DK166881B1 - 1,5-benzoxazepinforbindelser, farmaceutisk praeparat indeholdende dem samt forbindelserne og praeparatet til anvendelse ved terapeutisk behandling af pattedyr - Google Patents

1,5-benzoxazepinforbindelser, farmaceutisk praeparat indeholdende dem samt forbindelserne og praeparatet til anvendelse ved terapeutisk behandling af pattedyr Download PDF

Info

Publication number
DK166881B1
DK166881B1 DK376584A DK376584A DK166881B1 DK 166881 B1 DK166881 B1 DK 166881B1 DK 376584 A DK376584 A DK 376584A DK 376584 A DK376584 A DK 376584A DK 166881 B1 DK166881 B1 DK 166881B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
amino
piperidyl
benzoxazepine
tetrahydro
oxo
Prior art date
Application number
DK376584A
Other languages
English (en)
Other versions
DK376584D0 (da
DK376584A (da
Inventor
Hirosada Sugihara
Kohei Nishikawa
Katsumi Ito
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/JP1983/000264 external-priority patent/WO1985000810A1/ja
Priority claimed from PCT/JP1984/000221 external-priority patent/WO1985005104A1/ja
Priority claimed from PCT/JP1984/000362 external-priority patent/WO1986000617A1/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of DK376584D0 publication Critical patent/DK376584D0/da
Publication of DK376584A publication Critical patent/DK376584A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK166881B1 publication Critical patent/DK166881B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Mirrors, Picture Frames, Photograph Stands, And Related Fastening Devices (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Soil Working Implements (AREA)
  • Control Of Multiple Motors (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

DK 166881 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 1,5-benzoxazepinderivater der er nyttige som farmaceutiske midler samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser og endvidere midlerne og præparaterne 5 til anvendelse ved terapeutisk behandling af pattedyr.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved det i krav 1's kendetegnende del angivne. Foretrukne udførelsesformer af de omhandlede forbindelser er ejendommelige ved det i krav 2-10's kendetegnende del 10 angivne.
ge ved det i krav 1's kendetegnende del angivne.
Der kendes adskillige forbindelser med inhibe-rende virkning på det angiotensin-omdannende enzym men forbindelser der endvidere har en kondenseret, syvled-15 det ring som grundstruktur er alene kendt fra den publicerede europæiske patentansøgning nr. 72352, der svarer til britisk patentansøgning nr. 2.103.614.
De omhandlede forbindelser, som man har fundet frem til efter omfattende undersøgelser med henblik på 20 at finde forbindelser, der udviser inhiberende virkning på det angiotensin-omdannende enzym er nyttige som lægemiddel mod kredsløbssygdomme, fx hypertension, cardio-pati og cerebral apopleksi.
Fra ovennævnte publikationer kendes der bl.a.
25 benzazepinderivater med den almene formel IB (se GB 2.103.614A side 2) (IB) I o C32-C0-H7 30 8 hvor n er et helt tal 1-4, R er hydrogen, usubstitue- ret fenyl eller fenyl monosubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy, lavalkanoyloxy, halogen, hydroxy eller tri-6 7 fluormethyl og R og R hver for sig er hydroxy, C.j_^ alkoxy, benzyloxy eller amino, samt farmaceutisk accep-35 table salte deraf.
Skriftet oplyser desuden at særlig værdifulde forbindelser med formel IB er sådanne hvor C er ætv-g n 2n * len, R° er fenyl der eventuelt er monosubstitueret med DK 166881 B1 2 alkyl, alkoxy, halogen eller trifluormetyl (men og R^ uafhængigt af hinanden er hydroxy eller C-|_3 alkoxy) samt farmaceutisk acceptable salte deraf.
Der er derfor foretaget sammenligningsforsøg (for-5 bindeiserne nr. 14 og 15 i nedenstående forsøgsrapport) mellem en forbindelse med benzoxapinstrukturen og en med benzazepinstrukturen og i øvrigt identiske substituen-ter med henblik på at konstatere om der kunne konstateres bioisosterisme mellem de to strukturer. Forsøget 10 blev udført som de i omstående forsøgseksempel 2 beskrevne. Det fremgår af resultaterne at disse forbindelser har i det væsentlige samme aktivitet.
Mere generelt angår GB 2.103.614A forbindelser med den almene formel,ΙΑ χ 1S Vr^V5 a >H-CH-Ra CIA)
c I o CH
20 a Rb\o-R10 8 hvor R (der svarer til gruppen cnH2n-^ i f°rmel IB)/ er hydrogen, lavalkyl, amino-lavalkyl, aryl, aryl-lav- b 5 alkyl eller cykloalkyl-lavalkyl; R og R er hydrogen c d eller lavalkyl; R og R er hydrogen, lavalkyl, lav- alkoxy, lavalkanoyloxy, hydroxy, halogen eller trifluor-25 metyl, eller tilsammen er lavalkylendioxy; X er oxo, to hydrogenatomer eller en hydroxygruppe og et hydrogen-9 10 atom; og R og R uafhængigt af hinanden er hydroxy, amino, mono- eller di-lavalkylamino, lavalkoxy, aryl- lavalkoxy, lavalkanoyloxymetoxy, karboxy eller lav- ^ alkoxykarbonyllavalkoxy (og farmaceutisk acceptable salte eller komplekser deraf.
Af forsøg med forbindelserne nr. 14 og 15 er der draget den slutning at benzoxazepinderivaterne har i det væsentlige samme aktivitet som benzazepinderivaterne 35 når alle andre substituenter er de samme. Men af forsø- 4 · gene i øvrigt fremgår det at substituenten R i forbindelserne med formel I har kraftig virkning på forbin 3 DK 166881 B1 delsernes aktivitet, navnlig dens varighed. Forsøgene er alle udført på den i forsøgseksempel 2 beskrevne måde.
De afprøvede forbindelser gengives ved formlerne
HOOC^ ‘CH2)n "R HOOC-^ 0 (CH2>2O
10 Forbindelser nr. 1-13 Forbindelser nr. 14-15 og deres nærmere identitet fremgår af nedenstående tabel 1 .
TABEL 1 15 --3-
Forb. nr* n R R salt
1 2 “O H
2 2 -(h) C2Hs
20 3 2 "GD H
4 4 -NH2 H
5 6 -NH2 C2H5 2HC1
6 6 -NH2 K
7 7 -NH- C-Hc 2HC1 25 ^ 2 5
8 7 -NH2 H
9 2 <>H H
10 3 “C1111 c2H5 2HC1
11 3 “O1*11 H
30 /—\ 12 4 Λ_^νη h
13 5 H
Forb. nr. X Konfiguration af (*l)-(*2) 35
14 O blanding af S-S og R-R
15 “CH2** blanding af S-S og R“R
4 DK 166881 B1
Forb. Dosis Inhibering af hypertensiv reaktion * mg/kg fremkaldt af angiotensin I (%) nr- (i.v.) ---
Efter Efter Efter Efter Efter b 5 min 10 min 30 min 60 min 120 min 1 1 100 89 0.5 5 2 1 96 93 62 · 17 3 1 100 98 85 43 6 10 3 0-3 99 84 57 4 2 4 0.3 80 79 64 25 3 5 0.3 100 100 97 93 65 6 0.3 99 100 97 91 66 7 0.3 100 100 100 96 53 15 8 0.3 100 100 100 99 69 9 0.3 100 98 97 74 26 10 0.3 100 100 96 83 32 11 0.3 100 100 99 92 54 12 0.3 100 100 100 95 91 20 13 0.3 100 100 100 99 78 14 1 93 - 41 4 15 1 94 52 10 25 ( - ): ikke malt
Forbindelserne nr. 5-13 har en bemærkelsesværdigt kraftig inhiberende virkning i sammenligning med forbindelserne nr. 1-4, selv 120 minutter efter indgiften. For-30 bindeiserne nr. 5-13 har med andre ord en uventet langvarig aktivitet.
Det gælder specielt på baggrund af GB 2.103.614, der angiver at betegnelsen "lav-" om alifatiske grupper betyder til og med 7, fortrinsvis 1-4 og med fordel 1-2 33 (side 3, linie 39-41) og at amino-lavalkyl fortrinsvis er amino-ætyl, -propyl eller -butyl (side 3, linie 61-62). En sagkyndig ville ikke have ventet den meget langvarige aktivitet af aminohexyl- og aminoheptylforbin- 5 DK 166881 B1 delserne (nr. 5-8) i sammenligning med aminobutylfor-bindelsen (nr. 4), som fremgår af ovenstående tabel. Ej heller ville den sagkyndige have ventet den høje virkning af piperidylalkylforbindelserne; GB 2.103.614 (el-5 ler EP 72352) siger intet om piperidylalkylgrupper.
I det følgende angives specifikt forbindelser ifølge opfindelsen: 3(S)-[l-ætoxykarbonyl-3-(4-piperidyl)-propyl]-amino- 4-OXO-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-eddikesyre, 10 3(S)-[l-karboxy-3-(4-piperidyl)-propyl]-amino-4-oxo- 2.3.4.5- tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-eddikesyre, 3(S)-[7-amino-l-ætoxykarbonylheptyl]-amino-4-oxo- 2.3.4.5- tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-eddikesyre, 3(S)-[7-amino-l-karboxyheptyl]-amino-4-oxo-2,3,4,5-15 tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-eddikesyre, 3(S)-[8-amino-l-ætoxykarbonyloktyl]-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-eddikesyre, 3(S)-[8-amino-l-karboxyoktyl]-amino-4-oxo-2,3,4,5-te-trahydro-1,5-benzoxazepin-5-eddikesyre, 20 3(S)-[9-amino-l-ætoxykarbonylnonyl]-amino-4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-eddikesyre, 3(S)-[9-amino-l-karboxynonyl]-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-eddikesyre, 3 (S) -[ l-ætoxykarbonyl-2-(4-piperidyl)-propyl]-amino-4-25 oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-eddikesyre, 3 (S) — [ l-karboxy-2-( 4-piperidyl)-propyl]-amino-4-oxo- 2.3.4.5- tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-eddikesyre, 3(S)-[1-ætoxykarbony1-4-(4-piperidyl)-butyl]-amino- 4-OXO-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-eddikesyre, 30 3(S)-[l-karboxy-4-(4-piperidyl)-butyl]-amino-4-oxo- 2.3.4.5- tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-eddikesyre, 3 (S)-[1-ætoxykarbony1-5-(4-piperidyl)-pentyl]-amino- 4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-eddikesyre, 3(S)-[l-karboxy-5-(4-piperidyl)-pentyl]-amino-4-oxo-35 2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-eddikesyre, 3(S)-[l-ætoxykarbonyl-6-(4-piperidyl)-hexyl]-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-eddikesyre, 6 DK 166881 B1 3(S)-[l-karboxy-6-(4-piperidyl)-hexyl]-amino-4-oxo- 2.3.4.5- tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-eddikesyre, 3(S)-[l-ætoxykarbonyl-7-(4-piperidyl)-heptyl]-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-eddikesyre, 5 3(S)-[l-karboxy-7-(4-piperidyl)-heptyl]-amino-4-oxo- 2.3.4.5- tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-eddikesyre, 3(S)-[1-ætoxykarbony1-8-(4-piperidyl)-oktyl]-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-eddikesyre, 3(S)-[l-karboxy-8-(4-piperidyl)-oktyl]-amino-4-oxo-10 2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-eddikesyre, 3(S)-[1-karboxy-7-piperidinheptyl]-amino-4-oxo- 2.3.4.5- tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-eddikesyre,
Salte af forbindelserne I indbefatter farmaceutisk acceptable salte, såsom salte med uorganisk syre som eksempli-15 ficeres med hydroklorid, hydrobromid, sulfat, nitrat eller fosfat, salte med organisk syre som eksemplificeres med acetat, tartrat, citrat, fumarat, maleat, toluensulfonat og me-tansulfonat, metalsalte som eksemplificeres med natriumsalte, kaliumsalte, kalciumsalte og aluminiumsalte og salte med ba-20 ser som eksemplificeres med triætylaminsalte, guanidinsalte, ammoniumsalte, hydrazinsalte, kininsalte og cinchoninsalte.
Forbindelsen I ifølge opfindelsen kan fx fremstilles ved at underkaste en forbindelse med formlen R2 - Π°
CmH2m-Y
^ hvor hvert af symbolerne har de ovenfor angivne betydninger, og en forbindelse med formlen
R10-C-C-R2 III
Il II
O o 4 35 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, en koncensa-tionsreaktion under reducerende betingelser.
2
De reducerende betingelser indbefatter reaktionsbetingelser for katalytisk reduktion under anvendelse af metaller, såsom platin, palladium, Raney-nikkel og rodium eller blandin- 7 DK 166881 B1 ger deraf med vilkårligt valgte bærere som en katalysator, reduktion med metalhydridforbindelser såsom litiumaluminium-hydrid, litiumborhydrid, litiumcyanoborhydrid, natriumborhy-drid og natriumcyanoborhydrid, reduktion med metallisk natri-5 um, metallisk magnium osv. og alkoholer, reduktion med metaller såsom jern eller zink og syrer såsom saltsyre eller eddikesyre, elektrolytisk reduktion, reduktion med reducerende enzymer osv. Den ovennævnte reaktion gennemføres normalt i nærværelse af vand eller et organisk opløsningsmiddel, fx metanol, æta-10 nol, ætylæter, dioxan, metylenklorid, kloroform, benzen, toluen, eddikesyre, dimetylformamid eller dimetylacetamid, og reaktionstemperaturen varierer med de anvendte reduktionsmidler men generelt foretrækkes temperaturer i området fra -20°C til +100°C. Reaktionen kan gennemføres ved atmosfærisk tryk 15 til at opnå den ønskede fobrindelse på tilfredsstillende måde men den kan også gennemføres under tryk eller under nedsat tryk i overensstemmelse med omstændighederne.
Forbindelsen med formel I ifølge opfindelsen kan også fremstilles fx ved at underkaste en forbindelse med formlen
20 4 i R
R1 I 3
^^X)-CH2CHNHCHCOOR
Γ / I COOH IV
ΛΓ'νη
R^ I
C H_ -Y
25 m 2m hvor hvert af symbolerne har de ovnefor angivne betydninger, en dehydrativ ringslutningsreaktion. Den dehydrative ringslutningsreaktion kan fx gennemføres ved en ordinær amidbindings-dannelsesreaktion som kendes inden for peptidsyntese. Således kan reduktionen gennemføres ved at anvende et sådant peptiddannelsesreagens som dicyklohexylkarbodiimid, N,N'-karbony1-diimidazol, difenylfosforylazid og diætylfosforcyanidat alene eller ved tilsætning af en ordinær syre, fx hydrogenklorid, svovlsyre, salpetersyre eller hydrogenbromid for at tillade 35 protonering af aminogruppen i forbindelsen med formel IV og derefter kondensering af den protonerede forbindelse med fenoler såsom 2,4,5-triklorfenol, pentaklorfenol, pentafluorfenol, 8 DK 166881 B1 2-nitrofenol eller 4-nitrofenol, eller N-hydroxyforbindelser såsom N-hydroxysuccinimid, 1-hydroxybenzotriazol og N-hydroxy-piperidin i nærværelse af en sådan katalysator som dicyklo-hexylkarbodiimid til omdannelse til det aktive esterderivat 5 efterfulgt af ringslutning. Ringslutningsreaktionen kan i et hvilket som helst tilfælde af ringslutning af forbindelsen IV som sådan eller efter omdannelse til den aktiverede ester deraf fremskyndes ved tilsætning af fortrinsvis organiske baser, fx kvaternære ammoniumsalte eller tertiære aminer, 10 fx triætylamin eller N-metylpiperidin. Reaktionstemperaturen er normalt -20 til +50°C, fortrinsvis i nærheden af stuetemperatur og det opløsningsmiddel der normalt anvendes indbefatter fx dioxan, tetrahydrofuran, acetonitril, pyridin, N,N-dimetyl-‘ formamid, Ν,Ν-dimetylacetamid, dimetylsulfoxyd, N-metylpyrroli-15 don, kloroform eller metylenklorid der kan anvendes alene eller som en opløsningsmiddelblanding.
Forbindelsen ifølge opfindelsen kan også fremstilles ved fx at underkaste en forbindelse med formlen R1 Z R4
20 ^jT )—^HC00r3 V
25 hvor Z er en beskyttende gruppe der kan fjernes ved hydrolyse eller katalytisk reduktion og hvor de andre symboler har de tidligere angivne betydninger, hydrolyse eller katalytisk reduktion. Beskyttelsesgruppen der kan fjernes ved hydrolyse som repræsenteret med Z i formel V indbefatter alle typer 2g acylgrupper og en tritylgruppe, og blandt andre er benzyloxy-karbonyl, t-butoxykarbonyl, trifluoracetyl og trityl fordelagtige i tilfælde af reaktion under forholdsvis milde reaktionsbetingelser. Beskyttelsesgruppen der kan fjernes ved katalytisk reduktion repræsenteret ved Z indbefatter fx benzyl, difenylmetyl og benzyloxykarbonyl. Hydrolysereaktionen ved denne metode gennemføres i vand eller i et organisk opløsningsmiddel såsom metanol, ætanol, dioxan, pyridin, eddikesyre, acetone og metylenklorid eller i en opløsningsmiddelblanding 9 DK 166881 B1 deraf og for at accelerere reaktionshastigheden kan den også gennemføres ved at tilsætte en syre, fx saltsyre, brombrinte-syre, jodbrintesyre, fluorbrintesyre, svovlsyre, metansulfon-syre, p-toluensulfonsyre eller trifluoreddikesyre, eller en 5 base såsom natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, kaliumkarbonat, natriumbikarbonat, natriumacetat eller triætylamin. Ovennævnte' reaktion gennemføres normalt inden for området fra ca. -20 til +150°C. Den katalytiske reduktionsreaktion ved denne metode gennemføres i vand eller et organisk opløsningsmiddel såsom 10 metanol, ætanol, dioxan eller tetrahydrofuran eller i en opløsningsmiddelblanding deraf i nærværelse af en passende katalysator såsom palladium og palladium-kulstof. Denne reaktion gennemføres ved atmosfærisk tryk eller under et tryk op til ca.
2 150 kg/cm og ved almindelig temperatur eller ved en tempera-15 tur op til +150°C, men reaktionen forløber i almindelighed tilfredsstillende ved almindelig temperatur og ved atmosfærisk tryk.
Forbindelsen med formel I ifølge opfindelsen kan også fremstilles ved fx at underkaste cyanogruppen i en forbindelse 20 med formlen R1 r4
j \_NHCHCN VI
VS—4: RZ ·
u C H_ -Y
25 m 2m hvor hvert af symbolerne har de tidligere angivne betydninger, solvolyse.
Ovennævnte solvolysereaktion gennemføres i vand eller 30 et organisk opløsningsmiddel såsom metanol, ætanol, dioxan, pyridin, eddikesyre, acetone eller metylenklorid eller i en opløsningsmiddelblanding deraf og kan også gennemføres ved at tilsætte en syre såsom saltsyre, brombrintesyre, jodbrintesyre, fluorbrintesyre, svovlsyre, metansulfonsyre, p-toluen-35 sulfonsyre eller trifluoreddikesyre, eller en base såsom natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, kaliumkarbonat, natriumbikarbonat, natriumacetat eller triætylamin for at accelerere reak- DK 166881 Bl 10 tionshastigheden. Reaktionen gennemføres normalt ved en temperatur i området fra ca. -20 til +150°C.
Forbindelsen med formel I kan også fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formel II med en forbindelse 5 med formlen
r4-chcoor3 VII
wa
W
3 4 a 10 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, W er halogen eller en gruppe repræsenteret med formlen RaS0--0-, hvor £ R er en lavere alkylgruppe, trifluormetyl, fenyl eller p-tolyl. Reaktionen får lov til at skride fremad ved at holde begge forbindelserne i et passende opløsningsmiddel inden 15 for temperaturområdet fra ca. -20 til +150°C. I denne situation er det også muligt for at accelerere reaktionshastigheden at lade en base såsom kaliumkarbonat, natriumhydroxyd, natriumbikarbonat, pyridin eller triætylamin være til stede i reaktionssystemet.
20 Forbindelsen med formel I ifølge opfindelsen kan også fremstilles fx ved at omsætte en forbindelse med formlen R1 n R4
^ || \—NHCHCOOR VIII
25 /2 H ^0 hvor hvert af symbolerne har de tidligere angivne betydninger, med en forbindelse med formlen
' 30 ™b-cAm-Y IX
hvor WD er halogen eller en gruppe repræsenteret med formlen b b
Rd-S02“0-, hvor Rd er lavere alkyl, trifluormetyl, fenyl eller p-tolyl, og m og Y har de tidligere angivne betydninger. Reak-35 tionen får lov til at skride fremad ved at holde begge forbindelserne i et passende opløsningsmiddel inden for temperaturområdet fra -20 til +150°C. Ved denne lejlighed kan reaktio- DK 166881 B1 1 1 nen gennemføres ved at man lader en base såsom kaliumkarbonat, natriumhydroxyd eller natriumhydrid være til stede i reaktionssystemet.
3 I tilfælde af en forbindelse med formel I, hvor R 5 er hydrogen og/eller Y er karboxyl, kan forbindelsen I også fremstilles ved at man underkaster esterforbindelsen hvor R3 er lav-C1_4-alkyl og/eller Y er lav-C-^-alkoxykarbonyl, hydrolyse eller en eliminationsreaktion eller ved katalytisk 3 reduktion af benzylesterforbindelsen, hvor R er benzyl og/el-10 ler Y er benzyloxykarbonyl.
I tilfælde af forbindelsen I, hvori R3 er lav-C1_4~ alkyl og/eller Y er lav-C^_4~alkoxykarbonyl kan en sådan forbindelse yderligere fremstilles ved at underkaste en forbin- 3 delse, hvor R er hydrogen og/eller Y er karboxyl en forestrings-15 reaktion.
I tilfælde af forbindelsen I, hvori Y er en forestret eller amideret karboxylgruppe, kan en sådan forbindelse også fremstilles fx ved at kondensere en forbindelse med formlen R1 0_ R4 20 \—NHCHCOOR3
R C H_ -COOH
m 2m hvor hvert af symbolerne har de ovenfor angivne betydninger, med en forbindelse med formlen
R5-H XI
5 ^ hvor R er en lavere alkoholgruppe, feny1-1avere-alkoholgruppe eller en α-aminosyregruppe hvis karboxylgruppe kan beskyttes med en lavalkylgruppe eller fenyllavalkylgruppe.
Desuden kan forbindelsen med formlen r1 O Ϋ
35 \ NHCHCOOR3 TlI
K2 ,iH °C0-R5' m 2m DK 166881 B1 12 5' hvor R er en α-aminosyrerest og de øvrige symboler har de tidligere angivne betydninger, også vindes ved at underkaste en forbindelse vundet ved den ovennævnte kondensationsreaktion og repræsenteret med formlen 5 R1 R4 —\ I 3 p Ύ V_NHCHCOOR 1' ff-S 5 C H.-CO-R m 2m 10 5 hvor R er en α-aminosyrerest hvis karboxylgruppe er beskyttet med en lavalkylgruppe eller fenyllavalkylgruppe og hvor de andre symboler har de tidligere angivne betydninger, fx i en hydrolysereaktion, eliminationsreaktion eller katalytisk 15 reduktion.
I tilfælde af forbindelser der har en gruppe der kan indvirke forstyrrende på en reaktion, fx omsætningen af forbindelse II med forbindelsen III eller IV, omsætter man forbindelser hvor den pågældende gruppe er beskyttet med en 20 kendt beskyttelsesgruppe, fx benzyloxykarbonyl, t-butoxykar-bonyl, kloracetyl, ftalimid eller succinimid, efterfulgt af en i sig selv kendt reaktion til fjernelse af beskyttelsesgruppen til dannelse af den ønskede forbindelse.
4 I det tilfælde at R i formel I fx er en alkylgruppe 25 substitueret med amino, eller udenfor opfindelsen med monoeller di-lavalkylamino, acylamino eller cykloalkylamino kan forbindelsen I repræsenteres med formlen R1 Q_ on \—NHCHCOOR3 la p |Λ
CmH2nfY
hvor A er en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe der c cl 35 Indeholder 2-9 kulstof atomer, R og R er uafhængigt af hinanden hydrogen, lavere-C1_^-alkyl, acyl eller cykloalkyl, og de øvrige symboler har de tidligere angivne betydninger, kan forbindelsen fx fremstilles ved følgende metode.
DK 166881 Bl 13
Forbindelsen li omsættes med en forbindelse med formlen 3 5 ^TN-A-CHCOOR VII'
f^ 'c Rr W
hvor W er halogen eller en gruppe repræsenteret med formlen
RgS09-0-, hvor Rg er lavere alkyl, trifluormetyl, fenyl eller 0 f 10 p-tolyl, den ene af grupperne R og R er hydrogen og den anden er en beskyttelsesgruppe, fx benzoyl eller acetyl, eller hvor de begge er ringsluttet med det naboliggende nitrogenatom til dannelse af en ftalimidogruppe eller succinimidogruppe og hvor de andre symboler har de tidligere angivne betydnin-15 ger, til dannelse af en forbindelse med formel
Ryv.o__ I NsRf.
Pj \—NHCHCOOR la' 20 2 "“>>
CmH2nfY
hvor hvert af symbolerne har de tidligere angivne betydninger, og derefter underkastes forbindelsen la' en reaktion til fjer-25 nelse af beskyttelsesgruppen til dannelse af forbindelsen med formlen r1 0 f™2 fY \ NHCHCOOR3 Ib
30 r2 mH2m—Y
m 2m hvor hvert af symbolerne har de tidligere angivne betydninger.
c b
En forbindelse med formlen la, hvor R og/eller R er lavalkyl eller cykloalkyl, kan fx fremstilles ved at omsætte et tilsvarende aldehyd eller keton med en forbindelse Ib under reducerende betingelser i vand eller et organisk opløsningsmiddel, fx alkohol, æter, tetrahydrofuran, dimetylform- 14 DK 166881 B1 amid eller acetonitril eller en blanding deraf, ved en temperatur der ligger mellem ca. -20 og +100°C.
De reducerende betingelser indbefatter reaktionsbetingelser for katalytisk reduktion under anvendelse af metaller 5 såsom platin, Raney-nikkel, palladium eller blandinger deraf på valgfrie bærere som en katalysator, reduktion med metalhy-dridforbindelser såsom litiumaluminiumhydrid, litiumborhydrid, litiumcyanoborhydrid, natriumborhydrid og natriumcyanoborhy-drid, reduktion med metallisk natrium eller metallisk magnium 10 og alkoholer, reduktion med metaller såsom jern eller zink og syrer såsom saltsyre eller eddikesyre, elektrolytisk reduktion, reduktion med reducerende enzymer osv.
En forbindelse med formel la, hvor Rc og/eller R^ er acyl, kan fx fremstilles ved at omsætte et aktiveret organisk 15 syrederivat såsom syreanhydrid eller syrehalogenid med en forbindelse Ib i vand eller et organisk opløsningsmiddel, fx ætylacetat, metylenklorid, æter, benzen, toluen, triætyl-amin eller dimetylformamid eller en blanding deraf ved en temperatur liggende fra ca. -20 til +150°C. For at accelerere 20 reaktionshastigheden kan der tilsættes en organisk base fx triætylamin, pikolin eller pyridin eller en uorganisk base fx natriumbikarbonat.
4
Forbindelsen med formel I, hvori R er en alkylgruppe substitueret med en piperidylgruppe og hvor nitrogen-25 atomet i piperidylgruppen er bundet til alkyl- gruppen kan fremstilles ved at underkaste en forbindelse Ib og en forbindelse med formlen OHC^
30 ^X1 XII
OHcr hvor X^ er en ringdannende gruppe for piperidylgruppen, en kondensationsreaktion under reducerende betingelser.
De reducerende betingelser indbefatter reaktionsbetin-35 gelser for katalytisk .reaktion under anvendelse af metaller såsom platin, palladium, Raney-nikkel og rodium eller blandinger deraf med valgfrie bærere som en katalysator, reduk- DK 166881 Bl 15 tion med metalhydridforbindelser såsom litiumaluminiumhydrid, litiumborhydrid, litiuracyanoborhydrid, natriumborhydrid og natriumcyanoborhydrid, reduktion med metallisk natrium eller metallisk magnium og alkoholer, reduktion med metaller såsom 5 jern eller zink og syrer såsom saltsyre eller eddikesyre, elektrolytisk reduktion, reduktion med reducerende enzymer og så fremdeles. Den ovennævnte reaktion gennemføres normalt i nærværelse af vand eller et organisk opløsningsmiddel såsom metanol, ætanol, ætylæter, dioxan, metylenklorid, kloroform, 10 benzen, toluen, eddikesyre, dimetylformamid eller dimetylacet-amid og reaktionstemperaturen varierer med det anvendte reduktionsmiddel men i almindelighed foretrækkes området fra -20°C til +100°C. Reaktionen kan gennemføres ved atmosfærisk tryk for at opnå den ønskede forbindelse på tilfredsstillende 15 måde men den kan også gennemføres under tryk eller under nedsat tryk i afhængighed af omstændighederne.
. 4
Forbindelsen med formel I, hvor R er en alkylgruppe substitueret med en piperidylgruppe og hvor nitrogenatomet i piperidylgruppen er bundet til alkylgruppen kan 20 fremstilles ved at omsætte en forbindelse Ib og en forbindelse med formlen
Wd \ 2 XIII· „d/ w 25 hvor W er halogen eller en gruppe repræsenteret med formlen RhS02-0-, hvor Rh er lavalkyl, trifluormetyl, fenyl eller p-tolyl, og X er en ringdannende gruppe for piperidylgruppen. Reaktionen får lov til at forløbe ved at holde begge forbin-30 delser i et passende opløsningsmiddel inden for temperaturområdet fra ca. -20 til +150°C. Under den omstændighed er det også muligt at der til accelerering af reaktionshastigheden er en base såsom kaliumkarbonat, natriumhydroxyd, natriumbikarbonat, pyridin eller triætylamin til stede i reaktionssyste-35 met.
4
Forbindelsen med formlen I, hvor R er en alkylgruppe substitueret med en piperidylgruppe og hvor piperidylgruppen har en usubstitueret iminogruppe deri kan frem- 16 DK 166881 B1 stilles ved at underkaste en forbindelse med formlen I, 4 hvor R er en alkylgruppe substitueret med en piperidyl-gruppe og hvor piperidylgruppen har en benzyliminogrup-pe eller acyliminogruppe, katalytisk reduktion, en eli-5 minationsreaktion eller en solvolysereaktion.
Den katalytiske reaktion ved denne metode gennemføres i vand eller et organisk opløsningsmiddel såsom metanol, ætylacetat, ætanol, dioxan eller tetrahydrofuran eller en opløsningsmiddelblanding deraf i nærværelse af en passende kata-10 lysator såsom palladium-kulstof. Denne reaktion gennemføres ved atmosfærisk tryk eller under et tryk på op til ca. 150 2 kg/cm og ved normal temperatur eller ved en temperatur op til +150°C.
Solvolysereaktionen eller eliminationsreaktionen ved 15 denne metode gennemføres i vand eller et organisk opløsningsmiddel såsom metanol, ætanol, ætylacetat, kloroform, tetrahydrofuran, dioxan, pyridin, eddikesyre, acetone eller metylenklorid eller i en opløsningsmiddelblanding deraf, og for at accelerere reaktionshastigheden kan den også gennemføres ved 20 at tilsætte en syre, fx saltsyre, brombrintesyre, fluorbrinte-syre, jodbrintesyre, svovlsyre, metansulfonsyre, p-toluensul-fonsyre eller trifluoreddikesyre, eller en base såsom natrium-' hydroxyd, kaliumhydroxyd, kaliumkarbonat, natriumbikarbonat, natriumkarbonat eller natriumacetat. Ovennævnte reaktion gen-25 nemføres normalt inden for området fra ca. -20 til +150°C.
Et salt af forbindelsen I kan fremstilles ved reaktionen til fremstilling af selve forbindelsen I og om ønsket kan det fremstilles ved at sætte syre, alkali eller base til forbindelsen I.
30 Den således vundne forbindelse I ifølge opfindelsen kan isoleres fra reaktionsblandingen ved at anvende konventionelle metoder til separation og renselse, fx sådanne midler som ekstraktion, koncentration, neutralisation, filtrering, omkrystallisation, søjlekromatografi og tyndlagskromatografi.
35 I afhængighed af typen af substituenter repræsenteret 4 med R , kan der eksistere mindst to stereoisomerer af forbindelsen I. Disse individuelle isomerer og blandinger deraf 17 DK 166881 B1 falder naturligvis begge inden for rammerne af den foreliggende opfindelse, og sådanne isomerer kan fremstilles individuelt om ønsket. Fx kan en enkelt optisk isomer af forbindelsen I vindes ved at gennemføre en af de ovennævnte reaktioner 5 under anvendelse af en enkelt isomer af hver af udgangsforbindelserne II, IV, V, VI, VII, VII' og VIII,. og når produktet er en blanding af to eller flere isomerer kan det opspaltes i de enkelte isomerer ved sædvanlig separationsteknik, fx ved sådanne separationsmidler som metoder til dannelse af 10 salte med optisk aktive syrer, fx kamfersulfonsyre, vinsyre, dibenzoylvinsyre osv., eller optisk aktive baser, fx cinchonin, cinchonidin, quinin, quinidin, α-metylbenzylamin, dehydroabi-ætylamin osv., og anvendelse af forskellige kromatografiske teknikker og fraktioneret omkrystallisation.
15 Forbindelserne ifølge opfindelsen, dvs.
1,5-benzoxazepinderivater repræsenteret med den almene formel I og salte deraf udviser inhiberende virkning på det angio-tensin-konverterende enzym, det bradykininnedbrydende enzym (kininase) og lignende enzymer hos dyr, navnlig pattedyr såsom 20 mennesker, hunde, katte, kaniner, marsvin og rotter, og forbindelserne er nyttige fx som lægemidler til diagnose, forebyggelse eller behandling af hypertention og hypertension-inducerede kredsløbssygdomme som fx cardiopati og cerebral apopleksi. Forbindelserne ifølge opfindelsen har lav toxicitet, absor-25 beres godt selv ved oral indgift, er i høj grad stabile og har langvarig virkning. Når forbindelserne således anvendes som lægemidler til de ovennævnte formål kan de på sikker måde indgives oralt eller parenteralt, idet forbindelserne kan indgives som sådanne eller i blanding med passende farmaceu-30 tisk acceptable bærestoffer, excipienter eller fortyndingsmidler i forskellige typer farmaceutiske præparater såsom pulvere, granulater, tabletter, kapsler og injicerbare opløsninger.
Mens dosis generelt varierer i afhængighed af betingelserne for den sygdom der skal behandles såvel som den anvendte ind-35 giftsvej kan man i tilfælde af indgift til et voksent menneske til behandling af renal eller essentiel hypertension fx indgive forbindelsen oralt i en enkelt dosis på ca. 0,02 til 18 DK 166881 B1 20 mg/kg, fortrinsvis ca. 0,02 til 2 mg/kg, mere foretrukket ca. 0,04-0,8 mg/kg, eller intravenøst i en dosis på ca. 0,002-1 mg/kg, fortrinsvis ca. 0,02-0,2 mg/kg ca. 1-5 gange, fortrinsvis ca. 1-3 gange, mere foretrukket ca. 1 eller 2 gange 5 dagligt i afhængighed af tilstandene.
I overensstemmelse hermed er det farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen ejendommeligt ved det i krav 11's kendetegnende del angivne.
Dette præparat og de omhandlede forbindelser er 10 ifølge opfindelsen til anvendelse ved terapeutisk behandling af pattedyr.
Udgangsforbindelserne II, IV, V, VI og VIII til anvendelse ved fremstilling af forbindelsen ifølge opfindelsen kan let fremstilles fx ved de metoder der er illustreret i 15 følgende reaktionsskema.
20 25 30 35 19 DK 166881 B1
t F
| XVII _1 NH-Boc
V 2 V. O-CH-CHCOOH
H0-CHoCHC00H R v P\ J
2, -* | NH-Boc SaC^^NO- 5 'o 2
XVI R XVIII
, NH-Boc , R^ i R-*· 0-CH,CHC00H V. 0__ H2 fT 2 DEPC PY ^V-NH-bcc
XIX XX
sppr“ ^ iptpr
R C H~ -Y R2 C H_ -Y
m 2m m 2m
XXI II
1 fH2 h\ V^o-ch2chcooh riI ^ 20 XVIII * ! “ *
^Λο, NaBH3CN
R2 2
XXII
R1 ?4 3
0-CHoCHNHCHC00RJ
fCxr' 2i h , I COOH Ά2 % 2b ^-^NO. ->
R XXIII
1 R4 R4 X I J_ j JS^^O-C^CHNHCHCOOR3 ^^O-CH^HNHCHCOOR3
30 j (I COOH —-> I , lT COOH
f^-^NH2 ^C^NH
R2 XXIV R2 C Hn -Y
in 2m
IV
R1 0 35 \ Λτα P i N nh0 tu XX-* U<T JL« / *
/ NaBH,CN
P H >5 3
XXV
20 DK 166881 B1 r1 o f4
p^jT" \—NHCHCOOR3 VIII
R2 H
DEPC
5 XXIV -> VIII
1 14 R o R o z f Z-Cl XXVI V-NH-Z VII \—ά-CHCOOR3 11 * rr^ !rrk 10 'A.'1 E CmH2m-y
XXVII V
r1 O r4
R4-CHO XXVIII, HCN ; ^—NHCHCN
15 R2 i m 2m VI 1 ovennævnte reaktioner betyder Boc t-butoxykarbonyl, DEPC er diætylfosforcyanidat og de øvrige symboler har de 2q tidligere angivne betydninger.
Fremgangsmåden til fremstilling af forbindelsen II som vist i reaktionsskemaet ovenfor skal nu illustreres mere detaljeret. Forbindelsen XVI som udgangsforbindelse behandles med to ækvivalenter natriumhydrid i et polært opløsningsmiddel 25 såsom Ν,Ν-dimetylformamid og derpå omsættes forbindelsen med forbindelsen XVII til dannelse af forbindelsen XVIII.
Reaktionen XVIII —» XIX er en reduktion af nitrogruppen til en aminogruppe og der kan anvendes konventionelt kendte reduktionsmetoder. Således indbefatter reduktionsteknikken 2Qkatalytisk reduktion under anvendelse af en katalysator som fx palladium-kulstof, palladium båret på bariumsulfat, sulfi-deret palladium, Raney-nikkel eller platin, reduktion med et metal som zink, tin, stannoklorid eller jern og syre eller alkali og så fremdeles. Den vandfraspaltende ringslutningsre-25aktion for den vundne forbindelse XIX til dannelse af forbindelsen XX kan med fordel gennemføres i nærværelse af et kendt vandfraspaltende koblingsmiddel, sådanne vandfraspaltende 21 DK 166881 B1 koblingsmidler indbefatter fx dicyklohexylkarbodiimid, karbo-nyldiimidazol, eller diætylfosforcyanidat. Som opløsningsmiddel kan der fx anvendes dioxan, metylenklorid/ acetonitril, N,N-dimetylformamid eller tetrahydrofuran og reaktionen gennemføres normalt ved temperaturer i området fra -10 til 5 +100°C. For at få reaktionen til at skride fremad på fordelagtig måde kan der også sættes en base såsom triætylamin eller pyridin til reaktionsopløsningen som en katalysator. Fremstillingen af forbindelsen XXI ved en kondensationsreaktion mellem forbindelserne XX og IX kan normalt gennemføres ved 10 kondensation i et opløsningsmiddel såsom N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoxyd eller acetonitril i nærværelse af en sådan base som natriumhydrid eller kaliumkarbonat ved en temperatur i området fra ca. -10 til +100°C. Derpå kan reaktionen XXI—> II gennemføres ved behandling med hydrogenklorid i et opløs-15 ningsmiddel såsom ætylacetat ved en temperatur i området fra ca. -10 til +100°C.
Ved fremgangsmåden til fremstilling af forbindelsen IV kan reaktionen XVIII—> XXII gennemføres på en måde lignende reaktionen XXI—^ II. Forbindelsen XXIII kan fremstilles .20 ved at kondensere forbindelserne XXII og III. Forbindelsen IV kan fremstilles ved at underkaste forbindelsen XXIII en ordinær reduktion af nitrogruppen til en aminogruppe og efterfølgende kondensationsreaktion med forbindelsen IX.
Ved fremgangsmåden til fremstilling af forbindelsen 25 V kan forbindelsen XXVII fremstilles ved at benytte en i sig selv kendt aminobeskyttelsesreaktion for aminosyre på forbindelsen II. Reaktionen mellem forbindelsen XXVII og forbindelsen VII kan skride fremad ved at holde de to forbindelser i et passende opløsningsmiddel inden for temperaturområdet 30 fra ca. -20 til +150°C. I dette tilfælde kan en base såsom kaliumkarbonat, natriumhydroxyd, natriumbikarbonat, pyridin eller triætylamin også være til stede i reaktionssystemet som et syreneutraliserende middel for at fremskynde reaktionshastigheden.
35 Ved fremgangsmåden til fremstilling af forbindelsen VI kan forbindelsen VI vindes ved som udgangsforbindelser 22 DK 166881 B1 at anvende forbindelserne II og XXVIII samt hydrogencyanid i overensstemmelse med Strecker's reaktion der er i sig selv kendt.
Ved fremgangsmåden til fremstilling af forbindelsen VIII kan reaktionen XX—*XXV aktiveres på en måde ligesom 5 ved reaktionen XXI—»II. Forbindelsen VIII kan fremstilles ved at underkaste forbindelserne XXV og III en reaktion ligesom reaktionen mellem forbindelserne XXII og III. Forbindelsen VIII kan også fremstilles ved at underkaste forbindelsen XXIV en reaktion svarende til reaktionen XIX—»XX.
10 Forbindelsen II kan foruden ved reaktionen XXI—*11 fx fremstilles i overensstemmelse med følgende reaktionsskema, hvor de anvendte symboler har de tidligere definerede betydninger.
15 R1 r1 J*V \—NH-Boc HC1 ^ VNH2
XX XXIX
20 1 R1 ipOr ^ pCir
R R CmH2m"Y
25 XXX 2 II' —tor
30 * 4H2m'Y TT
1 x
Reaktionen XX—^XXIX kan gennemføres under samme betingelser som for reaktionen XXI—»II og reaktionen XXIX—>XXX kan gennemføres under samme betingelser som for reaktionen 35 II—>XXVII.
23 DK 166881 B1
Forbindelsen II' kan fremstilles ved at underkaste forbindelserne XXX og IX en reaktion ligesom for forbindelserne XX og IX.
Forbindelsen II kan fremstilles ved at underkaste for-5 bindeisen II' hydrolyse eller katalytisk reduktion under samme betingelser som for reaktionen V—>1.
4
Forbindelserne med formlerne III og VII, hvor R er en alkylgruppe substitueret med en piperidylgruppe, der anvendes til fremstilling af forbindelsen I, kan fx frem- 10 stilles ved den metode der er vist i følgende reaktionsskema, 3' 3 " hvori R og R uafhængigt af hinanden betegner lavalkyl eller aralkyl og de øvrige symboler har de tidligere angivne betydninger .
3"
COOR
15 4 v COOR3" XXXII , ,
R -COOR -* R -C-C-O-R -* R -CH-COOR
Il li I
XXXI 0 0 OH
III' XXXIII
4 3" 4 3
-> R -CH-COOR -^ R -CH-COOR
J,a J7a w w VII" 25 Forbindelsen III' kan fremstilles ved kondensation af forbindelserne XXXI og XXXII i nærværelse af en base såsom natriumætoxyd efterfulgt af opvarmning i en blanding af dime-tylsulfoxyd og vand i nærværelse af litiumklorid, osv. Forbindelsen XXXIII, der kan fremstilles ved at. underkaste forbindelsen 30 III' en i sig selv kendt reduktionsreaktion, underkastes en i sig selv kendt halogeneringsreaktion eller sulfoneringsreaktion til fremstilling af forbindelsen VII".
Udgangsforbindelsen XXXI ved denne reaktion kan let fremstilles, fx ved at gennemføre en i sig selv kendt reduk-35 24 DK 166881 B1 tion af en forbindelse med formlen
R4 ' -A -CH-COOR3 ' XKXIV
4' f 5 hvor R er en piperidylgruppe, W er halogen, A' repræsenterer A som A'-C^ og de øvrige symboler har de tidligere angivne betydninger.
I det tilfælde at der anvendes forbindelser, hvori 41 R har en gruppe der indvirker i reaktionerne, kan reaktioner-10 ne gennemføres efter beskyttelse af gruppen med en beskyttelsesgruppe såsom C^_5 alkanoyl fx acetyl, benzoyl, fenyl-lav-alkoxykarbonyl fx benzyloxykarbonyl eller lavalkoxykarbonyl fx t-butoxykarbonyl.
Forbindelserne III*, XXXIII og VII", hvor R^ er hy-15 drogen kan let fremstilles fx ved at underkaste henholdsvis forbindelserne III', XXXIII og VII" hydrolyse.
Forbindelserne VII og VII' ken let fremstilles ved metoder beskrevet i litteraturen, fx Methoden der Organischen Chemie (1960), Halogenverbindungen side 197-210 (Georg Thieme 20 Verlag), ueksamineret japansk patentpublikation nr. 42654/1972, Chemical Abstracts 64_, P14139 e (1966), Chemical Abstracts 47, P4361 c (1953), Chemical Abstracts _50_, 8503 e (1956) og Chemical Abstracts 53_, P17908 h (1959).
Ved fremgangsmåderne til fremstilling af forbindelsen 25 I og mellemprodukter dertil kan de forbindelser der anvendes i reaktionerne anvendes i form af salte, såsom uorganiske salte der kan eksemplificeres med hydroklorid, hydrobromid, sulfat, nitrat eller fosfat, organiske salte der kan eksemplificeres med acetat, tartrat, citrat, fumarat, maleat, to-30 luensulfonat, eller metansulfonat, metalsalte der kan eksemplificeres med natriumsalt, kaliumsalt, kalciumsalt eller aluminiumsalt, og salte med baser der kan eksemplificeres med triætylaminsalt, guanidinsalt, ammoniumsalt, hydrazinsalt, quininsalt eller cinchoninsalt, så længe sådanne salte ikke 35 på skadelig måde indvirker i sådanne reaktioner.
25 DK 166881 B1
Opfindelsen belyses nærmere i det følgende ved hjælp af efterfølgende præparationer og eksempler.
Præparation A
t- I 200 ml Ν,Ν-dimetylformamid suspenderes 10,1 g 60%s natriumhydrid (oliebaseret) og en opløsning af 25 g Boc-L-serin i 10 ml Ν,Ν-dimetylformamid sættes dråbevis til suspensionen i en nitrogenstrøm ved 0°C under omrøring. Efter fortsat omrøring ved 0°C indtil hydrogenudviklingen ophører sæt-^g tes 19 g o-fluornitrobenzen dråbevis til blandingen. Efter omrøring ved stuetemperatur i 4 timer udhældes reaktionsblandingen i isafkølet vand indeholdende fortyndet saltsyre efterfulgt af ekstraktion med ætylacetat. Det organiske lag vaskes med vand og tørres og derpå afdampes opløsningsmidlet under „r nedsat tryk. Den resulterende remanens renses ved søjlekroma-1 o tografi på silikagel (hexan/ætylacetat 1:1) hvorved der vindes 30 g O-(o-nitrofenyl)-Boc-L-serin som en farveløs olie.
Præparation B
20 I 500 ml metanol opløses 30 g O-(o-nitrofenyl)-Boc- L-serin vundet ifølge præparation A og der gennemføres katalytisk reduktion i en strøm af hydrogen ved almindelig temperatur og atmosfærisk tryk med 1 g 10% palladium-kul anvendt som katalysator. Katalysatoren filtreres fra og filtratet koncen- 25 treres under nedsat tryk. Den vundne remanens omkrystallrseres fra ætylacetat hvorved der vindes 23 g 0-(o-aminofenyl)-Boc-L-serin som farveløse krystaller med smp. 90-91°C.
Beregnet for ci4H20N2°5: C H 6,80 N 9,45
Fundet: C 56,48 H 6,82 N 9,43%.
30
Præparation C
I 120 ml Ν,Ν-dimetylformamid opløses 21,4 g 0-(o-amino-fenyl)-Boc-L-serin vundet i præparation B og 14 g diætylfosfor-35 cyanidat sættes dråbevis til opløsningen under omrøring ved isbadtemperatur. Blandingen omrøres i 10 minutter og 7 g tri- 26 DK 166881 B1 ætylamin sættes dråbevis til blandingen. Efter omrøring i 1 time udhældes blandingen i isafkølet vand. Det udfældede materiale opsamles ved filtrering, vaskes med vand, tørres og omkrystalliseres fra ætylacetat/hexan hvorved der vindes 12,3 g 3-(S)-t-butoxykarbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-5 benzoxazepin-4-on som farveløse plader med smp. 202-203°C, = -195° (c = 0,9 i metanol).
Beregnet for C H 6,52 N 10,07
Fundet: C 60,69 H 6,71 N 9,99%.
10 Præparation D
I 150 ml Ν,Ν-dimetylformamid opløses 12,3 g 3(S)-t-butoxykarbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-4-on og til opløsningen sættes der 8,7 g benzylkloracetat, 8,7 ^ g vandfrit kaliumkarbonat og 1 g kaliumjodid. Efter omrøring i 15 timer udhældes blandingen i isafkølet vand. Det udfældede materiale opsamles ved filtrering, vaskes med vand og omkrystalliseres fra ætylacetat/hexan hvorved der vindes 11,7 g benzyl-3(S)-t-butoxykarbonylamino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-2Q 1,5-benzoxazepin-5-acetat som farveøse prismer med smp. 122-124°C, [a]p4 = -180° (c = 0,1 i metanol).·
Beregnet for C23H26K2°6: C ^4,78 H 6,14 N 6,57 Fundet: C 64,65 H 6,21 N 6,69%.
25 Præparation E
Til 7,6 g benzyl-3(S)-t-butoxykarbonylamino-4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-acetat sættes 30 ml hydrogenklo- rid/ætylacetat-opløsning (5N) og blandingen henstår i 3 timer ved stuetemperatur. Blandingen koncentreres under nedsat tryk 30 og den vundne remanens krystalliseres fra en blanding af ætylacetat og æter hvorved der vindes 6,2 g benzyl-3(S)-amino-4-OXO-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-acetat-hydroklorid som et farveløst krystallinsk pulver med smp. 169-172°C, [o]^4 = -202° (c = 0,6 i metanol).
35 Beregnet for c18Hi8N2°4'HC1: C 59,59 H 5,28 N 7,72 Fundet: C 59,09 H 5,12 N 7,55%.
Præparation F (vejledende) 27 DK 166881 B1 I 100 ml ætanol opløses 4,5 g natrium og til opløsningen sættes der 27,8 g ætyl-4-ætylhexanoat og 29 g diætyloxa-lat og det lavtkogende stof fjernes ved inddampning under nedsat tryk ved ca. 70°C i 40 minutter. Efter afkøling sættes 500 ml vand og 300 ml petroleumsæter til den brune viskose remanens og blandingen rystes grundigt. Det vandige lag skilles fra og petroleumsæterlaget ekstraheres to gange, hver gang med 50 ml IN natriumhydroxydopløsning. Ekstrakterne for-^ enes, syrnes svagt med koncentreret saltsyre og ekstraheres to gange, hver gang med 200 ml ætylacetat. Ekstrakten tørres over vandfrit magniumsulfat og koncentreres under nedsat tryk.
110 ml 10%s vandigt dimetylsulfoxyd og 10 g natriumklorid sættes til den olieagtige remanens og blandingen omrøres ved ^ 160°C i 2 1/2 time. Efter at reaktionsblandingen er afkølet tilsættes der 500 ml vand efterfulgt af ekstraktion med 300 ml ætylacetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres over vandfrit magniumsulfat og koncentreres under nedsat tryk. Den brune olieagtige remanens destilleres under nedsat tryk hvor-2q ved der vindes 16,4 g ætyl-5-ætyl-2-oxoheptanoat som en lysegul olie. Kogepunkt: 83-88°C (2 mm Hg).
Præparation G
Ved at gennemføre en reaktion svarende til den der 25 er beskrevet i præparation F under anvendelse af den nedenfor viste karboxylsyreætylester som udgangsforbindelse vindes det tilsvarende α-ketoesterderivat.
Udgangsforbindelse ’ Vundet ketoester 30 -----—-- p 0 {~V-CH2OC-/"y_CH2 /^_CH2OC-/~\-CH2 ίΗ2 I2 x cooc2h5 cocooc2h5 x Fjernelse af ætoxykarbonyl gennemføres under anvendelse af litiumklorid.
35 ~
Præparation H
28 DK 166881 B1 I 30 ml 5N hydrogenkloridopløsning i ætylacetat opløses 5 g 3(S)-t-butoxykarbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxa-5 zepin-4-on og blandingen får lov at stå ved stuetemperatur 1 3 timer. De udskilte krystaller opsamles ved filtrering hvorved der vindes 3,8 g 3(S)-amino-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-4-on-hydroklorid som farveløse nåle med smp. 230-240°C (sønderdeling), [ct]D = -277° (c = 0,4 i metanol).
10 Beregnet for CgH10N2O2,HCl: C 50,36 H 5,17 N 13,05 Fundet: C 50,30 H 5,18 N 13,02%.
Præparation I
Til en blanding af 100 ml ætylacetat og 50 ml vand sættes 1,5 g 3(S)-amino-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-4-on-hydroklorid og til blandingen sættes 1,5 ml benzyloxykar-bonylklorid dråbevis ved isbadstemperatur under omrøring. Efter omrøring i 1 time skilles ætylacetatlaget fra, vaskes med vand, tørres over vandfrit magniumsulfat og koncentreres under nedsat tryk. Til remanensen sættes ætylæter og de udskilte krystaller opsamles ved filtrering hvorved der vindes 2 g 3(S)-benzyloxykarbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benz-oxazepin-4-on. Dette produkt omkrystalliseres fra en blanding 2^ af ætylacetat og æter hvorved der opnås farveløse nåle med smp. 157-159°C, [a]^ = -175° (c = 0,7 i metanol).
Beregnet for c 65,38 H 5,16 N 8,97
Fundet: C 65,54 H 5,19 N 8,95%.
Præparation J
1,9 g af den i præparation I vundne 3 (S) -benzyloxykarbonyl- amino-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-4-on omsættes med 1,1 g t-butylkloracetat på en måde svarende til den der er beskrevet i eksempel 4 hvorved der vindes 2,5 g t-butyl-3(S)- 35 benzyloxykarbonylamino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxa- zepin-5-acetat som en lysegul olie. IR, v , (rent), cm r max 3350 (NH); 1730, 1680 (C=0). Massespektrum (m/e): 426 (M ).
Præparation K (vejledende) 29 DK 166881 B1 I 30 ml ætanol opløses 2 g benzyl-3(S)-amino-4-oxo- 2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-acetat-hydroklorid vun-5 det i eksempel 5 og til opløsningen sættes 0,45 g natriumacetat, 0,35 g eddikesyre, 0,45 g ætyl-2-oxo-4-fenylbutyrat og 10 g molekylsigtemateriale 4A. Efter omrøring af blandingen ved stuetemperatur i 30 minutter sættes en opløsning af 0,34 g natriumcyanoborhydrid i 30 ml ætanol dråbevis til blandin-10 gen i løbet af en periode på 3 timer. Derefter sættes yderligere en opløsning af 1 g natriumcyanoborhydrid i 30 ml ætanol dråbevis til blandingen i løbet af en periode på 1 time og reaktionsblandingen koncentreres under nedsat tryk. Til remanensen sættes der 100 ml vand og 200 ml ætylacetat og blandin-15 gen omrøres. Efter at det uopløselige stof er blevet fjernet ved filtrering tørres ætylacetatlaget over vandfrit magniumsulfat og koncentreres under nedsat tryk. Efter at der er sat 50 ml ætylæter og 1 g oxalsyre til remanensen rystes blandingen og fortyndes med 300 ml petroleumsæter. Den resulteren-20 de blanding henstår natten over. Det ovenstående lag fjernes ved dekantering og der sættes 50 ml vand og 300 ml ætylacetat til bundfaldet efterfulgt af neutralisation med et overskud af natriumbikarbonat. Ætylacetatlaget tørres over vandfrit magniumsulfat og koncentreres under nedsat tryk hvorved der 25 vindes en olie, som skilles fra og renses ved søjlekromatografi på silikagel (hexan/ætylacetat 5:1-2:1) hvorved der først vindes t-buty1-3(S)-[1(R)-ætoxykarbony1-3-fenylpropy1]-amino-4-OXO-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-acetat i form af en olie. Dette produkt opløses i en blanding af 100 ml 30 petroleumsæter og 20 ml æter og der sættes 1 ml af en 5N hy-drogenkloridopløsning i ætylacetat til opløsningen hvorved der vindes 0,9 g af hydrokloridsaltet af produktet i form af et farveløst pulver, [a]^ = -86,9° (c = 0,5 i metanol).
Beregnet for C3qH32N2°6'HC^: C ^5,15 H 6,01 N 5,07 35 Pundet: C 64,65 H 6,17 N 4,94%.
30 DK 166881 B1
Fra den efterfølgende fraktion vindes benzyl-3(S)-[l(S)-ætoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzoxazepin-5-acetat i form af en farveløs olie. Dette produkt omdannes til hydrokloridsaltet deraf som et farveløst 5 pulver (udbytte 1,3 g) på samme måde som nævnt ovenfor.
[a]p4 = -62,4° (c = 0,5 i metanol).
Beregnet for C3(JH32N206,HC1: C 65,15 H 6,01 N 5,07 Fundet: C 64,97 H 6,18 N 4,99%.
10
Præparation L
I 100 ml ætanol opløses 2,5 g t-butyl-3(S)-ben-zyloxykarbonylamino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxa-zepin-5-acetat vundet ifølge præparation J
og der gennemføres katalytisk reduktion ved almindelig temperatur under atmosfærisk tryk under anvendelse af 0,5 g 10%s palladium-kulstof (indeholdende 50%s fugtighed) som katalysator. Når absorptionen af hydrogen ophører filtreres katalysa-2Q toren fra og filtratet koncentreres under nedsat tryk. Der sættes petroleumsæter til remanensen hvorved der vindes 1,2 g t-butyl-3(S)-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-acetat som en farveløs olie. Massespektrum (m/e) : 292 (M+). [a]D = -253° (c = 0,9 i metanol).
25 Beregnet for C15H20N2°4: C 61'63 H 6,90 N 9,58 Fundet: C 61,75 H 6,91 N 9,37%.
Eksempel 1
Benzyl-3(S)-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-^ benzoxazepin-5-acetat-hydroklorid vundet ifølge præparation E omsættes med α-ketoesteren vundet i præparation G på en måde ligesom den der er beskrevet i præparation K hvorved der vindes en forbindelse vist nedenfor i form af en olie.
35 31 DK 166881 B1 o *z *2 f^X \-NH-CH-COOC,H- 5 PhCH2oocr
R- Konfig. Masse- IR
*1 *2 spektrum rent -1 10 _M (m/e) max_ 0 , 1 /\y.CH,o£-N \-CH~ S R 657 3330, 1740 \=/ \_/ ‘ 1690, 1680 L,rl« o I 2 2^r"\_CH90C-N/~^\--CEL S S 657 3330, 1740 15 \=/ V_/ 1690, 1680 _V__2_ I tabellen repræsenterer Ph fenyl.
Eksempel 2 20
Katalytisk reduktion af benzyl-1,5-benzoxapin-5-acetat-derivatet vundet i eksempel 1 gennemføres under anvendelse af 10% palladium-kulstof som katalysator på en måde ligesom den der er beskrevet i præparation L hvorved der vindes det nedenfor viste 1,5-benzoxapin-5-eddikesyrederivat.
* 30 35 32 DK 166881 B1 & 3 S * IH* <u -<-> -— n [ΒϋΟ ^ in o\ ^ m αε s CD w
H CD
._, o in Z 4-1 “ - ø oo T3 ^ c 4-4 — w on 00
Γ- CO
X -P
IT) 0 ^ SB C ~ cm Dl U 0)- O s-ι σι vo 0 0) oo n U U Λ ' J·
1 O O
csj ti; mm * U-—OS ^ HZ 0
* I CD
O > r 0 ω c c I ø o o s—\ hh o \ / U #41 ^ o
y=\ o -P Η Z OM
/ \ o C CD Η H S3 <. ,> æ ø o ø oo * \ // ε ο, ε ® 1-1 ^—/ ø ε η om ο
r-i Ο 0 CM SB
(3 *4 4-1 U om ---tn
S
•H
i—I
• oø tncM g
MM CQ
44 .Η
C -H
°H +)
X M M
CD
---0 T3
C
0 > • g oj ta ø
O CD
OM 0
S
i -H
0 : OS SB *
Eksempel 3 33 DK 166881 B1 I 5 ml 1N natriumhydroxydopløsning opløses 0,2 g 3(S)-[1(S)-ætoxykarbonyl-3-(4-piperidyl)-propyl]-amino-4-OXO-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-eddikesyre 5 vundet ifølge eksempel 2 og opløsningen henstår ved stuetemperatur i 1 time. Opløsningen neutraliseres med 1,5 ml eddikesyre og renses med "Amberlite" ^ XAD-2-søjlekromatografi (acetone/vand 1:1). Eluatet koncentreres under nedsat tryk og frysetørres hvorved der vindes 10 0,16 g 3(S)-[1(S)-karboxy-3-(4-piperidyl)-propyl]- amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-eddikesyre som et farveløst pulver. [o]D = -132° (c = 0,6 i metanol), SIMS-spektrum (m/e): 406 (MH ).
15 Præparation M
I 100 ml acetonitril opløses 2,8 g t-butyl-3(S)-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-acetat (fra præparation L) og til opløsningen sættes der 7,6 g ætyl-2-bran-8-ftalimidooktanoat 20 og 1,3 g triætylamin. Efter opvarmning til 80°C i 3 dage kon- . centreres reaktionsopløsningen under nedsat tryk, fortyndes med 200 ml vand og ekstraheres med 200 ml ætylacetat. Ætyl-acetatlaget tørres over vandfrit magniumsulfat og koncentreres under nedsat tryk. Til remanensen sættes der 10 ml ætyl-25 acetat og 2,8 g oxalsyre og til opløsningen sættes der 200 ml petroleumsæter. Efter rystning får den resulterende opløsning lov til at stå. Den ovenstående væske fjernes ved dekantering og til bundfaldet sættes der 150 ml vand og 200 ml ætylacetat. Blandingen neutraliseres med natriumbikarbonat 30 og ætylacetatlaget tørres over vandfrit magniumsulfat og koncentreres under nedsat tryk. Det olieagtige produkt separeres og renses ved søjlekromatografi på silikagel hvorved der vindes 1,5 g t-butyl-3(S)-[l(R)-ætoxykarbonyl-7-ftalimidoheptyl]-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-acetat fra 35 den første fraktion. IR, v (rent), cm 1: 3340 (NH), 1770,
IllclX 2 2 1710, 1670 (C=0), [a]D = -104° (i metanol).
34 DK 166881 B1
Fra den anden fraktion vindes 1,7 g t-butyl-3(S)-[l(S)-ætoxykarbonyl-7-ftalimidoheptyl]-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hydro-l,5-benzoxazepin-5-acetat. IR, vmax (rent), cm"^: 3340 (NH), 1775, 1740, 1720, 1680 (C=0), [a] = -115° (i metanol).
5
Præparation N
I 10 ml ætanol opløses 0,7 g t-butyl-3(S)-[1(S)-ætoxy-karbonyl-7-ftalimidoheptyl]-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-10 1,5-benzoxazepin-5-acetat vundet ifølge præparation M og til opløsningen sættes der 0,29 g hydrazinhydrat. Efter henstand natten over koncentreres opløsningen under nedsat tryk, den fortyndes med 50 ml vand og ekstraheres 5 gange, hver gang med 30 ml ætylacetat. Til ætylacetatlaget sættes der 50 ml 15 vand og 0,7 g natriumbikarbonat og til den resulterende blanding sættes dråbevis under omrøring 0,38 g di-t-butyldikar-bonat. Efter omrøring af blandingen ved stuetemperatur i 1/2 time tørres ætylacetatlaget over vandfrit magniumsulfat og koncentreres under nedsat tryk. Remanensen renses ved søj-20 lekromatografi på silikagel (hexan/ætylacetat 2:1) hvorved der vindes 0,51 g t-butyl-3(S)-[7-t-butoxykarbonylamino-l(S)- ætoxykarbonylheptyl]-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benz- -1 oxazepin-5-acetat som en farveløs olie. IR, v (rent), cm : max 1740, 1710, 1680 (C=0), [o]D = -122° (i metanol).
25
Eksempel 4 1 10 ml 5N hydrogenklorid-ætylacetat-opløsning opløses 1,1 g t-butyl-3(S)-[7-t-butoxykarbonylamino-l(S)-ætoxykarbo-nylheptyl]-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin- 5-acetat vundet ifølge præparation N og opløsningen henstår ved stuetemperatur i 3 timer. Til opløsningen sættes der 100 ml petroleumsæter og det afsatte bundfald tørres under nedsat tryk hvorved der vindes 0,9 g 3(S)-[7-amino-l(S)-ætoxykarbonyl-^ heptyl]-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-eddikesyre-dihydroklorid som et farveløst pulver. [a]D = -108° (i metanol).
35 DK 166881 B1
Eksempel 5 I 15 ml IN natriumhydroxydopløsning opløses 0,5 g 3(S)-[7-amino-l(S)-ætoxykarbonylheptyl]-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-eddikesyre-dihydroklorid vundet 5 ifølge eksempel 4 og opløsningen henstår ved stuetemperatur i 30 minutter. Der sættes 3,5 ml eddikesyre til opløsningen og blandingen renses ved søjlekromatografi på "Amberlite" ® XAD-2 (metanol/vand 1:2). Eluatet koncentreres under nedsat tryk og frysetørres hvorved der vindes 0,31 g 3(S)-[7-amino-10 1(S)-karboxyheptyl]-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benz-oxazepin-5-eddikesyre som et farveløst pulver. [a]D = -159° (i metanol), SIMS-spektrum (m/e): 394 (MH+).
Præparation 0 15
En blanding.af 2,1 g t-butyl-3(S)-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5-benzoxazepin-5-acetat (præparation L), 3 g ætyl-2-brom-9-ftal-imidononanoat, 100 ml acetonitril og 0,96 g triætylamin opvarmes til 80°C i 3 dage. Efter afdampning af opløsningsmidlet 20 sættes 200 ml ætylacetat og 150 ml vand til remanensen. Ætyl-acetatlaget skilles fra, tørres over vandfrit magniumsulfat og inddampes under vakuum. Den olieagtige remanens kromatogra-feres på silikagel under anvendelse af hexan/ætylacetat (2:1-1:1) som elueringsmiddel. Inddampning af det første eluat 25 giver 0,6 g t-butyl-3(S)-[1(R)-ætoxykarbonyl-8-ftalimidook-tyl]-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-acetat som en farveløs olie. IR, \>max (rent), cm-1: 3330 (NH); 1770, 1740, 1710, 1680 (C=0), [a]^ = -106° (i metanol).
Fra det andet eluat vindes 0,65 g t-butyl-3(S)-[1(S)-30 ætoxykarbonyl-8-ftalimidooktyl]-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l, 5-benzoxazepin-5-acetat som en farveløs olie. IR, υ
_*1 IH3X
(rent cm : 3320 (NH); 1770, 1740, 1710, 1680 (C=0), [a]D = -110° (i metanol), massespektrum (m/e): 621 (M+).
35
Præparation P
36 DK 166881 B1
En blanding af 0,55 g t-butyl-3(S)-[1(S)-ætosykarbonyl-8-ftalimidooktyl ] -amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-5 acetat (præparation 0), 0,22 g hydrazinhydrat og 10 ml ætanol får lov at stå natten over ved stuetemperatur. Efter afdampning af ætanol opløses remanensen i 50 ml vand og ekstraheres med ætylacetat (50 ml x 4). Der sættes 50 ml vand og 0,6 g natriumbikarbonat til den organiske ekstrakt og til den resulteren-10 de blanding sættes dråbevis under omrøring 0,29 g di-t-butyl-dikarbonat. Efter omrøring i 30 minutter ved stuetemperatur skilles ætylacetatlaget fra, tørres over vandfrit magniumsulfat og koncentreres under vakuum. Remanensen renses ved søjlekromatografi på silikagel under anvendelse af hexan/ætylacetat 15 (2:1-1:2) som elueringsmiddel hvorved der vindes 0,48 g t- buty1-3(S)-[8-t-butoxykarbonylamino-1(S)-ætoxykarbonyloktyl]-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-acetat som en farveløs olie. IR, v (rent), cm 1740, 1720, 1680 (C=0), [a]D = -102° (i metanol), massespektrum (m/e): 591 (M ).
20
Eksempel 6
En blanding af 0,45 g t-butyl-3(S)-[8-t-butoxykarbonylamino-1 (S) -ætoxykarbonyloktyl ] -amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxa-25 zepin-5-acetat (fra præparation P) og 10 5N hydrogenklorid-ætylacetat-opløsning får lov at stå i 3 1/2 time ved stuetemperatur. Blandingen fortyndes med 80 ml petroleumsæter for at udfælde et farveløst pulver som opsamles og tørres under vakuum hvorved der vindes 0,37 g 3(S)-[8-amino-l(S)-ætoxykarbonyloktyl]-30 amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-eddikesyre-dihydroklorid. [a]D = -114° (i metanol), massespektrum (m/e): 435 (M+).
35
Eksempel 7 37 DK 166881 B1
En opløsning af 0,3 g 3(S)-[8-amino-1 (S)-astoxykarbonyloktyl]-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-eddikesyre-dihydro-5 klorid (fra eksempel 6) i 10 ml 1N natriumhydroxydopløsning får lov at stå i 30 minutter ved stuetemperatur. Efter tilsætning af 2,5 ml eddikesyre underkastes blandingen søjlekromatografi på "Amberlite" ® XAD-2 under eluering med metanol/vand 1:2. Eluatet koncentreres under nedsat tryk og frysetørres 10 hvorved der vindes 0,2 g 3(S)-[8-amino-l(S)-karboxyoktyl]-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-eddikesyre som et farveløst pulver. [a]D = -147° (i metanol), SIMS-spek-trum (m/e): 408 (MH+).
Beregnet for C2QH2gN30g,H20: C 56,46 H 7,34 N 9,87 15 Fundet: C 56,61 H 6,86 N 9,85%.
Præparation Q
En blanding af 1,65 g t-butyl-3(S)-amino-4-oxo-2,3,4,5-te-20 trahydro-1,5-benzoxazepin-5-acetat (fra præparation L), 2,4 g ætyl- 2-brom-10-ftalimidodekanoat, 100 ml acetonitril og 0,75 g triætylamin opvarmes til 80°C i 4 dage. Efter afdampning af opløsningsmidlet sættes 200 ml ætylacetat og 100 ml vand til remanensen. Ætylacetatlaget tørres over vandfrit magniumsulfat og inddam-25 pes under vakuum. Den olieagtige remanens kromatograferes på silikagel under anvendelse af hexan/ætylacetat (2:1) som elueringsmiddel. Inddampning af den første fraktion giver 0,45 g t-buty1-3(S)-[1(R)-ætoxykarbony1-9-ftalimidonony1]-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-acetat som 30 en farveløs olie. IR, v (rent), cm 3320 (NH); 1770,
ItlclX
1740, 1710, 1680 (C=0), [a]D = -100° (i metanol), massespektrum (m/e): 635 (M+).
Fra den anden fraktion vindes 0,55 g t-butyl-3(S)-[l(S)-ætoxykarbonyl-9-ftalimidononyl]-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahy-35 dro-l,5-benzoxazepin-5-acetat som en farveløs olie. IR, υ max (rent) cm : 3320 (NH); 1770, 1740, 1710, 1680 (C=0), U]D = -98° (i metanol), massespektrum (m/e): 635 (M+).
Præparation R
38 DK 166881 B1
En blanding af 0,46 g t-butyl-3(S)-[1(S)-ætoxykarbonyl-9-ftalimidononyl ] -amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-5 acetat (fra præparation Q), 0,18 g hydrazinhydrat og 10 ml ætanol får lov at stå natten over ved stuetemperatur. Blandingen koncentreres under nedsat tryk, der fortyndes med 50 ml vand og ekstra-heres med ætylacetat (50 ml x 4). Der sættes 50 ml vand og 0,5 g natriumbikarbonat til den organiske ekstrakt og til 10 d.en resulterende blanding sættes der dråbevis under omrøring 0,24 g di-t-butyldikarbonat. Efter omrøring i 30 minutter ved stuetemperatur tørres ætylacetatlaget over vandfrit magniumsulfat og koncentreres under vakuum. Remanensen renses ved søjlekromatografi på silikagel under anvendelse hexan/ 15 ætylacetat (2:1) som elueringsmiddel hvorved der vindes 0,35 g t-butyl-3(S)-[9-t-butoxykarbonylamino-l(s)-ætoxykarbonylnony1]-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-acetat som en farveløs olie. IR, v (rent), cm 1740, 1710, 1680 (C=0), [a]D = -116° (i metanol), massespektrum (m/e): 605 (M ).
20
Eksempel 8
En blanding af 0,33 g t-butyl-3(S)-[9-t-butoxykarbonylamino-l (S)-ætoxykarbonylnonyl]-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzoxazepin-5-acetat (fra præparation R) og 8 ml 5N hydrogenklorid-ætylacetat-opløsning får lov at stå i 2 1/2 time ved stuetemperatur. Blandingen fortyndes med 80 ml petroleumsæter for at aflejre et farveløst pulver, som opsamles og tørres under nedsat tryk hvorved der vindes 0,25 g 3(S)-[9-amino-l(S)-ætoxykarbonylno-^ nyl]-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-eddike-syre-dihydroklorid. U]D = -110° (i metanol).
Beregnet for c23H35N3°6'2HC1'H20: C 51,11 H 7,27 N 7,77 Fundet: C 51,17 H 7,57 N 7,34%.
35
Eksempel 9 39 DK 166881 B1
En opløsning af 0,2 g 3(S)-[9-amino-1 (S)-ætoxykarbonylnonyl]-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-eddikesyre-dihydro-5 klorid (fra eksempel 8) i 6 ml IN natriurrihydroxydopløsning får lov at stå i 30 minutter ved stuetemperatur. Der tilsættes 1,5 ml eddikesyre og den resulterende blanding underkastes søjlekromatografi på "Amberlite" ® XAD-2 under anvendelse af metanol/vand (1:2) som elueringsmiddel. Eluatet koncentre-10 res under vakuum og frysetørres hvorved der vindes 0,15 g 3(S)-[9-amino-1(S)-karboxynony1]-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahy-dro-1,5-benzoxazepin-5-eddikesyre som et farveløst pulver.
[ Ct 3 D = -142° (i metanol), SIMS-spektrum (m/e): 422 (MH+) . Beregnet for ^^Η^Ν^Ος,Ι^Ο: C 57,39 H 7,57 N 9,56 15 Fundet: C 57,42 H 7,27 N 9,58%.
Præparation S
En blanding af 25 g isonikotinaldehyd, 82 g ætyl-(tri-20 fenylfosforanyliden)-acetat og 300 ml toluen omrøres i 3 timer ved 100°C. Efter afkøling fjernes de udfældede krystaller ved filtrering og filtratet koncentreres under vakuum. Remanensen opløses i 400 ml af en blanding af ætylacetat og petroleumsæter i forholdet 1:1 og den resulterende opløsning 25 ekstraheres med 500 ml 5%s saltsyre. Det vandige lag ekstra-heres med 50 ml ætylacetat og neutraliseres med kaliumkarbonat. Efter afkøling opsamles de resulterende krystaller ved filtrering og tørres hvorved der vindes 34 g ætyl-3-(4-pyri-dyl)-akrylat som farveløse prismer med smp. 64-66°C.
30
Præparation T
En opløsning af 28 g ætyl-3(4-pyridyl§-akrylat (fra præparation S) i 300 ml eddikesyre reduceres katalytisk ved stuetemperatur 35 under atmosfærisk tryk over 1 g platinoxyd. Efter at hydrogenabsorptionen ophører filtreres katalysatoren fra og filtratet 40 DK 166881 B1 inddampes under vakuum. Remanensen opløses i en blanding af 500 ml vand og 300 ml ætylacetat. Der tilsættes natriumbikarbonat portionsvis til den under omrøring værende opløsning indtil udviklingen af kulstofdioxyd ophører. Der til-5 sættes 5 ml benzyloxykarbonylklorid og den resulterende blanding omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Efter yderligere tilsætning af 20 g benzyloxykarbonylklorid sættes der portionsvis 30 g natriumbikarbonat til den under omrøring værende blanding. Efter omrøring i 2 timer ved stuetemperatur skil-10 les ætylacetatlaget fra og vaskes med vand, tørres over vandfrit magniumsulfat og koncentreres under vakuum. Den olieag-tige remanens renses ved søjlekromatografi på silikagel under anvendelse af hexan/ætylacetat i forholdet 2:1 som eluerings-middel hvorved der vindes 37 g æty1-3-(1-benzyloxykarbonyl-15 4-piperidyl)-propionat som en farveløs olie. IR, v (rent), η Iucl2£ cm : 1730, 1700 (OO) .
Præparation U
2Q Til en under omrøring værende blanding af 17 g ætyl- 4-(l-benzyloxykarbonyl-4-piperidyl)-2-oxobutyrat, 4,5 g eddikesyre og 30 ml ætanol sættes 3 g natriumcyanoborhydrid ved stuetemperatur. Efter omrøring i 3 timer ved stuetemperatur fortyndes blandingen med 500 ml vand og ekstraheres med mety-lenklorid. Den organiske ekstrakt tørres over vandfrit magniumsulfat og koncentreres under vakuum. Remanensen renses ved søjlekromatografi på silikagel under anvendelse af hexan/ ætylacetat (2:1-1:1) som elueringsmiddel hvorved der vindes 11,5 g ætyl-4-(l-benzyloxykarbonyl-4-piperidyl)-2-hydroxybu- tyrat som en farveløs olie. IR, \> (rent), cm 3430 (OH); 30 J max 1730, 1690 (C=0), NMR (i CDC13/D20), δ: 7,3 (5H), 5,1 (2H), 3,9-4,4 (5H), 2,5-3,1 (2H), 1,0-2,0 (12H).
35
Præparation V
41 DK 166881 B1
Til en blanding af 11,5 g ætyl-4-(1-benzyloxykarbonyl)-4-piperidyl)-2-hydroxybutyrat (fra præparation U), 200 ml ætylacetat og 12 g pyridin sættes 5 ml tionylklorid og den vundne blanding koges 5 under tilbagesvaling og omrøring i 1 time. Efter afkøling fortyndes blandingen med 500 ml vand og 100 ml ætylacetat.
Det organiske lag skilles fra, vaskes i den nævnte rækkefølge med 0,IN saltsyre og vand, tørres over vandfrit magniumsulfat, behandles med aktiveret kulstof og inddampes derpå 10 under vakuum hvorved der vindes 10,5 g ætyl-4-(1-benzyloxy-karbonyl-4-piperidyl)-2-klorbutyrat som en lysegul olie. IR, v (rent), cm 1740, 1690 (C=0). max
Præparation W
15 -------------
En opløsning af 10,5 g ætyl-4-(1-benzyloxykarbonyl-4-piperi-dyl)-2-klorbutyrat (fra præparation V) i 20 ml ætanol hydrogeneres katalytisk over 10%s palladium-kulstof (5 g, 50%s fugtighed), som katalysator ved almindelig temperatur under atmosfærisk tryk. Efter at hydrogenabsorptionen ophører fjernes katalysatoren 20 ved filtrering og filtratet koncentreres under vakuum hvorved der vindes ætyl-4-(4-piperidyl)-butyrat som opløses i en blanding af 200 ml ætylacetat og 100 ml vand. Til opløsningen sættes 6 g natriumbikarbonat og den resulterende blanding omrøres ved stuetemperatur. Til den under omrøring værende 25 blanding sættes dråbevis 6 ml benzyloxykarbonylklorid og omrøringen fortsættes i 1 1/2 time ved stuetemperatur. Ætylace-tatlaget skilles fra, tørres over vandfrit magniumsulfat og koncentreres under vakuum. Remanensen renses ved søjlekromatografi på silikagel under anvendelse af hexan/ætylacetat 30 i forholdet 3:1 som elueringsmiddel hvorved der vindes 5,3 g ætyl-4-(l-benzyloxykarbonyl-4-piperidyl)-butyrat som en farveløs olie. IR, v (rent), cm 1730, 1700 (C=0).
ItlcLX
Præparation X
35 Til en opløsning af 0,48 g natrium i 10 ml ætanol sæt- 42 DK 166881 B1 tes 5,3 g ætyl-4-(1-benzyloxykarbonyl-4-piperidyl)-butyrat (fra præparation X) og 2,8 g diætyloxalat. Blandingen inddampes under nedsat tryk ved 60-70°C i 30 minutter. Efter afkøling sættes 300 ml vand til den brune remanens og den vundne blanding syrnes med IN salt-5 syre og ekstraheres med ætylacetat (2 x 100 ml). Den organiske ekstrakt tørres over vandfrit magniumsulfat og koncentreres under vakuum. Den olieagtige remanens opløses i en blanding af 45 ml dimetylsulfoxyd, 5 ml vand og 0,8 g litiumklorid. Den vundne blanding omrøres i 1 1/2 time ved 135-140°C 10 og derpå i 30 minutter ved 140-145°C. Efter afkøling fortyndes blandingen med 500 ml vand og ekstraheres med 300 ml ætylacetat. Ekstrakten tørres over vandfrit magniumsulfat og koncentreres under vakuum hvorved der vindes 5 g ætyl-5-(l-benzyloxykarbonyl-4-piperidyl)-2-oxovalerat som en olie.
15 IR, v χ (rent), cm 1: 1730, 1700 (C=0), massespektrum (m/e): 361 UYf).
Præparation Y
Til en under omrøring værende blanding af 400 ml mety-20 lenklorid og 40 ml vand sættes dråbevis 100 g benzyloxykar-bonylklorid og en opløsning af 84 g 3-(4-piperidyl)-propanol og 65 g triætylamin i 100 ml metylenklorid i løbet af 45 minutter ved stuetemperatur. Efter at tilsætningen er tilendebragt fortsættes omrøringen i yderligere 1 time. Metylenklo-25 ridlaget skilles fra, vaskes med vand, tørres over vandfrit-magniumsulfat og koncentreres under nedsat tryk. Vakuumdestillation af den olieagtige remanens gennemføres for at fjerne det lavtkogende materiale (50-60°C/5 mm Hg). Der vindes 110 g 3-(l-benzyloxykarbonyl-4-piperidyl)-propanol som en 30 gul olieagtig remanens. IR, v (rent), cm 3400 (OH), 1680 (C=0).
Præparation Z
35 Til en afkølet blanding af 110 g 3-( 1-benzyloxykarbonyl-4- piperidyl)-propanol (fra præparation Y) og 500 ml pyridin sættes portionsvis 100 g tosylklorid i løbet af 2 timer under omrøring. Efter 43 DK 166881 B1 yderligere omrøring i 1 time sættes der dråbevis 1 liter isvand til blandingen. Den resulterende blanding syrnes ved dråbevis tilsætning.af koncentreret saltsyre ved isbadtempe-ratur og ekstraheres med 1 liter ætylacetat. Ekstrakten va-5 skes i den nævnte rækkefølge med fortyndet saltsyre og vand, tørres over vandfrit magniumsulfat og koncentreres under vakuum. Remanensen krystalliseres fra ætanol hvorved der vindes 99 g 3-(l-benzyloxykarbonyl-4-piperidyl)-propyl-p-toluen-sulfonat som farveløse krystaller med smp. 59-60°C.
10 Beregnet for C23H29N05S: C 64,01 H 6,77 N 3,25 Fundet: C 64,25 H 6,78 N 3,26%.
Præparation Aa 12 Til en opløsning af 5,8 g natrium i 300 ml ætanol sættes 40 g diætylmalonat og 90,5 g 3-( 1-benzyloxykarbonyl-4-piperidyl)-propyl-p-toluensulfonat (fra præparation Z). Den vundne blanding koges under tilbagesvaling og omrøring i 2 timer, afkøles, fortyndes med 1 liter vand og ekstraheres med 500 ml ætylacetat. Ekstrakten tørres over magniumsulfat og inddampes under vaku-20 um hvorved der vindes ætyl-5-(l-benzyloxykarbonyl-4-piperi-dyl)-2-ætoxykarbonylvalerat i form af en olie. Til en under omrøring værende opløsning af denne olie i 200 ml ætanol sættes dråbevis en opløsning af 34 g natriumhydroxyd i 200 ml vand. Efter at tilsætningen er tilendebragt fortyndes blan-25 dingen med 300 ml vand og ekstraheres med 300 ml af en blanding af æter og petroleumsæter i forholdet 1:1. Det vandige lag syrnes med koncentreret saltsyre og ekstraheres med 500 ml ætylacetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres over vandfrit magniumsulfat og inddampes under vakuum hvorved der vin-30 des 5-(l-benzyloxykarbonyl-4-piperidyl)-2-karboxyvalerianesy-re i form af en olie. Denne olie opvarmes til 160-170°C i 45 minutter under omrøring for at danne 50 g 5-(1-benzyloxy-karbonyl-4-piperidyl)-valerianesyre i form af en olie. IR, v (rent), cm"1: 1730, 1700 (C=0). max DK 166881 Bl
Præparation Ab 44
En blanding af 54,8 g 5-(1-benzyloxYkarbonyl-4-piperidyl)-valerianesyre (fra præparation Aa), 29 g natriumbikarbonat, 21 ml ætyl jodid og 150 ml Ν,Ν-dimstylformamid omrøres i 3 timer ved 70-80°C.
5 Efter yderligere tilsætning af 10 ml ætyljodid fortsættes omrøringen i yderligere 3 timer ved 90-100°C. Efter afkøling fortyndes blandingen med vand og ekstraheres med 1 liter ætylacetat. Ekstrakten vaskes i den nævnte rækkefølge med vand, IN saltsyre og natriumbikarbonatopløsning, tørres over vandfrit 10 magniumsulfat og inddampes under vakuum hvorved der vindes 58 g ætyl-5-(l-benzyloxykarbonyl-4-piperidyl)-valerat i form af en lysegul olie. IR, v (rent), cm 1730, 1700 (C=0),
ITIgLX
. NMR (i CDC13): 7,3 (5H), 5,1 (2H), 3,9-4,4 (4H), 2,5-3,1 (2H), 2,1-2,5 (2H), 1,0-1,9 (14H).
15
Præparation Ac
Til en opløsning af 2,2 g natrium i 50 ml ætanol sættes der 30 g ætyl-5-(1 -benzyloxykarbony 1-4-piperidyl)-valerat (fra præparation Ab) og 14 g diætyloxalat. Blandingen inddampes under nedsat tryk 20 ved 60°C i løbet af 1 time og derpå ved 60-70°C i 30 minutter.
Efter afkøling sættes der 500 ml vand til den brune remanens. Den vundne blanding syrnes med saltsyre og ekstraheres med 300 ml ætylacetat. Ekstrakten tørres over vandfrit magniumsulfat og inddampes hvorved der vindes en olie. Denne olie 25 opløses i en blanding af 150 ml dimetylsulfoxyd,15 ml vand og 5 g litiumklorid og blandingen omrøres i 35 minutter ved 150-155°C, afkøles, fortyndes med 500 ml vand og ekstraheres med 300 ml ætylacetat. Ekstrakten tørres over vandfrit magniumsulfat og inddampes under vakuum hvorved der vindes 26 30 g ætyl-6-(l-benzyloxykarbonyl-4-piperidyl)-2-oxohexanoat i form af en olie. IR, v (rent), cm 1730, 1690 (C=0), max massespektrum (m/e): 375 (M ).
Præparation Ad 35
Til en afkølet blanding af 26 g ætyl-6-(1-benzyloxykarbonyl-4-piperidyl)-2-oxohexanoat (fra præparation Ac), 40 ml ætanol og 6,2 45 DK 166881 B1 g eddikesyre sættes under omrøring 4,4 g natriumcyanoborhydrid.
Efter omrøring i 1 time får blandingen lov til at stå natten over ved stuetemperatur, fortyndes med 500 ml vand og ekstra-heres med metylenklorid. Ekstrakten tørres over vandfrit mag-5 niumsulfat og koncentreres under vakuum. Remanensen renses ved søjlekromatografi på silikagel under anvendelse af hexan/ ætylacetat i forholdet 2:1 som elueringsmiddel hvorved der vindes 16 g ætyl-6-(l-benzyloxykarbonyl-4-piperidyl) -2-hydro-xyhexanoat som en farveløs olie. IR, \>__v (rent), cm 3450 10 (OH); 1730, 1690 (C=0).
Præparation Ae
Til en blanding af 12,8 g æty 1-6-( 1-benzyloxykarbonyl-4- piperidyl')-2-hydroxyhexanoat (fra preparation Ad), 120 ml ætylacetat 1 5 og 13 g pyridin sættes 5,1 ml tionylklorid. Blandingen koges under tilbagesvaling og omrøring i 45 minutter. Efter afkøling fortyndes blandingen med 500 ml vand og ekstraheres med 200 ml ætylacetat. Ekstrakten vakses i den nævnte rækkefølge med 0,IN saltsyre og vand, tørres over vandfrit magniumsulfat og koncentreres under vakuum. Den olieagtige remanens kroma-tograferes på silikagel under anvendelse af hexan/ætylacetat i forholdet 4:1 som elueringsmiddel hvorved der vindes 10 g ætyl-6-(l-benzyloxykarbonyl-4-piperidyl)-2-klorhexanoat 25 som en farveløs olie. IR, vtti=v (rent), cm 1740, 1690 (C=0).
ilIgIX
Præparation Af
En opløsning af 10 g ætyl-6- (1 -benzyloxykarbonyl-4-piperidyl) -_2-klorhexanoat (fra præparation Ae) i 200 ml ætanol hydrogeneres kata-30 lytisk over 10%s palladium-kulstof (5 g, 50%s fugtighed) ved almindelig temperatur under atmosfærisk tryk. Efter at hydrogenabsorptionen er ophørt fjernes katalysatoren ved filtrering og filtratet inddampes under vakuum hvorved der vindes ætyl-6-(4-piperidyl)-hexanoat. Denne ester opløses i en blanding 35 af 100 ml vand, 200 ml ætylacetat og 10 g natriumbikarbonat.
Der tilsættes dårbevis ved stuetemperatur 7,2 ml benzyloxy-karbonylklorid og den resulterende blanding omrøres natten 46 DK 166881 B1 over. Ætylacetatlaget skilles fra, tørres over vandfrit magniumsulfat og inddampes under vakuum. Remanensen renses ved søjlekromatografi på silikagel under anvendelse af hexan/ ætylacetat i forholdet 4:1 som elueringsmiddel hvorved der 5 vindes 7,7 g ætyl-6-(l-benzyloxykarbonyl-4-piperidyl)-hexanoat som en farveløs olie. IR, v (rent), cm 1730, 1690 (C=0).
Ill 3.X
Præparation Ag 1 0 Til en opløsning af 0,56 g natrium i 20 ml ætanol sættes 7,3 g ætyl-6-(1 -benzyloxykarbonyl-4-piperidyl)-hexanoat (fra præparation Af) og 3,5 g diætyloxalat. Blandingen inddampes under nedsat tryk ved 60-70°C i 20 minutter og derpå ved 75°C i 20 minutter. Efter afkøling sættes 100 ml vand til den brune remanens, den vund-ne blanding syrnes med saltsyre og ekstraheres med 300 ml 15 ætylacetat. Ekstrakten tørres over vandfrit magniumsulfat og inddampes under vakuum hvorved der vindes en olie. Denne olie opløses i en blanding af 50 ml dimetylsulfoxyd, 5 ml vand og 1,5 g litiumklorid. Blandingen omrøres i 40 minutter ved 140-160°C, afkøles, fortyndes med 300 ml vand og ekstrahe-20 res med 300 ml ætylacetat. Ekstrakten tørres over vandfrit magniumsulfat og inddampes under vakuum hvorved der vindes 6,5 g ætyl-7-(l-benzyloxykarbonyl-4-piperidyl)-2-oxoheptanoat i form af en olie. IR, v (rent), cm 1720, 1690 (C=0), ΓΠ3.Χ ^ massespektrum (m/e): 389 (M ).
25
Præparation Ah
Til en under omrøring værende blanding af 26,8 g ætyl-5-(1-benzyloxykarbonyl-4-piperidyl)-valerat (fra præparation Ab), 200 ml tetrahydrofuran og 13,4 g natriumborhydrid sættes dråbevis 40 ml metanol i løbet af 1 1/2 time ved 70-80°C. Efter at tilsætningen er 30 tilendebragt koges blandingen under tilbagesvaling og omrøring i 2 timer. Efter afdampning af opløsningsmidlet fortyndes remanensen med 300 ml vand og ekstraheres med 300 ml ætylacetat. Ekstrakten vaskes i den nævnte rækkefølge med IN saltsyre og vand, tørres over vandfrit magniumsulfat og inddampes under 35 vakuum hvorved der vindes 23 g 5-(l-benzyloxykarbonyl-4-piperi- 47 DK 166881 B1 dyl)-pentanol som en farveløs olie. IR, v (rent), cm max 3400 (OH), 1690 (OO), NMR (i CDC13) δ: 7,3 (5H), 5,1 (2H), 3,9-4,4 (2H), 3,5-3,8 (2H), 2,4-3,0 (3H), 1,0-1,9 (13H).
5 Præparation Ai
Til en afkølet blanding af 18 g 5-( 1-benzyloxykarbonyl-4-pi-peridyl)-pentanol (fra præparation Ah) og 150 ml pyridin sættes portionsvis 14,6 g tosylklorid i løbet af 30 minutter under omrøring.
1 o Efter omrøring i yderligere 1 time ved isbadtemperatur tilsættes 2 ml isvand dråbevis og den resulterende blanding opløses i 500 ml ætylacetat. Denne opløsning vaskes i den nævnte rækkefølge med 500 ml 2N saltsyre, 2 x 500 ml IN saltsyre, na-triumbikarbonatopløsning og vand. Detorganiske lag tørres 15 over vandfrit magniumsulfat og koncentreres under vakuum.
Den olieagtige remanens renses ved søjlekromatografi på silika-gel under anvendelse af hexan/ætylacetat (3:1-2:1) hvorved der vindes 18 g 5-(l-benzyloxykarbonyl-4-piperidyl)-penty1- p-toluensulfonat i form af en olie. IR, v (rent), cm
IUclX
20 1700 (C=0).
Præparation Aj
Til en opløsning af 0,95 g natrium i 80 ml ætanol sættes 7,2 g diætylmalonat og 13,7 g 5-( 1-benzyloxykarbonyl-4-piperidyl)-pentyl-25 p-toluensulfonat (fra præparation Ai). Blandingen koges under tilbagesvaling og omrøring i 2 timer. Efter yderligere tilsætning af en blanding af 0,25 g natrium, 25 ml ætanol og 1,8 g diætylmalonat fortsættes kogningen under tilbagesvaling i yderligere 2 timer. Efter afdampning af ætanol fortyndes 30 remanensen med 200 ml vand og ekstraheres med 300 ml ætylacetat. Ekstrakten tørres over vandfrit magniumsulfat og inddampes under vakuum hvorved der vindes ætyl-7-(l-benzyloxykarbo-nyl-4-piperidyl)-2-ætoxykarbonylheptanoat i form af en olie.
Til en blanding af denne ester og 30 ml ætanol sættes dråbevis 35 en opløsning af 6 g natriumhydroxyd i 50 ml vand. Efter at tilsætningen er tilendebragt fortyndes blandingen med 150 ml vand og ekstraheres med 150 ml af en blanding af æter og 48 DK 166881 B1 petroleumsæter i forholdet 1:1. Det vandige lag syrnes med koncentreret saltsyre og ekstraheres med 300 ml ætylacetat.
Den organiske ekstrakt vaskes med vand, tørres over vandfrit magniumsulfat og inddampes under vakuum hvorved der vindes 5 7-(l-benzyloxykarbonyl-4-piperidyl)-2-ætoxykarbonylheptansyre i form af en olie. Denne syre opvarmes i 1 time til 160-165°C under omrøring. Den resulterende olie renses ved søjlekromatografi på silikagel under anvendelse af hexan/ætylacetat (3:1-1:1) som elueringsmiddel hvorved der vindes 6,4 g 7-(Ι-ΙΟ benzyloxykarbonyl-4-piperidyl)-heptansyre i form af en farveløs olie. IR, v (rent), cm 1: 1730, 1710 (C=0). max
Præparation Ak
En blanding af 6,4 g 7-(1 -benzyloxykarbonyl-4-piperidyl)-heptansyre (fra præparation Aj), 3,1 g natriumbikarbonat og 8,6 g astyl jodid og 20 ml Ν,Ν-dimetylf ormamid cmrøres i 3 timer ved 100°C.
Efter yderligere tilsætning af 2,9 g ætyl jodid og 1 g natriumbikarbonat fortsættes omrøringen i yderligere 2 1/2 time ved 100°C. Efter afkøling fortyndes blandingen med 200 ml vand og ekstra-20 heres med 300 ml ætylacetat. Ekstrakten vaskes i den nævnte rækkefølge med vand, 0,1N saltsyre og natriumbikarbonatopløs-ning, tørres over vandfrit magniumsulfat og inddampes under vakuum hvorved der vindes 5 g ætyl-7-(l-benzyloxykarbonyl-4-piperidyl)-heptanoat i form af en olie. IR, v (rent),
η mdX
25 cm . 1730, 1700 (C=0), NMR (i CDCl-j) δ: 7,3 (5H), 5,1 (2H), 4,0-4,3 (4H), 2,5-3,0 (2H), 2,1-2,4 (2H), 1,0-1,9 (18H).
Præparation Al
Til en opløsning af 0,48 g natrium i 30 ml ætanol sættes 6,5 30 g ætyl-7-(1 -benzyloxykarbonyl-4-piperidyl)-heptanoat (fra præparation Ak) og 3 g diætyloxalat. Blandingen inddampes under nedsat tryk ved 60-70°C i 1 time. Efter afkøling sættes der 150 ml vand til remanensen. Blandingen syrnes med saltsyre og ekstraheres med 300 ml ætylacetat. Ekstrakten tørres over vandfrit magni-35 umsulfat og inddampes under vakuum. Den olieagtige remanens opløses i en blanding af 54 ml dimety1sulfoxyd, 6 ml vand 49 DK 166881 B1 og 1 g litiumklorid. Den vundne opløsning omrøres i 1 time ved 140°C, afkøles, fortyndes med 150 ml vand og ekstraheres med 300 ml ætylacetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres over vandfrit magniumsulfat og inddampes under vakuum hvor- 5 ved der vindes 6 g ætyl-8-(l-benzyloxykarbonyl-4-piperidyl) - 2-oxooktanoat i form af en olie. IR, v ' (rent), cm 1730, max 1700 (C=0), massespektrum (m/e): 403 (M ).
Præparation Am 10
En blanding af 2,5 g benzyl-3(S)-amino-4-oxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-acetat-hydroklorid (fra præparation E), 30 ml ætanol, 0,57 g natriumacetat, 0,4 g eddikesyre, 2,5 g ætyl-5-(1-benzyloxykarbonyl-4-15 piperidyl)-2-oxovalerat (fra præparation X), og 10 g mole-kylsigtemateriale 3A omrøres i 10 minutter ved stuetemperatur. Til den under omrørende værende blanding sættes der dråbevis en opløsning af 0,4 g cyanoborhydrid i 50 ml ætanol i løbet af 2 timer. Efter henstand natten over ved stuetempe-20 ratur koncentreres blandingen under vakuum og fortyndes med en blanding af 300 ml vand og 300 ml ætylacetat. Den resulterende blanding omrystes grundigt og filtreres. Ætylacetatla-get skilles fra, tørres over vandfrit magniumsulfat og koncentreres under vakuum. Remanensen opløses i en blanding af 20 25 ml ætylacetat og 2 g oxalsyre. Opløsningen fortyndes med 300 ml petroleumsæter og det ovenstående lag fjernes ved dekantering. Til bundfaldet sættes 100 ml vand, 200 ml ætylacetat samt overskud af natriumbikarbonat. Ætylacetatlaget skilles fra, tørres over andfrit magniumsulfat og inddampes under 30 vakuum. Den olieagtige remanens underkastes søjlekromatografi på silikagel under anvendelse af hexan/ætylacetat i forholdet 2:1 som elueringsmiddel. Inddampning af den første fraktion 35 50 DK 166881 B1 giver 0,65 g benzyl-3(S)-[4-(l-benzyloxykarbonyl-4-piperidyl)- 1(R)-ætoxykarbonylbutyl]-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5- benzoxazepin-5-acetat som en farveløs olie. IR, v (rent),
^ XC13.X
cm : 3320 (NH) ; 1740, 1690, 1680 (C=0), massespektrum (m/e): 5 671 (M+).
Fra den anden fraktion vindes 0,75 g benzyl-3(S)-[4-(l-benzyloxykarbonyl-4-piperidyl)-1(S)-ætoxykarbonylbutyl]-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-acetat som en farveløs olie. IR, v (rent), cm-1: 3320 (NH); 1740,
IuclX , 10 1690, 1680 (C=0), massespektrum (m/e): 671 (M+) .
Eksempel 10
En opløsning af 0,65 g benzyl-3(S)-[4-( 1 -benzyloxykarbonyl-j 5 4-piperidyl) -1 (R) -ætoxykarbonylbutyl ] -amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1.5- benzoxazepin-5-acetat (fra præparation Am) i 50 ml ætanol underkastes katalytisk hydrogenolyse over 10%s palladium-kulstof (1 g, 50%s fugtighed) ved stuetemperatur under atmosfærisk tryk. Efter at hydrogenabsorptionen ophører fjernes katalysatoren ved filtrering og filtratet inddampes under vakuum.
20 Remanensen tritureres fire gange med ætylæter (100 ml) og opløses derpå i 5 ml ætanol. Til denne opløsning sættes 1 ml 5N-hydrogenklorid-ætylacetat-opløsning og den resulterende blanding fortyndes med ætylæter til aflejring af 0,12 g 3(S)-[1(R)-ætoxykarbonyl-4-(4-piperidyl)-butyl]-amino-4-oxo-2,3,4,5-25 tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-eddikesyre-dihydroklorid som et farveløst pulver. [a]D = -121° (i metanol).
Beregnet for c23H33N306,2HC1,2H2<0: C 49,64 H 7,06 N 7,55 Fundet: C 49,17 H 6,99 N 7,52%.
30 Eksempel 11
En opløsning af 0,75 g benzyl-3{S)-[4-(1-benzyloxykarbonyl-4-piperidyl)-1 (S) -astoxykarbonylbutyl ] -amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1.5- benzoxazepin-5-acetat (fra præparation Am) i ætanol underkastes katalytisk hydrogenolyse over 10% palladium-kulstof (1 g, 35 50%s fugtighed) ved omgivelsernes temperatur og tryk indtil absorption af hydrogen ophører. Efter fjernelse af katalysa- DK 166881 Bl 51 toren ved filtrering koncentreres filtratet og fortyndes med 30 ml ætylæter for at udfælde et farveløst pulver, der opsamles ved filtrering og derpå opløses i 10 ml ætylacetat.
Til opløsningen sættes 2 ml 5N hydrogenklorid-ætylacetat-op-5 løsning og den resulterende blanding fortyndes med 50 ml ætylæter til afsætning af et farveløst pulver, som opsamles ved filtrering hvorved der vindes 0,45 g 3(S)-[1(S)-ætoxykarbo-nyl-4-(4-piperidyl)-butyl]-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzoxazepin-5-eddikesyre-dihydroklorid. [α] = -93° (i 1 0 metanol).
Beregnet for C23H33N306,2HC1,2H20: C 49,64 H 7,06 N 7,55 Fundet: C 49,83 H 7,07 N 7,29%.
Eksempel 12 15
En opløsning af 0,35 g 3(S)-[1(S)-ætoxykarbonyl-4-(4-piperidyl )-butyl]-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-eddi-kesyre-dihydroklorid (fra eksempel 11) i 8 ml 1N natriumhydroxyd-opløsning får lov at stå i 30 minutter ved stuetemperatur.
Efter tilsætning af 1,5 ml eddikesyre underkastes blandingen 20 søjlekromatografi på MCI-gel (CHP 20P. 150-300 μ, Mitsubishi Chemical) under anvendelse af vand/metanol i forholdet 2:1 som elueringsmiddel. Eluatet koncentreres under vakuum og frysetørres hvorved der vindes 0,2 g 3(S)-[1(S)-karboxy-4-(4-piperidyl)-butyl]-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benz- 25 oxazepin-5-eddikesyre som et farveløst pulver, [a] = -133°
+ D
(i metanol), SIMS-spektrum (m/e): 420 (MH ).
Beregnet for c21H29N306,3/2H20: C 56,49 H 7,22 N 9,41 Fundet: C 56,86 H 7,31 N 9,41%.
30 Præparation An
En blanding af 3,4 g benzyl-3(S)-amino-oxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-acetat-hydroklorid (fra præparation E), 30 ml ætanol, 0,77 g natriumacetat, 0,56 g eddikesyre, 4,4 g ætyl-6-(1-benzyloxykarbonyl-4-35 piperidyl)-2-oxohexanoat (fra præparation Ac) og 10 g mo-lekylsigtemateriale 3A omrores i 10 minutter ved stuetemperatur.
52 DK 166881 B1
Til den under omrøring værende blanding sættes dråbevis en opløsning af 0,6 g natriumcyanoborhydrid i 50 ml ætanol i løbet af 3 timer. Efter henstand natten over ved stuetemperatur koncentreres blandingen under vakuum og fortyndes med 5 en blanding af 100 ml vand og 200 ml ætylacetat. Den resulterende blanding omrystes grundigt og filtreres. Ætylacetat-laget skilles fra, tørres over vandfrit magniumsuifat og koncentreres under vakuum. Remanensen opløses i en blanding af 20 ml ætylacetat og 3 g oxalsyre. Denne opløsning fortyndes 10 med 100 ml petroleumsæter og det ovenstående lag fjernes ved dekantering. Til bundfaldet sættes der 50 ml vand, 200 ml ætylacetat og overskud af natriumbikarbonat. Ætylacetatlaget skilles fra, tørres over vandfrit magniumsulfat og inddampes under vakuum. Den olieagtige remanens underkastes søjlekro-15 matografi på silikagel under anvendelse af hexan/ætylacetat i forholdet 2:1 som elueringsmiddel. Inddampning af den første fraktion giver 0,35 g benzyl-3(S)-[5-(1-benzyloxykarbonyl-4-piperidyl)-1(R)-ætoxykarbonylpentyl]-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-acetat som en farveløs olie.
20 IR, v (rent), cm 3320 (NH); 1730, 1680 (C=0), masse-
IUclX
spektrum (m/e): 685 (M+).
Fra den anden fraktion vindes 0,65 g benzyl-3(S)-[5-(l-benzyloxykarbonyl-4-piperidyl)-1(S)-ætoxykarbonylpentyl]-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-acetat som 25 en farveløs olie. IR, vm (rent), cm 3330 (NH); 1730,
IUcLX
1680 (C=0), massespektrum (m/e): 685 (M).
Eksempel 13
En opløsning af 0,35 g benzyl-3(S)-[5-(l-benzyloxykar-bonyl-4-piperidyl)-1(R)-ætoxykarbonylpentyl]-amino-4-oxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-acetat (fra præparation An) i 20 ml ætanol underkastes katalytisk hydrogenolyse over 10%s palladium-kulstof (0,5 g, 50%s fugtighed) ved angivelsernes temperatur og tryk indtil absorptionen af hydrogen ophører. Efter fjer-35 nelse af katalysatoren ved filtrering koncentreres filtratet. Til remanensen sættes der 1 ml 5N hydrogenklorid-ætylacetat- 53 DK 166881 B1 opløsning og den resulterende blanding fortyndes med 50 ml ætylæter for at aflejre 0,25 g 3(S)-[l(R)-ætoxykarbonyl-5-(4-piperidyl)-pentyl]-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-eddikesyre-dihydroklorid som et farveløst bund-5 fald. Denne syre opløses i 10 ml IN natriumhydroxydopløsning og den resulterende opløsning får lov at stå i 30 minutter ved stuetemperatur. Efter tilsætning af 2 ml eddikesyre underkastes blandingen søjlekromatografi på MCI-gel under anvendelse af vand/metanol i forholdet 2:1 som elueringsmiddel.
10 Eluatet koncentreres under vakuum og frysetørres hvorved der vindes 0,15 g 3(S)-[l(R)-karboxy-5-(4-piperidyl)-pentyl]-ami-no-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-eddikesyre som et farveløst pulver. [“JD = -149° (i vand), SIMS-spektrum (m/e): 434 (MH+).
15 Beregnet for C22H31N3°6'^^2°1 C 57,38 H 7,44 N 9,13 Fundet: C 57,39 H 7,62 N 9,06%.
Eksempel 14
En opløsning af 0,65 g benzyl-3(S)-[5-(l-benzyloxykar-20 bonyl-4-piperidyl)-1(S)-ætoxykarbonylpentyl]-amino-4-oxo- 2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-acetat (fra præparation An) i 40 ml ætanol underkastes katalytisk hydrogenolyse over 10%s palladium-kulstof (1 g, 50%s fugtighed) ved angivelsernes temperatur og tryk indtil absorptionen af hydrogen ophører. Efter fjernel-25 se af katalysatoren ved filtrering koncentreres filtratet.
Til remanensen sættes 2 ml 5N hydrogenklorid-ætylacetat-opløs-ning og den resulterende blanding fortyndes med 50 ml ætylæter for at aflejre 0,45 g 3(S)-[1(S)-ætoxykarbonyl-5-(4-pi-peridyl)-pentyl]-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxaze-30 pin-5-eddikesyre-dihydroklorid som et farveløst bundfald.
Denne syre opløses i 15 ml IN natriumhydroxydopløsning og den resulterende opløsning får lov at stå i 30 minutter ved stuetemperatur. Efter tilsætning af 3 ml eddikesyre underkastes blandingen søjlekromatografi på en MCI-gel under anven-35 delse af vand/metanol i forholdet 2:1 som elueringsmiddel. Eluatet koncentreres under vakuum og frysetørres hvorved der vindes 0,3 g 3(S)-[ 1(S)-karboxy-5-(4-piperidyl)-pentyl]-amino- 54 DK 166881 B1 4-OXO-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-eddikesyre som et farveløst pulver. [aJD = -H8° (i vand), SIMS-spektrum (m/e): 434 (MH+).
Beregnet for 3/21^0: C 57,38 H 7,44 N 9,13 5 Fundet: C 57,01 H 7,76 N 9,00%.
Præparation Ao TO En blanding af 2,4 g t-foutyl-3(S)-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetra hydro-l ,5-benzoxazepin-5-acetat (fra præparation L), 30 ml ætanol, 0,5 g eddikesyre, 3,2 g ætyl-7-(1 -benzyloxykarbonyl-4-piperidyl)-2-oxoheptanoat (fra preparation Ag), og 10 g molekylsigtemateriale 3A ararøres i 10 minutter. Til den under omrøring værende blanding sættes 15 der dråbevis en opløsning af 0,51 g natriumcyanoborhydrid i 50 ml ætanol i løbet af 3 timer ved stuetemperatur. Efter henstand natten over ved stuetemperatur koncentreres blandingen under vakuum og fortyndes med en blanding af 50 ml vand og 200 ml ætylacetat. Den resulterende blanding omrystes 20 grundigt og filtreres. Ætylacetatlåget vaskes i den nævnte rækkefølge med 0,1N saltsyre, 0,1N natriumhydroxydopløsning og vand, tørres over vandfrit magniumsulfat og koncentreres under vakuum. Den olieagtige remanens kromatograferes på sili-kagel under anvendelse af hexan/ætylacetat i forholdet 2:1 25 som elueringsmiddel. Inddampning af den første fraktion giver 0,35 g t-butyl-3(S)-[6-(l-benzyloxykarbonyl-4-piperidyl)-1(R)-ætoxykarbonylhexyl]-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-acetat som en farveløs olie. IR, v (rent), _ η ΠΙΘ.Χ cm s 3320 (NH); 1730, 1680 (C=0).
30 Fra den anden fraktion vindes 0,5 g t-buty1-3(S)-[6- (l-benzyloxykarbonyl-4-piperidyl)-1(S)-ætoxykarbonylhexyl]-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-acetat som en farveløs olie. IR, v (rent), cm 3320 (NH); 1730, 1680 (C=0), massespektrum (m/e): 665 (M+).
35
Eksempel 15
Til en opløsning af 0,35 g t-butyl-3(S)-[ 6-(l-benzyloxy-karbonyl-4-piperidyl)-1(R)-ætoxykarbonylhexyl]-amino-4-oxo- 55 DK 166881 B1 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-acetat (fra præparation Ao) i 1 ml eddikesyre sættes 2 ml af en 30%s hydrogenbromid-eddikesyre-opløs-ning. Den resulterende blanding får lov at stå 1 time ved stuetemperatur og fortyndes derpå med 100 ml ætylæter. Det 5 ovenstående lag fjernes ved dekantering og bundfaldet opløses i 10 ml IN natriumhydroxydopløsning. Opløsningen får lov at stå i 60 minutter ved stuetemperatur. Efter tilsætning af 1 ml eddikesyre kromatograferes blandingen på MCI-gel under anvendelse af vand/metanol i forholdet 1:2 som eluerings-10 middel. Eluatet koncentreres under vakuum og frysetørres hvorved der vindes 0,13 g 3(S)-[l(R)-karboxy-6-(4-piperidyl)-hexyl] -amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-eddi-kesyre som et farveløst pulver. [a]D = -139° (i vand), SIMS-spektrum (m/e): 448 (MH+).
15
Eksempel 16
Til en opløsning af 0,5 g t-butyl-3(S)-[6-(l-benzyloxy-karbonyl-4-piperidyl)-1(S)-ætoxykarbonylhexyl]-amino-4-oxo-20 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-acetat (fra præparation Ao) i 1 ml eddikesyre sættes 2 ml 30%s hydrogenbrcmid-eddikesyre-opløsning.
Den resulterende blanding får lov at stå i 1 time ved stuetemperatur og fortyndes derefter med 100 ml ætylæter. Det ovenstående lag fjernes ved dekantering og bundfaldet oplø-25 ses i 20 ml IN natriumhydroxydopløsning. Opløsningen får lov at stå i 30 minutter ved stuetemperatur. Efter tilsætning af 4 ml eddikesyre kromatograferes blandingen på MCI-gel under anvendelse af vand/metanol i forholdet 1:2 som eluerings-middel. Eluatet koncentreres under vakuum og frysetørres hvor-30 ved der vindes 0,23 g 3(S)-[l(S)-karboxy-6-(4-piperidyl)-he-xyl]-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-eddi-kesyre som et farveløst pulver. [a]D = -133° (i vand), SIMS-spektrum (m/e): 448 (MH+).
25 Præparation Ap
En blanding af 2 g t-butyl-3(S)-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-acetat (fra præparation L), 56 DK 166881 B1 10 ml ætanol> 0,49 g eddikesyre, 3 g ætyl-8-(1-benzyloxykar-bonyl-4-piperidyl)-2-oxooktanoat (fra præparation Al) og 10 g molekylsigtemateriale 3A omrøres i 10 minutter. Til den under omrøring værende blanding sættes drå-5 bevis en opløsning af 0,47 g natriumcyanoborhydrid i 40 ml ætanol i løbet af 3 timer ved stuetemperatur. Efter henstand natten over ved stuetemperatur koncentreres blandingen under vakuum og fortyndes med en blanding af 100 ml vand og 200 ml ætylacetat. Den resulterende blanding omrystes grundigt 10 og filtreres. Ætylacetatlaget vaskes med vand, tørres over vandfrit magniumsulfat og koncentreres under vakuum. Den olie-agtige remanens kromatograferes på silikagel under anvendelse af hexan/ætylacetat (5:2-2:1) som elueringsmiddel. Inddamp-ning af den første fraktion giver 0,35 g t-butyl-3(S)-[7-15 (l-benzyloxykarbonyl-4-piperidyl)-1(R)-ætoxykarbonylheptyl]- amino-4-oxo~2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-acetat som en farveløs olie. IR, v (rent), cm-1: 3320 (NH); 1740,
ItlciX
1700, 1680 (C=0).
Fra den anden fraktion vindes 0,35 g t-butyl-3(S)-[7-2o (l-benzyloxykarbonyl-4-piperidyl)-l(S)-ætoxykarbonylheptyl]-amino-4-OXO-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-acetat som en farveløs olie. IR, \> (rent), cm 3320 (NH); 1740,
IuaX
1690, 1680 (C=0).
25 Eksempel 17
Til en opløsning af 0,35 g t-butyl-3(S)-[7-(l-benzyloxy-karbonyl-4-piperidyl)-1(R)-ætoxykarbonylheptyl]-amino-4-oxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-acetat (fra præparation Ap) i 1,5 ^ ml eddikesyre sættes der 1,5 ml 30%s hydrogenbromid-eddikesyre-opløs-ning. Den resulterende blanding får lov at stå i 1/2 time ved stuetemperatur og fortyndes derpå med 100 ml ætylæter.
Det ovenstående lag fjernes ved dekantering og bundfaldet opløses i 10 ml IN natriumhydroxydopløsning. Opløsningen får lov at stå i 30 minutter ved stuetemperatur. Efter tilsætning af 2 ml eddikesyre kromatograferes blandingen på "Amberlite" ® 57 DK 166881 B1 XAD-2 under anvendelse af vand/metanol i forholdet 1:1 som elueringsmiddel. Eluatet koncentreres under vakuum og frysetørres hvorved der vindes 0,1 g 3(S)—[l(R)-karboxy-7-(4-pipe-ridyl) -heptyl ] -amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l, 5-benzoxaze-5 pin-5-eddikesyre som et farveløst pulver. [a]D = -119° (i vand), SIMS-spektrum (m/e): 462 (MH+).
Eksempel 18 ^ Til en opløsning af 0,35 g t-butyl-3(S)-[7-(1-benzyl- oxykarbony 1-4-piper idyl) -1 (S) -ætoxykarbonylheptyl ] -amino-4- oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-5-acetat (fra præparation Ap) i 1,5 ml eddikesyre sættes der 1,5 ml 30%s hydrogenbromid-eddikesyre- opløsning. Den resulterende blanding får lov at stå i 1/2 time ved stuetemperatur og fortyndes derefter med 100 ml ætyl-15 æter. Det ovenstående lag fjernes ved dekantering og bundfaldet opløses i 10 ml IN natriumhydroxydopløsning. Opløsningen får lov at stå i 30 minutter ved stuetemperatur. Efter tilsætning af 2 ml eddikesyre kromatograferes blandingen på MIC-^ gel under anvendelse af vand/metanol i forholdet 1.1 som elueringsmiddel. Eluatet koncentreres under vakuum og frysetørres hvorved der vindes 0,15 g 3(S)-[l(S)-karboxy-7-(4-piperidyl)-heptyl ] -amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l, 5-benzoxazepin-5-eddikesyre som et farveløst pulver. [α]D = -108° (i vand), SIMS-spektrum (m/e): 462 (MH+).
25
Forsøg 1
Forsøg med inhibering af angiotensin I-omdannende en-30 zym (ACE) ved hjælp af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse.
Forsøget blev gennemført i overensstemmelse med en 35 modifikation af den metode der er beskrevet af Cushman et al. i Biochemical Pharmacology, bind 20, side 1637 pp, 1971.
58 DK 166881 B1
Under anvendelse af hippuryl-L-histidyl-L-leucin (HHL) som substrat bestemtes den ACE-inhiberende aktivitet ved den procentuelle inhibering af den mængde hippursyre, der dannes af ACE når en forbindelse ifølge opfindelsen tilsættes. En 5 opløsning af en sådan forbindelse opløst i 0,02-0,5% dimetyl-sulfoxyd-100 mM borat-HCl-pufferopløsning (pH 8,3, indeholdende 300 mM natriumklorid) sattes til 100 μΐ ACE (proteinkoncentration 20mg/ml) og 100 μΐ 1,25 mM HHL. Ved dette forsøg anvendtes en borat-HCl-pufferopløsning indeholdende dimetylsul-10 foxyd i samme koncentration som testopløsningen som kontrol. Efter opvarmning af opløsningen til 37°C i 1 time sattes der 150.μΐ IN saltsyre til opløsningen for at bringe reaktionen til afslutning. Efter tilsætning af 0,8 ætylacetat blev opløsningen centrifugeret med 11500 opm i 2 minutter. En prøve 15 på 0,5 ml skiltes fra ætylacetatlaget og tørredes ved en temperatur under 40°C under en nitrogengasstrøm. Remanensen blandedes omhyggeligt med 4,5 ml destilleret vand og blandingen underkastedes kolorimetri ved bølgelængden 228 nm.
20 Forsøgsresultater
Forsøgsresultater opnået med en række forbindelser ifølge opfindelsen fremgår af nedenstående tabel 2 .
i
Tabel 2 25
Forbindelse Koncentration ACE-inhiberende ifølge eks. (μΜ) aktivitet (%) 3 0,1 95 1 99 5 0,1 99 30 1 100 12 0,1 95 14 0,1 99 16 0,1 99 18 0,1 99 35 - 59 DK 166881 B1
Forsøg 2
Virkning af forbindelser ifølge opfindelsen mod den hypertensive virkning af angiotensin I.
5 E2£§29§5}§£2^§
Hanrotter af stammen Sprague-Dawley med en vægt på 300-400 g, der havde fri adgang til drikkevand og føde, blev brugt som forsøgsdyr. Rotterne blev anæsteseret ved intrape-ritoneal indgift af natrium-pentobarbital i en mængde på 10 50 mg/kg dagen før forsøgsdagen, og der indsattes et polyæty lenrør i lårarterien til måling af blodtrykket og i lårvenen til injicering af angiotensin I og II. Rørene blev fikseret.
På forsøgsdagen blev det gennemsnitlige blodtryk i kontrolfasen målt ved hjælp af et elektrisk hæmodynamometer 15 ( model MPU-0,5-290-0-III, fabrikeret af NEC-Sanei, Japan) og opnoteret ved hjælp af en polygraf (NEC-Sanei, type 365, eller Nioppon Kohden type RM-45), hvorpå angiotensin I og derpå angiotensin II blev injiceret gennem lårvenen i doser på henholdsvis 300 ng/kg og 100 ng/kg til måling af den hyperten-20 siviske aktivitet. Derpå blev 300 ng/kg af testforbindelsen ifølge opfindelsen indgivet intravenøst som opløsning i fysiologisk saltopløsning og 5, 10, 30, 60, 90 og 120 minutter efter indgiften blev angiotensin I og II injiceret gentagne gange for at konstatere hypertensive reaktioner. Ved bereg-25 ning af den procentuelle inhibering af den hypertensive virkning af angiotensin I blev den procentuelle inhiberende værdi korrigeret på basis af reaktionen med tiden af den hypertensive reaktion fremkaldt af angiotensin II.
30 F2£§29i£§22i£St§£
Forsøgsresultater af dette forsøg med hensyn til forbindelser ifølge opfindelsen fremgår af tabel 3- 60 DK 166881 B1
Tabel 3
Forbin- Dosis Inhibering mod hypertensiv reaktion fremkaldt delse af angiotensin I (%) ifølge (i.v.) efter efter efter efter efter efter e s.nr. 5 min 1Q m^n min 60 min 90 min 120 min o .......—--— —---.—, 3 300 100 98 97 74 52 26 4 300 100 100 97 93 82 65 5 300 99 100 93 86 75 65 10 7 300 100 100 100 99 85 71 14 300 100 100 100 100 100 100 16 300 100 100 100 99 96 78 15
Farmaceutiske eksempler
Forbindelser ifølge opfindelsen med formel I kan fx til behandling af hypertension bruges i nedenstående eksempler på lægemiddelpræparater.
20 1. Tabletter (1) Forbindelse ifølge opfindelsen 10 g (2) Laktose 90 g 2t- (3) Majsstivelse . 29 g (4) Magniumstearat 1 g 130 g til 1000 tabletter 2Q Ingredienserne (1) og (2) samt 17 g (3) blandes og granuleres sammen med en pasta fremstillet af 7 g af ingrediens (3). Der sættes 5 g ingrediens (3) og ingrediens (4) til de resulterende granuler og blandingen presses på en tabletmaskine til frembringelse af 1000 tabletter med en diameter på hver 7 mm og indeholdende 10 mg ingrediens (1).
61 DK 166881 B1
Kapsler (1) Forbindelse ifølge opfindelsen 10 g (2) Laktose 135 g (3) Finpulveriseret cellulose 70 g 5 (4) Magniumstearat 5 g 220 g til 1000 kapsler
Alle de ovennævnte ingredienser sammenblandes og fyldes 10 i 1000 kapsler af typen gelatinekapsel nr. 3 (ifølge den japanske farmakopé) til frembringelse af 1000 kapsler hver indeholdende 10 mg af ingrediens (1).
3. Injicerbar opløsning 15 (1) 3(S)-[l(S)-Karboxy-3-(4-piperidyl)-propyl]- amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxa-zepin-5-eddikesyre 10 g (2) Natriumklorid 9 g 20 Alle de ovennævnte ingredienser opløses i 1000 ml de stilleret vand og indføres i 1000 brune ampuller hver indeholdende 1 ml af opløsningen. Luften i ampullerne udskiftes med nitrogengas og ampullerne forsegles. Alle tilberedningsstadierne gennemføres under sterile betingelser.
25 4. Tabletter (1) 3(S)-[l(S)-Karboxy-6-(4-piperidyl)-hexylj-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxa-zepin-5-eddikesyre 10 g 30 (2) Laktose 90 g (3) Majsstivelse 29 g (4) Magniumstearat 1 g til 1000 tabletter 35 62 DK 166881 B1
Ingredienserne (1) og (2) samt 17 g af (3) blandes og granuleres sammen med en pasta fremstillet af 7 g af ingrediens (3). 5 g af ingrediens (3) og ingrediens (4) sættes til de resulterende granuler og blandingen presses på en ta-5 bletmaskine til fremstilling af 1000 tabletter med en diameter på hver 7 mm indeholdende 10 mg af ingrediens (1).
5. Kapsler 10 (1) 3(S)-[l(S)-Karboxy-5-(4-piperidyl)-pentyl]- amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxaze-pin-5-eddikesyre 10 g (2) Laktose 135 g (3) Finpulveriseret cellulose 70 g 15 (4) Magniumstearat 5 g til 1000 kapsler
Alle de ovennævnte ingredienser sammenblandes og fyldes i 1000 kapsler af typen gelatinekapsel nr. 3 (ifølge den japan-20 ske farmakopé) til frembringelse af 1000 kapsler hver indeholdende 10 mg af ingrediens (1).
6. Injicerbar opløsning (1) 3(S)-[8-Amino-l(S)-ætoxykarbonylokty1]-amino- 25 4-OXO-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5- eddikesyre-dihydroklorid 10 g (2) Natriumklorid 9 g
Alle de ovennævnte ingredienser opløses i 1000 ml de-30 stilleret vand og fyldes i 1000 brune ampuller hver indeholdende 1 ml opløsning. Luften i ampullerne udskiftes med nitrogengas og ampullerne forsegles. Alle tilberedningsstadierne gennemføres under sterile betingelser.
35 Industriel anvendelighed
De kondenserede syvleddede ringforbindelser med formel I ifølge opfindelsen har en ypperlig farmakologisk virkning og de er derfor nyttige som farmaceutisk virksomme stoffer.

Claims (13)

  1. 5 I )-NHCHCOOR I R C H--Y m 2m hvor R1 og R2 hver for sig betegner hydrogen, halogen, 10 trifluormetyl, C·^-alkyl eller C1_4-alkoxy, eller tilsammen danner en tri- eller tetrametylengruppe, R3 betegner hydrogen, en 01-6 alkylgruppe der eventuelt er substitueret med karboxy, alkoxykar- bonyl, fenoxykarbonyl eller fenyl-C1_4-alkoxykarbonyl, 15 eller en fenyl-C1_4-alkylgruppe der eventuelt er substitueret med halogen, 01-4 alkyl, C-j^ alkoxy, amino, nitro eller hydroxy; R4 er en Cg_g-alkylgruppe der er substitueret med amino, eller R er en C2_9-alkylgruppe substitueret 20 med piperidyl; Y er karboxyl, C1_4-alkoxykarbonyl, fenyl-C1_4-alkoxykarbonyl eller amideret karboxyl med en a-aminosyre hvis karboxylgruppe eventuelt er substitueret med C1_4-alkyl eller fenyl-C1_4-alkyl; og 25 gruppen CmH2m betegner metylen, ætylen eller ætyliden; eller er et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
  2. 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved at
  3. 30 R3 er hydrogen, 01-4 alkyl eller fenyl-C1_4 al kyl. 35 DK 166881 B1
  4. 3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved at R4 er amino-C6_8 alkyl.
  5. 4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved at R4 er aminoheptyl.
  6. 5. Forbindelse ifølge krav 1, kendeteg net ved at R4 er en C2_g alkylgruppe substitueret med piperidyl.
  7. 6. Forbindelse ifølge krav 5, kendetegnet ved at R4 er en C2_g alkylgruppe substitueret 10 med piperidyl.
  8. 7. Forbindelse ifølge krav 5, kendetegnet ved at R4 er C2_g-alkyl substitueret med 4-pipe-ridyl.
  9. 8. Forbindelse ifølge krav 7, kendeteg- 15 net ved at R4 er (4-piperidyl)-butyl.
  10. 9. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved at gruppen CmH2m er metylen.
  11. 10. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved at den er 20 3(S)-[l(S)-karboxy-6-(4-piperidyl)-hexyl]-amino- 4- oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l, 5-benzoxazepin-5-eddikesyre, 3(S)-[1(S)-ætoxykarbonyl-5-(4-piperidyl)-pentyl ]-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin- 5- eddikesyre. 25 3(S)-[1(S)-karboxy-5-(4-piperidyl)-pentyl]-ami- no-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-eddike-syre, 3(S)-[8-amino-l(S)-ætoxykarbonyloktyl]-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-eddikesyre, 30 3(S)-[8-amino-l(S)-karboxyoktyl]-amino-4-oxo- 2,3,4,5tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-eddikesyre, 3(S)-[7-amino-l(S)-ætoxykarbonylheptyl]-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-eddikesyre eller 35 3(S)-[7-amino-1(S)-karboxyheptyl]-amino-4-oxo- 2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-5-eddikesyre. DK 166881 B1 XX. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved at det som aktiv bestanddel omfatter en effektiv antihypertensiv mængde af en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene X-XO sammen med et farma-5 ceutisk acceptabelt bærestof, excipiens eller fortyndingsmiddel.
  12. 12. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-10 til anvendelse ved terapeutisk behandling af pattedyr.
  13. 13. Farmaceutisk præparat ifølge krav 11 til an vendelse ved terapeutisk behandling af pattedyr.
DK376584A 1983-08-12 1984-08-03 1,5-benzoxazepinforbindelser, farmaceutisk praeparat indeholdende dem samt forbindelserne og praeparatet til anvendelse ved terapeutisk behandling af pattedyr DK166881B1 (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8300264 1983-08-12
PCT/JP1983/000264 WO1985000810A1 (en) 1983-08-12 1983-08-12 Fused 7-membered ring compounds and process for their preparation
JP8400221 1984-04-27
PCT/JP1984/000221 WO1985005104A1 (en) 1984-04-27 1984-04-27 Fused 7-membered ring compounds and process for their preparation
JP8400362 1984-07-13
PCT/JP1984/000362 WO1986000617A1 (en) 1984-07-13 1984-07-13 Condensed 7-membered ring compounds and process for their preparation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK376584D0 DK376584D0 (da) 1984-08-03
DK376584A DK376584A (da) 1985-02-13
DK166881B1 true DK166881B1 (da) 1993-07-26

Family

ID=27304088

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK376584A DK166881B1 (da) 1983-08-12 1984-08-03 1,5-benzoxazepinforbindelser, farmaceutisk praeparat indeholdende dem samt forbindelserne og praeparatet til anvendelse ved terapeutisk behandling af pattedyr

Country Status (17)

Country Link
US (2) US4548932A (da)
EP (1) EP0135349B1 (da)
JP (1) JPS6069073A (da)
KR (1) KR910007968B1 (da)
AT (1) ATE38383T1 (da)
CA (1) CA1247611A (da)
DE (1) DE3474959D1 (da)
DK (1) DK166881B1 (da)
ES (3) ES8700664A1 (da)
FI (1) FI82464C (da)
GR (1) GR80074B (da)
HU (1) HU195650B (da)
IL (1) IL72523A (da)
NO (1) NO163487C (da)
NZ (1) NZ209187A (da)
PH (1) PH21929A (da)
SU (1) SU1563593A3 (da)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100856767B1 (ko) * 1966-11-26 2009-06-16 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 인터류킨-1 베타 전환효소의 억제제
US6204261B1 (en) 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
IL74004A (en) * 1984-03-24 1991-12-15 Takeda Chemical Industries Ltd 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
EP0187037A3 (en) * 1984-12-21 1988-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Piperidine derivatives, their production and use
JPH0657707B2 (ja) * 1987-05-25 1994-08-03 吉富製薬株式会社 ピペリジン化合物
JPH07116224B2 (ja) * 1987-12-29 1995-12-13 吉富製薬株式会社 ベンゾラクタム化合物
JPH0338583A (ja) * 1989-07-04 1991-02-19 Nippon Soda Co Ltd １‐（４‐テトラヒドロピラニル）‐１‐ブテン‐３‐オンの製造方法
US5646276A (en) * 1992-05-13 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Co. Diazepine containing dual action inhibitors
US5552397A (en) * 1992-05-18 1996-09-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
RU2124503C1 (ru) 1992-05-18 1999-01-10 И.Р.Сквибб энд Санз, Инк. Гетероциклические азотсодержащие производные карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция
KR950704280A (ko) * 1992-12-11 1995-11-17 베르너 발데크 벤즈아제피논 유도체(Benzazepinone Derivatives)
GB9310075D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Fujisawa Pharmaceutical Co New mercapto-amide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US6420522B1 (en) 1995-06-05 2002-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5587375A (en) * 1995-02-17 1996-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5877313A (en) 1995-05-17 1999-03-02 Bristol-Myers Squibb Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5635504A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Co. Diazepine containing dual action inhibitors
US5650408A (en) * 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
DE69925581T2 (de) 1998-03-09 2006-04-27 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge 1,2-diazepanderivate als inhibitoren des interleukin-1beta umwandelnden enzyms
KR100928878B1 (ko) 1998-03-19 2009-11-30 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 카스파제의 억제제
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
EP1778221A2 (en) 2004-05-27 2007-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ice inhibitors for the treatment of autoinflammatory diseases
KR100819464B1 (ko) 2006-09-08 2008-04-04 업텍솔루션 주식회사 휴대용 컵
JP7031912B1 (ja) 2021-03-31 2022-03-08 株式会社マツモト交商 複合粉体およびこれを含有する化粧料

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3395150A (en) * 1965-02-26 1968-07-30 Squibb & Sons Inc Benzothiazepine carboxamides and derivatives thereof
US3341519A (en) * 1965-04-28 1967-09-12 Squibb & Sons Inc Novel benzoxazines, benzothiazines, benzoxazepins and benzothiazepins
AU543804B2 (en) * 1980-10-31 1985-05-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Amides having bicyclic substituents on nitrogen
EP0057998B1 (en) * 1981-01-23 1984-08-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Alicyclic compounds, their production and use
DE3260831D1 (en) * 1981-06-05 1984-10-31 Merck & Co Inc Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives, process for preparing and pharmceutical composition containing the same
CY1403A (en) * 1981-08-11 1987-12-18 Ciba Geigy Ag Benzazepin-2-ones
JPS5829779A (ja) * 1981-08-17 1983-02-22 Nippon Iyakuhin Kogyo Kk Ｎ−アミノアルキル−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製造法
US4477464A (en) * 1983-02-10 1984-10-16 Ciba-Geigy Corporation Hetero-benzazepine derivatives and their pharmaceutical use

Also Published As

Publication number Publication date
US4548932A (en) 1985-10-22
EP0135349A1 (en) 1985-03-27
IL72523A (en) 1988-06-30
FI82464B (fi) 1990-11-30
NO163487B (no) 1990-02-26
DK376584D0 (da) 1984-08-03
IL72523A0 (en) 1984-11-30
KR910007968B1 (ko) 1991-10-05
EP0135349B1 (en) 1988-11-02
PH21929A (en) 1988-04-08
FI843177A (fi) 1985-02-13
CA1247611A (en) 1988-12-28
FI82464C (fi) 1991-03-11
SU1563593A3 (ru) 1990-05-07
DE3474959D1 (da) 1988-12-08
ES8700664A1 (es) 1986-10-16
HU195650B (en) 1988-06-28
JPH0568468B2 (da) 1993-09-29
ES535078A0 (es) 1986-10-16
JPS6069073A (ja) 1985-04-19
DK376584A (da) 1985-02-13
GR80074B (en) 1984-12-14
ATE38383T1 (de) 1988-11-15
HUT37768A (en) 1986-02-28
NO163487C (no) 1990-06-13
ES554956A0 (es) 1987-11-01
NO843196L (no) 1985-02-13
FI843177A0 (fi) 1984-08-10
US4591458A (en) 1986-05-27
NZ209187A (en) 1987-05-29
ES8800182A1 (es) 1987-11-01
KR850001736A (ko) 1985-04-01
ES557709A0 (es) 1988-03-01
ES8801907A1 (es) 1988-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK166881B1 (da) 1,5-benzoxazepinforbindelser, farmaceutisk praeparat indeholdende dem samt forbindelserne og praeparatet til anvendelse ved terapeutisk behandling af pattedyr
DE69310475T2 (de) Benzokondensierte Lactame
FI90241B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen S(-)-9-halogeeni-3-alkyyli-10-(4-alkyylipiperatsinyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/1,2,3-de//1,4/bentsoksatsiini-6-karboksyylihapon valmistamiseksi
US4668797A (en) Bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation
DK152209B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-oe(acyltio)- eller (merkapto)-1-oxoalkylaa-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-karboxylsyrer eller natrium- eller dicyklohexylaminsalte deraf
CS201040B2 (en) Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds
FI86425B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6-benzoxazinyl- och 6-benzotiazinyl-2,3,4,5- tetrahydropyridazin-3-oner.
HU183652B (en) Process for preparing bicyclic compounds
IE56816B1 (en) Certain benzazocinone and benzazoninone derivatives,process for their preparation,pharmaceutical preparations containing them and their therapeutic use
EP0125056B1 (en) Condensed, seven-membered ring compounds, their production and use
JPH1095766A (ja) アセトアミド誘導体、及びその用途
DE69516257T2 (de) 1,4-Benzoxazinderivate, es enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung und seine Verwendung
KR0163186B1 (ko) (1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘이미노)사이클로헥산 카복실산 및 관련 화합물, 이들의 제조방법 및 약제로서의 용도
DK172553B1 (da) Annellerede azepinonderivater og fysiologisk uskadelige salte deraf, deres anvendelse samt farmaceutisk præparat
JPH0564144B2 (da)
US4638000A (en) Condensed seven-membered ring compounds, their production and use
JPH01199962A (ja) ピペリジン化合物
EP0156455A2 (en) Condensed seven-membered ring compounds, their production and use
US4739066A (en) Intermediates for the preparation of condensed seven-membered ring compounds
RU2762189C2 (ru) Соли и кристаллические формы диазабензофлуорантреновых соединений
JPS5838260A (ja) ベンズアゼピン―２―オン，その製造法，およびそれらの化合物を含む医薬製剤
CA1281718C (en) Derivatives of 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5- acetic acid
CN117551076A (zh) 苯并异喹啉-1,3(2h)-二酮衍生物、其制备方法及应用
WO1985005104A1 (en) Fused 7-membered ring compounds and process for their preparation
JPH01110695A (ja) アミノ酸誘導体その製造方法及び血圧降下剤