Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigsäuren und ihren Salzen.
Substituierte Phenylessigsäuren der Formel I
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in welcher Rt einen niedern Alkyl- oder Alkoxyrest, ein Halogen atom oder den Trifluormethylrest, R2 Wasserstoff oder einen Rest entsprechend der Defi nition für R1, R3 Wasserstoff, einen niedern Alkyl- oder Alkoxyrest oder ein Halogenatom, und R4 Wasserstoff oder einen niedern Alkylrest bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen Basen sind bisher nicht bekannt geworden. Wie nun gefunden wurde, besitzen die Verbindungen der Formel I und ihre Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiphlogistische (antiinflammatorische), analgetische und antipyretische Wirksamkeit bei günstigem therapeutischem Index.
Sie können oral, rektal oder, besonders in Form wässriger Lösungen ihrer Salze, auch parenteral, insbesondere intramuskulär, zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten verwendet werden. Die antiphlogistische Wirksamkeit lässt sich im Tierversuch beispielsweise am UV-Erythem des Meerschweinchens und am Bolus alba Ödem der Ratte nachweisen.
In den Verbindungen der Formel I und den entsprechenden, weiter unten genannten Ausgangsstoffen sind Rj bis R4 unabhängig voneinander niedere Alkylreste, beispielsweise Methyl- oder Äthylreste. Ein Teil der genannten Symbole kann z. B. auch n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek. Butyl- oder tert. Butylreste bedeuten. Niedere Alkoxyreste oder Halogenatome Rt bis R3 sind z. B. Methoxy-, 2ithoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- oder Isobutoxyreste bzw. Chlor-, Fluoroder Bromatome.
Zur Herstellung einer Säure der Formel I und ihrer Salze mit anorganischen und organischen Basen setzt man ein funktionelles Derivat einer solchen Säure entsprechend der Formel II
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in welcher X die Cyanogruppe oder eine niedere Alkoxycarbonyl gruppe und Ac einen Acylrest, insbesondere einen niedern Alkanoyl rest bedeutet und Rt, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkalimetallhydroxyd oder Erdalkalimetallhydroxyd in der Wärme um, setzt aus dem erhaltenen Alkali- oder Erdalkalisalz die Säure frei und wandelt letztere gewünschtenfalls in ein anderes Salz mit einer anorganischen oder organischen Base um. Als Lösungsmittel eignen sich besonders wasserhaltige niedere Alkanole, wie Athanol, Methanol oder n-Butanol. Die Hydrolyse wird z.
B. bei oder wenig unterhalb deren Siedetemperatur mittels zwei Äquivalenten eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyds, insbesondere Natrium- oder Kaliumhydroxyd, vollzogen.
Ausgangsstoffe der Formel II mit der Cyanogruppe als X und dem Acetylrest als Ac werden z. B. durch Umsetzung von a-Chlor-N-aryl-aceto-o-toluididen mit Natrium- oder Kaliumcyanid erhalten. Die genannten o-Toluidide entstehen überraschenderweise in einer einstufigen einfachen Reaktion aus o-Arylamino-benzylalkoholen, nämlich beim Kochen'der letztern mit Acetylchlorid. Von den entsprechend der Definition für R1 bis R4 substituierten o-AryIamino-benzylalkoholen sind einzelnee Vertreter bekannt und weitere z.B. durch Reduktion von N-Aryl-anthranilsäure-alkylestern mittels Lithiumaluminiumhydrid erhältlich. Ausgangsstoffe der Formel II mit einer niedern Carbalkoxygruppe als X und dem Acetylrest als Ac werden z.
B. durch Umwandlung der entsprechenden Cyanoverbindungen in Iminoalkylester und Zersetzen der letztere mit Wasser erhalten.
Verbindungen mit andern niedern Alkanoylresten Ac können in analoger Weise hergestellt werden.
Die substituierten Phenylessigsäuren der Formel I und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen können oral, rektal oder parenteral, insbesondere intramuskulär, verabreicht werden. Als Salze eignen sich zur therapeutischen Anwendung solche mit pharmakologisch unbedenklichen anorganischen und organischen Basen, d. h. mit Basen, die in den in Frage kommenden Dosierungen keine physiologische Eigenwirkung zeigen oder aber eine erwünschte Wirkung, z. B. bei parenteralen Applikationsformen insbesondere eine Iokalanästhetische Wirkung, ausüben. Geeignete Salze sind z. B. Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit ethylamin, Triäthylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Diäthylaminoäthanol, Äthylendiamin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, 1-Äthyl-piperidin oder 2-Piperidino äthanol.
Die täglichen Dosen von freien Säuren der Formel I oder von pharmakologisch unbedenklichen Salzen derselben zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten bewegen sich zwischen 100 und 15001mg für erwachsene Patienten.
Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 25-300 mg einer freien Säure oder eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes derselben.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1 % und 90% einer Säure der Formel I oder eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes derselben. Zu ihrer Herstellung kombiniert man die Wirkstoffe z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesiumoder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeigneten Molekulargewichten, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.
B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüch- tigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung Tabletten und Dragees näher erläutern: a) 1000,0 g Wirkstoff, z.B. [o-(α,α,α-Trifluor-m-ta- luidino)-phenyl]-essigsäure oder deren Calcium- oder Lithiumsalz, werden mit 550,0 g Lactose und 292,0 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gwicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feinern Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) 200,0 g Wirkstoff, z.
B. [o-(α,α,α-Trifluor-m-to- luidino)-phenyl]-essigsäure, werden mit 16 g Maisstärke und 6,0 g kolloidalem Siliciumdioxyd gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2,0 g Stearinsäure, 6,0 g Äthylcellulose und 6. 01 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph.
Helm. 9, granuliert. Das Granulat wird ca. 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb III-IIIa geschlagen.
Hierauf wird es mit 16,0 g Maisstärke, 16,0 g Talk und 2,0 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragée Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2,000 g Lacca, 7,500 g arabischem Gummi, 0,150 g Farbstoff, 2,000 g hochdispersem Siliciumdioxyd, 25,000 g Talk und 53,350 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiege je 360 mg und enthalten je 2001 mg Wirkstoff.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombination einer Säure der Formel I oder eines geeigneten Salzes derselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylenglykolen (Ciarbowaxen) von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären, Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz, z. B. das Natriumsalz, einer substituierten Phenylessigsäure der Formeel I, in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-5%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Durchführung der erfindungsgemässen Verfahren näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgeraden angegeben.
Beispiel
Eine Lösung von 1,4 g o-[N-(α,α,α-Trifluor-m- tolyl)-acetamido]-phenylessigsäure-äthylester in 225 ml 95 %igem Äthanol und 67 ml 2-n. Natronlauge wird 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann destilliert man das Äthanol unter 11 Torr bei 40 ab und extrahiert die verbleibende wässrige Lösung mit 40 ml Äther. Die ätherische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase durch Zugabe von Eis auf 0-5 abgekühlt und mit 2-n. Salzsäure auf pH 6 angesäuert. Das ausgeschiedene Öl wird in 200 ml Äther gelöst, die ätherische Lösung mit 20 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getroicknet. Hierauf enget man sie unter 11 Torr ein, ohne sie zu erwärmen.
Nach Zusatz von Petroläther kristallisiert die [o-(α,α,α-Trifluor-m-toluidino)-phenyl]- essigsäure aus, Smp. 112-114 aus Sither/Petroläther.
Analog wird z. B. auch die [o-(6'-Methoxy-3'-methylanilino)-phenyl]-essigsäure erhalten, Smp. 1015-107 .
Die Ausgangsstoffe für dieses Beispiel können z. B. wie folgt hergestellt werden:
9,97 g Lithiumaluminiumhydrid werden in 100 ml absolutem Äther suspendiert und unter Rühren auf 5 abgekühlt. Unter Stickstoff wird bei äusserer Kühlung mit einem Eisbad eine Lösung von 36,8 g N-(α,α,α-Tri fluor-m-tolyl)-anthranilsäuremethylester in 140 ml absolutem Äther langsam zugetropft. Anschliessend wird die Mischung während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der auf 01 abgekühlten Mischung setzt man unter Rühren tropfenweise 10 Wasser, 10 ml 15 %ige Natronlauge und nochmals 30 ml Wasser zu. Dann rührt man eine Stunde bei Raumtemperatur und filtriert ab.
Das Filtrat wird unter 11 Torr bei 40 eingedampft.
Der Rückstand wird mittels einer kurzen Vigreuxkolonne fraktioniert. Dabei wird der o-(a, a, a-Trifluor-m-toluidino)-benzylalkohol als gelbes Öl erhalten, Kp. 130131 /0,001 Torr. Analog wird der o-(6'-Mehoxy-3'methyl-anilino)-benzylalkohol, Smp. 134 erhalten.
Eine Lösung von 23 g p-(α,α,α-Trifluor-m-toluidino)- benzylalkohol in 70 ml Acetylchlorid wird unter Stickstoff eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Die orangefarbene Lösung wird hierauf unter 11 Torr und einer Badtemperatur von 400 eingeengt. Der Rückstand wird in 150 mg Äthylacetat-Äther 1:1 gelöst. Die organische Phase wird mit 20 ml 2-n. Kaliumbicarbonatlösung und 20 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Zurück bleibt ein helles Ö1, das aus Äther-Petroläther kristallisiert.
Das erhaltene a-Chlor-N-(a, CL, a-trifluor-m-tolyl)-aceto-o-toluidid schmilzt bei 83-85 . Analog wird das a-Chlor-N-(6'methoxy-3'-methyl-anilino)-aceto-o-toluidid, Smp. 121 123 , erhalten.
Zu einer Suspension von 2,2 g Natriumcyanid in 20 ml Dimethylsulfoxyd wird bei 40 unter Rühren eine Lösung von 11,6 g α-Chlor-N-(α,α,α-trifluor-m-tolyl)- aceto-o-toluidid in 60 ml Dimethylsulfoxyd innerhalb 10 Minuten zugegeben. Die Temperatur darf dabei 400 nicht übersteigen. Dann wird die Mischung 3 Stunden bei 400 gerührt, auf 10 abgekühlt und mit 200 mol Wasser verdünnt. Die Lösung wird viermal mit 150 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösungen werden mit 200 ml 6-n.
Salzsäure und anschliessend mit 30 ml Wasser geschüttelt, dann mit Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40 eingeengt. Das als gelbes Ö1 zurückbleibende α-Cyano-N-(α,α,α-trifluor-m-tolyl)-ace- to-o-toluidid kann direkt weiterverarbeitet werden. In analoger Weise erhält man das a-Cyano-N-(6'-Methoxy3'-methyl-anilino)-aceto-o-toluidid, Smp. 108-1090.
Eine Lösung von 50 a-C : a-Cyano-N-(a,a,a-trifluor-o- tolyl)-aceto-o-toluidid in 550 ml absolutem Äther und 375 ml absolutem Äthanol wird unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss auf 0-5 abgekühlt. Während 4 Stunden wird in die Lösung trockener Chlorwasserstoff eingeleitet, wobei die Temperatur 5 nicht übersteigen soll. Anschliessend wird während weiteren 5 Stunden bei Raumtemperatur Chlorwasserstoff eingeleitet. Dann lässt man die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen und dampft sie unter 11 Torr bei 400 Badtemperatur zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in
140 ml Wasser, überschichtet mit 150 ml Äther und erhitzt das Ganze 2 Stunden unter Rückfluss auf dem Dampfbad.
Anschliessend kühlt man ab, trennt die Ätherphase ab und extrahiert die wässrige Lösung nochmals mit 200 ml Ather. Die vereinigten Ätherlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasser strahlvakuum bei 40 eingedampft. Der Rückstand wird mittels einer Vigreuxkolonne im Hochvakuum fraktioniert. Der o-[N-(a, a, a-Trifluor-m-tolyl)-acetamido3- phenylessigsäure-äthylester siedet bei 110-115 /0,001 Torr. Der o-[N-(6'-Methoxy-3'-methyl-anilino)-acetamido]-phenylessigsäure-äthylester wird in analoger Weise hergestellt, Smp. 73 .