2,6-di-tertiær-butylcyclohexadienon-4-yli-25 denamino)benzoesyre, 4-(2,6-di-tert.-butylcyclohexadie- non-4-ylidenamino)hippursyre, 4-(2,6-di-tert.-butylcyclo-hexadienon-4-ylidenamino)kanelsyre, 4-acetamido-3-(2,6-di-tert.-butylcyclohexadienon-4-ylidenamino)benzoesyre og 3-(2,6-di-tertiær-butylcyclohexadienon-4-ylidenamino)ben-30 zoesyre har vist sig at udvise nyttig aktivitet i den i det foregående beskrevne in vivo prøve, der involverer bronchokonstriktion. Den sidstnævnte forbindelse har vist sig, når den administreres in vivo til en hund, at blive overført i forbindelsen 3-(3,5-di-tertiær-butyl-4-hydro-35 xyanilin)benzoesyre.

DK 170666 B1 19

En af de foretrukne forbindelser med formlen 1 ifølge opfindelsen, nemlig 3-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyanilin)-benzoesyre, har vist sig at være aktiv som bronchodilata-tor i de små luftveje i marsvin som bestemt under anven-5 delse af metoden beskrevet i L. Diamond et al., J. Appl.

Physiol.: Respirat. Environ. Exercise Physiol., 43 (6) 942-948 (1977).

Opfindelsen angår endvidere et farmaceutisk antiallergisk 10 præparat som defineret i krav 7.

Forbindelser med formlen I er nemlig antiallergiske midler, der udviser in vivo aktivitet i pattedyr. De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen vil indeholde en 15 tilstrækkelig mængde forbindelse med formlen 1 i en do sisform egnet til inhibering af pattedyrsbiosyntesen af leukotriener eller til den ønskede behandling. Den effektive koncentration af forbindelsen med formlen I i præparatet vil variere efter behov efter administreringsmåden, 20 doserings formen og den farmakologiske virkning og det ønskede niveau.

Til behandling af pulmonariske tilstande, såsom astma, kan administreringsmåden være oral, parenteral, ske ved 25 inhallation, med suppositorie og lignende. Egnede orale doseringsformer er tabletter, eliksirer, emulsioner, opløsninger, kapsler, herunder former med forsinket eller udtrukken afgivelse. Doseringsformer til administrering ved inhalering omfatter aerosoler og sprays, som kan ad-30 ministreres i afmålte doser, om ønsket.

Til behandling af andre allergier eller allergiske reaktioner kan forbindelsen med formlen I administreres på en vilkårlig konventionel måde, f.eks. oralt, parenteralt, 35 topisk, subkutant, ved inhallation og lignende. De orale og parenterale dosisformer er som beskrevet for pulmona-risk behandling. De topiske anvendelsesdosisformer omfat DK 170666 B1 20 ter salver, sprays, plastre med kontrolleret afgivelse, pulvere, opløsninger og lignende.

Til behandling af inflammation kan administreringsmåden 5 være oral, parenteral, med suppositorie og lignende. De forskellige dosisformer er som beskrevet i det foregående.

Til behandling af hudsygdomme, såsom psoriasis, atopisk 10 dermatitis og lignende, er oral, topisk eller parenteral administrering nyttig. Til topisk påføring på det sygdomsramte område er salver, plastre, plastre med kontrolleret afgivelse, emulsioner og lignende hensigtsmæssige dosisformer.

15

Til behandling af cardiovaskulære tilstande kan enhver egnet administreringsmåde anvende.

Foruden de almindelige dosisformer, der er anført i det 20 foregående, kan forbindelserne med formlen 1 også administreres til forskellige anvendelser og indikationer eller til inhibering af leukotriensyntese ved konventionelle midler til kontrolleret afgivelse og/eller med afgivelsesorganer .

25

Ved fremstilling af egnede dosisformer kan der anvendes konventionelle compounderingsprocedurer og -ingredienser, f.eks. fortyndingsmidler, bærere, etc. Eksempler på egnede faste bærere er lactose, terra alba, saccharose, tal-30 cum, gelatine, agar, pectin, acacia, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Eksempler på egnede væskeformige bærere er sirup, jordnøddeolie, olivenolie, vand og lignende. Tilsvarende kan bæreren eller fortyndingsmidlet indeholde et vilkårligt tidsforsinkende materiale, der er 35 velkendt i teknikken, såsom glycerolmonostearat eller glyceroldistearat, der er nyttige alene eller f.eks. i kombination med voks.

DK 170666 B1 21

Opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.

EKSEMPEL 1 5

Fremstilling af 4-(3,5-di-tert♦-butyl-4-hydroxyanilin)-benzoesyre

Trin A

10

En blanding af 22 g (0,10 mol) 2,5-di(tert.-butyl)-p-ben-zoguinon, 13,7 g (0,10 mol) 4-aminobenzoesyre, 175 ml te-trahydrofuran og 1 ml bortrifluorid:diethylether-kompleks blev opvarmet på et dampbad i 1,25 timer. Blandingen fik 15 lov at afkøle til ca. 20 °C i løbet af 16 timer under en nitrogenatmosfære. Afdampning gav et fast stof, som blev vasket med hexan og omkrystalliseret fra ethanol til opnåelse af et orangefarvet fast stof, 2,6-di(tert.-butyl)- 4-(4'-carboxyphenylimino)-2,5-cyclohexadien-l-on, smp.

20 305-309 °C.

Analyse beregnet for C2iH25N03; %C 74,3, %H 7,4, %N 4,1 Fundet: %C 74,2, %H 7,4, %N 4,1.

25

Trin B

Til en opløsning af 5,0 g (0,0147 mol) 2,6-di(tert.-bu-tyl)-4-(4’-carboxyphenylimino)-2,5-cyclohexadien-l-on i 30 300 ml ethanol blev der sat 0,25 g 5%’s palladium-på-kul.

Den blev underkastet hydrogenering i et Paar-apparat og filtreret. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning under vakuum, og resten blev omkrystalliseret fra en 5:2 (vol./vol.) ethanol/vand-blanding til opnåelse af lys-35 orange krystaller af 4-(3,5-di-tert.-butyl)-4-hydroxyani-lin)benzoesyre, smp. 241-243 °C.

22 DK 170666 B1

Analyse beregnet for C2iH27N03: %C 73,9, %H 8,0, %N 4,1 Fundet: %C 73,9, %H 7,9, %N 3,8 5 EKSEMPEL 2

Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 1 blev 2,6- di(tert.-butyl)-p-benzoquinon omsat med 3-aminobenzoesyre til opnåelse af rød-orange krystaller af 2,6-di(tert.-10 butyl)-4-(3'-carboxyphenylimino)-2,5-cyclohexadien-l-on, smp. 230-231 °C.

Analyse beregnet for C21H25N®3: %C 74,3, %H 7,4, %N 4,1 15 Fundet: %C 74,1, %H 7,6, %N 3,7 EKSEMPEL 3-6

Under anvendelse af den generelle metode ifølge eksempel 20 1 blev aminobenzenudgangsmaterialerne med formlen III som vist i tabel I i det følgende omsat med 2,6-di(tert.-butyl ) -p-benzoquinon til opnåelse af iminprodukteme anført i tabel I.

25 30 35

TABEL I

23 DK 170666 B1

Eksempel Udgangsmateriale Produkt med formlen IV

nr._med formlen III_(smp. i °C) 5

3 4-aminophenyl- α'( V N-ZØ )"CH2C00H

eddikesyre (0Β3)30>=/ '—' (186-188) 10 4 nh2-/Q Vcnhch2cooh 0/ Vn-/QVcnhch2cooh '—' (083)30^=^ '—' (239,5-240) 15 (083)30^^-^ , r-08

5 . J<ijYC00H / ^ C00H

%N \^0H (083)30^=^ ' ' (225,5-226)

20 (083)30^--. ,-(C00H

6 Η,Νγ^ΟΟΟΗ 0=/ y=\i ~\Q/ 0830-^^/· (083)30^1^ C83O ' (226,5-228) 25 30 35 EKSEMPEL 7 24 DK 170666 B1

Til en blanding af 200 ml ethanol og 23,8 g (0,0701 mol) 2.6- di(tert.-butyl)-4-(4'-carboxylphenylimino)-2,5-cyclo-5 hexadien-l-on blev der sat 2,9 g (0,072 mol) natriumhydroxid i 20 ml vand. Til denne blanding blev der sat 1,0 g 10%'s palladium-på-kul efterfulgt af tilsætning af 50 ml vand. Blandingen blev reduceret ved omrøring i et Paar-apparat i ca. 16 timer. Celite blev sat til blandin- 10 gen, og den blev filtreret gennem et leje af celite. Blandingen blev syrnet med 6 N saltsyre, og det resulterende gule faste bundfald blev samlet ved filtrering til opnåelse af 4-[3,5-di(tert.-butyl)-4-hydroxyanilin]benzoesyre, smp. 241-242 °C.

15 EKSEMPEL 8

Til en blanding af 200 ml ethanol og 25,0 g (0,0736 mol) 2.6- di(tert.-butyl)-4-(4'-carboxylphenylimino)-2,5-cyclo-20 hexadien-l-on og 12 g (0,087 mol) kaliumcarbonat opvarmet på et dampbad blev der sat 1,0 g palladium-på-kul. Blandingen blev reduceret under anvendelse af et Paar-apparat i 2 timer. Blandingen blev fortyndet med 300 ml vand, filtreret gennem celite, og filtratet blev syrnet med 6 N 25 saltsyre. Det gule faste bundfald blev samlet ved filtrering til opnåelse af 4-[3,5-di(tert.-butyl)-4-hydro-xyanilin]benzoesyre, smp. 241-242 °C.

EKSEMPEL 9-13 30

Under anvendelse af den generelle metode ifølge eksempel 7 eller 8 blev iminmellemprodukterne opnået i eksempel 2-6 reduceret til opnåelse af forbindelser med formlen I som vist i tabel II i det følgende: 35 DK 170666 B1 25 0) o> .

0 0) P Ό ►ι-ρω C" ^ Λ i Η H -5 p w ω S a T3 Cft ft S' p lli i i s t s I s 1 g i IS 5 ω ω

ω ' S

0 -1 S h ° « •Η» Jj in ά m 2 £ E co O ^

W Ή « H

H S3

W μ O

0 0=0 Λ O S1 ω u Ft ω m n y o < ta S o f o 0-ra, υ 1 $ φ φ

0 w i S

IH Z g S

1 iå iå„ i§l 5 ~d~ J'Å J? ~ o ~ S „«» B" >§ »rB«" £ S o g g o ϋ I > CO ^ w 0 H , ,

P Ό Η Η H

α id α α> S s e g o) g1 ft p 1 i i H X P w w 2 ffl 3 0 1 1 £ 2 ό ή ω ω ω co · xu σ' ο η wc -1 Η DK 170666 B1 26 i © O) O © Ό

Ό O

>i -μ Λ d) C" g

μ to H H

Ό O) © © ©C Di Dl © ·Η e ε > u © ©

c © CO CO

< fi * © ©

ϋ O CS

o xf m es es

H

I I

• in in

Qj w w ε en o W co in es es

H

J

ω 9 g a S S o ^ o o

e Vb n £ a 5 $ & j*; rn 1 ro mm

3 -.O'- O

Π3 rn aj η m te m

O £ £ MM

^ u u u ej

Dl V- *— ^ I >

Oh ID es U Ό

Dl © c Η H

ε g © © © © H Dl Dl η μ ε ε ε H .SC Μ Φ © © 3 Ο © © ε 10 * £ § © · χ μ en WC es η Η EKSEMPEL 14 27 DK 170666 B1

En opløsning af 6,3 g (0,018 mol) 4-[3,5-di(tert.-butyl)- 4-hydroxyanilin]benzoesyre i 10 ml N,N-dimethylformamid 5 og 5 g (0,036 mol) kaliumcarbonat blev opvarmet på et dampbad, indtil gasudviklingen ophørte. Blandingen fik lov at afkøle til omgivelsernes temperatur, og 5 ml me-thyliodid blev derpå tilsat. Blandingen blev opvarmet ved kogepunktet, og 5 ml alikvoter methyliodid blev tilsat 10 efter 20, 45 og 60 minutters forløb. Efter afdampning af blandingen blev resten optaget i vand, og 2 N natriumhy-droxidopløsning blev tilsat. Blandingen blev opvarmet, og den uopløselige rest af methyl-4-[3,5-di(tert.-butyl)-4-hydroxy-N-methylanilino]phenylacetat blev fraskilt ved 15 filtrering. Resten blev suspenderet og delvist opløst i 50 ml methanol, og 10 ml 2,5 N natriumhydroxidopløsning blev tilsat. Blandingen blev omrørt i ca. 16 timer, fortyndet med 300 ml vand og 300 ml diethylether, og blev yderligere fortyndet med ca. 100 ml hexan. Blandingen 20 blev syrnet med fortyndet saltsyre, og den vandige fase blev bortkastet. Den organiske fase blev vasket, først med 10%'s natriumbicarbonatopløsning og derpå med 5%'s natriumcarbonatopløsning. Produktet blev tilbage i den organiske fase som natriumsaltet. Den organiske fase blev 25 syrnet med 10%'s vandig saltsyre og vasket med natri-umchloridopløsnlng efterfulgt af tørring. Afdampning gav en rest, som blev ekstraheret med 20 ml kogende benzen. 6 ml hexan blev tilsat, og det lysegule faste stof blev omkrystalliseret, først fra 80%'s vandig ethanol og derpå 30 fra benzen til opnåelse af fine gule nåle af 4-[3,5-di(tert.-butyl)-4-hydroxy-N-methylanilino]phenyleddikesy-re, smp. 181-182,5 °C.

Analyse beregnet for C23H31N03: 35 %C 74,8, %H 8,5, %N 3,8

Fundet: %C 74,8, %H 8,6, %N 3,6 EKSEMPEL 15 28 DK 170666 B1

En opløsning af 3,4 g (0,010 mol) 4-(3,5-di-tert.-butyl- 4-hydroxyanilin]benzoesyre (fremstillet som i eksempel 1) 5 i 35 ml N,N-dimethylformamid og 3,5 ml methyliodid blev opvarmet ved 95 °C i ca. 48 timer under nitrogen. Reaktionsblandingen blev udhældt i koldt vand, og det resulterende faste stof blev samlet og derpå optaget i chloroform. Chloroformopløsningen blev filtreret, vasket med 10 vand, tørret med magnesiumsulfat og inddampet til opnåelse af et tanfarvet fast stof. Dette materiale blev omkrystalliseret først fra benzen og derpå fra en blanding af ethanol og vand til opnåelse af 1,5 g hvid krystallinsk 4- (3,5-di-tert. -butyl-4-methylanilino] benzoesyre, smp.

15 240-244 °C.

Analyse beregnet for C22H29N03: %C 74,3, %H 8,2, %N 3,9 Fundet: %C 74,4, %H 8,3, %N 3,5 20 EKSEMPEL 16

En blanding af 2,0 g (0,00589 mol) 2,6-di(tert.-butyl)-4-(4-carboxylphenylimino)-2,5-cyclohexadien-l-on og 2,5 g 25 natriumthiosulfit i 25 ml 1 N natriumhydroxidopløsning og nogle få ml diethylether blev omrørt ved 20 °C. Efter 1 times omrøring blev blandingen opvarmet på et dampbad under tilsætning af 1,5 g natriumthiosulfit og tilstrækkeligt natriumhydroxid til at gøre opløsningen alkalisk.

30 Efter 1 times forløb blev opløsningen syrnet med 6 N saltsyre. Bundfaldet fraskiltes ved filtrering til opnåelse af et lyst orangefarvet fast stof, der var ca. 50%'s 3-[3,5-di(tert.-butyl)-4-hydroxyanilin)benzoesyre ifølge tyndtlagskromatografi og IR-spektralanalyse.

35 29 DK 170666 B1 EKSEMPEL 17-19

Under anvendelse af den almene metode ifølge eksempel 1 blev aminobenzenudgangsmaterialerne med formlen III i det 5 følgende omsat med 2,6-di(tert.-butyl)-p-benzoquinon til opnåelse af de i tabel III angivne iminprodukter.

TABEL III

10 Udgangs- Produkt med

Eksempel materiale med formlen IV Smp.

nr. formlen III (i °C) °C

15 co2H lCH3)3C C02h 17 h2»-(Q) (241-245) CH^ ^CH3^3C CH3 20 co2h (ch3uc co2h 18 )N~(0/ °H (249“259)

25 (CH^C

co2h (ch3)3c co2h

30 --S s-S

19 · H2N\0/C1 K y*\0)~Cl (1S5"199) (CH3)3c , 35 EKSEMPEL 20 30 DK 170666 B1

Til en blanding af 225 ml ethanol og 13,6 g (0,038 mol) 2,6-di(tert.-butyl)-4-(51-carboxyl-2'-methylphenylimino)-5 2,5-cyclohexadien-l-on (fra eksempel 18) blev der sat 1 g 5%'s palladium-på-kul (50% vådt). Blandingen blev reduceret ved omrøring på et Paar-apparat i 2 timer. Blandingen blev filtreret gennem celite til fjernelse af katalysatoren, og filtratet blev koncentreret på en roterende 10 inddamper til opnåelse af 13,0 g af et lyst orangefarvet fast stof, smp. 229-233 °C. Dette materiale blev omkrystalliseret fra vandig ethanol til opnåelse af 10,8 g orangefarvet krystallinsk fast stof, smp. 234-239 °C.

Dette materiale omkrystalliseredes igen fra benzen til 15 opnåelse af 9,6 g blegt orangefarvet fast stof, 3-3,5-di-(tert.-butyl)-4-hydroxyanilin)-4-methylbenzoesyre, smp.

234-230 °C.

Analyse beregnet for C22H29N03: 20 %C 74,3, %H 8,2, %N 3,9

Fundet: %C 74,3, %H 8,2, %N 3,8 EKSEMPEL 21-22 25 Under anvendelse af den almene metode ifølge eksempel 20 blev de i eksempel 18 og 19 opnåede iminmellemprodukter reduceret til opnåelse af forbindelser med formlen I som vist i tabel IV i det følgende.

30 35

TABEL IV

31 DK 170666 B1

Eksempel nr. Produkt med formlen I (smp, °C) 5 -

(CH,),C C0,H

10 3 ¥_ / 2 21 NH"^0^)~~C1 (200,5-201,5) (ch3)3c 15

• (CH,),C C00H

20 r~\ /—( 22 HO—(Q VnH—/Q V-OH ( 234-238 )( . (ch3)3c 25 EKSEMPEL 23 30

En blanding af 22,0 g (0,10 mol) 2,6-di(tert.-butyl)-p-benzoguinon, 19,0 g (0,105 mol) (4-aminophenyl)thioeddi-kesyre, 100 ml tetrahydrofuran og 1 ml bortrifluorid:di-ethylether-kompleks blev opvarmet under forsigtig tilba-35 gesvaling og omrøring i 1,5 timer. Reaktionsblandingen blev koncentreret under en nitrogenstrøm til et volumen på 75 ml. Koncentratet blev fortyndet med 250 ml ethanol, DK 170666 B1 32 og 1 g palladium-på-kul blev tilsat. Denne blanding blev hydrogeneret på et Paar-apparat i 12 timer, derpå filtreret gennem celite til fjernelse af katalysatoren. Filtratet blev koncentreret til opnåelse af 33,7 g af en olie.

5 Olien blev optaget i diethylether. Denne opløsning blev vasket med fortyndet (ca. 10%) saltsyre, derpå tørret og inddampet til opnåelse af 18,4 g af et gummiagtigt fast stof. Dette materiale blev omkrystalliseret fra 5:6 ben-zen:hexan til opnåelse af 6,3 g pink fast stof 4-(3,5-di-10 tert.-butyl-4-hydroxyanilin)-phenylthioeddikesyre, smp.

136,5-137,5 °C.

Analyse beregnet for ^22^9^3^: %C 68,2, %H 7,5, %N 3,6 15 Fundet: %C 68,3, %H 7,7, %N 3,3 EKSEMPEL 24

En blanding af 22,5 g (0,105 mol) 2,6-di-tert.-butyl-p-20 benzoquinon, 11,8 g (0,10 mol) anthranilonitril, 50 ml og 1 ml bortrifluorid:diethylether-kompleks blev opvarmet ved forsigtig tilbagesvaling i 2 timer. Opvarmning blev fortsat i yderligere 2 timer under en strøm af gasformig nitrogen til koncentrering af blandingen. Den koncentre-25 rede blanding blev fortyndet med 50 ml ethanol, opvarmet til opnåelse af fuldstændig opløsning og fik derpå lov at afkøle. Bundfaldet blev samlet, skyllet med kold 4:1 methanol: vand og ovntørret til opnåelse af 23,6 g orangefarvede krystaller af 2,6-di-tert.-butyl-4-(2’-cyanophe-30 nylimino)-2,5-cyclohexadien-l-on, smp. 109-110 °C.

Til en blanding af 15,0 g (0,0468 mol) 2,6-di-tert.-bu-tyl-4-(2'-cyanophenylimino)-2,5-cyclohexadien-l-on (opnået i det foregående) og 200 ml ethanol blev der sat 1 g 35 palladium-på-kul. Blandingen blev hydrogeneret på et Paar-apparat i 10 minutter. Opløsningsmidlet blev fradekanteret, hvorpå det resterende faste stof blev opløst i 33 DK 170666 B1 chloroform. Chloroformopløsningen blev blandet med ethanol, filtreret og koncentreret til opnåelse af 14,6 g tanfarvet fast stof, smp. 170-173 °C. En portion (1,9 g) af dette materiale blev omkrystalliseret fra ethanol til 5 opnåelse af blegorange prismer af den hidtil ukendte forbindelse 2-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyanilin)benzoni-tril, smp. 171,5-172,5 °C.

Analyse beregnet for 10 %C 78,2, %H 8,1, %N 8,7

Fundet: %C 78,3, %H 8,3, %N 8,6

En blanding af 5,8 g (0,018 mol) 2-(3,5-di-tertiær-butyl- 4-hydroxyanilin)benzonitril, 40 g 50%'s natriumhydroxid 15 og 100 ml ethanol blev opvarmet ved forsigtig tilbagesvaling i 3 timer. Reaktionsblandingen blev udhældt på en blanding af 100 ml 6 N saltsyre og is. Bundfaldet blev samlet og tørret i en vakuumovn til opnåelse af 5,8 g gult fast stof, smp. 217-219 °C. Dette materiale blev om-20 krystalliseret fra en blanding af ethanol og vand til opnåelse af 4,9 g lyst orangefarvede nåle af N-(3,5-di-tert .-butyl-4-hydroxyphenyl)anthranilsyre, smp. 2120,5- 221,5 °C.

25 Analyse beregnet for C2iH27N03: %C 73,9, %H 8,0, %N 4,1 Fundet: %C 74,1, %H 8,1, %N 4,0 EKSEMPEL 25-26 30

Under anvendelse af den almene metode ifølge eksempel 1 blev udgangsmaterialerne med formlen VI som i vist i tabel V omsat med 2,6-di(tertiær-butyl)-p-benzoquinon til opnåelse af de ligeledes i tabel V angivne iminprodukter.

35 34 DK 170666 B1

Udgangsmateri-Eksempel teriale med nr. formlen VI Produkt med formlen (smp. i °C) 5

CN (CH3),c CN

10 25 °θ4 (102.5-103) (ch3)3c 15 (ch3)3c 20 26 NH2^Q^~cn (140-142) (ch3)3c 25 EKSEMPEL 27 30 Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 20 blev 8,0 g 2,6-(di-tert.-butyl-4-(31cyanophenylimino)-2,5-cyclohexa-dien-l-on (fra eksempel 26) overført i 3-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyanilin)benzonitril, smp. 150-153 °C.

35 EKSEMPEL 28 35 DK 170666 B1 8 g (0,025 mol) 3-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyanilin)-benzonitril (fra eksempel 27), 4,9 g (0,075 mol) natrium-5 azid, 4,0 g (0,075 mol) ammoniumchlorid, 1,06 g (0,025 mol) lithiumchlorid og 60 ml N,N-dimethylformamid blev kombineret under en nitrogenatmosfære og opvarmet ved 110 °C i 48 timer. Reaktionsblandingen blev udhældt i kold 6 N saltsyre, og der udfældede et gummiagtigt fast stof.

10 Den overliggende væske blev fradekanteret og resten opløst i ethanol. Ethanolopløsningen blev fortyndet med vand, og der blev samlet et pink fast stof. Dette materiale blev omkrystalliseret fra en blanding af ethanol og vand til opnåelse af 5,97 g 5-[3-(3,5-di-tert.-butyl-4-15 hydroxyanilin)phenyl]tetrazol, smp. 231-233 °C.

Analyse beregnet for C2iH27N50: %C 69,0, %H 7,4, %N 19,2 Fundet: %C 68,4, %H 7,6, %N 18,8.

20 EKSEMPEL 29

Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 20 blev 10 g 2,6-di-tert.-butyl-4-(4'-cyanophenylimino-2,5-cyclohexa-25 dien-l-on (fra eksempel 27) hydrogeneret til opnåelse af 4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyanilin)benzonitril.

EKSEMPEL 30 30 7 g (0,0205 mol) 4-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyanilin)- benzonitril (fra eksempel 29), 4,01 g (0,0615 mol) na-triumazid, 3,29 g (0,0615 mol) ammoniumchlorid og 50 ml Ν,Ν-dimethylformamid blev kombineret og opvarmet først ved 105 °C i 20 timer og derpå ved 150 °C i 9 timer. Re-35 aktionsblandingen blev fortyndet med diethylether og vand og syrnet med 6 N HC1. Ether fasen blev vasket med natri-umchloridopløsning, tørret over natriumsulfat og koncen- DK 170666 B1 36 treret til en olie under en strøm af nitrogen. Det rå produkt blev behandlet med chloroform og hexan til overføring deraf fra en olie til et fast stof. Det faste stof blev omkrystalliseret fra en blanding af ethanol og vand 5 til opnåelse af 2,6 g lyst orangefarvede nåle af 5-[4-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyanilin)phenyl]tetrazol, smp. 224-225 °C.

Analyse beregnet for .CjHj-OH: 10 %C 67,1, %H 8,1, %N 17,0

Fundet: %C 67,1, %H 8,2, %N 16,9.

EKSEMPEL 31 15 Fremstilling af N,N-dimethyl-2-aminoethyl-3-(3,5-di-tert .-butyl-4-hydroxyanilin)benzoat.

Under en nitrogenatmosfære blev 6,0 g (0,0176 mol) 3-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyanilin)benzoesyre (fra ek-20 sempel 13) og 2,53 g (0,0176 mol) 2-dimethylaminoethyl-chlorid-hydrochlorid opløst i 17 ml Ν,Ν-dimethylformamid.

Til denne blanding blev der sat 4,9 ml (0,035 mol) tri-ethylamin, og reaktionsblandingen blev opvarmet ved 100 °C i 25 timer. Reaktionstemperaturen blev derpå forøget 25 til 120 °C og opvarmning fortsat i yderligere 28 timer. Reaktionsblandingen blev fortyndet med 10 ml diethyl-ether, derpå filtreret til fjernelse af triethylamin-hy-drochlorid. Filtratet blev fortyndet med yderligere di-ethylether og derpå rystet med kold 10%'s saltsyre. Et 30 mellemlag indeholdt størstedelen af hydrochloridproduk-tet. Det blev fortyndet med vand og ether og gjort basisk med fast natriumcarbonat. Etherekstrakten blev vasket med mættet vandig natriumchlorid og derpå koncentreret til opnåelse af 1,7 g af et tanfarvet fast stof, smp. 119-120 35 °C. Dette materiale blev omkrystalliseret først fra 20 ml cyclohexan og derpå fra en blanding af 10 ml ethanol og 3 ml vand til opnåelse af 1,48 g lysegule prismer af N,N- DK 170666 Bl 37 dimethyl-2-aminoethyl-3-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyani-lin)benzoat smp. 123-124 °C.

Analyse beregnet for ^25H36N2^3: 5 %C 72,8, %H 8,8, %N 6,8

Fundet: %C 73,0, %H 8,8, %N 6,7 EKSEMPEL 32 10 Fremstilling af N-acetyl-3-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxy-anilin)benzoesyre.

En blanding af 5,6 g 3-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyani-lin)benzoesyre (fra eksempel 13) og 15 ml eddikesyre-15 anhydrid blev opvarmet under en nitrogenatmosfære ved 70-120 °C i ca. 90 minutter. Blandingen blev afkølet til 80 °C, 5 dråber pyridin blev tilsat, og reaktionsblandingen blev genopvarmet til 120 °C i 10 minutter. Yderligere 0,25 ml pyridin blev tilsat ved ca. 80 °C efterfulgt af 20 den gradvise tilsætning af 10 ml vand til at hydrolysere overskuddet af eddikesyreanhydrid og det blandede anhydrid af produktet. Opvarmning blev fortsat, indtil der var dannet et bundfald. Reaktionsblandingen fik lov at afkøle til stuetemperatur, og bundfaldet blev derpå sam-25 let, skyllet med en kold blanding af methanol og vand og tørret til opnåelse af 4,3 g off-white fast stof, smp. 204-205,5 °C. Dette materiale blev omkrystalliseret først fra en blanding af 30 ml ethanol og 5 ml vand og derpå fra en blanding af 30 ml isopropanol og 5 ml hexan til 30 opnåelse af 3,3 g hvidt fast stof N-acetyl-3-(3,5-di-tert .-butyl-4-hydroxyanilin)benzoesyre, smp 214,5-215,5 °C.

Analyse beregnet for C23H29N04* l/2(CHg )CH0H: 35 %C 71,2, %H 8,0, %N 3,4

Fundet: %C 71,4, %H 8,1, %N 3,2 EKSEMPEL 33 38 DK 170666 B1

Fremstilling af N-trifluoracetyl-3-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyanilin)benzoesyre.

5 2,96 g 3-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyanilin)benzoesyre (fra eksempel 13) blev opslæmmet i 10 ml trifluoreddike-syreanhydrid. Efter flere minutters forløb blev reaktionsblandingen kogt (40 °C) og blev derpå klar. Reaktions-10 blandingen blev udhældt i en blanding af is og vand, og det resulterende faste stof blev samlet og tørret. Dette materiale blev omkrystalliseret fra en blanding af 40 ml ethanol og 12 ml vand til opnåelse af 3,07 g hvid krystallinsk N-trifluoracetyl-3-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydro-15 xyanilin)benzoesyre, smp. 181 °C.

Analyse beregnet for C23H26F3N04: %C 63,1, %H 6,0, %N 3,2 Fundet: %C 63,0, %H 6,4, %N 2,8 20 EKSEMPEL 34

En blanding af 22,0 g (0,10 mol) 2,δ-di-tert.-butyl-p-benzoquinon, 15,2 (0,10 mol) 3,4-diaminobenzoesyre, 50 ml 25 tetrahydrofuran og 1 ml bortrifluoridetherat blev opvarmet ved ca. 55 °C i 45 minutter. Reaktionsblandingen blev fortyndet med 100 ml ethanol og 40 ml og fik derpå lov at henstå natten over ved 25 °C. Det resulterende bundfald blev samlet og tørret til opnåelse af 31,8 g 30 dybrødt fast stof, 4-amino-3-(3,5-di-tert.-butylcyclo-hexadienon-4-ylidenamino)benzoesyre, smp. 253-253,5 °C.

Analyse beregnet for C2iH26N2°3: %C 71,2, %H 7,4, %N 7,9 35 Fundet: %C 71,0, %H 7,5, %N 7,8 DK 170666 B1 39

En blanding af 21,1 g 4-amino-3-(3,5-di-tert.-butyl-cy-clohexadienon-4-ylidenamino)benzoesyre, 50 ml ethanol, 20 ml vand, 2,4 g natriumhydroxid og 0,03 g 5%'s palladium-på-kul katalysator blev anbragt i et Paar-apparat. Efter 5 16 timers forløb var hydrogenoptagelsen fuldstændig.

Under en nitrogenatmosfære blev reaktionsblandingen filtreret over i 13 ml 6 N saltsyre. Filtratet blev fortyndet med vand og yderligere saltsyre. Det resulterende bundfald blev samlet, skyllet med en kold blanding af 10 methanol og vand og tørret til opnåelse af 15,5 g af et lavendelblåt fast stof, smp. 261,5-262 °C. 2 g af dette materiale blev omrørt med 150 ml varm ethylacetat og blev derpå filtreret. Filtratet blev fortyndet med 25 ml hexan. Det resulterende bundfald blev samlet og tørret 15 til opnåelse af 0,3 g lyslilla krystallinsk 4-amino-3-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyanilin)benzoesyre, smp. 261- 261,5 °C.

Analyse beregnet for C2iH28N2°3: 20 %C 70,8, %H 7,9, %N 7,9

Fundet: %C 70,8, %H 7,9, %N 7,6 EKSEMPEL 35 25 Under en nitrogenatmosfære blev en suspension af 2,0 g 5- 4-[3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyanilin)phenyl]tetrazol, fremstillet i eksempel 30, og 2,0 g kaliumcarbonat i 4 ml Ν,Ν-dimethylformamid opvarmet til opnåelse af en dybrød opløsning af kaliumsaltet. Ca. 4 g methyliodid blev til-30 sat, og reaktionen blev opvarmet i flere minutter, indtil farven blev lysere. Yderligere 4 g methyliodid blev tilsat, og reaktionsblandingen blev opvarmet under forsigtig tilbagesvaling i ca. 5 minutter. Reaktionsblandingen blev afkølet, fortyndet med diethylether og udhældt i fortyn-35 det saltsyre. Etherfasen blev vasket med vand og saltvand, tørret med natriumsulfat og inddampet til opnåelse af 1,88 g af et rødbrunt fast stof. Dette materiale blev DK 170666 B1 40 omkrystalliseret fra en blanding af benzen og hexan til opnåelse af 0,53 g lysegult-tan materiale nr. 1, smp. ca.

205 °C. Et fast stof udfældede fra moder luden fra materiale nr. 1. Det blev samlet til opnåelse af 0,73 g pink 5 materiale nr. 2, smp. 172-175,5 °C. Materiale nr. 1 blev omkrystalliseret fra en blanding af 20 ml ethanol og 5 ml vand til opnåelse af 0,34 g lysebrune granuler, smp. 218-221 °C. Materiale nr. 2 blev omrørt med 50 ml ethanol, blev derpå filtreret til fjernelse af noget uopløst mate-10 riale. Filtratet blev fortyndet med 20 ml vand til opnåelse af 0,56 g lyserøde blade, smp. 175,5-177 °C. Ved proton-NMR-analyse menes materiale nr. 1 at være 1-me-thyltetrazolen og materiale nr. 2 2-methyltetrazolen. Delta-værdierne er 4,15 og 4,36 ppm for de to produkter.

15 EKSEMPEL 36

Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 1 blev 4-ami-nobenzylcyanid omsat med 2,6-di-tert.-butyl-p-benzoquinon 20 til opnåelse af 2,6-di-tert.-butyl-4-(4,-cyanomethylphe-nylimino)-2,5-cyclohexadien-l-on, smp. 126,5-127,5 °C.

Efter reduktionsmetoden ifølge eksempel 1, trin B, opnåedes det tilsvarende anilinphenylacetonitril, smp. 146-147 °C. Dette blev overført i 5-[4-3,5-di-tert.-butyl-4-(hy-25 droxyanilin)benzyljtetrazol, smp. 212-214 °C (dek.), efter metoden ifølge eksempel 30, men udført ved 110 °C i 48 timer.

EKSEMPEL 37 30

Eksempel 36 blev gentaget under anvendelse af tintetra-chlorid i stedet for bortrifluorid som katalysator. Tyndtlagskromatografi under anvendelse af to forskellige systemer viste, at reaktionsblandingen indeholdt den øn-35 skede 2,6-di-tert.-butyl-4-(4'-cyanomethylphenylimino)- 2,5-cyclohexadien-l-on.

EKSEMPEL 38 41 DK 170666 B1

Eksempel 36 blev gentaget under anvendelse af titaniumte-trachlorid i stedet for bortrifluorid som katalysator.

5 Tyndtlagskromatografi under anvendelse af to forskellige systemer viste, at reaktionsblandingen indeholdt den ønskede 2,6-di-tert.-butyl-4-(41-cyanomethylphenylimino)- 2,5-cyclohexadien-l-on.

10 EKSEMPEL 39

En blanding af 1,70 g (0,005 mol) 3-(3,5-di-tert.-butyl- 4-hydroxyanilin)benzoesyre (fremstillet i eksempel 13) og 50 ml varm isopropylalkohol blev filtreret til fjernelse 15 af små mængder uopløseligt materiale. Den resulterende opløsning blev deoxygeneret med en strøm af nitrogengas. Under en nitrogenatmosfære blev en opløsning af 0,44 g (0,005 mol) morpholin i 1,5 ml isopropylalkohol tilsat under hurtig omrøring. Afdampning gav et fast stof, som 20 blev omkrystalliseret fra en blanding af isopropylalkohol og isopropylether til opnåelse af fast morpholinium-3-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyanilin)benzoat, smp. 147-150 °C.

25 Analyse beregnet for C^HgNO: %C 70,1, %H 8,5, %N 6,5 Fundet: %C 69,8, %H 8,5, %N 6,4 EKSEMPEL 40 30

En suspension af 6,68 g (0,0196 mol) 2,6-di-tert.-butyl- 4-(3'-carboxyphenylimino)-2,5-cyclohexadien-l-on (fremstillet i eksempel 2) i 20 ml benzen og 3 ml thionyl-chlorid blev opvarmet under tilbagesvaling med omrøring, 35 indtil gasudviklingen ophørte. Inddampning gav en olie, som blev fortyndet med en lille smule tetrahydrofuran og dråbevis sat til en suspension af 3,7 g vandfri 5-ami- 9 42 DK 170666 B1 notetrazol i 25 ml tetrahydrofuran Indeholdende 1,5 ml pyridin. Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur under en nitrogenatmosfære i 16 timer. Reaktionsblandingen blev fortyndet til et volumen på 500 ml med 5 diethylether og blev derpå filtreret. Filterkagen blev skyllet med diethylether og gensuspenderet i 300 ml di-ethylether og igen filtreret. De kombinerede filtrater blev inddampet til opnåelse af 2,7 af et orangefarvet fast stof, smp. 241-244 °C. 1 g af dette materiale blev 10 omkrystalliseret fra ethanol til opnåelse af 0,3 g orangefarvet 3-(2,6-di-tert.-butylcyclohexadienon-4-yliden- amino)-N-(5-tetrazolyl)benzamid, smp. 271,5 °C.

Analyse beregnet for C22H26N6^2: 15 %C 65,0, %H 6,4, %N 20,7

Fundet: %C 65,1, %H 6,4, %N 20,5.

En blanding af 3,1 g 3-(2,6-di-tert.-butylcyclohexadi-enon-4-ylidenamino)-N-(5-tetrazolyl)benzamid, 20 ml te-20 trahydrofuran og 0,7 g palladium-på-kul-katalysator blev anbragt i et Paar-apparat. Hydrogenering var fuldstændig efter 2 timers forløb. Under en nitrogenatmosfære blev reaktionsblandingen filtreret til fjernelse af katalysatoren. Filtratet blev inddampet til opnåelse af 4,3 g af 25 et klæbrigt gult fast stof, som blev omkrystalliseret fra en blanding af 130 ml eddikesyre og 20 ml vand til opnåelse af et 1,6 gult fast stof, 3-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyanilin)-N1-(5-tetrazolyl)benzamid, smp. 282-283 °C.

30

Analyse beregnet for C22H28N6°2: %C 64,7, %H 6,9, %N 20,6 Fundet: %C 64,6, %H 6,8, %N 20,2.

35 43 DK 170666 B1 EKSEMPEL 41

En blanding af 5,51 g (0,025 mol) 2,6-di-tert.-butyl-p-benzoquinon, 4,54 g (0,027 mol) 3-(4-aminophenyl)propion-5 syre, 50 ml tetrahydrofuran og 0,25 ml bortrifluoridethe-rat blev opvarmet på et dampbad under en langsom strøm af nitrogen i 2 timer. Det resulterende faste stof blev tri-tureret med hexan, samlet, skyllet med hexan og omkrystalliseret fra en blanding af ethylacetat og hexan til 10 opnåelse af 5,1 g gul 3-[4-(2,6-di-tert.-butylcyclohexa-dienon-4-ylidenamino)phenyl]-propionsyre, smp. 165-167 °C.

Analyse beregnet for C23H29N03: 15 %C 75,2, %H 8,0, %N 3,8

Fundet: %C 74,8, %H 7,9, %N 3,7

En blanding af 4,0 g 3-[4-(2,6-di-tert.-butylcyclohexadi-enon-4-ylidenamino)phenyl]-propionsyre, 200 ml ethanol og 20 0,1 10%'s palladium-på-kul-katalysator blev anbragt på et

Paar-apparat. Hydrogenoptagelsen var fuldstændig efter 30 minutters forløb. Under en nitrogenatmosfære blev reaktionsblandingen filtreret til fjernelse af katalysator. Filtratet blev inddampet til opnåelse af en olie, som 25 blev co-inddampet med hexan til fjernelse af alle spor af ethanol og derpå tritureret med hexan til opnåelse af et lysorange krystallinsk fast stof. Dette faste stof blev omkrystalliseret fra en blanding af ethanol og vand til opnåelse af 3,1 g 3-[N-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyphe-30 nyl)-4-aminophenyl]propionsyre, smp. 140-142 °C.

Analyse beregnet for %C 74,8, %H 8,5, %N 3,8 Fundet: %C 74,7, %H 8,3, %N 3,9 35 EKSEMPEL 42 44 DK 170666 B1

En blanding af 22,0 g (0,10 mol) 2,6-di-tert.-butyl-p-benzoquinon, 10,9 g (0,01 mol) m-aminophenol, 50 ml te-5 trahydrofuran og 0,5 ml bortrifluoretherat blev omrørt ved stuetemperatur i ca. 1 time. Reaktionsblandingen blev fortyndet med diethylether, og etheropløsningen blev ekstraheret med 10%'s saltsyre og tørret over magnesiumsulfat. Inddampning gav et orangerødt fast stof. Dette 10 materiale blev opløst i en blanding af ethylether og me-thylenchlorid. Opløsningen blev filtreret og blev derpå inddampet til opnåelse af 29,1 g orangerødt fast stof. Dette materiale blev omkrystalliseret fra en blanding af 50 ml benzen og 100 ml hexan til opnåelse af 17,0 g 15 orangerøde krystaller, smp. 162-169 °C. Dette materiale (2,5 g) blev omkrystalliseret først fra en blanding af 15 ml benzen og 10 ml hexan og derpå fra en blanding af 10 ml isopropanol og 7 ml vand til opnåelse af 1,3 g orangefarvet krystallinsk 3-(2,6-di-tert.-butylcyclohexadienon-20 4-ylidenamino)-phenol, smp. 169-169,5 °C.

Analyse beregnet for C20H25NO2: %C 77,1, %H 8,1, %N 4,5 Fundet: %C 77,2, %H 8,0, %N 4,6 25 1,36 g (0,027 mol) 50%’s natriumhydrid blev tilsat portionsvis til en opløsning af 7,06 g (0,023 mol) 3-(2,6-di-tert. -butylcyclohexadienon-4-ylidenamino) -phenol i en blanding af 50 ml 1,2-dimethoxyethan og 10 ml dimethyl-30 acetamid. 3 ml (0,027 mol) ethylbromacetat blev derpå tilsat portionsvis. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i ca. 1 time, og der blev tilsat en opløsning af 1,3 g natriumhydroxid i 12 ml vand. Efter ca. 30 minutters forløb blev reaktionsblandingen syrnet med 35 saltsyre og ekstraheret med diethylether. Etherekstrakten blev vasket med en mættet natriumchloridopløsning og inddampet til opnåelse af et orangefarvet fast stof. Dette DK 170666 B1 45 faste stof blev omkrystalliseret fra en blanding af benzen og hexan til opnåelse af 6,2 g af et orangefarvet fast stof, smp. 161-162 °C. 1 g af dette materiale blev omkrystalliseret fra en blanding af 10 ml ethanol og 5 ml 5 vand til opnåelse af 0,8 g orangefarvet krystallinsk 3-(2,6-di-tert.-butylcyclohexadienon-4-ylidenamino)phenoxy-eddikesyre, smp. 163-165 °C.

Analyse beregnet for 10 %C 71,5, %H 7,4, %N 3,8

Fundet: %C 71,8, %H 7,2, %N 3,7

En blanding af 5,0 g 3-(2,6-di-tert.-butylcyclohexadie-non-4-ylidenamino)phenoxyeddikesyre, 250 ml ethanol og 10 15 mg 5%fs palladium-på-kul-katalysator blev anbragt på et Paar-apparat. Hydrogeneringen var fuldstændig efter 5 timers forløb. Reaktionsblandingen blev filtreret til fjernelse af katalysatoren, og filtratet blev inddampet til opnåelse af en tyk brun olie. Olien blev opløst i 20 20 ml benzen, filtreret, fortyndet med 20 ml cyclohexan og 10 ml hexan og afkølet til opnåelse af 1,4 g lyst tanfarvet krystallinsk 3-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyanilin)-phenoxyeddikesyre, smp. 127-127,5 °C.

25 Analyse beregnet for C22H29N04: %C 71,1, %H 7,9, %N 3,8 Fundet: %C 70,3, %H 7,6, %N 3,7.

EKSEMPEL 43 30

En suspension af 6,0 g (0,027 mol) 2,6-di-tert.-butyl-p-benzoquinon, 3,3 g (0,020 mol) p-aminokanelsyre, 15 ml tetrahydrofuran og 0,3 ml bortrifluoridetherat blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time. Reaktionsblandingen 35 blev opløst i en minimal mængde methylenchlorid og blev fortyndet til et slutvolumen på 700 ml med dlethylether. Etheropløsningen blev vasket først med kold 10%'s saltsy- DK 170666 B1 46 re og derpå med saltvand og blev dernæst tørret over magnesiumsulfat og inddampet næsten til tørhed. Resten blev fortyndet med 300 ml hexan og inddampet næsten til tørhed før fortynding med 500 ml varm hexan. Blandingen fik lov 5 at afkøle til stuetemperatur før filtrering til opnåelse af 5,8 g klart rødt pulver. 1 g af dette materiale blev omkrystalliseret fra en blanding 15 ml benzen og 3 ml hexan til opnåelse af 0,5 g rød krystallinsk 4-(2,6-di-tert.-butylcyclohexadienon-4-ylidenamino)kanelsyre, smp.

10 216-217,5 °C.

Analyse beregnet for : %C 75,6, %H 7,4, %N 3,8 Fundet: %C 75,9, %H 7,5, IN 3,8 15

En blanding af 2,0 g 4-(2,6-di-tert.-butyl-cyclohexadie-non-4-ylidenamino)kanelsyre, 100 ml methanol, 0,5 ml koncentreret saltsyre og 2 g zinkpulver blev omrørt i 10 minutter. Blandingen blev filtreret, og filtratet blev ind-20 dampet til opnåelse af et gult gummiagtigt fast stof. Dette materiale blev omkrystalliseret fra en blanding af 15 ml benzen, 4 ml hexan og 2 ml cyclohexan til opnåelse af 0,4 g gul granulær 4-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyani-lin)kanelsyre, smp. 199-200 °C.

25

Analyse: C23H29N032/3C6H6: beregnet for: %C 77,4 %H 7,9 %N 3,3; fundet: %C 77,2 %H 7,8 %N 3,3.

30 Eksempel 44

En suspension af 5,0 g (0,0147 mol) af 2,6-di-tert.-bu-tyl-4-(3'-carboxyphenylimino)-2,5-cyclohexadien-l-on (fremstillet i eksempel 2) i 15 ml benzen og 2,5 ml thio-35 nylchlorid blev opvarmet under tilbagesvaling, indtil gasudvikling ophørte. Opløsningen blev inddampet og inddampet endnu to gange efter tilsætning af benzen. Det re- DK 170666 B1 47 suiterende syrechlorid blev sat dråbevis til en opløsning af 5,5 g natriumtrifluormethansulfonamid 1 25 ml 1,2-di-methoxymethan. Opløsningsmidlet blev Inddampet med en strøm af nitrogen til opnåelse af et gult fast stof. Det-5 te faste stof blev omrørt med 200 ml tetrahydrofuran og blev derpå filtreret til fjernelse af uopløseligt materiale. Filtratet blev hydrogeneret i 16 timer på et Paar-apparat under anvendelse af 0,5 g 5%'s palladium-på-kul som katalysator. Katalysatoren blev fjernet ved filtre-10 ring, og filtratet blev inddampet til opnåelse af en mørkebrun olie. Olie blev opløst i 25 ml vand. Denne opløsning blev sat til en blanding af 5,0 ml 10%'s saltsyre, vand og is til opnåelse af 6,7 g af et hvidt fast stof. Dette faste stof blev omkrystalliseret fra en blanding af 15 70 ml ethanol og 20 ml vand til opnåelse af 3 g hvidt krystallinsk N-[3-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyanilin)-benzoyl]trifluormethansulfonamid, smp. 234-234,5 °C.

Analyse: C22H27F3N204S! 20 beregnet for: %C 55,9 %H 5,8 %N 5,9; fundet: %C 56,1 %H 5,8 %N 5,9.

Eksempel 45 25 En blanding af 13,2 g (0,10 mol) 3-amino-4-hydroxybenzoe-syre, 22,0 g (0,10 mol) 2,6-di-tert.-butyl-p-benzoquinon, 25 ml tetrahydrofuran og 1 ml bor t ri fluor idetherat blev opvarmet under forsigtig tilbagesvaling i ca. 20 minutter, i løbet af hvilket tidsrum der dannedes et tykt 30 bundfald. Reaktionsblandingen blev fortyndet med 50 ml ethanol og filtreret til opnåelse af 20,9 g af et orangefarvet fast stof, smp. 248-250 °C. Seks g af dette materiale blev omkrystalliseret fra en blanding af 250 ml ethanol og 70 ml vand til opnåelse af 3,4 g rød granulær 35 3-(2,6-di-tert.-butylcyclohexadienon-4-ylidenamino)-4-hy- droxybenzoesyre, smp. 275-276 °C.

48 DK 170666 B1

Analyse: C2iH25N04: beregnet for: %C 71,0 %H 7,1 %N 4,0; fundet: %C 71,4 %H 7,1 %N 3,8.

5 En blanding af 5,0 g 3-(2,6-di-tert.-butylcyclohexadie-non-4-ylidenamino)-4-hydroxybenzoesyre, 0,05 g 5%'s pal-ladium-på-kul-katalysator, 250 ml ethanol og 50 ml tetra-hydrofuran blev anbragt på et Paar-apparat. Hydrogenoptagelsen var fuldstændig på ca. 10 minutter. Reaktionsblan-10 dingen blev filtreret til fjernelse af katalysator. Filtratet blev inddampet til opnåelse af et tanfarvet fast stof, som blev omkrystalliseret fra en blanding af 40 ml ethanol og 15 ml vand til opnåelse af 3,2 g rødligt tanfarvet granulær 3-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyani-15 lin)-4-hydroxybenzoesyre, smp. 254,5-255 eC. (dek.).

Analyse: C21H27N04! beregnet for: %C 70,6 %H 7,6 %N 3,9; fundet: %C 71,0 %H 7,6 %N 4,1.

20 25 30 Λ 35

Claims

1. Forbindelse med formlen 5 (CH3>3C 10 (c^cr hvori R er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylthio, halogen, amino, lavere alkylamino, lavere di-alkylamino, lavere acylamido eller hydroxy, og n er 0, 1 15 eller 2, med det forbehold, at hvis n er 2, indeholder alle R-substituenter tilsammen ikke mere end 6 carbon-atomer, R* er hydrogen, lavere alkyl, acetyl eller tri-fluoracetyl, A er carboxyl, tetrazolyl, N-methyltetrazo-lyl eller 20 0 -CNHS02CF3, og når A er carboxyl, er B en carbon-carbon-binding, la-25 vere alkylen, lavere alkenylen, lavere alkylen indeholdende ét ether- eller thioetherled i alkylenkæden eller 0 -CNHCH2-, 30 når A er tetrazolyl eller N-methyltetrazolyl, er B en carbon-carbon-binding, 35 DK 170666 B1

0 O

1 I -CH2- eller -CNH-, og når A er -CNHSO^Fg, er B en carbon-carbon-blnding, eller et derivat af en 5 forbindelse, hvori A er carboxyl, hvilket derivat er valgt blandt lavere alkylestere, alkylaminoalkylestere med lavere alkylgrupper, farmaceutisk acceptable alkyl-aminoalkylester-syreadditionssalte, hvor alkylgrupperne er lavere alkylgrupper, og farmaceutisk acceptable carbo-10 xylatsalte, eller et derivat eller en forbindelse, hvori A er tetrazolyl, hvilket derivat er valgt blandt farmaceutisk acceptable alkalimetal- og jordalkalimetalsalte af tetrazolylgruppen.

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at A er carboxyl.

3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at A er tetrazolyl. 20

4. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at B er en carbon-carbon-binding eller methy-len, specielt en carbon-carbon-binding.

5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er hydrogen.

6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at -B-A sidder i meta- eller para-stillingen i forhold 30 t;L1 R' -N- . 35 DK 170666 B1

7. Farmaceutisk antiallergisk præparat, kendetegnet ved, at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1 og et farmaceutisk acceptabelt hjælpemiddel, hvilken forbindelse er til stede i en mængde effektiv til at give et 5 antiallergisk respons.

8. Forbindelse med formlen 10 (ch3)3c \-f \-f BCN m (CH,)-C 15 hvori R er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylthio, hydroxy eller halogen, n er 0, 1 eller 2, med det forbehold, at når n er 2, indeholder R-substituenter-20 ne sammen ikke mere end 6 carbonatomer, og B er en car-bon-carbon-binding, lavere alkylen, lavere alkenylen, lavere alkylen indeholdende en ether- eller thioetherbin-ding i alkylenkæden, eller 25 ° -CNHCH2-.

9. Forbindelser med formlen 30 <CH3>3\ <,->> .Ær '”· \=^y \—y bcooh (CH,),C 35 DK 170666 B1 hvori R er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylthio, hydroxy, halogen, amino eller lavere acylami-no, n er 0, 1 eller 2, med det forbehold, at når n er 2, indeholder R-substituenterne tilsammen ikke mere end 6 5 carbonatomer, og B er en carbon-carbon-binding, lavere alkylen, lavere alkenylen, lavere alkylen indeholdende et ether- eller thioetherled i alkylenkæden, eller 0

10 -CNHCH2-, med det forbehold, at -BC00H er bundet til phenylringen i ortho- eller metastilling, når B er en carbon-carbon-bin-ding. 15

10. Forbindelse med formlen 20 {c*3h\ ' (ch3)3c 25 hvori R er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylthio, hydroxy eller halogen, n er 0, 1 eller 2, med det forbehold, at når n er 2, indeholder R-substituenterne tilsammen ikke mere end 6 carbonatomer, og B er en 30 carbon-carbon-binding, lavere alkylen, lavere alkenylen, lavere alkylen indeholdende et ether- eller thioetherled i alkylenkæden, eller 0

35 -CNHCH2-.