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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Sulfamylbenzoesäuren der allgemeinen Formel
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oder Alkinylgruppe,in der Rj, R , sowie X die oben angeführte Bedeutung haben, eine vernachlässigbare diuretische Wirkung.
Die gegenständlichen neuen Verbindungen sind stabiler als die bekannten Benzoesäurederivate mit einer Amino- oder substituierten Aminogruppe, wie Furosemid, denn diese zuletzt erwähnten Verbindungen sind lichtempfindlich und müssen in dunklen Behältern aufbewahrt werden. Ferner sind die gemäss der Erfindung erhaltenen Verbindungen auch für die Behandlung von Patienten, die an einer Überempfindlichkeit gegen Diuretika auf Sulfanilamid-und Metanilamidbasis leiden, ausserordentlich wertvoll, weil keine Beziehung zwischen einer Überempfindlichkeit gegen diese erwähnten Verbindungen und die erfindungsgemäss erhältli- chen Verbindungen besteht.
Die gegenständlichen Verbindungen sind nach oraler, enteraler oder parenteraler Verabreichung wirksam und werden vorzugsweise in Form von Tabletten, Pillen, Dragees oder Kapseln, welche die freie SHurp oder deren Salze mit nicht-toxischen Basen oder aber deren Ester zusammen mit Trägern und/oder Zusatzstoffen enthalten, verschrieben.
Salze, die in Wasser löslich sind, können vorteilhaft in Form von Injektionen verabreicht werden. Die
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parenteralen Zusammensetzungen sindfür die Behandlung von Zuständen, bei welchen eine rasche Dehydrati- sierung erwünscht ist, z. B. für eine Intensivtherapie im Falle von Lungenödemen, besonders nützlich. Bei einer kontinuierlichen Therapie von Patienten, die z. B. an Hypertension leiden, können die Tabletten oder Kapseln auf Grund der verlängerten Wirkung, die erhalten wird, wenn die Droge oral, insbesondere in Form von Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe verabreicht wird, die geeignete Form der pharmazeutischen
Mischung darstellen.
Bei der Behandlung von Herzschäden bzw. Herzversagen und Hypertension können solche Tabletten vorteilhafterweise andere aktive Komponenten enthalten, wie dies im folgenden ausgeführt ist.
Die beim Verfahren gemäss der Erfindung erhaltenen Verbindungen werden in Dosiseinheiten in solchen
Mengen verabreicht, dass die gewünschte Wirkung ohne gleichzeitige Nebenwirkungen erreicht wird. In einer solchen Dosiseinheit werden die Verbindungen zweckmässig in Form einer pharmazeutischen Mischung mit einem Gehalt von 0, 1 bis 25mg an Wirkstoff verabreicht. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wer- den vorzugsweise in Mengen von 0,25 bis 10 mg verabfolgt. Unter der Bezeichnung "Dosiseinheit" ist eine
Einheit, d. h. eine einzelne Dosis, zu verstehen, die einem Patienten verabreicht und leicht gehandhabt und verpackt werden kann, wobei sich eine physikalisch stabile Einheitsdosis ergibt, die den Wirkstoff entweder als solchen oder in einer Mischung mit einem pharmazeutischen Träger und Zusatzstoffen enthält.
In Form einer Dosiseinheit können die Verbindungen ein-oder mehrmals täglich in geeigneten Intervallen verabreicht werden. Die tägliche Dosis beträgt gewöhnlich 0,5 bis 50 mg, hängt jedoch immer von dem Zustand der Patienten und der Anordnung des praktischen Arztes ab.
Zur Herstellung von pharmazeutischen Mischungen, welche diese Verbindungen enthalten, können organische oder anorganische, feste oder flüssige Träger, die für eine orale, enterale oder parenterale Verabfolgung geeignet sind, verwendet werden. Als Trägerstoffe sind Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und tierische Fette und Öle, Klebegummi, Polyalkylenglykol und andere bekannte Träger für Medikamente durchwegs geeignet.
In den pharmazeutischen Mischungen kann das Verhältnis von therapeutischem Wirkstoff zu den Trägersubstanzen 0,2 bis 90% betragen.
Die Zusammensetzungen können ferner andere therapeutisch wirksame Verbindungen, die bei der Behandlung von z. B. Ödemen und Hypertensionen angewandt werden, neben den bekannten Hilfsstoffen enthalten. Solche andere Verbindungen können beispielsweiseVeratrum-oder Rauwolfia-Alkaloide, z. B. Reserpin, Rescinnamin oder Protoveratrin, oder synthetische hypotensive Verbindungen, wie Hydralazin, oder andere Diuretika und Saluretika, wie die wohlbekannten Benzothiadiazine, z. B. Hydroflumethiazid oder Bendroflumethiazid, sein. Auch kaliumsparende Diuretika, wie Triameteren, können bei der Herstellung der Mischungen verwendet werden. Für gewisse Zwecke kann es erwünscht sein, kleine Mengen Aldosteron-Antagonisten, z. B. Spironolacton, zuzusetzen.
Das Verfahren gemäss der Erfindung besteht in seinem Wesen darin, dass man eine 5-Sulfamylbenzoesäu- re der allgemeinen Formel
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in der R2 und X wie oben definiert sind, oder ein Salz oder einen Ester dieser Verbindung mit einem Ester der allgemeinen Formel RZ, (ina) einer Diazoverbindung der allgemeinen Formel RjNz, (HIb) oder einer quaternären Ammoniumverbindung der allgemeinen Formel :
N (Alk) gY, (ine)
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in welchen R1 die oben angeführte Bedeutung hat, Z für ein Halogen, vorzugsweise Brom, eine Alkyl- oder
Arylsulfonyloxygruppe oder eine-SO -Gruppe, Alk für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und
Y für Chlor, Brom oder Jod stehen, umsetzt, gewünschtenfalls aus einem erhaltenen Salz oder Ester die
Säure freisetzt oder ein erhaltenes Salz oder eine erhaltene Säure in einen Ester überführt oder eine erhal- tene Säure oder einen erhaltenen Ester in ein Salz umwandelt.
Die Isolierung der Verbindung der Formel (1) kann mit Hilfe bekannter Standardmethoden bzw. - mass- nahmen erfolgen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) können wie folgt hergestellt werden : Die bekannte Verbindung 4-Chlor-3-chlorsulfonyl-S-nitrobenzoesäure wird, z. B. mit Hilfe von Natrium- sulfit, in bekannter Weise zur entsprechenden Sulfinsäure reduziert, die beispielsweise in Form des Mono- natriumsalzes von 4-Chlor-5-nitro-3-sulfinbenzoesäure erhalten wird.
Diese Verbindung wird mit einer Ver- bindung der Formel R in der R2'für eine Phenylgruppe steht, die gegebenenfalls durch Niederalkyl,
Hydroxyl oder Niederalkoxy substituiert ist, und X die oben angeführte Bedeutung hat, vorzugsweise durch
Erhitzen der Komponenten, erforderlichenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, in einem geeigneten Lösungsmittel oder zweckmässig unter Verwendung der Verbindung R'XH als Lösungsmittel umgesetzt.
DieUmsetzungkannbeiRaumtemperaturoder erhöhter Temperatur bis etwa zum Siedepunkt des eingesetzten
Lösungsmittels durchgeführt werden. Bei dieser Umsetzung ersetzt die R2'X-Gruppe das 4-Chloratom, worauf das Reaktionsprodukt z. B. in Form des Mononatriumsalzes einer 5-Nitro-4-R2'X-3-suliinbenzoesäure isoliert wird. Die Sulfinsäuregruppe und die Nitrogruppe dieser Verbindungen werden, z. B. mit Zink und
Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, reduziert, wobei die entsprechenden 5-Amino-4-R2'X-3-mercapto- benzoesäure erhalten wird. Diese Mercaptobenzoesäuren werden zu ihren entsprechenden Disulfiden, d. h. 5, 5'-Diamino-3',3'-dicarboxy-6,6'-di-R2'X-diphenyldisulfiden, oxydiert.
Diese Disulfide werden hierauf über ihre entsprechenden Diazoniumsalze und mit Hilfe der bekannten Meerwein-Reaktion in die entspre- chenden 5,5'-Dihalogen-sulfonyldisulfide übergeführt. Bei Umsetzung dieser Zwischenverbindungen mit Ammoniak werden die entsprechenden 5, 5'-Disulfamyldisulfide erhalten. Diese 5, 5'-Disulfamyl-3, 3'-di- carboxy-6, 6 t-di-R2 tX-diphenylsulfide'werden durch Umsetzung mit Dithionit oder andern geeigneten ReduktionsmittelnindieAusgangsverbindungen der Formel (II) übergeführt. Gegebenenfalls können durch eine einfache Veresterung bevor die Verbindungen der Alkylierung gemäss der Erfindung unterworfen werden, Ester dieser Verbindungen hergestellt werden.
Die oben erwähnten Umsetzungen für die Gewinnung der Ausgangsmaterialien der Formeln (II) sind dem Chemiker alle bekannt, und die Reaktionsprodukte können leicht isoliert werden.
Die Erfindung wird nun an Hand der folgenden Beispiele, die jedoch in keiner Weise einschränkend aufzufassen sind und aus welchen Einzelheiten der Ausführungsformen ersichtlich sind, näher erläutert.
Beispiel 1 : 3-n-Butylthio-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure :
A. Natriumsalz der 3-n-Butylthio-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure:
Eine Mischung von 0, 6 g 3-Mercapto-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure, 25 ml n-Natriumhydrogencarbonat und 0, 6 g n-Butyljodid wird 3 h bei 50 C gerührt. Nach Abkühlen wird das ausgefallene Natrium- salzvon 3-n- Butylthio-4-phenoxy-S-sulfamylbenzoes äure abgetrennt und mit Eiswasser gewaschen. Die Verbindung kristallisiert in Form eines Trihydrat.
B. 3-n-Butylthio-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure: 0, 6 g des Natriumsalzes von 3-n-Butylthio-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure werden in 25 ml heissem Wasser gelöst und die freie Säure wird durch Ansäuern mit n-Chlorwasserstoffsäure ausgefällt. Nach Abkühlen wird die Verbindung abfiltriert und aus wässerigem Äthanol umkristallisiert, wobei 3-n-Butylthio-4pheoxy-5-sulfamylbenzoesäure nach Trocknen im Vakuum bei 800C mit Fp. 221 bis 2230C erhalten wird.
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Wert wird durch Zusatz von n-Natriumhydroxyd auf 8 eingestellt. Der gebildeten Lösung werden 0, 35 g Benzylbromid zugesetzt und die Reaktionsmischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlen wird das ausgefallene Natriumsalz von 3-Benzylthio-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure durch Filtrieren abgetrennt.
Das Salz wird in 60 ml heissem Wasser gelöst und die Lösung durch Zusatz von n-Chlorwasserstoff- säure angesäuert. NachAbkühlen wird die ausgefallene 3-Benzylthio-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure durch Filtrieren abgetrennt und aus wässerigem Äthanol umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung mit einem Fp. von 234 bis 2360C nach Trocknen im Vakuum erhalten wird.
Beispiel3 :3-(2'-Furylmethylthio)-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure:
Einer Lösung von 1, 6 g 3-Mercapto-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure in 15 ml Diäthylenglykoläther werden 0, 5 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 2 g Trimethylfurfurylammoniumjodid zugesetzt. Die gebildete Mischung wirdbei einer Temperatur von 110 C 4 h gerührt, abgekühlt und in 75 ml 0, 3n-Natriumhydroxyd gegossen. Nach zweimaliger Extraktion mit Diäthyläther wird die wässerige Schicht durch Zugabe von Essigsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt. Das Reaktionsprodukt wird mit Äthylacetat ausgeschüttelt und
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die erhaltene organische Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit wässerigem Aceton verrieben, wobei Kristallisation eintritt.
Die auf diese Weise erhaltene 3- (2'-Furylmethylthio)-4-phenoxy-5- sulfamylbenzoesäure wird aus wässerigem Äthanol umkristallisiert und getrocknet. Die Verbindung wird mit einem Fp. von 214 bis 2160C gewonnen.
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4 : Methyl-3-n-butylthio-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoat :gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt, wobei die Reaktionsmischung erwärmen gelassen wird. Nach Abkühlen und Stehenlassen über einen Zeitraum von 5 h wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird mit Wasser und ausreichenden Mengen Natriumhydrogenearbonat zur Neutralisation von Spuren von Chlorwasserstoffsäure verrieben. Das ausgefallene Methyl-3-n-butylthio-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoat wird abgetrennt und aus Methanol/Wasser umkristallisiert, wobei der Ester mit Fp. 122 bis 1230C gewonnen wird.
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5 :
Methyl-4-phenoxy-5-sulfamyl-3- (3'-thienylmethylthio)-benzoat :Phenoxy-5-sulfamyl-3-(3'-thienylmethylthio)-benzoesäure Fp. 222 bis 2240C, erhalten aus 5-Chlorsulfonyl- 4-phenoxy-3- (3'-thienylmethylthio)-benzoesäure, die durch Überführung von 5-Amino-3-mercapto-4-phen- oxybenzoesäure mit Brommethylthiophen in 5-Amino-4-phenoxy-3-(3'-thienylmethylthio)-benzoesäure, Diazotieren und Einwirkung von Schwefeldioxyd gewonnen werden kann, durch Umsetzung mit konzentriertem
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oy-5-sulfamyl-3-(3'-thienylmethylthio)-benzoat mit Fp. 148 bis 1490C erhalten.
Beispiel6 :Cyanomethyl-3-n-butylthio-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoat:
Eine Mischungvon 2, 3 g 3-n-Butylthio-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure, 1,4 g Chloracetonitril, 0,61 g Triäthylamin und 20 ml trockenem Aceton wird 20 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird das gebilde- te Triäthylamin-Hydrochlorid durch Filtrieren abgetrennt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 35 ml Wasser und 75 ml Äthylacetat versetzt und der pH-Wert der wässerigen Schicht durch Zusatz von 4n-Chlorwasserstoffsäure auf 7, 5 eingestellt. Dann wird die organische Schicht abgetrennt, mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rück-
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amylbenzoat mit Fp. 134 bis 1350C erhalten wird.