DE2340874A1

DE2340874A1 - Morpholinderivate

Info

Publication number: DE2340874A1
Application number: DE19732340874
Authority: DE
Inventors: Young Edwin Harry Paterson
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1972-08-11
Filing date: 1973-08-13
Publication date: 1974-02-21
Also published as: CS183681B2; AU5849173A; BE803283A; AU471402B2; ATA974974A; SU508199A3; AT327929B; ATA924974A; FR2195454A1; HU167000B; ATA701773A; NL7311069A; CS182798B2; AU468101B2; GB1382526A; SU509231A3; ATA975074A; AT327932B; DK135505C; ATA701673A

Description

t>*. ING. H. FINCKE DiPL. ING. H. BOHR DiPL-ING. S.STAEGER BOLLERSTR.

klappe 23273/Dr. K Case PH.25357

BtPuRIAL CHEMICAL INDUSiIlIES LIMITED London, Großbritannien

Morpholinderivate

RIi¹AC: 11.8.1972 - Großbritannien

Die Erfindung bezieht sich auf neue Morpholinderivate, welche wertvolle antidepressive Eigenschaften aufweisen.

Gemäß der Erfindung werden Morpholinderivate der Formel

-1

vorgeschlagen, worin R für Wasserstoff oder ein Aryloxy-

carbonylradikal mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen-steht;

R . für Wasserstoff oder ein Alkyiradikal mit 1 bis 6

409808/ 1160

" ²" 2340S7A

lenstoffatomen steht» R , R und R", welche gleich oder ■ verschieden sein können, fur Wasserstoff, Halogenatome oder Alkyl- oder Alkylthioradikale'mit 1 bis 6 kohlenstoffatomen, Halogenoalkylradikale mit 1 bis 3 kohlenstoffatomen, Alkoxyradikale mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy- oder Alkoxycarbonylradikale mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aroylradikale mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen oder Aryl- oder Aryloxyradikale mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen. G-emaß der Erfindung werden auch die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon vorgeschlagen.

Es ist ersichtlich, daß die erfindun^sgemäßen I-Iorpholinderivate ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, ^^as ^-ⁿ d-^er obigen Formel I mit 2 markiert ist, besitzen und daß sie demgemäß in einer racemisch en Form und in zwei optisch aktiven Formen existieren können. Die Erfindung bezieht sich auf die racemische Form der Verbindung I und auf beide optische Isomere davon. Es ist allgemein bekannt, wie die racemische Form getrennt werden kann.

Die optisch aktiven Formen der Verbindung der Formel I besitzen in verschiedener Stärke antidepressive Eigenschaften. Die Verbindungen der Formel I, welche die absolute S-Konfiguration am Kohlenstoffatom des Morpholinrings aufweisen, das die Seitenkette trägt, besitzen diese Eigenschaften in einem größeren Ausmaß als diejenigen Isomeren, welche an diesem Kohlenstoffatom die absolute 3—Konfiguration besitzen.

Das R- und das S-System der Nomenklatur der absoluten Konfiguration von organischen Verbindungen ist von H.S. Cahn, O.K. Ingold und V. Prelog in Angew. Chem. Intern. Ed., 1966, JL, 385 beschrieben. Die absolute Konfiguration der erfindungsgemäßen Verbindungen kann aufgrund ihrer

409808/1160

234087 A

optischen Rotationsdispersionskurven (ORD) "bestimmt werden. Die optische Rotationsdispersion ist eine allgemein bekannte physiko-cheniische Technik, die in den Standardwerken "Optical Rotatory Dispersion" McGraw-Hill Book Company Inc., New York, 1960 von C. Djerassi und in "Stereochemistry of Carbon Compounds", McGraw-Hill Book Company Inc., New York, 1962, Seiten 412-433, von E.L. Eliel beschrieben sind. Gemäß dieser Definition ist ein I-Iorpholinderivat mit der absoluten S-Konfiguration ein solches, welches als lösung seines Hydrochloridsalzes in Methanol die gleiche Form (positiv oder negativ) von ORD-Kurven zeigt wie (2S)-2-(2-Äthoxyanilino)-methylmorpholin-hydrochlorid, dessen Herstellung in Beispiel beschrieben ist.

Ein besonders geeigneter Wert für R ist Wasserstoff oder ein Phenoxycarbonylradikal, und ein besonders geeigneter Wert für R² ist Wasserstoff oder ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder i-Propylradikal.

Sin besonders geeigneter Wert für R , R^ oder R ist ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom oder ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, Methylthio-, Trifluoromethyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, i-Propoxy-, n-Butoxy-, s-Butoxy-, n-Pentyloxy-, n-Hexyloxy-, n-Octyloxy-, Allyloxy-, Methoxycarbonyl-, Benzoyl-, Phenyl-, Phenoxy- oder Phenylthioradikal.

Sine bevorzugte Gruppe von Verbindungen umfaßt solche der Formel I, worin R , R , R^ und R^ für Wasserstoff stehen.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel I, in denen R , R , IT" und R^ für Wasserstoff stehen und R^ für ein Äthoxy-, n-Propoxy-, i-Propoxy-, s-Butoxy- oder Phenoxyradikal steht.

409808/1160

ORIGINAL INSPECTED

Sin geeignetes Säureadditionssalz der erfindungsgemäßen Morpholinderivate ist beispielsweise ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat oder Sulfat oder ein Citrat, Acetat, Oxalat, Methansulfonat, Toluol-p-sulfonat, Tartrat, Maleat, G-lukonat oder Resinat.

Die erfindungsgemäßen Morpholinderivate können durch geeignete Abwandlungen allgemein bekannter Verfahren hergestellt werden, wie z.B.:

(a) FUx eine Verbindung, in der H für Wasserstoff steht und R^, R^ und R⁵ etwas anderes als Alkenyloxyradikale sind, Hydrogenolyse einer Verbindung der Formel

oder einea Säureadditionssalzes davon, worin R die oben

λ 4- 5

angegebene Bedeutung besitzt, R, R und R die oben angegebenen Bedeutungen außer Alkenyloxy besitzen und R für ein w-Arylalkylradikal mit bis zu 11 kohlenstoffatomen steht,

Das X-Arylalkylradikal ist vorzugsweise ein Benzylradikal, und außerdem wird vorzugsweise die Hydrogenolyse mit Hilfe von Wasserstoff in G-egenwart eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalyaators in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel ausgeführt.-Die fcatalytiaohe Hydrogenolyse wird eweckmäßigerweiee bei Raumtsmperatur und bei atmosphärischem Druck ausgeführt. Sie wird zweckmäßig auch durch die Anwesenheit eines sauren katalysatora, wie z.B. Salzsäure, katalysiert.

(b) Für eine Verbindung, in der R¹ für Wasserstoff steht, Hydrolyse einer Verbindung der Formel

409808/1160

III

worin d ^J, R^" und Έ. die oben angegebenen Bedeutungen "besitzen und R für Wasserstoff oder ein Acylradikal mit bis

zu 11 kohlenstoffatomen steht und Λ fur V/asser stoff, ein Alkyiradikal mit 1. bis 6 kohlenstoffatomen oder ein Acylradikal mit bis zu 11 kohlenstoffatomen steht, vorausgesetzt, da/3, wenn 3 für V/asserstoff steht, dann χΐ für ein Acylradikal mit bis zu 11 kohlenstoffatomen steht. Das Acylradi^al mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen kann irgendein Aryloxycarbonylradikal, wie z.B. ein Phenoxycarbonylradikal, oder ein Alkanoylradikal, wie z.B. ein Acetylradikal, sein. Die Hydrolyse kann mit einer Säure, beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, oder mit einer Base, beispielsweise Natriumhydroxid oder K_aliumhydroxid, in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. V/asser, einem Alkohol oder einem wäßrigen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, oder Dimethylsulfoxid ausgeführt werden. Die Hydrolyse kann durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt werden, beispielsweise bei 10O⁰C oder beim Siedepunkt des Lösungsmittels.

(c) Umsetzung einer Verbindung der Formel

IV

409808/1 160

— O —

mit einer Verbindung der Formel

worin 3 , R , 3 , 3^ und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z für ein Halogenatom, beispielsweise ein Chlor- oder Bromatom, oder für -ein Alkan- oder Arensulfonyloxyradikal, v/ie z.B. ein I>Iethansulfonyloxy- oder Toluol-p-sulfonyloxyradikal, steht. Das Verfahren
kann unter Verwendung des Salzes einer Verbindung der
Formel IV ausgeführt werden, das durch Umsetzung der Verbindung mit einer starken 3ase, beispielsweise mit einem Alkalimetall oder einem Amid oder Hydrid davon, beispielsweise Natriumhydrid, hergestellt werden kann. Das Verfahren kann in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dioxan oder Dimethoxyäthan, ausgeführt werden, und es kann bei einer erhöhten Temperatur, beispielsweise bei einer Temperatur bis zu 15O⁰C, ausgeführt werden.

(d) Für eine Verbindung, in der R für Wasserstoff steht, Erhitzung einer Verbindung der IOrmel

H-CH₂.CHOH.CH₂NR².CH₂CH₂-Y VI

oder eines Säureadditionssalzes davon, worin R , R , 3^
und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y
für ein Halogenatom, beispielsweise ein Chlor- oder Bromatom, oder für ein SuIfonyloxyradikal, beispielsweise ein

409808/1160

Radikal der Formel OSO₂OR⁹ steht, wobei R^ Wasserstoff oder ein Niedrigalkyl- oder Arylradikal, beispielsweise das Methylr, Äthyl-, Phenyl- oder p-Tolylradikal steht, mit einer Base.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, einem Alkohol, beispielsweise Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Butanol, t-Butanol oder Äthylenglykol, oder einem Äther, beispielsweise Diäthyläther, Dirnethoxyäthan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem Gemisch aus den oben erwähnten Lösungsmitteln ausgeführt werden. Es kann bei Raumtemperatur oder bei einer Temperatur bis zum Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen 4-0 und 100⁰C ausgeführt werden, und es kann in Gegenwart eines Alkali- oder eines Erdalkalimetallhydroxids, wie z.B. Natrium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, ausgeführt werden.

(e) Für Verbindungen, bei denen es sich um das R- oder das S-Isomer handelt, entweder Trennung einer Verbindung der Formel I durch übliche Maßnahmen, beispielsweise Trennung durch fraktionierte ^Krietallisation des Gemische des diastereoisomeren Säureadditionssalzes mit einer optisch aktiven Säure, oder Anwendung eines der Verfahren (a) bis (d) unter Verwendung einfcs aktiven Zwischenprodukts, das selbst in Üblicher Weise getrennt worden ist.

Das Ausgangsmaterial der Formel II fUr das Verfahren (a) kann erhalten werden duiSXh Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel

Z-CH₂

VII

409808/1160

worm

1 O

R für ein A.-Arylalkylradikal steht.

Das Ausgangsmaterial der Formel III für die Verwendung beim Verfahren (b) kann beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man 2-Toluol-p-sulfonyloxymethylmorpholin oder das entsprechende 4-Acyl- oder in 4-Stellung geschützte Derivat mit einem substituierten Anilin oder N-Acylanilin umsetzt und anschließend nötigenfalls die Schutzgruppe entfernt.

Das Ausgangsmaterial der Formel V, in welcher R für ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, kann beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man Allylglycidyläther mit einem Alkylamin umsetzt und anschließend das Produkt mit Ohloroacetylchlorid acyliert und anschließend einen Ringschluß durchführt, wobei dann das 2-Allyloxymethyl-4-alkylmorpholin-5-on erhalten wird. Dieses Lactam wird mit LiAlH. reduziert, die Allylgruppe wird abgespalten, und der erhaltene Alkohol wird mit Toluolp-sulfonylchlorid umgesetzt.

Das Ausgangsmaterial der Formel VI für das Verfahren (d) kann hergestellt werden durch Umsetzung eines Amins der Formel

Till

mit Spichlοrhydrin und anschließende Umsetzung des Produkts

- P

mit einer Verbindung der formel HRR ,OH

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen bei Warmblütlern eine antidepressive Aktivität, was durch die Umkehr einer durch Reserpin induzierten Hypothermie bei Mäusen demon-

409808/1160

striert werden kann. Alle klinisch brauchbaren antidepressiven Kittel besitzen eine kalorigene 'Wirkung in reserpinisierten Mäusen und dieser Test wird in der Technik in erster linie verwendet, um eine relative antidepressive Aktivität bei einer Reihe von verwandten Verbindungen zu bestimmen. (Askew, life Sciences, 1963, Bd. 2, Seite 725).

Der als RHL bekannte Test wird wie folgt ausgeführt:

Einer jeden Maus aus einer Gruppe von 6 Mäusen wird Reserpin verabreicht (2 mg Base je kg Körpergewicht, subkutan verabreicht, und zwar als Phosphat). 17 st später wird die gastritische Temperatur (To) einer jeden Maus durch eine oral eingeführte Sonde bestimmt, die mit einem elektrischen Thermometer gekoppelt ist, der in Grad C eingeteilt ist und bei dem noch 0,05⁰G abgelesen werden können. Unmittelbar nach der Temperaturmessung wird der Maus oral die Testverbindung oder eine Salzlösung (Vergleich) verabreicht, wobei jede Maus in einer Gruppe aus 6 Mäusen den gleichen Stoff erhält, und hierauf wird die gastritische Temperatur wieder nach einer Zeit von 4 st (T.) gemessen. Der Effekt der Testverbindung wurde aus dem mittleren kumulativen Anstieg der Temperatur nach 4 st errechnet. Der mittlere kumulative Unterschied in der Temperatur (C) wird somit deffiniert als der Mittelwert (berechnet aus den mit 6 Mäusen erhaltenen Resultaten) der Summe T - T_q.

Der Effekt der Testverbindung steht mit der Dosis in Beziehung. Bei Verwendung geeigneter Dosen kann eine Dosis einer Verbindung deffiniert werden, die einen mittleren kumulativen Temperaturanstieg von 3⁰G mehr als der Vergleich bei Mäusen ergibt. Diese Dosis wird mit EIL bezeichnet und wird in mg/kg Körpergewicht angegeben.

409808/ 1 1 60

" ¹⁰" 23A0874

Alle die in dieser Beschreibung speziell genannten Verbindungen sind bei dem RHL-Test bei einer (ED,) Dosis gleich oder weniger als 30 mg/kg aktiv, wobei bei dieser Dosis keinerlei Anzeichen von Toxizität zu erkennen sind Sine Anzahl Verbindungen, wie z.3. 2-(2-Athoxyanilino)-methylmorpholin, 2-(2-n-Propoxyanilino)-methylmorpholin, 2-(2-n-3utoxyanilino)-methylmorpholin, 2-(2-Äthylanilino)-methylmorpholin und 2-(2-Phenoxyanilino)-methylmorpholin zeigten bei oralen Dosen bis zu 400 mg/kg bei üäusen keine ersichtliche -oxizität.

Gemäß der Erfindung wird weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung vorgeschlagen, die als aktiven Bestandteil ein erfindungsgemäßes Ivlorpholinderivat gemeinsam mit; einem nicht-giftigen, pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel hierfür enthält.

Die pharmazeutische Zusammensetzung kann beispielsv/eise eine Form aufweisen, die für orale oder parenterale Verabreichung geeignet ist, für welche Zwecke sie durch an sich in der Technik bekannte Mittel formuliert werden kann, beispielsweise in tabletten, Kapseln, wäßrigen oder öligen lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, sterilen injizierbaren wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen oder dispergierbaren Pulvern.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können zusätzlich zum Morpholinderivat oder zum Salz desselben ein oder mehrere bekannte Y/irkstoffe enthalten, die aus den folgenden ausgewählt werden können? neuroleptische Sedativa, wie z.3. Chlorpromazin, Prochlorperazin, Trifluoperazin und Haloperidol; andere sedative Mittel und Beruhigungsmittel, wie z.B. Ghlordiazepoxid, Phenobarbiton und Amylobarbiton; ß-adrenergetische Blockierungsmittel, wie z.B. Propranolol; Mittel, die zur Behänd-

409808/116 0

lung der Parkinson'sehen Krankheit verwendet werden, wie

z.3. 3enahexol; und andere antidepressive Mittel, wie z.B. Imipranin, Desipramin, Araitriptylin, ITortriptylin, Büttel der Amphetanin'jype und Llonoauinoxidaseinhibitoren, wie z.B. Phenelzin und -«lebanazin.

3ine bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung ist eine solche für orale Verabreichung in Binheitsdosierungsformen, wie z.3. Tabletten und Kapseln, die zwischen 20 und 200 ng von dem aktiven Mittel enthalten, oder eine solche, die sich für intravenöse oder intramuskuläre Injektion eignet, wie z.B. eine sterile wäßrige Lösung, die zwischen 0,5 und 4- &ew.-/» von dem aktiven Bestandteil enthält.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden normalerweise an den Menschen für die Behandlung oder für die Prophylaxe von depressiven Krankheiten in solchen Dosen verabreicht, daß jeder Patient eine orale G-esamt do sis zwischen 150 und 400 mg aktiver Bestandteil je Tag oder eine gesamte intravenöse oder intramuskuläre Dosis zwischen 4-0 und 80 mg je Tag eathält, wobei die Zusammensetzung 2- bis 3-mal je Tag verabreicht wird.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Eine lösung von 2,0 g 4-3enzyl-2-(2-äthoxyanilino)-'methylmorpholin-dihydrochlorid in 50 ml Methanol wird in einer Wasserstoff atmosphäre in Gegenwart eines 5 zeigen Palladium/ Holzkohle-Katalysators geschüttelt, bis ein molares Äquivalent 'Wasserstoff absorbiert worden ist. Die lösung wird filtriert, das Methanol wird abgedampft, der Rückstand in

409808/1160

8äD OF)IQfNAL

Wasser aufgelöst, und die auf diese Weise erhaltene Lösung wird mit verdünnter Hatriumhydroxidlösung basisch gemacht. Das G-emisch wird dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert, und die ätherische lösung wird getrocknet (MgSO^), filtriert und mit einer ätherischen lösung von Oxalsäure behandelt. Das ausgefallene Oxalat wird aus Aceton umkristal-Ii siert, wöbei 2— ( 2-Äthoxyanilin omethyl) -morpholin-oxalat mit einem Ep von 157⁰G erhalten wird. Das- entsprechende Hydrochlorid besitzt bei Umkristallisation aus Äthanol einen. Ip von 180 "bis-182⁰G, \mä. das Maleat besitzt nach umkristallisation aus Methanol/Äthylaeetat einen 3?p von 14-3

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-—Benzyl—2-(2—äthoxyanilinQO-methylmorpholin-dihydrochlorid "kann wie folgt hergestellt werdent

Ein Gemisch aus H»O g 2—Äthoxyanilin und 18,6 g 4-Benzyl-2-toluol-p-sulfonyloxymethylmorpholin wird gerührt und auf einem Dampfbad (95⁰C) 24 st unter Stickstoff erhitzt. Das G-emisch wird abgekühlt, und dann wird Äther zugegeben. Der auf diese Weise erhaltene Peststoff wird gesammelt. Kristallisation aus Äthylacetat ergibt 4-Benzyl-2-(2-äthoxyanilino)-methylmorpholin-toluol-p-sulfonat mit einem Fp von 127°C. Das Toluolsulfonatsalz wird dadurch in das entsprechende Dihydrochlorid überführt, daß es mit verdünnter Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht wird, eine Extraktion mit dreimal 200 ml Äther vorgenommen wird, der ätherische Extrakt mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird, worauf dann nach Filtration die ätherische Lösung der Base mit ätherischer Salzsäurelösung behandelt wird. Das 4-Benzyl-2-(2-äthoxyanilino)-methylmorpholin-dihydrochlorid schmilzt nach Kristallisation aus Methanol/Äthylacetat bei 226⁰O.

U09808/1160

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Benzyl-2-toluolp-sulfonyloxymethyl-morpholin kann wie folgt erhalten werden?

Zu einer Lösung von 118,8 g 4-Benzyl~2-hydroxymethyl-morpholin in 250 ml trockenem Pyridin werden 120,2 g loluolp-sulfonylchlorid allmählich bei 18 - 25⁰G zugegeben. Das Gemisch wird 20 st bei Raumtemperatur (ca. 20⁰C) gerührt, und das Pyridin wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, das Gemisch wird durch Zugabe von Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, und das Produkt wird in Äther extrahiert. Die ätherische lösung wird getrocknet (MgSO.) und filtriert, der Äther wird eingedampft, und der zurückbleibende Feststoff wird aus Cyelohexan oder Petroläther (% 60 - 80⁰C) kristallisiert, wobei 4-Benzyl-2-toluol-p-sulfonyloxymethyl-morpholin mit einem 2?p von 78 - 79 C erhalten wird.

Beispiel 2

Das im ersten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß das entsprechende N-Benzylanilinomethylmorpholin-dihydrochlorid als Ausgangsmaterial anstelle von 4-Benzyl-2-(2-äthoxyanilino)-methylmorpholindihydrochlorid verwendet wird. Auf diese Weise werden folgende Verbindungen erhalten J

403808/1 160

{ R	Reactionβ ίο sung s- mittel	Salz	I¹P (⁰C)	Umkristalli- sationslö- sungsmittel
4-EtO	Methanol	Oxalat	156-157	Methanol/Äther
4-ί¹	Methanol	Dioxalat	117-119	Methanol/Äther
2,4-diMeO	Wasser	Dioxalat	160-161	Methanol/Äther
4-MeO	Wasser	Dioxalat I	205 (Zers.)	Methanol/Ä-ther

Die im obigen Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien können dadurch erhalten werden, daß man das im zweiten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung einer äquivalenten Menge des entsprechend substituierten Anilins als Ausgangsmaterial anstelle von 2-Äthoxyanilin wiederholt. Auf diese Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:

NHCH,

.Os

CH₂Ph

H	Salz	Sp (⁰C)	Umkri stallisationβ ίο sungsmittel
4-EtO 4-ί¹ 2,4-diMeO 4-MeO	Dihydrochlorid Dihydrochlorid Dihydrochlorid- monohydrat Dihydrochlorid- monohydrat	220-222 233-236 216-219 232-233	Methanol/Äthylacetat Me than ol/Äthylac e tat Methanol/Äthylacetat Methanol/Äthylacetat

409808/1160

Beispiel 3

Das im ersten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß das entsprechende 4-Benzyl—anilin omethylmorpholin-salz als Ausgangsmaterial anstelle von 4-Benzyl—2-(2-äthoxyanilino)-methylmorpholin-dihydrocfalorid verwendet wird. Auf diese Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten '·

409808/ 1 160

CD OO O 00

	Verwende tes Salz	Rea'ktionslö — sungsmittel	Hergestell - tes Salz	Fp (⁰C)	Umkristall isabion.s- lb"sungsmittel
2-n-PrO	Toluol-p- suTf onat	Äthanol	"iy d r ο c hl ο ri d	125-127	λ t han οι/λ b he r
2-i-PrO	xoluol-p- sulfonat	Äthanol	Toluol-p-- snlfonat	70-71	Wasser
2-MeO	Toluol-p- suIf onat	Äthanol/ Wasser	lOluol-p- sulfonat	138-140	Äthanol/Äther
2-n-BuO	Dihydro- chlorid	Äthanol	Oxalat	108-112	Athanol/Ather
2PhO	Dihydro ch"! orid	Äthanol	Dihydro- chlorj.d	184-138	Athan ol/Ace ton
2-n-C₆H₁₃O	Toluol-p- suli'onat	Äthanol	Oxalat		Athylacetat
2-H-G₅H₁₁O	Toluol-p- sulf onat	Äthanol	ioluol-p- sulfonat	117-119	'.Vas se r
2-Ph	xoluol-p- sulf onat	Äthanol	ioluol-p- su If onat	146-147	α thylace tat/Äf,han öl
2-H-O₃H₁₇O	Toluol-p- sulf onat	Äthanol	lOlu ol-p- sulfonat	80-83	Athylaceta t/P e t r 01 ä ^L, h g r 60 - 50
2-3-BuO	Toluol-p- sulfonat	Äthanol	Hemitartrat	112-114	Aceton
2,6-di-i-Pr	Toluol-p- sulfonat	"fässer/ Äthanol	Oxalat	167-169 (Zers.)	A t; h.yl ace tat/^^than öl
2GH 00G	Toluol-p- sulf onat	Wasser/ Methanol	loluol-p- sulfonat	137-140	^ethanöl/At her

a	"Verwende tes Salz	Reactionslö- sungsmittel	Hergestell tes Salz	Pp (⁰C)	Uniferistallis^tion Β ίο sungsmitte]
2,6-di-Me	Dihydro- chlorid	Wasser	Dioxfilai;	117-123	LIe π han ο l/A b h e r
2,4-di-EtO	Dihydro- chlorid	Äthanol	Oxalat	151-153	Methan öl
2-Et	Dihydro- ohlorid	Äthanol	Oxalat	142-144	Me than öl/-ther
2,4,6-tri-Me	Dihydro- chlorid	Äthanol	Oxalat ·	141-143	Athanol/Abher
2-CJ?	Toluol-p- sulfonat	Äthanol	l'oluol-p- sulf onat.	150-153	Me t h an ο 1 /"Α t h e r

OO

(O

>	ΟΟ
D	ο
O	OO

S
Z
Γ	σ>
	ο

CO

CD Cp

Die im obigen Verfahren verwendeten Ausgangsnaterial ien !tonnen dadurch erhalten v/erden, daß man das im zweiten χ eil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren wiederholt, wobei man eine äquivalente Lienge des entsprechend substituierten Anilins anstelle von 2—Athoxyanilin verwendet. Bei einigen der Verbindungen v/ird die 3ea'<tion in auf äüekfluß gehaltenem Xylol während 2 iagen durchgeführt. Auf diese V/eise werden die folgenden Verbindungen erhalten:

,0

NHCH

•N·

CH₂Ph

Ii	3°	Salz	1	F_P	34	Urnk ristalli sa tion slü sung ε— mittel	Xylol als !■ösungs- rüi ttel
2-n-PrO	1°	iOluol-p- sulfonat	1	32-1	31	■n-thylace tat	nein
2-i-PrO		Toluol-p- sulfonat	1	29-1	62	Athylace^at	nein
2-HeO	7°	sulfonat	Ji	61-1	54	Aceton	nein
2-n-3uO		Bihydro- chlorid	1	51-1	74	is. than ol/Ather	nein
2-PhO		Dihydro- Chlorid	1	65-1	09	Aceton	ja
²-°-°6^H1	2oluol-p- sulfonat	1	06-1	32	Athylacetat/ Äther	da
2-H-C₅H₁	iOluol-p- sulfonat	1	30-1	33	Athylacetat	ja
2-Ph	Toluol-p- sulf onat	1	32-1	12	Xylol	da
2-n-CpH	xoluol-p- sulfonat	1	10-1	60	Athylacetat/ Petroläther 60 - 80	•ja
2-s-3uO,	sulfonat		58-1		xxthylacetat	da
			409808/1	60

BAD ORJ

J it	Salz	Pp	Umkristallisa tion slö sung s- miütel	Xylol als Lösungs mittel	Beispiel 4
2,6-di-i-Pr	-i-'oluol-p- sulfonat	134-138	Achylacetat	3a
2-Ch₃OOG	i'oluol-p- sulfonat	175-177	Lie t han ol/«-1 he r	ja
2,6-di-I.Ie	Dihydro- chlorid	200 (Zers.)	Llethan ol/Ather	nein
2,4-cii-^tO	Dihydro- chlorid	19O-193 (Zers.)	1.Ie t han ol/Ather	nein
2-Efc	Dihydro- Ichlorid	. 146-149	Me t han ol/At he r	nein
2,4,6-	Dihydro- '· chlorid	224-227	llethan ol/Ather	nein
2-CF	Hydro- chlorid	172-175	Lie than ol/Ather	nein

Eine iösung von 9 g 4-3enzyl-2-(lY-phenoxycarbonylanilino)-methylmorpholin-hydrochlorid in 75 ml »Vasser und 200 ml Äthanol wird in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Palladium-auf-Holzkohle-&atalysators (0,5 g» 5 1°) geschüttelt, bis ^ein weiterer "Wasserstoff mehr absorbiert wird. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt, und das Piltrat wird dann eingedampft, wobei ein weißer'Hackstand erhalten wird, der bei Um^ristariisation aus Methanol/ Äther 2-(N-Phenoxycarbonylanilino)-methylmorpholin-hydrochlorid. mit einem Pp von 179-181⁰0 ergibt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-3enzyl-2-(N-phenoxycarbonylanilino)-methylmorpholin-hydrochlorid kann wie folgt erhalten werden:

4098 0 8/1160

BAD ORIGINAL

Zu einer lösung von 8,1 g 4-Benzyl-2-anilinomethylmor~ pholin in 50 ml Toluol und 2 ml Hexamethylenphosphoramid werden 8 ml Phenylchloroforniiat zugegeben. Es oildet sich eine weiße Ausfällung, die sich nicht auflöst, wenn das Gemisch 4 st auf Rückfluß gehalten wird. Der Peststoff (10,15 g) wird aus Äthanol "kristallisiert, wobei 4-Benzyl-2-(lT-phenoxycarbonylanilino)-methylmorpholin-hydrochlorid mit einem Fp von 248-250°0 erhalten wird.

Beispiel 5

3,1 g Phenylchloroformiat werden in eine lösung von 3 g 4-Benzyl—2-(-2-allyloxyanilino) -methylmorpholin in 70 ml Toluol eingebracht, und das Gemisch wird 4 st auf xtückfluß erhitzt. Das Toluol wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und das zurückbleibende Öl von 2-(2-AlIyI-oxy-N-phenoxycarbonylanilinoi-riiethyl^-phenoxycarbonylmorpholin wird dann 18 st mit 6 g Kaliumhydroxid, 10 ml Wasser und 40 ml Äthanol auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird in 400 ml '.Yasser eingeschüttet und dreimal mit je 200 ml Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird getrocknet (KgSO.) und filtriert, und das Filtrat wird mit einer ätherischen Oxalsäurelösung behandelt. Das rohe Produkt wird aus Athanol/Ather umkristallisiert, v/obei 2-(2-Allyloxyanilinc)-methylmorpholin-oxalat mit einem Fp von 146-15O⁰O (Zersetzung) erhalten wird.

Das obige Verfahren wird unter Verwendung einer äquivalenten I.Ienge des entsprechenden 4-3enzylanilinomethylmorphclins anstelle von 4-3enzyl-2-(2-allyloxyanilino)-methylmorpholin wiederholt. Die Hjdrolyse des Phencxycar— bonylderivats kann durch Erhitzen mit Natriumhydroxid in Dimethylsulfoxid (NaOH/DKSO - hergestellt durch Zugabe einer berechneten Menge Wasser zu einer lösung von

4098 0 8/1160

Natrium-raethylsulf inyl-methid in Dime !;:iylsulf oxid) oder mit 50 /°lger Schwefelsäure durchgeführt werden. Auf diese .'/eise werden die folgenden Verbindungen erhalten!

HCH

j Heak- ■Hydrolyj tions- _sebedin-Jlosungs-'düngen mittel

Salz IFp (⁰G)

^ristallisationslösungs-

mittel

2-HeS

2-PhS ' 2-PhGO

T oluol SOH/V/asser/ j Oxalat |164-1 66

Äthanol j \

3E · 50 fo H₂SO (Hydrat- H02-106

joxalat j

Toluol .NaOH/DMSO Oxalat i175-178

NaOH/DLISO . Hydrogen-H 82-1 34 Ioxalat

i-Ie than ο l/Äther Ivie t han ol/At h er

Llethanol/Ather I-iethanol/Ather

Das im obigen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete 4-5enzyl-2-(2-allyloxyanilino)-methylmorpholin ^ann wie folgt erhalten werden:

Eine lösung von 1,5 g 2-Allyloxyanilin und 3 g 4-Benzyl-2-toluol-p-sulfonyloxymethylmorpholin in 20 ml Äthanol wird 4 iage auf Rückfluß erhitzt, und der Äther wird dann abgedampft. Der zurückbleibende Summi wird zunächst alt A.ther trituriert und dann in Wasser aufgelöst, und hierauf wird die freie Base durch Behandlung mit Rafcriutn-hydroxidlö'sung hergestellt. Die Base wird im Äther extrahiert, und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann mit einer ätherischen Lösung von Oxalsäure behandelt., wobei 4-

409808/1 160

BAD ORIGINAL

3enzyl-2-(2-allyloxyanilino)-methylmorpholin-oxalat erhalten wiri, welches nach Umkristallisation aus A thanöl einen Pp von 166-17O⁰C (Zersetzung) besitzt, woraus die freie Base durch Standardverfahren erhalten werden kann.

Das 4-3enzyl-2-(2-mexhylthioanilino)-methylmorpholin und das 4-3enzyl-2-(2-phenylthioanilino)-methylmorpholin, welche als Ausgangsmaterialien .verwendet wurden, können dadurch erhalten werden, daß nan das im zweiten ^eil von Beispiel 1 verwendete Verfahren unter Verwendung von 2-ItIethylthioanilin und 2-Phenylthioanilin anstelle von 2-Athoxyanilin wiederholt. Auf diese V/eise wird 4-3enzyl-2-(2-methylthioanilino)-iaethylmorpholinrdihydrochlorid mit einem Pp von 194-197 C nach kristallisation aus Methan ol/Ather und 4-3enzyl-2-(2-phenylthioanilino)-methylmorpholin-toluol-p-sulfonat erhalten, woraus die freien Basen durch Standardverfahren hergestellt werden können.

* Das für diese Reaktion verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt v/erden ϊ

In eine Lösung von 5 g 4-3enzyl-2-toluol-p-3ulfonyloxymethylmorpholin in 50 ml Dichloromethan werden 2 nl Phenylchlorofonaiat zugegeben, und das Gemisch wird 24 st bei Raumtemperatur (ca. 20⁰O) gertihrt. Das lösungsmittel wird abgedampft, und das zurückbleibende Öl wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei 4-I^>henoxycarbonyl-2-toluol-p-sulfonyloxymethylmorpholin mit einem Pp von 101-103⁰G erhalten wird.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(2-3enzoylanilinomethyl)-4-phenoxycarbonylmorpholin kann wie folgt hergestallt werden.

409808/1 160

Sine Lösung von 1,97 g 2-Aminobenzophenon in 3° ml trockenem Dimethyl formamid wird "bei Raumtemperatur mit 0,3 g einer 80 ^igen Mineralöldispersion von Natriumhydrid "behandelt. Das G-emisch wird gerührt, "bis das Schäumen aufhört und eine klare Lösung entstanden ist. Dann werden 3,8 g 4-Phenoxycarbonyl-2-toluol-p-sulf onyloxyniethylmorpholin zugegeben, und das G-emisch wird 18 st auf 120 C er-

und gerUgrt .
hitzt/ Das G-emisch wird dann mit 100 ml «asser verdünnt und dreimal mit je 50 ml Athylacetat extrahiert. Die vereinigten Athylacetatextrakte werden fünfmal mit je 50 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiurasulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck entfernt. Auf diese Y/eise v/ird 2-(2-3enzoylanilinoi-methyl^-phenoxycarbonylmorpholin als G-ummi erhalten, der nicht weiter gereinigt wird.

Beispiel 6

Das im ersten -eil von Beispiel 4 beschriebene Hydrolyseverfahren wird wiederholt, wobei 2-(N-Phenoxycarbonylanilino)-methylmorpholin als -ausgangsmaterial anstelle von 2-(2-Allyloxyan ilin ο)-me t hyl-4-phen oxycarb onylmorpholin verwendet wird und wobei die Hydrolyse mit NaOH/DülSO ausgeführt wird. Auf diese Y/eise wird 2-Anilinomethylmorpholin-oxalat mit einem Pp von 103-107⁰C nach Umkristallisation aus Methanol/Ather erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(l>-Phenoxycarbonylanilino)-methylmorpholin kann wie folgt erhalten werden;

Das im ersten -eil von 3eispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt;, wobei als Ausgangsmaterial 4-3enzyl-2-(li-phenoxycarbonylanilino)-methylnorpholin-hydroehlorid anstelle von 4-Bsnzyl-2-(2-äthoxyanilino)-methylmorpholin-

409808/1160

dihydrochlorid verwendet wird. Auf diese Weise wird. 2-(N-Phenoxycarbonylanil ino)-methylmorpholin-hydroehlorid mit einem Fp von 179-181⁰C nach Umkristallisation aus Methanol/A ther erhalten, woraus dann die freie Base durch Standardverfahren hergestellt werden kann.

Beispiel 7

Eine Lösung von 4,8 g 2-Äthoxyanilin und 10 g 4-n-Propyl-2-toluol-p-sulfonyloxymethyluiorpholin in 50 ml Xylol wird in einer Stickstoffatmosphäre 60 st auf Rückfluß erhitzt. Es scheidet sich ein harzartiger Feststoff aus dem Lösungsmittel ab, welches unter vermindertem Druck entfernt wird. Der zurückbleibende klebrige Feststoff wird mit Äther gewaschen, wobei ein gelber Feststoff entsteht, der aus Methanol/Ather kristallisiert wird, wobei 2-(2-Äthoxyänilino)-methyl-4-propylmorpholin-toluol-p-sulfonat, Fp 169 bis 172⁰O, erhalten wird.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-n-Propyl-2-toluolp-sulfonyloxymethylmorpholin kann wie folgt hergestellt werden:

94,7 g Allylglycidyläther werden unter Rühren zu einer Lösung von 98 g (137 ml) n-Propylamin in 200 ml Äthanol zugegeben. Das G-emisch wird 18 st auf Rückfluß erhitzt, und das Lösungsmittel -und das überschüssige n-Propylamin werden abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wird destilliert, und die Fraktion mit einem % von 79-85°0 bei 1 mm wird gesammelt, wobei 1-Allyloxy-3-n-propylamino-2-propanol erhalten wird.

Dann wird eine Lösung von 95,2 g 1-Allyloxy-3-n-propylamin o-2-propanöl in einem G-emisch aus 275 ml trockenem

4Q9808/1160

Methylenchlorid und 80 ml 'Iriäthylamin auf zwischen -5 und O⁰G abgekühlt, worauf dann eine Lösung von 42 ml Chloroacetylchlorid in 60 ml Methylenchlorid tropfenweise unter Rühren während 2 st zugegeben wird. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur (80-20⁰O) erwärmen gelassen und bei dieser Temperatur 18 st gerührt. Die Lösung wird zweimal mit je 100 ml 2n Salzsäure und dann mit 100 ml Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO.). Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergibt 119,7 g N-(3-Allyloxy-2-hydroxypropyl)-N-n-propyl-fc-chloroacetamid als Öl, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird*

Eine Lösung von 119,7 g N~(3-Allyloxy-2-hydroxypropyl)-N-n-propyl-pd-chloroaeetamid in Methanol wird zu einer Lösung von Natriummethoxid zugegeben, die durch Auflösen von 13 g Natrium in 900 ml Methanol hergestellt worden ist. Das Gemisch wird 18 st gerührt und auf Rückfluß erhitzt, und dann wird das Lösungsmittel abdestilliert. Hierauf werden 400 ml Wasser zum Rückstand zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird mit einmal 400 ml und mit zweimal 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (I%SO.) und filtriert, und das Filtrat wird abgedampft. Das zurückbleibende Öl wird destilliert, und die Fraktion mit einem &p von 123-125⁰C bei 0,7 mm wird gesammelt. Auf diese Weise wird 2-Allyloxymethyl-4-n-propylmorpholin-5-on in einer Menge von 65,2 g erhalten.

Eine Lösung von 65 g 2-Allyloxymethyl-4-n-propyl-morpholin-5-on in 100 ml trockenem Äther wird langsam unter Rühren zu einer Suspension von 17,5 g Lithium-aluminium-hydrid in 700 ml trockenem Äther zugegeben. Die Zugabegeschwindigkeit wird so eingestellt, daß das Reaktionsgemisch auf mäßigem Rückfluß bleibt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 18 st bei Raumtemperatur (13-2O°C)

409808/1160

rührt, und dann werden 90 ml "/asser sorgfältig tropfenweise zugegeben, um den Komplex und das überschüssige Lithium-aluminium-hydrid zu zerstören. Die ätherische Lösung wird filtriert, und der feste Rückstand wird mit Äther gewaschen. Das Piltrat und die ätherischen *<7aschflüssigkeiten werden vereinigt, getrocknet (iTagSO.) und filtriert, und der Äther wird abgedampft. Das Produkt 2-Allylox;yTnethyl-4-n-propylmorpholin wird als öl mit einen %> von 80-9O⁰C bei 1 mm erhalten. Es bildet ein Hydrogenoxalat mit einem Fp von 125-127⁰G.

59,7 g 2-Allyloxymethyl-4-n-propylmorpholin werden unter Rückfluß in 240ml 20 ^iger Salzsäure 18 st lang erhitzt. Die lösung wird abfiltriert, ir.it Eis und Wasser verdünnt, mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und dreimal mit je 200 ml Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird getrocknet (ingSO.) und filtriert, und der Äther wird abgedampft, wobei zurückgewonnenes Ausgangsmaterial erhalten v/ird. Die wäßrige Schicht wird auf ein kleines Volumen konzentriert, und ausgefallenes Salz wird durch Filtration entfernt und mit Äther gewaschen. Das Piltrat wird dreimal mit je 100 ml A'ther extrahiert, und die vereinigten Extrakte und ätherischen viaschflüssigkeiten werden getrocknet (MgSO.) und filtriert, und der Äther wird abgedampft. Auf diese V/eise werden 16,7 g 2-Hydroxymethyl-4-n-propylmorpholin als viskoses Öl erhalten, welches ein Hydrogenoxalat mit einem Pp von 133-135⁰C nach Kristallisation aus einem Methanol/Äther-Gemisch erhalten wird.

16,2 g 2-%droxymethyl-4-n-propylmorpholin werden in 50 ml trockenem Pyridin aufgelöst, und dann wird eine lösung von 21,4 g Ioluol-p-sulfonylchlorid in 50 ml trockenem Pyridin tropfenweise unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird 3 st bei 20-25°0 gerührt. Das Pyridin wird unter vermindertem Druck entfernt, 100 ml V/asser werden zum Rückstand züge-

409808/1160

geben, und das Produkt wird in dreimal 150 ml Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (LIgSO.-) und filtriert, und der Äther wird abgedampft, wobei 30,6 g 4-n-Propyl-2-toluol-p-sulfonyloxymethylmorpholin als Öl erhalten werden, welches bei Kristallisation aus Llethanol/Äther ein Hydrochlorid mit einem Fp von 172-173°G bildet.

Beispiel 8

Eine lösung von 1,5 g 2-Ioluol-p-sulfonyloxymethylmorpholin (hergestellt durch ein Standardverfahren aus dem Acetatsalz) in 12 ml Dirnethylsulfoxid wird zu einer lösung des Katriumsalzes von o-Phenetidin (hergestellt aus einer Lösung von 1 g o-Phenetidin in Dimethylsulfoxid durch Zusatz von 0,3 g I'Tatriumhydrid (60 $ige Dispersion) unter Stickstoff und Rühren während einer Stunde), und das Gemisch wird dann auf 100⁰0 in einer Stickstoffatmosphäre 48 st lang erhitzt, dann abgekühlt, schließlich mit Wasser verdünnt, und dann dreimal mit IOO ml Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen und getrocknet, und der Äther wird abgedampft, wobei ein Öl entsteht. Das Öl wird in 2 ml Methanol aufgelöst und auf eine kolonne von Magnesiumsilicat aufgegeben, die dann mit Methanol eluiert wird. Das Eluat wird gesammelt und das Methanol wird abgedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird, der im Äther aufgelöst wird. Ätherischer Chlorwasserstoff wird dann sorgfältig zugegeben, wobei ein Monohydroehlorid erhalten wird, das aus einem Äthanol/Äther-G-emisch umkristallisiert wird, wobei 2-(2-Äthoxyanilino)-methylmorpholin-hydrochlorid mit einem Fp von 179-182⁰C erhalten wird. Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Toluol-p-sul-r fonyloxymethylmorpholin-acetat kann wie folgt hergestellt werden:

409808/1160

Sine Lösung von 18,75 g 4-3enzyl-2-toluol-p-sulfonyloxymethylmorpholinin 50 ml Eisessig wird in einer Wasserst off atmosphäre mit Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator
(0,5 g; 5 °/°) geschüttelt, Ms kein weiterer Wasserstoff
mehr absorbiert wird (ca. 1,1 l). Der Katalysator wird
dann durch Filtration entfernt, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein farbloser Sirup erhalten wird, der bei Zugabe von Äthanol fest wird. Kristallisation aus Äthanol ergibt 2-!roluol-p-sulfonyloxymethylmorpholin-acetat mit einem Fp von 140-14-2⁰G.

Beispiel 9

Ein-Gemisch aus 2 g 2-(IT-Acetyl-2-äthoxyanilino)-methylmorpholin-hydrochlorid und konzentrierter Salzsäure wird
24 st auf Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt,
mit 25 g Eis verdünnt, mit ITatriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit zweimal je 100 ml Äther extrahiert. Der
Atherextrakt wird getrocknet (lTagSO.) und mit ätherischer HCl behandelt, wobei 2-(2--h.thoxyanilino)-methylmorpholinhydrochlorid mit einen ?p von 18O-181°C nach Umkristallisation aus -"-thanol erhalten wird.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(N-Acetyl-2-äthoxyanilino)-methylmorpholin-hydrochlorid kann wie folgt hergestellt v/erden?

Eine Lösung von 14,0 g 4-Benzyl-2-(2-äthoxyanilino)-methylmorpholin (hergestellt aus dem Dihydrochloridsalz, dessen Herstellung in Seispiel 1 beschrieben ist) in Essigsäureanhydrid wird 3 st auf 95-10O⁰G erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, in 500 g Wasser und Eis eingeschüttet, und dann mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und schließlich mit zweimal je 250 ml Äther extrahiert, Die Ätherlö-

4098ü 8/1160

sung wird getrocknet (MgSO ) und mit ätherischer HCl behandelt, wobei 4-Benzyl-2-(N-ac.etyl-2-äthoxyanilino)-methylmorpholin-hydrochlorid mit einem Fp von 174-176⁰C nach Umkristallisation aus Aceton/Athylacetat erhalten wird.

Das im ersten '-Ceil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß 4-Benzyl-2-(N-acetyl-2-äthoxyanilino)-methylmorpholin-hydrochlorid als Ausgangsmaterial anstelle von 4-Benzyl-2-(2-äthoxyanilino)-methylmorpholin-dihydrochlorid verwendet wird. Auf diese Weise wird 2-(N-Acetyl-2-äthoxyanilino)~methylmorpholinhydrochlorid mit einem Pp von 15.9-162⁰G nach Umkris.ballisation aus Aceton/Ather erhalten.

Beispiel 10

Das im ersten 2eil von Beispiel 9 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei anstelle von 2-(lf-Acetyl-2~äthoxy-anilino)· methylmorpholin-hydrochlorid das entsprechende 2-(N-Acetylanilino)-methylmorpholin verwendet wird. Die Hydrolysesäure kann aus 50 ^iger Schwefelsäure bestehen. Die Dauer der Reaktion kann verschieden sein. Die folgenden Verbindungen werden erhalten:

HCH

409808/.1160

O OO

r3	H	R²	Verwende tes Salz	Verwende te Säure	Dauer der Er hitzung (st)	Produkt	kristallisations- lösunssmittel
2-Cl	H	Oxalat	cone. HCl	18	Oxalat	Me thanol/Äther
2-Me '	H	Hydrogen- oxalat	cone. HGl	18	Oxalat	fie thanol/Ather
4-Me- 2-n-Pr	Ii	Hydrogen- oxala fc	cone. HCI	72	Oxala b	Methanol/Äther
2-PhCH₂	H	Hydrogen- oxalat	50 1* H₂SO₂	18	Oxalat- hemi- hydrat	Äthanol/Äther
2-EtO ■	H	Base	cone. HCl	18"	Oxalat	Methanol
2-EtO	Me	Hydrogen- oxalat	cone. HCl	48	Dihydro- genoxa lat	Acetonitril
n- Pr	Hydrogen- oxalat	cone. HCl	48	Toluol·- p-sulfo- nat ·	Methanol/Ather
Pp (⁰C)
02-106
72-173
59-162
86-88
164-167 (Zers.)
130-132
169-172

60

Ni

ex»

Einige der als Ausgangsmaterialien verwendeten 2-(N-jicetylanilinoinethyl)-morpholine können dadurch erhalten werden,"daß man das im ersten xeil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren wiederholt, wobei man anstelle von 4-3enzyl-2-(2-äthoxyanilino)-nethylmorpholin-dihydrochlorid das entsprechende 2-(K-Acetylanilino)-methyl-4-benzylmorpholin als Ausgangsmaterial verwendet. Auf äiese V7eise werden die folgenden Verbindungen erhalten:

R	Verwende tes Salz·	Reaktions- lösungs mittel	Produkt	Pp (⁰C)	ümkristalli- sationslö- sungsmittel
H	Hydrogen- oxalat	Äthanol	Hydrogen- oxalat	176-178	Methanol/ Äther
2-01	Hydrogen- oxalat	Äthanol	Hydrogen- oxalat		nicht ge reinigt
2-iie	Hydrogen- oxalat	Äthanol	Hydrogen- oxalat	154-157	Me than öl/ Äther
2-n- Pr-4- LIe	Oxalat	Wasser/ Athan öl	Hydrogen- oxalat	181-183	!•!ethanol/ Äther

Das als Ausgangsnaterial verwendete 2-(N-Acetyl-2-benzylanilino)-methylmorpholin kann wie folgt hergestellt werden

Zu einer gerührten Suspension von 0,6 g Ilatriumhydrid (80 ^>±ge Dispersion in öl) in 80 ml trockenem Dimethylformamid werden unter Stickstoff 2,25 g 2-Benzylacet-

409 8 08/1160

anilid zugegeben. V7enn das Schäumen aufgehört hat, werden 3,3 3 2-Toluol-p-Gulfonyloxymethylmorpholin-acetat augegeben, worauf dann das Reaktionsgemisch 2 st gerührt und in Wasser geschüttet wird. Das erhaltene G-emisch wird mit Allylacetat extrahiert, dieser Extrakt v/ird mit wäßriger Salzsäure angesäuert, und der saure Extrakt v/ird neutralisiert und mit Athylacetat extrahiert. Das ^thylacetat wird mit tfasser gewaschen, getrocknet (MgSO,) und abdestilliert, wobei 2-(N-Acetyl-2-benzylanilino)-methylmorpholin als dickes 01 erhalten wird, das ohne v/eitere Reinigung verwendet wird.

Das als Ausgangsraaberial verwendete 2-(li-Acetyl-2-äthoxyanilino)-4-methyl;aorpholin kann wie folgt hergestellt werden ί

Ein G-emisch von 10 g 2-(N-Acetyl-2-äthoxyanilino)-methylmorpholin-hydrochlorid, 25 ml Ameisensäure und 25 ml einer 40 f°igen Formaldehydlösung wird 3 st auf 95-10O⁰C erhitzt, in ca. 500 g Eis geschüttet, mit Natriumhydroxidlösung (40 fo) auf pH 11 gebracht und zweimal mit 200 ml Äther und einmal mit 100 ml Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden vereinigt, getrocknet (NapSO.) und filtriert, und das Filtrat 7/ird mit einem Überschuß an ätherischer Oxalsäurelösung behandelt, wobei 2-(iT-Ace tyl-2-äthoxyanilinο)-4-methylmorpholin-hydrogen—oxalat mit einem Pp von 186-187⁰C nach Umkristallisation aus Äthanol erhalten wird.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(lf-Acetyl-2-äthoxyanilino) -methyl^-n-propylmorpholin-hydrogen-oxal-at kann dadurch erhalten werden, daß man das im zweiten Teil von Beispiel 9 beschriebene Verfahren wiederholt, wobei man 2-(2-Äthoxyanilino)-methyl-4-n-propylmorpholin-toluol-psulfonat anstelle von 4-3enzyl-2-(2-äthoxyanilino)-me-

4098Ü8/ 1160

thylmorpholin verwendet. Auf diese Weise wird 2-(Ii-Acetyl-2-äthoxyanilino)-methyl-4H3-propylmorpholin-hydrogenoxalat mit einem 3?p von 161-163⁰O nach Umkristallisation aus Methanol/Äther erhalten.

Einige der als Ausgangsmaterialien verwendeten 4-Benzyl-N-acetylanilinomethylmorpholine können dadurch hergestellt werden, daß man das im zweiten Teil von 3eispiel 9 beschriebene Verfahren wiederholt, wobei das entsprechende 4-3enzylanilinomethylmorpholin anstelle von 4-3enzyl-2-(2-äthoxyanilino)-methylmorpholin verwendet wird. Auf ••diese Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:

COCH

-N-CH

CH₂Ph

R	Salz	I¹P (⁰C)	ümkristallisationΒ ίο sungsmittel
H	Oxalat	105-107	Methanol/Äther .
2-Cl	Oxalat	98-100	Methanol/Äther
2-Me	Hydrochlorid	205-207	Me t han ol/Athe r

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(H-Acetyl-4-methyl-2-n-propylanilino)-methyl-4-benzylmorpholin-oxalat kann wie folgt erhalten werdens

Zu einer gerührten Suspension von 0,8 g einer 60 Dispersion von Natriumhydrid in 30 ml trockenem Dimethylformamid werden unter Stickstoff 3,8 g 4-Methyl-2-n-propylacetanilid zugegeben. Nachdem das Schäumen aufgehört hat,

409808/1160

werden 7,0 g 4-3enzyl-2-toluol-p-sulfonyloxymethylmorpholin zugegeben, und die erhaltene lösung wird -18 st unter Stickstoff gerührt und auf 100-120⁰G erhit&t. Das Gemisch wird abgekühlt und in Wasser eingeschüttet, und das erhaltene Gemisch wird mit Athylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird mit wäßriger Salzsäure extrahiert, und der saure Extrakt wird neutralisiert und mit Athylacetat extrahiert. Dieser Athylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (1.IgSO^) und destilliert, wobei ein dickes öl entsteht, das ein* Oxalat bildet, Umkristallisation aus Athylacetat ergibt 2-(N-Acetyl-4-methyl-2-n-propylanilino)-methyl-4-benzylmorpholin-oxalat mit einem Fp von 147-143⁰O.

Die Herstellung einiger der als Ausgangsmaterialien verwendeten 4-3enzyl-2-anilinomethylmorpholine erfolgt wie in Beispiel 3· Andere als Ausgangsmaterialien verwendete 4-Benzyl-anilinomethylmorpholine können dadurch erhalten werden, daß man das im zweiten Teil von Beispiel 1 beschriebene "Verfahren wiederholt, wobei man anstelle von 2-Äthoxyanilin das entsprechende substituierte Anilin verwendet. Auf diese V/eise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

0,

CH₂Ph

! R	Salz	Fp (⁰G)	Umkristallisa- tions-I-ösungs- ciittel	Xylol als Lösungs mittel
2-Gl 2-IUe	Dihydrochlorid Toluol-p-sul- fonat	194-196 174-177	Llethanol/Äther Methanol	nein nein

9808/1160

3ejspiel 11

3,2 r rohes 2-(lT-Acetyl-2-n-propylanilino)-me thyl~4-phenoxycarbonylmorpholinveiden unter Rückfluß 18 st in 50 >»iger Schwefelsäure erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 200 ml V/asser verdünnt, mit ITatriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und zweimal mit 100 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet (Na₂SO^) und filtriert, und das Pil trat wird mit einer ätherischen Lösung von Oxalsäure behandelt, wobei 2-(2-n-Propylanilino)-Tiiethylmorpholin-oxalat mit einem Pp von 121-124⁰O (Zersetzung) nach Umkristaliisation aus Athanol/Athylacetat erhalten wird.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(H-Acetyl-2-npropylanilino)-methyl-4-phenoxycarbonylmorpholin kann wie folgt erhalten werden!

1,1 g einer 60 >igen Suspension von Natriumhydrid in öl wird in 25 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert, und dann wird eine Lösung von 4,4 g 2-n-Propylacetanilid in trockenen Dimethylformamid unter Rühren bei 2O⁰C während 15 min zugegeben. Das Gemisch wird weitere 30 min gerührt, dann werden 9 g 4-Benzyl-2-toluol-p-sulfonyloxymethylmorpholin zugegeben, und schließlich wird die Temperatur 20 st auf 95-10O⁰G angehoben. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 300 ml V/asser verdünnt und zweimal mit 1OO ml Äther extrahiert, und der ätherische Extrakt wird getrocknet (LIgSO.) und filtriert, und das Piltrat wird mit einer ätherischen Salzsäurelösung behandelt. Der Äther wird von dem G-ummiprodukt abdekantiert, welches aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert wird, wobei 2-(N-Acetyl-2-n-propylanilino)-methyl-4-benzylmorpholinhydrochlorid, Pp 198-20O⁰O, erhalten wird.

409808/1160

2,2 g 2-(N-Acetyl-2-n-propylanilino)-methyl-4-benzylmorpholin (hergestellt durch Alkalischmachen des oben "beschriebenen Hydro chi or ids) vier den in 30 ml Toluol azeotropiert, bis eine klare, trockene Lösung erhalten ist. Die Lösung wird abgekühlt, und dann werden 1,2 g Phenylchloroformiat zugegeben, und das Gemisch wird 18 st unter Hiickfluß erhitzt, worauf dann das toluol unter vermindertem Druck entfernt wird. Es wird rohes 2-(N-Acetyl-2-n-propylanilino)-methyl-4-phenoxy-carbonylmorpholin als orange gefärbtes Ol erhalten.

Beispiel 12

Zu einer Lösung von 6,6 g 2-[|-(2-Äthoxyanilino)-2-hydroxyj-propylaminoäthyl-hydrogen-sulfat in 20 ml Methanol und 10 ml Wasser wird eine Lösung von 8 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wird 18 st gerührt und auf 9O⁰C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, Wasser wird zugegeben, und das Gemisch wird mit dreimal 50 ml Athylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit dreimal 50 pil 10 ^iger Essigsäure gewaschen, und dann werden die vereinigten Extrakte mit Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Athylacetatextrakte werden getrocknet (LIgSO.) und eingedampft, und der Rückstand wird in sein Oxalatsalz überführt, so daß 2-(2-Äthoxyanilino)-methylmorpholin-oxalat-monohydrat mit einem Pp von 161-163°C nach Umkristallisation aus Aceton/Methanol erhalten wird.

Die als Ausgangsmaterial verwendete Lösung von 2-|[-(2-Athoxyanilino)-2-hydrox2-propylaminoäthyl-hydrogen-sulfat kann wie folgt hergestellt werden:

A098Ü8/1160

Sine lösung von 1-Chloro-3-(2-äthoxyanilino)-propan-2-ol, hergestellt durch das in Chen. Ber., I9O4, 3JZ, 3034 beschriebene Verfahren aus 2-Äthoxyanilin und Spichlorohydrin, in 20 ml !.!ethanol wird zu einem gerührten Gemisch aus 14,1 g 2-Aminoäthyl-hydrogen-sulfat und 4,0 g Natriumhydroxid in 10 ml Wasser zugegeben. Dieses Gemisch wird

2 st bei Raumtemperatur gerührt.

Alternativ kann die lösung von 2-[[-(2-Athoxyanilino)-2-hydroxjjFj-propylaminoäthyl-hydrogen-sulfat wie folgt erhalten werden:·

Ein Gemisch von 54,8 g 2-Athoxyanilin, 3OO ml !.!ethanol und 18,6 g Epichlorhydrin wird bei 25⁰C 24 st lang gerührt. Das Methanol und das nicht-umgesetzte 2-Athoxyanilin werden durch Vakuuaide st illation entfernt, und der Rückstand wird in 3OO ml !'!ethanol aufgelöst, worauf dann 8,0 g Natriumhydroxid zugegeben werden. Das Gemisch wird

3 s,fc bei 25⁰C gerührt und filtriert, und das PiItrat v/ird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei N-Glycidyl-2-äthoxyanilin erhalten wird, das dann in 69 ml Biethanoi aufgelöst wird. Diese lösung wird zu einer gerührten Suspension von 97,0 g 2-Aminoäthyl-hydrogen-sulfat in einem Gemisch aus 69 ml Methanol, 16,5 ml V/asser und 35,0 nl 17n Natriumhydroxidlösung zugegeben. Das Gemisch wird 16 st bei 25⁰O gerührt.

Beispiel 13

üine lösung von 5 g (2S)-4-3enzyl-2-(2-äthoxyanilino)-aie bhyltnorpholin-dihyärochlorid in einem Gemisch aus 50 ml Äthanol und 5 ml V/asser wird in einer »'as ser st off atmosphäre mit einem Palladium—auf—Holzkohle—katalysator (0,5 g, 5 7°) geschüttelt, bis kein wasserstoff mehr absorbiert wird.

409808/11-6

Der Katalysator wird durch Filtration entfernt, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampf-t, wobei 3,7 g (2S)-2-(2-Athoxyanilino)-methylmorpholin-di-hydrochlorid als hygroskopischer Peststoff erhalten werden. I<ai Dihydrochlorid wird in 100 ml '.Vasser aufgelöst, und die lösung wird mit ITatriumhydroxidlösung" alkalisch gemacht und zweimal mit 100 ml Asher extrahiert. Der ätherische Extrakt wird getrocknet (Ka₉SO.) und filtriert, und das Filtrat wird dann sorgfältig nit einer ätherischen lösung von Chlorwasserstoff titriert, wobei (2S)-2-(2-Athoxyanilino)-methylmorpholin-hydrochlorid mit einem Fp von 153—159 0 nach kristallisation aus Äthanol erhalten wird. £⁸-2,2° (c, 4 in -le than öl) .

Das als Ausgangsniaterial verwendete (2S)-4-3enzyl-2-(2-äthoxyanilino) -methylr-orpholin-dihydrochlorid kann '."ie folgt erhalten werden:

Zu einer Losung von 18,1 g 4-^er.:',yl-2-(toluol -p-suli onyloxy)-methylmorpholin in 1OG ml -.Ie Lijanol wird eine -lösung von 16,0 g (+)-l'oluol-p-suli'onylglutaminsäure in 50 ml Iilethanol zugegeben, und das'G-emisch wird während 12 st auskristallisieren gelassen. Das Gemisch v/ird filtriert, und der Rückstand (18,3 g) wird aus 150 ml !»'!ethanol umkristallisiert, wobei das (+)-xoluol-p-sulfonylglutaminsäuresalz von (23)-4-3enzyl-2-(toluol-p-sulfonyloxy)-methylmorpholin (14,0 g) mit einem Fp von 184°C erhalten v/ird. Dieses Salz wird mit einen 3-emisch aus 2n Natriumhydroxid un-Äther gerührt. Die Ätherschicht wird abgetrennt und getrocknet, und der Äther wird abdestilliert, wobei optisch reines (2S)-4-3enzyl-2-(toluol-p-sulfonyloxy)-nethylmorpholin als öl zurückbleibt, aus welchem das Hydrochlorid hergestellt wird, das einen Fp von 150⁰O aufweist. ⁺ 19,4° (c,5 in Methanol).

409808/1160

BAD ORIGINAL

Ein Gemisch aus 5,5 g (2S)-4-Benzyl-2-(toluol-p-sulfonyloxy)-methylmorpholin und 10 g o-Phenetidin wird auf 95 bis 100⁰C "in einer Stickstoffatmosphäre 18 st lang erhitzt. Der auf diese Weise erhaltene klebrige Rückstand wird abgekühlt und mit 250 ml Äther gewaschen und dann mit 250 ml Afher und schließlich mit 250 ml 8 $iger verdünnter Natriumhydroxidlösung geschüttelt. Die ätherische Lösung wird zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet (HapSO.) und filtriert, und das Filtrat wird dann mit einer ätherischen lösung von Salzsäure behandelt. Das ausgefallene Dihydrochlorid wird aus einem G-emisch von Methanol/Äthylacetat kristallisiert, wobei (2S)-4-Benzyl-2-(2-äthoxyanilino)-methylmorpholin-dihydrochlorid mit einem Ip von 232-234⁰C (Zersetzung) erhalten wird. ^{5 +} 34,1° (c,4 in Methanol).

Beispiel 14

Das im ersten Teil von Beispiel 13 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß (2R)-4-Benzyl-2-(2-äthoxyanilino)· inethylmorpholin-dihydrochlorid als Ausgangsmaterial anstelle des entsprechenden (2S)-Isomers verwendet wird. Auf diese V/eise wird (2R)-2-(2-Athoxyanilino)-methylmorpholin-hydrochlorid, Fp 158-159°C> erhalten.
ff + 1,8° (c,4 in Methanol).

Das als Ausgangsmaterial verwendete (2R)-4-Benzyl-2-(2-Lithoxyanilino)-methylmorpholin-dihydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden!

Die nach der Isolation des (S)-Isomers des (+)-Toluol—psulfonylglutaminsaure salzes von 4-3enzyl-2-(toluol-p-sul fonyloxy)-methylmorpholin gemäß Beispiel 13 erhaltene Me than olmutterfliissigkeit wird auf ein kleines Volumen kon

409808/1160

zentriert, und dann wird zu diesem Gemisch 2n Natriumhydroxid zugegeben, um die R-reiche Base in Freiheit zu setzen. letztere wird in Äther extrahiert, die Lösung wird gewaschen und getrocknet und in ein Öl eingedampft. Das Öl wird in 30 ml Äthanol aufgelöst, und zu dieser Lösung wird dann eine Lösung von 10,5 g. (+)-0,0-Dibenzoylwein säure in 20 ml Äthanol zugegeben, und das Gemisch wird während 12 st kristallisieren gelassen. Das Gemisch wird filtriert, und der Rückstand, wird aus 100 ml Äthanol umkristallisiert, wobei das (+)-0,0-Dibenzoylweinsäure salz von (2R)-4-Benzyl-2-(toluol-p-sulfonyloxy)-methylmorpholin mit einem Fp von Ί60 G erhalten wird. Aus diesem wird in üblicher Weise durch Behandlung mit Natriumhydroxid optisch reines (2R)-4-Benzyl-2-(toluol—p—sulfonyloxy)—me — thylmorpholin als Öl erhalten. Das Hydrochlorid besitzt einen Fp von 150⁰O.

?⁵ - 19,4° (c,5 in Methanol).

Das im dritten Teil von Beispiel 13 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei (2R)-4-Benzyl-2-(toluol-p-sulfonyloxy) —methylmorpholin-hydrochlorid anstelle des entsprechenden (2S)-Isomers verwendet wird. Auf diese Weise wird (2R)-4-Benzyl-2-(2-äfchoxyanilino)-methylmorpholin-d±hydrochlorid, Fp 232-234°C (Zersetzung), erhalten. ^⁹ - 38,7° (c,4 in Methanol).

Beispiel 15

Das im ersten !'eil von Beispiel 13 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß (2S)-4-Benzyl-2-(2-n-propoxyanilino)-methylmorpholin-dihydrochlorid als Ausgangsmaterial anstelle des entsprechenden 2-Äthoxyanalogen verwendet wird. Auf diese Weise wird (2S)-2-(2-n-Propoxyanilino)-methylmorpholin-hydrochlorid mit einem Fp von 154-156°C

4098Ü8/116 0

nach Umkristallisation aus Athanol/Ather erhalten. - 0,6° (o,2,5 in Kethanol).

Das als Ausgangsmaterial verwendete (2S)-4-Benzyl-2~npropoxyanilino)-methylmorpholin-dihydrochlorid kann dadurch erhalten werden, daß man das im dritten i'eil von Beispiel 11 beschriebene Verfahren wiederholt, wobei 2-n-Propoxyanilin anstelle von o-P'henetidin verwendet wird, und wobei die Reaktion 18 st lang in auf Rückfluß gehaltenem Xylol ausgeführt wird. Auf diese Weise wird (2S)-4-3enzyl-2-(2-n-propoxyanilino)-methylmorpholindihydrochlorid mit einem Fp von 192-195°C nach Umkristal- !isation aus Athanol/Athylacetat erhalten. ^{? +} 37,4° (o,2,5 in Methanol).

Beispiel 16

Das im ersten Teil von Beispiel 14 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß (2R)-4-3enzyl-2-(2-n-propoxyanilino)_t-me,thylmorpholin-dihydrochlorid als Ausgangsmaterial /des entsprechenden 2-äthoxyanalogen verwendet wird. Auf diese Weise wird (2R)-2-(2-n-Propoxyanilino)-methylmorpnolin-hydrochlorid mit einem l^?p von 152-154⁰C erhalten, ⁵⁺ °j54° (c, 2,4 in Methanöl).

Das als Ausgangsmaterial verwendete (2R)-4-Benzyl-2-(2-n~ propoxyanilino)-methylmorpholin kann dadurch erhalten werden, daß man das im dritten ieil von Beispiel 14 beschriebene Verfahren wiederholt, wobei man 2-n-Propoxyanilin anstelle von o-Phenetidin verwendet, und wobei man die Reaktion in auf Rückfluß gehaltenem Xylol während 18 st ausführt. Auf diese Weise wird (2R)-4-Benzyl-2-(2-n-propoxyanilino)-methylmorpholin mit einem Sp von 192-195⁰C nach ^kristallisation aus Äthanol/Äthylacetat erhalten. Ζΐφ⁶ ~ 37,5° (c, 2,5 in methanol).

4098D8/1160 Patentanspräche

Claims

worin 3 für V/asserstof'f oder ein Aryloxycarbonylradikal mit "bis zu 11 kohlenstoffatomen steht; R für w'asserstoff oder ein Alkylradikal mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht;

λ 4 5
und R , R und ~3. , welche gleich oder verschieden sein

können, für Y/asserstoff, Halogenatome oder Alkyl— oder Alkylthioradikale mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Ilalogen oalkylradikale mit 1 - 3 kohlenstoffatomen, Alkoxyradikale mit 1-10 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy- oder Alkoxycarbonylraaikale mit "bis zu 6 Kohlenstoff atomen, Aroylradikale ciit "οίε zu 11 Kohlenstoffatomen oder Aryl-, Aryloxy— oder Aryltl.ioradikale mit bis zu 10 Sohlen at of fat ο:.ΐ£.η stehen; sowie die pharmazeutisch zulässigen Säureaddition?;-salze davon.

2. -Iorpholir.ieri^r/at nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dai3 es sich ura ein Racenat handelt.

3. I.Iorpholir.derivaiE nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie optisch aktiv sind und die absolute (S)-Konfiguration aufweisen.

4. ivlorpholinderivate nach einem .der Ansprüche 1, 2

oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß R für 7/asserstoff oder ein Piienoxycarbonylradikal steht; R~ für T/asserstoff oder ein I&thyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder i-Propylradikal steht; R , R und R für *<Vasserstoff-, Ohlor- oder Fluor-

A09808/1160

-43- ' 234087A

atome oder eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, Methylthio-, Trifluoromethyl-, Methoxy-, AtHoxy-, n-Propoxy-, i-Propoxy-, n-3utoxy-, s-3utoxy-, n-Pentyloxy-, n-Hexyloxy-, n-Octyloxy-, Allyloxy-, Llethoxycarbony 1-, Benzoyl-, Phenyl-, Phenoxy- oder Phenylthiorauikale stehen.

5. Morpholinderivat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R , R , R und R für '-Yasser s toi':C stehen_c

6. 2-(2-Athoxyanilino)-methylniorpholin.

7. 2-(2-n-Propoxyanilino) -methylmorpholin.

3. Morpholinderivate nach einen der Ansprache 1, 2

oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß R, R", R'^f und R f^:ir V/asserstoff stehen .und R" für ein i-Propoxy-, s-Buboxy- oder Phenoxyradikal steht.

9. Säureadditionssalze nach einen der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß es sich uia ein "iydrochloria, Hydroproiaid, Phosphat oder Sulfat oder ein Citrat, Acetat, Ox-alat, luethansulfonat, Toluol-p-sulfonat-, LIaleat, G-Iukonat oder -Resinat handelt.

10. Verfahren zur Herstellung der Llorpholinderivate naca Anspruch 1, gekennzeichnet durch:

(a) für eine Verbindung, in der R f\ir Wasserstoff steht und R , R und R' für etwas anderes als eine Alkenyloxygruppe stehen, Hydrogenolyse einer Verbindung der Formel

II

409808/?160

oder eines Säureadditionssalzes davon, worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, R , R und B? die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen außer Alkenyloxy besitzen und R für ein Of-Arylalkylradikal mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen steht;

(b)" für eine Verbindung, in der R für <Vasserstoff steht, Hydrolyse einer Verbindung der Formel

III

λ 4 5

v/orin R-, R und R die in Anspruch 1 angegebenen Be-

deutungen besitzen, R für Wasserstoff oder ein Acyl-

radikal mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen steht und R für V/asserstoff, ein Alkyl radikal mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder ein Acylradikal mit bis zu 11 K_onien— stoffatomen steht, vorausgesetzt, daß, wenn R' für Wasserstoff steht, dann R für ein Acylradikal mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen steht;

(c) Umsetzung einer Verbindung der Formel

ry

mit einer Verbindung der Formel

v/or in R , R , R , R' und R die in Ansprach 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Z für ein Halogenatom oder für ein Alkan- oder Arensulfonyloxyradikal steht;

409808/1160

-45- 2340374

(d) für eine Verbindung, in der R für Wasserstoff steht,

Erhitzung einer Verbindung der Formel

>3 ■

JH-CH₂.CHOH.CH₂NR².CH₂CH₂-Y

2 ^ oder eines Säureadditionssalzes davon, worin R , R ,

4 5
R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y für ein Halogenatom oder für ein SuIfonyloxyradikal steht, mit einer Base; oder

.(e) für eine Verbindung, welche ein (R)- oder (S)-Isomer ist, Trennung einer .racemischen Verbindung der Formel I von Anspruch 1 durch übliche Maßnahmen oder durch Verwendung eines Verfahrens (a) bis (d), wobei das Zwischenprodukt der Formeln II, III, V oder VI selbst ein (R)- oder (S)-Isomer ist.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß'sie ein Morpholinderivat nach Anspruch 1 gemeinsam mit einem nicht-giftigen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthält.

12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine für orale Verabreichung geeignete Form aufweist.

409808/1160 ORiGfNAL INSPECTED