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Verfahren zur Herstellung neuer cyclischer Amidine und ihrer Salze
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer cyclischer Amidinverbindungen und ihrer Salze.
Diese Verbindungen wirken bei warmblütigen Lebewesen als Anti-Depressiva, wenn eine therapeutisch wirksame Menge verabreichtwird. Die geprüften Verbindungen zeigen zusätzlich eine entzündungswidrige bzw. -hemmende Wirkung.
Die neuen Verbindungen entsprechen der folgenden allgemeinen Formel
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in der n eine der Zahlen Null, 1 oder 2, Ul-CX=CX-,-N=CX-,-CX=N-oder-S-, und X Wasserstoff, niederes Alkyl, Trifluormethyl, niederes Alkoxy oder Halogen bedeuten, V einen Benzol-, Thiophen- oder Pyridinring, wobei die Ringe durch niederes Alkyl, Trifluormethyl, niederes Alkoxy, Halogen und/oder Dialkylamino substituiert sein können, Y ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe, Rl ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, Aminoalkyl-, Hydroxyalkyl-, Aralkyl-oder eine Acylgruppe, R, Rs, R4 und Rs je ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe,
oder zwei dieser Substituenten R 2-S zusammen mit der sie trennenden Atomgruppierung einen gesättigten carbocyclischen Ring mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten. Die Verbindungen können auch als Salze vorliegen.
Im folgenden werden die cyclischen Teile der Formel I zuweilen als"Ring U" (d. i. der in Formel I Ul enthaltende Ring), "Ring V" (d. i. der in Formel I durch den Buchstaben V bezeichnete Ring) und "Ring W" (d. i. der Ring der Formel I mit der Struktur des cyclischen Amidins, z. B. Imidazolins) bezeichnet.
Der Ausdruck "niederes Alkyl" umfasst gerad- und verzweigtkettige sowie cyclische Kohlenwasserstoffreste mit vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, aber auch Reste wie z. B.
Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl und Cyclohexyl. In ähnlicher Weise umfasst der Ausdruck "niederesAlkoxy"vorzugsweise jene Reste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy, aber auch z. B. Äthoxy undPropoxy. Unter"Aminoalkyl", welches auch Mono- und Dialkylaminoalkylreste einschliesst, werden im allgemeinen Dimethylaminoalkyl und im besonderen Dimethylaminopropyl und Dimethylaminoäthyl bezeichnet, aber auch Gruppierungen mit entsprechenden andern niederen Alkyl-
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resten verstanden. "Halogen" umfasst alle vier Elemente, obwohl Chlor und Brom bevorzugt werden. Die bevorzugten Aralkylreste sind Benzyl und Phenäthyl."Acyl"umfasst alle organischen Acylgruppen, wo- bei niedere Alkanoylreste, wie z. B.
Formyl, Acetyl und Propionyl, bevorzugt werden, und"Acyloxy" umfasst in ähnlicher Weise alle Arten von organischen Säureresten, wobei jene, die sich von Alkansäuren mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ableiten, bevorzugt werden. Wenn V Pyridyl bezeichnet, so sind 2-Pyridyl-und 4-Pyridylisomere bevorzugt.
Die erfindungsgemäss herstellbaren pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen (I) um-
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Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-,Glycol-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Zimt-, Sali- cyl-, 4-Aminosalicy1-, 2-Phenoxybenzoe-, 2-Acetoxybenzoe-, Methansulfon-, Äthansulfon-, 2-Hy- droxyäthansulfon-, Äthan-1, 2-disulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-und Naphthalin-2-sulfonsäure.
Andere Säureadditionssalze können als Zwischenprodukt verwendet werden, z. B. bei der Reinigung der freien Verbindungen oder in der Herstellung von andem pharmazeutisch annehmbaren Salzen, sowie für Identifizierungs- und Charakterisierungszwecke; Beispiele für solche andere Salze sind jene, die sich von bestimmten anorganischen Säuren, z. B. Perchlorsäure, von sauren organischen Nitroverbindungen, z. B. Pikrin-, Pikro10n- und Flaviansäure, oder von Metallkomplexsäuren, z. B. Phosphorwolfram-, Phosphormolybdän-, Platinchlorw asserstoff- und Reineckesäure, ableiten.
Die meisten erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen enthalten mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, d. i. jenes, an das die drei cyclischen Teile (Ringe U, V, W) gebunden sind. Dieses Kohlenstoffatom wird im folgenden zuweilen als zentrales Kohlenstoffatom bezeichnet. Die meisten Verbindungen (I) können daher in Form von optischen Isomeren und Mischungen solcher Isomeren, z. B.
Racemate, vorliegen. Wo immer in der Beschreibung und im Anspruch auf Verbindungen mit einer bestimmten Struktur Bezug genommen wird, erfolgt dies ohne Berücksichtigung der optischen Isomerie, und eine solche Struktur umfasst alle diese optischen Isomeren sowie alle Mischungen davon. Wegen der Unterschiede der Wirksamkeit kann es wünschenswert sein, die einzelnen optischen Isomeren aus den Mischungen abzutrennen.
Die neuen Verbindungen (I) können durch Methoden, die für die Herstellung bereits beschriebener Verbindungen mit ähnlicher Struktur bekannt sind, hergestellt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass eine Verbindung, in der der Ring U unterbrochen ist, einer Kondensationsreaktion unterworfen wird, wobei der unterbrochene Ring geschlossen wird.
Ausführlicher beschrieben besteht das Verfahren darin, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der n, V, Y, RI. R, R , R , Rg, U'und X die angegebene Bedeutung haben und Z eine Hydroxylgruppe darstellt, deren tautomere Verbindung oder deren Salz, einer intramolekularen Kondensation unterworfen wird.
Dieses Verfahren umfasst auch Reaktionen, in denen eine Ausgangsverbindung, in der der UI ent- haltende Ring an zwei Stellen unterbrochen ist, mit einem zweiten Reaktanten (z. B. Malondialdehyd) direkt zu einer Verbindung der Formel (I) umgesetzt wird, ohne dass die Verbindung der allgemeinen Formel (II), die höchstwahrscheinlich als ein Zwischenprodukt vorhanden sein wird, bei einer solchen Reaktion isoliert wird.
Beispielsweise kann der Ul enthaltende Ring durch Reaktionen, wie sie durch die letzte Stufe einer der folgenden zwei Reaktionsschemen erläutert sind, geschlossen werden :
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zeigt deren weitgehende Ähnlichkeit :
Die Ausgangsverbindungen und Endprodukte sind tatsächlich diesel- ben, aber während die letzte Stufe des Reaktionsschemas C als eine Kondensation einer Verbindung, welche an das zentrale Kohlenstoffatom Ringe V und W sowie Teile der Strukturelemente des UI ent- haltenen Ringes gebunden enthält, mit einer Verbindung, die den restlichen Teil der Strukturelemente des Ul enthaltenden Ringes liefert, um diesen Ring zu vervollständigen, formuliert ist, ist die letzte Stufe des Reaktionsschemas A als eine intramolekulare Kondensation einer Verbindung formuliert, die sich von dem Endprodukt dadurch unterscheidet, dass der Ul enthaltende Ring unterbrochen ist, wobei dieser Ring geschlossen wird. Die Verbindung mit dem unterbrochenen.
Ut enthaltenden Ring wurde ihrerseits durch Kondensation derselben Ausgangsverbindungen, wie sie in der letzten Stufe des Reaktionsschemas C verwendet werden, erhalten. (In ähnlicher Weise kann die zweite und dritte Stufe des Reaktionsschemas B beispielsweise als eine Stufe formuliert werden, d. h. als Kondensation mit einer zweiten Reaktionskomponente anstatt als intramolekulare Kondensation.) Es ist tatsächlich anzunehmen, obwohl nicht überprüft, dass die letzten Reaktionsstufen, wie sie durch das Reaktionsschema C erläutert wurden, über Zwischenprodukte gemäss dem Reaktionsschema A führen und es nur von den angewendeten Reaktionsbedingungen abhängt, ob solche Zwischenprodukte isoliert werden können oder nicht.
Dies zeigt, dass die durch die Reaktionsschemen A und C veranschaulichten, grundlegenden Wege, obwohl vollkommen unterschiedlich in ihrer Konzeption, in Wirklichkeit nicht allzu verschieden sind, da beide den Aufbau des dritten Ringes in einem Vorprodukt, das das zentrale Kohlenstoffatom und die ersten zwei Ringe enthält, beinhalten.
Für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen Y für ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe steht, oder deren Salzen. wird die Reaktion zweckmässig im wesentlichen in Abwesenheit von molekularem Sauerstoff, vorzugsweise in Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.
Die nach dem erfindungsgemässenverfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
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1können gewünschtenfalls einer oder mehreren der folgenden Umwandlungen unterworfen werden : a) falls Y für OH steht :
Alkylierung oder Acylierung zu Verbindungen, in denen Y für Alkoxy oder Acyloxy steht ; b) falls Rl für Wasserstoff steht :
Acylierung zu Verbindungen, in denen Rl für Acyl steht ; c) Herstellung der Säureadditionssalze aus erhaltenen Basen, bzw. Herstellung der freien Basen aus erhaltenen Säureadditionssalzen.
Die Veresterung der Hydroxyverbindungen kann leicht durch Standardverfahren durchgeführt werden, z. B. durch Behandlung solcher Verbindungen mit Acylhalogeniden oder Anhydriden. In ähnlicher Weise kann zur Herstellung der gewünschten alkoxysubstituierten Verbindungen die Verätherung durch bekannte Standardverfahren durchgeführt werden.
Die Herstellung der Salze wird durchgeführt mit Hilfe von Standardverfahren, wie z. B. Umsetzung mit der betreffenden Säure oder mit einem reaktiven Derivat davon.
Die folgenden Beispiele illustrieren das erfindungsgemässe Verfahren : Beispiel 1: 2-[α-(2-Pyrimiinyl)-p-chlorbenzyl]-imidazolin.
1. Eine Mischung aus 15 g feingepulvertem Natrium amid und 10 g N-Methylanilin in 400 ml Äther wird 1 h unterRückfluss erhitzt, dann werden 14 g N-Methyl-N-phenyl-cyanamid und
15 g p-Chlorbenzyl-cyanid hinzugefügt und eine weitere Stunde unter Rühren im Rückfluss erhitzt, zu der gut gekühlten Mischung sorgfältig 200 ml Wasser hinzugefügt und die ätheri-
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3.20 g des obigen Thioamids und 6, 6 gÄthylendiamin werden unter Rückfluss in 500 ml Benzol
6 h erhitzt, dann gekühlt und mit Wasser gewaschen. Das Benzol wird abgedampft, wobei 2- (a -Cyan-p-chlorbenzyl) -imidazolin als dickes Öl zurückbleibt.
4. Das obige Öl, gelöst in 200 ml absolutem Alkohol, wird mit trockenem Chlorwasserstoff bei OOC gesättigt und 24 h auf 20 bis 250C gehalten. Der Alkohol und der Chlorwasserstoff wer- den im Vakuum unterhalb 300C entfernt und der Rückstand wird in 100 ml trockenem Äthanol gelöst und zu 200 ml mit Ammoniak gesättigtem, trockenem Äthanol hinzugefügt. Die Mi- schung wird 2 h bei 20 bis 250C gerührt, vom Ammonium chlorid abfiltriert und im Vakuum eingedampft, wobei 2- ( < x-Carbamidin-p-chlorbenzyl)-imidazolin zurückbleibt.
5. Das obige Amidin in 100 ml Äthanol wird zu einer wässerig alkoholischen Lösung von Malon- dialdehyd (der durch Hydrolyse von Malonaldehydtetramethylacetal mit l"Mger Salzsäure bei 20 bis 250C hergestellt wird) hinzugefügt und unter Stickstoff und Rückfluss 3 h erhitzt.
Die Reaktionsmischung wird mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und das Produkt mit
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BenzollösungDimethylformamid gelöst, 10 g Triäthylamin werden zugesetzt und dann 10 g trockener Schwefelwasser- toff. Diese Mischung wird bei 20 bis 250C über Nacht stehengelassen, dann in 50 g Eis und Wasser ge- ; ossen. Das ausgeschiedene viskose Öl wird mit 300 ml Benzol extrahiert, mit Wasser gewaschen und sofort im Vakuum eingedampft, um das Lösungsmittel und Triäthylamin zu entfernen. Der Rückstand on 2-(α-Thiocarbamido-p-chlorbenzyl)-imidazolin wird in 100 ml Alkohol gelöst, ein Äquivalent : hloracetaldehyd unter Kühlung hinzugefügt und nach 1/2 h bei 10 C die Mischung 1/2 h im Rückfluss erhitzt.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 100 ml Eiswasser und 200 ml enzol gerührt, abgetrennt und die eiskalte wässerige Lösung mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Der erhaltene teerartige Niederschlag wird mit 150 ml Äther ausgeschüttelt, wobei nicht alles in Löung geht ; der Äther wird getrocknet (KCOg), filtriert und das rohe, rote Produkt in ein wenig Aceto-
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12,8 g 2- [et- (2-Pyridy1) -a-hydroxybenzyl] -imidazolin werden in 25 ml Dioxan gelöst und unter kräftigem Rühren 2,4 ml Essigsäureanhydrid tropfenweise langsam zugesetzt. Nach dem jeweils 0,5 ml zugesetzt sind, wird die Lösung auf 60 C 5 min erhitzt und dann auf 200C gekühlt, bevor weiteres An- hydrid zugesetzt wird.
Das Rühren wird 20 h fortgeführt, das ausgeschiedene Acetatsalz abfiltriert und das erhaltene Filtrat auf etwa 10 ml konzentriert. Das gewünschte Produkt wird aus Alkohol umkrista1- lisiert, wobei 1-Acetyl-2- [a- (2-pyridyl)-a-hydroxybenzyl]-imidazolin, Fp. = 150 bis 153 C, erhalten wird.
Wie oben angegeben, wird die Wirkung einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung alsAnti-De- pressivum bei warmblütigen Lebewesen durchVerabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer solchen Verbindung (Verbindungen derFormel I und deren therapeutisch annehmbare Salze) erreicht. Die therapeutisch wirksame Menge einer solchen Verbindung kann leicht durch bekannte Standardmethoden ermittelt werden. Eine solche laboratoriumsmässige Methode zur Bestimmung der Wirksamkeit einer Verbindung a15 Anti -Depressivum ist ein Tetrabenazinantagonismus-Versuch ähnlich dem von V. G. Vemier et al., in "Psychosomatic Medicin", S. 683, herausgegeben durch J. H. Nodine und J. H. Moyer, [1962], beschriebenen.
Jeder einer Gruppe von zehn männlichen Mäusen wird oral die Testverbindung verabreicht und 30 min nach Verabreichung derTestdroge werden denMäusen 30 mg/kg KörpergewichtTetrabenazin- methansulfonat intraperitoneal injiziert. Nach 39 min wird die Testverbindung auf Grund der von den Mäusen entwickelten Ptosis beurteilt. Es wird eine Wertskala von 0 bis 4 verwendet, wobei 4 eine normale Augenlidöffnung bedeutet und die Werte 3,2, 1 und 0 eine geringe, eine mässige, eine auffallende bzw. vollständige Schliessung der Augenlidöffnung (Ptosis) anzeigen.
Bezogen auf Werte von bekannten Verbindungen, die eine bedeutende Wirksamkeit als Anti-Depressivum zeigen, sowie auch bekannte Verbindungen, die keine derartige Wirksamkeit haben, entspricht ein Wert von 2 oder mehr einer bedeutenden Wirksamkeit als Anti-Depressivum. Unter Zugrundelegung des vorstehend beschriebenen Prüfungsverfahrens und anderer laboratoriumsmässiger Standardverfahren sowie durch Vergleich mit gut bekannten, als Anti-Depressiva wirkenden Substanzen ergibt sich für die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zur Erreichung einer Wirksamkeit a15Anti -Depressivum ein therapeutisch wirksamer Dosisbereich von 0,5 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
Obwohl angenommen wird, dass eine therapeutisch wirksame Dosis oral in 3 bis 4 unterteilten Dosen verabreicht wird, hängt die jeweilige maximale Tagesdosis vom Grad der Schwere der Depression des Warmblüters, ihrer Ursache und andern Gesundheitsfaktoren ab. So wird in jedem besonderen Fall der behandelnde Diagnostiker die jeweils erforderliche Zahl der zu verabreichenden Dosen und den Grad der gewünschten Anti-Depressionswirkung bestimmen.
Wie dies für die meisten Klassen von therapeutisch wirksamen Verbindungen zutrifft, wurde gefunden, dass bestimmte Unterklassen wirksamer sind als andere. Die bevorzugt hergestellten Unterklassen von Verbindungen sind jene, von denen die folgenden Verbindungen spezielle Vertreter darstellen :
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(2-PyridyI)- < x-hydroxybenzyl]-imidazolin-hydrochlorid ; a- [ (X- (2-Pyridyl)-a- (2-thienyl)-a-hy-Die Verbindungen (I) üben auch eine entzündungswidrige bzw. -hemmende Wirkung bei warmblütigen Lebewesen aus, wenn eine therapeutisch wirksame Menge verabreicht wird. Die therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung (I) zur Erreichung einer entzündungswidrigen bzw. einer-hemmenden Wirkung kann leicht durch den bekannten"Standard Carrageenin Induced Inflammation (Carrageenin Paw) Text", sowie durch Vergleich mit andem bekannten, nichtsteroiden, entzündungswidrigen bzw.
- hemmenden Stoffen bestimmt werden. Eine andere angewendete spezielle Methode ist die genaue "Carrageenin Paw Probe", welche eine Abänderung der von C. A. Winter, E. A. Risley und G. W. Nuss in "Anti-inflammatoryand Antipyretic Activities of Indomethacin, l- (p-Chlorobenzoyl)-5-methoxy- - 2-methylindole-3-acetic acid,"J. Pharm. and Exptl. Therap.
Bd. 141 [1963], S. 369 bis 376, be- schriebenen Methode ist, und folgendermassen durchgeführt wird : Weibliche Ratten mit einem Gewicht von 140 bis 150 g wurden oral mit der Testverbindung behandelt. 1 h später wurden 0,05 ml einer 1'igen Losung von Carraghenin, dem phlogistischen Stoff, in die Sohlenfläche der rechten hinteren Pfote injiziert und das Volumen der Pfote bestimmt. 3 h später wurde das Pfotenvolumen wieder bestimmt. Die Differenz im Pfotenvolumen zwischen den beiden Bestimmungen ist definiert als Grad der Entzündung.
Die Pfotenvolumina, ausgedrückt in g (von verdrängtem Quecksilber), werden durch Ein-
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tauchen des Fusses bis zu einer in Hohe des Aussenknöchels angebrachten Tintenmarkierung in ein Queck - silberbad und Austarieren auf einer Waage gemessen. Das Eintauchen der Pfote bis zu dem genannten Punkt bewirkt, dass die Waage einen Unterschied im Gewicht anzeigt, welcher direkt proportional dem verdrängten Quecksilber ist (Archimedisches Prinzip). Das Gewicht in g des verdrängten Quecksilbers steht in direkter Beziehung zu dem Pfotenvolumen. Durch diese Tests wurde bestimmt, dass die therapeutisch wirksame Menge zur Erreichung einer entzündungswidrigen bzw. -hemmenden Wirkung 30 bis 100 mg/kg Körpergewicht beträgt.
In ihrer Eigenschaft als therapeutisch verwendbare Verbindungen werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, der für die enterale oder parenterale Anwendung geeignet ist, verabreicht, wobei der Träger den Hauptbestandteil der Mischung bildet. Solche Zubereitungen können z. B. in Form von Tabletten, Kapseln und Suppositorien, oder in flüssiger Form, wie z. B. als Elixiere und Emulsionen, oder injizierbar vorliegen. In der Formulierung von pharmazeutischen Zubereitungen können solche Substanzen verwendet werden, welche mit den Wirksubstanzen nicht reagieren, z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat, Calciumcarbonat, Talg, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Gummis, Polyalkylenglykole oder Vaseline.
In derartigen pharmazeutischen Zubereitungen ist der Wirkstoff vorzugsweise in solchen Gewichtsverhältnissen vorhanden, dass der Gewichtsanteil in der zu verabreichenden Formulierung zwischen 0, 1 und 50% liegt.