PL90322B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych morfoliny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub rodnik acylowy o nie wiecej jak 4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom chlorowca rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, rodnik metoksylowy, lub rodnik trójfluorometylowy, a R4 oznacza atom wodoru lub rodnik trójfluorometylowy oraz farmakologicznie dozwolo¬ nych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami.Nowe pochodne morfoliny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja wlasciwosci uspokajajace.Stwierdzono, ze nowe pochodne morfoliny zawieraja asymetryczny atom wegla w pozycji 2 zaznaczonej we wzorze 1 i dlatego zwiazki te moga byc otrzymywane równiez w postaci racemicznej i w 2 postaciach optycznie czynnych. Jest wiec oczywiste, ze wynalazek obejmuje równiez wszystkie mozliwe izomery optycznie czynne otrzymywane przez rozszczepienie postaci racemicznej zwiazku wedlug wynalazku o wzorze 1 i badanych • pod wzgledem wlasciwosci biologicznych, w znany sposób.Korzystnym rodnikiem acylowym oznaczonym symbolem Rx jest rodnik acetylowy.Korzystnym chlorowcem oznaczonym symbolami R3 i R4 jest atom fluoru lub chloru, a korzystnym rodnikiem alkilowym o 1-4 atomach wegla, oznaczonym symbolami R3 i R4, jest rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy lub n-butylowy.Korzystna grupe zwiazków wedlug wynalazku stanowia pochodne morfoliny o wzorze 1, w którym Ri, R2 R4 oznaczaja atom wodoru, a R3 oznacza atom chloru lub rodnik metoksylowy lub trójfluorometylowy, przy czym odpowiednimi solami addycyjnymi nowych pochodnych morfoliny z kwasami sa chlorowodorki, bromo- wodorki, fosforany, siarczany, cytryniany, octany, szczawiany, metanosulfoniany, p-toluenosulfoniany, winiany, maleiniany, glikoniany i zywiczany.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych pochodnych morfoliny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, polega na tym, ze poddaje sie hydrogenolizie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Ht, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a R5 oznacza rodnik a-aryloalkilowy o nie wiecej niz Uatomach wegla, lub sól addycyjna tego zwiazku z kwasem, poddaje sie hydrogenolizie.Korzystnym rodnikiem a-aryloalkilowym jest rodnik benzylowy.% 90322 Reakcje hydrogenolizy korzystnie prowadzi sie za pomoca wodoru w obecnosci palladu osadzonego na weglu jako katalizatora, w srodowisku rozcienczalnika albo rozpuszczalnika. Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w temperaturze pokojowej pod normalnym cisnieniem, przy czym mozna ja przyspieszyc w obecnosci kataliza¬ tora kwasowego, np. chlorowodoru.Nowe pochodne morfoliny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, wytwarzane w postaci racemicznej, mozna rozdzielic na optycznie czynne izomery za pomoca ogólnie znanych metod. Reakcji rozszczepiania mozna poddac sam zwiazek racemiczny wytworzony sposobem wedlug wynalazku lub zwiazek posredni uzyty do wytwarzania zwiazku sposobem wedlug wynalazku.Zwiazek o wzorze 2 uzyty jako zwiazek wyjsciowy mozna otrzyma c przez poddanie reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 3, w którym Ri, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 4, w którym R5 oznacza rodnik a-aryloalkilowy, a Z oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru lub rodnik alkano- lub arenosulfonyloksylowy, taki jak rodnik metanosulfonyloksylowy lub tolueno p-sulfonyloksylowy.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku dzialaja uspokajajaco na zwierzeta cieplokrwiste, jak wykazano na myszach za pomoca standardowej metody pomiaru obnizenia odruchowej reakcji na bodzce z zewnatrz opisanej przez Riley'a i Spinks'a w J.Pharm. Pharmacol, 1958, 10, 662—663.Wszystkie zwiazki wymienione w tym opisie wykazuja zdolnosc obnizania odruchowej reakcji u zwierzat w dawkach per os w ilosci nie przekraczajacej 30 mg/kg wagi ciala, przy czym dawki te sa nietoksyczne i nie powoduja wystapienia jakichkolwiek objawów ubocznych.Badania testowe aktywnosci zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku prowadzono na myszach w grupach po 6 zwierzat w nastepujacy sposób. Myszom podawano per os odpowiednie dawki badanego zwiazku i umieszczano je natychmiast w osobnych klatkach wyposazonych w urzadzenie z centralnym, pozio¬ mym fotostrumieniem analizujacym. Wciagu pierwszych 45 minut rejestrowano ilosc przerw fotostrumienia, powodowanych reakcja badanych mysz na dzialanie swiatla i obliczano u badanych mysz procentowe zmniejsze¬ nie sie odruchów bodzcowych, w porównaniu z grupa kontrolna.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane w postaci preparatu farmaceutycz¬ nego, skladajacego sie z pochodnej morfoliny jako substancji czynnej i odpowiedniego, farmakologicznie nietoksycznego rozcienczalnika lub nosnika. Preparat farmaceutyczny moze miec postac odpowiednia do podawania per os lub pozajelitowe*, np. tabletek, kapsulek, wodnych lub olejowych roztworów, zawiesin lub emulsji, a takze sterylnych roztworów wodnych lub olejowych albo zawiesin do zastrzyków, lub proszków odpowiednich do wytwarzania zawiesin.Preparaty farmaceutyczne poza pochodna morfiliny lub jej sola, moga dodatkowo zawierac jeden lub kilka innych znanych srodków neuroleptyczno-uspokajajacych, np. chloropromazyne, prochloroperazyne, trójfluoro- perazyne lub haloperidol, inne srodki uspokajajace i trankwilizatory, jak np. chlorodwuazoepoksyd, fenobarbiton i amylobarbiton; j3-adrenergiczne srodki blokujace np. propranolol; leki stosowane w chorobie Parkinsona, np. benzoheksol i srodki przeciwdepresyjne, np. imipramine, desipramine, amitriptyline, nortriptyline leki typu amfetaminy oraz inhibitory monoamino-oksydazyny, np. fenelizine i mebanazine.Preparaty farmaceutyczne odpowiednie do uzycia per os korzystnie stosuje sie w dawkach jednostkowych —200 mg substancji czynnej w postaci tabletek lub kapsulek albo do podawania w postaci zastrzyków dozylnych lub domiesniowych sterylnych roztworów wodnych zawierajacych 0,5—5% wagowych skladnika czynnego.W celu osiagniecia efektu uspokajajacego u zwierzat cieplokrwistych, preparat mozna podawac per os w oplatkach zawierajacych w calkowitej dawce dziennej 3—30 mg skladnika czynnego na 1 kg wagi ciala, a w przypadku zastrzyków dozylnych lub domiesniowych 0,5—5,0 mg/kg w calkowitej dawce dziennej podawa¬ nej w 2—4 porcjach dziennych.Dawka dzienna podawana per os u ludzi wynosi odpowiednio 200 mg do 2,0 g skladnika czynnego w calkowitej dawce dziennej lub 40—400 mg skladnika czynnego w zastrzykach dozylnych lub domiesniowych.Sposób wedlug wynalazku objasniaja, lecz nie ograniczaja nizej podane przyklady.Przyklad I. Do roztworu jednowodzianu dwuchlorowodorku 4-benzylo-2-(3-metoksyanilinb)-metylo- morfoliny w 50 ml metanolu, dodano katalizator stanowiacy 5% pallad osadzony na weglu i mieszanine * wytrzasano w atmosferze wodoru az do zaabsorbowania równowaznika molowego wodoru, po czym przesaczono i z przesaczu odparowano metanol. Pozostalosc otrzymana po odparowaniu metanolu rozpuszczono w wodzie, roztwór zalkalizowano rozcienczonym roztworem wodnym wodorotlenku sodu i poddano trzykrotnej ekstrakcji po 100 ml eteru. Polaczone ekstrakty wysuszono siarczanem magnezu, przesaczono i przesacz zadano eterowym roztworem kwasu szczawiowego, po czym wytracony szczawian odsaczono i przekrystalizowano z acetonu.Otrzymano szczawian 2-(3-metoksyanilino)-metylomorfoliny o temperaturze topnienia 137°C.90322 3 Jednowodzian dwuchlorowodorku 4-benzylo-2-(3-metoksyanilino)-metylomorfoliny, uzyty jako zwiazek wyjsciowy, otrzymano w nastepujacy sposób. Mieszanine 12,5 g 3-metoksyaniliny i 18,6 g 4-benzylo-2-tolueno- p-sulfonyloksymetylomorfoliny, mieszajac ogrzewano w atmosferze azotu na lazni parowej w temperaturze 95°C wciagu 24 godzin, po czym do ochlodzonej mieszaniny poreakcyjnej dodano eteru. Wytracony osad odsaczono i przekrystalizowano z octanu etylu. Otrzymano p-toluenosulfonian 4-benzylo-2-(3-metoksyanilino)-metylomo- rfoliny o temperaturze topnienia 102—103°C. Otrzymany zwiazek przetworzono na dwuchlorowodorek przez zalkalizowanie rozcienczonym roztworem wodnym wodorotlenku sodu, wyekstrahowanie trzykrotnie po 200 ml eteru, przemycie polaczonych ekstraktów eterowych woda i wysuszenie bezwodnym siarczanem magnezu, odsaczenie siarczanu i zadanie przesaczu eterowym roztworem chlorowodoru. Po krystalizacji osadu z mieszaniny metanolu i octanu etylu otrzymano jednowodzian dwuchlorowodorku 4-benzylo-2-(3-metoksyanilino)-metylo- morfoliny o temperaturze topnienia 116—118°C. 4-benzylo-2-tolueno-p-sulfonyloksymetylomorfoline uzyta jako zwiazek wyjsciowy otrzymano w nastepu¬ jacy sposób.Do roztworu 118,8 g< 4-benzylo-2-hydroksymetylomorfoliny w 250 ml suchej pirydyny stopniowo dodano 120,2 g chlorku p-toluenosulfonylu, utrzymujac temperature 18—25°C, po czym mieszano w temperatu¬ rze pokojowej w ciagu 20 godzin, i oddestylowano pirydyne pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc rozcienczono woda i zalkalizowano roztworem wodnym wodorotlenku sodu, nastepnie produkt reakcji wyekstrahowano eterem. Ekstrakt eterowy wysuszono siarczanem magnezu, odsaczono i przesacz odparowano. Otrzymana stala pozostalosc przekrystalizowano z cykloheksanu lub z eteru naftowego o tempera¬ turze wrzenia 60—80°C. Otrzymano 4-benzylo-2-tolueno-p-sulfonyloksymetylomorfoline o temperaturze topnie¬ nia 78-79°C.Przyklad II. Powtórzono proces opisany w przykladzie I, ale z ta róznica, ze zamiast jednowodzianu dwuchlorowodorku 4-benzylo-2-(3-metoksyanilino)-metylomorfoliny uzyto równowazna ilosc molowa jednowo¬ dzianu dwuchlorowodorku 4-benzylo-2-(3-trójfluorometyloanilino)-metylomorfoliny, a zamiast metanolu, jako rozpuszczalnik uzyto wode. Po krystalizacji z mieszaniny metanolu i eteru otrzymano szczawian 2-(3-trójfluoro- metyloanilino)-metylomorfoliny o temperaturze topnienia 108—110°C.Jednowodzian dwuchlorowodorku 4-benzylo-2-(3-trójfluorometyloanilino)-metylomorfoliny otrzymano w sposób jak opisano w przykladzie I, ale z ta róznica, ze zamiast 3-metoksyaniliny uzyto równowazna ilosc 3-trójfluorometyloaniliny. Po krystalizacji z mieszaniny metanolu i octanu etylu otrzymano jednowodzian dwuchlorowodorku 4-benzylo-2-(3-trójfluorometyloanilino)-metylomorfoliny o temperaturze topnienia 141°C.Przyklad III. Powtórzono proces opisany w przykladzie I, ale z ta róznica, ze zamiast dwuchlorowo¬ dorku 4-benzylo-2-(3-metoksyanilino)-metylomorfoliny uzyto jako zwiazek wyjsciowy odpowiednia sól N-benzy- loanilinometylomorfoliny. Otrzymano zwiazki o wzorze 5, w którym znaczenie symbolu R oraz charakterystyke zwiazków podano w tablicy I.Tablica I • : Rozpuszczalnik Rodnik Rozpuszczalnik Sól Temperatura uzytydo uzyty wreakcji topnienia°C krystalizacji 3-n-butylowy etanol szczawian 124-126 woda • 3,5-dwu-(trój-fluo- woda/etanol dwuchlorowodorek 153-165 aceton/eter rometylowy Uzyte w tej reakcji zwiazki wyjsciowe otrzymano w sposób jak opisano w przykladzie I, ale z ta róznica, ze zamiast 3-metoksyaniliny uzyto równowazna ilosc odpowiednich podstawionych aniliny.Otrzymano zwiazki o wzorze 6, w którym znaczenie symbolu R oraz charakterystyke zwiazków podano w tablicy II.Tablica II Rozpuszczalnik Rodnik Sól Temperatura uzytydo topnienia0C krystalizacji 3-n-butylowy p-toluenosulfonian 140-142 octan etylu 3,5-dwu-(trój-fluo- dwuchlorowodorek 201-204 metanol/eter rometylowy4 90322 Przyklad IV. Roztwór 9g szczawianu 4-benzylo-2-(N-acetylo-3-metoksyanilino)-metylomorfoliny w mieszaninie 100 ml etanolu z 10 ml wody wytrzasano w atmosferze wodoru w obecnosci 0,5 g 5% katalizatora palladowego osadzonego na weglu az do zakonczenia absorpcji wodoru. Nastepnie odsaczono katalizator, po czym przesacz oziebiono i pozostawiono do krystalizacji. Otrzymano szczawian 2-(N-acetylo-3-metoksyanilino)- metylomorfoliny o temperaturze topnienia 175—176°C (rozklad).Szczawian 4-benzylo-2-(N-acetylo-3-metoksyanilino)-metylomorfoliny uzyty jako zwiazek wyjsciowy otrzymano w nastepujacy sposób. 13,4g 4-benzylo-2-(3-metoksyanilino)-metylomorfoliny, otrzymany z jednowodzianu dwuchlorowodorku powyzszego zwiazku w sposób jak opisano w przykladzie I, ogrzewano z 25 ml bezwodnika kwasu octowego w temperaturze 95—100°C wciagu 3 godzin, po czym mieszanine poreakcyjna ochlodzono i wlano do 500 g wody z lodem. Mieszanine zalkalizowano roztworem wodnym wodorotlenku sodu i dwukrotnie wyekstrahowano po 250 ml eteru. Polaczone ekstrakty eterowe wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu, odsaczono, nastepnie do suchego roztworu eterowego dodano eterowy roztwór kwasu szczawiowego. Wytracony osad odsaczono i po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu z octanem etylu otrzymano 19,6 g szczawianu 4-ben. zylo-2-(N-acetylo-3-metoksyanilino) -metylomorfoliny o temperaturze topnienia 159—160°C (rozklad).Przyklad V. Powtórzono proces opisany w przykladzie I, ale z ta róznica, ze jako zwiazek wyjsciowy uzyto 4-benzylo-2-(3-chloroanilino)-morfoline. Po krystalizacji produktu reakcji z mieszaniny metanolu z eterem otrzymano szczawian 2-(3-chloroanilino)-morfoliny o temperaturze topnienia 125—127°C. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych morfoliny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub rodnik acylowy o nie wiecej niz 4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom chlorowca, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, rodnik metoksylowy lub rodnik trójfluorometylowy, a R4 oznacza atom wodoru lub rodnik trójfluorometylowy oraz farmakologicznie dozwolonych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Ri, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a R5 oznacza rodnik §-aryloalkilowy o nie wiecej niz 1 atomach wegla, lub sól addycyjna tego zwiazku z kwasem, poddaje sie hydrogenolizie wodorem w obecnosci palladu osadzonego na weglu, w srodowisku rozcienczalnika lub ropuszczalnika.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek o wzorze 2 stosuje sie zwiazek w którym Ri, R3 i R4 maja znaczenie jak w zastrz. 1, a R5 oznacza rodnik benzylowy.90 322 'a i R '2 R WZÓR i R WZÓR 2 K 3 1 V WZÓR 3 ZCH. WZÓR A "-O-^-O H WZÓR 5 R-T iT-NHCH2 WZÓR 6 N' CH2C6H5 PL