DK145263B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazothiaziner eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazothiaziner eller farmaceutisk acceptable salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK145263B DK145263B DK232777AA DK232777A DK145263B DK 145263 B DK145263 B DK 145263B DK 232777A A DK232777A A DK 232777AA DK 232777 A DK232777 A DK 232777A DK 145263 B DK145263 B DK 145263B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- preparation
- dihydro
- imidazothiazines
- acceptable salts
- analogue
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- QJNOEPMIFJDSJL-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a-tetrahydroimidazo[4,5-e]thiazine Chemical class S1NCCC2N=CN=C21 QJNOEPMIFJDSJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 triethyloxonium fluoroborate Chemical compound 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXQAZWIBPGKHOX-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CNC2=C1 TXQAZWIBPGKHOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJAXXWSZNSFVNG-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanamine;hydron;bromide Chemical compound [Br-].[NH3+]CCBr WJAXXWSZNSFVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVXJWSYBABKZMD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CCl)OCC OVXJWSYBABKZMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYXHHICIFZSKKZ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylacetamide Chemical compound NC(=O)CS GYXHHICIFZSKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiazine Chemical compound C1CC=CSN1 NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033180 Indolethylamine N-methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 101710115499 Indolethylamine N-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- DMULVCHRPCFFGV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyltryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN(C)C)=CNC2=C1 DMULVCHRPCFFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- HUVCZKYUWFGVLS-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-e]thiazine Chemical class C1=NSC2=NC=NC2=C1 HUVCZKYUWFGVLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150085323 in gene Proteins 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- YFKNCTBAPAZLON-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1h-indol-2-amine Chemical class C1=CC=C2NC(N(C)C)=CC2=C1 YFKNCTBAPAZLON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
(19) DANMARK (Φ tVRa>
(12) FREMLÆGGELSESSKRIFT di) 145263 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
' ' - ......... 1 I 1 1' —— '( · t '.'II.!, .1 (21) Ansøgning nr. 2^27/77 (51) IntCI.» C 07 0 513/04 (22) Indleveringsdag 26. maj 1977 (24) Løbedag 26. maj 1977 (41) Aim. tilgængelig 1 6. dec. 1977 (44) Fremlagt 18. okt. 1982 (36) International ansøgning nr, r- (§6) International indleveringsdag - (8?) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 15. jun. 1976, 696259, US
(71) Ansøger MERCK & 00. INC., Rahway, US.
(72) Opfinder Clarence Stanley Rooney, CA: Joshua Rokach, QA: Edward Jethro Cragoe Jr., US.
(74) Fuldmægtig Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.
' I' 1 i 1 I 1 . 1 —R——I 11 1 1· piimi, ) μ )" i . mil l 1 1 1
Analogifremgangsmåde til frem= stilling af imidazothiaziner eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte dihydro- og i^etrahydro-imidazothia-ziner eller derivater deraf, hvilke forbindelser er i stand til at inhibere indolamin-N-methyl-transferase og derfor er velegnede til behandling af visae mentale fors^yrrplsar på mennesker, såsom OQ skizofreni.
OO
<£> CM N,N-dimethylindolaminer, såsom dimpthylserotonin og dimethyltrypta- min, er phsycptomirnetiske midler, der antages at produceres i over-^ skydende mængder på mennesker med vigse mentale forstyrrelser, ^ der almindeligvis klassificeres som skizofreni. Indolamin-rN-methyl- Q transferase er et enzym, der katalyserer methyleringen i biosynte sen af disse forbindelser. I overensstemmelse hermed antages det af 2 145263 fagfolk, at inhibitorer af dette enzym vil have terapeutisk værdi ved regulering af kemiske omsætninger i patienter med mentale forstyrrelser, såsom skizofreni, og derved kunne afhjælpe nogle af symptomerne på denne sygdom.
Opfindelsen har således til formål at tilvejebringe hidtil ukendte dihydro- og tetrahydro-imidazothiaziner og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, der er aktive til behandling af mentale forstyrrelser, såsom skizofreni.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har følgende strukturformel I:
HH
LJ
i hvor den punkterede linie repræsenterer en fakultativ binding, -X-Y- betyder -CK2-S- eller -S-CH2-; og R betyder hydrogen eller C-^-alkyl, især methyl; idet når -X-Y- betyder -S-CI^-, repræsenterer den punkterede linie en binding, så forbindelsen er umættet, eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
Ifølge en foretrukken udførelsesform for opfindelsen fremstilles forbindelser med formlen:
•-Q
I_I
eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
3 145263
De omhandlede farmaceutiske salte er syreadditionssalte fremstillet af mineralsyrer eller organiske syrer, som er farmaceutisk acceptable, såsom hydrobromidsyre, saltsyre, fumarsyre og ethan-disulfonsyre ,
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan indgå i præparater til oral, rektal, intravenøs, intramusku-lær eller intraperitoneal indgift. Dpser på 0,10 til 100 mg/kg/dag og fortrinsvis fra 1 til 10 mg/kg/dag af aktiv bestanddel er i almindelighed passende, og det foretrækkes, at disse mængder fordeles i mindre doser, som indgives to til fire gange daglig.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af kråvet anførte. Fremgangsmåde a) omfatter følgende proces: R NH, (CH9),X'·ΗΧ' V fi' ^
tr J -4-4-£ F-H- I
1_I
hvor -X-Y- og R har den ovennævnte betydning, og X' er chlor eller brom.
Ved denne proces opvarmes til 50-100°C i 3-10 timer en tilnærmelsesvis ækvimolær mængde af alkylthio-thiamin eller dihydrothiazi-nen og halogenethylaminhydrohalogenidet i en lavere alkanol, såsom ethanol. Produktet efter isolationen kan omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt ved i og for sig kendte procedurer.
Ifølge fremgangsmåde b) ifølge opfindelsen fremstilles 2,3-dihydro-TH-imidazo/“2,l-b7/”l,37thiazin på følgende måde:
WI I
TY (T
4 145263
Ved processen opvarmes 5-ethoxy-forbindelsen i et højt kogende opløsningsmiddel, såsom toluen, i nærværelse af en 4A molekylsigte ved 75-150°C i 24-72 timer.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelsers nyttige biologiske virkning er blevet afprøvet og fremgår af J.
Med. Chem., 22, 237 ff (1979). Der henvises specielt til tabel I, side 240, forbindelse 22, 25 og 27.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres i det efterfølgende ved hjælp af nogle udførelseseksempler, hvori også er omtalt udgangsmaterialerne .
EKSEMPEL 1 2,3-Dihydro-8H-imidazo/"2,l-c7/"l.47thiazin
Trin A: Præparation af 3 , 4-dihydro-3-oxo-2H-/-l, 47-thiazin
En blanding af 25 g thioglycolamid, 55 ml chloracetal, 11,5 g natriumhydroxid , 1 g kaliumiodid og 250 ml methanol kogtes under tilbagesvaling i 18 timer. Efter afkøling indstilledes blandingen til en pH-værdi på 7 med saltsyre, blandingen filtreredes og inddampedes til tørhed. Remanensen opløstes i ethanol, filtreredes i-gen og inddampedes til tørhed. Den olieagtige remanens blev pyro-lyseret i et destillationsapparat ved en badtemperatur på 170°C
og ved et tryk på 5 mm Hg, hvorved opnåedes 11 g af et destillat (129-131°C), som chromatograferedes på silica-gel ved eluering med ethylacetat:benzen (1:4 v/v) til opnåelse af 8 g rent 3,4-dihydro-3-oxo-2H-/-l,47thiazin, smp: 65-68°C.
Trin B: Præparation af 3,4-dihydro-3-thio-2H-/~l,47thiazin
En blanding af 7 g 3,4-dihydro-3-oxo-2H-/“l,47thiazin, 13,5 g phos-phorpentasulfid og 120 g pyridin opvarmedes til 75°C i 30 minutter, hældtes i 300 ml methylenchlorid og omrørtes i 10 minutter. Opløsningsmidlerne dekanteredes, remanensen blev extraheret to gange med varm chloroform, og extrakten inddampedes til tørhed. Remanensen blev genextraheret med varm 10 x 100 ml chloroform, tørret, 5 U5263 og de forenede extrakter inddampedes til tørhed. Remanensen blev chromatograferet på silica-gel ved eluering med chloroform til opnåelse af 2,4 g (30%) rent 3,4-dihydro-3-thio-2H-/“l,47thiazin, smp: 87-89°C.
Trin C: Præparation af 3^ethylthio-2H-/~l,47thiazin
En blanding af 2 g 3,4-dihydro-3-thio-2H-/“Pl,47thiazin, 2,9 g tri-ethyloxonium-fluorborat og 33 ml methylenchlorid omrørtes i 1,5 timer ved stuetemperatur. En opløsning af 7 g kaliumcarbonat i 5 ml vand blev tilsat, og der omrørtes kraftigt i 10 minutter. Blandingen blev filtreret, og den organiske fase af filtratet fraskiltes, tørredes og inddampedes til tørhed (2,1 g). Remanensen blev chromatograferet på silica-gel ved eluering med benzen til dannelse af 1,3 g (54%) olieagtig 3-ethylthio-2H-Ej.,4 Ithiazin.
Trin D: Præparation af 2,3-dihydro-8H-imidazo/-2,l-c7/_l,47thiazin
En blanding af 160 mg 3-ethylthio-2H-/”l,47thiazin, 205 mg brom-ethylamin-hydrobromid og 3 ml ethanol omrørtes under nitrogen ved stuetemperatur i 2 timer, hvorpå et ækvivalent kaliumcarbonat tilsattes. Omrøring fortsattes i 18 timer. Blandingen filtreredes og inddampedes til tørhed. Remanensen opløstes i 0,5 N saltsyre og extraheredes med chloroform. Den vandige fase blev gjort kraftigt basisk med 20% natriumhydroxid-opløsning og extraheredes 3 gange med chloroform, og extrakten inddampedes til tørhed. Remanensen opløstes i 10 ml 15% vandig eddikesyre, vaskedes med § x 3 ml chloroform, blev gjort basisk med 20% natriumhydroxid-opløsning og ex-traheret med 2 x 10 ml chloroform. Extrakten tørredes og inddampedes til tørhed, hvorved opnåedes 100 g olieagtigt stof. Dette opløstes i isopropanol og behandledes med et ækvivalent fumarsyre i methanol. Bundfaldet opsamledes og lufttørredes til opnåelse af 120 ml 2,3-dihydro-8H-imidazo/~2,l-c7/~l> ^thiazin-fumaratsalt, smp.: 163°C (dek.).
6 145263 EKSEMPEL 2 2,3-dlhydro-7H-imidazo/~2,l-b7/~l. 37thiazin
Trin A;-Præparation af 5-ethoxy-2,3,5,6-tetrahydro-6H-imidazo/”2,l-b7/"l,37thiazin
En blanding af 35,7 g 2-thioimidazoiidin, 87,5 g β-chlorpropion-aldehyd-diethylacetal og 11,62 g kaliumiodid kogtes under tilbagesvaling i 1400 ml absolut ethanol i 4 dage. Blandingen inddampedes til tørhed. Remanensen opløstes i vand, extraheredes med 6 portioner éther, blev gjort basisk med overskud af natriumhydroxidopløsning og filtreredes. Filterkagen blev vasket med vand og chloroform. Filtratet og vaskevæskerne extraheredes 8 gange med chloroform. Extrakten extraheredes med overskud af vandig oxalsyreopløsning.
Denne extrakt blev gjort basisk og extraheret med chloroform til opnåelse af 31,3 g (48¾) olieagtig· 5-ethoxy-2f3,5,6-tetrahydro-6H-imidazo/”2,l-b7/” 1,37 thi, a z in.
Trin B: Præparation af 2,3-dihydro-7H-imidazo/”2,l-b7/~l,37thiazin
En opløsning af 21,3 g 5-ethaxy-2,3,5,6~tetrahydro-6H-imidazo-/“2, l-b7/-l, 37thiazin i 1200 ml toluen i nærværelse af 200 g mo-lekylsigte 4A omrørtes og kogtes under tilbagesvaling i 2 dage. Blandingen filtreredes og inddampedes til tørhed til opnåelse af 10,09 g råt produkt. Dette opløstes i 250 ml absolut ethanol, opløsningen filtreredes gennem kiselgur, og filtratet behandledes med et ringe overskud af oxalsyre. Der tilsattes ether til begyndende uklarhed, og blandingen afkøledes. Der opnåedes et bundfald bestående af 6,2 g 2,3-’dihydro-7H-imidazo/-2,l-b7/~l,37-thiazin-oxalsyresalt efter omkrystallisation fra methanol-ether med smp: 118°C (langsom dekomp.).
Claims (2)
- 7 145263 Analogifremgangsmåde til fremstilling af dihydro- eller tetrahydro-imidazothiaziner med den almene formel: I_I hvor den punkterede linie repræsenterer en fakultativ binding; -X-Y- betyder -CH2-S- eller -s-ch2-; og R betyder hydrogen eller C^_2~alkyl, idet når -X-Y- betyder -S-CH2-, repræsenterer den punkterede linie en binding, så forbindelsen i denne position er umættet, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, a) at en forbindelse med formlen: X hvor -X-Y og R har den ovennævnte betydning, under opvarmning omsættes med en forbindelse med formlen: X» (ch2)2nh2.hx' hvor X’ er chlor eller brom, eller b) at en forbindelse med formlen:
- 2. I_I
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US69625976 | 1976-06-15 | ||
| US05/696,259 US4025625A (en) | 1976-06-15 | 1976-06-15 | Imidazothiazines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK232777A DK232777A (da) | 1977-12-16 |
| DK145263B true DK145263B (da) | 1982-10-18 |
| DK145263C DK145263C (da) | 1983-03-07 |
Family
ID=24796333
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK232777A DK145263C (da) | 1976-06-15 | 1977-05-26 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazothiaziner eller farmaceutisk acceptable salte deraf |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4025625A (da) |
| JP (1) | JPS52153996A (da) |
| CH (1) | CH630925A5 (da) |
| DE (1) | DE2726820A1 (da) |
| DK (1) | DK145263C (da) |
| FR (1) | FR2355021A1 (da) |
| GB (1) | GB1531176A (da) |
| NL (1) | NL7705960A (da) |
| SE (1) | SE7706123L (da) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4376769A (en) * | 1981-06-19 | 1983-03-15 | Schering Corporation | Substituted imidazo thiazoles thiazines, thiazepines and thiazocines |
| CA2354836A1 (en) * | 2000-08-25 | 2002-02-25 | L'oreal S.A. | Protection of keratinous fibers using ceramides and/or glycoceramides |
| US6858614B2 (en) * | 2002-02-19 | 2005-02-22 | Parion Sciences, Inc. | Phenolic guanidine sodium channel blockers |
| US6858615B2 (en) | 2002-02-19 | 2005-02-22 | Parion Sciences, Inc. | Phenyl guanidine sodium channel blockers |
| US6903105B2 (en) * | 2003-02-19 | 2005-06-07 | Parion Sciences, Inc. | Sodium channel blockers |
| US20050090505A1 (en) * | 2003-08-18 | 2005-04-28 | Johnson Michael R. | Methods of reducing risk of infection from pathogens |
| US7745442B2 (en) | 2003-08-20 | 2010-06-29 | Parion Sciences, Inc. | Methods of reducing risk of infection from pathogens |
| AR086745A1 (es) | 2011-06-27 | 2014-01-22 | Parion Sciences Inc | 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida |
| RU2015129065A (ru) | 2012-12-17 | 2017-01-25 | Пэрион Сайенсиз, Инк. | Производные хлор-пиразинкарбоксамида, обладающие активностью блокирования эпителиальных натриевых каналов |
| CN104995178B (zh) | 2012-12-17 | 2018-06-26 | 帕里昂科学公司 | 3，5-二氨基-6-氯-n-(n-(4-苯基丁基)甲脒基)吡嗪-2-甲酰胺化合物 |
| US9102633B2 (en) | 2013-12-13 | 2015-08-11 | Parion Sciences, Inc. | Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3749781A (en) * | 1972-02-04 | 1973-07-31 | Merck & Co Inc | Pharmaceutical composition and method of treatment |
| US3821381A (en) * | 1972-02-04 | 1974-06-28 | Merck & Co Inc | Method of treatment |
| US3824315A (en) * | 1972-02-04 | 1974-07-16 | L Mandel | Method of treatment |
| US3824311A (en) * | 1972-02-04 | 1974-07-16 | Merck & Co Inc | Method of treatment |
| US3821409A (en) * | 1972-02-04 | 1974-06-28 | Merck & Co Inc | Method of treatment |
| GB1403841A (en) * | 1973-03-22 | 1975-08-28 | Ici Ltd | Imidazo heterocyclic derivatives |
| US3973017A (en) * | 1975-07-07 | 1976-08-03 | Merck & Co., Inc. | Imidazothiazines, derivatives and analogues thereof |
-
1976
- 1976-06-15 US US05/696,259 patent/US4025625A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-05-25 SE SE7706123A patent/SE7706123L/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-05-26 DK DK232777A patent/DK145263C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-05-31 NL NL7705960A patent/NL7705960A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-06-07 CH CH702677A patent/CH630925A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-10 GB GB24388/77A patent/GB1531176A/en not_active Expired
- 1977-06-13 FR FR7718044A patent/FR2355021A1/fr active Granted
- 1977-06-14 DE DE19772726820 patent/DE2726820A1/de not_active Withdrawn
- 1977-06-15 JP JP7006277A patent/JPS52153996A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4025625A (en) | 1977-05-24 |
| FR2355021B1 (da) | 1980-10-24 |
| CH630925A5 (de) | 1982-07-15 |
| DE2726820A1 (de) | 1977-12-22 |
| NL7705960A (nl) | 1977-12-19 |
| FR2355021A1 (fr) | 1978-01-13 |
| JPS52153996A (en) | 1977-12-21 |
| GB1531176A (en) | 1978-11-01 |
| DK232777A (da) | 1977-12-16 |
| DK145263C (da) | 1983-03-07 |
| SE7706123L (sv) | 1977-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK152209B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-oe(acyltio)- eller (merkapto)-1-oxoalkylaa-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-karboxylsyrer eller natrium- eller dicyklohexylaminsalte deraf | |
| CZ398191A3 (en) | Novel 4-amino alkyl-2(3h)-indolones and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0258755A1 (en) | Alpha-alkyl-4-amino-3-quinoline-methanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl) alkanones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| DK145263B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazothiaziner eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| FR2573075A1 (fr) | Nouvelles (pyridyl-2)-1 piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| FI72970C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-aminosubstituerade pyridazinderivat med inverkan pao det centrala nervsystemet. | |
| EP0816338B1 (en) | 3-(bis-substituted-phenylmethylene)oxindole derivatives | |
| US4672117A (en) | Antipsychotic gamma-carbolines | |
| CZ282249B6 (cs) | Nový derivát 5H-benzodiazepinu, způsob jeho pří pravy a farmaceutický prostředek, který ho obsa huje | |
| PL113623B1 (en) | Process for preparing novel,substituted in position 11 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-ones | |
| US4209622A (en) | 3-(Ethoxycarbonyl-methyl)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine | |
| NL8301844A (nl) | Piperazinederivaten, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. | |
| EP0136198A1 (fr) | Dérivés de triazolo pyrimidine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que toni-cardiaques | |
| NO803693L (no) | 2,3-indoldion-derivater. | |
| DK144793B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af dihydro- eller tetrahydroiminothiaziner eller farmaceutisk acceptable syredditionssalte deraf | |
| US4942143A (en) | Imidazothiadiazine derivatives, and their use as medicaments | |
| BG63917B1 (bg) | 1-ар(алк)ил-имидазолин-2-они с дизаместен аминов остатък на 4-място, с антиконвулсивно действие и метод за получаването им | |
| FI62531B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminobensyl och syraaddit iossalter daerav | |
| US4278798A (en) | 1-Ethyl-1,4-dihydro-6-(2-naphthyl)-4-oxonicotinic acid and esters thereof | |
| JPH0710863B2 (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| FI102276B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-N,N-dialkyylisulfa moyyli-1H-6,7,8,9-tetrahydro£g|indoli-2,3-dioni-3-oksiimien valmistami seksi | |
| CS225823B2 (en) | The production of the pyridine derivates | |
| US4199582A (en) | Piperazine containing dihydronaphthalene derivatives and compositions | |
| RU2068415C1 (ru) | 5,7-диокси-2-метил-8-/4-(3-окси-1-(1-пропил)пиперидинил/-4н-1-бензопиран-4-он или его стереоизомеры или фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способ их получения | |
| SU1189349A3 (ru) | Способ получени 6-замещенных гексагидроиндазолизохинолинов или их солей |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |