Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigs äuren und ihren Salzen.
Substituierte Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I,
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in welcher R1 eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, ein Halogenatom bis Atomnummer 35 oder die Trifluormethylgruppe, R2 Wasserstoff oder einen Substituenten entsprechend der Definition für R1, Ra Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom bis Atomnummer 35, R4 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, ein Halogenatom bis zur Atomnummer 35 oder die Trifluormethylgruppe, R5 eine niedere Alkylgruppe und R6 und R Wasserstoff, niedere Alkylgruppen oder Benzylgruppen bedeuten, und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht bekanntgeworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiphlogistische (antiinflammatorische), analgetische und antipyretische Wirksamkeit bei günstigem therapeutischem Index. Sie können oral, rektal oder, besonders in Form wässriger Lösungen ihrer Salze, auch parenteral, insbesondere intramuskulär, zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten verwendet werden. Die antiphlogistische Wirksamkeit lässt sich am Tierversuch beispielsweise am UV-Erythem des Meerschweinchens und am Bolus alba-Oedem der Ratte nachweisen.
Ausserdem besitzen diese Substanzen die Fähigkeit, UV-Strahlen bei 290-300 m,u zu absorbieren und sind daher als UV-Absorber für kosmetische Zwecke, z. B.
in Sonnenschutzcremen, geeignet, weil sie die schädlichen, rötenden Strahlen absorbieren, während sie die erwünschten bräunenden, über 315 m,u durchlassen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den entsprechenden, weiter unten genannten Ausgangsstoffen sind R1 bis R4 unabhängig voneinander als niedere Alkylgruppen beispielsweise Methyl- oder Äthyl- gruppen. Ein Teil der genannten Symbole kann z. B.
auch n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek. Butyl- oder tert. Butylgruppen bedeuten. Niedere Alkoxygruppen oder Halogenatome R1 bis R4 sind z. B. Methoxy-, ithoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- oder Iso butoxygruppen bzw. Chlor-, Fluor- oder Bromatome.
R5 ist z. B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyloder Isobutylgruppe. RG und R7 sind als niedere Alkylgruppen vor allem Methyl- oder Äthylgruppen, besonders neben einem Wasserstoffatom als R7 kommt als R6 auch die n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, n-Pentyl- oder Isopentylgruppe in Betracht.
Zur Herstellung einer Säure der allgemeinen Formel I und ihrer Salze mit anorganischen und organischen Basen hydrolysiert man einen Ester der allgemeinen Formel II
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in welchen RQ einen Kohlenwasserstoffres4: mit höchstens etwa 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine niedere Alkylgruppe oder die Benzylgruppe bedeutet, während R1-R die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, und führt gewünschtenfalis eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1 in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base über. Die Hydrolyse von Estern der allgemeinen Formel II erfolgt z.
B. mittels der mindestens äquimolaren Menge eines Alkalimetallhydroxyds oder Alkalimetallbicarbonats oder den äquivalenten Mengen von Alkalimetallear- bonaten oder Erdalkalimetallhydroxyden - beispielsweise in einem wasserhaltigen niederen Alkanol, wie Methanol, Athanol, n-Eutanol, ferner z. B. in itthylen- glykol oder Dimethylformamid bei schwach erhöhten Temperaturen bis Siedetemperatur der genannten Lö sungsmittel. Ferner kann die Hydrolyse auch mit Hilfe von basischen Ionenaustauschern unter im übrigen den vorgenannten entsprechenden Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
Die Hydrogenolyse wird vorteilhafterweise bei Normaldruck und Raumtemperatur bis mässig erhöhter Temperatur in Gegenwart von Pd Kohle in Alkohol vollzogen.
Die Ester der allgemeinen Formel II sind ihrerseits neue Verbindungen. Die Nitrile erhält man beispielsweise ausgehend von entsprechend der Definition von Rl-R1 substituierten, niedern N-Phenylanthranilsäure- alkylestern, von denen eine Anzahl bekannt ist und weitere analog den bekannten herstellbar sind. Die genannten, substituierten N-Phenyl-anthranilsäure-alkyl- ester werden zunächst in an sich bekannter Weise alkyliert, z. B. in Gegenwart alkalischer Kondensationsmittel, wie Natriumhydrid, in Dimethylformamid mit reaktionsfähigen Estern niederer Alkanole, wie Methyljodid, Äthylbromid, n-Propylbromid, n-Butylbromid oder Isobutylbromid, umgesetzt.
Die erhaltenen, substituierten N-Alkyl-N-phenylanthranilsäureester reduziert man vorzugsweise mittels eines Gemisches von Natriumborhydrid und Lithiumbromid in einem ätherartigen Lösungsmittel, wie z. B. Diäthylenglykoldimethyläther, in der Wärme zu den entsprechenden, substituierten o-(N-Alkylanilino)-benzylalkoholen. Durch Umwandlung der letztern in entsprechende, substituierte Benzylchloride (substituierte N - Alkyl - N - phenyl-a-chlor-o-toluidine), z. B. mittels Acetylchlorid oder Phosphortrichlorid, und Umsetzung dieser substituierten Benzylchloride mit Kalium- oder Natriumcyanid erhält man Nitrile, in welchen R3 und R7 Wasserstoffatome sind. Diese Nitrile können in entsprechende Nitrile umgewandelt werden, in denen mindestens einer der Reste R6 und R7 von Wasserstoff verschieden ist.
Zu diesem Zweck führt man die genannten Nitrile zunächst z. B. mittels Natriumhydrid oder Natriumamid in Dimethylformamid in ihre Mono- oder Dinatriumverbindungen über und setzt diese mit der entsprechenden Menge eines niederen Alkylhalogenids oder eines Benzylhalogenids um. Die Ester der allgemeinen Formel II werden beispielsweise aus den Nitrilen durch Umsetzung mit Lösungen von Chlorwasserstoff und dem als Esterkomponente gewünschten Alkohol in Äther und anschliessende Zersetzung der zunächst entstandenen Imidoester-hydrochloride mittels Wasser oder auch direkt durch Erwärmen der Nitrile in alkanolischen Chlorwasserstofflösungen von geeignetem Wassergehalt erhalten.
Die neuen substituierten Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen können oral, rektal oder parenteral, insbesondere intramuskulär, verabreicht werden.
Sie können auch äusserlich, in Salben- oder Sonnenölgrundlagen eingearbeitet, zur Anwendung kommen.
Als Salze eignen sich zur therapeutischen Anwendung solche mit pharmakologisch unbedenklichen anorganischen und organischen Basen, d. h. mit Basen, die in den in Frage kommenden Dosierungen keine physiologische Eigenwirkung zeigen oder aber eine erwünschte Wirkung, z. B. bei parenteralen Applikationsformen insbesondere eine lokalanästhetische Wirkung, ausüben. Geeignete Salze sind z. B. Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze sowie Salze mit Äthylamin, Triäthylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Diäthylaminoäthanol, Athylendiamin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, l-Sithylpiperidin oder 2-Piperidinoäthanol.
Die täglich innerlich einzunehmenden Dosen von freien Säuren der allgemeinen Formel I oder von pharmakologisch unbedenklichen Salzen derselben zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten bewegen sich zwischen 10 und 10û0 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-300 mg einer freien Säure oder eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes derselben.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1% und 90 % einer Säure der allgemeinen Formel I oder eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes derselben. Zu ihrer Herstellung kombiniert man die Wirkstoffe z. B.
mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungs mittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersten enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (NaS2O5) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Durchfüh rung des erfindungsgemässen Verfahrens näher, soll je doch den Umfang der Erfindung in keiner Weise be schränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
3,5 g von rohem oder destilliertem [o-(N-Methyl
2, 6-dichloranilino) -phenyl]-essigs äure-äthylester werden in 100 ml Athanol gelöst und mit 25 ml 2n Natron lauge 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend werden die Lösungsmittel unter 11 Torr abdestilliert.
Der Rückstand wird zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wird kongosauer gestellt und die ausgefallenen Kristalle in Äthylacetat aufgenommen. Die Äthylacetatlösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Beim Zufügen von Petroläther kristallisiert die [o-(N Methyl-2,6-dichloranilino)-phenyl]-essigsäure aus, Smp.
1970 unter Zersetzung.
In analoger Weise werden beispielsweise die [o-(N-Äthyl-2, 6-dichloranilino)-phenyl]-essigsäure, die [o-(N-Methyl-a,a,a-trifluor-m-toluidino)-phenyl]- essigsäure und die [o-(N-Methyl-2, 6-dichlor-m-toluidino)-phenyl]- essigsäure erhalten.
Der im obigen Beispiel als Ausgangsstoff dienende [o - (N - Methyl-2,6-dichloranilino) - phenyl]-essigsäure äthylester wird z. B. wie folgt hergestellt: a) Zur Lösung von 5,9 g N-(2,6-Dichlorphenyl)anthranilsäure-methylester in 40 ml Dimethylformamid wird 1 g einer 50%gen Natriumhydriddispersion in Paraffinöl bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Feuchtigkeitsausschluss eine Stunde auf 800 erwärmt. Anschliessend werden bei Raumtemperatur 2,9 g Methyljodid unter Rühren zugetropft, das Gemisch noch eine Stunde bei Raumtemperatur und dann drei Stunden bei 500 gerührt.
Das Lösungsmittel wird unter 11 Torr abdestilliert, der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen und die Lösung zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende N-Me thyl - N - (2,6-dichlorphenyl)-anthranilsäure-methylester wird im Kugelrohr destilliert. Kp. 120-130 /0,005 Torr.
b) 0,687 g Natriumborhydrid und 1,57 g Lithiumbromid werden in 30 ml Diäthylenglykoldimethyläther 30 Minuten bei Raumtemperatur suspendiert. Nun wird eine Lösung von 5,6 g N-Methyl-N-(2,6-dichlorphenyl)anthranilsäure-methylester in 20 ml Diäthylenglykoldimethyläther zugetropft. Anschliessend wird das Gemisch drei Stunden auf 90-1000 erwärmt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 5,4 ml konz. Salzsäure in 90 ml Eiswasser eingerührt und anschliessend das Ganze zweimal mit 150 ml Äther extrahiert. Die Atherlösung wird mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand kristallisiert durch. Aus Cyclohexan umkristallisiert, schmilzt der erhaltene o-(N-Methyl-2,6-dichloranilino)-benzylalkohol bei 1500.
c) 4,2 g o-(N-Methyl-2,6-dichloranilino)-benzyl alkohol werden in 50 ml Acetylchlorid gelöst, die Lösung 12 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschlie ssend das überschüssige Acetylchlorid unter 11 Torr abdestilliert. Der Rückstand wird aus Petroläther kristallisiert. Das c. - Chlor - N-methyl - N - (2,6-dichlorphenyl)-o-toluidin [o-(N-Methyl-2,6-dichloranilino)-ben- zylchlorid] schmilzt bei 810.
d) 24,3 a-Chlor-N-methyl-N-(2,6-dichlorphenyl)-o toluidin und 24,3 g Kaliumcyanid werden zu 250 ml Äthanol gegeben und das Gemisch 16 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann unter 11 Torr eingedampft.
Der Rückstand wird zwischen Athylacetat und Wasser verteilt und die organische Phase nach Trocknen über Natriumsulfat eingedampft. Das zurückbleibende, rohe [o-(N-Methyl-2, 6-dichloranilino)-phenyl] -acetonitril wird direkt weiterverarbeitet.
e) In die Lösung von 3,25 g [o-(N-Methyl-2,6-dichloranilino)-phenyl]-acetonitril im Gemisch von 50 ml abs. Äther und 50 ml Äthanol wird unter Eiskühlung während drei Stunden Chlorwasserstoff eingeleitet und hierauf das Gemisch 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Äther und Athanol werden unter 11 Torr abgedampft, der Rückstand mit 40 ml Wasser und 200 ml Äther versetzt und das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die organische Phase wird bei Raumtemperatur mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene [o-(N Methyl - 2,6- dichloranilino)-phenyl]-essigsäureäthylester bleibt als Öl zurück. Kp. 130-1350/0,01 Torr.
Analog a) bis e) erhält man beispielsweise den [o - (N-Äthyi2,6dichloranilino)-phenyl]-essigsäureäthyl- ester, den [o-(N-Methyl-a,a, a-trifluor-m-toluidino)-phe- nyl]-essigsäureäthylester und den [o-(N-Methyl-2,6-di chlor-m-toluidino)-phenyl]-essigs äureäthylester.