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Verfahren zur Herstellung neuer cyclischer Amidine und ihrer Salze
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer cyclischer Amidinverbindungen und ihrer Salze.
Diese Verbindungen wirken bei warmblütigen Lebewesen als Anti-Depressiva, wenn eine therapeutisch wirksame Menge verabreicht wird. Die geprüften Verbindungen zeigen zusätzlich eine entzündungswidrige bzw. -hemmende Wirkung.
Die neuen Verbindungen entsprechen der folgenden allgemeinen Formel
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thylaminoalkyl und im besonderen Dimethylaminopropyl und Dimethylaminoäthyl bezeichnet, aber auch Gruppierungen mit entsprechenden andern niederen Alkylresten verstanden. "Halogen" umfasst alle 4 Elemente, obwohl Chlor und Brom bevorzugt werden.
Die bevorzugten Aralkylreste sind Benzyl und Phenäthyl."Acyl"umfasst alle organischen Acylgruppen, wobei niedere Alkanoylreste, wie z. B. Formyl, Acetyl und Propionyl, bevorzugt werden, und "Acyloxy" umfasst in ähnlicher Weise alle Arten von organischen Säureresten, wobei jene, die sich von Alkansäuren mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ableiten, bevorzugt werden. Wenn V Pyridyl bezeichnet, so sind 2-Pyridyl- und 4-Pyridylisomere bevorzugt.
Die erfindungsgemäss herstellbaren pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen (1) umfassenSäureadditionssalze mit anorganischensäuren, z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-
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äthansulfon-, Äthan-l, 2-disulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-undNaphthalin-2-sulfonsäure.
Andere Säureadditionssalze können als Zwischenprodukt verwendet werden, z. B. bei der Reinigung der freien Verbindungen oder in der Herstellung von andern pharmazeutisch annehmbaren Salzen, sowie füridentifizierungs-und Charakterisierungszwecke ! Beispiele für solche andere Salze sind jene, die sich von bestimmten anorganischen Säuren, z. B. Perchlorsäure, von sauren organischen Nitroverbindungen,
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Die meisten erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen enthalten mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, d. i. jenes,. an das die drei cyclischen Teile (Ringe U, V, W) gebunden sind. Dieses Kohlenstoffatom wird im folgenden zuweilen als zentrales Kohlenstoffatom bezeichnet. Die meisten Verbindungen (1) können daher in Form von optischen Isomeren. und Mischungen solcher Isomeren, z. B. Racemate, vorliegen.
Wo immer in der Beschreibung und den Ansprüchen auf Verbindungen mit einer bestimmten Struktur Bezug genommen wird, erfolgt dies ohne Berücksichtigung der optischen Isomerie, und eine solche Struktur umfasst alle diese optischen Isomeren sowie alle Mischungen davon. Wegen der Unterschiede der Wirksamkeit kann es wünschenswert sein, die einzelnen optischen Isomeren aus den Mischungen abzutrennen.
Die neuen Verbindungen (I) können durch Methoden, die für die Herstellung bereits beschriebener Verbindungen mit ähnlicher Struktur bekannt sind, hergestellt werden.
Ein grundlegender Weg zur Herstellung der Verbindungen (I) besteht darin, dass eine Verbindung, die das zentrale Kohlenstoffatom der besonderen gewünschten Verbindung enthält, an welches zwei der Ringe U, V und W und eine erste reaktive Gruppe gebunden sind, mit einer Verbindung kondensiert wird, die den dritten der Ringe U, V und W und eine zweite reaktive Gruppe aufweist, so dass sich die gewünschte besondere Verbindung bildet, wobei beide reaktiven Gruppen abgespalten werden.
Ausführlicher beschrieben besteht das Verfahren darin, dass man eine Verbindung derallgemeinen Formel U - P mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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oder eine Verbindung der allgemeinen Formel V-P mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welchen Formeln n, U, V, Y, R1, R2, R3, R4 und R5 die angegebene Bedeutung haben. und einer der Substituenten P und Q ein metallischer oder metallhaltiger Teil eine : metallorganischen Verbindung und der andere ein reaktiver organischer oder anorganischer Esterrest ist, kondensiert.
Beispielsweise kann eine Verbindung mit den an das zentrale Kohlenstoffatom gebundenen Ringen U und W oder V und W (z. B. 2-Benzyl-imidazolin) in Form ihres Natriumderivats mit einem reaktiven Derivat des fehlenden U-oder V-Teiles (z. B. 2-Brom-pyridin) zur Reaktion gebracht werden, um das gewünschte Endprodukt (z. B. 2 - [ a. - (2 -Pyridyl) -benzyl] -imidazolin) zu erhalten, wie dies in dem folgenden Reaktionschema gezeigt ist :
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:Na- und Br-Substituenten in der obigen Erläuterung) innerhalb eines weiten Bereiches variiert werden können, wie dies im Zusammenhang mit strukturell verwendeten Verbindungen bereits vorgeschlagen wurde.
Der gleiche grundlegende Weg kann für die Anfügung des Ringes W zu einer Verbindung, die bereits die Ringe U und V an das zentrale Kohlenstoffatom gebunden enthält, angewendet werden.
Für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) in denen Y für ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe steht, oder deren Salzen, wird die Reaktion zweckmässig im wesentlichen inAbwesenheit von molekularem Sauerstoff, vorzugsweise in Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls einer oder mehreren der folgenden Umwandlungen unterworfen werden : a) Falls Y für OH steht :
Alkylierung oder Acylierung zu Verbindungen, in denen Y für Alkoxy oder Acyloxy steht ; b) Falls R für Wasserstoff steht :
Acylierung zu Verbindungen, in denen R 1 für Acyl steht ; c) Herstellung der Säureadditionssalze aus erhaltenen Basen, bzw. Herstellung der freien Basen aus erhaltenen Säureadditionssalzen.
Die Veresterung der Hydroxyverbindungen kann leicht durch Standardverfahren durchgeführt werden, z. B. durch Behandlung solcher Verbindungen mit Acylhalogeniden oder Anhydriden. In ähnlicher Weise kann zur Herstellung der gewünschten alkoxysubstituierten Verbindungen die Verätherung durch bekannte Standardverfahren durchgeführt werden.
Die Herstellung der Salze wird durchgeführt mit Hilfe von Standardverfahren wie z. B. Umsetzung mit der betreffenden Säure oder mit einem reaktiven Derivat davon.
Die folgenden Beispiele illustrieren das erfindungsgemässe Verfahren.
Be is pi eil : 2- [O'. - (2-Pyridyl) -benzyl] -imidazolin.
16 g (0, 1 Mol) 2-Benzylimidazolin werden in Portionen einer gerührten Suspension von 8,5 g(0,22 Mol) Natriumamid in 300 ml flüssigem Ammoniak zugesetzt. Nach 10 min wird die Mischung in einen gekühlten Autoklaven gegeben, 15, 8 g (0, 1 Mol) 2-Brompyridin werden zugesetzt, worauf der Autoklav geschlossen und unter Rühren 6 h bei 500C erhitzt wird. Der Autoklav wird auf-40 C gekühlt, 5 g Ammoniumchlorid werden in kleinen Portionen zugesetzt und das Ammoniak wird abdampfen gelassen.
Der Rückstand wird unter Stickstoffatmosphäre gehalten und in 300 ml Benzol gelöst, Wasser sorgfäl- tig zugefügt und das Benzol abgetrennt, getrocknet (KCO), filtriert und eingedampft. Das Produkt wird aus Aceton kristallisiert, Fp. = 135 bis 136 C.
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Triäthylamin und 20 g Dimethylformamid während 20 h durchgeleitet. Darauf werden 500 ml Benzol hinzugefügt, mit 100 ml Eiswasser und 100 ml kalter In-Salzsäure und wieder mit 50 ml Wasser gewa- schen. Das Benzol wird im Vakuum abgedampft und man erhält einen Rest, der aus 2-Pyridylthioacet- amid besteht. 30 g trockenes Äthylendiamin wird hinzugefügt und die Mischung 2 h unter Rückflusser- hitzt.
Der Überschuss an Äthylendiamin wird unter Vakuum abdestilliert, der verbleibende Rest wird in
500 mlBenzol gelöst und mit 50 ml Wasser gewaschen. Das Benzol wird unter Vakuum abgedampft und der verbleibende Rest wird destilliert und man erhält 2- (2-Pyridylmethyl)-imidazolin. Siedepunkt : 120 bis 1250C bei 2 mm.
15 g der so erhaltenen Verbindung werden zu einer Mischung aus 5 g Natriumamid in 300 ml fllis- sigemAmmonium unterRühren hinzugefügt. Daraufhin wird die Mischungin einen Autoklaven gebracht.
16 g 2-Brompyridin wird hinzugefügt und die Mischung wird unter Rühren 6 h lang auf 500C erhitzt.
Danach wird der Autoklav auf -400C gekühlt, 5 gAmmoniumchlorid in kleinen Portionen werden zu der Mischung gegeben und das Ammoniak wird unter Stickstoffatmosphäre entfernt. Das erhaltene Produkt wird in Benzol gelöst, mit 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und unter Stickstoffatmosphä- re eingedampft. Der so erhaltene Rest wird ausIsopropyläther umkristallisiert und man erhält das ge- wünschte Produkt in Form von langen gelben Nadeln. Fp. 80 bis 83 C.
Beispiel 3 : l-Acetyl-2- [c - (2-pyridyl)-a-hydroxy-benzyl]-imidazolin.
12, 8 g 2- [ct- (2-Pyridyl)-ct-hydroxy-benzyl]-imidazolin werden in 25 ml Dioxan gelöst und un- ter kräftigem Rühren 2, 4 ml Essigsäureanhydrid tropfenweise langsam zugesetzt. Nach dem jeweils
0, 5 ml zugesetzt sind, wird die Lösung auf 600C 5 min erhitzt und dann auf 200C gekühlt, bevor weiteres Anhydrid zugesetzt wird. Das Rühren wird 20 h fortgeführt, das ausgeschiedene Acetatsalz ab- filtriert und das erhaltene Filtrat auf etwa 10 ml konzentriert. Das gewünschte Produkt wird aus Alko- hol umkristallisiert, wobei l-Acetyl-2- [α-(2-pyridyl)-α-hydroxy-benzyl]-imidazolin, Fp. = 150 bis
153 C, erhalten wird.
Wie oben angegeben, wird die Wirkung einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung als AntiDepressivum bei warmblütigen Lebewesen durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer solchen Verbindung (Verbindungen der Formel I und deren therapeutisch annehmbare Salze) er- reicht.
Die therapeutisch wirksame Menge einer solchen Verbindung kann leicht durch bekannte Standard methoden ermittelt werden. Eine solche laboratoriumsmässige Methode zur Bestimmung der Wirksam- keit einerverbindung alsAnti-Depressivum ist ein Tetrabenazinantagonismus-Versuch ähnlich dem von V. G. Vernier etal., in"Psychosomatic Medicin", S. 683, herausgegeben. durch J. H. Nodine und J. H. Moyer, 1962, beschriebenen. Jeder einer Gruppe von zehn männlichen Mäusen wird oral die Testverbindungverabreicht und30 min nach Verabreichung der Testdroge werden den Mäusen30 mg/kgKörper- gewicht Tetrabenazinmethansulfonat intraperitoneal injiziert. Nach 39 min wird die Testverbindung auf Grund der von den Mäusen entwickelten Ptosis beurteilt.
Es wird eine Wertskala von 0 bis 4 verwendet, wobei 4 eine normale Augenlidöffnung bedeutet und die Werte 3,2, 1 und 0 eine geringe, eine mässige, eine auffallende bzw. vollständige Schliessung der Augenlidöffnung (Ptosis) anzeigen.
Bezogen auf Werte von bekannten Verbindungen, die eine bedeutende Wirksamkeit als Anti-Depressivum zeigen, sowie auch bekannte Verbindungen, die keine derartige Wirksamkeit haben, entspricht ein Wert von 2 oder mehr einer bedeutenden Wirksamkeit als Anti-Depressivum.
Unter Zugrundelegung des vorstehend beschriebenen Prüfungsverfahrens und anderer laboratoriumsmässiger Standardverfahren sowie durch Vergleich mit gut bekannten, als Anti-Depressiva wirkenden Substanzen ergibt sich für die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zur Erreichung einer Wirksamkeit als Anti-Depressivum ein therapeutisch wirksamer Dosisbereich von 0, 5 bis 30 mg/kg Körpergewicht. Obwohl angenommen wird, dass eine therapeutisch wirksame Dosis oral in 3 bis 4 unterteiltenDosen verabreicht wird, hängt die jeweilige maximale Tagesdosis vom Grad der Schwere der Depression des Warmblüters, ihrer Ursache und andern Gesundheitsfaktoren ab. Sie wird in jedem besonderen Fall der behandelnde Diagnostiker die jeweils erforderliche Zahl der zu verabreichenden Dosen und den Grad der gewünschten Anti-Depressisonswirkung bestimmen.
Wie dies für die meisten Klassen von therapeutisch wirksamen Verbindungen zutrifft, wurde gefunden, dass bestimmte Unterklassen wirksamer sind als andere. Die bevorzugt hergestellten Unterklassen von Verbindungen sind jene, von denen die folgenden Verbindungen spezielle Vertreter darstellen :
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-imidazolin-hydrochlorid ; K- [a- (2-Pyridyl)-ct- (2-thienyl)-DieVerbindungen (I) üben auch eine entzündungswidrige bzw. -hemmende Wirkung beiwarmblüti- gen Lebewesen aus, wenn eine therapeutisch wirksame Menge verabreicht wird.
Die therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung (I) zur Erreichung einer entzündungswidrigen bzw. einer-hemmenden
Wirkung kann leicht durch den bekannten "Standard Carrageenin Induced Inflammation (Carrageenin
Paw) Text", sowie durch Vergleich mit andern bekannten, nicht steroide, entzündungswidrigenbzw.
- hemmenden Stoffen bestimmt werden.
Eine andere angewendete spezielle Methode ist die genaue"Carrageenin Paw Probe" welche eine
Abänderung der von C. A. Winter, E. A. Risley und G. W. Nuss in"Anti-inflammatory and Antipyretic
Activities of Indomethacin, 1- (p-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindole-3-aceticacid,"J. Pharm, and Exptl. Therap. 141 {1963]. S. 369 bis 376 beschriebenen Methode ist, und folgendermassendurchge- führt wird : Weibliche Ratten mit einem Gewicht von 140 bis 150 g wurden oral mit der Testverbindung behandelt. Eine Stunde später wurden 0, 05 ml einer 1%gen Lösung von Carraghenin, dem phlogistischen
Stoff, in die Sohlenfläche der rechten hinteren Pfote injiziert und das Volumen der Pfote bestimmt. Drei
Stunden später wurde das Pfotenvolumen wieder bestimmt.
Die Differenz im Pfotenvolumen zwischen den beiden Bestimmungen ist definiert als Grad der Entzündung. D ie Pfotenvolumina, ausgedrückt in g (von verdrängtem Quecksilber), werden durch Eintauchen des Fusses bis zu einer in Höhe des Aussenknöchels angebrachten Tintenmarkierung in einQuecksilberbad und Austarieren auf einer Waage gemessen. Das
Eintauchen der Pfote bis zu dem genannten Punkt bewirkt, dass die Waage einen Unterschied im Gewicht anzeigt, welcher direkt proportional dem verdrängten Quecksilber ist (Archimedisches Prinzip). Das Ge-
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Tests wurde bestimmt, dass die therapeutisch wirksame Menge zur Erreichung einer entzündungswidrigen bzw. -hemmenden Wirkung 30 bis 100 mg/kg Körpergewicht beträgt.
In ihrer Eigenschaft als therapeutisch verwendbare Verbindungen werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, der für die enterale oder parenterale Anwendung geeignet ist, verabreicht, wobei der Träger den Hauptbestandteil der Mischung bildet.
Solche Zubereitungen können z. B. in Form von Tabletten, Kapseln und Suppositorien, oder in flüssiger Form, wie z. B. als Elixiere und Emulsionen, oder injizierbar vorliegen. In der Formulierung von pharmazeutischen Zubereitungen können solche Substanzen verwendet werden, welche mit den Wirksubstanzen nicht reagieren, z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat, Calciumcarbonat, Talg, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Gummis, Polyalkylenglykole oder Vaseline. In derartigen pharmazeutischen Zubereitungen ist der Wirkstoff vorzugsweise in solchen Gewichtsverhältnissen vorhanden, dass der Gewichtsanteil in der zu verabreichenden Formulierung zwischen 0, 1 und 50% liegt.
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