DK152209B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-oe(acyltio)- eller (merkapto)-1-oxoalkylaa-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-karboxylsyrer eller natrium- eller dicyklohexylaminsalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-oe(acyltio)- eller (merkapto)-1-oxoalkylaa-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-karboxylsyrer eller natrium- eller dicyklohexylaminsalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK152209B DK152209B DK051280AA DK51280A DK152209B DK 152209 B DK152209 B DK 152209B DK 051280A A DK051280A A DK 051280AA DK 51280 A DK51280 A DK 51280A DK 152209 B DK152209 B DK 152209B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- tetrahydro
- acid
- carboxylic acid
- oxopropyl
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DK 152209B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem- gangsxnåde til fremstilling af 1 -[ (acyltio)- eller (merkapto)- 1-oxoalkyl]-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-karboxylsyrer med den i krav 1's indledning viste almene formel I, hvor R , 5 2 3 4 R , R , Ry og m har de sammesteds angivne betydninger, eller natrium- eller dicyklohexylaminsalte deraf. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del angivne.
Tydeligvis eksisterer forbindelserne repræ- 10 senteret ved formlen I i diastereoisomere former eller i race-miske blandinger deraf og fremstillingen af sådanne ligger inden for rammerne af den foreliggende opfindelse. I almindelighed foretrækkes den stereoisomere form, som har S(L)-absolut konfiguration.
15
De ovennævnte forbindelser er kraftige inhibitorer for det enzym, som er ansvarligt for omdannelsen af dekapeptidet angiotensin I til oktapeptidet angiotensin II. Angiotensin II er det kraftige pressormiddel, der anses som værende det forårsagende middel i en del former for hypertension.
20
Man har for nyligt indset at et stof som kan bevirke afbrydelse af den vej ifølge hvilken angiotensin II fremstilles, dvs. den omdannelse der henvises til ovenfor, udgør et anvendeligt og effektivt middel til at bekæmpe hypertension som er forbundet med dette pressormiddel.
25
Det har nu vist sig at de her omhandlede forbindelser har en bemærkelsesværdig aktivitet med hensyn til inhibering af det angiotensin I-omdannende enzym. Således er disse forbindelser meget effektive ved metoder udført in vitro udformet til at bevise en sådan aktivitet. Eksempel-30 vis inhiberer de det rene omdannelsesenzym isoleret fra kaninlungevæv i niveauer fra omkring 0,039 pm til 8,80 pm.De er derfor bemærkelsesværdige inhibitorer for det angiotensin I-om-dannende enzym.
De omhandlede forbindelser er ikke begrænsede til in 35 vitro-demonstrationer af deres inhiberingsevne for det omdannende enzym. Ved oral indgift tilvejebringes en dosisafhængig antihypertensiv virkning hos hypertensive rotter med 2
DK 152209B
akut aortaistmusstenose (coarctatio aortæ). Orale doser på •fra 0,33 mg/kg til 200 mg/kg indgivet som en suspension i 0,5% metocel-opløsning opnår en reduktion på 30 mm Hg i middelarte-rieblodtrykket hos sådanne rotter.
5 De biologiske virkninger af en række af de ved frem gangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser fremgår af nedenstående tabel. Den første kolonne identificerer forbindelserne ved de eksempler der viser deres fremstilling; anden kolonne angiver om vedkommende forbindelse er afprøvet 1Q i salt- eller syreform, hvorved DCHA står for dicyklohexylamin. Tredje kolonne angiver værdierne for IC(-q, der er den mikro-molære koncentration af forbindelsen, der behøves til at opnå 50% inhibering af det angiotensin I-omdannende enzym fra kaninlunge in vitro; se D.W. Cushman & H.S. Cheung, "Spectophoto-15 metric Assay and Properties of the Angiotensin-Converting Enzyme of Rabbit Lung",Biochemical Pharmacology, vol. 20 (1971), s. 1637-1648. Endelig angiver sidste kolonne værdierne for ED^q, dvs. den orale dosis af forbindelsen, der behøves til at bevirke en nedsættelse på 30 mm Hg i det gennem-20 snitlige arterietryk in vivo hos hypertensive rotter med akut coarctatio aortæ; se D.T. Pals, F.D. Masucci, G.S.
Denning, F. Sipos & D.C. Fessier, "Role of the Pressor Action of Angiotensin II in Experimental Hypertension", Circulation Research, vol. XXIX (dec. 1971), s. 673-681.
25 Forsøgene in vitro er udført med alle de angivne for bindelser, men de in vivo mangler for enkelte, markeret -. Tabellen viser at der er en nøje sammenhæng mellem den in vitro målte angiotensin-overførende enzymhæmning og den iagttagne evne hos forbindelserne til at sænke blodtrykket 30 hos overfølsomme rotter.
Biologisk aktivitet af forbindelse med formel I.
Forb. ifølge Syre- eller IC™, ED™, eks. saltform 35 _____- 4 Na-salt 0,039 0,33 DCHA-salt 0,14 13,39 syre 0,049 2,67 3
DK 152209B
Tabel (fortsat)
Forb. ifølge Syre- eller IC-«, μΜ ED,n, mg/kg eks. saltform 3 3U
5 DCHA-salt 0,018 1,36 3 syre 0,022 3,6
Na-salt 0,022 0,91 6 DCHA-salt 11,44
Na-salt 2,47 145 7 syre 0,040 1,17 10 8 Na-salt 0,022 1,94 syre 0,021 2,18 9 DCHA-salt 0,059 8,96 syre 0,054 2,43
Na-salt 0,046 2,06 10 syre 0,041 1,07 11 syre 0,52 17 12 DCHA-salt 0,081 13 DCHA-salt 0,15 52,63 syre 0,14 2^ 14 syre 2,92 15* syre 0,045 4,13 syre 14,8 16 syre 0,13 17 syre 0,035 3,79 25 18 DCHA-salt 0,065 syre 0,066 3,99
Na-salt 0,055 2,44 20 syre 1,60 23 DCHA-salt 0,048 12,96 30 24 DCHA-salt 0,13 26 syre 0,53 29 syre 0,046 32 DCHA-salt 0,26 syre 0,19 35 35 syre 0,036 13,2 38 syre 0,051 1,6 * Resultater opnået for to adskilte stereoisomerer 4
DK 152209B
De omhandlede forbindelser kan sammenstilles i mange forskellige dosisformer såsom tabletter, kapsler, opløsninger og lignende til bekvem indgift under anvendelse af klassiske éksoipienser og hjælpemidler, med hvilke der ikke foreligger 5 nogen uforenelighed. Sådanne doseringsformer indeholder fra 10 til 500 mg af en forbindelse med formel I eller et salt deraf i en dosisenhedsform i overensstemmelse med accepteret farmaceutisk praksis.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal belyses nærmere ved de følgende eksempler.
Eksempel 1
{+)-1,2,3,4-ltetrahydro-2-kinolinkarboxylsyrehydroklorid 1 R
30 g 2-kinolinkarboxylsyre, 500 ml iseddike og 0,9 g Pt02 forenedes og hydrogeneredes ved 50-58°C i 45 minutter.
Efter afkøling til stuetemperatur tilsattes der 35 ml koncentreret saltsyre, katalysatoren filtreredes fra og filtratet inddampedes under vakuum. Remanensen opløstes i 200 ml aceto- 20 nitril og opløsningen afkøledes natten over. Det vundne produkt filtreredes og der vandes et udbytte på 25 g med smp. 122-125°C.
Eksempel 2 25 ---------- (S)(-)-1,2,3,4-Tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyrehydroklorid 113 g (+)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyrehy-droklorid, 500 ml vand og 500 ml 2N natriumhydroxyd forenedes og den vundne omrørte opløsning afkøldes med et isbad. Denne 30 opløsning holdtes ved 0-5°C mens der langsomt i løbet af en periode på 2 timer tilsattes 85 ml benzylklorformiat og 500 ml IN natriumhydroxyd. Efter omrøring i yderligere 4 timer ved 1-10°C ekstraheredes den basiske opløsning med ætylacetat. Derefter syrnedes vandfasen til pH 2 med koncentreret saltsyre 35 5
DK 152209B
og ekstraheredes med ætylacetat. Ætylacetatekstrakterne fra den syrnede vandfase forenedes og vaskedes med IN saltsyre, tørredes over magniumsulfat med aktiveret kul og koncentreredes til tørhed under vakuum. Remanensen omkrystalliseredes 5 fra ætylacetat/hexan; udbytte 97 g, smp. 103-105°C.
• Den således vundne (+)-l,2,3,4-tetrahydro-l-fenylmetoxy-karbonyl-2-kinolinkarboxylsyre karakteriseredes yderligere som sit dicyklohexylaminsalt som ofte var anvendeligt til isolering, udvinding og/eller rensning af stamsyren. 59 g 10 (+)-1,2,3,4-tetrahydro-l-fenylmetoxykarbonyl-2-kinolinkarb- oxylsyre opløstes i æter og der tilsattes dicyklohexylamin indtil opløsningen blev basisk over for vådt lakmuspapir. Det vundne salt opsamledes ved filtrering og omkrystalliseredes fra metanol; udbytte 72 g, smp. 196-197°C.
15 243 g (+)-l,2,3,4-tetrahydro-l-fenymetoxykarbonyl-2- kinolinkarboxylsyre opløstes under opvarmning i 1170 ml 2-propanol og denne opløsning behandledes med 100 ml (S)(-)-a-metylbenzylamin. Efter omrøring natten over filtreredes det faste produkt og tørredes til konstant vægt ved 60°C hvorved 20 der vandtes et udbytte på 160 g, smp. 135-148°C,[α]^0= -25,6° (c = 1, metanol). Dette krystallinske salt omkrystalliseredes fra 1400 ml 2-propanol og vaskedes med 400 ml æter; udbytte 108 g, smp. 155-159°C, [a]^= -50,0° (c = 1, metanol). Dette produkt omkrystalliseredes igen fra 1100 ml 2-propanol og 25 vaskedes med 500 ml æter; udbytte 84 g, smp. 159-160°C, [a]^= -54,9° (c = 1, metanol). Dette salt sattes til en blanding af 500 ml ætylacetat og 1000 ml 5%s vandholdig kalium-hydrogensulfat og omrørtes i 1 time. Faserne adskiltes og vandfasen ekstraheredes med yderligere 250 ml ætylacetat.
30 Den organiske fase og ekstrakten forenedes og vaskedes med 500 ml vand, tørredes over magniumsulfat og aktiveret kul og koncentreredes til olieagtig remanens som hurtigt krystalliseredes hvorved der vandtes 57 g (S)(-)-1,2,3,4-tetrahydro-l-f enylmetoxykarbonyl-2-kinolinkarboxylsyre med smp. 75-7‘9°C, 35 [a]^°= -82,9° (c - 1/ metanol). Dette produkt opløstes i 400 ml metanol og hydrogeneredes over 2,0 g 5%'s Pd på kul ved 5 2,8*10 Pa i tre timer. Katalysatoren filtreredes fra og filtratet koncentreredes under nedsat tryk til en olieagtig re- 6
DK 152209B
manens. Ved at sætte 30 ml koncentreret saltsyre til rema- nensen vandtes (S)(-)-l,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxyl-syrehydroklorid i et udbytte på 23,6 g, smp. 172-176°C, [<x]p°= -17° (c = 1, 0,5 N HCl) .
5 Eksempel 3 (R)(+)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyrehydroklorid
De 2-propanolfiltrater der vandtes i eksempel 2 forenedes og koncentreredes, hvilket gav en blanding af salte beriget med hensyn til (R)(+)-1,2,3,4-tetrahydro-l-fenylmetoxykar-10 bonyl-2-kinolinkarboxylsyre-(S)-a-metylbenzylaminsalt-diastereo- mer. Dette materiale omkrystalliseredes fra 2-propanol, smp. 129-130°C, [a]p°= +53,3° (c = 1, metanol). Dette salt (39 g) sattes til en blanding af 200 ml ætylacetat og 200 ml af en 10%s vandig natriumhydrogensulfatopløsning og omrørtes i 1 ti-15 med. Faserne adskiltes og vandfasen ekstraheredes med 100 ml ætylacetat. Den organiske fase og ekstrakten forenedes og vaskedes med 200 ml vand, tørredes over magniumsulfat og koncentreredes til en olie som hurtigt krystalliserede? udbytte 23 g, smp. 80-82°C, +83,1° (c = 1, metanol) .
20 Dette produkt opløstes i 300 ml metanol og hydrogenere- 5 des over 1 g 5%s Pd på kulstof ved 2,8*10 Pa i en time. Katalysatoren filtreredes fra og filtratet koncentreredes under nedsat tryk til en olieagtig remanens. Tilsætning af 20 ml koncentreret saltsyre til remanensen gav (R)(+)-1,2,3,4-tetra-25 hydro-2-kinolinkarboxylsyrehydroklorid i et udbytte på 22,5 g, smp. 177-182°C, [a]^°= +16,9° (c = 1, 0,5N HCl).
Eksempel 4 (+)-1-(3-Benzoyltio-l-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolin-karboxylsyre 30 38,1 g (+)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyrehydro- klorid opløstes i en kold (0°C) opløsning af 14,3 g natriumhy-droxyd og 350 ml vand. 30,6 g 3-brompropionylklorid og en opløsning af 7,2 g natriumhydroxyd i 90 ml vand tilsattes dråbevis under hurtig omrøring og denne blanding omrørtes ved stue-35 temperatur i 3 1/2 time0 Derefter tilsafctes en opløsning af
DK 152209 B
7 30,8 g kaliumtiobenzoat i 168 ml vand og blandingen omrørtes i 20 timer ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen afkøledes derefter i et isbad i 1 1/2 time og det vundne krystallinske faste stof opsamledes ved filtrering. Det vaskedes 3 gange 5 med koldt vand, kold 2-propanol og æter og omkrystalliseredes til sidst fra ætanol; udbytte 70 g, smp. 193-195°C.
Det således vundne natriumsalt af (+)-1-(3-benzoyltio-l-oxopropyl) -1,2,3, 4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyre (70 g) omrørtes i 300 ml koldt vand og syrnedes med 35 ml 20%s salt-10 syre under afkøling på et isbad. Den vundne blanding ekstra-heredes flere gange med 1300 ml æter og ekstrakten tørredes over natriumsulfat og koncentreredes under nedsat tryk hvorved der vandtes en fast remanens. Dette produkt (43 g) opløstes i 200 ml acetonitril og 22 g dicyklohexylamin tilsattes 15 under afkøling i et isbad. Det krystallinske produkt opsamledes ved filtrering og vaskedes 4 gange med kold acetonitril (20 ml); udbytte 51 g. Produktet omkrystalliseredes fra ætanol, smp. 165-167°C.
Det således vundne dicyklohexylaminsalt af (+)-1-(3-20 benzoyltio-l-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2~kinolinkarboxyl- syre (35,6 g) suspenderedes i 200 ml 2-propanol og denne blanding behandledes med en opløsning af tørt hydrogenklorid i 2-propanol (27 ml) under afkøling i et isbad. Det vundne dicyklohexylaminhydroklorid filtreredes fra og vaskedes 2 25 gange med 20 ml 2-propanol. Det forenede filtrat og vaskevæskerne koncentreredes under nedsat tryk. Remanensen opløstes i 300 ml æter og denne opløsning tørredes over natriumsulfat og koncentreredes under nedsat tryk hvorved der vandtes 23,6 g (±)-l-(3-benzoyltio-l-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahy-30 dro-2-kinolinkarboxylsyre med smp. 99-101°C.
Eksempel 5 (S) (-)-l- (3-benzoyltio-l-oxopropyl) -l,2,3,4-tetrahydro-2-»ki-nolinkarboxylsyre
6,4 g 3-benzoyltiopropionsyre i toluen behandledes med 35 2,6 ml tionylklorid. Den vundne opløsning opvarmedes til 60°C
i 2 timer og inddampedes derefter til tørhed under nedsat tryk
DK 152209B
8 i hvorved der vandtes 3-benzoyltiopropionylklorid. En opløsning .af 6,5 g (S)(-)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyrehydro-klorid i 45 ml pyridin behandledes dråbevis med det rå 3-benzoyltiopropionylklorid under kraftig omrøring. Efter omrøring 5 natten over filtreredes pyridinhydroklorid fra og filtratet sattes til en blanding af 500 g is og 100 ml æter. Blandingen syrendes med koncentreret saltsyre og ekstraheredes derefter med æter. Æterfasen tørredes med natriumsulfat, aktiveret kul og kiselgel og koncentreredes derefter til tørhed til 10 at give en viskos olie (11,2 g). Denne remanens opløstes i 40 ml acetonitril og der tilsattes 7 ml dicyklohexylamin. Det krystallinske produkt opsamledes ved filtrering, vaskedes med kold acetonitril og æter og omkrystalliseredes fra 70 ml ætanol hvilket gav et udbytte på 6 g, smp. 158-160°C, [a]j^= 158,2° 15 (c = 1, metanol).
Det således vundne dicyklohexylaminsalt er (S)(-)-1-(3-benzoyltio-l-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxyl-syre (5,5 g) suspenderedes i 30 ml 2-propanol og denne blanding behandledes med en opløsning af tørt hydrogenklorid i 20 2-propanol (4 ml) under afkøling i et isbad. Det vundne di-cyklohexylaminhydroklorid filtreredes og vaskedes to gange med 2-propanol. Det forenede filtrat og vaskevæskerne koncen- 2 0 treredes under nedsat tryk; udbytte 4,5 g, Eet]^ = -305,1° (c = 1, metanol).
25 Den således vundne (S)(-)-1-(3-benzoyltio-l-oxopropyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyre (2,1 g) suspenderedes i en opløsning af 0,7 g natriumhydrogenkarbonat og 8 ml vand under afkøling i et isbad. Denne blanding frysetørredes derefter og remanensen opløstes i 25 ml metanol. Denne opløs-30 ning koncentreredes til 2 ml og sattes derefter til '25 ml 2-propanol. Det krystallinske produkt, natriumsaltet af (S)(-)-1-(3-benzoyltio-l-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarb-oxylsyre, opsamledes ved filtrering; Udbytte 1,3 g, smp. 131-135°C, [ct]p°= -229,3° (c = 1, metanol).
9
DK 152209B
Eksempel 6 (R)— (+)-1- (3-benzoyltio-l-oxopropyl) -1,2,3', 4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyre
En opløsning af 8,7 g (R)(+)-l,2,3,4-tetrahydro-2-kino-5 linkarboxylsyrehydroklorid i 50 ml pyridin behandledes dråbevis med 9,4 g 3-benzoyltiopropionylklorid under kraftig omrøring. Efter omrøring ved stuetemperatur natten over sattes blandingen til 700 g is og 300 ml æter. Denne blanding syrne-des med 40 ml koncentreret saltsyre og ekstraheredes med 700 10 ml æter. Æterfasen tørredes med natriumsulfat og aktiveret kulstof og koncentreredes derefter til tørhed hvorved der vandtes 17,5 g af en viskos olie. Denne remanens opløstes i 40 ml acetonitril og der tilsattes dråbevis 9 ml dicyklohexyl-amin. Det krystallinske produkt opsamledes ved filtrering, vas-15 kedes med kold acetonitril og æter og omkrystalliseredes fra 60 ml ætanol; udbytte 8,3 g, smp. 157-160°C, ta]p°= +158,0° (c = 1, metanol).
Det således vundne dicyklohexylaminsalt af (R) (+-)-1-(3-benzoyltio-l-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxyl-20 syre (4,1 g) suspenderedes i 25 ml 2-propanol og denne blanding afkøledes til 5°C og behandledes med en opløsning af tør hydrogenklorid i 2-propanol til pH 2. Det vundne dicyklohexyl-aminhydroklorid filtreredes fra og vaskedes to gange med 2-propanol. Det forenede filtrat og vaskevæskerne koncentrere-25 des under nedsat tryk. Remanensen opløstes i 30 ml æter og filtreredes og inddampedes. Denne remanens i 25 ml 2-propanol afkøledes til 5°C og pH indstilledes til 6-7 med 2%s natrium-hydroxyd i ætanol. Produktet opsamledes ved filtrering, vaskedes med 2-propanol og derefter med æter. Udbyttet af natrium-30 saltet af (R)(+)-1-(3-benzoyltio-l-oxopropyl)-1,2,3,4-tetra- hydro-2-kinolinkarboxylsyre var 2,0 g, smp. 140-144°C, [a]^= +221,3° (c = 1, metanol).
Eksempel 7 (±)-1-(3-Acetyltio-l-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolin-35 karboxylsyre 132 σ 3-acetvltiooroDionsvre i 200 ml toluen behandledes 10
DK 152209B
med 300 ml tionylklorid. Den vundne opløsning opvarmedes på dampbad i 2 timer, omrørtes natten over ved stuetemperatur og inddampedes derefter til tørhed under nedsat tryk og destilleredes til sidst hvorved der vandtes 139 g med kogepunkt 5 64-66°C/0,35-0,50 mm Hg, 3-acetyltiopropionylklorid. En opløs ning af 32,05 g (+)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyre-hydroklorid i 300 ml pyridin behandledes dråbevis med 25 g 3-acetyltiopropionylklorid under kraftig omrøring. Efter omrøring natten over sattes reaktionsblandingen til 600 g is, 10 syrnedes med koncentreret saltsyre og ekstraheredes med æter.
De forenede æterekstrakter koncentreredes under vakuum til et fast produkt som vaskedes med 50 ml kold æter. Dette produkt, 1-(3-acetyltio-l-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarb-oxylsyre, krystalliseredes fra ætylacetat/hexan; udbytte 19 g, 15 smp. 89-91°C.
Eksempel 8 (S)(-)-1,(3-acetyltio-l-oxopropyl)-1,2,3,4,-tetrahydro-2-kino-linkarboxylsyre
En opløsning af 6,4 g (S)(-)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kino-20 linkarboxylsyrehydroklorid i 50 ml pyridin behandledes dråbe vis med 7,1 g 3-acetyltiopropionylklorid under kraftig omrøring. Efter omrøring ved stuetemperatur natten over sattes blandingen til 700 g is og syrendes derefter gradvis med 130 ml 20%s saltsyre. Den vundne blanding ekstraheredes med æter 25 og ekstrakten vaskedes med vand, tørredes over magniumsulfat og koncentreredes til tørhed hvorved der vandtes en viskos olie. Dicyklohexylammoniumsaltet kunne fremstilles ved at sætte dicyklohexylamin til en opløsning af det rå piodukt i acetone. Det vundne dicyklohexylsalt af (S)(-)-1-(3-acetyl-30 tio-l-oxopropyl)-1,2,3,4,-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyre . omkrystalliseredes fra 70 ml 2-propanol; udbytte 6,6 g, smp. 162-166°C. Dette salt omdannedes til den frie syre ved at suspendere saltet (6,5 g) i 40 ml 2-propanol og gradvis at syrne blandingen med tør hydrogenklorid i 2-propanol (6 ml) 35 under afkøling i et isbad. Det vundne dicyklohexylaminhydro- klorid filteredes fra og vaskedes to gange med 20 ml 2-propanol.
11
DK 152209B
Filtratet og vaskevæskerne forenedes og koncentreredes under nedsat tryk. Remanensen opløstes i 60 ml æter og tørredes over magniumsulfat og aktiveret kul. Denne opløsning inddampedes til at give 5 g af en viskos olie som .rensedes yderligere ved 5 søjlekromatografi (kiselgel, 5%s eddikesyre i toluen); udbytte 2,6 g, smp. 65-70?C, [a]^°= -293,1° (c = 0,5, metanol).
Den således vundne (S)(-)-l-(3-acetyltio-l-oxopropyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyre (2,6 g) opløstes i 35 ml 2-propanol. Denne opløsning afkøledes til 4°C og behand-10 ledes med en opløsning af 2 g natriumhydroxyd i 100 ml ætanol.
Det krystallinske produkt, natriumsaltet af (S)(-)-l-(3-acetyl-tio-l-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyre, opsamledes ved filtrering; udbytte 1,3 g, smp. 178-179°C, [a]^° = -281,2° (c = 1, metanol).
15 Eksempel 9 (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-l-(3-merkapto-1-oxopropyl)-2-kinolin-karboxylsyre
Fremgangsmåde a)
En blanding af 15 g dicyklohexylaminsalt af (+)-1-(3-20 benzoyltio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxyl- syre og 280 ml koncentreret ammoniumhydroxyd opvarmedes på dampbad i 45 minutter under hurtig mekanisk omrøring. Efter denne tid filtreredes den afkølede blanding gennem celit og filtratet inddampedes under nedsat tryk til et rumfang på 25 25 ml. Der tilsattes 4 ml vand og b.enzamidet opsamledes ved filtrering. Filtratet behandledes med 100 ml æter og syrnedes med 8 ml 20% saltsyre under afkøling i isbad. Dicyklohexyl-aminhydrokloridet fjernedes ved filtrering og filtratet eks-traheredes flere gange med æter. De forenede ekstrakter tørre-30 des over natriumsulfat og inddampedes til tørhed hvorved der vandtes 11 g af en viskos olie. Dette produkt opløstes i 40 ml acetone og behandledes med 5,6 dicyklohexylamin. Den krystallinske udfældning, dicyklohexylaminsaltet af (+)-1,2,3,4-tetra-hydro-1-(3-merkapto-1-oxopropyl)-2-kinolinkarboxylsyre, kunne 35 omkrystalliseres fra 20%s acetonitril i 2-propanol; udbytte 10 g, smp. 165-169°C. Dette salt kunne omdannes til den frie 12 j i
DK 152209B
syre ved at suspendere 6 g af saltet i 40 ml 2-propanol og denne blanding afkøledes til 5°C og behandledes med en opløsning af tørt hydrogenklorid i 2-propanol indtil pH 2.
Det vundne dicyklohexylaminhydroklorid filtreredes fra og 5 vaskedes to gange med 2-propanol. Filtratet og vaskevæskerne forenedes og koncentreredes under nedsat tryk. Remanensen tritureredes med kulstoftetraklorid hvorved der vandtes et j krystallinsk produkt, (+)-1,2,3,4-tetrahydro-l-(3-merkapto- j l-oxopropyl)-2-kinolinkarboxylsyre, udbytte 0,7 g, smp. 109-10 111°C.
Fremgangsmåde b) > 28,2 g (+)-1-(3-acetyltio-l-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahy- j dro-2-kinolinkarboxylsyre, 50 ml koncentreret ammoniumhydroxyd j og 50 ml vand forenedes og omrørtes ved stuetemperatur under 15 nitrogen i 5 timer. Efter denne tid tilsattes der koncentreret saltsyre under afkøling med et isbad indtil pH 2. Reaktionsblandingen ekstraheredes med ætylacetat og de forenede organiske faser vaskedes med en saltopløsning, tørredes over magniumsulfat og inddampedes til et fast stof som omkrystal-20 liseredes fra ætylacetat/hexan; udbytte 21 g, smp. 109-111°C.
En opløsning af den således vundne (+)-(1,2,3,4-tetrahydro-l- (3-merkapto-l-oxopropyl)-2-kinolinkarboxylsyre (1 g) i 16 ml 2-propanol behandledes dråbevis med en opløsning af 0,13 g natriumhydroxyd i 6,7 ml ætanol ved 5-7°C under omrø-25 ring. Efter 20 minutter opsamledes den vundne hvide krystallinske udfældning af natriumsaltet af (+)-1,2,3,4-tetrahydro-1-(3-merkapto-l-oxopropyl)-2-kinolinkarboxylsyre ved filtrering; udbytte 0,9 g, smp. 207-209°C.
Eksempel 10 30 (S)(-)-1,2,3,4-tetrahydro-l-(3-merkapto-l-oxopropyl)-2-kino- linkarboxylsyre 3 g (S)(-)-l-(3-benzoyltio-l-oxopropyl)-l,2,3,4-tetra-hydro-2-kinolinkarboxylsyre, 18 ml koncentreret ammoniumhydroxyd og 36 ml vand forenedes og omrørtes ved 40-45°C under 35 nitrogen i tre timer. Derefter tilsattes der en yderligere 13
DK 152209B
portion på 6 ml koncentreret ammoniumhydroxyd og opløsningen opvarmedes til 40-45°C i yderligere 3 timer under nitrogen. Reaktionsblandingen fortyndedes derefter med 100 ml vand og ekstraheredes omhyggeligt med ætylacetat. Vandfasen afkøle-5 des derefter i et isbad og pH indstilledes til 2 med koncentreret saltsyre. Produktet ekstraheredes med æter. Ekstrakten tørredes over natriumsulfat og koncentreredes under nedsat tryk hvorved der vandtes (S)(-)-1,2,3/4-tetrahydro-l-(3-mer-kapto-l-oxopropyl)-2-kinolinkarboxylsyre i et udbytte på 1,6 10 g, smp. 130-132°C, [α]^°= -302,3° (c = 1, metanol).
Eksempel 11 (±)-1,1'-[Ditiobis-(l-oxo-3,l-propandiyl)]-bis-l,2,3,4-tetra-hydro-2-kinolinkarboxylsyre 13,27 g (+)-1,2,3,4-tetrahydro-l-(3-merkapto-l-oxopropyl)-15 2-kinolinkarboxylsyre suspenderedes i 125 ml vand og pH indstilledes til 6-7 ved tilsætning af 2N natriumhydroxyd. Til den vundne klare opløsning sattes dråbevis 0,5 M jod i 95%s ætanol mens pH stadig holdtes på 6,5 ved langsom tilsætning af 2N natriumhydroxyd. Når en gul farve blev opretholdt i 20 mindst 5 minutter afsluttedes tilsætningen af jodopløsning og farven fjernedes med mættet vandholdig natriumtiosulfat. Derefter syrnedes blandingen med koncentreret saltsyre og ekstraheredes med ætylacetat. De forenede organiske faser vaskedes med 10% saltsyre og vand, tørredes over magnium-25 sulfat og koncentreredes under nedsat tryk hvorved der vandtes 11 g (+)—1,1'—[ditiobis-(l-oxo-3,1-propandiyl)]-bis-l,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyre med smp. 92-103°C (sønderdeling) .
Eksempel 12 30 (±)-1-(3-Benzoyltio-2-metyl-l-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro- 2-kinolinkarboxylsyre 11,6 g 3-benzoyltio-2~metylpropionsyre i 78 ml toluen behandledes med 4,6 ml tionylklorid. Den vundne opløsning opvarmedes til 80°C i 2 1/2 time og inddampedes derefter til 14
DK 152209B
tørhed under nedsat tryk hvorved der vandtes 3-benzoyltio-2-metylpropanoylklorid. En opløsning af 10,7 g (+)-1,2,3,4-te-trahydro-2-kinolinkarboxylsyrehydroklorid i 65 ml pyridin behandledes dråbevis med det rå 3-benzoyltio-2-metylpropionyl-5 klorid under kraftig omrøring. Efter omrøring natten over sattes reaktionsblandingen til 900 g is, syrnedes med 130 ml 20Ss saltsyre og ekstraheredes med 700 ml æter. Æterfasen tørredes over natriumsulfat og aktiveret kul og koncentrere-des derefter til tørhed hvorved der vandtes 25 g af en viskos 10 olie som opløstes i 100 ml acetonitril og behandledes med 13 ml dicyklohexylamin. Det krystallinske produkt, dicyklohexyl-aminsaltet af (+)-l-(3-benzoyl-2-metyl-l-oxopropyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyre, opsamledes ved filtrering; udbytte 3,6 g, smp. 170-173°C.
15 Eksempel 13 (±)-1-(3-Acetyltio-2-metyl-l-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyre
En opløsning af 3,2 g (±)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolin-karboxylsyrehydroklorid i 30 ml pyridin behandledes dråbevis 20 med 2,7 g 3-acetyltio-2-metylpropanoylklorid under kraftig om røring. Efter omrøring i 3 dage ved stuetemperatur filtreredes pyridinhydroklorid fra og filtratet sattes til 300 g is. Blandingen syrnedes med koncentreret saltsyre og ekstraheredes derefter med æter. Æterfasen tørredes over natriumsulfat og 25 kiselgel og koncentreredes derefter til tørhed hvorved der vandtes en viskos olie. Triturering af denne olie med kulstof-tetraklorid gav et fast produkt i et udbytte på 5,2 g, smp. 73-75°C.
Den således vundne (+)-1-(3-acetyltio-2-metyl-l-oxo-30 propyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyre omdannedes til dicyklohexylaminsaltet ved at opløse den frie syre (5,2 g) i 20 ml acetone og behandle den med 2,7 ml dicyklohexylamin.
Den vundne opløsning inddampedes under nedsat tryk til tørhed og den viskose olieagtige remanens tritureredes med petrole-35 umsæter. Det vundne faste stof omkrystalliseredes for cyklo-hexan; udbytte 4,5 g, smp. 133-135°C.
Eksempel 14 15
DK 152209B
(+) -1- (3- Åcetyltio-2-acetylt lorne ty 1-1 - oxo'pro py 1) -1,2,3,4-te-trahydro-2-kinolinkarboxylsyre
En opløsning af 14,52 g (+)-l,2,3,4-tetrahydro-2-kino-5 linkarboxylsyrehydroklorid i 150 ml pyridin behandledes drå bevis med 3-acetyltio-2-(acetyltiometyl)-propanoylklorid under kraftig omrøring. Efter omrøring natten over ved stuetemperatur sattes blandingen til 300 g is og pH indstilledes til 2,5 med koncentreret saltsyre. Blandingen ekstraheredes 10 med æter og æterekstrakten tørredes over natriumsulfat og inddampedes til en sirup. Den således vundne (+)-1-(3-acetyl-tio-2-acetyltiometyl-l-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kino-linkarboxylsyre rensedes yderligere ved søjlekromatografi (kiselgel, toluen: ætylacetat: eddikesyre i forholdet 6,5: 15 3:0,1); udbytte 2,5 g, smp. 149-151°C.
Eksempel 15 (-)-!-[(2R) og (2S)-3-acetyltio-2-metyl-l-oxopropyl]-(2S)- 1.2.3.4- tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyre
En opløsning af 6,4 g (S)(-)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kino-20 linkarboxylsyrehydroklorid i 60 ml pyridin behandledes dråbevis med 5,4 g 3-acetyltio-2-metylpropanoylklorid under kraftig omrøring. Efter omrøring natten over ved stuetemperatur sattes blandingen til 500 g is og pH indstilledes til 2 med 110 ml 20%s saltsyre. Blandingen ekstraheredes med æter og 25 æterekstrakten tørredes over natriumsulfat, aktiveret kulstof og kiselgel. Opløsningsmidlet fjernedes under nedsat tryk hvorved der vandtes 13 g af en viskos olie som viste to hovedpletter ved tyndlagskromatografi, Rf 0,25 og 0,32 (kiselgel, kloroform/ metano1/eddikesyre i forholdet 64:1:1). Disse to diastereo-30 merer, (-)-l-[(2R)-3-acetyltio-2-metyl-l-oxopropyl]-(2S)-1,2, 3.4- tetrahydro-2“kinolinkarboxylsyre og (-)-1-[(2S)-3-acetyl-tio-2-metyl-l-oxopropyl]- (2S)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolin-karboxylsyre adskiltes ved søjlekromatografi (kiselgel, kloro-form/metano1/eddikesyre i forholdet 64:1:1); udbytte 3,5 g af 35 den diastereomer som bevæger sig hurtigere, smp. 124-127°C, 16
DK 152209B
[α]^°= -176,4° (c = 0,5, metanol); udbytte 3,5 g af den diastereomer som bevæger sig langsommere, smp. 84-92°C, [a]^= -360,9° (c = 1, metanol).
Eksempel 16 5 (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-l-(3-merkapto-2-metyl-l-oxopropyl)- 2-kinolinkarboxylsyre 26 g (+)-l-(3-acetyltio-2-metyl-l-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyre, 55 ml koncentreret ammoni-umhydroxyd og 110 ml vand forenedes og omrørtes ved stuetem-10 peratur under nitrogen i 6 timer. Efter dette tidsrum tilsattes der koncentreret saltsyre under afkøling med et isbad indtil pH 2. Reaktionsblandingen ekstreheredes med 150 ml æ-ter og ekstrakten tørredes over natriumsulfat og inddampedes til en olie. Denne remanens, (+)-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3-mer-15 kapto-2-metyl-l-oxopropyl)-2-kinolinkarboxylsyre, krystalli seredes fra toluen; udbytte 4,5 g, smp. 98-101°C.
Eksempel 17 (d:) -l- (2-Benzoyltio-l-oxoætyl) -1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyre 20 26 g (+)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyrebydroklorid opløstes i en kold opløsning af 9,6 g natriumhydroxyd og 125 ml vand. Opløsningen afkøledes med et isbad og under kraftig omrøring tilsattes dråbevis en opløsning af 4,8 g natriumhydroxyd, 60 ml vand og 9,9 ml kloracetylklorid. Blandingen om-25 rørtes i 3 timer ved stuetemperatur og derefter tilsattes der 21 g kaliumtiobenzoat i 120 ml vand. Denne blanding omrørtes ved stuetemperatur i 18 timer, afkøledes i et isbad til 0°C og syrnedes derefter med koncentreret saltsyre. Produktet eks-traheredes med kloroform og ekstrakten tørredes over magnium-30 sulfat og koncentreredes hvorved der vandtes (+)-l-(2-benzoyl-tio-l-oxoætyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyre i et udbytte på 29 g, smp. 164-168°C.
Eksempel 18 17
DK 152209B
(+)-1,2,3,4-T-etrahydro—1— (2-merkapto-l-oxoætyij -2-kinolinkarb-oxylsyre 29 g (±)-l-(2-benzoyltio-l-oxoætyl)-l,2,3,4-tetrahydro-5 2-kinolinkarboxylsyre, 53 ml koncentreret ammoniumhydroxyd og 106 ml vand forenedes og omrørtes ved stuetemperatur under nitrogen i 3 timer. Efter dette tidsrum filtreredes benzamiden og der sattes 150 ml vand til filtratet. Denne opløsnings eks-traheredes med ætylacetat og derefter syrnedes vandfasen med 10 koncentreret saltsyre. Produktet ekstraheredes derefter med kloroform og efter tørring over natriumsulfat og inddampning vandtes (+)-1,2,3,4-tetrahydro-l-(2-metkapto-1-oxoætyl)-2-kinolinkarboxylsyre i et udbytte på 9,0 g, smp. 85-86°C.
Den frie syre omdannedes til dicyklohexylaminsalt ved at 15 opløse 10 g af den frie syre i 150 ml acetone og derefter tilsætte dicyklohexylamin indtil pH 8 nåedes. Det vundne dicyklohexylaminsalt af (+)-1,2,3,4-tetrahydro-l-(2-merkapto-1-oxo-ætyl)-2-kinolinkarboxylsyre opsamledes ved filtrering; udbytte 16 g, smp. 154-156°C.
20 Den frie syre omdannedes til natriumsaltet ved at suspen dere 5 g af den frie syre i 80 ml 2-propanol og afkøle til 5°C. Den vundne opløsning indstilledes til pH 6-7 med 2N natri-umhydroxyd (40 ml) i ætanol. Natriumsaltet af (+)-1,2,3,4-tetrahydro-l- (2-merkapto-1-oxoætyl)-2-kinolinkarboxylsyre opsam-25 ledes ved filtrering; udbytte 5 g, smp. 185-188°C.
Eksempel 19 (±)-l,l'- [D.itiobis- (l-oxo-2,l-ætandiyl) ]-bis-l,2,3,4-tetrahy-dro-2-kinolinkarboxylsyre 3 g (±)-1,2,3,4-tetrahydro-l-(2-merkapto-1-oxoætyl)-2-30 kinolinkarboxylsyre suspenderedes i 40 ml vand og pH indstilledes til 6,5 med 2N natriumhydroxyd. Der tilsattes derefter dråbevis en mættet opløsning af jod i ætanol mens pH opretholdtes ved 6,5 ved langsom tilsætning af 2N natriumhydroxyd. Når en gul farve blev tilbage i i det mindste 5 minutter afslutte-35 des tilsætningen af jodopløsning og den gule farve fjernedes m Λ J M *41 wt >1» A Ja m a-J ή a-a“ Λ Μ I Ml Μ M a w aa μ Χφ m b Ja aj. ή a a ana Ja J a. a..« Ί Ja an Ja Λ VIA 4a T.· 18
DK 152209B
syrnedes blandingen med koncentreret saltsyre og ekstrahere-des med ætylacetat. De forenede ekstrakter vaskedes med 10%s saltsyre og vand, tørredes over magniumsulfat og koncentrere-des under nedsat tryk. (+)-l,l'-[ditiobis-(l-oxo-2,1-ætandiyl)]-5 bis-l,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyre omkrystalliseredes fra ætylacetat; udbyttet 0,7 g, smp. 172-174°C.
Eksempel 20 (+)-1-(2-Benzoyltio-l-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kino-1inkarboxy1syre 10 43. g (+)-l,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyreklorid i 300 ml pyridin behandledes dråbevis med 46 g 2-benzoyltio-propionylklorid under kraftig omrøring. Efter omrøring ved stuetemperatur natten over hældtes blandingen ud på 300 g is og syrendes med koncentreret saltsyre. Produktet ekstra-15 heredes med æter og æterekstrakterne forenedes, tørredes over-natriumsulfat og koncentreredes til tørhed under vakuum. Remanensen, (+)-1-(2-benzoyltio-l-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyre, krystalliseredes fra 100 ml acetoni-tril; udbytte 7 g, smp. 157-159°C.
20 Eksempel 21 (±)-1-(2-Merkapto-l-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolin-karboxylsyre 4,5 g (+)-1-(2-benzoyltio-l-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahy-dro-2-kinolinkarboxylsyre, 8 ml koncentreret ammoniumhydroxyd 25 og 16 ml vand forenedes og omrørtes ved stuetemperatur under nitrogen i 3 timer. Benzamiden filtreredes fra og filtratet fortyndedes med 25 ml vand. Reaktionsblandingen ekstrahere-des derefter med ætylacetat og syrnedes med koncentreret saltsyre. Produktet ekstraheredes med kloroform og kloroformeks-30 trakten tørredes over natriumsulfat og aktiveret kul og koncentreredes under vakuum. Remanensen, (+)-1-(2-merkapto-1-^ oxopropyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyre, tritu-reredes med 20 ml kulstoftetraklorid; udbytte 3,2 g, smp.
141-143°C.
Eksempel 22 19
DK 152209B
(+) -1,2,3,4 ~T etrahyd.ro-6-metoxy-2-kinolinkarbOxyl syrehydro-klorid
Ved at sætte 45 g 6-metoxy-2-kinolinkarboxylsyre i ste-5 det for 2-kinolinkarboxylsyre i fremgangsmåden ifølge eksempel 1 vandtes (±)-l,2,3,4^tetrahydro-6-metoxy-2-kinolinkarb-oxylsyrehydroklorid i et udbytte på 32,7 g, smp. 200°C (sønderdeling) .
Eksempel 23 10 (+)-1-(3-Benzoyltio-l-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-metoxy- 2-kinolinkarboxylsyre
En under omrøring værende opløsning af 3 g (±)-1,2,3,4-tetrahydro-6-metoxy-2-kinolinkarboxylsyrehydroklorid og 25 ml IN natriumhydroxyd afkøledes i et isbad. Der tilsattes dråbe-15 vis i løbet af 5 minutter 1,7 ml 3-klorpropionylklorid og 6 ml 2N natriumhydroxyd.
Når tilsætningen var tilendebragt indstilledes pH til 7,5-8,5 med 2N natriumhydroxyd og omrøringen fortsattes ved stuetemperatur i 4 timer. Derefter afkøledes opløsningen i 20 et isbad og der tilsattes 6N saltsyre indtil pH 2. Den vundne blanding ekstraheredes med kloroform og ekstrakterne forenedes og vaskedes med 100 ml vand, 100 ml saltopløsning, 200 ml 0,5 N saltsyre, 100 ml vand og 100 ml saltopløsning. Efter tørring over magniumsulfat og aktiveret kul koncentreredes opløsnin-25 gen under vakuum til en viskos olie. Den olieagtige remanens opløstes i 40 ml Ν,Ν-dimetylformamid og derefter tilsattes der 2 g kaliumtiobenzoat og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 20 timer. Efter dette tidsrum hældtes opløsningen ud i 300 g is og ekstraheredes derefter med ætylacetat. Ekstrakter-30 ne forenedes og vaskedes grundigt med vand, saltopløsning og 0,5 N saltsyre, tørredes over magniumsulfat og koncentreredes under vakuum til den olieagtige remanens, (+)-1-(3-benzoyltio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-metoxy-2-kinolinkarboxyl-syre. Dicyklohexylaminsaltet fremstilledes ved at sætte dicyk-35 lehexylamin til en opløsning af den frie syre i acetonitril? udbvtte» 1.6 a. smn.
Eksempel 24 20
DK 152209B
(+)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-(3-merkapto- 1-oxopropyl)-6-metoxy-2-kinolinkarboxylsyre
Ved at anvende (+)-1-(3-benzoyltio-l-oxopropyl)-1,2,3,4-5 tetrahydro-6-metoxy-2-kinolinkarboxylsyre i stedet for (+)—1— (2-benzoyltio-l-oxopropyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarb-oxylsyre i fremgangsmåden ifølge eksempel 21 vandtes (+)-1,2, 3.4- tetrahydro-l-(3-merkapto-1-oxopropyl)-6-metoxy-2-kinolin-karboxylsyre som en olieagtig remanens. Decyklohexylaminsal- 10 tet fremstilledes ved at sætte dicyklohexylamin til en opløsning af den frie syre i æter. Det således vundne dicyklohexyl-aminsalt af (±)-l,2,3,4-tetrahydro-l-(3-merkapto-1-oxopropyl)- 6-metoxy-2-kinolinkarboxylsyre omkrystalliseredes fra aceto-nitril; udbytte 0,9 g, smp. 195-197°C.
15 Eksempel 25 (+)-1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-kinolinkarboxylsyrehy-droklorid
Ved at anvende 6,7-dimetoxy-2-kinolinkarboxylsyre i stedet for 2-kinolinkarboxylsyre i fremgangsmåden ifølge eksem-20 pel 1 vandtes (±)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-kinolin- karboxylsyrehydroklorid.
Eksempel 26 (+)-1-(3-Acetyltio-l-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-kinolinkarboxylsyre 25 Ved at anvende (+)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2- kinolinkarboxylsyrehydroklorid (13,5 g) i stedet for (±)-l,2, 3,4,-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyrehydroklorid i fremgangsmåden ifølge eksempel 7 vandtes (±)-l-(3-acetyltio-l-oxopropyl)- 1.2.3.4- tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-kinolinkarboxylsyre. Produk-30 tet rensedes yderligere ved søjlekromatografi (kiselgelj ætyl- acetat/acetone/eddikesyre i forholdet 9:0,5:0,5); udbytte 2,5 g, smp. 104-107°c.
Eksempel 27 21
DK 152209B
6-Metyl-2-kinolinkarboxylsyre 100 g β-metylkinolin opløstes i 840 ml metylenklorid og der tilsattes en opløsning af 136 g kaliumcyanid i 340 ml 5 vand. Den vundne blanding omrørtes og der tilsattes dråbevis i løbet af 6 timer 162 ml benzoylklorid. Omrøringen fortsattes derefter natten over ved stuetemperatur. Derefter filtreredes blandingen gennem celit og vandfasen ekstraheredes med metylenklorid. Der organiske fase og ekstrakterne forenedes 10 og vaskedes med vand, IN saltsyre, vand, IN natriumhydroxyd og vand, tørredes over magniumsulfat og koncentreredes under vakuum til en fast remanens. Dette produkt omkrystalliseredes fra ætanol; udbytte 155,2 g, smp. 145-147°C.
Det således vundne (+)-l-benzoyl-2-cyano-l,2-dihydro-15 6-metylkinolin (155,2 g) sattes til 170 ml eddikesyre og 170 ml 48%s brombrintesyre og denne blanding omrørtes og kogtes under tilbagesvaling i 1/2 time. Efter afkøling til stuetemperatur opsamledes det faste stof ved filtrering og omrørtes derefter i 1000 ml vand ved 80-90°C mens der tilsattes koncen-20 treret ammoniumhydroxyd indtil der opnåedes en pH-værdi på 8-9. Efter afkøling til 50°C sattes der eddikesyre til indtil der opnåedes en pH-værdi på 4-5. 6-Metyl-2-kinolinkarboxyl-syren opsamledes ved filtrering og omkrystalliseredes derefter fra eddikesyre; udbytte 87 g, smp. 208°C (sønderdeling).
25 Eksempel 28 (+)-1,2,3,4-Tetrahydro-6-metyl-2-kinolinkarboxylsyrehydro-klorid
Ved at anvende 45 g 6-metyl-2-kinolinkarboxylsyre i stedet for 2-kinolinkarboxylsyre ved fremgangsmåden ifølge krav 1 30 vandtes (±)-1,2,3,4-tetrahydro-6-metyl-2-kinolinkarboxylsyre- hydroklorid i et udbytte på 45 g.
Eksempel 29 22
DK 152209B
(+)-1-(3-Acetyltio-l-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro—6-metyl-2-kinolinkarboxylsyre
Ved at anvende 30 g (+)-l,2,3,4-tetrahydro-6-metyl-2-5 kinolinkarboxylsyrehydroklorid i stedet for (S)(-)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyrehydroklorid i fremgangsmåden ifølge krav 8 vandtes (+)—1—(3-acetyltio-l-oxopropyl)-1,2,3, 4-tetrahydro-6-metyl-2-kinolinkarboxylsyre-dicyklohexylamin-salt i et udbytte på 33,7 g og (±)-l-(3-acetyltio-l-oxopropyl)-10 1,2,3,4-tetrahydro-6-metyl-2-kinolinkarboxylsyre i et udbytte på 3,8 g, smp. 118-120°C.
Eksempel 30 7-Metyl-2-kinolinkarboxylsyre
Ved at anvende 100 g 7-metylkinolin i stedet for 6-metyl-15 kinolin i fremgangsmåden ifølge eksempel 28 vandtes 1-benzoyl-2-cyano-l,2-dihydro-7-metylkinolin i et udbytte på 138 g, smp. 160-162°C, og 7-metyl-2-kinolinkarboxylsyre i et udbytte på 61,5 g.
Eksempel 31 20 (+)-l,2,3,4-Tetrahydro-7-metyl-2-kinolinkarboxylsyrehydroklorid
Ved at anvende 41 g 7-metyl-2-kinolinkarboxylsyre i stedet for 2-kinolinkarboxylsyre i fremgangsmåden ifølge eksempel 1 vandtes (+)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metyl-2-kinolinkarboxylsy-rehydroklorid i et udbytte på 38,1 g.
25 Eksempel 32 (+)-1-(3-Acetyltio-l-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metyl-2-kinolinkarboxylsyre
Ved at anvende 30 g (±)-l,2,3,4-tetrahydro-7-metyl-2-kinolinkarboxylsyrehydroklorid i stedet for (S)(-)-1,2,3,4-30 tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyrehydroklorid i fremgangsmåden ifølge eksempel 8 vandtes (+)-l-(3-acetyltio-l-oxopropyl)- 23
DK 152209B
1,2,3,4-tetrahydro-7-metyl-2-kinolinkarboxylsyre-dicyklohexyl-aminsalt i et udbytte på 41,9 g, smp. 153-157°C, og (+)-1-(3-acetyltio-l-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metyl-2-kinolin-karboxylsyre i et udbytte på 8,5 g, smp. 119-122°C.
5 Eksempel 33 6 -Klor- 2-kinolinkarboxy l'syr e
Ved at anvende 75 g 6-klorkinolin i stedet for 6-metyl-kinolin i fremgangsmåden ifølge eksempel 28 vandtes 1-benzoyl-2-cyano-l,2-dihydro-6-klorkinolin i et udbytte på 98 g, smp.
10 140-143°C, og 6-klor-2-kinolinkarboxylsyre i et udbytte på 51,5 g, smp. 231-232°C (sønderdeling).
Eksempel 34 (+)-6-Klor-l,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyrehydroklorid Ved at anvende 6-klor-2-kinolinkarboxylsyre i stedet for 15 2-kinolinkarboxyIsyre i fremgangsmåden ifølge eksempel 1 vandtes (±)-6-klor-l,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxyIsyrehydro-klorid i et udbytte på 31,7 g.
Eksempel 35 (±)-1-(3-Acetyltio-l-oxopropyl)-6-klor-l,2,3,4-tetrahydro-2-20 kinolinkarboxyIsyre
Ved at anvende 20 g (+)-6-klor-l,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyrehydroklorid i stedet for (S)(-)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyrehydroklorid i fremgangsmåden ifølge eksempel 8 vandtes (±)-l-(3-acetyltio-l-oxopropyl)-6-25 klor-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyre-dicyklohexyl- aminsalt i et udbytte på 20,5 g og (±)-l-(3-acetyltio-l-oxo-propyl)-6-klor-l,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyre i et udbytte på 1,6 g, smp. 134-136°C.
Eksempel 36 3q 6-Hydroxy-2-kinolinkarboxylsyre 80,6 g 6-metoxy-2-kinolinkarboxyIsyre kogtes under tilba- 24
DK 152209B
besvaling i 450 ml 48%s brombrintesyre i 24 timer. Efter afkøling til stuetemperatur opsamledes det faste stof ved filtrering og opløstes derefter i 1300 ml vand ved 90°C og pH for denne opløsning j-usteredes til 8-9 med koncentreret ammo-5 niumhydroxyd. Efter afkøling til stuetemperatur indstilledes pH for denne opløsning til 4-5 med eddikesyre. Den vundne 6-hydroxy-2-kinolinkarboxylsyre opsamledes ved filtrering og vaskedes med 400 ml vand hvorved der vandtes et udbytte på 70 g, smp. 260-261°C (sønderdeling).
10 Eksempel 37 (+)-1/2/3/4-Tetrahydro-6-hydroxy-2-kinolinkarboxylsyrehydro-klorid
Ved at anvende 28 g 6-hydroxy-2-kinolinkarboxylsyre i stedet for 2-kinolinkarboxylsyre i fremgangsmåden ifølge ek-15 sempel 1 vandtes (±)-l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-2-kinolin- karboxylsyrehydroklorid i et udbytte på 21,5 g, smp. 177-179°C (sønderdeling).
Eksempel 38 (+)-1-(3-Acetyltio-l-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-20 2-kinolinkarboxylsyre
Ved at anvende 21,5 g (±)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-2-kinolinkarboxylsyrehydroklorid i stedet for (±)-1,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinkarboxylsyrehydroklorid i fremgangsmåden ifølge eksempel 7 vandtes (+)-l-(3-acetyltio-l-oxopropyl)-25 1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-2-kinolinkarboxylsyre i et udbyt te på 2,9 g, smp. 150-152°C.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-[(acyl-tio)- eller (merkapto)-1-oxoalkyl]-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-g 2-karboxylsyrer med den almene formel R3 r2v^ T x 1° 1 o ' COOH hvor R er benzoyl, acetyl, hydrogen eller 15 •di R4 II
20. I -s-(ch.) -qH-c-N y 2. i,
0 COOH 2 3 R er hydrogen, metoxy eller metyl, R er hydrogen, metoxy, 4 metyl, klor eller hydroxy, R er hydrogen, metyl eller acetyl-25 tiometyl og m er 0 eller 1, eller riatriumsalte eller dicyklo-hexylaminsalte deraf, kendetegnet ved at a) en l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-karboxylsyre med formlen 3 30 ^ tS ' II
35 COOH 2 3 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, omsættes med et syreklorid med formlen DK 152209B i P4 RX,-S-(CH0) -CH-C-C1 ni O 5 x 4 hvor R ' er benzoyl eller acetyl og R og m har de ovenfor angivne betydninger, til dannelse af en forbindelse med formel 1 2 3 4 I, hvor R er benzoyl eller acetyl og R. , R , R og m har de ovenfor angivne betydninger, eller 10 b) en l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-karboxylsyre med den ovenfor viste formel II omsættes med en forbindelse med formlen R4 Hal- (CH0) -CH-C-Cl TT, 15. m II IV 0 4 hvor Hal eller klor eller brom og R og m har de ovenfor angivne betydninger, til dannelse af en forbindelse med formlen 20 3 R ‘VS
25. I Hal-(CH0)“CH-C-N J 2 m || o I CQOH hvor R2, R3 R^, m og Hal har de ovenfor angivne betydninger, hvilken forbindelse med formel V derefter omsættes med kali- 30 umtiobenzoat til dannelse af en forbindelse med formel I, hvor J u 1 2 34 R er benzoyl og R , R , R og m har de ovenfor angivne betydninger, hvorefter man om ønsket til fremstilling af en forbindelse med formel I, hvor R3- er hydrogen, hydrolyserer 35 en ifølge en hvilken som helst af metoderne a) eller b) vunden forbindelse med formel I, hvor R1 er benzoyl eller acetyl, ·»»· DK 152209B og om ønsket til fremstilling af en forbindelse med formel I, hvor R1 er »yC,
5 I f'VS -S-(CH0) -CH-C-Nv. S
2. II o 1 COOH 10 omsætter en som ovenfor angivet fremstillet forbindelse med i formel I, hvor R er hydrogen, med jod, hvorefter man om ønsket omdanner den vundne forbindelse til et natrium- eller dicyklohexylaminsalt.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at man fremstiller dicyklohexylaminsaltet eller natriumsaltet af 1-[(3-benzoyltio)-1-oxopropyl]-1,2,3,4-tetrahydro-kinolin-2-karboxylsyre eller dicyklohexylaminsaltet af 1,2,3,4-tetrahydro-1-[(3-merkapto)-1-oxopropyl]-kinolin-2-karboxyl-20 syre.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1016579A | 1979-02-07 | 1979-02-07 | |
| US1016579 | 1979-02-07 | ||
| US9086279 | 1979-11-02 | ||
| US06/090,862 US4461896A (en) | 1979-02-07 | 1979-11-02 | 1-[Acylthio) and (mercapto)-1-oxoalkyl]-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acids |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK51280A DK51280A (da) | 1980-08-08 |
| DK152209B true DK152209B (da) | 1988-02-08 |
| DK152209C DK152209C (da) | 1988-06-20 |
Family
ID=26680853
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK051280A DK152209C (da) | 1979-02-07 | 1980-02-06 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-oe(acyltio)- eller (merkapto)-1-oxoalkylaa-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-karboxylsyrer eller natrium- eller dicyklohexylaminsalte deraf |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4461896A (da) |
| AU (1) | AU527887B2 (da) |
| CH (1) | CH645355A5 (da) |
| DE (1) | DE3004370A1 (da) |
| DK (1) | DK152209C (da) |
| ES (1) | ES8102559A1 (da) |
| FR (1) | FR2448533A1 (da) |
| GB (1) | GB2042535B (da) |
| GR (1) | GR74103B (da) |
| IE (1) | IE49350B1 (da) |
| IL (1) | IL59089A (da) |
| IT (1) | IT1145330B (da) |
| NL (1) | NL8000641A (da) |
| NZ (1) | NZ192613A (da) |
| PT (1) | PT70793A (da) |
| SE (1) | SE436031B (da) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2937779A1 (de) * | 1979-09-19 | 1981-04-09 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3044236A1 (de) * | 1980-11-25 | 1982-06-16 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4595675A (en) * | 1979-09-19 | 1986-06-17 | Hoechst Aktiengesellschaft | Bicyclic α-iminocarboxylic acid compounds having hypotensive activity |
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| FR2487829A2 (fr) * | 1979-12-07 | 1982-02-05 | Science Union & Cie | Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| US4599357A (en) * | 1979-12-17 | 1986-07-08 | Ciba-Geigy Corporation | 1-mercaptoalkanoylindoline-2-carboxylic acids |
| US4350704A (en) | 1980-10-06 | 1982-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids |
| IE52663B1 (en) * | 1980-04-02 | 1988-01-20 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids |
| EP0278530A3 (de) * | 1980-08-30 | 1989-08-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung |
| US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| US4390700A (en) | 1980-11-10 | 1983-06-28 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Carboxyazaalkanoyl-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acids |
| US4401818A (en) | 1980-12-24 | 1983-08-30 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Carboxyalkanoyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acids |
| DE3260423D1 (en) * | 1981-02-17 | 1984-08-30 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters |
| US4532342A (en) * | 1981-02-20 | 1985-07-30 | Warner-Lambert Company | N-substituted amino acids as intermediates in the preparation of acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| US4374246A (en) * | 1981-06-18 | 1983-02-15 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | 1-N-[(1-Carboxy-3-phenylpropyl)glycyl]-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid compounds |
| US5025001A (en) * | 1988-06-15 | 1991-06-18 | Brigham And Women's Hospital | S-nitroso derivatives of ACE inhibitors and the use thereof |
| US5356890A (en) * | 1988-06-15 | 1994-10-18 | Brigham And Women's Hospital | S-nitroso derivatives of ace inhibitors and the use thereof |
| US5187183A (en) * | 1988-06-15 | 1993-02-16 | Brigham & Women's Hospital | S-nitroso derivatives of ACE inhibitors and the use thereof |
| GB9010394D0 (en) * | 1990-05-09 | 1990-06-27 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| US5504080A (en) * | 1992-10-28 | 1996-04-02 | Bristol-Myers Squibb Co. | Benzo-fused lactams |
| JPH09500113A (ja) * | 1993-06-30 | 1997-01-07 | チバ−ガイギー アクチェンゲゼルシャフト | エンケファリナーゼ及びａｃｅのインヒビターとして有用な抗高血圧性三環式アゼピン誘導体 |
| ITMI20012060A1 (it) * | 2001-10-05 | 2003-04-05 | Recordati Chem Pharm | Nuovi eterocilcli n-acilati |
| US8916550B2 (en) * | 2005-05-09 | 2014-12-23 | Hydra Biosciences, Inc. | Compounds for modulating TRPV3 function |
| WO2006122156A2 (en) * | 2005-05-09 | 2006-11-16 | Hydra Biosciences, Inc. | Compounds for modulating trpv3 function |
| US9259535B2 (en) | 2006-06-22 | 2016-02-16 | Excelsior Medical Corporation | Antiseptic cap equipped syringe |
| US11229746B2 (en) | 2006-06-22 | 2022-01-25 | Excelsior Medical Corporation | Antiseptic cap |
| WO2008033564A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Hydra Biosciences Inc. | Compounds for modulating trpv3 function |
| US9078992B2 (en) | 2008-10-27 | 2015-07-14 | Pursuit Vascular, Inc. | Medical device for applying antimicrobial to proximal end of catheter |
| CN103796704B (zh) | 2011-07-12 | 2016-12-07 | 博讯瓦勒公司 | 用于将抗微生物剂递送到经皮导管中的装置 |
| EP3294404A4 (en) | 2015-05-08 | 2018-11-14 | ICU Medical, Inc. | Medical connectors configured to receive emitters of therapeutic agents |
| CA3040277A1 (en) | 2016-10-14 | 2018-04-19 | Icu Medical, Inc. | Sanitizing caps for medical connectors |
| WO2018204206A2 (en) | 2017-05-01 | 2018-11-08 | Icu Medical, Inc. | Medical fluid connectors and methods for providing additives in medical fluid lines |
| US11400195B2 (en) | 2018-11-07 | 2022-08-02 | Icu Medical, Inc. | Peritoneal dialysis transfer set with antimicrobial properties |
| US11541221B2 (en) | 2018-11-07 | 2023-01-03 | Icu Medical, Inc. | Tubing set with antimicrobial properties |
| US11541220B2 (en) | 2018-11-07 | 2023-01-03 | Icu Medical, Inc. | Needleless connector with antimicrobial properties |
| US11517732B2 (en) | 2018-11-07 | 2022-12-06 | Icu Medical, Inc. | Syringe with antimicrobial properties |
| US11534595B2 (en) | 2018-11-07 | 2022-12-27 | Icu Medical, Inc. | Device for delivering an antimicrobial composition into an infusion device |
| WO2020106985A1 (en) | 2018-11-21 | 2020-05-28 | Pursuit Vascular, Inc. | Antimicrobial device comprising a cap with ring and insert |
| JP2023512664A (ja) | 2020-01-29 | 2023-03-28 | カマリ ファーマ リミテッド | 皮膚障害の治療に使用するための化合物及び組成物 |
| EP4255552A1 (en) | 2020-12-07 | 2023-10-11 | ICU Medical, Inc. | Peritoneal dialysis caps, systems and methods |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR837847A (fr) * | 1937-05-13 | 1939-02-21 | Ste Ind Chim Bale | Agents auxiliaires pour l'impression |
| US4104392A (en) * | 1974-11-08 | 1978-08-01 | Mitsubishi Chemical Industries Ltd. | N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof, and antithrombotic compositions and methods employing them |
| AU509899B2 (en) * | 1976-02-13 | 1980-05-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| AU4091178A (en) * | 1977-10-25 | 1980-04-24 | Merck & Co Inc | Substituted mercapto acid amides |
-
1979
- 1979-11-02 US US06/090,862 patent/US4461896A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-01-04 IE IE14/80A patent/IE49350B1/en unknown
- 1980-01-07 IL IL59089A patent/IL59089A/xx unknown
- 1980-01-10 SE SE8000209A patent/SE436031B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-01-14 GR GR60950A patent/GR74103B/el unknown
- 1980-01-15 NZ NZ192613A patent/NZ192613A/xx unknown
- 1980-01-18 AU AU54727/80A patent/AU527887B2/en not_active Ceased
- 1980-01-28 IT IT47730/80A patent/IT1145330B/it active
- 1980-01-31 NL NL8000641A patent/NL8000641A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-02-05 GB GB8003806A patent/GB2042535B/en not_active Expired
- 1980-02-06 ES ES488313A patent/ES8102559A1/es not_active Expired
- 1980-02-06 CH CH96180A patent/CH645355A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-06 DE DE19803004370 patent/DE3004370A1/de active Granted
- 1980-02-06 DK DK051280A patent/DK152209C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-02-06 PT PT70793A patent/PT70793A/pt unknown
- 1980-02-06 FR FR8002592A patent/FR2448533A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2448533B1 (da) | 1983-01-07 |
| IL59089A0 (en) | 1980-05-30 |
| NL8000641A (nl) | 1980-08-11 |
| ES488313A0 (es) | 1981-01-16 |
| DK51280A (da) | 1980-08-08 |
| DK152209C (da) | 1988-06-20 |
| US4461896A (en) | 1984-07-24 |
| PT70793A (en) | 1980-03-01 |
| DE3004370A1 (de) | 1980-08-14 |
| IT1145330B (it) | 1986-11-05 |
| IE800014L (en) | 1980-08-07 |
| IE49350B1 (en) | 1985-09-18 |
| IL59089A (en) | 1982-08-31 |
| GR74103B (da) | 1984-06-06 |
| AU527887B2 (en) | 1983-03-31 |
| AU5472780A (en) | 1980-08-14 |
| NZ192613A (en) | 1981-10-19 |
| FR2448533A1 (fr) | 1980-09-05 |
| CH645355A5 (de) | 1984-09-28 |
| SE8000209L (sv) | 1980-08-08 |
| SE436031B (sv) | 1984-11-05 |
| GB2042535A (en) | 1980-09-24 |
| ES8102559A1 (es) | 1981-01-16 |
| GB2042535B (en) | 1983-01-26 |
| DE3004370C2 (da) | 1989-10-26 |
| IT8047730A0 (it) | 1980-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK152209B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-oe(acyltio)- eller (merkapto)-1-oxoalkylaa-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-karboxylsyrer eller natrium- eller dicyklohexylaminsalte deraf | |
| EP0587473B1 (fr) | Dérivés condensés de la pyridine comme inhibiteurs de l'effet des radicaux libres | |
| DK166881B1 (da) | 1,5-benzoxazepinforbindelser, farmaceutisk praeparat indeholdende dem samt forbindelserne og praeparatet til anvendelse ved terapeutisk behandling af pattedyr | |
| NO303541B1 (no) | Substituerte bifenylpyridoner og deres anvendelse til fremstilling av legemidler | |
| DK149594B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af dipeptidderivater eller syreadditionssalte heraf | |
| DK157881B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-amino-(1)benzazepin-2-on-1-alkansyrer eller derivater deraf eller stereoisomerer eller salte deraf | |
| DK164868B (da) | Imidazooe4,5-baaquinolin-2-on-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| AU2004255191A1 (en) | Phenylcarboxylate beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease | |
| CZ289787A3 (cs) | Substituovaný benzamidový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek na jeho bázi | |
| KR20040032113A (ko) | ５－ｈｔ6 및／또는 ５－ｈｔ7 세로토닌 수용체의리간드로서 사용되는 ５－할로-트립타민 유도체 | |
| NO339805B1 (no) | Ikke-peptid bradykininantagonister og farmasøytiske sammensetninger derav samt anvendelse av slike. | |
| US4564613A (en) | Pyridoindole derivatives, compositions and use | |
| DK149846B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n,n'-bis-tetrahydro-isoquinolyldisulfonylimider | |
| JP2014001227A (ja) | キノロン化合物及び医薬組成物 | |
| NO813066L (no) | Isokinolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske tilberedninger, innhold og deres anvendelse | |
| CZ224098A3 (cs) | Derivát chinolin-2-(1H)-onu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
| JPH0317079A (ja) | 鎮痙剤 | |
| JP2007501267A (ja) | 新規イミダゾール誘導体、その製造法及びその医薬としての使用 | |
| US5635511A (en) | Treatment of heart rhythm disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds. | |
| DK145263B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazothiaziner eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| DE60100388T2 (de) | Aminosäurederivate und deren verwendung als inhibitoren von nep, ace und ece | |
| DK149841B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af alfa-fluor-methyl-alfa-aminoalkansyrer eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| CZ410391A3 (en) | Novel cyclic amine derivatives, medicaments in which said derivatives are comprised and process for preparing thereof | |
| DK166281B (da) | Tetrahydroisoxazoloe4,5-caapyridin derivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser, og fremgangsmaade til deres fremstilling |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |