KR100856767B1 - 인터류킨-1 베타 전환효소의 억제제 - Google Patents

인터류킨-1 베타 전환효소의 억제제

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Abstract

본 발명은 인터류킨-1β 전환 효소의 억제제인 신규한 부류의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 ICE 억제제는 특이한 구조적 및 물리화학적 특성을 그 특징으로 한다. 또한, 본 발명은 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 약학적 조성물은 특히 ICE 활성을 억제하는데 적절하며, IL-1-매개 질병, 세포소멸-매개 질병, IGIF-매개 질병 및 IFN-γ -매개 질병, 염증성 질병, 자가면역 질환, 파괴성 골 질환, 증식성 질병, 감염성 질병, 퇴행성 질병 및 괴사성 질병에 대한 제제로서 사용하는 것이 이로울 수 있다. 또한, 본 발명은 ICE 활성을 억제하고, 인터류킨-1-매개 질병, 세포소멸-매개 질병, IGIF-매개 질병 및 IFN-γ -매개 질병을 치료하고, 본 발명의 화합물 및 조성물을 사용하여 IGIF 및 IFN-γ 의 생성을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 N-아실아미노 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

인터류킨-1베타 전환 효소의 억제제{INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1BETA CONVERTING ENZYME}
본 발명은 인터류킨-1β 전환 효소("ICE")의 억제제인 신규한 화합물 부류에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물과 약학 조성물은 ICE 활성을 억제하는 데 특히 적합하므로, 인터류킨-1("IL-1")을 매개체로 하는 질병, 세포 소멸이 매개하는 질병, 인터페론 감마 유발 인자("IGIF")를 매개체로 하는 질병 및 인터페론-γ("IFN-γ")를 매개체로 하는 질병, 예를 들면 염증성 질병, 자기면역 질병, 파괴성 골 질병, 증식성 장애, 감염성 질병 및 변성 질병에 대한 치료제로서 사용하는 데 유리하다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물과 조성물을 사용하여 ICE 활성을 억제하는 방법, IGIF의 생산과 IFN-γ의 생산을 감소시키는 방법, 및 인터류킨-1을 매개체로 하는 질병, 세포 소멸이 매개하는 질병, IGIF를 매개체로 하는 질병과 IFN-γ를 매개체로 하는 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이외에도, 본 발명은 N-아실아미노 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
인터류킨-1("IL-1")은 섬유 아세포의 분화와 증식, 활액 세포와 연골 세포에의한 프로스타글란딘, 콜라게나제 및 포스포리파제의 생성, 호염기구와 호산구의 탈과립화 및 호중구 활성화를 촉진하는 전(前)염증성 및 면역조절성 단백질이다. 이에 관해서는 참고 문헌 [오펜하임, 제이. 에이치. 일동, Immuology Today, 7, 45-56 페이지(1986)]을 참조할 수 있다. 이와 같이 IL-1은 만성 및 급성 염증과 자기면역 질병의 병원론에 포함된다. 예를 들면, 류마티스성 관절염에 있어서, IL-1은 발병된 관절의 염증성 증후와 연골 프로테오글리칸의 파괴의 매개체가 된다. 이에 관해서는 참고 문헌 [우드, 디. 디. 일동, Arthritis Rheum. 26, 975 페이지, (1983); 프티퍼, 이. 제이. 일동, Proc. Natl. Acad. Sci. UNITED STATES OF AMERICA 71, 295 페이지 (1986); 아렌드, 더블유. 피. 및 데이어, 제이. 엠., Arthritis Rheum. 38, 151 페이지 (1995)]을 참조할 수 있다. 또한, IL-1은 강력한 골 흡수제이다. 이에 관해서는 참고 문헌 [잔디스키, 제이. 제이, J. Oral Path 17, 145 (1988); 듀허스트, 에프. 이. 일동, J. Immunol. 8, 2562 페이지 (1985)]를 참조할 수 있다. IL-1은 별칭으로 골 관절염 및 다발성 골수종과 같은 골 파괴성 질병의 경우에는 "파골 세포 활성화 인자"로도 언급된다. 이에 관해서는 참고 문헌 [바타일, 알. 일동, Int. J. Clin. Lab. Res. 21(4), 283 페이지 (1992)]을 참조할 수 있다. 특정의 증식성 장애, 예컨대 급성 골수성 백혈병 및 다발성 골수종의 경우에는, IL-1이 종양 세포 증식과 접착을 촉진할 수 있다. 이에 관해서는 참고 문헌 [바니, 엠. 알., J. Natl. Cancer Inst. 83, 123 페이지 (1991); 비달-바나클로카, 에프., Cancer Res. 54, 2667 페이지 (1994)]을 참조할 수 있다. 이러한 장애에 있어서, IL-1은 종양 발생을 조정할 수 있는 IL-6와 같은 기타 시토킨의 생성을 촉진할 수도 있다. 이에 관해서는 참고 문헌 [타르투르 일동, Cancer Res. 54, 6243 페이지 (1994)]을 참조할 수 있다. IL-1은 주로 염증성 반응의 일부로서 말초 혈액 단핵 세포에 의해 생성되며 2 가지의 구별되는 작용 물질의 형태, 즉, IL-1α와 IL-1β로 존재한다. 이에 관해서는 참고 문헌 [무슬리, 비.에스. 일동, Proc. Nat. Acad. Sci., 84, 4572-4576 페이지(1987); 론느만, 지. 일동, Eur. J. Immunol., 19, 1531-1536 페이지(1989)]를 참조할 수 있다.
IL-1β는 생물학적으로 불활성인 전구물질, pIL-1β로서 합성된다. pIL-1β는 통상적인 선두 서열을 갖지 않으며 신호 펩티다제에 의해 처리되지 않는다. 참고 문헌[마치, 씨. 제이. Nature, 315. 641-647 페이지(1985)]. 대신에, pIL-1β는 인터류킨-1β 전환 효소("ICE")에 의해 Asp-116과 Ala-117 사이에서 분해되어 인체의 혈청과 활액에서 발견되는 생물학적 활성이 있는 C-말단 분절을 생성한다. 참고 문헌[슬리드, 피.알. 일동, J. Biol. Chem., 265, 14526-14528 페이지(1992); 에이.디. 하워드 일동, J. Immunol., 147, 2964-2969 페이지(1991)]. ICE는 주로 단핵 세포에 편재된 시스테인 프로테아제이다. 이는 전구물질 IL-1β를 성숙한 형태로 전환시킨다. 참고 문헌[블랙, 알.에이. 일동, FEBS Lett., 247, 386-390 페이지(1989); 코츠라, 엠.제이. 일동, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 5227-5231 페이지(1989)]. 또한 ICE에 의한 처리는 세포막을 통해 성숙한 IL-1β를 운반하는데 필수적이다.
ICE 또는 이의 동족체는 또한 세포 사멸 또는 세포 소멸의 조절에도 관련이 있다. 참고 문헌[유안, 제이. 일동, Cell, 75, 641-652 페이지(1993); 미우라, 엠. 일동, Cell, 75, 653-660 페이지(1993); 네트-피오르달리시, 엠.에이. 일동, J. Cell Biochem., 17B, 117 페이지(1993)]. 구체적으로, ICE 또는 ICE 동족체는 알츠하이머 병 및 파킨슨 병과 같은 신경 변성 질병에서 세포 소멸의 조절과 관련이 있는 것으로 생각된다. 참고 문헌[막스, 제이. 및 엠. 바링가, Science, 259, 760-762 페이지(1993); 가글리아르디니, 브이. 일동, Science, 263, 826-828 페이지(1994)]. 세포 소멸의 억제와 관련된 치료학적 이용 분야로서는 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 발작, 심근 경색증, 척수 위축증 및 노화의 치료를 들 수 있다.
ICE는 특정 유형의 세포에서 세포 소멸을 매개하는 것으로 입증된 바 있다. 이에 관해서는 참고 문헌 [스텔러, 에이치. Science, 267, 1445 페이지 (1995); 화이트, 엠. 및 에반, 지. Nature, 376, 17 페이지 (1995); 마틴, 에스. 제이. 및 그린, 디. 알., Cell, 82, 349 페이지(1995); 알넴리, 이. 에스. 일동, J. Biol. Chem., 270, 4312 페이지 (1995); 유안, 제이, Curr. Opin. Cell. Biol., 7, 211 페이지 (1995)]을 참조할 수 있다. ICE 유전자가 파괴된 돌연 변이 마우스에서는 Fas를 매개체로 하는 세포 소멸이 부족하다. 이에 관해서는 참고 문헌 [구이다, 케이. 일동, Science 267, 2000 페이지 (1995)]을 참조할 수 있다. 이러한 ICE의 활성은 프로(pro)-IL1β에 대한 처리 효소로서의 역할 면에서 구별된다. 특정한 조직 유형에 있어서는, ICE의 억제가 성숙한 IL-1β의 분비에 영향을 미치지 않지만, 세포 소멸을 억제할 수 있을 것으로 유추된다.
효소 활성 ICE 는 2개의 서브유너트, p20 및 p10(각각 분자량 20 kDa 및 10 kDa)으로 구성된 헤테로이량체로서 이미 문헌에 기재되어 있다. 이러한 서브유니트는 자체 촉매 작용이 있는 활성화 메카니즘을 통해 p30 형태를 경유하여 45 kDa 전효소로(p45)부터 유도된다. 참고 문헌[쏜베리, 엔.에이. 일동, Nature, 356, 768-774 페이지(1992)]. ICE 전효소는 몇 개의 작용성 도메인, 즉, 프로도메인(p14), p22/20 서브유니트, 폴리펩티드 링커 및 p10 서브유니트로 분할되었다. 참고 문헌[쏜베리 일동, 상동: 카사노 일동, Genomics, 20, 474-481 페이지(1994)].
전장(全長) p45는 이의 cDNA 및 아미노산 서열을 특징으로 한다. (PCT 특허 출원 WO 91/15577호 및 WO 94/00154호). p20 및 p10 cDNA와 아미노산 서열 또한 공지되어 있다. 참고 문헌[쏜베리 일동, 상동]. 또한 래트와 래트의 ICE 는 서열 분석되고 복제된 바 있다. 이들은 인체 ICE에 대하여 고도의 상동성을 갖는 아미노산 및 핵산 서열을 가진다. 참고 문헌[밀러, 디.케이. 일동, Ann. N.Y. Acad. Sci., 696, 133-148 페이지(1993); 몰리노, 에스.앰. 일동, Proc. Nat. Acad. Sci., 90, 1809-1813 페이지(1993)]. X선 결정 분석에 의한 원자 분해법으로 ICE의 입체 구조를 결정한 바 있다. 이에 관해서는 참고 문헌 [윌슨, 케이. 피. 일동, Nature, 370, 270-275 페이지 (1994)]을 참조할 수 있다. 활성 효소는 2개의 p20과 2개의 p10 서브유니트의 사합체로서 존재한다.
또한, 효소의 활성 부위 영역에서 서열 상동성을 갖는 ICE의 인체 동족체가 존재한다. 이와 같은 동족체는 TX(또는 ICErel-II 또는 ICH-2)[참고 문헌: 파우츄 일동, EMBO J., 14, 1914 페이지 (1995); 카멘스 제이. 일동, J. Biol. Chem., 270, 15250 페이지 (1995); 니콜슨 일동, J. Biol. Chem., 270, 15870 페이지 (1995)], TY(또는 ICErel-III)[참고 문헌: 니콜슨 일동, J. Biol. Chem., 270, 15870 페이지 (1995)]; ICH-1(또는 Nedd-2)[참고 문헌: 왕 엘. 일동, Cell, 78, 739 페이지 (1994)], MCH-2[참고 문헌: 페르난데스-알넴리, 티. 일동, Cancer Res., 55, 2737 페이지 (1995)], CPP32(또는 YAMA 또는 아포파인)[참고 문헌: 페르난데스-알넴리, 티. 일동, J. Biol. Chem., 269, 30761 페이지 (1994); 니콜슨, 디. 더블유. 일동, Nature, 376, 37 페이지 (1995)], 및 CMH-1(또는 MCH-3)[참고 문헌: 립크 일동, J. Biol. Chem., (1996)); 페르난데스-알넴리, 티. 일동, Cancer Res., (1995)]를 포함한다. 이러한 각각의 ICE 동족체 및 ICE 그 자체는 형질 감염된 세포주에 의해 과잉 발현되었을 때 세포 소멸을 유발할 수 있다. 핍티딜 ICE 억제제인 Tyr-Val-Ala-Asp-클로로메틸 케톤을 사용하여 상기 동족체 1종 이상을 억제하면, 주요 세포 또는 세포주에서 세포 소멸을 억제하는 결과를 초래한다. 이에 관해서는 참고 문헌 [라제브닉 일동, Nature, 371, 346 페이지 (1994)]을 참조할 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 1종 이상의 ICE 동족체를 억제할 수 있다(실시예 5 참조). 그러므로, 본 발명의 화합물은 ICE 종족체를 함유하되 활성 ICE를 함유하지 않거나 성숙한 IL-1β를 생성하지 않는 유형의 조직에서 세포 소멸을 억제하는 데 사용할 수 있다.
인터페론-감마 유발 인자(IGIF)는 대략 18 kDa의 폴리펩티드로서, 이는 인터페론-감마(IFN-γ)의 T 세포 생성을 촉진한다. IGIF는 생체 내에서 활성화된 쿠퍼(Kupffer) 세포와 대식 세포에 의해 생성되며, 내독소 자극시에 상기 세포로부터 배출된다. 따라서, IGIF의 생성을 감소시키는 화합물은 이와 같은 T 세포의 자극에 대한 억제제로서 유용할 것이므로, 그러한 세포에 의한 IFN-γ의 생성을 감소시킬 수 있다.
IFN-γ는 각종 면역 세포에 대한 면역 조절 효과를 가진 시토킨이다. 구체적으로, IFN-γ는 대식 세포 활성화와 Th1 세포 선별에 관계한다. 이에 관해서는 참고 문헌 [에프. 벨라델리, APMIS, 103, 161 페이지 (1995)]을 참조할 수 있다. IFN-γ는 부분적으로는 STAT 및 IRF 경로를 통해 유전자의 형질발현을 조정함으로써 그 효과를 발휘한다. 이에 관해서는 참고 문헌 [씨. 스킨들러 및 제이. 이. 다르넬, Ann. Rev. Biochem., 64, 621 페이지 (1995); 티. 다니구치, J. Cancer Res. Clin. Oncol., 121, 516 페이지 (1995)]을 참조할 수 있다.
IFN-γ 또는 그 수용체가 없는 마우스는 면역 세포 기능에 있어서 많은 결함을 가지며, 내독소 쇼크에 대해 내성이 있다. 이에 관해서는 참고 문헌 [에스. 후앙 일동, Science, 259, 1742 페이지 (1993); 디. 달톤 일동, Science, 259, 1739 페이지 (1993); 비. 디. 카르 일동, J. Exp. Med., 179, 1437 페이지 (1994)]를 참조할 수 있다. IL-12와 함께, IGIF는 T 세포에 의한 IFN-γ 생성의 강력한 유발 인자이다. 이에 관해서는 참고 문헌 [에이치. 오카무라 일동, Infection and Immunity, 63, 3966 페이지 (1995): 에이치. 오카무라 일동, Nature, 378, 88 페이지 (1995); 에스. 우시오 일동, J. Immunol., 156, 4274 페이지 (1996)]을 참조할 수 있다.
IFN-γ는 각종 염증성, 감염성 및 자기 면역 장애 및 질병과 관련된 병원학적 원인인 것으로 밝혀진 바 있다. 따라서, IFN-γ의 생성을 감소시킬 수 있는 화합물은 IFN-γ 관련 병원론의 영향을 경감시키는 데 유용할 것이다.
IGIF와 IFN-γ의 생물학적 조절에 관해서는 규명되지 않았다. IGIF는 "프로-IGIF"로 명명되는 전구물질 단백질로서 합성되는 것으로 알려져 있다. 그러나, 프로-IGIF가 분해되는 방식 및 그것의 처리가 생물학적 중요성을 갖는지 여부는 불명확하다.
따라서, 프로-IGIF의 IGIF로의 전환을 조정할 수 있는 조성물과 방법은, 생체 내에서 IGIF 및 IFN-γ의 생성을 감소시키는 데 유용할 것이므로, 인체의 장애와 질병의 원인이 되는 이들 단백질의 유해한 효과를 경감시키는 데 유용하다.
그러나, ICE 및 ICE/CED-3 족의 다른 구성원들은 이전에 생체 내에서 프로-IGIF의 IGIF로의 전환이나 IFN-γ의 생성과 무관한 것이었다.
ICE 억제제는 염증 또는 세포 소멸, 또는 이들 둘다를 제어하는데 유용한 부류의 화합물을 나타낸다. ICE의 펩티드 및 펩티딜 억제제는 개시된 바 있다. 그 예로는 PCT 특허 출원 WO 91/15577호; WO 93/05071호; WO 93/09135호; WO 93/14777호 및 WO 93/16710호: 및 유럽 특허 출원 제0 547 699호를 들 수 있다. 이와 같은 ICE의 펩티딜 억제제는 염증의 마우스 모델(하기 내용 참조)에서 성숙한 IL-1β의 생성을 차단하고 시험관 내에서 백혈병 세포의 성장을 억제하는 것으로 밝혀진 바 있다. 이에 관해서는 참고 문헌 [에스트로브 일동, Blood 84, 380a (1994)]을 참조할 수 있다. 그러나, 이와 같은 억제제들은 그 펩티드 특성에 기인하여, 대개 바람직하지 못한 약리학적 성질, 예를 들면 열등한 세포 침투성과 세포 활성, 열등한 경구 흡수율, 열등한 안정성 및 신속한 대사 반응과 같은 특징을 갖는다. 참고 문헌 [플래트너, 제이.제이. 및 디.더블유. 노르벡, Drug Discovery Technologies, 씨. 알. 클락 및 더블유.에이치. 무스 편집(영국, 클리체스터 소재의 엘리스 호우드, 1990), 92-126 페이지]. 이로 말미암아 상기 억제제를 유효한 약물로 개발하는 데는 제한이 있었다.
또한 핍티딜 이외의 화합들이 시험관 내에서 ICE를 억제하는 것으로 보고된바 있다. 이에 관해서는 PCT 특허 출원 WO 95/26958호; 미국 특허 제5,552,400호; 문헌 [돌 일동, J. Med. Chem., 39, 2438-2440 페이지 (1996)]을 참조할 수 있다. 그러나, 이러한 화합물이 치료학적으로 유용하도록 적합한 약리학적 양상을 갖는지 여부는 불명확하다.
또한, 상기 화합물을 제조하기 위해 현재 통용되는 방법은 결점이 있다. 통상의 방법에서는 독성이 있는 수분 민감성 시약인 트리부틸틴 하이드라이드를 사용한다. 따라서, 방법을 수행하기가 용이하지 못하고, 건강상의 위험이라는 문제를 나타내며 독성 폐기물 처리 문제를 유발한다. 이외에도, 그러한 방법에 의해 제조된 화합물은 정제하기가 곤란하다.
따라서, 염증성 질병, 자기 면역 질병, 골 파괴성 질병, 증식성 질병, 감염성 질병 또는 변성 질병 뿐만 아니라 만성 및 급성 형태의 IL-1 매개 질병, 세포 소멸 매개 질병, IGIF 매개 질병 또는 IFN-γ매개 질병의 예방 및 치료제로서 유용하고 ICE 의 작용을 효과적으로 억제할 수 있는 화합물에 대한 필요성이 존재하고 있는 실정이다. 또한, 이와 같은 화합물의 제조 방법이 요구되고 있다.
발명의 개요
본 발명은 ICE의 억제제로서 유용한 신규한 부류의 화합물, 및 이의 약학적 허용 유도체를 제공한다. 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 IL-1, 세포 소멸, IGIF 또는 IFN-γ에 의해 매개되는 질병의 치료 또는 예방을 위한 항생제, 면역조절제 또는 기타 항염증제와 함께 사용될 수 있다. 바람직한 실시 양태에 의하면, 본 발명의 화합물은 ICE 의 활성 부위에 결합하여 그 효소의 활성을 억제할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 펩티딜 ICE 억제제와 비교하여 개선된 세포 효능, 개선된 약력학적 특성 및/또는 개선된 경구 생체 이용율을 나타낸다.
본 발명의 제1 목적은 하기 화학식으로 표시되는 ICE의 억제제인 신규한 부류의 화합물을 제공하는 것이다.
상기 식들 중, 각종 치환체의 정의는 이하에 기재된 바와 같다.
본 발명의 제2 목적은 카르복실산과 알릴옥시카르보닐 보호된 아민을 결합시킴으로써 N-아실아미노 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
도 1A. ICE는 생체 내에서 프로-IGIF를 분해한다. Cos 세포로부터 얻은 세포 용해질을 표시된 각종 형질 발현 플라스미드 또는 대조군으로 형질 감염시킨후, SDS-PAGE 및 항IGIF 항혈청에 의한 면역 염색 방법에 의해 단백질을 분리시킴으로써 IGIF의 존재에 대해 분석하였다(레인 1, 모의 형질 감염 세포; 레인 2, 프로-IGIF 단독; 레인 3∼12, 각각 ICE, OCE-C285S, CPP32, CPP32-C163S, CMH-1, CMH-1-C186S, Tx, Tx-C258S와 프로-IGIF 병용). 프로-IGIF와 18-kDa의 성숙한 IGIF의 이동성을 우측에 나타내었다. kDa 단위의 분자량 표시를 좌측에 나타내었다(실시예 23).
도 1B. ICE는 SDS-PAGE에 의해 분리된 단백질 분해 반응 생성물의 쿠마시 블루 염색을 통해 확인되는 바와 같이, 시험관 내에서 확실한 처리 부위에서 프로-IGIF를 분해한다. 사용된 프로테아제와 억제제는 다음과 같다: 레인 1, 완충액 대조군; 레인 2, 0.1 nM ICE; 레인 3, 1 nM ICE; 레인 4 및 5, 1 nM ICE와 각각 10 nM Cbz-Val-Ala-Asp-[(2,6-디클로로벤조일)옥시]메틸 케톤과 100 nM Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-알데히드; 레인 6 및 7, 15 nM CPP와 각각 400 nM Ac-Asp-Glu-Val-Ala-Asp-알데히드 존재 및 부재(디. 더블유. 니콜슨 일동, Nature, 376, 37 페이지 (1995)); 레인 8, 100 nM CMH-1; 레인 9, 10 단위/ml 그랜자임 B; 및 M, kDa 단위의 분자량 표시
도 1C. ICE는 불활성 프로-IGIF를 활성 IGI로 전환시켜서, Th1 헬퍼 세포에서 IFN-γ의 생성을 유발한다. 미분해된 IGIF(프로-IGIF), ICE로 분해된 IGIF(프로-IGIF/ICE), CPP32로 분해된 IGIF(프로-IGIF/CPP32), 및 성숙한 제조합 IGIF(γIGIF)를 12 ng/㎖의 농도(빗금 없는 막대) 및 120 ng/㎖의 농도(빗금친 막대) 하에 A.E7 Th1 세포와 함께 배양시키고, 배지 내로 방출된 IFN-γ의 농도를 ELISA에 의해 분석하였다(실시예 23). 완충액, ICE 단독(ICE) 또는 CPP32 단독(CPP32)와 함께 배양된 A.E7 세포를 유사한 방식으로 음성 대조군으로서 분석하였다. 수치는 3회 측정의 평균치를 나타낸다.
도 2A. 성숙한 IGIF(18 kDA)를 프로-IGIF와 ICE를 형질 발현하는 플라스미드로 동시 형질 감염된 Cos 세포에 의해 생성하였다. Cos로부터 얻은 세포 용해질(좌측)과 상태 조절된 배지(우측)를 형질 발현 플라스미드를 암호화하는 야생형(ICE) 또는 불활성 돌연 변이 (ICE-C285S) ICE의 부재(-) 또는 존재 하에 프로-IGIF 형질 발현 플라스미드로 형질 감염시켰다. 형질 감염된 세포를 세포 용해질과 항IGIF 항혈청으로 면역 침전시킨 상태 조절된 배지로부터 얻은 단백질인 35S-메티오닌을 사용하여 대사적으로 표지화하고, SDS-PAGE에 의해 분리시켰다(실시예 24). 프로-IGIF와 18 kDa의 성숙한 IGIF의 이동성을 우측에 나타내었다. kDa 단위의 분자량 표시를 좌측에 나타내었다.
도 2B. 프로-IGIF와 ICE 형질 발현 플라스미드로 동시 형질 감염된 Cos 세포에서는 IFN-γ 활성이 없다. 형질 발현 플라스미드를 암호화하는 야생형(ICE)의 부재(프로-IGIF) 또는 존재(프로-IGIF/ICE) 하에 프로-IGIF 형질 발현 플라스미드로 형질 감염시킨 Cos 세포로부터 얻은 세포 용해질(빗금친 막대)와 상태 조절된 배지(빗금없는 막대)를 ELISA에 의해서 IFN-γ 농도(ng/㎖)에 대해 분석하였다. 완충액(모의 형질 감염) 또는 ICE 형질 발현 플라스미드 단독(ICE)으로 형질 감염시킨 Cos 세포를 음성 대조군으로 사용하였다(실시예 24).
도 3A. ICE가 없는 마우스로부터 얻은 쿠퍼 세포는 IGIF를 배출하지 않는다. 야생형 마우스로부터 얻은 쿠퍼 세포(ICE +/+) 또는 ICE 돌연 변이에 대한 동형 접합 형태인 ICE가 결핍된 마우스로부터 얻은 쿠퍼 세포(ICE -/-)를 분리시키고, LPS를 사용하여 3 시간 동안 프라이밍 처리하였다. 야생형 세포의 상태 조절된 배지 중에서 면역 반응성 IGIF 폴리펩티드의 농도(ng/㎖)를 ELISA에 의해 측정하였다(실시예 25). N.D.(검출 불가능함)은 IGIF 농도가 0.1 ng/㎖ 이하임을 의미한다.
도 3B. ICE가 없는 마우스로부터 얻은 쿠퍼 세포는 IGIF를 배출하지 않는다. 야생형 마우스로부터 얻은 쿠퍼 세포(ICE +/+) 또는 ICE 돌연 변이에 대한 동형 접합 형태인 ICE가 결핍된 마우스로부터 얻은 쿠퍼 세포(ICE -/-)를 분리시키고, LPS를 사용하여 3 시간 동안 프라이밍 처리하였다. 프라이밍된 세포를 세포 용해질과 항IGIF 항혈청으로 면역 침전시킨 상태 조절된 배지로부터 얻은 단백질인 35S-메티오닌을 사용하여 대사적으로 표지화하고, SDS-PAGE에 의해 분리시켰다(실시예25). 프로-IGIF와 18 kDa의 성숙한 IGIF의 이동성을 우측에 나타내었다. kDa 단위의 분자량 표시를 좌측에 나타내었다.
도 3C. ICE가 결핍된 마우스로부터 얻은 혈청은 소량의 IGIF를 함유한다. 야생형 마우스(ICE +/+) 또는 ICE 돌연 변이에 대한 동형 접합 형태인 ICE가 결핍된 마우스(ICE -/-)로부터 얻은 혈청 샘플을 ELISA에 의해 IGIF 농도(ng/㎖)에 대해 분석하였다(실시예 25).
도 3D. ICE가 결핍된 마우스로부터 얻은 혈청은 소량의 IFN-γ를 함유한다. 야생형 마우스(ICE +/+) 또는 ICE 돌연 변이에 대한 동형 접합 형태인 ICE가 결핍된 마우스(ICE -/-)로부터 얻은 혈청 샘플을 ELISA에 의해 IFN-γ 농도(ng/㎖)에 대해 분석하였다(실시예 25).
도 4. LPS로 급성 자극한 후에 ICE가 결핍된 마우스에서는 혈청 IFN-γ 농도가 현저하게 감소한다(실시예 26). 야생형 마우스(■) 또는 ICE가 결핍된 마우스(●)로부터 얻은 혈청 샘플을 LPS로 자극시킨 후에, ELISA에 의해 IFN-γ 농도(ng/㎖)를 시간(hr 단위)의 함수로서 분석하였다. 그 기간 동안에 동물의 체온(섭씨 온도)을 야생형 마우스(□) 또는 ICE가 결핍된 마우스(○)에 대해 나타내었다.
도 5. ICE 억제제인 AcYVAD-알데히드(AcYVAD-CHO)는 인체 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에 의해서 LPS로 자극된 IL-1β와 IFN-γ 합성을 억제한다. 억제율(%)을 억제제 농도(μM)의 함수로서 IL-1β(□)와 IFN-γ(◇)에 대해 도시하였다.
도 6. 화합물 214e는 LPS 자극된 마우스에서 IL-1β의 생성을 억제한다. CD1 마우스로부터 얻은 혈청 샘플을 LPS로 자극한 후에 ELISA에 의해서 IL-1β 농도(pg/㎖)에 대해 분석하였다. 화합물 214e를 LPS로 자극한지 1 시간 후에 복강내(IP) 주사에 의해 투여하였다. LPS로 자극한지 7 시간 후에 혈액을 수집하였다(실시예 7 참조).
도 7. 화합물 217e는 LPS 자극된 마우스에서 IL-1β의 생성을 억제한다. CD1 마우스로부터 얻은 혈청 샘플을 LPS로 자극한 후에 ELISA에 의해서 IL-1β 농도(pg/㎖)에 대해 분석하였다. 화합물 217e를 LPS로 자극한지 1 시간 후에 복강내(IP) 주사에 의해 투여하였다. LPS로 자극한지 7 시간 후에 혈액을 수집하였다(실시예 7 참조).
도 8. 화합물 214e는 경구 투여시에 LPS로 자극된 마우스에서 IL-Iβ의 생성을 억제하지만, 화합물 217e는 그렇지 못하다. 이 분석 방법은 도 6과 7에 기술된 것과 유사한 조건하에서 경구 흡수율을 측정한다. 그 결과는 화합물 214e가 ICE 억제제로서 잠재적으로 경구 활성을 갖는다는 사실을 시사한다(실시예 7 참조).
도 9. 화합물 214e와 그 화합물 214e의 동족체는 IP 투여한 후에도 IL-1β의 생성을 억제한다. 이 결과는 도 6과 도 7 및 실시예 7에 기술된 분석에서 얻은 것이다.
도 10. 화합물 214e와 그 화합물 214e의 동족체는 경구(PO) 투여한 후에도 IL-1β의 생성을 억제한다. 이 결과는 도 6과 도 7 및 실시예 7에 기술된 분석에서 얻은 것이다.
도 11A/B. 화합물 302와 304a는 마우스에게 경구 투여했을 때(50㎎/kg, 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스 중), 검출 가능한 혈중 농도를 나타낸다. 투여한지 1 시간 후와 7 시간 후에 혈액 샘플을 수집하였다. 화합물 302와 화합물 304a는 화합물 214e의 프로드러그로서, 생체 내에서 화합물 214e로 대사된다. 화합물 214e는 경구 투여시에 0.10 ㎍/㎖ 이상의 혈액 농도를 나타내지 않는다(실시예 8).
도 12. 화합물 412f는 수컷 DBA/1J 마우스에서 유형 II 콜라겐 유발된 관절염의 진전을 차단한다(울리, 피. 에이피. Method in Enzymology, 162, 361-363 페이지 (1988) 및 가이거, 티., Clinical and Experimental Rheumatology, 11, 515-522 페이지 (1993)). 화합물 412f를 1일 2회(10, 25 및 50㎎/kg) 약 7 시간 간격으로 경구 투여하였다. 관절염 정도 등급에 따라 염증을 그 정도가 증가하는 순서대로 1 내지 4의 등급에 따라 측정하였다. 앞발 2개에 대한 등급을 추가하여 최종 등급을 제공하였다(실시예 21 참조).
도 13. 화합물 412d는 수컷 DBA/1J 마우스에서 유형 II 콜라겐 유발된 관절염의 진전을 차단한다. 도 12와 실시예 21에 기술된 바와 같은 결과를 얻었다.
도 14. 화합물 696a는 수컷 BBA/1J 마우스에서 유형 II 콜라겐 유발된 관절염의 진전을 차단한다. 도 12와 실시예 21에 기술된 바와 같은 결과를 얻었다.
약어 및 용어의 정의
용어의 정의
본 명세서에는 다음과 같은 용어들을 사용하였다:
"인터페론 감마 유발 인자" 또는 "IGIF"란 IFN-γ의 내인성 생성을 촉진할 수 있는 인자를 의미한다.
"ICE 억제제"란 ICE 효소를 억제할 수 있는 화합물을 의미한다. ICE 억제는 본 명세서에 기술되고 참고 인용한 방법에 의해 측정할 수 있다. 당업자라면 생체내 ICE 억제제가 반드시 시험관 내 ICE 억제제는 아니라는 사실을 알 것이다. 예를 들면, 화합물의 프로드러그 형태는 통상 시험관 내 분석에서는 활성을 거의 또는 전혀 나타내지 않는다. 이와 같은 프로드러그 형태는 신진 대사 또는 다른 생화학적 처리 과정에 의해 환자 내에서 변형되어 생체 내 ICE 억제제를 제공할 수 있다.
"시토킨"이란 세포 간의 상호 작용을 매개하는 분자를 의미한다.
"상태"란 피검체에서 유해한 생물학적 결과를 유발하는 임의의 질병, 장애 또는 효과를 의미한다.
"피검체"란 동물, 또는 동물로부터 유래한 1종 이상의 세포를 의미한다. 동물은 포유 동물인 것이 바람직하고, 사람인 것이 가장 바람직하다. 세포는 임의의 형태로 존재할 수 있고, 그러한 형태로서는 조직 내에 보유된 세포, 세포 응집체, 부동화된 세포, 형질 감염 또는 형질 전환된 세포, 및 물리적으로 변형되거나 표현형이 변형된 세포를 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
"활성 부위" 란 ICE 내의 다음과 같은 부위 중 임의의 부위 또는 모든 부위를 언급한 것이다: 기질 결합 부위, 억제제가 결합하는 부위 및 기질의 분해가 일어나는 부위.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭"은 하나 또는 2개의 이중 결합을 임의로 포함하거나 하나 이상의 방향족 고리를 임의로 포함할 수 있는 안정한 모노시클릭 또는 폴리시클릭 화합물을 언급한 것이다. 각각의 헤테로사이클은 탄소 원자 및 각각 질소, 산소 및 황으로 구성된 군 중에서 선택된 1 내지 4 개의 이종 원자로 이루어진다. 본 명세서에서 사용한 용어 "질소 이종 원자" 및 "황 이종 원자"는 임의의 산화된 형태의 질소 또는 황 원자 및 임의의 염기성 질소 원자의 4 가의 형태도 포함한다. 상기 정의한 헤테로사이클의 예로서는 피리미디닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 퓨리닐, 피리미딜, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리노일, 이미다졸리디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인돌릴, 피리딜, 피롤릴, 피롤리닐, 피라졸릴, 피라지닐, 퀴녹솔릴, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 푸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 티아졸릴, β-카르볼리닐, 테트라졸릴, 티아졸리디닐, 벤조푸라노일, 티아모르폴리닐 설폰, 벤조옥사졸릴, 옥소피페리디닐, 옥소퍼롤리디닐, 옥소아제피닐, 아제피닐, 이소옥사졸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조티에닐, 테트라히드로티오페닐 및 설포라닐을 들 수 있다. 그밖의 헤테로사이클이 참고 문헌 [에이. 알. 카트리츠키 및 씨.더블유. 리즈 편직, Comprehensive Heterocyclic Chemistry; The Structure, Reaction, Synthesis and Use of Heterocyclic Compounds, 제 1-8권, 퍼가몬 프레스, 뉴욕 (1984)]에 개시되어 있다.
용어 "시클로알킬"은 3 내지 15개의 탄소 원자를 함유하고 임의로 1 또는 2개의 이중 결합을 함유할 수 있는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 기를 언급한 것이다. 그 예로는 시클로헥실, 아다만틸 및 노르보르닐을 들 수 있다.
용어 "아릴"은 6, 10, 12, 또는 14개의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 고리는 방향족인 모노시클릭 또는 폴리시클릭 기를 언급한 것이다. 그 예로서는 페닐, 나프틸 및 테트라히드로나프탈렌을 들 수 있다.
용어 "헤테로방향족"은 1 내지 15개의 탄소 원자 및 황, 질소 및 산소를 포함하는 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 이종 원자를 함유하며, 1 내지 3개의 5원 또는 6원 고리를 추가로 포함하고, 그 고리 중 하나 이상은 방향족인 모노시클릭 또는 폴리시클릭 기를 언급한 것이다.
용어 "알파-아미노산"(α-아미노산)은 천연적으로 발생하는 아미노산 및 천연적으로 발생하는 펩티드의 합성 동족체를 제조할 때 펩티드 화학 기술분야에 통상 이용되는 기타 "비-단백질" α-아미노산을 모두 의미하며, 이는 D 및 L 형태를 포함한다. 천연 발생 아미노산은 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 메티오닌, 트레오닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 시스테인, 프롤린, 히스티딘, 아스파르트산, 아스파라긴, 글루탐산, 글루타민, γ-카르복시글루탐산, 아르기닌, 오르니틴 및 리신이다. "비-단백질" 알파-아미노산의 예로서는 히드록시리신, 호모세린, 호모티로신, 호모페닐알라닌, 시트룰린, 키누레닌, 4-아미노-페닐알라닌, 3-(2-나프틸)-알라닌, 3-(1-나프틸)-알라닌, 메티오닌 설폰, t-부틸알라닌, t-부틸글리신, 4-히드록시페닐글리신, 아미노알라닌, 페닐글리신, 비닐알라닌, 프로파르길-글리신, 1,2,4-트리아졸로로-3-알라닌, 4,4,4-트리플루오로트레오닌, 티로닌, 6-히드록시트립토판, 5-히드록시트립토판, 3-히드록시키누레닌, 3-아미노티로신, 트리플루오로메틸알라닌, 2-티에닐알라닌, (2-(4-피리딜)에틸)-시스테인, 3,4-디메톡시-페닐알라닌, 3-(2-티아졸릴)알라닌, 이보테닌산, 1-아미노-1-시클로펜탄카르복실산, 1-아미노-1-시클로헥산카르복실산, 퀴스쿠알린산, 3-트리플루오로메틸페닐알라닌, 4-트리플루오로메틸페닐알라닌, 시클로헥실알라닌, 시클로헥실글리신, 티오히스티딘, 3-메톡시티로신, 엘라스타틴알, 노르류신, 노르발린, 알로이소류신, 호모아르기닌, 티오프롤린, 데히드로프롤린, 히드록시프롤린, 이소니펙토틴산, 호모프롤린, 시클로헥실글리신, α-아미노-n-부티르산, 시클로헥실알라닌, 아미노페닐부티르산, 페닐 부분의 오르토, 메타 또는 파라 위치에서 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐 또는 니트로기중 하나 또는 2 개로 치환되거나 메틸렌디옥시기로 치환된 페닐알라닌: β-2-티에닐알라닌, β-3-티에닐알라닌, β-2-푸라닐알라닌, β-3-푸라닐알라닌, β-2-피리딜알라닌, β-3-피리딜알라닌, β-4-피리딜알라닌, β-(밴조티에닐-2-일 및 벤조티에닐-3-일)알라닌, β-(1-나프틸 및 2-나프틸)알라닌, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 O-알킬화 유도체, S-알킬화된 시스테인, S-알킬화된 호모시스테인, 티로신의 O-설페이트, 티로신의 O-포스페이트 및 티로신의 O-카르복실레이트 에스테르, 3-설포-티로신, 3-카르복시티로신, 3-포스포티로신, 티로신의 4-메탄설폰산 에스테르, 티로신의 4-메탄 인산 에스테르, 3,5-디요오도티로신, 3-니트로티로신, ε-알킬 리신, 및 델타-알킬 오르니틴을 들 수 있다. 이들 α-아미노산은 알파 위치에서 메틸기로, α-아미노산 측쇄상의 임의의 방향족 잔기에서 할로겐으로, 또는 그 측쇄 잔기의 O, N 또는 S 원자에서 적절한 보호기로 치환될 수도 있다. 적절한 보호기는 참고 문헌 ["Protective Groups In Organic Synthesis", 티.더블유. 그린 및 피.지.엠. 우츠, 뉴욕주, 뉴욕 소재의 존 윌리 앤드 선즈, 1991]에 개시되어 있다.
"치환한다"란 용어는 화합물 내의 수소 원자를 치환체 기로 치환하는 것을 의미한다. 본 발명에 있어서, ICE 의 Arg-341의 카르보닐 산소 원자 또는 ICE의 Ser-339의 카르보닐 산소 원자와 수소 결합을 형성할 수 있는 수소 결합 부분의 일부를 형성하는 수소 원자는 치환으로부터 제외된다. 이와 같이 제외되는 수소 원자로는 -CO- 기에 대해 α 위치인 -NH- 기를 구성하는 수소 원자를 들 수 있으며, 화학식 (a) 내지 (t), (v) 내지 (z)에서는 X 기가 아니라 -NH- 또는 다른 기호로서 표시된다.
용어 "직쇄"는 고리의 일부를 형성하는 공유 결합된 구성원, 즉, 원자들의 연속 비분지 연쇄를 의미한다. 직쇄, 및 그 직쇄가 일부를 형성하고 있는 고리는 치환될 수 있지만, 그 치환체들은 직쇄의 일부가 아니다.
용어 "Ki" 는 ICE 와 같은 표적 효소의 활성을 억제하는데 있어서 화합물의 효능의 척도를 언급한 것이다. Ki 값이 작다는 것은 효능이 더욱 크다는 것을 의미한다. Ki 값은 실험적으로 측정된 속도 데이터를 표준 효소 반응 속도식에 산입시킴으로써 유도된다. 참고 문헌[아이.에이치. 세겔, Enzyme Kinetics, 윌리-인터사이언스, 1975].
본 명세서에 사용한 "환자"라는 용어는 동물, 특히 사람을 언급한 것이다.
"약학적 유효량"이란 용어는 환자에 있는 IL-1 매개 질병, 세포 소멸 매개 질병, IClF 매개 질병 또는 IFN-γ 매개 질병을 치료 또는 경감하는데 유효한 양을 의미한다. 용어 "예방적 유효량"은 환자에 있어 IL-1 매개 질병, 세포 소멸 매개 질병, IGIF 매개 질병 또는 IFN-γ 매개 질병을 예방하거나 실질적으로 감소시키는데 유효한 양을 언급한 것이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체 또는 보조제"는 본 발명의 화합물과 함께 환자에게 투여될 수 있으며 본 발명의 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체 또는 보조제를 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 유도체"는 수용자에게 투여했을 때 (직접 또는 간접적으로) 본 발명의 화합물 또는 항 ICE 활성 대사 물질 또는 그 잔기를 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 그 에스테르의 염을 의미한다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 예로는 약학적으로 허용 가능한 무기 및 유기 산과 염기로부터 유도된 염을 들 수 있다. 적합한 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산 및 벤젠설폰산을 들 수 있다. 옥살산과 같은 그밖의 산은 그 자체로서는 약학적으로 허용될 수 없지만, 본 발명의 화합물 및 이의 약학적 허용 산 부가 염을 제조하는데 있어서 중간체로서 유용한 염을 제조하는데 사용될 수 있다. 적절한 염기로부터 유도된 염으로는 알칼리 금속(예: 나트륨), 알칼리 토금속(예: 마그네슘), 암모늄 및 N-(C1-4알킬)4 +염을 들 수 있다.
본 발명은 또한 본 명세서에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 기의 "4가화"된 형태도 포함한다. 염기성 질소 원자는 당해 기술 분야에 공지된 시약, 예를 들면 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트를 비롯한 디알킬 설페이트: 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 장쇄 할라이드; 및 벤질 및 페네틸 브로마이드를 비롯한 아르알킬 할라이드를 사용하여 4가화시킬 수 있다. 수용성 또는 유용성, 또는 수 분산성 또는 유 분산성 생성물을 4가화에 의해 수득할 수 있다.
본 발명의 ICE 억제제는 하나 이상의 "비대칭" 탄소 원자를 함유할 수 있으므로, 라세메이트, 라세미 혼합물, 단일의 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체 혼합물 및 개개의 부분 입체 이성질체로서 발생할 수 있다. 이와 같은 화합물의 모든 이성질체 형태도 본 발명에 포함된다. 각각의 입체이성질성 탄소 원자는 R 또는 S 배치일 수 있다. 본 명세서에 예시된 특정의 화합물 및 골격(scaffold)은 특정한 입체화학 배열로서 나타내었지만, 임의의 주어진 키랄 중심에서 상반되는 입체 화학을 갖는 화합물과 골격 또는 그 혼합물들도 포함된다.
본 발명의 ICE 억제제는 탄소, 질소 또는 다른 원자에서 다양한 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 고리 구조를 포함할 수 있다. 그와 같은 고리 구조는 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있다. 고리 구조는 0개 내지 3개의 치환체를 함유하는 것이 바람직하다. 다중 치환된 경우, 각각의 치환체는 치환체들의 조합이 안정한 화합물을 형성시키는 한 임의의 다른 치환체로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
본 발명에 포함되는 치환체 및 변수들의 조합은 안정한 화합물을 형성할 수 있는 것에 한한다. 본 명세서에서 "안정한" 이란 용어는 당해 기술 분야에 공지된 방법에 의해 제조하여 포유류에게 투여하기에 충분한 안정성을 가진 화합물을 언급한 것이다. 통상, 이와 같은 화합물은 40℃ 이하의 온도에서 수분 또는 다른 화학적 반응성 조건 하에서 1 주일 이상의 기간 동안 안정하다.
치환체는 다양한 형태로 나타낼 수 있다. 이러한 다양한 형태는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 호환적으로 사용할 수 있다. 예를 들면, 페닐 고리 상의 메틸 치환체는 다음과 같은 형태 중 어느 하나로 나타낼 수 있다.
메틸과 같은 치환체의 다양한 형태를 본 명세서에서는 호환적으로 사용하였다.
본 발명을 충분히 이해할 수 있도록, 이하 본 발명을 상세히 설명하고자 한다.
본 발명의 제1 실시 양태(A)의 ICE 억제제는 하기 화학식 α로 표시된다.
화학식 α
상기 식 중,
X1은 -CH이고;
g는 0 또는 1이며;
J는 각각 -H, -OH 및 -F로 이루어진 군 중에서 선택되고, 첫 번째 J와 두 번째 J가 하나의 C에 결합될 경우 상기 첫 번째 J는 -OH이고, 상기 두 번째 J는 -H임을 조건으로 하며;
m은 0, 1 또는 2이고;
T는 -OH, -CO-CO2H, -CO2H 또는 -CO2H에 대한 임의의 생물학적 동배체(isostere)인 치환체이며;
R1은 하기 화학식 a 내지 y로 이루어진 군 중에서 선택되며, 이 때 임의의 고리는 임의의 탄소 원자 상에서 -Q1에 의해, 임의의 질소 원자 상에서 R5에 의해, 또는 임의의 원자 상에서 =O, -OH, -CO2H 또는 할로겐에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있고; 임의의 포화된 고리는 하나 또는 2 개의 결합 위치에서 임의로 불포화될 수 있으며; 하기 화학시 e의 R1과 화학식 y의 R1은 임의로 벤조 융합되고;
이 때,
R20은 하기 화학식 aa1 내지 ggc로 이루어진 군 중에서 선택되며;
고리 C는 각각 벤조, 피리도, 티에노, 피롤로, 푸라노, 티아졸로, 이소티아졸로, 옥사졸로, 이소옥사졸로, 피리미도, 이미다졸로, 시클로펜필 및 시클로헥실로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R3는 -CN, -CH=CH-R9, -CH=N-O-R9, -(CH2)1-3-T1-R9, -CJ2-R9, -CO-R13, 또는 이며;
R4는 각각 -H, -Ar1, -R9, -T1-R9 및 -(CH2)1,2,3-T1-R9로 이루어진 군 중에서 선택되고;
T1은 각각 CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR10-, -NR10-CO-, -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -CO-NR10-, -O-CO-HR10-, -NR10-CO-O-, -NR10-CO-NR10-, -SO2-NR10-, -NR10-SO2-, 및 -NR10-SO2-NR10-으로 이루어진 군 중에서 선택되며;
R5는 각각 -H, -Ar1, -CO-Ar1, -SO2-Ar1, -CO-NH2, -SO2-NH2, -R9, -CO-R9, -CO-O-R9, -SO2-R9, 및
로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R6와 R7은 함께 포화된 4원 내지 8원 카르보시클릭 고리, 또는 -O-, -S- 또는 -NH-를 함유하는 4원 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는 R7은 -H이고, R6는 -H, -Ar1, -R9, -(CH2)1,2,3-T1-R9 또는 α-아미노산 측쇄 잔기이며;
R9는 각각 C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 상기 알킬기는 -OH, -F 또는 =O에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되고, 하나 또는 2개의 Ar1 기에 의해 임의 치환되며;
R10은 각각 -H 또는 C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R13은 각각 -Ar2, -R4 및 로 이루어진 군 중에서 선택되며;
Ar1은 각각 6, 10, 12 또는 14개의 탄소 원자와 1 내지 3개의 고리를 함유하는 아릴기, 3 내지 15개의 탄소 원자와 1 내지 3개의 고리를 함유하는 시클로알킬기(상기 시클로알킬 기는 임의로 벤조 융합됨), 및 5 내지 15개의 고리 원자와 1 내지 3개의 고리를 함유하는 헤테로사이클 기(상기 헤테로 사이클 기는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, =N- 및 -NH로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 이종 원자를 함유하고, 상기 헤테로사이클 기는 임의로 하나 이상의 이중 결합을 함유하며, 하나 이상의 방향족 고리를 임의로 포함함)로 이루어진 군 중에서 선택된 시클릭 기로서, 이 때 상기 시클릭 기는 -NH2, -CO2H, -Cl, -F, -Br, -I, -NO2, -CN, =O, -OH, -퍼플루오로C1-3알킬, 또는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며;
Ar2는 각각 하기 화학식 hh 내지 화학식 kk로 이루어진 군 중에서 선택되고, 식 중 임의의 고리는 -Q1 및 -Q2에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며;
Q1은 각각 -Ar1, -O-Ar1, -R9, -T1-R9 및 -(CH2)1,2,3-T1-R9로 이루어진 군 중에서 선택되며;
Q2는 각각 -OH, -NH2, -CO2H, -Cl, -F, -Br, -I, -NO2, -CN, -CF3 및 로 이루어진 군 중에서 선택되고;
단, -Ar1은 추가의 -Ar1기를 하나 이상 더 포함하는 -Q1기로 치환되고, 상기 추가의 -Ar1 기는 -Q1으로 치환되지 않으며;
X는 각각 =N- 및 =CH-로 이루어진 군 중에서 선택되고;
X2는 각각 -O-, -CH2-, -NH-, -S-, -SO- 및 -SO2-로 이루어진 군 중에서 선택되며;
X3는 각각 -CH2, -S-, -SO- 및 -SO2로 이루어진 군 중에서 선택되고;
X4는 각각 -CH2-와 -NH-로 이루어진 군 중에서 선택되며;
X5는각각 와 로 이루어진 군 중에서 선택되고;
X6는 -CH- 또는 -N-이며;
Y는 각각 -O-, -S- 및 -NH로 이루어진 군 중에서 선택되고;
Z는 각각 CO 또는 SO2이며;
a는 각각 0 또는 1이고;
c는 각각 1 또는 2이며;
d는 각각 0, 1 또는 2이고;
e는 각각 0, 1, 2 또는 3이며;
단, R1이 화학식 f이고, R6가 α-아미노산 측쇄 잔기이며, R7이 -H일 경우에는, 화학식 aa1과 화학식 aa2가 -Q1으로 치환되어야 함을 조건으로 하고;
R1이 화학식 o이고, g가 0이며, J가 -H이고, m이 1이며, R6가 α-아미노산 측쇄 잔기이고, R7이 -H이고, X2가-CH2-이며, X5가 이고, X6가 이며, R3가 또는 -CO-R13인 경우[이때, R13은 -CH2-O-CO-Ar1, -CH2-S-CO-Ar1, -CH2-O-Ar1, -CH2-S-Ar1 또는 -R4(이 때, R4는 -H임)]에는, 화학식 o로 표시되는 R1기의 고리는 -Q1으로 치환되거나 벤조 융합되어야 함을 조건으로 하며;
R1이 화학식 w이고, g가 0이며, J가 -H이고, m이 1이며, T가 -CO2H이고, X2가 O이고, R5가 벤질옥시카르보닐이며, 고리 C가 벤조일 경우에는 R3가 -CO-R13(이 때, R13은 -CH2-O-Ar1이고, Ar1은 1-페닐-3-트리플루오로메틸-피라졸-5-일이며, 그 페닐은 염소 원자에 의해 임의 치환되거나; 또는 R13은 -CH2-O-CO-Ar1이고, Ar1은 2,6-디클로로페닐임)이 될 수 없음을 조건으로 한다.
본 발명의 실시 양태 (A)의 바람직한 화합물은 R1이 하기 화학식 w로 표시되는 기인 화학식 α의 화합물이다:
화학식 w
상기 식 중, 기타 치환체들의 정의는 상기 기재된 바와 같다.
본 발명의 실시 양태 (A)의 다른 바람직한 화합물은 R1이 하기 화학식 y로 표시되는 기인 화학식 α의 화합물이다:
화학식 y
상기 식 중, 기타 치환체들의 정의는 상기 기재된 바와 같다.
실시 양태 (A)의 더욱 바람직한 화합물은 다음과 같은 화학식 α의 화합물이다:
X1은 -CH이고;
g는 0이며;
J는 -H이고;
m은 0 또는 1이며, T는 -CO-CO2H, 또는 -CO2H에 대한 임의의 생물학적 동배체인 치환체이거나, 또는 m은 1이고, T는 -CO2H이며;
R1은 하기 화학식 a 내지 c, e 내지 h, o, r 및 w로 이루어진 군 중에서 선택되고, 하기 식들 중 임의의 고리는 임의의 탄소 원자 상에서 -Q1에 의해, 임의의 질소 원자 상에서 R5에 의해, 또는 임의의 원자 상에서 =O, -OH, -CO2H 또는 할로겐에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며, 화학식 e는 임의로 벤조 융합되고;
화학식 a
화학식 b
화학식 c
화학식 e
화학식 f
화학식 g
화학식 h
화학식 o
화학식 r
화학식 w
이 때, R20은 하기 화학식 aa1 또는 화학식 aa2로 표시되는 기이고,
화학식 aa1
화학식 aa2
c는 1이며;
고리 C는 -C1-3알킬, -O-C1-3알킬, -Cl, -F 또는 -CF3에 의해 임의로 치환된 벤조이고;
R1이 화학식 a 또는 화학식 b일 경우, R5는 -H인 것이 바람직하며,
R1이 화학식 c, e, f, o, r, w, x 또는 y일 경우, R5는 -CO-Ar1, -SO2-Ar1, -CO-NH2, -CO-NH-Ar1, -CO-R9, -CO-O-R9, -SO2-R9 또는 -CO-NH-R9인 것이 바람직하고,
R7은 -H이고, R6는 -H, -R9 또는 -Ar1이며;
R9는 =O에 의해 임의로 치환되고. -Ar1에 의해 임의로 치환되는 C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고;
R10은 -H 또는 -C1-3 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이며;
Ar1은 페닐, 나프틸, 피리딜, 벤조티아졸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 2-인다닐 또는 인돌릴이고, 이들은 -O-C1-3알킬, -NH-C1-3알킬, -N-(C1-3알킬)2, -Cl, -F, -CF3, -C1-3알킬 또는 이고;
Q1은 R9 또는 -(CH2)0,1,2-T1-(CH2)0,1,2-Ar1이고, 이 때 T1은 -O- 또는 -S-이며;
X는 각각 =N- 및 =CH-로 이루어진 군 중에서 선택되고;
X2는 각각 -O-, -CH2-, -NH-, -S-, -SO- 및 -SO2-로 이루어진 군 중에서 선택되며;
X5는 각각 및 로 이루어진 군 중에서 선택되고;
X6는 또는 이며,
단, R1이 화학식 o이고, X2가 -CH2-이며, X5가 이고, X6가 인 경우, 화학식 o의 R1기는 -Q1으로 치환되거나 벤조 융합되어야 함을 조건으로 하며;
Z는 C=O인 화합물.
이와 같은 더욱 바람직한 실시 양태의 화합물 중 가장 바람직한 화합물은 다음과 같은 화합물이다:
R1 기가 하기 화학식 e1 또는 화학식 e2로 표시되는 기이고,
이 때, c는 2이거나; 또는
R1 기가 하기 화학식 e4 또는 화학식 e7으로 표시되는 기이고, 이들은 임의로 벤조 융합되며,
이 때, c는 1 또는 2이며;
단, R1이 화학식 e4이고, g는 0이며, J는 -H이고, m은 1이며, T는 -CO2H이고, R5는 벤질옥시카르보닐이며, c는 1인 경우에, R3는 -CO-R13(이 때, R13은 -Ch2-O-Ar1이고, Ar1은 1-페닐-3-트리플루오로메틸-피라졸-5-일이며, 그 페닐은 염소 원자에의해 임의로 치환되거나; 또는 R13은 -CH2-O-CO-Ar1이고, Ar1은 2,6-디클로로페닐이며, 골격 고리의 2번 위치는 파라-플루오로페닐로 치환됨)이 될 수 없음을 조건으로 하고;
R1이 화학식 e7이고, g는 0이며, J는 -H이고, m은 1이며, T는 -CO2H 또는 -CO-NH-OH이고, R5는 아미노산 측쇄 잔기의 N 원자에 대한 보호기이며, c가 각각 1인 경우에는, R3가 -CO-R13(이 때, R13은 -CH2-O-CO-Ar1, -CH2-S-CO-Ar1, -CH2-O-Ar1 또는 -CH2-S-Ar1임)이 될 수 없음을 조건으로 한다.
이러한 실시 양태의 가장 바람직한 화합물은 다음과 같은 화합물이다:
R1은 하기 화학식 e1 또는 화학식 e2의 화합물이고;
화학식 e1
화학식 e2
이 때, c는 2이며;
m은 1이고;
T는 -CO2H이며;
R3는 -CO-R13인 화합물.
상기 실시 양태의 가장 바람직한 다른 화합물은 다음과 같은 화합물이다:
R1은 하기 화학식 w1이고,
이 때, X2는 -O-, -S-, -SO2- 또는 -NH-이고, X2가 -NH-일 경우에는 X2에서 R5 또는 Q1에 의해 임의로 치환되며;
고리 C는 -C1-3알킬, -O-C1-3알킬, -Cl, -F 또는 -CF3로 치환된 벤조인 화합물이다.
본 발명의 제2 실시 양태(B)의 ICE 억제제는 하기 화학식 I로 표시되는 화합물이다.
화학식 I
상기 식 중,
R1은 하기 화학식 e10 내지 e12, w2, y1, y2 및 z로 이루어진 군 중에서 선택되고;
고리 C는 벤조, 피리도, 티에노, 피롤로, 푸라노, 티아졸로, 이소티아졸로, 옥사졸로, 이소옥사졸로, 피리미도, 이미다졸로, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 이루어진 군 중에서 선택되며;
R2는 또는 이고;
이 때, m은 1 또는 2이며;
R5는 -C(O)-R10, -C(O)O-R9, , -S(O)2-R9, -C(O)-CH2-O-R9, -C(O)C(O)-R10, -R9, -H 및 -C(O)C(O)-OR10으로 이루어진 군 중에서 선택되고;
X5는 또는 이며;
Y2는 H2 또는 O이고;
X7은 -N(R8)- 또는 -O-이며;
R6는 -H와 -CH3로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R8은 -C(O)-R10, -C(O)O-R9, -C(O)-N(H)-R10, -S(O)2-R9, -S(O)2-NH-R10, -C(O)-CH2-O-R10, -C(O)C(O)-R10; -C(O)-CH2N(R10)(R10), -C(O)-CH2C(O)-O-R9, -C(O)-CH2C(O)-R9, -H 및 -C(O)-C(O)-OR10으로 이루어진 군 중에서 선택되며;
R9는 각각 -Ar3, 및 Ar3로 임의 치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 -C1-6 알킬 기는 임의로 불포화되며;
R10은 각각 -H, -Ar3, C3-6 시클로알킬 기, 및 Ar3로 임의 치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 -C1-6 알킬 기는 임의로 불포화되며;
R13은 H, Ar3, 및 Ar3, -CONH2, -OR5, -Oh, -OR9 또는 -CO2H로 임의 치환된 C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R51은 각각 R9, -C(O)-R9, -C(O)-N(H)-R9로 이루어진 군 중에서 선택되거나, 또는 각각의 R51이 함께 포화된 4원 내지 8원 카르보시클릭 고리 또는 -O-, -S- 또는 -NH-를 함유하는 포화된 4원 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
R21은 각각 -H 또는 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기로 이루어진 군 중에서 선택되고;
Ar3는 각각 6, 10, 12 또는 14개의 탄소 원자와 1 내지 3개의 고리를 함유하는 아릴기, 및 5 내지 15개의 고리 원자와 1 내지 3개의 고리를 함유하는 방향족 헤테로사이클 기(상기 헤테로시클릭 기는 -O-, -S-, -SO-, SO2, =N-및 -NH-로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 이종 원자를 함유하고, 상기 헤테로사이클 기는 임의로 하나 이상의 이중 결합을 함유하며, 하나 이상의 방향족 고리를 임의로 포함함)로 이루어진 군 중에서 선택된 시클릭 기로서, 이 때 상기 시클릭 기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며;
Q1은 각각 -NH2, -CO2H, -Cl, -F, -Br, -I, -NO2, -CN, =O, -OH, -퍼플루오로 C1-3알킬, R5, -OR5, -NHR5, OR9, -NHR9, R9, -C(O)-R10 및 로 이루어진 군중에서 선택되고;
단, -Ar3는 추가의 -Ar3를 하나 이상 더 포함하는 -Q1기로 치환되고, 상기 추가의 -Ar3 기는 또 다른 -Ar3에 의해 치환되지 않음을 조건으로 한다.
R5는 -C(O)-R10, =C(O)O-R9 및 -C(O)-NH-R10으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
다른 화합물에서, R5는 -S(O)2-R9, -S(O)2-NH-R10, -C(O)-C(O)-R10, -R9 및 -C(O)-C(O)-OR10으로 이루어진 군 중에서 선택된다.
더욱 바람직한 화합물은 다음과 같다:
m은 1이고;
R13은 H; 또는 -Ar3, -OH, -OR9 또는 -CO2H로 임의 치환된 -C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이며, 이 때 R9는 -C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고, Ar3는 모르폴리닐 또는 페닐이며, 그 페닐은 -Q1으로 임의 치환되고;
R21은 -H 또는 -CH3이고;
R51은 Ar3로 임의 치환된 C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고, 이때 Ar3는 -Q1에 의해 임의 치환된 페닐이며;
Ar3는 페닐, 나프틸, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티에노티에닐, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조[b]티오페닐, 피리딜, 벤조푸라닐 및 인돌릴이고;
Q1은 각각 -NH2, -Cl, -F, -Br, -OH, -R9, -NH-R5(이 때, R5는 -C(O)-R10 또는 -S(O)2-R9 임), -OR5(이 때 R5는 -C(O)-R10 임), -OR9, -NHR9 및 로 이루어진 군 중에서 선택되며, 이 때 R9와 R10은 각각 Ar3(이 때, Ar3는 페닐임)에 의해 임의 치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고;
단, -Ar3는 추가의 Ar3기를 하나 이상 더 포함하는 -Q1 기로 치환되고, 상기 추가의 -Ar3 기는 또 다른 -Ar3에 의해 치환되지 않음을 조건으로 한다.
본 발명의 제3 실시 양태(C)의 ICE 억제제는 하기 화학식 II로 표시되는 화합물이다:
화학식 II
상기 식 중,
m은 1 또는 2이고,
R1은 하기 화학식 e10 내지 e12, w2, y1, y2 및 z로 이루어진 군 중에서 선택되고;
화학식 e10
화학식 e11
화확식 e12
화학식 w2
화학식 y1
화학식 y2
화학식 z
고리 C는 벤조, 피리도, 티에노, 피롤로, 푸라노, 티아졸로, 이소티아졸로, 옥사졸로, 이소옥사졸로, 피리미도, 이미다졸로, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 이루어진 군 중에서 선택되며;
R3는 -CN, -C(O)-H, -C(O)-CH2-T1-R11, -C(O)-CH2-F, -C=N-O-R9 및 -CO-Ar2로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R5는 -C(O)-R10, -C(O)O-R9, , -S(O)2-R9, -C(O)-CH2-O-R9, -C(O)C(O)-R10, -R9, -H 및 -C(O)C(O)-OR10으로 이루어진 군 중에서 선택되고;
X5는 또는 이며;
Y2는 H2 또는 O이고;
X7은 -N(R8)- 또는 -O-이며;
T1은 각각 -O-, -S-, -S(O)-및 -S(O)2-로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R6는 -H와 -CH3로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R8은 -C(O)-R10, -C(O)O-R9, -C(O)-N(H)-R10, -S(O)2-R9, -S(O)2-NH-R10, -C(O)-CH2-O-R10, -C(O)-C(O)-R10, -C(O)-CH2N(R10)(R10), -C(O)-CH2C(O)-O-R9, -C(O)-CH2C(O)-R9, -H 및 -C(O)C(O)-OR10으로 이루어진 군 중에서 선택되며;
R9는 각각 -Ar3, 및 Ar3로 임의 치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 -C1-6 알킬 기는 임의로 불포화되며;
R10은 각각 -H, -Ar3, C3-6 시클로알킬 기, 및 Ar3로 임의 치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 -C1-6 알킬 기는 임의로 불포화되며;
R11은 각각 -Ar4, -(CH2)1-3-Ar4, -H 및 -C(O)-Ar4로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R13은 H, Ar3, 및 Ar3, -CONH2, -OR5, -OH, -OR9 또는 -CO2H로 임의 치환된 C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기로 이루어진 군 중에서 선택되고;
-OR13은 임의로 -N(H)-OH이며;
R21은 각각 -H 또는 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기로 이루어진 군 중에서 선택되고;
Ar2는 하기 화학식 hh 및 화학식 ii로 이루어진 군 중에서 선택되고, 이 때 임의의 고리는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며;
화학식 hh
화학식 ii
이 때, Y는 각각 O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택되고;
Ar3는 각각 6, 10, 12 또는 14개의 탄소 원자와 1 내지 3개의 고리를 함유하는 아릴기, 및 5 내지 15개의 고리 원자와 1 내지 3개의 고리를 함유하는 방향족 헤테로사이클 기(상기 헤테로시클릭 기는 -O-, -S-, -SO-, SO2, =N-, -NH-, -N(R5)- 및 -N(R9)-로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 이종 원자를 함유하고, 상기 헤테로사이클 기는 임의로 하나 이상의 이중 결합을 함유하며, 하나 이상의 방향족 고리를 임의로 포함함)로 이루어진 군 중에서 선택된 시클릭 기로서, 이 때 상기 시클릭 기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며;
Ar4는 각각 6, 10, 12 또는 14개의 탄소 원자와 1 내지 3개의 고리를 함유하는 아릴기, 및 5 내지 15개의 고리 원자와 1 내지 3개의 고리를 함유하는 방향족 헤테로사이클 기(상기 헤테로시클릭 기는 -O-, -S-, -SO-, SO2, =N-, -NH-, -N(R5)- 및 -N(R9)-로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 이종 원자를 함유하고, 상기 헤테로사이클 기는 임의로 하나 이상의 이중 결합을 함유하며, 하나 이상의 방향족고리를 임의로 포함함)로 이루어진 군 중에서 선택된 시클릭 기로서, 이 때 상기 시클릭 기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며;
Q1은 각각 -NH2, -CO2H, -Cl, -F, -Br, -I, -NO2, -CN, =O, -OH, -퍼플루오로 C1-3알킬, R5, -OR5, -NHR5, OR9, -NHR9, R9, -C(O)-R10 및 로 이루어진 군중에서 선택되고;
단, -Ar3는 하나 이상의 추가의 -Ar3기와 또 다른 -Ar3를 포함하는 -Q1기로 치환됨을 조건으로 한다.
상기 실시 양태의 바람직한 화합물로는 다음과 같은 화합물을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다:
실시 양태 (C)의 바람직한 화합물은 R1이 화학식 e11이고 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물이다.
실시 양태 (C)의 다른 바람직한 화합물은 R1이 화학식 e12이고, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물이다.
실시 양태 (C)의 다른 바람직한 화합물은 R1이 화학식 y1이고, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물이다.
실시 양태 (C)의 다른 바람직한 화합물은 R1이 화학식 y2이고, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물이다.
실시 양태 (C)의 또 다른 바람직한 화합물은 R1이 화학식 z이고, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물이다.
실시 양태 (C)의 또 다른 바람직한 화합물은 R1이 화학식 w2이고, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물이다.
더욱 바람직한 화합물은 다음과 같다:
R1이 화학식 w2이고;
m은 1이며;
고리 C는 벤조, 피리도 또는 티에노이고;
R3는 -C(O)-H, -C(O)-Ar2 및 -C(O)CH2-T1-R11로 이루어진 군 중에서 선택되며;
R5는 -C(O)-R10(이 때, R10은 -Ar3임); -C(O)O-R9(이 때, R9는 -CH2-Ar3임); -C(O)C(O)-R10(이 때, R10은 -CH2Ar3임): -R9(이 때, R9는 -Ar3로 치환된 C1-2알킬 기임); 및 -C(O)C(O)-OR10(이 때, R10은 -CH2Ar3임)으로 이루어진 군 중에서 선택되고;
T1은 O 또는 S이며;
R6는 H이고;
R8은 -C(O)-R10, -C(O)-CH2-O-R10, 및 -C(O)-CH2-N(R10)(R10)으로 이루어진 군중에서 선택되고, 이때 R10은 H, CH3 또는 -CH2CH3이며;
R11은 -Ar4, -(CH2)1-3-Ar4, 및 -C(O)-Ar4로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R13은 H, 또는 Ar3, -OH, -OR9 또는 -CO2H로 임의 치환된 -C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고, 이 때 R9는 -C1-4 분지쇄 또는 직쇄 알킬 기이고, Ar3는 모르폴리닐 또는 페닐이며, 그 페닐은 -Q1에 의해 임의 치환되고;
Ar2는 화학식 hh이며;
Y는 O이고;
Ar3는 페닐, 나프틸, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티에노티에닐, 티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[b]티오페닐, 벤조푸라닐 및 인돌릴이며;
Ar4는 페닐, 테트라졸릴, 나프틸, 피리디닐, 옥사졸릴, 피리미디닐 또는 인돌릴이고;
Q1은 각각 -NH2, -Cl, -F, -Br, -OH, -R9, -NH-R5(이 때, R5는 -C(O)-R10 또는 -S(O)2-R9임), -OR5(이 때, R5는 -C(O)-R10임), -OR9, -NHR9 및 로 이루어진 군 중에서 선택되고, 이 때, R9와 R10은 각각 Ar3(이 때, Ar3는 페닐임)로 임의치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이며;
단, -Ar3가 추가의 -Ar3기를 하나 이상 더 포함하는 -Q1기로 치환될 경우 상기 추가의 -Ar3기는 또 다른 -Ar3로 치환되지 않음을 조건으로 한다.
상기 실시 양태의 바람직한 화합물로는 하기 화합물들을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다:
실시 양태 (C)의 다른 바람직한 화합물은 R1이 화학식 e10으로 표시되는 기이고, X5는 CH이며, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물이다.
실시 양태 (C)의 더욱 바람직한 화합물은 R1이 화학식 e10으로 표시되는 기이고, X5는 CH이며, R3는 CO-Ar2이고, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물이다.
실시 양태 (C)의 더욱 바람직한 다른 화합물은 R1이 화학식 e10으로 표시되는 기이고, X5는 CH이며, R3는 -C(O)-CH2-T1-R11이고, R11은 -(CH2)1-3-Ar4이며, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물이다.
실시 양태 (C)의 더욱 바람직한 또 다른 화합물은 R1이 화학식 e10으로 표시되는 기이고, X5는 CH이며, R3는 -C(O)-CH2-T1-R11이고, T1은 O이며, R11은 -C(O)-Ar4이고, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물이다.
실시 양태 (C)의 더욱 바람직한 다른 화합물은 R1이 화학식 e10으로 표시되는 기이고, X5는 CH이며, R3는 -C(O)-H이고, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물이다.
실시 양태 (C)의 더욱 바람직한 다른 화합물은 R1이 화학식 e10으로 표시되는 기이고, X5는 CH이며, R3는 -C(O)-CH2-T1-R11이고, R11은 -Ar4이며, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물이다.
실시 양태 (C)의 또 다른 바람직한 화합물은 R1이 화학식 e10으로 표시되는 기이고, X5는 N이며, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물이다.
실시 양태 (C)의 더욱 바람직한 화합물은 R1이 화학식 e10으로 표시되는 기이고, X5는 N이며, R3는 CO-Ar2이고, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물이다.
실시 양태 (C)의 더욱 바람직한 다른 화합물은 R1이 화학식 e10이고, X5는 N이며, R3는 -C(O)-CH2-T1-R11이고, R11은 -(CH2)1-3-Ar4이며, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물이다.
실시 양태 (C)의 더욱 바람직한 다른 화합물은 R1이 화학식 e10이고, X5는 N이며, R3가 -C(O)-CH2-T1-R11이고, 이 때 T1은 O이며, R11은 -C(O)-Ar4이고, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물이다.
실시 양태 (C)의 더욱 바람직한 다른 화합물은, R1이 화학식 e10이고, X5가 N이며, R3가 -C(O)-H이고, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물이다.
실시 양태 (C)의 더욱 바람직한 또 다른 화합물은, R1이 화학식 e10이고, X5는 N이며, R3는 -CO-CH2-T1-R11이고, R11은 -Ar4이며, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물이다.
상기 더욱 바람직한 화합물에 있어서, R5는 -C(O)-R10, -C(O)O-R9 및 -C(O)-NH-R10으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이 더욱 바람직하다.
상기 더욱 바람직한 화합물 중 다른 화합물에 있어서, R5는 -S(O)2-R9, -S(O)2-NH-R10, -C(O)-C(O)-R10, -R9 및 -C(O)-C(O)-OR10으로 이루어진 군 중에서 선택된다.
상기 더욱 바람직한 화합물에 있어서,
m은 1이고;
T1은 O 또는 S이며;
R13은 H, 또는 Ar3, -OH, -OR9 또는 -CO2H(이 때, R9는 -C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고, Ar3는 모르폴리닐 또는 페닐이며, 그 페닐은 -Q1에 의해 임의 치환 됨)에 의해 임의로 치환된 -C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;
R21은 -H 또는 -CH3이며;
R51은 Ar3(이 때, Ar3는 -Q1으로 임의 치환된 페닐임)에 의해 임의로 치환된 C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고;
Ar2는 화학식 hh이며;
Y는 O이고;
Ar3는 페닐, 나프틸, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티에노티에닐, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조[b]티오페닐, 피리딜, 벤조푸라닐 및 인돌릴이며;
Ar4는 페닐, 테트라졸릴, 피리디닐, 옥사졸릴, 나프틸, 피리미디닐 또는 티에닐이고;
Q1은 각각 -NH2, -Cl, -F, -Br, -OH, -R9, -NH-R5(이 때, R5는 -C(O)-R10 또는 -S(O)2-R9임), -OR5(이 때 R5는 -C(O)-R10임), -OR9, -NHR9 및 로 이루어진 군 중에서 선택되고, 이 때 R9와 R10은 각각 Ar3(이 때, Ar3는 페닐임)로 임의 치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이며;
단, -Ar3가 추가의 -Ar3 기를 하나 이상 더 포함하는 -Q1기에 의해 치환될 경우, 상기 추가의 -Ar3 기는 또 다른 -Ar3로 치환되지 않음을 조건으로 하는 것이 가장 바람직하다.
실시 양태 (B)의 바람직한 화합물로서는 하기 화합물들을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다:
실시 양태 (C)의 바람직한 화합물로서는 다음과 같은 화합물들을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다:
또한 본 발명의 구체적인 화합물로서는, 그 구조상 하기 1∼22의 골격을 포함하는 화합물들을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다:
상기 식들 중,
R은 , [이 때, R13은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)(CH3), -CH2CH2CH2CH3, -CH2-CH(CH3)CH3, -C(CH3)3, -CH2Ph, 또는 임], [이 때, R13은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)(CH3), -CH2CH2CH2CH3, -CH2-CH(CH3)CH3, -C(CH3)3, -CH2Ph, 또는 이고, R51은 각각 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)(CH3), -CH2CH2CH2CH3, -CH2-CH(CH3)CH3, -C(CH3)3, -CH2Ph이거나, 또는 각각의 R51이 함께 에틸렌디옥시 아세탈 또는 프로필렌디옥시 아세탈을 형성함], 또는 [이 때, R51은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)(CH3), -CH2CH2CH2CH3, -CH2-CH(CH3)CH3, -C(CH3)3, -CH2Ph, -C(O)-CH3 또는 -C(O)-Ph임]이며;
상기 화합물 중 R5는 각각 상기 화합물 139, 214c, 214e, 404∼413, 415∼491, 493~501 중 어느 하나의 화합물에 대해 기재된 R5 부분과 동일한 의미를 갖는다.
또한, 본 발명의 구체적인 화합물로서는 골격 1∼28을 포함하고, 이 때 R, R51 및 R5는 상기 기재된 바와 같으며, 화합물 214c, 214e, 404∼413, 415∼418, 422∼426, 430∼456, 458∼466, 468, 470∼471, 473∼491, 493, 495, 497∼501 중 어느 하나의 화합물의 R5 부분에서 -C(O)-가 -CH2-, -C(O)C(O)- 또는 CH2C(O)C(O)-로 치환된 화합물을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 제4 실시 양태(D)의 ICE 억제제는 하기 화학식 I로 표시되는 화합물이다:
화학식 I
상기 식 중,
R5는 각각 -C(O)-R10, -C(O)O-R9, -C(O)-N(R10)(R10), -S(O)2-R9, -S(O)2-NH-R10, -C(O)-CH2-O-R9, -C(O)C(O)-R10, -R9, -H, -C(O)C(O)-OR10 및 -C(O)C(O)-N(R9)(R10)으로 이루어진 군 중에서 선택되고;
Q1은 각각 -NH2, -CO2H, -Cl, -F, -Br, -I, -NO2, -CN, =O, -OH, -퍼플루오로 C1-3알킬, R5, -OR5, -NHR5, OR9, -N(R9)(R10), R9, -C(O)-R10 및 로 이루어진 군 중에서 선택되고;
단, -Ar3는 추가의 -Ar3기를 하나 이상 더 포함하는 -Q1기로 치환되고, 상기 추가의 -Ar3 기는 또 다른 -Ar3에 의해 치환되지 않음을 조건으로 하며;
기타 치환체들은 실시 양태 (B)에서 정의된 바와 같다.
R5는 -C(O)-R10, -C(O)O-R9 및 -C(O)-NH-R10으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
다른 화합물에 있어서, R5는 -S(O)2-R9, -S(O)2-NH-R10, -C(O)-C(O)-R10, -R9 및 -C(O)-C(O)-OR10으로 이루어진 군 중에서 선택된다.
m이 1이고;
R13은 H, 또는 -Ar3, -OH, -OR9 또는 -CO2H(이 때, R9는 -C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고, Ar3는 모르폴리닐 또는 페닐이며, 그 페닐은 -Q1에 의해 임의 치환됨)에 의해 임의로 치환된 -C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;
R21은 -H 또는 -CH3이며;
R51은 Ar3(이 때 Ar3는 -Q1으로 임의 치환된 페닐임)에 의해 임의로 치환된 C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고;
시클릭 기 Ar3는 각각 페닐, 나프틸, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티에노티에닐, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조[b]티오페닐, 피리딜, 벤조푸라닐 및 인돌릴로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 시클릭 기는 임의로 -Q1에 의해 단일 치환 또는 다중 치환되며;
Q1은 각각 -NH2, -Cl, -F, -Br, -OH, -R9, -NH-R5(이 때, R5는 -C(O)-R10 또는 -S(O)2-R9임), -OR5(이 때 R5는 -C(O)-R10임), -OR9, -N(R9)(R10), 및 로 이루어진 군 중에서 선택되고, 이 때 R9와 R10은 각각 Ar3(이 때, Ar3는 페닐임)로 임의 치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이며;
단, -Ar3가 추가의 -Ar3 기를 하나 이상 더 포함하는 -Q1기에 의해 치환될 경우, 상기 추가의 -Ar3 기는 또 다른 -Ar3로 치환되지 않음을 조건으로 하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 제5 실시 양태(E)의 ICE 억제제는 하기 화학식 II로 표시되는 화합물이다:
화학식 II
R5는 각각 -C(O)-R10, -C(O)O-R9, -C(O)-N(R10)(R10), -S(O)2-R9, -S(O)2-NH-R10, -C(O)-CH2-O-R9, -C(O)C(O)-R10, -R9, -H, -C(O)C(O)-OR10 및 -C(O)C(O)-N(R9)(R10)으로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R15는 -OH, -OAr3, -N(H)-OH, 및 Ar3, -CONH2, -OR5, -OH, -OR9 또는 -CO2H로 임의 치환된 -OC1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기로 이루어진 군 중에서 선택되고;
Q1은 각각 -NH2, -CO2H, -Cl, -F, -Br, -I, -NO2, -CN, =O, -OH, -퍼플루오로 C1-3알킬, R5, -OR5, -NHR5, OR9, -N(R9)(R10), R9, -C(O)-R10 및 로 이루어진 군 중에서 선택되고;
단, -Ar3가 추가의 -Ar3기를 하나 이상 더 포함하는 -Q1 기로 치환되는 경우, 상기 추가의 -Ar3 기는 또 다른 -Ar3로 치환되지 않음을 조건으로 하며;
기타 치환체들은 실시 양태 (C)에서 정의된 바와 같다.
실시 양태 (E)의 바람직한 화합물은 R1이 화학식 e11이고, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물이다.
실시 양태 (E)의 다른 바람직한 화합물은 R1이 화학식 e12이고, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물이다.
실시 양태 (E)의 다른 바람직한 화합물은 R1이 화학식 y1이고, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물이다.
실시 양태 (E)의 또 다른 바람직한 화합물은 R1이 화학식 y2이고, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물이다.
실시 양태 (E)의 또 다른 바람직한 화합물은 R1이 화학식 z이고, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물이다.
실시 양태 (E)의 또 다른 바람직한 화합물은 R1이 화학식 w2이고, 다른 치환 체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물이다.
R1이 화학식 w2이고;
m은 1이며;
고리 C는 벤조, 피리도 또는 티에노이고;
R3는 -C(O)-H, -C(O)-Ar2 및 -C(O)CH2-T1-R11로 이루어진 군 중에서 선택되며;
R5는 -C(O)-R10(이 때, R10은 -Ar3임); -C(O)O-R9(이 때, R9는 -CH2-Ar3임); -C(O)C(O)-R10(이 때, R10은 -Ar3임): -R9(이 때, R9는 -Ar3로 치환된 C1-2알킬 기임); 및 -C(O)C(O)-OR10(이 때, R10은 -CH2Ar3임)으로 이루어진 군 중에서 선택되고;
T1은 O 또는 S이며;
R6는 H이고;
R8은 -C(O)-R10, -C(O)-CH2-O-R10, 및 -C(O)-CH2-N(R10)(R10)으로 이루어진 군 중에서 선택되고, R10은 H, CH3 또는 -CH2CH3이며;
R11은 -Ar4, -(CH2)1-3-Ar4, 및 -C(O)-Ar4로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R15는 -OH, 또는 -Ar3, -OH, -OR9 또는 -CO2H로 임의 치환된 -OC1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고, 이 때 R9는 -C1-4 분지쇄 또는 직쇄 알킬 기이고, Ar3는 모르폴리닐 또는 페닐이며, 그 페닐은 -Q1에 의해 임의 치환되고;
Ar2는 화학식 hh이며;
Y는 O이고;
Ar3 시클릭 기는 각각 페닐, 나프틸, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티에노티에닐, 티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[b]티오페닐, 벤조푸라닐 및 인돌릴로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 시클릭 기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며;
Ar4 시클릭 기는 각각 페닐, 테트라졸릴, 나프틸, 피리디닐, 옥사졸릴, 피리미디닐 또는 인돌릴로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 시클릭 기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며;
Q1은 각각 -NH2, -Cl, -F, -Br, -OH, -R9, -NH-R5(이 때, R5는 -C(O)-R10 또는 -S(O)2-R9임), -OR5(이 때, R5는 -C(O)-R10임), -OR9, -N(R9)(R10) 및 로 이루어진 군 중에서 선택되고, 이 때, R9와 R10은 각각 Ar3(이 때, Ar3는 페닐임)로 임의 치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이며;
단, -Ar3가 추가의 -Ar3를 하나 이상 더 포함하는 -Q1기로 치환될 경우, 상기 추가의 -Ar3기는 또 다른 -Ar3로 치환되지 않음을 조건으로 하는 것이 더욱 바람직하다.
실시 양태 (E)의 다른 바람직한 화합물은 R1이 e10이고, X5는 CH이며, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물이다.
실시 양태 (E)의 더욱 바람직한 화합물은 R1이 화학식 e10이고, X5는 CH이며, R3는 CO-Ar2이고, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물이다.
실시 양태 (E)의 더욱 바람직한 다른 화합물은 R1이 화학식 e10으로 표시되는 기이고, X5는 CH이며, R3는 -C(O)-CH2-T1-R11이고, R11은 -(CH2)1-3-Ar4이며, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물이다.
실시 양태 (E)의 더욱 바람직한 또 다른 화합물은 R1이 화학식 e10으로 표시되는 기이고, X5는 CH이며, R3는 -C(O)-CH2-T1-R11이고, T1은 O이며, R11은 -C(O)-Ar4이고, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물이다.
실시 양태 (E)의 더욱 바람직한 다른 화합물은 R1이 화학식 e10으로 표시되는 기이고, X5는 CH이며, R3는 -C(O)-H이고, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물이다.
실시 양태 (E)의 더욱 바람직한 다른 화합물은 R1이 화학식 e10으로 표시되는 기이고, X5는 CH이며, R3는 -C(O)-CH2-T1-R11이고, R11은 -Ar4이며, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물이다.
실시 양태 (E)의 또 다른 바람직한 화합물은 R1이 화학식 e10으로 표시되는 기이고, X5는 N이며, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물이다.
실시 양태 (E)의 더욱 바람직한 화합물은 R1이 화학식 e10으로 표시되는 기이고, X5는 N이며, R3는 CO-Ar2이고, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식II의 화합물이다.
실시 양태 (E)의 더욱 바람직한 다른 화합물은 R1이 화학식 e10이고, X5는 N이며, R3는 -C(O)-CH2-T1-R11이고, R11은 -(CH2)1-3-Ar4이며, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물이다.
실시 양태 (E)의 더욱 바람직한 다른 화합물은 R1이 화학식 e10이고, X5는 N이며, R3가 -C(O)-CH2-T1-R11이고, 이 때 T1은 O이며, R11은 -C(O)-Ar4이고, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물이다.
실시 양태 (E)의 더욱 바람직한 다른 화합물은, R1이 화학식 e10이고, X5가 N이며, R3가 -C(O)-H이고, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물이다.
실시 양태 (E)의 더욱 바람직한 다른 화합물은, R1이 화학식 e10이고, X5는 N이며, R3는 -CO-CH2-T1-R11이고, R11은 -Ar4이며, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물이다.
상기 더욱 바람직한 화합물에 있어서, R5는 -C(O)-R10, -C(O)O-R9 및 -C(O)-NH-R10으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이 더욱 바람직하다.
상기 더욱 바람직한 화합물 중 다른 화합물에 있어서, R5는 -S(O)2-R9, -S(O)2-NH-R10, -C(O)-C(O)-R10, -R9 및 -C(O)-C(O)-OR10으로 이루어진 군 중에서 선택된다.
상기 더욱 바람직한 화합물에 있어서,
m은 1이고,
T1은 O 또는 S이며;
R15는 -OH, 또는 Ar3, -OH, -OR9 또는 -CO2H(이 때, R9는 -C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고, Ar3는 모르폴리닐 또는 페닐이며, 그 페닐은 -Q1에 의해 임의 치환됨)에 의해 임의로 치환된 -OC1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;
R21은 -H 또는 -CH3이며;
Ar2는 화학식(hh)이고;
Y는 O이며;
시클릭 기 Ar3는 각각 페닐, 나프틸, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티에노티에닐, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조[b]티오페닐, 피리딜, 벤조푸라닐 및 인돌릴로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 시클릭 기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며;
시클릭 기 Ar4는 각각 페닐, 테트라졸릴, 피리디닐, 옥사졸릴, 나프틸, 피리미디닐 또는 티에닐로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 시클릭 기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며;
Q1은 각각 -NH2, -Cl, -F, -Br, -OH, -R9, -NH-R5(이 때, R5는 -C(O)-R10 또는 -S(O)2-R9임), -OR5(이 때 R5는 -C(O)-R10임), -OR9, -N(R9)(R10) 및 로 이루어진 군 중에서 선택되고, 이 때 R9와 R10은 각각 Ar3(이 때, Ar3는 페닐임)로 임의 치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이며;
단, -Ar3가 추가의 -Ar3 기를 하나 이상 더 포함하는 -Q1기에 의해 치환될 경우, 상기 추가의 -Ar3 기는 또 다른 -Ar3로 치환되지 않음을 조건으로 하는 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 제6 실시 양태 (F)의 ICE 억제제는 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물이다.
화학식 III
상기 식 중,
R1 및 R2는 실시 양태 (D)에서 정의된 바와 같다.
실시 양태 (F)의 바람직한 화합물은 R1이 화학식 w2이고, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 III의 화합물이다.
R1이 화학식 w2인 경우,
m은 1이고,
고리 C는 벤조, 피리도 또는 티에노이고;
R5는 -C(O)-R10(이 때, R10은 -Ar3임): -C(O)O-R9(이 때, R9는 -CH2-Ar3임); -C(O)C(O)-R10(이 때, R10은 Ar3임): -R9(이 때, R9는 -Ar3로 치환된 C1-2알킬 기임); 및 -C(O)C(O)-OR10(이 때, R10은 -CH2Ar3임)으로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R6는 H이고;
R8은 -C(O)-R10, -C(O)-CH2-O-R10, 및 -C(O)-CH2N(R10)(R10)으로 이루어진 군 중에서 선택되고, R10은 H, CH3 또는 -CH2CH3이며;
R13은 H, 또는 -Ar3, -OH, -OR9 또는 -CO2H로 임의 치환된 -C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기로 이루어진 군 중에서 선택되고, 이 때 R9는 -C1-4 분지쇄 또는 직쇄 알킬 기이고, Ar3는 모르폴리닐 또는 페닐이며, 그 페닐은 -Q1에 의해 임의 치환되고;
Ar3는 페닐, 나프틸, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티에노티에닐, 티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[b]티오페닐, 벤조푸라닐 및 인돌릴이며;
Q1은 각각 -NH2, -Cl, -F, -Br, -OH, R9, -NH-R5(이 때, R5는 -C(O)-R10 또는 -S(O)2-R9임), -OR5(이 때, R5는 -C(O)-R10임), -OR9, -NHR9 및 로 이루어진 군 중에서 선택되고, R9와 R10은 각각 Ar3(이 때, Ar3는 페닐임)로 임의 치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이며;
단, -Ar3가 추가의 -Ar3를 하나 이상 더 포함하는 -Q1기로 치환될 경우 상기 추가의 -Ar3기는 또 다른 -Ar3로 치환되지 않음을 조건으로 한다.
실시 양태 (F)의 다른 바람직한 화합물은 R1이 화학식 e11이고, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 III의 화합물이다.
실시 양태 (F)의 다른 바람직한 화합물은 R1이 화학식 e12이고, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 III의 화합물이다.
실시 양태 (F)의 또 다른 바람직한 화합물은 R1이 화학식 y1이고, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 III의 화합물이다.
실시 양태 (F)의 다른 바람직한 화합물은 R1이 화학식 y2이고 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 III의 화합물이다.
실시 양태 (F)의 다른 바람직한 화합물은 R1이 화학식 z이고 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 III의 화합물이다.
실시 양태 (F)의 다른 바람직한 화합물은 R1이 화학식 e10이고, X5는 CH이며(본 명세서에서 화학식 e10-B로도 언급함), 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 III의 화합물이다.
실시 양태 (F)의 또 다른 바람직한 화합물은 R1이 화학식 e10이고, X5는 N이며(본 명세서에서 화학식 e10-A로도 언급함), 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 III의 화합물이다.
R1이 화학식 e11, e12, y1, y2, z, e10-A 및 e10-B 일 경우, R5는 -C(O)-R10, -C(O)O-R9 및-C(O)-NH-R10으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
다른 화합물에 있어서, R1은 화학식 e11, e12, y1, y2, z, e10-A 및 e10-B일 경우, R5는 -S(O)2-R9, -S(O)2-NH-R10, -C(O)-C(O)-R10, -R9, -C(O)-C(O)-OR10, 및 -C(O)C(O)-N(R9)(R10)으로 이루어진 군 중에서 선택된다.
R5는 R-C(O)-C(O)-R10인 것이 더욱 바람직하다.
다른 화합물에서, R5는 -C(O)-C(O)-OR10이다.
R1이 화학식 e11, e12, y1, y2, z, e10-A 및 e10-B일 경우에,
m은 1이고;
R21은 -H 또는 -CH3이며;
R51은 Ar3에 의해 임의로 치환된 C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고, 이 때 시클릭 기 Ar3는 페닐이며, 상기 시클릭 기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되고;
시클릭 기 Ar3는 각각 페닐, 나프틸, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티에노티에닐, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조[b]티오페닐, 피리딜, 벤조푸라닐 또는 인돌릴로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 시클릭 기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며;
Q1은 각각 -NH2, -Cl, -F, -Br, -OH, -R9, -NH-R5(이 때, R5는 -C(O)-R10 또는 -S(O)2-R9임), -OR5(이 때 R5는 -C(O)-R10임), -OR9, -N(R9)(R10) 및 이고, 이 때 R9와 R10은 각각 시클릭 기 Ar3로 임의 치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이며, 이 때 Ar3 시클릭 기는 페닐이며, 상기 시클릭 기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되고;
단, -Ar3가 추가의 -Ar3 기를 하나 이상 더 포함하는 -Q1기에 의해 치환될 경우, 상기 추가의 -Ar3 기는 또 다른 -Ar3로 치환되지 않음을 조건으로 하는 것이 더욱 바람직하다.
상기 더욱 바람직한 화합물에 있어서, 시클릭 기 Ar3는 페닐, 나프틸, 티에 닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티에노티에닐, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조[b]티오페닐, 벤조푸라닐 및 인돌릴로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 시클릭 기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되는 것이 더욱 바람직하다.
상기 실시 양태 (F)의 바람직한 형태의 화합물은,
R5가 -C(O)-R10이고, 이 때, R10은 Ar3이고, Ar3 시클릭 기는 페닐이며, 상기 시클릭 기는 -F, -Cl, -N(H)-R5[이 때, -R5는 -H 또는 -C(O)-R10이고, R10은 Ar3에 의해 임의로 치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고, 상기 Ar3 시클릭 기는 페닐이고, 상기 시클릭 기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환됨], -N(R9)(R10)[이 때, R9와 R10은 각각 -C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기임], 또는 -O-R5[이 때, R5는 H 또는 -C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기임]에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되는 화합물이다.
Ar3 시클릭 기는 3위치 또는 5위치에서 -Cl에 의해, 또는 4위치에서 -NH-R5, -N(R9)(R10), 또는 -O-R5에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환된 페닐인 것이 더욱 바람직하다.
실시 양태 (F)의 기타 바람직한 화합물로는, R5가 -C(O)-R10이고, 이 때 R10은 Ar3이며, Ar3 시클릭 기는 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 티에닐 및 벤조[b]티오페닐로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 시클릭 기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되는 화합물을 들 수 있다.
실시 양태 (F)의 다른 바람직한 화합물로는, R5가 -C(O)-R10이고, R10은 Ar3이며, Ar3 시클릭 기는 퀴놀릴과 이소퀴놀린 중에서 선택되고, 상기 시클릭 기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되는 화합물을 들 수 있다.
실시 양태 (F)의 기타 바람직한 화합물은 R5가 -C(O)-R10이고, 이 때 R10은 Ar3 이며, Ar3 시클릭 기는 에 의해 치환된 페닐인 화합물이다.
실시 양태 (F)의 또 다른 형태의, 화합물은 전술한 바와 같은 화합물로서, 다음과 같은 정의를 조건으로 한다:
m 은 1이고;
R1은 화학식 e10이며;
X5는 CH이고;
R15는 -OH이고;
R21은 -H이며;
Y2가 O이고, R3가 -C(O)-H일 경우에는,
R5가 -C(O)-R10[이 때, R10은 -Ar3이고, Ar3 시클릭 기는 -Q1 으로 치환되지 않은 페닐, 4-(카르복시메톡시)페닐, 2-플루오로페닐, 2-피리딜, N-(4-메틸피페라지노)메틸페닐임), 또는 -C(O)-OR9[이 때, R9는 -CH2Ar3이고, Ar3 시클릭 기는 -Q1에 의해 치환되지 않은 페닐임]이 될 수 없고;
Y2가 O이고, R3가 -C(O)-CH2-T1-R11이고, T1이 O이며, R11이 Ar4[이 때, Ar4 시클릭 기는 5-(1-(4-클로로페닐)-3-트리플루오로메틸)피라졸릴)임]일 경우에는,
R5가 -C(O)-R10[이 때, R10은 -Ar3이고, Ar3 시클릭 기는 4-(디메틸아미노메틸)페닐, 페닐, 4-(카르복시메틸티오)패닐, 4-(카르복시에틸티오)페닐, 4-(카르복시에틸)페닐, 4-(카르복시프로필)페닐, 2-플루오로페닐, 2-피리딜, N-(4-메틸피페라지노)메틸페닐임], 또는 -C(O)-OR9[이 때, R9는 -CH2-Ar3이고, Ar3 시클릭 기는 페닐임]가 될 수 없으며;
R11이 Ar4[이 때, Ar4 시클릭 기는 5-(1-페닐-3-트리플루오로메틸)피라졸릴)임]일 경우에는, R5가 -C(O)-OR9(이 때, R9는 -CH2-Ar3이고, Ar3 시클릭 기는 페닐임)가 될 수 없고;
R11이 Ar4[이 때, Ar4 시클릭 기는 5-(1-(2-피리딜)-3-트리플루오로메틸)피라졸릴임)일 경우에는,
R5가 -C(O)-R10[이 때, R10은 -Ar3이고, Ar3 시클릭 기는 4-(디메틸아미노메틸)페닐임), 또는 -C(O)-OR9[이 때, R9는 -CH2-Ar3이고, Ar3 시클릭 기는 -Q1으로 치환되지 않은 페닐임]이 될 수 없으며;
Y2가 O이고, R3가 -C(O)-CH2-T1-R11이고, T1이 O이며, R11이 -C(O)-Ar4이고, Ar4 시클릭 기가 2,5-디클로로페닐인 경우에는,
R5가 -C(O)-R10[이 때, R10은 -Ar3이고, Ar3 시클릭 기는 4-(디메틸아미노메틸)페닐, 4-(N-모르폴리노메틸)페닐, 4-(N-메틸피페라지노)메틸)페닐), 4-(N-(2-메틸)이미다조일메틸)페닐, 5-벤즈아미다졸릴, 5-벤즈트리아졸릴, N-카르보에톡시-5-벤즈트리아졸릴, N-카르보에톡시-5-벤즈이미다졸릴임], 또는 -C(O)-OR9[이 때, R9는 -CH2-Ar3이고, Ar3 시클릭 기는 -Q1으로 치환되지 않은 페닐임]가 될 수 없고;
Y2가 H2이고, R3가 -C(O)-CH2-T1-R11이고, T1이 O이며, R11이 -C(O)-Ar4(이 때, Ar4 시클릭 기는 2,5-디클로로페닐임)인 경우에는,
R5가 -C(O)-OR9(이 때, R9는 -CH2-Ar3이고, Ar3 시클릭 기는 페닐임)이 될 수 없다.
실시 양태 (F)의 또 다른 형태에 있어서, 바람직한 화합물은 R21이 -H인 화합물이다.
다른 바람직한 화합물은 R21이 -CH3인 화합물이다.
실시 양태 (F)의 바람직한 화합물은 R1이 화학식 w2이고, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화합물이다.
더욱 바람직하게는,
R1이 화학식 w2이고;
m은 1이며;
고리 C는 벤조, 피리도 또는 티에노이고;
R3는 -C(O)-H, -C(O)-Ar2 및 -C(O)CH2-T1-R11로 이루어진 군 중에서 선택되며;
R5는 -C(O)-R10(이 때, R10은 -Ar3임); -C(O)O-R9(이 때, R9는 -CH2-Ar3임); -C(O)C(O)-R10(이 때, R10은 Ar3임); -R9(이 때, R9는 -Ar3로 치환된 C1-2알킬 기임); 및 -C(O)C(O)-OR10(이 때, R10은 -CH2Ar3임)으로 이루어진 군 중에서 선택되고;
T1은 O 또는 S이며;
R6는 H이고;
R8은 -C(O)-R10, -C(O)-CH2-O-R10, 및 -C(O)-CH2-N(R10)(R10)으로 이루어진 군 중에서 선택되고, R10은 H, CH3 또는 -CH2CH3이며;
R11은 -Ar4, -(CH2)1-3-Ar4, 및 -C(O)-Ar4로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R15는 -OH, 또는 -Ar3, -OH, -OR9 또는 -CO2H로 임의 치환된 -OC1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기로 이루어진 군 중에서 선택되고, 이 때 R9는 -C1-4 분지쇄 또는 직쇄 알킬 기이고, Ar3는 모르폴리닐 또는 페닐이며, 그 페닐은 -Q1에 의해 임의 치환되고;
Ar2는 화학식 hh이며;
Y는 O이고;
Ar3시클릭 기는 각각 페닐, 나프틸, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티에노티에닐, 티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[b]티오페닐, 벤조푸라닐 및 인돌릴로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 시클릭 기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며;
Ar4 시클릭 기는 각각 페닐, 테트라졸릴, 나프틸, 피리디닐, 옥사졸릴, 피리미디닐 또는 인돌릴로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 시클릭 기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며;
Q1은 각각 -NH2, -Cl, -F, -Br, -OH, R9, -NH-R5(이 때, R5는 -C(O)-R10 또는 -S(O)2-R9임), -OR5(이 때, R5는 -C(O)-R10임), -OR9, -N(R9)(R10) 및 로 이루어진 군 중에서 선택되고, R9와 R10은 각각 Ar3(이 때, Ar3는 페닐임)에 의해 임의로 치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이며;
단, -Ar3가 추가의 -Ar3기를 하나 이상 더 포함하는 -Q1기로 치환될 경우 상기 추가의 -Ar3기는 또 다른 -Ar3로 치환되지 않음을 조건으로 한다.
실시 양태 (F)의 다른 바람직한 화합물은 R1이 e11이고, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 III의 화합물이다.
실시 양태 (F)의 다른 바람직한 화합물은 R1이 화학식 e12이고, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 III의 화합물이다.
실시 양태 (F)의 다른 바람직한 화합물은 R1이 화학식 y1이고, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 III의 화합물이다.
실시 양태 (F)의 다른 바람직한 화합물은 R1이 y2이고, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 III의 화합물이다.
실시 양태 (F)의 다른 바람직한 화합물은 R1이 화학식 z이고, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 III의 화합물이다.
실시 양태 (F)의 또 다른 바람직한 화합물은 R1이 화학식 e10이고, X5가 CH이며, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 III의 화합물이다.
실시 양태 (F)의 또 다른 바람직한 화합물은 R1이 화학식 e10이고, X5가 N이며, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 III의 화합물이다. 이러한
상기 더욱 바람직한 화합물에 있어서, R5는 -C(O)-R10, -C(O)O-R9 및 -C(O)-NH-R10으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이 더욱 바람직하다.
상기 더욱 바람직한 화합물중 다른 화합물에 있어서, R5는 -S(O)2-R9, -S(O)2-NH-R10, -C(O)-C(O)-R10, -R9, -C(O)-C(O)-OR10 및 -C(O)C(O)-N(R9)(R10)으로 이루어진 군 중에서 선택된다.
상기 더욱 바람직한 화합물에 있어서,
m은 1이고;
R13은 -H, 또는 Ar3, -OH, -OR9 또는 -CO2H(이 때, R9는 -C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고, Ar3는 모르폴리닐 또는 페닐이며, 그 페닐은 -Q1에 의해 임의 치환됨)에 의해 임의로 치환된 -C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;
R21은 -H 또는 -CH3이며;
R51은 Ar3(이 때, Ar3는 -Q1에 의해 임의로 치환된 페닐임)에 의해 임의로 치환된 C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고;
시클릭 기 Ar3는 각각 페닐, 나프틸, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티에노티에닐, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조[b]티오페닐, 피리딜, 벤조푸라닐 및 인돌릴로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 시클릭 기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며;
Q1은 각각 -NH2, -Cl, -F, -Br, -OH, -R9, -NH-R5(이 때, R5는 -C(O)-R10 또는 -S(O)2-R9임), -OR5(이 때 R5는 -C(O)-R10임), -OR9, -N(R9)(R10) 및 로 이루어진 군 중에서 선택되고, 이 때 R9와 R10은 각각 Ar3(이 때, Ar3는 페닐임)로 임의 치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이며;
단, -Ar3가 추가의 -Ar3 기를 하나 이상 더 포함하는 -Q1기에 의해 치환될 경우, 상기 추가의 -Ar3 기는 또 다른 -Ar3로 치환되지 않음을 조건으로 하는 것이 가장 바람직하다.
실시 양태 (F)의 바람직한 화합물로는 하기 화합물들을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다:
본 발명의 제7실시 양태(G)의 ICE 억제제는 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물이다:
화학식 IV
상기 식 중,
m은 1 또는 2이고;
R1은 하기 화학식 e10-A, e11, e12, w2, y1, y2 및 z로 이루어진 군 중에서 선택되고;
화학식 e10-A
화학식 e11
화학식 e12
화학식 w2
화학식 y1
화학식 y2
화학식 z
R15는 각각 -OH, -OAr3, -N(H)-OH, 및 -OC1-6(이 때, C1-6는 Ar3, -CONH2, -OR5, -OH, -OR9 또는 -CO2H로 임의 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기임)로 이루어진 군 중에서 선택되고;
Ar2는 각각 하기 화학식 hh와 화학식 ii로 표시되는 기 중에서 선택되고, 이 때 임의의 고리는 -Q1 또는 -Q1에 의해 임의로 치환된 페닐에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며;
화학식 hh
화학식 ii
이 때, Y는 각각 O와 S로 이루어진 군 중에서 선택되고;
기타 치환체들은 실시 양태 (E)에서 정의된 바와 같다.
실시태양 (G)의 바람직한 화합물은 R1이 화학식 w2이고, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 IV의 화합물이다.
R1이 화학식 w2인 경우,
m은 1이고,
고리 C는 벤조, 피리도 또는 티에노이고;
R5는 -C(O)-R10(이 때, R10은 -Ar3임); -C(O)O-R9(이 때, R9는 -CH2-Ar3임); -C(O)C(O)-R10(이 때, R10은 -Ar3임): -R9(이 때, R9는 -Ar3로 치환된 C1-2알킬 기임); 및 -C(O)C(O)-OR10(이 때, R10은 -CH2Ar3임)으로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R6는 H이고;
R8은 -C(O)-R10, -C(O)-CH2-O-R10, 및 -C(O)-CH2-N(R10)(R10)으로 이루어진 군 중에서 선택되고, R10은 H, CH3 또는 -CH2CH3이며;
R13은 H, 또는 -Ar3, -OH, -OR9 또는 -OC2H로 임의 치환된 C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고, 이 때 R9는 C1-4 분지쇄 또는 직쇄 알킬 기이고, Ar3는 모르폴리닐 또는 페닐이며, 그 페닐은 -Q1에 의해 임의 치환되고;
Ar3는 페닐, 나프틸, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티에노티에닐, 티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[b]티오페닐, 벤조푸라닐 및 인돌릴이며;
Q1은 각각 -NH2, -Cl, -F, -Br, -OH, R9, -NH-R5(이 때, R5는 -C(O)-R10 또는 -S(O)2-R9임), -OR5(이 때, R5는 -C(O)-R10임), -OR9, -NHR9 및 로 이루어진 군 중에서 선택되고, R9와 R10은 각각 Ar3(이 때, Ar3는 페닐임)로 임의 치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이며;
단, -Ar3가 추가의 -Ar3를 하나 이상 더 포함하는 -Q1기로 치환될 경우 상기 추가의 -Ar3기는 또 다른 -Ar3로 치환되지 않음을 조건으로 한다.
실시 양태 (G)의 다른 바람직한 화합물은 R1이 화학식 e10-A이고, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 IV의 화합물이다.
실시 양태 (G)의 다른 바람직한 화합물은 R1이 화학식 e11이고, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 IV의 화합물이다.
실시 양태 (G)의 다른 바람직한 화합물은 R1이 화학식 e12이고, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 IV의 화합물이다.
실시 양태 (G)의 또 다른 바람직한 화합물은 R1이 화학식 y1이고, 다른 치환 체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 IV의 화합물이다.
실시 양태 (G)의 다른 바람직한 화합물은 R1이 화학식 y2이고, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 IV의 화합물이다.
실시 양태 (G)의 다른 바람직한 화합물은 R1이 화학식 z이고, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화학식 IV의 화합물이다.
실시 양태 (G)의 더욱 바람직한 화합물은 R3가 -CO-Ar2인 화합물이다.
R3가 -CO-Ar2인 경우, Y는 O인 것이 가장 바람직하다.
더욱 바람직한 다른 화합물은 R3가 -C(O)-CH2-T1-R11이고, R11은 -(CH2)1-3-Ar4인 화합물이다.
R3가 -C(O)-CH2-T1-R11이고, R11이 -(CH2)1-3-Ar4인 경우에, T1은 O인 것이 가장 바람직하다.
더욱 바람직한 다른 화합물은 R3가 -C(O)-CH2-T1-R11이고; T1이 O이며; R11이 -C(O)-Ar4인 화합물이다.
더욱 바람직한 다른 화합물은 R3가 -C(O)-H인 화합물이다.
더욱 바람직한 또 다른 화합물은 R3가 -CO-CH2-T1-R11이고 R11이 -Ar4인 화합물이다.
R3가 -CO-CH2-T1-R11이고, R11이 -Ar4인 경우에, T1은 O 또는 S인 것이 더욱 바람직하다.
R1이 화학식 e11, e12, y1, y2, z, e10-A 및 e10-B 일 경우, R5는 -C(O)-R10, -C(O)O-R9 및-C(O)-NH-R10으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이 더욱 바람직하다.
다른 화합물에 있어서, R1이 화학식 e11, e12, y1, y2, z, e10-A 및 e10-B일 경우, R5는 -S(O)2-R9, -S(O)2-NH-R10, -C(O)-C(O)-R10, -R9, -C(O)-C(O)-OR10 및 -C(O)-C(O)-N(R9)(R10)으로 이루어진 군 중에서 선택된다.
R5는 -C(O)-C(O)-R10인 것이 더욱 바람직하다.
다른 화합물에서, R5는 -C(O)-C(O)-OR10이다.
R1이 화학식 e11, e12, y1, y2, z, e10-A 및 e10-B일 경우에,
m은 1이고;
R21은 -H 또는 -CH3이며;
R51은 Ar3에 의해 임의로 치환된 C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고, 이 때 시클릭 기 Ar3는 페닐이며, 상기 시클릭 기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되고;
시클릭 기 Ar3는 각각 페닐, 나프틸, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티에노티에닐, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조[b]티오페닐, 피리딜, 벤조푸라닐 및 인돌릴로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 시클릭 기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며;
Q1은 각각 -NH2, -Cl, -F, -Br, -OH, -R9, -NH-R5(이 때, R5는 -C(O)-R10 또는 -S(O)2-R9임), -OR5(이 때 R5는 -C(O)-R10임), -OR9, -N(R9)(R10)및 로 이루어진 군 중에서 선택되고, 이 때 R9와 R10은 각각 Ar3 로 임의 치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이며, Ar3 시클릭 기는 페닐이고, 상기 시클릭 기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며;
단, -Ar3가 추가의 -Ar3 기를 하나 이상 더 포함하는 -Q1기에 의해 치환될 경우, 상기 추가의 -Ar3 기는 또 다른 -Ar3로 치환되지 않음을 조건으로 하는 것이 가장 바람직하다.
상기 더욱 바람직한 화합물에 있어서, 시클릭 기 Ar3는 페닐, 나프틸, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티에노티에닐, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조[b]티오페닐, 벤조푸라닐 및 인돌릴로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 시클릭 기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되는 것이 더욱 바람직하다.
실시 양태 (G)의 바람직한 형태의 화합물은, R21이 H이고 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 화합물이다.
실시 양태 (G)의 다른 바람직한 형태의 화합물은, R21이 CH3이고, 다른 치환 체들은 상기 기재된 바와 같은 화합물이다.
본 발명의 제8 실시 양태 (H)의 ICE 억제제는 하기 화학식 V로 표시되는 화합물이다:
화학식 V
상기 식 중,
R1은 하기 화학식 e10-B이며;
화학식 e10-B
R21은 -CH3이고;
기타 치환체들은 실시 양태 (G)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제9 실시 양태 (I)의 화합물(형태 1)은 하기 화학식 V로 표시된다:
화학식 V
상기 식 중,
R1은 하기 화학식 e10-B이며;
화학식 e10-B
R5는 각각 -C(O)C(O)-OR10이고;
기타 치환체들은 실시 양태 (G)에서 정의된 바와 같다.
상기 실시 양태 (I)의 또 다른 형태의 화합물(형태 2)은 R21이 -CH3 인 화합물이다.
본 발명의 제10 실시 양태(J)의 화합물(형태 1)은 하기 화학식 V로 표시된다:
화학식 V
상기 식 중,
R1은 하기 화학식 e10-B이며;
화학식 e10-B
기타 치환체들은 실시 양태 (G)에서 정의된 바와 같으며;
단, m은 1이고;
R1은 화학식 e10이며;
X5는 CH이고;
R15는 -OH이고;
R21은 -H이며;
Y2가 O이고, R3가 -C(O)-H일 경우에는,
R5가 -C(O)-R10[이 때, R10은 -Ar3이고, Ar3 시클릭 기는 -Q1 으로 치환되지 않은 페닐, 4-(카르복시메톡시)페닐, 2-플루오로페닐, 2-피리딜, N-(4-메틸피페라지노)메틸페닐임), 또는 -C(O)-OR9[이 때, R9는 -CH2Ar3이고, Ar3 시클릭 기는 -Q1에 의해 치환되지 않은 페닐임]이 될 수 없고;
Y2가 O이고, R3가 -C(O)-CH2-T1-R11이고, T1이 O이며, R11이 Ar4[이 때, Ar4 시클릭 기는 5-(1-(4-클로로페닐)-3-트리플루오로메틸)피라졸릴)임]일 경우에는,
R5가 -C(O)-R10[이 때, R10은 -Ar3이고, Ar3 시클릭 기는 4-(디메틸아미노메틸)페닐, 페닐, 4-(카르복시메틸티오)페닐, 4-(카르복시에틸티오)페닐, 4-(카르복시에틸)페닐, 4-(카르복시프로필)페닐, 2-플루오로페닐, 2-피리딜, N-(4-메틸피페라지노)메틸페닐임], 또는 -C(O)-OR9[이 때, -CH2-Ar3이고, Ar3 시클릭 기는 페닐임]가 될 수 없으며;
R11이 Ar4[이 때, Ar4 시클릭 기는 5-(1-페닐-3-트리플루오로메틸)피라졸릴)임]일 경우에는, R5가 -C(O)-OR9(이 때, R9는 -CH2-Ar3이고, Ar3 시클릭 기는 페닐임)가 될 수 없고;
R11이 Ar4[이 때, Ar4 시클릭 기는 5-(1-(2-피리딜)-3-트리플루오로메틸)피라졸릴임)일 경우에는,
R5가 -C(O)-R10[이 때, R10은 -Ar3이고, Ar3 시클릭 기는 4-(디메틸아미노메틸)페닐임), 또는 -C(O)-OR9[이 때, R9는 -CH2-Ar3이고, Ar3 시클릭 기는 -Q1으로 치환되지 않은 페닐임]이 될 수 없으며;
Y2가 O이고, R3가 -C(O)-CH2-T1-R11이고, T1이 O이며, R11이 -C(O)-Ar4이고, Ar4시클릭 기가 2,5-디클로로페닐인 경우에는,
R5가 -C(O)-R10[이 때, R10은 -Ar3이고, Ar3 시클릭 기는 4-(디메틸아미노메틸)페닐, 4-(N-모르폴리노메틸)페닐, 4-(N-메틸피페라지노)메틸)페닐), 4-(N-(2-메틸)이미다조일메틸)페닐, 5-벤즈이미다졸릴, 5-벤즈트리아졸릴, N-카르보에톡시-5-벤즈트리아졸릴, N-카르보에톡시-5-벤즈이미다졸릴임], 또는 -C(O)-OR9[이 때, R9는 -CH2-Ar3이고, Ar3 시클릭 기는 -Q1으로 치환되지 않은 페닐임]가 될 수 없고;
Y2가 H2이고, R3가 -C(O)-CH2-T1-R11이고, T1이 O이며, R11이 -C(O)-Ar4(이 때, Ar4 시클릭 기는 2,5-디클로로페닐임)인 경우에는,
R5가 -C(O)-OR9(이 때, R9는 -CH2-Ar3이고, Ar3 시클릭 기는 페닐임)이 될 수 없음을 조건으로 한다.
기타 치환체들은 실시 양태 (G)에서 정의된 바와 같다.
실시 양태 (J)의 다른 형태의 화합물(형태 2)은 R21이 -CH3인 화합물이다.
실시 양태 (J)의 다른 형태의 화합물(형태 3)은 R5가 -C(O)-C(O)-OR10인 화합물이다.
실시 양태 (J)의 다른 형태의 화합물(형태 4)은 R5가 -C(O)-C(O)-OR10이고 S21이 -CH3인 화합물이다.
실시 양태 (H), (I) 및 (J)의 바람직한 화합물은 R3가 -CO-Ar2인 화학식 V의화합물이다.
R3가 -CO-Ar2 인 경우, Y는 O인 것이 더욱 바람직하다.
실시 양태 (H), (I) 및 (J)의 바람직한 화합물은 R3가 -C(O)-CH2-T1-R11이고, R11이 -(CH2)1-3-Ar4인 화학식 V의 화합물이다.
R3가 -C(O)-CH2-T1-R11이고, R11이 -(CH2)1-3-Ar4인 경우, T1이 O인 것이 더욱 바람직하다.
실시 양태 (H), (I) 및 (J)의 바람직한 화합물은 R3가 -C(O)-CH2-T1-R11이고, T1은 O이며, R11은 -C(O)-Ar4인 화학식 V의 화합물이다.
실시 양태 (H), (I) 및 (J)의 바람직한 화합물은 R3가 -C(O)-H인 화학식 V의화합물이다.
실시 양태 (H), (I) 및 (J)의 바람직한 화합물은 R3가 -CO-CH2-T1-R11이고 R11이 -Ar4인 화학식 V의 화합물이다
더욱 바람직하게는, R3가 -CO-CH2-T1-R11이고 R11이 -Ar4인 경우, T1은 O 또는 S이다.
실시 양태 (H)와 (J)의 더욱 바람직한 화합물(형태 1과 2)는 R5가 -C(O)-R10, -C(O)O-R9 및-C(O)-NH-R10으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이 더욱 바람직하다.
실시 양태 (H)와 (J)의 더욱 바람직한 또 다른 바람직한 화합물(형태 1과 2)에 있어서, R5는 -S(O)2-R9, -S(O)2-NH-R10, -C(O)-C(O)-R10, -R9, -C(O)-C(O)-OR10 및 -C(O)C(O)-N(R9)(R10)으로 이루어진 군 중에서 선택된다.
R5는 -C(O)-C(O)-R10인 것이 가장 바람직하다.
또 다른 화합물에서 , R5는 -C(O)-C(O)-OR10이다.
실시 양태 (H), (I)(형태 1과 2) 및 (J)(형태 2와 4)에 있어서 더욱 바람직한 화합물은,
m이 1이고;
Y2가 O이며;
R15는 -OH 또는 -Ar3, -OH, -OR9 또는 -CO2H(이 때, R9는 C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고, Ar3는 모르폴리닐 또는 페닐이며, 그 페닐은 -Q1에 의해 임의 치환 됨)에 의해 임의로 치환된 -OC1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;
Ar2는 화학식 hh이며;
Y는 O이고;
시클릭 기 Ar3는 각각 페닐, 나프틸, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티에노티에닐, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조[b]티오페닐, 피리딜, 벤조푸라닐 및 인돌릴로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 시클릭 기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며;
시클릭 기 Ar4는 각각 페닐, 테트라졸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 나프틸, 피리미디닐 및 티에닐로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 시클릭 기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며;
Q1은 각각 -NH2, -Cl, -F, -Br, -OH, -R9, -NH-R5(이 때, R5는 -C(O)-R10 또는 -S(O)2-R9임), -OR5(이 때 R5는 -C(O)-R10임), -OR9, -N(R9)(R10) 및 로 이루어진 군 중에서 선택되고, 이 때 R9와 R10은 각각 Ar3(이 때, Ar3 시클릭 기는 페닐이고, 상기 시클릭 기는 -Q1 에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환됨)로 임의 치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이며;
단, -Ar3가 추가의 -Ar3 기를 하나 이상 더 포함하는 -Q1에 의해 치환될 경우, 상기 추가의 -Ar3 기는 또 다른 -Ar3로 치환되지 않음을 조건으로 한다.
실시 양태 (I)(형태 1) 및 (J)(형태 3)에 있어서 더욱 바람직한 화합물은,
m이 1이고;
R21이 -H 또는 -CH3이며;
R51은 Ar3에 의해 임의로 치환된 C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고, 상기 Ar3 시클릭 기는 페닐이며, 상기 시클릭 기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되고;
시클릭 기 Ar3는 각각 페닐, 나프틸, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티에노티에닐, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조[b]티오페닐, 피리딜, 벤조푸라닐 및 인돌릴로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 시클릭 기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며;
Q1은 각각 -NH2, -Cl, -F, -Br, -OH, -R9, -NH-R5(이 때, R5는 -C(O)-R10 또는 -S(O)2-R9임), -OR5(이 때 R5는 -C(O)-R10임), -OR9, -N(R9)(R10) 및 로 이루어진 군 중에서 선택되고, 이 때 R9와 R10은 각각 Ar3(이 때, Ar3 시클릭 기는 패닐이고, 상기 시클릭 기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환됨)로 임의 치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이며;
단, -Ar3가 추가의 -Ar3 기를 하나 이상 더 포함하는 -Q1기에 의해 치환될 경우, 상기 추가의 -Ar3 기는 또 다른 -Ar3로 치환되지 않음을 조건으로 한다.
전술한 더욱 바람직한 화합물에 있어서, Ar3 시클릭 기는 페닐, 나프틸, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티에노티에닐, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조[b]티오페닐, 벤조푸라닐 및 인돌릴로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 시클릭 기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되는 것이 바람직하다.
실시 양태 (H)(형태 1)와 (J)(형태 1)의 바람직한 화합물은,
R3가 -C(O)-CH2-T1-R11이고;
T1이 O이며;
R11이 -C(O)-Ar4이고, 이 때 Ar4 시클릭 기는 테트라졸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 피리미디닐 및 티에닐로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 시클릭 기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되는 화합물이다.
실시 양태 (H), (I) 및 (J)의 바람직한 화합물은 R3가 -CO-CH2-T1-R11이고, R11은 -Ar4이며, 이 때 Ar4 시클릭 기는 피리딜이며, 상기 시클릭 기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되는 화학식 V의 화합물이다.
실시 양태 (1)의 바람직한 화합물(형태 1)은,
R3가 -C(O)-H이고,
R5가 -C(O)-R10이고,
이 때, R10은 Ar3이고,
Ar3 시클릭 기는 페닐이며,
상기 시클릭 기는 -F, -Cl, -N(H)-R5[이 때, -R5는 -H 또는 -C(O)-R10이고, R10은 Ar3에 의해 임의로 치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고, Ar3 는 페닐임], -N(R9)(R10)[이 때, R9와 R10은 각각 -C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기임], 또는 -O-R5[이 때, R5는 H 또는 -C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기임]에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되는 것이 바람직하다.
Ar3 시클릭 기는 3위치 또는 5위치에서 -Cl에 의해, 또는 4위치에서 -NH-R5, -N(R9)(R10), 또는 -OR5에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환된 페닐인 것이 더욱 바람직하다.
실시 양태 (J)의 기타 바람직한 화합물(형태 1)로는, R3가 -C(O)-H이고;
R5가 -C(O)-R10이며, 이 때 R10은 Ar3이고, Ar3 시클릭 기는 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 티에닐 및 벤조[b]티오페닐이고, 상기 시클릭 기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되는 화합물을 들 수 있다.
실시 양태 (J)의 다른 바람직한 화합물(형태 1)로는,
R3가 -C(O)-H이고;
R5가 -C(O)-R10이고, R10은 Ar3이고, Ar3 시클릭 기는 퀴놀릴과 이소퀴놀릴 중에서 선택되고, 상기 시클릭 기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되는 화합물을 들 수 있다.
실시 양태 (J)의 기타 바람직한 화합물(형태 1)은,
R3가 -C(O)-H이고;
R5가 -C(O)-R10이고, 이 때 R10은 Ar3 이며, Ar3 시클릭 기는 에 의해 치환된 페닐인 화합물이다.
실시 양태 (J)의 바람직한 화합물로서는, 하기 화합물들을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다:
본 발명의 제11 실시 양태 (K)의 ICE 억제제는 하기 화학식 VI로 표시되는 화합물이다:
화학식 VI
상기 식 중,
R1은 하기 화학식 e10 또는 화학식 w2이고;
화학식 e10
화학식 w2
C는 벤조, 피리도, 티에노, 피롤로, 푸라노, 티아졸로, 이소티아졸로, 옥사졸로, 이소옥사졸로, 피리미도, 이미다졸로, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 이루어진군 중에서 선택되는 고리이고, 그 고리는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며;
R2는 또는 이고;
m은 1 또는 2이며;
R5는 각각 -C(O)-R10, -C(O)O-R9, -C(O)-N(R10)(R10), -S(O)2-R9, -S(O)2-NH-R10, -C(O)-CH2-O-R9, -C(O)C(O)-R10, -R9, -H, -C(O)C(O)-OR10 및 -C(O)C(O)-N(R9)(R10)으로 이루어진 군 중에서 선택되고;
X5는 CH 또는 N이고;
Y2는 H2 또는 O이고;
R6는 -H와 -CH3로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R8은 -C(O)-R10, -C(O)O-R9, -C(O)-N(H)-R10, -S(O)2-R9, -S(O)2-NH-R10, -C(O)-CH2-OR10, -C(O)C(O)-R10, -C(O)-CH2N(R10)(R10), -C(O)-CH2C(O)-O-R9, -C(O)-CH2C(O)-R9, -H 및 -C(O)C(O)-OR10으로 이루어진 군 중에서 선택되며;
R9는 각각 -Ar3 및 Ar3로 임의 치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 -C1-6 알킬 기는 임의로 불포화되며;
R10은 각각 -H, -Ar3, C3-6 시클로알킬 기, 및 Ar3로 임의 치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 -C1-6 알킬 기는 임의로 불포화되며;
R13은 각각 -H, -Ar3, 및 Ar3, -CONH2, -OR5, -OH, -OR9 또는 -CO2H로 임의 치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R51은 각각 R9, -C(O)-R9, =C(O)-N(H)-R9로 이루어진 군 중에서 선택되거나, 또는 각각의 R51이 함께 포화된 4원 내지 8원 카르보시클릭 고리 또는 -O-, -S- 또는 -NH-를 함유하는 포화된 4원 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
R21은 각각 -H 또는 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기로 이루어진 군 중에서 선택되고;
Ar3는 각각 6, 10, 12 또는 14개의 탄소 원자와 1 내지 3개의 고리를 함유하는 아릴기, 및 5 내지 15개의 고리 원자와 1 내지 3개의 고리를 함유하는 방향족 헤테로사이클 기(상기 헤테로시클릭 기는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, =N- 및 -NH-로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 이종 원자를 함유하고, 상기 헤테로사이클기는 임의로 하나 이상의 이중 결합을 함유하며, 하나 이상의 방향족 고리를 임의로 포함함)로 이루어진 군 중에서 선택된 시클릭 기로서, 이 때 상기 시클릭 기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며;
Q1은 각각 -NH2, -CO2H, -Cl, -F, -Br, -I, -NO2, -CN, =O, -OH, -퍼플루오로 C1-3알킬, R5, -OR5, -NHR5, -OR9, -N(R9)(R10), R9, -C(O)-R10 및 로 이루어진 군 중에서 선택되고;
단, -Ar3가 추가의 -Ar3기를 하나 이상 더 포함하는 -Q1 기로 치환되는 경우, 상기 추가의 -Ar3 기는 또 다른 -Ar3로 치환되지 않을 조건으로 한다.
상기 실시 양태의 바람직한 화합물은,
m이 1이고,
고리 C는 벤조, 피리도 또는 티에노로 이루어진 군 중에서 선택된 고리이고, 상기 고리는 할로겐, -NH2, -NH-R5, -NH-R9, -OR10, 또는 -R9(이 때, R9는 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 기이고, R10은 H 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 기임)에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며;
R6는 H이며;
R13은 H, 또는 -Ar3, -OH, -OR9 또는 -CO2H로 임의 치환된 -C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기로 이루어진 군 중에서 선택되고, 이 때 R9는 -C1-4 분지쇄 또는 직쇄 알킬 기이고, Ar3는 모르폴리닐 또는 페닐이며, 그 페닐은 -Q1에 의해 임의 치환되고;
R21은 -H 또는 -CH3이며;
R51은 Ar3에 의해 임의로 치환된 C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고, Ar3는 -Q1에 의해 임의로 치환된 페닐이며;
Ar3 시클릭 기는 각각 페닐, 나프틸, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티에노티에닐, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조[b]티오페닐, 피리딜, 벤조푸라닐 및 인돌릴로 이루어진 군 중에서 선택된 시클릭 기이고, 상기 시클릭 기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며;
Q1은 각각 -NH2, -Cl, -F, -Br, -OH, -R9, -NH-R5(이 때, R5는 -C(O)-R10 또는 -S(O)2-R9임), -OR5(이 때, R5는 -C(O)-R10임), -OR9, -NHR9 및 로 이루어진 군 중에서 선택되고, R9와 R10은 각각 Ar3(이 때, Ar3는 페닐임)로 임의 치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이며;
단, -Ar3가 추가의 -Ar3기를 하나 이상 더 포함하는 -Q1기로 치환될 경우 상기 추가의 -Ar3기는 또 다른 -Ar3로 치환되지 않음을 조건으로 한다.
상기 바람직한 실시 양태에서, R1은 화학식 w2이고, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 것이 바람직하다.
이와 같은 바람직한 실시 양태의 화합물로는 하기 화합물들을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다:
R8은 -C(O)-R10, -C(O)O-R9, -C(O)-CH2-OR10 및 -C(O)-CH2C(O)-R9로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이 더욱 바람직하다.
R8은 -C(O)-CH2-OR10이고, R10은 -H 또는 -CH3인 것이 가장 바람직하다.
상기 바람직한 실시 양태의 다른 화합물에서, R1은 화학식 e10이며, X5는 CH이고, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같다.
상기 바람직한 실시 양태의 또 다른 화합물에서, R1은 화학식 e10이고, X5는 N이며, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같다.
상기 실시 양태 (K)의 화합물에 있어서, R5는 -C(O)-R10 또는 -C(O)-C(O)-R10이고, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 것이 바람직하다.
R10은 -Ar3이고, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 것이 더욱 바람직하다.
더욱 바람직하게는, 상기 더욱 바람직한 화합물에 있어서,
R5가 -C(O)-R10이고,
이 때, R10은 Ar3이고,
Ar3 페닐 기는 페닐이며,
상기 페닐 기는 -F, -Cl, =N(H)-R5[이 때, -R5는 -H 또는 -C(O)-R10이고, R10은 Ar3에 의해 임의로 치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고, Ar3 는 페닐임], -N(R9)(R10)[이 때, R9와 R10은 각각 -C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기임], 또는 -O-R5[이 때, R5는 H 또는 -C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기임]에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환된다.
상기 더욱 바람직한 실시 양태의 바람직한 화합물로서는 하기 화합물들을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다:
Ar3는 3위치 또는 5위치에서 -Cl에 의해, 또는 4위치에서 -NH-R5, -N(R9)(R10), 또는 -O-R5에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환된 페닐인 것이 가장 바람직하다.
상기 가장 바람직한 실시 양태의 바람직한 화합물로서는 하기 화합물들을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다:
상기 가장 바람직한 실시 양태의 다른 바람직한 화합물로는 하기 화합물들을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다:
다른 화합물에서, Ar3는 3위치 또는 5위치에서 -R9(이 때 R9는 C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기임)에 의해, 그리고 4위치에서 -O-R5에 의해 단일 치환 또는 다중 치환된 페닐이다.
상기 가장 바람직한 실시 양태의 바람직한 화합물로서는 하기 화합물을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다:
상기 가장 바람직한 실시 양태의 또 다른 바람직한 화합물로는 하기 화합물들을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다:
상기 더욱 바람직한 실시 양태의 다른 화합물에서, R5는 -C(O)-R10이고, R10은 Ar3이며, Ar3 시클릭 기는 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 티에닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 벤조[b]티오페닐로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 시클릭 기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환된다.
Ar3 시클릭 기는 이소퀴놀릴인 것이 가장 바람직하다.
상기 가장 바람직한 실시 양태의 바람직한 화합물로서는 하기 화합물들을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다:
상기 가장 바람직한 실시 양태의 다른 바람직한 화합물로서는 하기 화합물들을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다:
상기 더욱 바람직한 실시 양태의 다른 화합물에서, R5는 -C(O)-R10이고, R10은 Ar3이며, Ar3 시클릭 기는 에 의해 치환된 페닐이다.
상기 더욱 바람직한 실시 양태의 바람직한 화합물로는 다음과 같은 화합물들을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다:
실시 양태 (K)의 다른 바람직한 화합물로는 하기 화합물을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다:
본 발명의 제12 실시 양태 (L)의 ICE 억제제는 하기 화학식 VII로 표시되는 화합물이다:
화학식 VII
상기 식 중,
R1은 하기 화학식 w2로 이루어진 군 중에서 선택되고;
화학식 w2
R3는 -CN, -C(O)-H, -C(O)-CH2-T1-R11, -C(O)-CH2-F, -C=N-O-R9 및 -CO-Ar2로 이루어진 군 중에서 선택되고;
T1은 각각 -O-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R11은 각각 -Ar4, -(CH2)1-3-Ar4, -H 및 -C(O)-Ar4로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R15는 각각 -OH, -OAr3, -N(H)-OH, 및 -OC1-6(이 때, C1-6는 Ar3, -CONH2, -OR5, -OH, -OR9 또는 -CO2H로 임의 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기임)로 이루어진 군중에서 선택되고;
Ar2는 각각 하기 화학식 hh와 화학식 ii로 표시되는 기 중에서 선택되고, 이때 임의의 고리는 -Q1 또는 -Q1으로 임의 치환된 페닐에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며;
화학식 hh
화학식 ii
이 때, Y는 각각 O와 S로 이루어진 군 중에서 선택되고;
Ar3는 각각 6, 10, 12 또는 14개의 탄소 원자와 1 내지 3개의 고리를 함유하는 아릴기, 및 5 내지 15개의 고리 원자와 1 내지 3개의 고리를 함유하는 방향족 헤테로사이클 기(상기 헤테로시클릭 기는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, =N-, -NH-, -N(R5) 및 -N(R9)- 로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 이종 원자를 함유하고, 상기 헤테로사이클 기는 임의로 하나 이상의 이중 결합을 함유하며, 하나 이상의 방향족 고리를 임의로 포함함)로 이루어진 군 중에서 선택된 시클릭 기로서, 이때 상기 시클릭 기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며;
Ar4는 각각 6, 10, 12 또는 14개의 탄소 원자와 1 내지 3개의 고리를 함유하는 아릴기, 및 5 내지 15개의 고리 원자와 1 내지 3개의 고리를 함유하는 방향족 헤테로사이클 기(상기 헤테로시클릭 기는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, =N-, -NH-, -N(R5) 및 -N(R9)- 로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 이종 원자를 함유하고, 상기 헤테로사이클 기는 임의로 하나 이상의 이중 결합을 함유하며, 하나 이상의 방향족 고리를 임의로 포함함)로 이루어진 군 중에서 선택된 시클릭 기로서, 이때 상기 시클릭 기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며;
기타 치환체들은 실시 양태 (K)에서 정의된 바와 같다.
바람직하게는,
m은 1이고;
C는 벤조, 피리도 및 티에노로 이루어진 군 중에서 선택된 고리이고, 상기 고리는 -NH2, -NH-R5, -NH-R9, -OR10, 또는 -R9(이 때, R9는 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 기이고, R10은 H 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 기임)에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며;
T1은 O 또는 S이고;
R6는 H이며;
R11은 -Ar4, -(CH2)1-3-Ar4 및 -C(O)-Ar4로 이루어진 군 중에서 선택되고;
Ar2는 화학식 hh이며;
Y는 O이고,
Ar3는 각각 페닐, 나프틸, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티에노티에닐, 티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[b]티오페닐, 벤조푸라닐 및 인돌릴로 이루어진 군 중에서 선택된 시클릭 기이고, 상기 시클릭 기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며;
Ar4는 각각 페닐, 테트라졸릴, 피리디닐, 옥사졸릴, 퍼리미디닐 또는 인돌릴로 이루어진 군 중에서 선택된 시클릭 기이고, 상기 시클릭 기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며;
Q1은 각각 -NH2, -Cl, -F, -Br, -OH, -R9, -NH-R5(이 때, R5는 -C(O)-R10 또는 -S(O)2-R9임), -OR5(이 때, R5는 -C(O)-R10임), -OR9, -NHR9 및 로 이루어진 군 중에서 선택되고, R9와 R10은 각각 Ar3(이 때, Ar3는 페닐임)로 임의 치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이며;
단, -Ar3가 추가의 -Ar3기를 하나 이상 더 포함하는 -Q1기로 치환될 경우 상기 추가의 -Ar3기는 또 다른 -Ar3로 치환되지 않음을 조건으로 한다.
상기 바람직한 실시 양태의 바람직한 화합물로서는 하기 화합물들을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다:
R3는 -C(O)-Ar2이고, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 것이 더욱 바람직하다.
다른 화합물에서 , R3는 -C(O)CH2-T1-R11이다.
또 다른 화합물에서, R3는 -C(O)-H이다.
실시 양태 (L)의 상기 화합물에 있어서, R5은 -C(O)-R10, -C(O)O-R9, -C(O)-CH2-OR10, 및 -C(O)-CH2C(O)-R9로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
R5은 -C(O)-Ch2-OR10이고, R10은 -H 또는 -CH3인 것이 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명의 제12 실시 양태 (L)의 화합물은 하기 화학식 V로 표시되는 화합물이다:
화학식 V
상기 식 중,
m은 1이고;
R1은 하기 화학식 e10-B이며;
화학식 e10-B
Y2는 H2 또는 O이고;
T1은 각각 -O-또는 -S-로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R21은 -H 또는 -CH3이며;
Ar2는 하기 화학식 hh이고;
화학식 hh
이 때, Y는 O이며;
Ar3는 각각 페닐, 나프틸, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티에노티에닐, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조[b]티오페닐, 피리딜, 벤조푸라닐 및 인돌릴로 이루어진 군 중에서 선택된 시클릭 기이고, 상기 시클릭 기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며;
Ar4는 각각 페닐, 테트라졸릴, 피리디닐, 옥사졸릴, 나프틸, 피리미디닐 및 인돌릴로 이루어진 군 중에서 선택된 시클릭 기이고, 상기 시클릭 기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며;
Q1은 각각 -NH2, -Cl, -F, -Br, -OH, -R9, -NH-R5(이 때, R5는 -C(O)-R10 또는 -S(O)2-R9임), -OR5(이 때, R5는 -C(O)-R10임), -OR9, -NHR9 및 로 이루어진 군 중에서 선택되고,
단, -Ar3가 추가의 -Ar3기를 하나 이상 더 포함하는 -Q1기로 치환될 경우 상기 추가의 -Ar3기는 또 다른 -Ar3로 치환되지 않음을 조건으로 하며;
기타 치환체들은 실시 양태 (L)에서 정의된 바와 같다.
m이 1이고;
R15는 -OH이며;
R21이 -H이고;
Y2가 O이고, R3가 -C(O)-H일 경우에는,
R5가 -C(O)-R10[이 때, R10은 -Ar3이고, Ar3 시클릭 기는 -Q1으로 치환되지 않은 페닐, 4-(카르복시메톡시)페닐, 2-플루오로페닐, 2-피리딜, N-(4-메틸피페라지노)메틸페닐임), 또는 -C(O)-OR9[이 때, R9는 -CH2Ar3이고, Ar3 시클릭 기는 -Q1에 의해 치환되지 않은 페닐임]이 될 수 없고;
Y2가 O이고, R3가 -C(O)-CH2-T1-R11이고, T1이 O이며, R11이 Ar4[이 때, Ar4 시클릭 기는 5-(1-(4-클로로페닐)-3-트리플루오로메틸)피라졸릴)임]일 경우에는,
R5가 -H; -C(O)-R10[이 때, R10은 -Ar3이고, Ar3 시클릭 기는 4-(디메틸아미노메틸)페닐, 페닐, 4-(카르복시메틸티오)페닐, 4-(카르복시에틸티오)페닐, 4-(카르복시에틸)페닐, 4-(카르복시프로필)페닐, 2-플루오로페닐, 2-피리딜, N-(4-메틸피페라지노)메틸페닐임], 또는 -C(O)-OR9[이 때, R9는 이소부틸 또는 -CH2-Ar3이고, Ar3 시클릭 기는 페닐임]가 될 수 없으며;
R11이 Ar4[이 때, Ar4 시클릭 기는 5-(1-페닐-3-트리플루오로메틸)피라졸릴)또는 5-(1-(4-클로로-2-피리디닐)-3-트리플루오로메틸)피라졸릴임]일 경우에는, R5가 -C(O)-OR9(이 때, R9는 -CH2-Ar3이고, Ar3 시클릭 기는 페닐임)가 될 수 없고;
R11이 Ar4[이 때, Ar4 시클릭 기는 5-(1-(2-피리딜)-3-트리플루오로메틸)피라졸릴임)일 경우에는,
R5가 -C(O)-R10[이 때, R10은 -Ar3이고, Ar3 시클릭 기는 4-(디메틸아미노메틸)페닐임), 또는 -C(O)-OR9[이 때, R9는 -CH2-Ar3이고, Ar3 시클릭 기는 -Q1으로 치환되지 않은 페닐임]이 될 수 없으며;
Y2가 O이고, R3가 -C(O)-CH2-T1-R11이고, T1이 O이며, R11이 -C(O)-Ar4이고, Ar4 시클릭 기가 2,5-디클로로페닐인 경우에는,
R5가 -C(O)-R10[이 때, R10은 -Ar3이고, Ar3 시클릭 기는 4-(디메틸아미노메틸)페닐, 4-(N-모르폴리노메틸)페닐, 4-(N-메틸피페라지노)메틸)페닐), 4-(N-(2-메틸)이미다조일메틸)페닐, 5-벤즈이미다졸릴, 5-벤즈트리아졸릴, N-카르보에톡시-5-벤즈트리아졸릴, N-카르보에톡시-5-벤즈이미다졸릴임], 또는 -C(O)-OR9[이 때, R9는 -CH2-Ar3이고, Ar3 시클릭 기는 -Q1으로 치환되지 않은 페닐임]가 될 수 없고;
Y2가 H2이고, R3가 -C(O)-CH2-T1-R11이고, T1이 O이며, R11이 -C(O)-Ar4(이 때, Ar4 시클릭 기는 2,5-디클로로페닐임)인 경우에는,
R5가 -C(O)-OR9(이 때, R9는 -CH2-Ar3이고, Ar3 시클릭 기는 페닐임)이 될 수 없음을 조건으로 한다.
상기 실시 양태(L)의 화합물에 있어서, R3는 -C(O)-H이고, R5는 -C(O)-R10 또는 -C(O)-C(O)-R10이며, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 것이 바람직하다.
R10은 -Ar3이고, 다른 치환체들은 상기 기재된 바와 같은 것이 더욱 바람직하다.
상기 더욱 바람직한 화합물에서,
R5는 -C(O)-R10이고,
이 때 R10은 Ar3이고,
Ar3 시클릭 기는 -R9(이 때, R9는 C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기임), -F, -Cl, -N(H)-R5[이 때, -R5는 -H 또는 -C(O)-R10이며, R10은 Ar3(이 때, Ar3는 페닐임)에 의해 임의로 치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기임], -N(R9)(R10)[이 때, R9와 R10은 각각 -C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기임], 또는 -O-R5(이 때, R5는 H 또는 -C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기임)에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환된 페닐인 것이 더욱 바람직하다.
상기 바람직한 실시 양태의 바람직한 화합물로서는 하기 화합물들을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다:
Ar3는 페닐이고, 그 페닐은 3위치 또는 5위치에서 -Cl에 의해, 또는 4위치에서 -NH-R5, -N(R9)(R10) 또는 -O-R5에 의해 단일 치환 또는 다중 치환되는 것이 가장바람직하다.
상기 가장 바람직한 실시 양태의 바람직한 화합물로서는 하기 화합물들을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다:
상기 가장 바람직한 실시 양태의 다른 바람직한 화합물로는 하기 화합물을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다:
다른 화합물에서, Ar3는 3위치 또는 4위치에서 -R9(이 때, R9는 C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기임)에 의해, 그리고 4위치에서 -O-R5에 의해 단일 치환 또는 다중치환되는 페닐이다.
상기 가장 바람직한 실시 양태의 바람직한 화합물로서는, 하기 화합물들을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다:
상기 가장 바람직한 실시 양태의 또 다른 바람직한 화합물로서는 하기 화합물을 들 수 있으나, 이것에 국한되는 것은 아니다:
상기 더욱 바람직한 실시 양태의 다른 화합물에서,
R5는 -C(O)-R10이고, 이 때 R10은 Ar3이고, Ar3 시클릭 기는 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 티에닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 벤조[b]테오페닐로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 시클릭 기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환된다.
상기 더욱 바람직한 실시 양태의 바람직한 화합물로는 하기 화합물들을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다:
Ar3 시클릭 기는 이소퀴놀릴이고, 상기 시클릭 기는 -Q1에 의해 임의로 단일치환 또는 다중 치환되는 것이 가장 바람직하다.
상기 가장 바람직한 실시 양태의 바람직한 화합물로는 하기 화합물들을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다:
상기 가장 바람직한 실시 양태의 또 다른 바람직한 화합물로는 하기 화합물을 들 수 있으나, 이것에 국한되는 것은 아니다:
상기 더욱 바람직한 실시 양태의 다른 화합물에서, R5는 -C(O)-R10이고, R10은 -Ar3이며, Ar3시클릭 기는 로 치환된 페닐이다.
상기 더욱 바람직한 실시 양태의 바람직한 화합물로서는 하기 화합물을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다:
상기 더욱 바람직한 실시 양태의 바람직한 화합물로는, 하기 화합물을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다:
실시 양태(L)의 다른 바람직한 화합물로서는 하기 화합물들을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다:
실시 양태 (K)의 다른 화합물로서는 하기 화합물들을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다:
실시 양태 (L)의 다른 화합물로서는 하기 화합물들을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다:
실시 양태 (K)와 (L)의 가장 바람직한 화합물은 Ar3 시클릭 기가 이소퀴놀릴인 화합물이다.
본 발명의 화합물은 본원과 함께 계류 중인 미국 특허 출원 번호 제08/575,641호와 08/598,332호에 개시되어 있으며, 이들 미국 특허 출원의 개시 내용은 본원에 참고 인용하였다.
본 발명의 화합물의 분자량은 약 700 돌턴 이하이며, 약 400 돌턴 내지 600 돌턴인 것이 더욱 바람직하다. 이러한 바람직한 화합물은 경구 투여시에 환자의 혈류에 의해 쉽게 흡수될 수 있다. 이와 같은 경구 이용 가능성으로 말미암아 본 발명의 화합물은 탁웰한 경구 투여 치료용 약제가 될 수 있고, IL-1 매개, 세포 소멸 매개, IGIF 매개 또는 IFN-γ 매개 질병에 대한 예방용 약제가 된다.
본 발명의 화합물은 용매의 선택, pH 및 기타 당업자에게 알려진 것을 비롯한 조건에 좌우되어 여러 가지 평형 형태로 존재할 수 있음을 알아야 한다. 이와 같은 화합물의 모든 형태가 본 발명의 범위에 포함된다. 구체적으로, 본 발명의 화합물, 특히 R3에 알데히드기 또는 케톤 기를 함유하고 T에 카르복실산 기를 함유하는 화합물 중 대부분은 헤미케탈(또는 헤미아세탈) 또는 수화된 형태를 취할 수 있다. 예를 들면, 실시 양태 (A)의 화합물은 하기 도시된 바와 같은 형태를 취할 수 있다:
용매 및 당업자에게 알려진 기타 조건의 선택에 좌우되어, 본 발명의 화합물은 아실옥시 케탈, 아실옥시 아세탈, 케탈 또는 아세탈 형태를 취할 수도 있다:
또한, 본 발명의 화합물의 평형 형태는 호변 이성질체 형태를 포함할 수 있다. 이와 같은 화합물의 모든 형태가 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물을 적합한 작용기에 의해 개질하여 선택적인 생물학적 성질을 증가시킬 수 있다. 이와 같은 개질 방법은 당업자에게 알려져 있으며, 그 예로서는 주어진 생물학적 계(예: 혈액, 림프계, 중추 신경계)내로의 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 이용율을 증가시키고, 용해도를 증가시켜 주사에 의한 투여를 가능하게 하고, 신진 대사를 변경시키고, 분비 속도를 변화시키는 방법을 들 수 있다. 또, 본 발명의 화합물을 프로드러그 형태로 변화시킴으로써, 그 프로드러그의 신진 대사 또는 다른 생화학적 처리 과정의 작용의 결과로 환자의 체 내에서 목적 화합물을 형성시킬 수도 있다. 이와 같은 프로드러그 형태는 통상 시험관 내 분석에서는 활성을 거의 또는 전혀 나타내지 않는다. 프로드러그 형태의 몇 가지 예로서는, 특히 본 발명의 화합물이 R3 기에서 발생하는 경우, 케톤 또는 알데히드 기를 함유하는 화합물의 케탈, 아세탈, 옥심, 이민 및 히드라존 형태를 들 수 있다. 프로드러그 형태의 다른 예로서는 반응식 1과 반응식 2에 기술된 헤미케탈, 헤미아세탈, 아실옥시 케탈, 아실옥시 아세탈, 케탈 및 아세탈 형태를 들 수 있다.
ICE 및 TX 분해에 의한 프로-IGIF의 활성화
종래 ICE 프로테아제는 시험관 내 및 생체 내에서, 불활성인 프로-IL-1β를 염증 전구 증상 분자인 성숙한 활성 IL-1β로 전환시킬 수 있는 그것의 능력에 의해 동정되었다. 본 발명에서는, ICE 와 그것과 유사한 동족체인 TX(Caspase-4, 씨. 파슈 일동, EMBO, 1914 페이지 (1995)) 가 불활성인 프로-IGIF를 단백질 분해에 의해 분해시킬 수 있음을 입증하고자 한다. 이와 같은 처리 단계에서는 프로-IGIF 를 그것의 성숙한 활성 형태인 IGIF로 전환시킬 필요가 있다. 또한 ICE(와 추측컨대 TX)에 의한 프로-IGIF 의 분해는 세포로부터 IGIF의 방출을 촉진한다.
본 발명자들은 가장 먼저 Cos 세포 내로 형질 감염된 플라스미드를 일시적으로 동시 발현시켜서 ICI/CED-3 프로테아제 군중 공지된 어떤 구성원이 배양된 세포내에서 프로-IGIF를 IGIF로 진행시킬 수 있는가를 결정하였다(실시예 23)(도 1A).
도 1에 의하면, ICE는 활성 ICE 존재 하에서 프로-IGIF를 발현시키는 플라스미드에 의하여 동시 형질 감염된 Cos 세포에서 프로-IGIF를 절판시킨다. Cos 세포는 프로-IGIF 단독 (레인 2)에 대한 발현 플라스미드에 의하여 또는 프로테아제 ICE/CES-3 군의 야생형 또는 불활성 변이형(레인 3-12)을 암호화한 지시된 발현 플라스미드와의 조합에 의하여 형질 감염시켰다. 세포 용해질을 마련하여, 항-IGIF 항혈청을 면역 블로팅시켜서 IGIF 프로테인의 존재 여부를 분석하였다. 레인1은 모의 형질 감염된 세포로부터 수취한 용해질을 함유하였다.
프로-IGIF를 ICE 또는 TX로 동시 발현시킴으로써, 프로-IGIF를 자연 발생하는 18-kDa 성숙한 IGIF와 크기가 유사한 폴리펩티드로 절단하였다. 이러한 처리 조작은 촉매 시스테인 잔기를 변경시켜 ICE와 TX를 불활성화시키는 단일점 변이에 의하여 차단된다(와이. 구 등., EMBO, 14, p. 1923(1995)).
CPP32(Caspase-3), 프로그램화되어 있는 세포 치사와 관련한 프로테아제(T. 페르난데스-알네르미 등., J. Biol. Chem., 269, p.30761(1994); 디. 더블유. 니콜슨 등., Nature, 376, p. 37(1994))로 동시 발현시키는 것은, 프로-IGIF를 보다 적은 폴리펩티드로 절단시키는 반면에, CMH-1(Caspase-7), CPP32(제이. 에이. 리즈케 등., J. Biol. Chem., 271, p. 825 (1996))의 유사 동족체로 동시 발현시키는 것은 프로-IGIF를 상당할 정도로 전혀 절단시키지 못하였다. 따라서, ICE와 TX는 프로-IGIF를 자연 발생하는 18-kDa IGIF와 크기가 유사한 폴리펩티드로 절단시킬 수 있다.
다음으로, 본 발명자들은 기질로서 정제된 제조합 (His)6-태그된 프로-IGIF를 사용하여 프로-IGIF를 시험관내에서 절단시키는 시스테인 프로테아제의 성능을 조사하였다(실시예 23).
도 1B는 시험관내에서 프로-IGIF를 ICE에 의해서 절단시키는 것을 증명하고 있다. 정제된 제조합 (His)6-태그된 시스테인 프로테아제(2 ㎍)를, 실시예 23에서 기술한 바와 같이 ICE 억제제 또는 CPP32 억제제의 존재 또는 부재 하에서 지시된 시스테인 프로테아제로 배양하였다. 절단 생성물을 SDS-PAGE와 쿠마실 블루 염색법에 의하여 분석하였다.
ICE는 24 kDa 프로-IGIF를 2개의 폴리펩티드, 대략 18-kDa와 16-kDa로 절단하였다. ICE 절단 생성물을 서열화시킨 N-말단화된 아미노산은, 18-kDa 폴리펩티드가 자연적으로 발생하는 IGIF와 동일한 N-말단화된 아미노산 잔기 (Asn-Phe-Gly-Arg-Leu)를 함유하고 있다는 것을 나타낸다. 이것은 ICE가 프로-IGIF를 진정한 조작 부위(Asp35-Asp36)에서 절단하였다는 것을 의미한다(에이치. 오카무라 등, Infection and Immunity, 63. p. 3966(1995); 에이치 오카무라 등, Nature, 378, p. 88(1995)). CPP32 절단 생성물을 서열화시킨 N-말단화된 아미노산은 CPP32가 프로-IGIF를 Asp69-Ile70에서 절단하였다는 것을 의미한다.
ICE에 의한 프로-IGIF의 절단은 촉매 효율(kcat/kM=1.4×107M-1S-1)(kM=0.6±0.1μM; kcat=8.6±0.3s-1)에 매우 특이적이고, 특이적인 ICE 억제제, Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-알데히드와 Cbz-Val-Ala-Asp-[(2,6-디클로로벤조일)옥시]메틸케톤에 의하여 억제된다(엔. 에이. 토른베리 등., Nature, 356, p.768(1992); 알. 이. 돌 등, J. Med. Chem., 37, p.563(199 4)).
도 1C는 ICE 절단이 시험관내에서 프로-IGIF를 활성화시킨다는 것을 증명하고 있다. 비절단된 프로-IGIF, 프로-IGIF의 ICE 절단 생성물 또는 CPP32 절단 생성물, 제조합 성숙 IGIF(rIGIF)을 각각 A.E7 세포 배양액에 첨가하여 최종 농도를 12ng/㎖ 또는 120ng/㎖로 만들었다(실시예 23참조). 18 시간이 경과한 후, 배지내 IFN-γ를 ELLSA에 의하여 정량화시켰다. 비절단된 프로-IGIF는 IFN-γ 유도 활성을 전혀 탐지할 수 없었던 반면에, ICE 절단 프로-IGIF는 Th1 세포에서 IFN-γ생성을 유도할 때 활성을 띠었다.
ICE계열, ICE 동족체 TX도 프로-IFIG를 유사한 크기의 폴리펩티드로 절단하였다. 그러나, Tx의 촉매 효율은 ICE 경우에 나타난 촉매 효율보다 차수가 2 더 낮은 크기였다.
상기 Cos 세포 실험으로부터 얻은 관찰 결과와 마찬가지로, CPP32는 프로-IGIF를 상이한 부위(Asp69-Ile70)에서 절단하고, 형성된 폴리펩티드는 IFN-γ 유도 활성을 거의 갖지 못하였다(도 1C). CMH-1과 그랜자임( Granzyme)B은 둘 다 프로-IGIF를 상당할 정도로 절단하지 못하였다.
계속해서, 이러한 결과들은 Cos 세포에서 그리고 시험관내에서의 ICE와 TX가 불활성 프로-IGIF 전구체를 진정한 변이 부위에서 조작하여 생물학적으로 활성 IGIF 분자를 생성시킬 수 있다는 것을 증명해 준다.
ICE에 의한 프로-IGIF의 처리 조작은 그 IGIF의 방출을 용이하게 한다.
IGIF는 생체내에서 활성화된 쿠퍼(kupffer) 세포와 대식 세포에 의하여 생성되어 내독소 자극시에 세포 밖으로 방출된다(에이치. 오카무라 등, Infection and Immunity, 63. p. 3966(1995); 에이치. 오카무라 등, Nature, 378, p. 88(1995)).본 발명자들은 Cos 세포 동시 발현 시스템(실시예 23)을 사용하여 ICE에 의한 프로-IGIF의 세포내 절단이 세포로부터 성숙한 IGIF의 방출을 용이하게 하는가를 검토하였다. 이러한 것은 프로-IL-1β의 경우에 해당되는 데, 이 때 프로-IL-1β는 ICE에 의하여 활성 IL-1β로 절단된다(엔.에이. 토른베리 등, Nature, 388, p, 768(1992)).
도 2A에 있어서, 프로-IGIF 단독(레인 2와 레인 6)에 대한 발현 플라스미드에 의해 또는 야생형(레인 3과 레인 7) 또는 불활성 ICE 변이형(레인 4와 레인 8)를 암호화 벌현 플라스미드와의 조합에 의해 형질 감염된 Cos 세포는 대사적으로 35S-메티오닌으로 표지화하였다(실시예 24 참조). 세포 용해물(왼쪽)과 조건화된 배지(오른 쪽)를 항-IGIF 항혈청으로 면역 침전시켰다. 면역 침전된 단백질을 SDS-PAGE와 플루오로그래피에 의하여 분석하였다(도 2A).
성숙한 IGIF의 크기에 해당하는 18-kDa 폴리펩티드는 프로-IGIF와 ICE를 동시 발현시키는 Cos 세포의 조건화된 배지에서 검출되었지만, 반면에 프로-IGIF와 불활성 ICE 변이형(ICE-C285S)를 동시에, 또는 프로-IGIF를 단독(-)으로 발현시키는 Cos 세포는 오직 매우 낮은 농도의 프로-IGIF만을 방출하고 탐지 가능한 성숙한 IGIF를 전혀 방출하지 않았다. 본 발명자들은 성숙한 IGIF 약 10%가 동시 형질 감염된 세포로부터 방출되지만, 프로-IGIF 99% 이상이 세포내에 잔존한다는 것을 측정하였다.
또한, 본 발명자들은 세포 용해물내에서 그리고 상기 형질 감염된 세포의 조건화된 배지내에서 IFN-γ 유도 활성의 존재를 측정하였다(실시예 24). IFN-γ 유도 활성은 세포 용해물과 프로-IGIF와 ICE를 동시 발현시키는 조건화된 배지에서 둘다 검출되었지만, 프로-IGIF 또는 ICE를 단독 발현시키는 세포에서 검출되지 않았다(도 2B).
이러한 결과들은 프로-IGIF의 ICE 절단이 성숙하고 활성을 지닌 IGIF를 세포로부터 용이하게 방출시킨다는 것을 의미한다.
프로-IGIF는 생체내에서 ICE의 생리학적 기질이다.
단백질 가수분해 활성에 있어서 그리고 생리학적 조건하에 IGIF의 방출에 있어서 ICE의 역할을 연구하기 위해서, 본 발명자들은 프로-IGIF의 처리 조작과, 프로피온산균 여드름(Propionbacterium acnes) 유도된 야생형 마우스 및 ICE 결핍(ICE-/-) 마우스에서 수득한 리포다당체(LPS)에 의해 활성화된 쿠퍼 세포로부터 성숙한 IGIF의 방출을 검사하였다(실시예 25).
도 3A에서 도시한 바와 같이, ICE -/- 마우스의 주퍼 세포는 IGIF의 방출에 있어서 불완전하다. 야생형 마우스 및 ICE -/- 마우스의 쿠퍼 세포 용해물은 효소 면역 흡착 측정법(ELISA)에 의해 측정한 바와 같이 유사한 양의 IGIF를 함유하였다. 그러나, IGIF는 야생형의 조건화된 배지에서만 검출할 수 있지만, ICE -/- 결핍 마우스에서 검출할 수 없다. 따라서, ICE 결핍(ICE-/-) 마우스는 프로-IGIF를 합성하지만, 프로-IGIF를 세포밖으로 프로-IGIF 또는 성숙한 IGIF로서 방출하지 못한다.
ICE-결핍(ICE-/-) 마우스가 새포내에서 프로-IGIF를 처리 조작하지만, IGIF를 방출 못하는지의 여부를 측정하기 위해서, 실시예 25에서 기술한 바와 같이 야생형 마우스 또는 ICE 결핍(ICE-/-) 마우스의 쿠퍼 세포는 대사적으로 35S-메티오닌으로 표지화하고, IGIF 면역 침전 실험은 세포 용해물과 조건화된 배지 상에서 수행하였다. 이러한 실험들은 비처리 조작된 프로-IGIF가 야생형 쿠퍼 세포 및 ICE-/- 쿠퍼 세포에 둘다 존재한다는 것을 증명하였다. 그러나, 18-kDa 성숙한 IGIF는 야생형 쿠퍼 세포의 조건화된 배지에만 존재하고, ICE-/-쿠퍼 세포에는 존재하지 않았다(도 3B). 이것은 활성 ICE가 처리 조작된 IGIF를 세포 밖으로 방출하기 위해 세포에 필요하다는 것을 보여준다.
또한, ICE-/- 쿠퍼 세포가 아니라 야생형 쿠퍼 세포의 조건화된 배지는 IL-12의 작용에 기인하지 않는 IFN-γ 유도 활성을 함유하는데, 그 이유는 그 배지가 항-IL-12 항체를 중화시키는 데 민감하지 않기 때문이다. ICE-/- 쿠퍼 세포의 조건화된 배지에서의 IGIF의 부재는 ICE에 의한 프로-IGIF의 처리 조작이 활성 IGIF를 방출하는 데 필요하다고 하는 Cos 세포에서 발견 사실과 일치한다.
도 3C와 도 3D는, 생체내에서 ICE-/-마우스가 IGIF의 혈청 농도와 IFN-γ의 혈청 농도를 각각 감소시킨다는 것을 나타낸 것이다. 열에 의하여 활성화되는 피. 에크니스(P. acnes)로 초회항원자극을 받은(primed) 야생형(ICE+/+) 마우스와 ICE-/- 마우스(n=3)는 LPS(실시예 26)로 자극시키고, 자극시킨 마우스의 혈청내 IGIF의 농도(도 3C)와 IFN-γ의 농도(도 3D)는 LPS자극(실시예 25)후 3시간 마다 ELISA에 의하여 측정하였다(실시예 25).
피.에크니스와 LPS에 의하여 자극받는 ICE-/- 마우스의 혈청은 항-IL-12 항체의 존재하에서 IGIF의 감소된 농도(도 3C)를 포함하지만, 탐지 가능한 IFN-γ 유도 활성을 전혀 포함하지 않았다. 감소된 IGIF의 혈청 농도는 ICE-/- 마우스의 혈청내 IFN-γ의 현저하게 낮은 농도의 원인이 되기 쉬운 데(도 3D), 그 이유은 본 발명자들이 이러한 조건들 하에 ICE-/- 마우스내 IL-12의 생성에 있어서 현저한 차이를 전혀 관찰하지 못하였기 때문이다. 이러한 해석은 야생형 마우스와 ICE-/-마우스에 기인한 비점착성 비세포(Splenocyte)가 시험관내에서 재조합 활성 IGIF에 의해 자극을 받는 경우 유사한 IFN-γ의 양을 생산한다는 사실과 일치한다. 따라서, IFN-γ의 감소된 생성은 ICE-/- 마우스의 T세포에 어떤 명백한 결함 때문이 아니다.
계속해서, 이러한 결과들은 생체내에서 및 시험관내에서 IGIF 전구체를 처리 조작하는 경우와 활성 IGIF를 방출하는 경우 ICE의 중요한 역할을 입증한다.
생체내에서 IFN-γ의 혈청 농도와 ICE 활성의 혈청 농도 간의 상관성을 보다 상세히 검사하기 위해서, 야생형 마우스와 ICE 결핍 마우스를 LPS로 자극시킨 후 일정 시간을 경과시켰다(실시예 26)(도 4).
도 4에 의하면, 일정한 시간 경과는 야생형 마우스내 혈청 IFN-γ을, LPS 자극 후 9-18 시간 경과에 기인하여 발생하는 농도가 17ng/㎖ 이상 지속될 정도로, 증가시킨다. 상술한 실험에 의하여 예상한 바와 같이, 혈청 IFN-γ 농도는 ICE-/- 마우스에서 동일 시간에 걸쳐 달성한 최대치가 야생형 마우스에서 관찰되는 농도의 대략 15%인 2ng/㎖일 정도로 현저하게 낮았다(도 4).
또한, 동물을 패혈증의 병상 징후에 대해서도 관찰하였는 데, 체온은 LPS 30 ㎎/kg 또는 LPS 100 ㎎/kg(ICE-/-에만 사용)으로 자극시킨 야생형 마우스와 ICE-/- 마우스에서 4 시간 간격으로 측정하였다. 도 4의 결과에 의하면, 야생형 마우스는 LPS 자극시킨지 12시간 이내에 체온에서의 현저한 감소(36℃에서 26℃로)를 경험하였다. 병상 패혈증의 징후는 명백하였고, 모든 동물은 24-28 시간 이내에 죽었다.
반대로, LPS 30㎎/kg으로 자극시킨 ICE-/- 마우스는 최소한 피로 징후를 나타내면서 전혀 치사를 나타나지 않은 채, 체온에서의 3℃-4℃ 감소만을 경험하였다. LPS 100㎎/kg로 자극시킨 ICE-/- 마우스는 병상 징후를 경험하였고, LPS 30㎎/kg의 복용량을 사용하는 야생형 마우스와 유사한 치사를 경험하였다.
ICS 억제제 Ac-YVAD-CHO는 IL-1 β 및 IFN- γ 생성에 대해 동일 유효한 억제제이다.
생물학적 활성 IGIF의 처리 조작과 분비는 ICE에 의하여 조절되기 때문에, 본 발명자들은 말초성 혈액 단핵 새포(PBMC) 시험에 있어서 IL-1β 및 IFN-γ 생성에 대한 가역성 ICE 억제제(Ac-YVAB-CHO)의 활성을 비교하였다(실시예 27).
도 5의 결과에 의하면, 사람 PBMC내의 IL-1β 및 IFN-γ 생성을 감소시키는 Ac-YVAD-CHO ICE 억제제의 능력에 대한 유사한 유효성은 각각의 경우에 IC50 2.5㎍이었다. 유사한 결과가 야생형 마우스 비세포를 이용한 연구에서 얻었다.
이러한 발견 사실들은 프로-IGIF가 ICE에 대한 생리학적 기질이라는 사실을 증거를 제공하고, ICE 개시제가 IGIF의 생리학적 농도와 IFN-γ의 생리학적 농도를 조절하는 유용한 도구임을 시사하고 있다.
요약하건데, 본 발명자들은 ICE가 생체내에서 및 시험관내에서 IGIF의 농도와 IFN-γ 농도을 조절하고, ICE 억제제가 인간 세포내에서 IGIF의 농도와 IFN-γ 농도를 감소시킬 수 있다는 것을 밝혀 냈다. 이러한 결과들은 동시 계류중인 미국 특허 출원 제08/712,878호에 개시되어 있는 데, 상기 특허의 개시물들은 본 명세서에서 참고 인용하고 있다.
조성물 및 방법
본 발명의 약학 조성물 및 방법은 생체내에서 IGIF 농도와 IFN-γ 농도를 조절하는 데 유용하다. 따라서, 본 발명의 방법 및 조성물은 IL-1 매개 증상, IGIF 매개 증상 및 IFN-γ 매개 증상의 발달, 경중 및 결과를 처리하거나 감소시키는 데 유용할 것이다.
본 발명의 화합물은 ICE에 대하여 유효한 리간드이다. 따라서, 이러한 화합물들은 IL-1 매개 질환, 세포소멸 매개 질환, IGIF 매개 질환, 및 IGIF 매개 질환에 있어서 증상들과 이로 인한 염증성 질환, 자가면역 질환, 파괴성 골(destructive bone)질환, 증식성 질환, 감염성 질환 및 퇴행성 질환에 있어서 그 단백질의 궁극적인 활성을 표적삼아 억제시킬 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 ICE를 억제시킴으로써 전구체 IL-1β를 성숙한 IL-1β로 전환시키는 것을 억제한다. ICE가 성숙한 IL-1을 생성시키는 데 필수적이기 때문에, 그러한 효소를 억제시키는 것은 성숙한 IL-1의 생성을 억제함으로써 IL-1 매개 생리학적 효과 및 징후, 예를 들면 염중의 발생을 효과적으로 차단한다. 따라서, IL-1β 전구체 활성을 억제시킴으로써, 본 발명의 화합물은 IL-1 억제제로서 효과적으로 작용한다.
유사하게, 본 발명의 화합물은 전구체 IGIF의 성숙한 IGIF로 전환을 억제한다. 따라서, IGIF 생성을 억제함으로써, 본 발명의 화합물은 IFN-γ 생성의 억제제로서 효과적으로 작용한다.
따라서, 본 발명의 한 실시 태양은 ICE 억제제와 약학적으로 허용 가능한 담체의 치료상 유효량을 포함하는 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 환자내 IGIF 생성을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시 태양은 ICE 억제제와 약학적으로 허용 가능한 담체의 치료상 유효량을 포함하는 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 환자내 IFN-γ 생성을 감소시키는 방법을 제공한다.
또 다른 실시 태양에 있어서, 본 발명의 방법은 프로-IGIF를 활성 IGIF로 절단할 수 있는 ICE 관련 프로테아제의 억제제와 약학적으로 허용 가능한 담체의 치료상 유효량을 포함하는 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 그러한 ICE 관련 프로테아제중 하나로는 전술한 바와 같이 TX가 있다. 따라서, 본 발명은 TX 억제제를 투여함으로써 IGIF 농도와 IFN-γ 농도를 조절하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다.
또한, 프로-IGIF를 활성 IGIF 형태로 처리 조작할 수 있는 다른 ICE 관련 프로테아제도 발견되었다. 따라서, 이러한 효소들의 억제제는 당업자들에게 인지되어 있을 수 있고, 또한 본 발명의 영역내에 포함될 것으로 생각된다.
본 발명의 화합물은 IL-1 매개 질환, 세포소멸 매개 질환, IGIF 매개 질환 또는 IFN-γ 질환의 치료하기 위해 종래의 방식대로 사용할 수 있다. 그러한 치료 방법, 1회 투여량 및 필요량은 이용가물한 방법과 기술로부터 당업자들에 의해 선택될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 IL-1 매개 질환, 세포소멸 매개 질환, IGIF 매개 질환 또는 IFN-γ 질환으로부터 고통 받고 있는 환자에게 약학적으로 허용 가능한 방식으로 그리고 그러한 질환의 심한 고통을 경감시킬 수 있는 유효량으로 투여하기 위해 약학적으로 허용 가능한 보조제와 혼합시킬 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 IL-1 매개 질환, 세포소멸 매개 질환, IGIF 매개 질환 또는 IFN-γ 질환에 대항하는 개체들을 장기간에 걸쳐 치료하거나 보호하기 위한 방법 및 조성물에 사용할 수 있다. 이러한 화합물은 단독 또는 본 발명의 다른 화합물과 함께 약학 조성물내 ICE 억제제의 종래 이용법과 동일한 방식으로 그러한 조성물에 사용할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 종래 백신에 사용된 약학적으로 허용 가능한 보조제와 혼합하여 예방적 유효량으로 투여함으로써, IL-1 매개 질환, 세포소멸 매개 질환, IGIF 매개 질환 또는 IFN-γ 질환에 대항하는 개체들을 장기간에 걸쳐 보호할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 다른 ICE 억제제와 함께 동시에 투여하여 다양한 IL-1 매개 질환, 세포소멸 매개 질환, IGIF 매개 질환 또는 IFN-γ 질환에 대하여 치료 또는 예방의 효과를 향상시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 종래의 항 염증제와 함께 또는 매트릭스 금속 프로테아제 억제제, 리폭시게나아제 억제제 및 IL-1β를 제외한 시토킨의 길항 물질과 함께 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 면역조절 물질(예를 들면, 브로피리민, 항인체 알파 인터페론 항체, IL-2, GM-CSF, 메티오닌 엔커팔린(enkephalin), 인터페론 알파, 디에틸디티오카르바메이트, 종양 괴사 인자, 날트렉손 및 rEPO) 또는 프로수타글라딘과 함께 사용하여 염증과 같은 IL-1 매개 질환 징후를 저지하거나 무력화시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 다른 약물과 함께 복합 치료에 투여될 때, 화합물은 연속적으로 또는 동시에 환자에게 투여할 수 있다. 대안적으로, 본 발명에 따른 약학 조성물 또는 예방 조성물은 본 발명의 ICE 억제제와 또다른 치료 약물 또는 예방적 약물의 조합물을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 본 발행에 속하는 모든 화합물과 약학적으로 허용 가능한 이들의 염을 약학적으로 허용 가능한 모든 담체, 보조제 또는 부형제와 함께 포함한다. 본 발명의 약학 조성물레 사용할 수 있는 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 부형제는 이온 교환제(ion exchangers), 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, dα-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙신에이트와 같은 자가-유화 약물 전달 시스템(SEDDS) 또는 다른 유사 중합체 전달 매트릭스, 사람 혈청 알부빈과 같은 혈청 단백질, 인산염과 같은 완충제, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분적인 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨염, 인산수소칼륨염, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실라카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 또한, 시클로덱스트린, 예를 들면 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 개질된 유도체, 예를 들면 히드록시알킬시클로덱스트린, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 및 3-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 또는 기타 용해된 유도체는 본 발명의 화합물의 전달을 강화시키는 데 사용할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구내로, 비경구내로, 흡입 분무로, 국부내로,직장내로, 비측내로, 협측내로, 질내로 또는 이식된 저장소를 통해 투여할 수 있다. 본 발명자들은 경구 투여을 취하고자 한다. 본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 종래의 비독성 담체, 보조제 및 부형제를 함유할 수 있다. 일부 경우에 있어서, 제제의 pH는 약학적으로 허용 가능한 산, 염기 또는 완충제를 이용하여 조절함으로써, 제제화된 화합물 또는 이 화합물의 전달 형태의 안정성을 향상시킬 수 있다. 본 명세서에서 사용되고 있는 바와 같이, 비경구적이라는 용어는 피하내의, 피내의, 정맥내의, 근육내의, 관절내의, 활액낭액내의, 흉골내의, 초내의, 병소내의, 두개내의 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
약학 조성물은 주사 가능한 무균성 제제의 형태, 예를 들면 주사 가능한 수성 현탁액 또는 유성 현탁액으로 존재할 수 있다. 이러한 현탁액은 해당 기술분야에 알려진 기술에 따라 적합한 분산제 또는 습윤제(예를 들면, 트윈 80) 및 현탁제를 사용하여 제제화시킬 수 있다. 또한, 주사 가능한 무균성 제제는 비경구내로 허용 가능한 비독성 희석제 또는 용매중에 함유된 주사 가능한 무균성 용액 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 존재할 수 있다. 사용할 수 있는 허용 가능한 부형제 또는 용매로는 만니톨, 물, 링거액 및 등장의 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 무균성 응고된 오일은 종래부터 용매로서 또는 현탁 매질로서 사용되고 있다. 이러한 목적을 위하여, 합성 모노 디글리세라이드 또는 디글리세라이드를 비롯하여 임의의 혼합 응고 오일을 사용할 수 있다. 지방산, 예를 들면 올레인산과 이것의 글리세라이드 유도체는 약학적으로 허용 가능한 천연 오일, 예를 들면 올리브 오일 또는 캐스타 오일, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 개질 오일로서 주사 가능 물질의 제제에 사용할 수 있다. 또한, 이러한 오일 용액 또는 오일 현탁액은 Ph. Helv와 같은 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제 또는 유사 알콜을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 및 수성 용액을 비롯하여 경구적으로 허용 가능한 모든 형태로 경구 투여할 수 있으며, 이에 국한되는 것은아니다. 경구용 정제의 경우에 있어서, 보통 사용되는 담체는 락토스와 옥수수 전분을 포함한다. 또한, 윤활제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트도 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여하는 경우, 유용한 희석제는 락토스와 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액을 경구 투여하는 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 혼합한다. 필요에 따라, 임의의 감미제 및/또는 항미료 및/또는 착색제는 첨가할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 직장 투여용 좌약 형태로 투여할 수 있다. 이러한 조성물은, 실온에서 고체이나 직장 온도에서 액체이므로 직장내에서 용융되어 활성 성분을 방출시킬 수 있는 적합한 비자극성 부형제와 본 발명의 화합물을 혼합시킴으로써 제조할 수 있다. 그러한 물질은 코코아 버터, 밀납 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명 약학 조성물의 국부 투여는 목적하는 치료가 국부 도포에 의하여 용이하게 접근할 수 있는 부위 또는 기관을 포함하는 경우에 특히 유용하다. 피부에 국부적으로 도포하는 경우, 약학 조성물은 담체중에 현탁되거나 용해된 활성 성분를 함유하는 적절한 연고로 제제되어야 한다. 본 발명의 화합물을 국부 투여할 경우, 담체는 미네랄 오일, 액상 페트롤륨, 백색 페트롤륨, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸린 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 대안적으로, 약학 조성물은 담체중에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유하는 적절한 로션 또는 크림으로 제제할 수 있다. 적합한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세티아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 직장용 좌약 제제에 의해 또는 적절한 관장 제제로 하부 장판에 국소적으로 도포할 수 있다. 또한, 국부 투여되는 경피형 패치도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 약학 조성물은 비측 에어러졸 또는 흡입에 의하여 투여할 수 있다. 그러한 조성물은 약학 제제 기술 분야에 잘 알려진 기술에 따라 제조할 수 있고, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 방부제, 생체이용도를 강화시키기 위한 흡착 증진제, 플루오로카본, 및/또는 해당 가술분야에 알려진 기타 용해제 및 분산제를 사용하여 염수중의 용액으로서 제조할 수 있다.
1일당 약 0.01 ㎎/kg(체중) 내지 약 100㎎/kg(체중), 바람직하게는 1일당 약 1 ㎎/kg(체중) 내지 약 50㎎/kg(체중)인 활성 성분 화합물의 투여량은, 염증성 질환, 자가면역 질환, 파괴성 골 질환, 증식성 질환, 감염성 질환, 퇴행성 질환, 괴사성 질환, 골관절염, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 사구체신염, 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루프스, 경피증, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 자가면역성 위염, 인슐린 의존성 진성당뇨병(유형 I), 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 호중구감소증, 혈소판 감소증, 만성 활성 간염, 중중근 무력증, 염증성 장 질환, 크론병, 건선, 이식편대 숙주 질환, 골다공증, 다발성 골수종 관련 골 질환, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 흑피증, 카포시 육종, 다발성 골수종, 패혈증, 패혈증 쇼크, 시겔라증, 알츠하이머병, 파킨스병, 대뇌 허혈, 심근 허혈, 척수성 근위축증, 다발성 경화증, AIDS 관련 뇌염, HIV 관련 뇌염, 노화, 탈모증, 및 발작에 기인한 신경계 손상을 포함하는 IL-1 매개 질환, 세포소멸 매개 질환, IGIF 매개 질환 또는 IFN-γ 매개 질환을 예방하고 치료하는 데 유용하다. 전형적으로, 본 발명의 약학 조성물은 1일당 약 1 회 내지 5회 아니면 대안적으로 연속적 주입으로서 투여될 것이다. 이러한 투여는 만성적 치료 또는 급성적 치료에 유용할 수 있다. 담체 물질과 혼합하여 1회 투여량 형태를 생산할 수 있는 활성 성분의 양은 치료받는 숙주와 투여의 구체적인 모드에 따라 다양할 것이다. 전형적인 제제는 활성 성분(w/w) 약 5% 내지 약 95%를 포함할 것이다. 바람직하게, 그러한 제제는 활성 성분 약 20% 내지 약 80%를 포함한다.
환자의 상태가 호전된 경우, 필요하다면 본 발명 화합물, 조성물 또는 조합물은 그 투여량을 지속적으로 투여할 수 있다. 따라서, 투여량 또는 투여 회수, 아니면 둘 다는 증상에 대한 함수로서, 개선된 상태가 유지되는 수준까지 감소시킬 수 있는 데, 증상이 소정의 수준까지 경감될 때 치료는 중단해야 한다. 그러나, 질병의 재발 또는 징후에 따라 장기간 동안 간헐적으로 치료하는 것이 필요할 수 있다.
당업자라면 이해하겠지만, 상기 인용한 것보다 낮거나 높은 투여량이 필요할 수 있다. 어떤 특정 환자를 위한 특정 투여량과 치료 섭생법은 다양한 인자에 따라 다를 수 있는 데, 이러한 인자들은 사용되는 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이요법, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합, 질병의 경중과 추이, 및 질병에 대한 환자의 소인과 치료 의사의 판단 등을 포함한다.
본 발명의 화합물에 의하여 치료하거나 예방할 수 있는 IL-1 매개 질환은 염증성 질환, 자가면역성 질환, 파괴성 골 질환, 증식성 질환, 감염성 질환, 및 퇴행성 질환을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물에 의하여 치료하거나 예방할 수 있는 세포소멸 매개 질환은 퇴행성 질환을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
치료하거나 예방할 수 있는 염증성 질환은 골관절염, 급성 취장염, 만성 췌장염, 천식, 및 성인 호흡 곤란 증후군을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 염증성 질환은 골관절염 또는 급성 췌장염인 것이 바람직하다.
치료하거나 예방할 수 있는 자가면역성 질환은 사구체신염, 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루프스, 경피증, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 자가면역성 위염, 인슐린 의존성 진성당뇨병(유형 I), 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 호중구감소증, 혈소판 감소증, 만성 활성 간염, 중증근 무력증, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 크론병, 건선, 및 이식편대 숙주 질환을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 자가면역성 질환은 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 크론병 또는 건선인 것이 바람직하다.
치료하거나 예방할 수 있는 파괴성 골 질환은 골다공증과 다발성 골수종 관련 질환을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
치료하거나 예방할 수 있는 증식성 질환은 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 흑피증, 카포시 육종, 및 다발성 골수종을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
치료하거나 예방할 수 있는 감염성 질환은 패혈증, 패혈증 쇼크 및 시겔라증을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물에 의하여 치료하거나 예방할 수 있는 IL-1 매개 퇴행성 질환 또는 괴사성 질환은 알츠하이머병, 파킨스병, 대뇌 허혈, 및 심근 허혈을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 퇴행성 질환은 알츠하이머병인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물에 의하여 치료하거나 예방할 수 있는 세포 소멸 매개 퇴행성 질환은 알츠하이머병, 파킨스병, 대뇌 허혈, 심근 허혈, 척수성 근위축증, 다발성 경화증, AIDS 관련 뇌염, HIV 관련 뇌염, 노화, 탈모증, 및 발작에 기인한 신경계 손상을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 방법은 IGIF 매개 또는 IFN-γ 매개의 염증성 증상, IGIF 매개 또는 IFN 매개의 자가 면역성 증상, IGIF 매개 또는 IFN-γ 매개의 감염성 증상, IGIF 매개 또는 IFN-γ 매개의 증식성 중상, IGIF 매개 또는 IFN-γ 매개의 파괴성골 증상, IGIF 매개 또는 IFN-γ 매개의 괴사성 증상, 및 IGIF 매개 또는 IFN-γ 매개의 퇴행성 증상의 발달, 경중 또는 결과를 치료하거나 감소시키는 데 사용할 수 있으며, 이 때 증상은 질환, 질병 또는 결과를 포함하고, 증가된 IGIF 생성 농도와 IFN-생성 농도에 의하여 특징지워진다.
그러한 염증성 증상의 예는 골관절염, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 천식, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 대뇌 허혈, 심근 허혈 및 성인 호흡 곤란 증후군을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
염증성 증상은 류마티스성 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 간염 및 성인 호흡 곤란 증후군인 것이 바람직하다.
그러한 감염성 증상의 예는 감염성 간염, 패혈증, 패혈증 쇼크 및 시겔라증을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
그러한 자가면역성 증상은 사구체신염, 전신 홍반성 루프스, 경피중, 만성갑상선염, 그레이브스병, 자가면역성 위염, 인슐린 의존성 진성당뇨병(유형 I), 연소성 당뇨병, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 호중구감소증, 혈소판 감소증, 중증근 무력증, 다발성 경화증, 건선, 편평태선, 이식편대 숙주 질환, 급성 피부진균증, 습진, 원발성 경변증, 간염, 포도막염, 베르트 증후군, 급성 피부진균증, 아토피성 피부 질환, 순수적혈구 명성 부전증, 재생불량성 빈혈, 근위축성 측상 경화증, 및 신중후군을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
자가면역성 증상은 사구체신염, 인슐린 의존성 진성당뇨병(유형 I), 연소성 당뇨병, 건선, 이식 거부를 비롯한 이식편대 숙주 질환, 및 간염인 것이 바람직하다.
그러한 파괴성 골 질환의 예는 골관절염과 다발성 골수종 관련 골 질환을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
그러한 증식성 증상의 예는 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 흑피중, 카포시 육종, 및 다발성 골수종을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
그러한 신경퇴행성 증상의 예는 알츠하이머병, 파킨스병, 및 헌팅톤무도병을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
비록 본 발명은 IL-1 매개 질환, 세포소멸 매개 질환, IGIF 매개 질환 및 IFN-γ 매개 질환을 예방하고 치료하기 위하여 본 명세서에 개시하고 있는 화합물의 용도를 집중 논의하고 있지만, 또한 본 발명은 다른 시스테인 프로테아제에 대한 억제제로서 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 ICE 프로테아제 또는 다른 시스테인 프로테아제에 효과적으로 결합하는 시판용 시약으로서 유용할 수 있다. 시판용 시약으로서, 본 발명의 화합물과 이것의 유도체는 ICE와 ICE 동족체에 대한 생화학적 분석과 세포 분석에 있어서 표적 펩티드의 단백질 가수분해를 저지하는 데 사용할 수 있고, 또는 친화성 크로마토그래피 응용의 경우에 결합된 기질로서 안정한 수지에 결합하는데 유도될 수 있다. 시판용 시스테인 포로테아제를 특징지우는 이러한 용도와 기타 용도는 당업자들에게 분명한 것이 될 것이다.
N-아실아미노 화합물의 제조 방법
본 발명의 ICE 억제제는 종래의 기술을 이용하여 합성할 수 있다. 유리하게도, 이러한 화합물은 쉽게 구입할 수 있는 출발 물질로부터 편리하게 합성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 가장 용이하게 합성한 공지된 ICE 억제제 중에 속한다. 전술한 ICE 억제제는 4개 이상의 키랄 중심과 다수의 펩티드 연결부를 포함하는 경향이 있다. 본 발명의 화합물을 합성하는 데 상대적으로 용이하다는 것은 이러한 화합물의 대규모 생산에 있어서 이점을 나타낸다.
예를 들면, 본 발명의 화합물은 본 명세서에서 기술하고 있는 방법들을 이용하여 제조할 수 있다. 당업자들이 이해할 수 있는 바대로, 그러한 방법들은 본 출원에서 개시하여 청구하고 있는 화합물을 합성할 수 있는 유일한 방법만을 의미하지 않는다. 추가 방법들은 당업자들에게 명백할 것이다. 또한, 본 명세서에서 기술하고 있는 다양한 합성 단계들은 교대로 또는 순서대로 수행함으로써 소정의 화합물을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하는 데에 있어서 보다 바람직한 방법을 제공한다. 따라서, 또다른 실시태양(M)에서는 a), b) 및 c)의 단계를 포함하여 N-아실아미노 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
a) 불활성 용매, 트리페닐포스핀, 친핵성 스캐빈저(scavengers), 및 테트라키스-트리페닐 포스핀 팔라듐(O)의 존재하에서, 주위 온도에서, 그리고 불활성 대기하에서 카르복실산을 alloc-보호된 아미노와 혼합시키는 단계;
b) 상기 a) 단계의 혼합물에 HOBT와 EDC을 첨가하는 단계: 및
c) 산과 H2O를 포함하는 용액하에서 상기 b) 단계의 혼합물을 가수분해시키는 단계, 이 때 상기 b) 단계의 혼합물은 가수분해시키기 전에 선택적으로 농축시킨다[ c) 단계는 선택적으로 추가된 단계임].
불활성 용매는 CH2Cl2, DMF, 또는 CH2Cl2와 DMF의 혼합물인 것이 바람직하다.
친핵성 스캐빈저는 디메돈, 모르폴린, 트리메틸실리일 디메틸아민, 또는 디메틸 바르비투르산인 것이 바람직하다. 그런데, 친핵성 스캐빈저는 트리메틸실리일디메틸아민 또는 디메틸 바르비투르산인 것이 보다 바람직하다.
용액은 트리플루오로아세트산을 약 1 중량% 내지 90 중량%로 포함하는 것이 바람직하다. 용액은 약 20 중량% 내지 50 중량%의 트리플루오로아세트산을 포함하는 것이 더욱 바람직하다.
또한, 용액은 약 0.1 중량% 내지 30 중량%의 염산을 포함한다. 용액은 약 5 중량% 내지 15 중량%의 염산을 포함하는 것이 더욱 바람직하다.
상기 방법에 있어서, 불활성 용매는 CH2Cl2, DMF, 또는 CH2Cl2와 DMF의 혼합물이고, 친핵성 스캐빈저는 디메돈, 모르폴린, 트리메틸실리일 디메틸아민,또는 디메틸 바르비투르산인 것이 보다 바람직하다.
상기 방법에 있어서, 불활성 용매는 CH2Cl2, DMF, 또는 CH2Cl2와 DMF의 혼합물이고, 친핵성 스캐빈저는 트리메틸실리일 디메틸아민과 디메틸 바르비투르산인 것이 가장 바람직하다.
N-아실아미노 화합물은 하기 화학식(VIII)에 의하여 표시하는 것이 바람직하다:
상기 식중에서,
R1은 실시 태양(A)에서 상기 정의한 바와 같고;
R2는 (이 때, R51은 실시태양(B)에서 상기 정의한 바와 같음),
또는 이고,
바람직하게는 N-alloc-보호된 아민, 이며, 이 때 R51은 상기에서 정의한 바와 같다.
바람직한 방법에 있어서, 치환체는 실시 태양(A)에서 정의한 바와 같다.
대안적으로, N-아실아미노 화합물은 화학식(VIII)으로 표시되며, 이 때 R1은 실시 태양(B)에서 상기 정의한 바와 같고, R2은 실시태양(M)에서 상기 정의한 바와 같다.
이러한 대안적인 방법에 있어서, 바람직하게 치환체는 실시태약(B)에서 상기 정의한 바와 같다.
대안적으로, N-아실아미노 화합물은 화학식(VIII)으로 표시되며, 이 때 R1은 실시 태양(C)에서 상기 정의한 바와 같고, R2은 실시태양(M)에서 상기 정의한 바와 같다.
이러한 대안적인 방법에 있어서 바람직하게, 치환체는 실시태양(C)에서 상기 정의한 바와 같다.
대안적으로, N-아실아미노 화합물은 화학식(VIII)으로 표시되며, 이 때 R1은 실시 태양(D)에서 상기 정의한 바와 같고, R2은 실시태양(M)에서 상기 정의한 바와 같다.
이러한 대안적인 방법에 있어서 바람직하게, 치환체는 실시태양(D)에서 상기 정의한 바와 같다.
대안적으로, N-아실아미노 화합물은 화학식(VIII)으로 표시되며, 이 때 R1은 실시 태양(E)에서 상기 정의한 바와 같고, R2은 실시태양(M)에서 상기 정의한 바와 같다.
이러한 대안적인 방법에 있어서 바람직하게, 치환체는 실시태양(E)에서 상기 정의한 바와 같다.
대안적으로, N-아실아미노 화합물은 화학식(VIII)으로 표시되며, 이 때 R1은 실시 태양(F)에서 상기 정의한 바와 같고, R2은 실시태양(M)에서 상기 정의한 바와 같다.
이러한 대안적인 방법에 있어서 바람직하게, 치환체는 실시태양(F)에서 상기 정의한 바와 같다.
대안적으로, N-아실아미노 화합물은 화학식(VIII)으로 표시되며, 이 때 R1은 실시 태양(G)에서 상기 정의한 바와 같고, R2은 실시태양(M)에서 상기 정의한 바와 같다.
이러한 대안적인 방법에 있어서 바람직하게, 치환체는 실시태양(G)에서 상기 정의한 바와 같다.
대안적으로, N-아실아미노 화합물은 화학식(VIII)으로 표시되며, 이 때 R1은 실시 태양(H)에서 상기 정의한 바와 같고, R2은 실시태양(M)에서 상기 정의한 바와 같다.
이러한 대안적인 방법에 있어서 바람직하게, 치환체는 실시태양(H)에서 상기 정의한 바와 같다.
대안적으로, N-아실아미노 화합물은 화학식(VIII)으로 표시되며, 이 때 R1은 실시 태양(I)에서 상기 정의한 바와 같고, R2은 실시태양(M)에서 상기 정의한 바와 같다.
이러한 대안적인 방법에 있어서 바람직하게, 치환체는 실시태양(I)에서 상기 정의한 바와 같다.
대안적으로, N-아실아미노 화합물은 화학식(VIII)으로 표시되며, 이 때 R1은 실시 태양(J)에서 상기 정의한 바와 같고, R2은 실시태양(M)에서 상기 정의한 바와 같다.
이러한 대안적인 방법에 있어서 바람직하게, 치환체는 실시태양(J)에서 상기 정의한 바와 같다.
대안적으로, N-아실아미노 화합물은 화학식(VIII)으로 표시되며, 이 때 R1은 실시 태양(K)에서 상기 정의한 바와 같고, R2은 실시태양(M)에서 상기 정의한 바와 같다.
이러한 대안적인 방법에 있어서 바람직하게, 치환체는 실시태양(K)에서 상기 정의한 바와 같다.
대안적으로, N-아실아미노 화합물은 화학식(VIII)으로 표시되며, 이 때 R1은 실시 태양(L)에서 상기 정의한 바와 같고, R2은 실시태양(M)에서 상기 정의한 바와 같다.
이러한 대안적인 방법에 있어서 바람직하게, 치환체는 실시태양(L)에서 상기 정의한 바와 같다.
본 발명을 보다 완전히 이해하기 위해서, 하기 실시예들을 통해 설명하고자 한다. 이러한 실시예들은 본 발명의 목적을 예시 설명만 한 것이지, 본 발명의 영역을 결코 한정하려고 한 것이 아니다.
실시예 1
ICE의 억제
본 발명자들은 하기 설명하는 세가지 방법을 이용하여 본 발명의 화합물에 대한 억제 상수(ki) 값과 IC50 값을 얻었다.
1. UV-가시 기질을 이용하는 효소 분석
본 분석은 숙신닐-Tyr-Val-Ala-Asp-p니트로아닐리드 기질을 이용하여 수행하였다. 유사 기질의 합성은 문헌[벨.에이.레이터, Int.J. Peptide Protein Res.43, 87-96(1994)]에 개시되어 있다. 본 분석 혼합물은 완충액(트리스 10 mM, DTT 1mM, 0.1% CHAPS pH 약 8.1) 65 ㎕, ICE(∼1 mOD/분의 속도로 주어진 5 nM 최종 농도) 10 ㎕, DMSO/억제제 혼합물 5 ㎕ 및 400 μM기질(80 μM 최종 농도) 20 ㎕로 총 반응물 부피 100 ㎕를 함유하였다.
가시 ICE 분석은 96 웰 미량 역가 평판에서 실시했다. 완충액, ICE 및 DMSO(억제제가 존재할 경우)를 제시된 순서대로 웰에 첨가한다. 성분들을 방치하여 모든 성분이 모든 웰내에 존재하는 때에 개시하여 실온에서 15분동안 항온 배양시킨다. 미량 역가 평판 판독기를 조정하여 37℃에서 항온 배양시킨다. 15분 동안의 항온 배양시킨 후, 기질을 웰에 직접 첨가하고, 37℃에서 20분 동안 405nm 내지 603 nm에서 발색단(pNA)을 방출시킨 후에 반응을 모니터하였다. 데이터의 선형 산입을 실시하고, 속도를 mOD/분의 단위로 계산하였다. 실험동안에는 억제제를 포함한 DMSO 만이 존재하였으며, 완충액을 사용하여 다른 실험에서의 부피를 100㎕로 만들었다.
2. 형광 기질을 사용한 효소 분석
본 분석은 참고 문헌[토른베리 등, Nature 356 : 768-774 (1992)]에 의해 상기 문헌에 인용된 기질 17을 사용하여 실시하였다. 상기 기질은 아세틸-Tyr-Val-Ala-Asp-아미노-4-메틸쿠마린(AMC)이었다. 본 분석 혼합물은 완충 용액(트리스 10mM , DTT 1mM, 0.1% CHAPS pH 약 8.1) 65㎕, ICE(2 내지 10nM 최종 농도) 10㎕, DMSO/억제제 용액 5㎕ 및 150μM 기질(30μM 최종 농도) 20㎕로 총 반응 부피 100㎕를 혼합 함유하였다.
본 분석은 96 웰 미량 역가 평판에서 실시하였다. 완충액과 ICE를 웰에 첨가하였다. 성분들을 방치하여 온도 조절된 평판상에서 15분 동안 37℃에서 항온 배양시켰다. 15분 동안의 항온 배양시킨 후, 기질을 웰에 직접 첨가하여 반응을 개시시키고, 약 37℃에서 30분 동안 380nm의 들뜬 상태의 파장과 460nm의 방출 파장을 사용하여 AMC 형광단을 방출시킨 후에 반응을 모니터하였다. 데이터의 선형 산입을 각 웰에 대해 실시하고, 속도를 1초당 형광 단위로 계산하였다.
효소 억제 상수(Ki) 또는 억제 방식(경쟁적, 비경쟁적)를 결정하기 위해서, 여러가지 억제제 농도에서 효소 분석 상의 측정한 속도 데이터를 표준 효소 역학 방정식에 컴퓨터 산입하였다[참고 문헌 : 아이. 에이치. 시걸, Enzyme Kinetics, 윌리-인터사이언스, 1975].
비가역성 억제제에 대한 제2차 속도 상수의 결정은 모리슨 수열 방정식에 형광 대 시간 자료를 산입함으로써 실시하였다[참고 문헌: 모리슨, 제이.에프., Mol. Cell. Biophys., 2, pp. 347-368(1985)]. 토른베리 등은 ICE의 비가역성 억제제의 속도 상수를 측정하는 방법들에 관한 설명서를 발간하였다[참고 문헌: 토론베리, 엔.에이., Biochemistry, 33, pp. 3923-3940(1994)]. 종래의 착물 형성을 반응 속도상 전혀 발견할 수 없는 화합물인 경우, 제2차 속도 상수(kinact)는 kobs 대 [I]에 관한 직선으로부터 직접 유도하였다. 효소에 대한 종래의 착물 형성을 탐지할 수 있는 화합물인 경우, kobs 대 [I]에 관한 쌍곡선은 포화 운동 속도론에 관한 방정식에 적용하여 일차적으로 Ki와 k'를 산출하였다. 이어서, 제 2차 속도 상수 kinact는 k'/Ki로 주어진다.
3. PBMC 세포 분석
사람의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)의 혼합 모집단 또는 풍부한 접착성 단핵 세포를 사용한 IL-1 β 분석
ICE에 의한 예비-IL-1β의 처리는 다양한 세포원을 사용하여 세포 배양물내에서 측정할 수 있다. 건강한 제공자로부터 취한 사람의 PBMC는 여러 유형의 생리적 자극물에 반응하여 인터류킨 및 시토킨 스펙트럼을 생성하는 단핵 세포 및 림프 세포 아종의 혼합 모집단을 제공한다. PBMC로부터의 접착성 단핵세포는 활성화된 세포에 의한 시토킨 생성의 선택적 연구에 대하여 정상 단핵 세포의 풍부한 공급원을 제공한다.
실험 절차 :
DMSO 또는 에탄올내 일련의 테스트 화합물의 초기 희석액을 제조하고, 이어서 이들 희석액을 각각 RPMI-10% FBS 매질(L-글루타민 2mM, HEPES 10mM, 50 U 및 펜/스트렙 50㎕/㎖)에 희석시켜서 0.4% DMSO 또는 0.4% 에탄올을 포함하는 최종 테스트 농도의 4배인 약물을 생성시켰다. DMSO의 최종 농도는 모든 약물 희석액에 대하여 0.1%이었다. ICE 억제 분석에서 측정한 테스트 화합물에 대한 겉보기 Ki를 괄호로 묶은 농도 적정은 일반적으로 대개 1차 화합물 검색에 사용하였다.
본 발명자들은 5 내지 6 개의 화합물 희석액을 테스트하였으며, 본 분석의 세포성 성분을 각각의 세포 배양 상청액 상에서 ELISA 측정법을 이용하여 중복 시험하였다.
PBMC 분리 및 IL-1 분석 :
사람 혈액 1 파인트(40㎖ 내지 45㎖의 최종 부피의 혈장 + 세포를 생성함)로부터 분리한 담황갈색의 코트 세포를 매질로 희석하여 80㎖로 만들고, 류코PREP 분리 튜브(벡톤 딕킨슨)를 각각 10㎖의 세포 현탁액에 중첩시켰다. 15분동안 1500 내지 1800×g로 원심 분리하여 혈장/매질 층을 흡인시킨 후, 단핵 세포충을 파스퇴르 피펫으로 수집하고, 15㎖의 원추형 원심분리관(코닝)에 옮겼다. 매질을 첨가하여 부피를 15㎖로 만들고, 이를 뒤집어줌으로써 세포를 조심스럽게 혼합하며, 15분 동안 300×g에서 원심 분리하였다. 소량의 매질에 PBMC 펠릿을 재현탁시키고, 세포를 계수하고, 6×106 세포/㎖로 조절했다.
세포 분석을 위해, 세포 현탁액 1.0㎖를 24 웰 평판 조직 배양판(코닝)의 각각의 웰에 첨가하고, 테스트 화합물 희석액 0.5㎖와 LPS 용액(시그마 #L-3012: 완전 RPMI 매질내에서 제조한 20ng/㎖ 용액: 최종 LPS 농도 5ng/㎖) 0.5㎖를 첨가하였다. 테스트 화합물과 LPS의 첨가물 0.5㎖는 웰의 내용물을 혼합하는데 충분하였다. 3 개의 대조용 혼합물, 즉 LPS 단독, 용매 부형제 대조용, 및/또는 최종 배양 부피를 2.0㎖로 조절하기 위한 부가의 매질을 실험마다 실시하였다. 세포 배양액을 16 내지 18 시간 동안 37℃에서 5% CO2의 존재하에 항온 배양시켰다.
항온 배양 기간 종반에, 세포를 수거하고, 15㎖의 원추형 원심 분리관에 옮겼다. 10분 동안 200×g로 원심 분리한 후, 상청액을 수거하고, 1.5㎖의 에펜도르프관에 옮겼다. 예비 IL-1β 특이성 항혈청을 사용하는 웨스턴 블롯팅 또는 ELISA에 의하여 사이트졸 추출물내의 예비 IL-1β 및/또는 성숙한 IL-1β 내용물을 생화학적으로 평가하는 데, 세포 펠릿을 이용할 수 있었다.
접착성 단핵 세포의 분리 :
PBMC를 분리하고, 상기 기재된 바와 같이 제조하였다. 매질(1.0㎖)을 우선 웰에 첨가한 후, PBMC 현탁액 0.5㎖를 첨가하였다. 1시간 동안 항온 배양한 후, 평판을 살짝 흔들어서 각각의 웰에서 비접착성 세포를 흡인시켰다. 웰을 매질 1.0㎖로 3회 세척하고, 마지막으로 매질 1.0㎖에 재현탁시켰다. 접착성 세포 강화로 웰당 2.5 내지 3.0×105 개의 세포를 일반적으로 생성하였다. 테스트 화합물의 첨가, LPS, 세포 배양 조건 및 상청액 처리는 상기 기재된 바와 같이 실시하였다.
ELISA :
본 발명자들은 성숙한 IL-1β 측정용 퀸티킨 키트(Qantikine kits:알 ＆ 디시스템즈)를 사용하였다. 제조업자의 설명서에 따라 분석을 실시하였다. PBMC와 접착성 단핵 세포 양성 대조군 모두에서 약 1 내지 3ng/㎖의 성숙한 IL-1β가 관찰되었다. ELISA 분석은 LPS 양성 대조군으로부터 얻은 상청액의 1:5, 1:10 및 1:20의 희석액상에서 실시하여 테스트 패널에서의 상청액에 대한 최적의 희석액을 선택하였다.
화합물의 억제 효능은 IC50 수치로 나타낼 수 있으며, 이것은 양성 대조군에 비하여 성숙한 IL-1β 50%가 상청액에서 검출되는 억제제의 농도이다.
당업자들은 세포 분석에서 얻은 수치, 예를 들면 본 명세서에서 설명한 바와 것들은 복수 인자, 예를 들면 세포 유형, 세포원, 성장 조건 등에 좌우될 수 있다는 것을 인지하고 있다.
실시예 2
마우스 내에서의 약물동력학 연구
펩티딜 ICE 억제제를 100μ/분/kg 이상의 클리어런스 속도로 빠르게 제거한다. 클리어런스 속도가 낮은 화합물은 펩티딜 ICE 억제제에 비하여 개선된 약물동력학적 특성을 지닌다.
본 발명자들은 하기 방법들을 사용하여 본 발명의 여러 화합물에 대한 마우스에서의 클리어런스 속도(μ/분/kg)을 수득하였다.
샘플 제조 및 투여
화합물을 무균성 트리스 용액(0.25M 또는 0.05M)에 용해시켜서 농도 2.5㎎/㎖으로 만들었다. 완전 용액을 필요로 하는 경우, 샘플을 우선 최소량의 디메틸아세트아미드(최대량은 총 용액 부피의 5%임)에 용해시키고, 이어서 트리스 용액으로 희석시켰다.
약물 용액은 약물 투여량 25㎎/kg을 부여하는 투여 부피량 10㎖/kg으로 CD-1 마우스(찰스 리버 래보러토리즈, -26-31g)의 꼬리 정맥을 통해 투여하였다.
마우스를 각 시간(일반적으로 2 분 내지 2 시간)동안 1군당 5마리인 군들에 약물 투여하고, 이어서 적절한 시간에 상기 마우스를 할로옥탄으로 마취시킨 다음, 혈액을 경정맥 절단에 의하여 각각의 해파린화된 튜브로 수집하였다. 혈액 샘플을 0℃까지 냉각시키고, 이어서 혈장을 분리하여 분석할 때까지 -20℃에서 보관하였다.
생체분석
혈장 샘플내 약물 농도는 UV를 이용한 HPLC 분석 또는 MS(ESP) 검출에 의하여 측정하였다. 역상 크로마토그래피는 수성 완충액/아세토니트릴 혼합물로 구성된 용출액을 동일 조건하에 C1 내지 C18의 다양한 결합상을 이용하여 수행하였다.
정량 분석은 농도의 범위가 0.5㎍/㎖ 내지 50㎍/㎖인 약물 용액으로 혈장을 스파킹시킴으로써 검정 곡선을 작도하는 외부 표준 방법으로 하였다.
분석하기 전에 혈장 샘플은 아세토니트릴, 메탄올, 트리클로로아세트산 또는 퍼클로로산을 첨가하고, 이어서 10분 동안 10,000g로 원심 분리함으로써 단백질을 제거하였다. 분석하기 위하여 샘플 부피량 20㎕ 내지 50㎕를 주사하였다.
화합물 214e
투여와 견본 추출
약물을 무균성 트리스 0.02M에 용해시켜서 2.5㎎/㎖의 용액을 제조한 다음, 그 용액을 투여량 25㎎/kg으로 꼬리 정맥을 통하여 1군당 5 마리인 CD-1 마우스의 11군에 투여하였다. 다음과 같은 각 시점, 즉 2분, 5분, 10분, 15분, 20분, 30분, 45분, 60분, 90분 및 120분에서 한 군의 마우스를 마취시켜서 헤파린화된 튜브내로 혈액을 수집하였다. 혈장을 분리한 후, 분석할 때까지 -20℃에서 보관하였다.
분석
혈장 분획(150㎕)을 5% 퍼클로로산(5㎕)으로 처리하고, 이어서 보텍스(vortex)에 의하여 혼합시킨 후, 원심 분리하기 전에 90분 동안 방치하였다. 그 형성된 상청액을 분리하여 HPLC 분석의 경우에는 20㎕를 주사하였다.
HPLC 조건
칼럼: 100 × 4.6mm 크로마실(Kromasil) KR 100 5C4
이동상: 0.1m 트리스 pH 7.5 86%
아세토니트릴 14%
유속: 1㎖/분
검출: 210 nm의 UV
보유 시간: 3.4분
분석 결과에 의하면, 약물의 평균 혈장 농도는 2분에서 ∼70㎍/㎖로부터 90분과 120분에서 ＜2㎕/㎖로 감소하였다.
화합물 217e
투여와 견본 추출
약물을 무균성 트리스 0.02M에 유해시켜서 2.5㎎/㎖의 용액을 제조한 다음, 그 용액을 투여량 25㎎/kg으로 꼬리 정맥을 통하여 1군당 5 마리인 CD-1 마우스의 11군에 투여하였다. 다음과 같은 각 시점, 즉 2분, 5분, 10분, 15분, 20분, 30분, 45분, 60분, 90분 및 120분에서 한 군의 마우스를 마취시켜서 헤파린화된 튜브내로 혈액을 수집하였다. 혈장을 분리한 후, 분석할 때까지 -20℃에서 보관하였다.
분석
혈장 분획(100㎕)을 아세토니트릭(100㎕)으로 처리하고, 이어서 원심 분리하기 10분 전에 보텍스에 의하여 20초 동안 혼합시켰다. 그 형성된 상청액을 분리하여 HPLC 분석의 경우에는 20㎕를 주사하였다.
HPLC 조건
칼럼: 250 × 4.6 mm 조르박스(zorbax) SBC8
이동상: 0.05M 인산 72%
완충액 pH 7.1
아세토니트릴 28%
유속 : 1.4㎖/분
검출: 210 nm의 UV
보유 시간: 3.0 내지 3.6 분(부분 입체 이성질체)
분석 결과에 의하면, 약물의 평균 혈장 농도는 2분에서 ∼55㎍/㎖로부터 60분 내지 120분에서 ＜0.2㎍/㎖로 감소하였다.
실시예 3
핍티딜 ICE 억제제를 80㎖/분/kg 이상의 클리어런스 속도로 빠르게 제거한다. 클리어런스 속도가 낮은 화합물은 펩티딜 ICE 억제제에 비하여 개선된 약물동력학적 특성을 지닌다.
본 발명자들은 하기 방법들을 사용하여 본 발명의 여러 화합물에 대한 래트에서의 클리어런스 속도(㎖/분/kg)을 수득하였다.
래트의 생체내 클리어런스 속도 분석
마취 상태에 있는 래트의 경정맥 혈관과 경동맥 혈관의 캐뉼라삽입은 약물동력학 실험 1일전에 수행하였다[엠.제이. 프리, 알.에이.제피; 'Cannulation techniques for the collection blood and other bodily fluids'; in : Animal Models; p.480-495: 엔.제이.알렉산더, Ed.; 아카데믹 프레스;(1978)]. 100mM 중 탄산나트륨 염을 함유하는 비율이 1:1인 프로필렌 글리콜/염수로 이루어진 부형제 내의 약물(10㎎/ml)을 경정맥을 통해 투여하였다. 래트에게 10-20㎎ 약물/kg을 투여하고, 혈액 샘플을 0, 2분, 5분, 7분, 10분, 15분, 20분, 30분, 60분, 및 90분에서 삽입되어 있는 카테터로부터 채취했다. 이 혈액을 원심 분리한 후, 혈장을 분리하여 분석할 때가지 -20℃에 보관하였다. 자료의 약물동력학 분석은 표준 소프트웨어, 예를 들면 알스트립(RStrip: MicroMath Software, 미국, 유타) 및/또는 피크논린(Pcnonlin: SCl Software, 미국, 노스 캐롤라이나)을 이용하여 선형 회귀 분석에 의하여 수행함으로써, 클리어런스 속도 수치를 얻었다.
분석
래트 혈장은 아세토니트릴(0.1% TFA를 함유함)의 동량 부피를 이용하여 추출하였다. 이이서, 샘플을 대략 1,000×g으로 원심 분리하고, 상청액을 HPLC 구배에 의하여 분석하였다. 전형적인 분석 절차는 하기와 같다.
혈장 200㎕를 아세토니트릴중의 0.1% 트리플루오로아세트산(TFA) 200㎕와 50% 염화아연 수용액 10㎕로 침전시키고, 보텍스에 의하여 혼합한 후, ∼1000×g으로 원심분리하여 상청액을 수집한 다음, HPLC에 의하여 분석하였다.
HPLC 절차:
칼럼 : 조르박스 SB-CN(4.6×150 mm)(5μ의 입자 크기)
칼럼 온도 : 50℃
유속 : 1.0 ㎖/분
이동상 A=수중의 0.1% TFA와 B=100% 아세토니트릴
사용된 구배: 15.5분에서 100% A 내지 30% A
16분에서 0% A
19.2분에서 100% A
파장: 214nm
표준 곡선은 20 ㎕/㎖, 10㎕/㎖, 5㎕/㎖, 2㎕/㎖ 및 1㎕/㎖의 농도에서 수행하였다.
실시예 4
IL-1 β 생성에 대한 전혈 분석
본 발명자들은 하기 방법을 사용하여 본 발명의 여러 화합물에 대한 IC50 수치를 얻었다.
목적:
전혈 분석은 IL-1b(또는 다른 시토킨)의 생성과 잠재적 억제제의 활성을 측정하기 위한 단순한 방법이다. 이러한 분석 시스템은 림프구양 유형 및 염증성 세포 유형의 완전한 보체, 혈장 단백질 및 적혈구 세포의 스펙트럼과 함께 그 복잡성 때문에, 사람 생체내 생리학적 조건을 시험관내에 재현하는 것이 이상적이다.
재료:
-발열원이 없는 주사기(∼30cc)
-동결건조된 Na2EBTA를 함유하는 발열원이 없는 무균성 진공 튜브(4.5㎎/10㎖ 튜브)
-사람의 전혈 샘플(∼30 내지 50 cc)
-1.5 ㎖ 에펜도르프 튜브
-테스트 화합물 보관 용액(DMSO 또는 기타 용매중의 ∼25mM)
-내독소가 없는 염화나트륨 용액(0.9%)과 HBSS 중의 HBSS 리포폴리사카라이드(시그마: Cat.# L-3012) 보관 용액 1㎎/㎖
-IL-1β ELISA 키트(R ＆ D Systems; Cat # DLB50)
-TNFα ELISA 키트(R ＆ D Systems; Cat # DTA50)
-수조 또는 배양기
전형 분석 실험 절차 :
배양기 또는 수조를 30℃로 조정하였다. 1.5㎖ 에펜도르프 튜브에 혈액 0.25㎖를 분획 채취하였다. 유의: 분획물을 매 2회 분획 채취마다, 전혈 샘플 튜브를 뒤집어준다. 세포가 침전하여 균일하게 현탁되지 않는 다면, 반복시에 차이가 일어날 수 있기 때문이다. 또한, 양성 치환 피펫을 사용하면 반복 분획간의 차이를 최소화시킬 것이다.
약물 희석액을 연속 희석에 의하여 발열원이 없는 무균성 염수중에 희석시켜 제조하였다. ICE 억제 분석에서 측정된 테스트 화합물에 대한 겉보기 Ki를 괄호로 묶은 일련의 희석액을 1차 화합물 검색용에 사용하였다. 예를 들면, 소수성이 큰 화합물인 경우, 본 발명자들은 동일 혈액 제공자로부터 바로 수득한 혈장중에 희석된 화합물 희석액 또는 PBS 함유한 5% DMSO중에 희석된 화합물 희석액을 제조하여 용해성을 강화시켰다.
테스트 화합물 희석액 또는 대조용 부형제 25㎕ 를 첨가하고, 조심스럽게 그 샘플을 혼합했다. 이어서, LPS 용액(갓 제조하여 보관된 250ng/㎖의 용액: LPS의 최종 농도 5.0ng/㎖임) 5.0㎕을 첨가한 후, 다시 혼합하였다. 이러한 튜브를 30℃의 수조에서 16 내지 18 시간 동안 항온시켰고, 경우에 따라서 자주 혼합시켜 주었다. 대안적으로, 상기 튜브를 4rpm으로 설정된 회전기에 상기 항온 시간 동안 방치시킬 수 있다. 본 분석은 하기 열거하는 대조구와 같이 이중 또는 삼중으로 수행하여 한다: 음성 대조군-LPS 부재; 양성 대조군-테스트 억제제 부재: 부형제 대조구-실험에 사용되는 DMSO 또는 화합물 용매의 최대 농도로 존재. 추가의 염수를 모든 대조구 튜브에 첨가하여 대조구와 실험용 전혈 테스트 샘플에 대한 부피를 평균화시켰다.
항온 시간이 경과한 후, 전혈 샘플을 마이크로퓨즈(microfuge)에서∼2000rpm으로 10분 동안 원심 분리하고, 혈장을 새로운 마이크로퓨즈 튜브에 옮긴 다음, 필요하다면 1000×g으로 원심 분리하여 잔류 혈소판을 펠릿화하였다. 혈장 샘플은 ELISA에 의하여 시토킨 농도를 분석하기 전에, -70℃로 동결 보관시킬 수 있다.
ELISA:
본 발명자들은 IL-1β와 TNF-α를 측정하기 위하여 알 앤드 디 시스템즈 (R ＆ D Systems)(614 McKinley Place N.E. 미국, 미네소타 554건, 미네아폴리스) 퀸티킨( Quantikine) 키트를 사용하였다. 이 분석은 제조업자 설명서에 따라 실시하였다. 본 발명자들은 일련의 개체들중 양성 대조군내의 IL-1β 농도가 ∼1-5 ng/㎖임을 관찰하였다. 모든 샘플에 대한 혈장의 1:200 희석액은 ELISA 결과에 대한 본 발명자들의 실험에 있어서 충분하기 때문에 ELISA 표준 곡선의 선형 영역에 존재하였다. 전혈 분석에서의 차이가 존재하는 경우, 표준 희석액을 최적화시키는 것을 필요로 할 수 있다.[너래드, 제이.엘. 등, J. Leukocyte Biol., 52, pp. 687-692(1992)].
실시예 5
ICE 동족체의 억제
1. ICE 동족체의 분리
바쿨로바이러스 발현 시스템을 이용한 곤충 세포내 TX의 발현. 본 발명자들은 Tx cDNA(Faucheu 등, 상동 1995)를 변형된 pVL1393 전이 벡터내로 서브클로닝하고, 이 형성된 플라스미드(pVL1393/TX)를 바이러스성 DNA를 지닌 곤충 세포내로 동시 형질전환시킴으로써, 제조합 바쿨로바이러스를 동종 확인하였다. 높은 적정 농도의 제조합 바이러스 군체를 생성시킨 후, 이 배지는 가시 ICE 분석을 이용하여 TX 활성에 대하여 검사하였다. 전형적으로, 감염다중도(MOI)가 5인 스포도프테라 프루디페르다(Spodoptera frugiperda: Sf9) 곤충 세포를 제조합 바이러스 군체로 감염시킴으로써, 48 시간이 경과한 후 형질 발현은 최대 4.7 ㎕/㎖이었다. ICE를 분석에 있어서, 기준으로 사용하였다.
또한, ICE 또는 TX의 아미노 말단 T7 태그된 변형체도 발현되었다. 또한, 본 발명자들은 제조합 단백질의 동종 확인 수단 및 정제 수단을 개선하고자 처음부터 계획하고 있었기 때문에, 다양한 구성 수단들을 통해 상이한 발현 농도와 상이한 동족체에 의하여 경험되는 세포소멸의 상대적인 농도를 검사하였다. 감염된 Sf9 세포에서의 세포 소멸(트리판 블루 배제 분석을 이용하여 검사함)은 바이러스성 DNA단독에 의하여 감염된 세포와 비교하여 ICE 또는 TX를 발현하는 계열에서 증가하였다.
대장균(E. coli )내 N-말단 (His) 6 - 태그된 CPP32의 발현과 정제. Ser(29)에서 개시하는 CPP32(Fernandes-Alnemri 등, 상동 1994) 폴리펩티드를 암호화한 cDNA는, 프라어머를 프레임 XhoI 부위내 cDNA의 5' 말단과 3' 말단에 첨가하고, 형성된 XhoI 단편을 XhoI-절단된 PET-15b 발현 벡터내에 결합시켜서 융합 단백질의 n-말단에 위치한 (his)6 태그와 프레임내 융합을 형성시키는 PCR를 이용하여 증폭시켰다. 예상 제조합 단백질은 아미노산 배열 MGHHHHHHSSGLVPRGSHMLE에 의하여 개시하는 데, 이 때 LVPRGS는 트롬빈 절단 부위를 나타내고, CPP32는 Ser(29)에서 개시한다. 대장균(E. coli) BL21(DE3) 운반 플라스미드를 30℃에서 로그 상태로 성장시키고, 이어서 IPTG 0.8mM을 유입시켰다. IPTG를 첨가한 후, 2 시간 지난 다음 세포를 수취하였다. 용해물을 제조하고, 용해성 단백질을 Ni-한천 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 발현된 CPP32 단백질 모두는 조작된 형태이었다. N-말단화된 배열 분석에 의하면, 조작은 Asp(175)와 Ser(176)사이의 진정한 부위에서 일어났다. 200㎖ 배양액으로부터 CPP32 단백질 50㎍이 생성되었다. 활성 부위 역가 측정에 의하여 측정한 바와 같이, 정제된 단백질은 완전 활성을 지녔다. 또한, 프로테아제 제제도 PARP뿐만 아니라 합성 DEVD-AMC 기질을 절단하는 경우 시험관내에서 높은 활성을 띠었다(니콜슨 등, 상동 1995).
2. ICE 동족체의 억제
ICE 동족체에 대한 가역성 억제제의 패널 선택성은 하기 표 1에 기재하였다. ICE 효소 분석은 YVAD-AMC 기질(토른베리 등, 상동 1992)을 이용하여 웰슨 등(상동 1994)에 따라 수행하였다. TX 활성 분석은 ICE와 동일 조건하에서 ICE 기질을 이용하여 수행하였다. CPP32의 분석은 DEVD-AMC 기질(니콜슨 등, 상동 1995)을 이용하여 수행하였다. 일반적으로, 광범위한 스캐폴드(scaffolds)에 대한 ICE와 TX간의 선택성은 매우 낮았다. 테스트한 합성 ICE 화합물은 CPP32의 유효한 억제제가 전혀 아니었다. 분석에 의하면, 가장 큰 농도(1μM)의 가역성 화합물은 전혀 억제를 나타내지 않았다.
ICE 및 ICE 동족체의 선택된 비가역성 억제제와의 불활성에 대한 제2차 반응 속도 상수는 하기 표 2에 기재하였다. 연구한 비가역성 화합물은 ICE 및 ICE 동족체의 억제제에 대한 광범위한 계열에 속하였다. 그러나, ICE 와 CPP32의 억제성을 비가역성 화합물과 비교하였을 때, 약간의 선택성이 존재하였다.
실시예 6
세포소멸의 억제
U937 세포에서의 Fas 유도 세포소멸. 화합물은 항-Fas 유도 세포소멸을 방해하는 그 화합물의 능력에 대하여 평가하였다. RT-PCR을 이용한 기본 실험에 있어서, 본 발명자들은 자극시키지 않은 U937 세포에서 ICE, TX, ICH-1, CPP32 및 CMH-1를 암호화한 mRNA 검출하였다. 본 발명자들은 세포소멸 연구용으로 그러한 세포주를 사용하였다. U937 세포를 배양하여 1×105 세포/㎖ 내지 ∼5×106 세포/㎖로 성장시켰다. 세포소멸 실험의 경우, 2×106 세포를 24 웰 조직 배양 평판에 RPMI-1640-10% FBS 1㎖로 평판 배양시키고, 이어서 항-Fas 항원 항체(Medical and Laboratories, Ltd.) 100ng/㎖으로 자극시컸다. 37℃에서 24 시간 동안 배양시킨 후, 세포소멸 세포의 % 를 아포태그(ApoTag) 시약을 이용한 FACS 분석에 의하여 측정하였다.
모든 화합물들은 초기에는 20μM로 시험하였고, 활성 화합물을 사용하여 역가 측정을 수행하여 IC50 수치를 결정하였다. 세포소멸의 억제(20μM에서 ＞75%)는 화합물 108a, 136 및 138인 경우에 관찰되었다. 화합물 217e에 대한 IC50는 0.8μM로 측정된 반면, 20μM에서 화합물 214e에 의한 항- Fas 유도 세포소멸의 억제가 전혀 없었다.
실시예 7
항염증성 약물 효능에 대한 생체내 급성 분석
LPS 유도 IL-1 β 생성
화합물 214e와 217e의 효능을 LPS(20㎎/kg 복강내로 자극한 CD1 마우스(증상당 n=6)에서 평가하였다. 테스트 화합물을 올리브 오일/DMSO/에탄올(90:5:5)중에 용해시켜 제조하고, LPS 투여 후 1 시간 경과한 다음 복강내 주사에 의하여 투여하였다. LPS 자극후 수시간 동안 혈액을 수집했다. 혈청 IL-1β 농도를 ELISA에 의하여 측정하였다. 도 6의 결과에 의하면, 투여량은 화합물 214e에 의한 IL-1β 분비의 억제에 의해 좌우되고, ED50은 대략 15㎎/kg이었다. 유사한 결과를 제2의 실험에서 얻었다. 또한, IL-1β 분비의 상당한 억제는 화합물 217e 처리한 마우스에서 관찰되었다(도 7). 그러나, 명확한 투여량 반응이 분명하지 않았다.
또한, 화합물 214e와 화합물 217e(50㎎/kg)을, 흡착을 가하는 경구 가바즈(gavage)에 의하여 투여하였다. 도 8의 결과에 의하면, 경구 투여시 화합물 214e는 IL-1β 분비를 억제하여 항 염증성 약물로서 ICE의 경구 효능에 잠재성을 시사하지만, 화합물 217e은 그렇지 못하였다.
또한, 화합물 214e 동족체의 효능에 대해서도 복강내 투여(도 9)와 경구 투여(도 10)한 후 LPS 자극한 마우스에 대해 평가하였다.
실시예 8
214e의 약물 전구체의 혈중 농도 측정
0.5% 카르복시메틸셀룰로오스중에 제조한 화합물 302a와 화합물 304a(50㎎/kg)의 경구내 투여량을 마우스에 투여하였다. 혈액 샘플은 투여한 후 1 시간과 7 시간이 경과한 다음에 수집하였다. 2% 개미산을 함유한 아세트로니트릴의 동일 부피량으로 침전시킨 후 원심 분리시킴으로써, 혈액으로터 혈청을 추출하였다. 상청액을 검사 농도 0.03㎍/㎖ 내지 3㎍/㎖로 만들어서 액상 크로마토그래피-질량 분광기(ESI-MS)에 의하여 분석하였다. 화합물 302과 화합물 304a는 경구 투여했을 때 탐지 가능한 농도를 나타내었지만, 화합물 214e는 경구 투여했을 때 0.10 ㎍/㎖ 이상의 혈중 농도를 나타내지 못하였다. 화합물 302과 화합물 304a는 화합물 214e의 약물 전구체이었고, 생체내에서 214e로 물질대사하였다(도 11를 참조).
실시예 9
본 발명자들은 실시예 1 내지 실시예 8에서 설명한 방법들을 이용하여 본 발명의 화합물에 대한 하기 자료(표 5와 표6을 참조)를 얻었다. 실시예 9 화합물들의 구조는 실시예 10 내지 실시예 17에 제시하였다.
*재분석하여 얻은 수치
실시예 10
화합물 139는 47a를 합성할 때 사용한 방법과 유사한 방법으로 합성하였다.
화합물 136과 화합물 138은 57b를 합성할 때 사용한 방법과 유사한 방법으로 합성하였다.
화합물 135a, 135b, 및 137은 69a를 합성할 때 사용한 방법과 유사한 방법으로 합성하였다.
화합물 813e, 814c, 814e, 817c, 817d, 817e, 820b, 823b, 823e, 826e, 827e, 830e, 832e, 835e, 838e, 846, 857, 865, 902, 904a, 907a, 907b, 1004-1013, 1015-1045, 1046-1068, 1070-1091, 및 1039-1099는 화합물 264 및 실시예 10과 실시예 11의 해당 화합물을 합성할 때 사용한 방법과 유사한 방법으로 합성하였다.
화합물 47a, 47b, 108a, 108b, 125b, 213e, 214c, 217c, 217d, 217e, 220b, 223b, 223e, 226e, 227e, 230e, 232e, 235e, 238e, 246, 257, 264, 265, 280-287, 302, 304a, 307a, 및 307b는 하기와 같이 합성하였다.
H. N-(N-아세틸-티로시닐-발리닐-피레콜릴)-3-아미노-4-옥소부탄산.
A 단계. H-(N-tert-부톡시카르보닐피페콜릴)-4-아미노-5-벤질옥시-2-옥소테트라히드로푸란.
N-tert-부톡시카르보닐피페콜산(460 ㎎, 2.0 mmol)과 N-알릴옥시카르보닐-4-아미노-5-벤질옥시-2-옥소테트라히드로푸란(530 ㎎, 1.82 mmol)의 반응를 문헌[체프만 등, Bioorg. ＆ Med. Chem. lett. 2, pp. 613-618, (1992)]에 보고된 것과 유사한 방법으로 수행하여 표제 화합물 654 ㎎을 생성시켰다.
1H NMR(500MHz, CDCl3(회전 이성질체로서 존재함)) δ 7.35(m, 5H), 6.88(br. s, 1H), 4.9-4.45(m, 4H), 3.95＋(br. m, 2H), 3.06(m, 1H), 2.9(m, 1H), 2.7(br. m, 1H), 2.45(m, 1H), 2.2(m, 1H), 1.7-1.5(m, 3H), 1.45(두개의 s, 9H).
B 단계. H-피페콜릴-4-아미노-5-벤질옥시-2-옥소테트라히드로푸란.
N-(N-tert-부톡시카르보닐피페콜릴)-4-아미노-5-벤질옥시-2-옥소-테트라히드로푸란(654 ㎎)을 디클로로메탄 중의 25% 트리플루오로아세트산 15㎖에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 농축하여 고무상의 잔류물을 생성시켰다. 이 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 10% 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜서 고체 상태의 표제 화합물 422 ㎎을 생성시켰다.
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7.38(m, 5H), 7.15(d, 1H), 5.55(d, 1H), 4.95-4.8(m, 1H), 4.78(m, 1H), 4.65(d, 1H), 4.45(m, 1H), 3.2(m, 0.5H), 3.05(m, 0.5H), 2.95(m, 0.5H), 2.85(m, 0.5H), 2.65(m, 1H), 2.55-2.38(m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.8(m, 1H), 1.6(m, 2H), 1.38(m, 2H).
C . 단계 . N-(m-아세틸-티로시닐-발리닐-피페콜릴)-4-아미노-5-벤질옥시-2-옥소-데트라히드로푸란.
N-아세틸-티로시닐-발린(464 ㎎, 1.44 mmol)과 N-피페콜릴-4-아미노-5-벤질옥시-2-옥소테트라히드로푸란(412 ㎎, 1.3 mmol)을 디메틸포름아미드 5 ㎖와 디클로로메탄 5 ㎖에 용해시키고, 0℃로 냉과하였다. 이 냉각된 용액에 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT: 210 ㎎, 1.56 mmol)을 첨가하고, 이어서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC; 326 ㎎, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 18 시간 동안 교반한 후, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물, 10% 황산수소나트륨, 10% 중탄산나트륨, 및 물로 세척하였다. 유기층을 농축하여 미정제된 고체를 생성시키고, 이 미정제된 고체를 디클로로메탄:이소프로판올:피리딘(94:6:1)를 이용하여 용출시키는 플래시 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 표제 화합물 370 ㎎을 생성시켰다.
1H NMR(500MHz, CD3OD(부분 입체 이성질체 및 회전 이성질체로서 존재함)) δ 7.35(m, 5H), 7.05(m, 2H), 6.68(m, 2H), 5.65 ＆ 5.25(m, 1H), 4.9-3.95(m, 8H), 3.4-2.6(m, 4H), 2.5-2.1(m, 1H), 1.98(s, 1H), 1.9(s, 1H), 1.85(s, 1H), 1.8-1.6(m, 2H), 1.55-1.3(m, 4H), 0.95-0.85(m, 6H).
D 단계. N-(N-아세틸-트리시릴-발리릴-피페콜릴)-3-아미노-4-옥소부탄산.
메탄올 10㎖ 중의 N-(N-아세틸-티로시닐-발리닐-피페콜릴)-4-아미노-5-벤질옥시-2-옥소테트라히드로푸란 100 ㎎의 용액에 카본상의 Pd(OH)2 60 ㎎를 첨가한 후, 이 혼합물을, 밸룬를 통한 수소 대기하에 방치하였다. 혼합물을 셀리트(celite)를 통해 여과시키고, 농축시켜서 백색 고체를 생성시켰다. 이 미정제된 고체를 메탄올 2 ㎖에 용해시키고, 디메틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물 26 ㎎을 생성시켰다.
1H NMR(500MHz, CD3OD(부분 입체 이성질체 및 회전 이성질체로서 존재함)) δ 7.1(m, 2H), 6.7(m, 2H), 5.2(br. m, 1H), 4.8-3.6(m, 6H), 3.2-2.5(m, 4H), 2.5-2.1(m, 1H), 1.95(3개의 s, 3H), 1.9-1.3(m, 6H), 1.1-0.7(m, 6H).
K. N-[N-아세틸-티로시닐-발리닐-(4-벤질옥시)프롤리닐]-3-아미노-4-옥소부탄산.
A 단계. N-(N-알릴옥시카르보닐-4-벤질옥시프롤리닐)-3-아미노-4-옥소부탄산 tert-부틸 에스테르 세미카르바존.
표제 화합물은 N-알릴옥시카르보닐-4-벤질옥시프롤린과 3-아미노-4-옥소부탄산 tert-부틸 에스테르 세미카르바존[티.엘. 그레이빌 등, Abstracts of papers, 206th National Meeting of American Chemical Society, Abstracts MEDI-235. 시카고, 일리노이(1993)]을 상기(화합물 H; C단계)의 것과 유사한 펩티드 커플링 조건하에 반응시킴으로써 제조하였다.
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 9.05(br. s, 1H), 7.85(br. m, 1H), 7.4-7.2(m, 5H), 7.15(br. s, 1H), 6.55(br. s, 1H), 5.9(m, 1H), 5.1-4.9(br. m, 2H), 4.65-4.4(m, 4H), 4.2(br. m, 1H), 3.75-3.5(m, 2H), 2.75-2.55(m, 2H), 2.5(br. m, 1H), 2.25(br. m, 1H), 1.4(s, 9H).
B 단계. N-(N-아세틸-티로시닐-발리닐-(4-벤질옥시프롤리닐)-3-아미노-4-옥소부탄산 tert-부틸 에스테르 세미카르바존.
표제 화합물은 N-아세틸-티로시닐-발린과 N-(N-알릴옥시카르보닐-4-벤질옥시프롤리닐)-3-아미노-4-옥소부탄산 tert-부틸 에스테르 세미카르바존을 상기 화합물 H의 A 단계에서 기술한 반응 조건으로 반응시킴으로써 제조하였다.
1H NMR(500MHz, CD3OD) δ 7.35-7.2(m. 6H), 7.0(d. 2H), 6.65(d, 2H), 4.85(m, 1H), 4.6-4.45(m, 4H), 4.3(br. m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.7(m, 1H), 2.95(m, IH), 2.75-2.6(m, 3H), 2.35(m, 1H), 2.1(m, 1H), 1.9(s, 3H), 1.4(s, 9H), 0.95(d, 3H), 0.90(s, 3H).
C 단계. N-(N-아세틸-티로시릴-발리릴-(4-벤질옥시프롤리닐)-3-아미노-4-옥소부탄산.
N-(N-아세틸-티로시닐-발리닐-(4-벤질옥시프롤리닐)-3-아미노-4-옥소부탄산 tert-부틸 에스테르 세미카르바존(270 ㎎)을 디클로로메탄 중의 25% 트리플루오로아세트산 10 ㎖에 용해시키고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜서 고체 잔류물을 생성시켰다. 이 잔류물을 메탄올:아세트산: 37% 포름알데히드(3:1:1)의 혼합물에 용해시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 형성된 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:개미산(100:5:0.5)를 이용하여 용출시키는 플래시 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 표제 화합물 37 ㎎을 생성시켰다.
1H NMR(500MHz, CD3OD(헤미아세탈의 부분 입체 이성질체의 1:1 혼합물로서 존재함)) δ 7.4-7.25(m. 5H), 7.0(d. 2H), 6.65(d, 2H), 4.65-4.05(m, 7H), 3.75-3.4(m, 2H), 3.05-2.3(m, 5H), 2.2-1.95(m, 2H), 1.90(s, 3H), 1.0(d, 3H), 0.95(d, 3H).
(a) X=O
(b) X=H2
(44a). 0℃에서 디옥산(16㎖)와 물(4㎖) 중의 (1S,9S) t-부틸 9-아미노-6,10-디옥소-옥타히드로-9-6H-피리다지노[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실레이트(690 ㎎; 2.32 mmol: 영국 특허 제2128984호)의 용액에, 고체 중탄산나트륨(292 ㎎; 3.48 mmol)을 첨가하고, 이어서 3-페닐프로피오닐 클로라이드(470 ㎎; 2.78 mmol)를 서서히 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 냉각시킨 후, 중탄산나트륨(200 ㎎; 2.38 mmol)과 3-페닐프로피오닐 클로라이드(100 ㎎; 0.6 mmol)를 더 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 더 교반시킨 후, 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨(2×25 ㎖)으로 세척한 다음, MgSO4로 건조시켜서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(0% 내지 50% 에틸 아세테이트/클로로포름)로 정제하고, 최종적으로 에테르를 이용한 분쇄에 의하여 결정화시킴으로써, 백색 고체인 표제 화합물(44a) 860 ㎎(86%)를 생성시켰다:
mp. 137-138℃;
[α]D 23 -95.1° (c 0.549, CH2Cl2);
IR(KBr) 3327, 1736, 1677, 1664, 1536, 1422, 1156;
1H NMR(CDCl3) δ 7.24(5H, m), 6.50(1H, d. J=7.5), 5.24(1H, m), 4.90(1H, m), 4.60(1H, m), 3.44(1H, m), 2.93(2H, m), 2.84(1H, m), 2.64(1H, m), 2.54(2H, m), 2.26(2H, m), 1.70(4H, m), 1.70(9H, s).
MS(FAB, m/z): 430(M＋ ＋ 1), 374, 242, 105, 91.
(44b)는, 44a에 관한 (1S,9S) t-부틸 9-아미노-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다지노[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실레이트[아트우드 등, J. Chem. Soc.Perkin 1, pp.1011-19(1986)]로부터 제조함으로써, 무색 오일인 표제 화합물(44b) 810 ㎎(81%)를 생성시켜 수득하였다:
[α]D 23 -33.5° (c 0.545, CH2Cl2);
IR(필름) 3334, 2935, 1737, l7211, 1659, 1642;
1H NMR(CDCl3) δ 7.24(5H, m), 6.75(1H, d, J=6.7), 5.27(1H, m), 4.92(1H, m), 3.39(1H, m), 3.03(4H, m), 2.55(3H, m), 2.33(1H, m), 2.17(1H, m), 1.80(5H, m), 1.47(9H, s), 1.39(1H, m).
MS(FAB, m/z): 416(M＋ ＋ 1), 360, 211, 143, 97.
(45a). 0℃에서 무수 디클로로메탄(5 ㎖) 중의 (1S,9S) t-부틸 6,10-디옥소-옥타히드로-9-(3-페닐프로피오닐아미노)-6H-피리다지노[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실레이트(44a)(800 ㎎; 1.863 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(5 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔류물에 무수 에테르( 10 ㎖)를 첨가한 후, 직공하에서 그 에테르를 제거하였다. 이러한 과정을 3회 반복하여 고체 결정을 생성시켰다. 이 고체를 에테르로 분쇄시킨 후, 여과하여 백색 고체 결정인 표제 화합물(45a) 590 ㎎(85%)을 생성시켰다:
mp. 196-197.5℃;
[α]D 23 -129.5° (c 0.2, CH3OH):
IR(KBr) 3237, 1729, 1688, 1660. 1633, 1574, 1432, 1285, 1205;
1H NMR(CD3OD) δ 8.28(1H, d, J=7.4), 7.22(5H, m), 5.32(1H, dd, J=5.9, 2.9), 4.75(1H, m), 4.51(1H, m), 3.50(1H, m), 3.01(1H, m), 2.91(2H, m), 2.55(2H, m), 2.29(3H, m), 1.95(2H, m), 1.71(2H, m).
C19H23N3O5에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 61.12; H, 6.21; N, 11.25.
실측치 : C, 60.80; H, 6.28; N, 10.97.
MS(FAB, m/z): 374(M+ + 1), 242, 105, 91.
(45b)은, 화합물 45a에서 기술한 방법으로 (1S,9S) t-부틸 옥타히드로-10-옥소-9-(3-페닐프로피오닐아미노)-6H-피리다지노[1,2-a][1,2]더아제핀-1-카르복실레이트(44b)로부터 제조함으로써, 고체 결정인 표제 화합물(45b) 657 ㎎(96%)를 생성시켜 수득하였다:
mp. 198-202℃;
[α]D 23 -86.2° (c 0.5, CH3OH):
IR(KBr) 3294, 2939, 1729, 1645. 1620, 1574, 1453, 1214;
1H NMR(CD3OD) δ 7.92(1H, d, J=7.9), 7.20(5H, m), 5.29(1H, m), 4.90(1H, m), 3.47(1H, m), 3.08(2H, m), 2.90(2H, m), 2.55(3H, m), 2.36(1H, m), 1.81(5H, m), 1.43(2H, m).
MS(FAB, m/z): 360(M+ + 1), 211, 143, 91.
(46a). 실온에서 무수 디클로로메탄(9 ㎖)와 부수 디메틸 포름아미드 (3㎖) 중의 (1S,9S) 6,10-디옥소-옥타히드로-9-(3-페닐-프로피오닐아미노)-6H-피리다지노[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산(45a)(662 ㎎; 1.773 mmol)의 용액에, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드(30 ㎎)과 (3S, 2R, S)-3-알릴옥시카르보닐아미노-2-벤질옥시-5-옥소테트라히드로푸란[체프만 등, Bioorg. Med. Chem. lett. 2, pp. 613-618, (1992)](568 ㎎; 1.95 mmol)을 첨가하고, 이어서 트리-n-부틸 주석히드라이드(1.19 g: 4.09 mmol)을 서서히 적가하였다. 이 혼합물에 1-히드록시-벤조트리아졸(479 ㎎; 3.546 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(408 ㎎; 2.128 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3.25 시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석시키고, 염산 희석액(20 ㎖)으로 2회, 포화 중탄산나트륨(20 ㎖)으로 2회, 그리고 염수로 1회 세척시킨 후, MgSO4로 건조시킨 다음, 농축시켰다. 형성된 오일을 플래시 크로마토그래피(0% 내지 100% 에틸 아세테이트/클로로포름)로 정제하여 아노머(anomers) 혼합물서 표제 화합물(46a) 810 ㎎(81%)을 생성시켰다:
mp. 92-94℃;
IR(KBr) 3311, 1791, 1659, 1651, 1536:
1H NMR(CDCl3) δ 7.49, 6.56(1H, 2d, J=6.7, 7.8), 7.29(10H, m), 6.37, 6.18(1H, 2d, J=7.7, 7.6), 5.56, 5.34(1H, d, s, J=5.2), 5.08-4.47(6H), 3.18-2.80(5H), 2.62-2.28(5H), 2.04-1.53(5H).
MS(FAB, m/z), 563(M+ + 1), 328, 149, 91.
(46b)는, 화합물 46a에서 기술한 방법으로 화합물 45b로부터 제조함으로써, 유리상인 표제 화합물(46b) 790 ㎎(96%)을 생성시켜 수득하였다:
m.p. 58-60℃;
IR(KBr) 3316, 2940, 1793, 1678. 1641, 1523, 1453, 1120;
1H NMR(CDCl3) δ 7.28(10H, m), 6.52, 6.42(1H, 2d, J=7.2, 7.1), 5.53, 5.44(1H, d, s, J=5.2), 5.35(1H, m), 4.6-4.9, 4.34(4H, m), 3.1-2.8(6H, m), 2.6-2.1(7H), 1.95-1.05(5H).
MS(FAB, m/z), 549(M+ + 1), 400, 310, 279, 91.
(47a). [3S, 2R, S, (1S,9S)] N-(2-벤질옥시-5-옥소테트라히드로푸란-3-일)-6,10-디옥소-옥소히드로-9-(3-페닐프로피오닐아미노)-6H-피리다지노[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복사미드(46a)(205 ㎎: 0.364 mmol), 카본상의 10% 팔라듐(200㎎) 및 메탄올(20 ㎖)의 혼합물을 대기압의 수소하에서 5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시킨 후, 농축하여 유리상인 표제 화합물(47a) 154 ㎎(90%)을 생성시켰다:
mp. 116-118℃;
[α]D 23 -140° (c 0.1, CH3OH);
IR(KBr) 3323(br), 1783, 1731, 1658, 1539, 1455, 1425;
1H NMR(CD3OD) δ 7.21(5H, m), 5.17(1H, m), 4.73(1H, m), 4.50(2H, m), 4.23(1H, m), 3.38(1H, m), 3.06(1H, m), 2.91(2H, m), 2.73-2.18(6H, m) 및 2.01-1.59(5H, m).
C23H27N4O7+H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 56.32; H, 6.16; N, 11.42.
실측치 : C, 56.29; H, 6.11; N, 11.25.
MS(FAB, m/z), 473(M+ + 1), 176, 149, 105, 91.
(47b)은, 화합물(47a)에서 기술한 방법에 의하며 화합물(46b)으로부터 제조하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(0% 내지 100% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 유리상인 표제 화합물(47b) 65 ㎎(52%)를 생성시켰다:
m.p. 87-90℃;
[α]D 23 -167.0° (c 0.1, 메탄올):
IR(KBr) 3329, 2936, 1786, 1727. 1637:
1H NMR(CD3OD) δ 7.23(5H, m), 5.29(1H, m), 4.83(1H, m), 4.59(1H, m, J=3.6), 4.29(1H, m), 3.3-3.0(3H, m), 2.91(2H, m), 2.70-2.34(5H, m), 2.19(2H, m), 1.75(4H, m), 1.36(2H, m).
C23H30N4O6+0.5H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 59.09; H, 6.68; N, 11.98.
실측치 : C, 58.97; H, 6.68; N, 11.73.
MS(FAB, m/z), 459(M+ + 1), 310, 149, 105, 91.
(56a). THF(2 ㎖)중의 아세트산(55a)(WO 제93-21213호)을 실온에서 교반하고, 1-히드록시벤조트리아졸(60 ㎎; 0.448 mmol)과 디메틸아미노프로필-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(47 ㎎; 0.246 mmol)로 처리하였다. 5분 후에 물(2 방울)을 첨가하고, 20분 동안 계속해서 교반하였다. 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드(6 ㎎)을 첨가하고, 이어서 THF(1 ㎖) 중의 t-부틸 3-(알릴옥시카르보닐아미노)-4-옥소-5-(2,6-디클로로벤조일-옥시)펜탄오에이트(WO 제93-16170호)의 용액(103 ㎎; 0.224 mmol)을 첨가하였다. 트리부틸 주석 히드라이드(0.09 ㎖; 0.336 mmol)를 실온에서 1 시간에 걸쳐 서서히 적가하였다. 이 혼합물을 3 시간 동안 더 교반하고, 에틸 아세테이트에 쏟아 부은 다음, 1M HCl, 수성 NaHCO3, 염수으로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 진공하에(in vacuo) 농축시컸다. 잔류물을 펜탄으로 분쇄하고, 상청액을 제거하였다. 잔류 고체를 플래쉬 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 무색 오일인 표제 화합물(56a) 92 ㎎(63%)을 생성시켰다:
[α]D 23 -29.6°(c 1.1, CH2Cl2);
IR(필름) 3377, 3365, 3332, 3312, 1733, 1691, 1650, 1599, 1515, 1366, 1261, 1153, 1068, 747;
1H NMR(CDCl3) δ 8.09(1H, d, J=6.8), 7.84(1H, s), 7.58(1H, d, J=8.3), 7.33(8H, m), 7.02(1H, dd, J=6.9, 1.7), 6.33(1H, t, J=7.2), 5.20(2H, s), 5.12(2H, m), 4.89(1H, dt), 4.65(2H, m), 2.80(2H, m), 1.38(9H, s).
(56b)는, 화합물(56a)에서 기술한 방법으로 제조함으로써, 무색 오일인 표제 화합물(56b)(66%)을 생성시켜 수득하였다:
IR(필름) 3364, 3313, 1738, 16,38, 1648, 1600, 1566, 1514, 1433, 1369, 1254, 1152:
1H NMR(CDCl3) δ 8.40(1H, d, J=7.6), 8.30(1H, s), 7.28(13H, m), 6.20(1H, d, J=7.6), 5.12(2H, q), 4.86(1H, m), 4.65(2H, q), 4.06(2H, s), 3.07-2.61(6H, m), 1.39(9H, s).
(57a; O). 디클로로메탄(0.5 ㎖)중의 에스테르 56a(210 ㎎; 0.356 mmol)을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산(0.5 ㎖)로 처리한 다음, 교반하고 30분에 걸쳐 20℃로 가온하였다 이 용액을 감압하에 증발시켜 건조시키고, 디클로로메탄에 재용해시킨 다음, 농축시켰다(×3). 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄시킨 후, 에테르로 희석시켜서 무색 오일인 표제 화합물(57a) 162 ㎎(85%)을 생성시켰다:
m.p. 165-8℃(분해):
[α]D 23 -38.8°(c 0.1, CH3OH):
IR(KBr) 3332, 3275, 1723, 1658, 1649, 1597, 1581, 1562, 1526, 1432, 1385, 1258, 1218, 1206;
1H NMR(d6-DMSO) δ 8.96(1H, d, J=7.3), 8.34(1H, s), 7.85(1H, dd, J=7.3), 7.58(3H, m), 7.35(5H, m), 6.29(1H, t, J=7.3), 5.26(2H, m), 5.15(2H, s), 4.69(3H, m), 2.75(2H, m).
C27H23N3O9Cl2에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 53.66; H, 3.84; N, 6.95.
실측치 : C, 53.36; H, 3.90; N, 6.81.
M.S. (+ FAB); 604 (m++1), 285, 241, 195, 173, 149, 91.
(57b; P )는, 화합물(57a)에서 기술한 방법으로 제조함으로써, 무색 결정인 표제 화합물(57b)(78%)을 생성시켜서 수득하였다:
m.p. 116-120℃(분해);
[α]D 23 -41.1° (c 0.1, CH3OH):
IR(KBr) 3299, 1739, 1715, 1689, 1666, 1645, 1598, 1563, 1518, 1432, 1209, 1151:
1H NMR(d6-DMSO) δ 9.24(1H, s), 8.88(1H, d, J=7.6), 8.18(1H, d, J=7.7), 7.60(3H, m), 7.26(10H, m), 6.06(1H, d, J=7.7), 5.23(2H, ABq), 4.69(3H, m), 3.93(2H, s), 2.78(6H, m).
C35H31N3O8Cl2·H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 59.16; H, 4.68; N, 5.91.
실측치 : C, 59.38; H, 4.53; N, 5.84.
M.S. (+FAB); 694 (Cl=35, 37), (M++1); 692(Cl=35, 35), (M++1).
(a) R1=OCH3, R2=H
(b) R1=H, R2=OCH3
(65a). 에탄올(50.0 ㎖)중의 2-니트로-6-메톡시페놀(2.62 g, 15.5 mmol)(유럽 특허 제333176호)과 카본상의 팔라듐(130 ㎎)의 혼합물을 H2 대기하에서 75분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이드(등록상표)을 통해 여과시키고, 이어서 곧바로 p-톨루엔술폰산(32.0 ㎎)과 트리에틸오르토포름에이트로 처리한 후, N2 대기하에서 환류하에 가열하였다. 20시간 경과한 후, p-톨루엔술폰산(30.0 ㎎)과 트리에틸오르토포름에이트(6.45 ㎖, 38.8 mmol)론 첨가하였다. 총 44 시간을 가열한 후, 반응물을 냉각시키고, 진공하에 감압시켰타. 형성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(25:75 에틸 아세테이트:헥산)으로 정제하여 황색 고체인 표재 화합물(65a) 1.97g(85%)을 생성시켰다:
m.p. 28-31℃:
IR(필름) 1629, 1497, 1434, 1285, 1097:
1H NMR(CDCl3) δ 8.09(1H, s), 7.40(1H, d, J=8.0), 7.28(1H, t, J=8.0), 6.89(1H, d, J=8.0), 4.02(3H, s);
13C NMR(CDCl3) δ 152.84, 145.82, 142.50, 139.99, 125.75, 113.42, 108.80, 56.97.
C8H7N1O2·0.1H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 63.65; H, 4.81; N, 9.29.
실측치 : C, 63.43; H, 4.88; N, 9.05.
M.S. (+ FAB): 150 (M++1).
(65b). 아세톤(80.0 ㎖)중의 히드로옥시벤즈옥사졸(2.00 g, 14.8 mmol)[Musser 등., J. Med. Chem., 30, pp. 62-67(1987)]의 현탁액에 건조된 K2CO3(2.25 g, 16.3 mmol)를 첨가하고, 이어서 요오도메탄(1.38 ㎖, 22.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 N2하에서 4.5 시간 동안 환류하에 가열시킨 후, 여과한 다음, 진공하에 감압하여 미정제된 생성물을 생성시켰다. 형성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(25:75 에틸 아세테이트:헥산)으로 정제하여 백색 고체 결정인 표제 화합물(65b) 2.0 g(91%)을 생성시켰다:
m.p. 72-74℃;
IR(KBr) 3089, 1619, 1610, 1503, 1496, 1322, 1275, 1090, 1071, 780, 741;
1H NMR(CDCl3) δ 8.02(1H, s), 7.32(1H, t, J=8.0), 7.18(1H, d, 1=8.0), 6.81(1H, d, J=8.0), 4.04(3H, s).
C8H7NO에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 64.42; H, 4.73; N, 9.39.
실측치 : C, 64.40; H, 4.84; N, 9.31.
m/z(EI) 149(M++1, 100%).
(66a). -78℃에서 N2하에 무수 THF(18.5 ㎖)중의 7-메톡시벤즈옥사졸(65a)(548.6 ㎎, 3.68 mmol)의 교반된 용액에, 헥산 중의 1.56M n-부틸 리튬(2.47 ㎖, 3.86 mmol)을 서서히 적가하여 황색 용액을 생성시켰다. -78℃에서 20분 동안 교반한 후, 무수 MgBr2OEt2(1.045 g, 4.05 mmol)을 고체로서 첨가하였다. 이 형성된 불균일한 혼합물을 -45℃로 가온시킨 후, 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃로 재냉각하고, THF(18.05 ㎖)중의 (S)-Alloc-Asp(t-Bu)H(946.4 ㎎, 3.68 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃로 가온시켜서 1 시간 동안 교반하였다. 형성된 균일한 반응물을 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 5% 중탄산나트륨(3.5 ㎖)으로 급냉시키고, 이어서 THF를 진공하에 제거하였다. 형성된 수성 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 추출시켰다(×6). 혼합된 추출물을 염수로 세척하고, Mg2SO4로 건조시킨 다음, 여과시키고 진공하에 감압하여 미정제된 생성물 1.8g을 생성시켰다. 이어서, 그 미정제된 생성물을 플래시 크로마토그래피(40:60 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 C-4에서 부분 입체 이성질체의 혼합물인 오일상 표제 화합물(66a) 1.21g(81%)를 생성시켰다:
IR(CH2Cl2) 3425, 2983, 1725, 1504, 1290, 1157, 1101;
1H NMR(CDCl3) δ 7.35-7.19(2H, m), 6.89-6.81(1H, m), 6.00-5.57(2H, m), 5.32-5.05(3H, m), 4.68-4.35(3H, m), 4.01(3H, s), 2.86-2.59(2H, m), 1.45(9H, s), 1.41(9H, s),
13C NMR(CDCl3) δ 171.18, 171.09, 165.80, 165.30, 156.71, 156.60, 145.65, 142.76, 142.71, 140.82, 140.72, 133.23, 125.81, 125.72, 118.41, 118.21, 113.07, 112.87, 108.95, 82.16, 70.28, 69.98, 66.52, 66.39, 57.03, 52.57, 52.29, 37.83, 36.86, 28.65.
C20H26N2O7·0.6H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 57.57; H, 6.57; N, 6.72.
실측치 : C, 57.49; H, 6.34; N, 6.60.
M.S. (+FAB); 407(M++1); 351. 307, 154.
(66b)는, 66a에서 기술한 방법에 따라 제조하여 C-4에서 부분 입체 이성질체의 혼합물인 오일상 표제 화합물(66b) 1.29 g(재생한 출발 물질을 기준으로 26%, 68%)를 생성시켰다:
IR(CH2Cl2) 3400, 1725, 1625, 1505, 1369, 1354, 1281, 1263, 1226, 1158, 1092, 1048;
1H NMR(CDCl3) δ 7.34-7.24(1H, m), 7.16(1H, d, J=8.2), 6.79(1H, d, J=7.9), 6.00-5.50(2H, m), 5.30-5.05(3H, m), 4.70-4.35(4H, m), 4.02(3H, s), 2.90-2.45(2H, m), 1.45-1.41(9H, 2 x s).
C20H26N2O7·0.4H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 58.07; H, 6.53; N, 6.77.
실측치 : C, 58.09; H, 6.41; N, 6.63.
M.S. (+FAB); 407(M++1, 88%); 351(100).
(67a). 메틸렌 클로라이드(3.5 ㎖)와 DMF(3.5 ㎖)중의 벤즈옥사졸(66a)(481.9 ㎎, 1.19 mmol)과 Ac-Tyr(t-Bu)-Val-Ala-OH(586.3 ㎎, 1.30 mmol)의 교반된 용액에, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(18.0 ㎎)를 첨가하고, 이어서 트리부틸주석 히드라이드(0.80 ㎎, 2.96 mmol)를 서서히 적가였다. 이 혼합물에 히드록시벤조트리아졸(320.4 ㎎, 2.37 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 혼합물에 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드 히드로클로라이드(278.2 ㎎, 1.42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 16.5분 동안 교반하였다. 이 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1M 황산수소나트륨으로 2회, 포화 중탄산나트륨으로 2회, 염수, 및 물로 세척시켰다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과한 다음, 진공하에 감압하여 미정제된 생성물 2.0g을 생성시켰다. 이어서, 그 미정된 생성물을 플래시 크로마토그래피(95:5 메틸렌 클로라이드/메탄올)로 정제하여 백색 고체인 표재 화합물(67a) 844.0㎎(94%)을 생성시켰다:
m.p. 205℃;
IR(KBr) 3399, 3304, 2977, 1729. 1643, 1506, 1367, 1290, 1161;
1H NMR(d6-DMSO) δ 8.24-7.78(4H, m), 7.43-7.32(2H, m), 7.23(2H, d, J=8.5), 7.16-7.07(1H, m), 6.93(2H, d, J=8.5), 6.52, 6.40(1H, 2 x d, J=5.5, J=5.0), 5.03, 4.78-4.49, 4.45-4.16(5H, brt, 2 x m), 4.05, 4.04(3H, 2 x s), 3.08-2.35(14H, m), 2.11-1.89(1H, m), 1.83(3H, s), 1.49-1.32, 1.15, 1.0-0.81(27H, s, 2 x m, J=7.0);
13C NMR(d6-DMSO) δ 175.55, 175.18, 173.88, 173 75, 173.05, 169.23, 157.28, 148.55, 146.16, 143.21, 136.63, 133.55, 128.87, 127.17, 115.78, 111.92, 84.02, 81.50, 71.40, 61.15, 60.05, 57.79, 53.39, 51.62, 43.76, 40.52, 34.58, 32.52, 31.60, 26.35, 23.11, 22.71, 21.76.
C39H55N5O10·0.5H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 61.40; H, 7.40; N, 9.18.
실측치 : C, 61.43; H, 7.31; N, 9.07.
M.S. (+FAB); 754(M++1); 698, 338, 267.
(67b)는, 67a에서 기술한 방법에 따라 제조함으로써, 미세한 백색 분말인 표제 화합물(67b) 1.05 g(94%)를 생성시켜 수득하였다:
m.p. 210-213℃(dec);
IR(KBr) 3284, 2977, 1736, 1691, 1632, 1536, 1452, 1392, 1367, 1258, 1236, 1161, 1091;
1H NMR(d6-DMSO) δ 8.20-7.75(4H, m), 7.40-7.10(4H, m), 7.00-6.80(3H, m), 6.45, 6.34(1H, 2 x d, J=5.3, J=5.0), 5.00-4.10(5H, m), 4.00, 3.99(3H, 2 x s), 3.00-2.25(4H, m), 1.95(1H, m), 1.78(3H, s), 1.39-0.80(27H, m).
C39H55N5O10·0.5H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 61.40; H, 7.40; N, 9.18.
실측치 : C, 61.58; H, 7.38; N, 8.91.
M.S. (+FAB); 754(M++1, 30%): 72(100).
(68a). 메틸렌 클로라이드(46.0 ㎖)중의 알콜(67a)(641.0 ㎎, 0.85 mmol)의 교반된 현탁액에, 데스 마틴(Dess Martin) 시약(1.082 g, 2.55 mmol)[Ireland 등, J. Org. Chem., 58, p. 2899(1993): Dess 등, J. Org. Chem., 48, pp. 4155-4156(1983)]을 첨가하였다. 이 형성된 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 포화 티오황산나트륨:포화 중탄산나트륨(1:1, 86.0 ㎖)과 에틸 아세테이트(86.0 ㎖) 사이에 분배시켰다. 형성된 유기층을 순서대로 포화 티오황산나트륨:포화 중탄산나트륨(1:1), 포화 중탄산나트륨, 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과한 다음, 진공하에 감압하여 미정제된 생성물 660.0 ㎎을 생성시켰다. 이어서, 그 미정제된 생성물을 플래시 크로마토그래피(94:6 메틸렌 클로라이드/메탄올)로 정제하여 백색 고체인 표제 화합물(68a) 636.0 ㎎(100%)를 생성시켰다:
m.p. 209℃;
[α]D 24 -21.8°(c 0.16, 메탄올);
IR(KBr) 3395, 3294, 2977, 1722. 1641, 1535, 1505, 1161:
1H NMR(DCCl3) δ 8.43-8.16(1H, m), 7.97-7.62(2H, m), 7.49-7.14(3H, m), 7.08-6.95(3H, m), 6.89-6.73(2H, m), 5.81-5.68(1H, m), 5.16-4.86(2H, m), 4.53(1H, brt), 4.03(3H, s), 3.16-2.84(4H, m), 2.11-1.84(4H, m), 1.46-1.14(21H, m) , 0.92-0.78(6H, m):
13C NMR(CDCl3) δ 186.28, 173.39, 171.90, 171.19, 171.03, 169.89, 156.43, 154.75, 146.32, 142.88, 140.98, 132.31, 130.54, 126.98, 124.73, 114.95, 111.42, 82.44, 78.71, 58.92, 57.20, 54.91, 53.47, 48.77, 39.43, 38.15, 32.79, 29.44, 28.60, 23.55, 20.27, 19.70, 19.34.
M.S. (+FAB); 752(M++1); 696, 336, 265.
(68b)는, 케톤 68a에서 기술한 방법에 따라 제조함으로써, 백색 고체인 표제 화합물(68b) 420 ㎎(55%)를 생성시켜서 수득하였다:
m.p. 211-213℃(dec);
[α]D 24 -23.9°(c 0.82, 메탄올):
IR(KBr) 3277, 3075, 1723, 1690, 1632, 1530, 1506, 1392, 1366, 1269, 1234, 1160, 1094:
1H NMR(DCCl3) δ 8.15(1H, brs), 7.7(2H, brs), 7.46(1H, t, J=8.3), 7.24(2H, d, J=8.3), 7.10(1H, brs), 7.03(2H, d, J=8.3), 6.83(3H, m), 5.74(1H, q, J=6.9), 5.00(2H, m), 4.51(1H, t, J=7.0), 4.07(3H, s), 3.20-2.95(4H, m), 2.00(4H, m), 1.42(3H, d, J=6.8), 1.35(9H, s), 1.23(9H, s), 0.86(6H, d, J=6.7).
M.S. (+FAB); 752(M++1, 7%); 72(100).
(69a; R). 메틸렌 클로라이드늑 트리플루오로아세트산의 1:1 혼합물(65.0 ㎖)중의 에스테르(68a)(600.0 ㎎, 0.80 mmol)의 용액을 N2의 건조 대기하에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 진공하에 감압시키고, 에테르에 흡수시킨 다음, 다시 감압하였다. 이러한 과정을 6회 반복하여 회백색 고체인 미정제 생성물을 생성시켰다. 이 미정제된 생성물을 플래시 크로마토그래피(비율이 95:5 내지 80:20인 메틸렌 클로라이드/메탄올)로 정제하여 흡습성 백색 고체인 표제 화합물(68a) 420.8 ㎎(83%)를 생성시켰다. 이 생성물은 CD3OD중의 3개 이성질체의 혼합물로서 존재하는 데, 그 이성질체 혼합물은 케토 형태(c 50%)와 어시클옥시 케토 형태(C-4에서 2개의 이성질체, c 50%)로 구성되어 있었다:
m.p. 150℃이상에서 분해;
[α]D 24 -33.2°(c 0.17, 메탄올);
IR(KBr) 3300, 1715, 1658, 1531. 1517, 1204;
1H NMR(CD3OD) δ 7.46-7.19(2H, m), 7.16-6.91(3H, m), 6.70-6.59(2H, m), 5.62-5.49(1H, m), 5.00-4.72(1H, 불명료한 m), 4.69-4.51(1H, m), 4.49-4.08(2H, m), 4.05-3.89(3H, m), 3.16-2.47(4H, m), 2.05-1.78(4H, m), 1.41-1.11, 1.05-0.70(9H, 2 x m).
C31H37N5O10·3H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 53.67; H, 6.25; N, 10.10.
실측치 : C, 53.76; H, 5.56; N, 10.28.
M.S. (+FAB); 640(M++1); 435, 147.
(69b; S)는, 산(acid) 69a에서 기술한 방법에 따라 제조함으로써, 흡습성 표제 화합물(69b) 252 ㎎(96%)을 생성시켜 수득하였다. 이 생성물은 CD3OD중의 3개 이성질체의 혼합물로서 존재하는 데, 그 이성질체 혼합물은 케토 형태와 어시클옥시 케탈 형태(C-4에서 2개의 이성질체)로 구성되어 있었다. 그 생성물은 d-6 DMSO 중에 단일 이성질체로서 존재하였다:
m.p. 200-203℃(분해);
[α]D 24 -38.0°(c 0.23, 메탄올);
IR(KBr) 3289, 2968, 1718, 1713, 1658, 1634, 1548, 1517, 1506, 1461, 1453, 1393, 1369, 1268, 1228, 1174, 1092;
1H NMR(d6-DMSO) δ 9.20(1H, brs), 8.71(1H, d, 1=6.2), 8.10(2H, m), 7.83(1H, d, J=8.7), 7.61(1H, t, J=8.2), 7.46(1H, d, J=8.2), 7.08(3H, m), 6.65(2H, d, J=8.3), 5.50(1H, q, J=6.5), 4.50(1H, m), 4.37(1H, m), 4.20(1H, m), 4.05(3H, s), 3.09-2.77(4H, m), 1.94(1H, m), 1.79(3H, s), 1.23(3H, d, J=7.0), 0.82(6H, m).
C31H37N5O10·1.5H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 55.85; H, 6.05; N, 10.51.
실측치 : C, 55.21; H, 5.69; N, 10.13.
M.S. (+FAB); 640(M++1, 22%); 107(100).
(99). 테트라히드로푸란(65 ㎖)중의 5-(2,6-디클로로페닐)옥사졸[2.71 g, 12.7 mmol; 문헌(Tet. Lett.23, p.2369(1972))에서 기술한 것과 유사한 방법으로 제조함]의 용액을 질소 대기하에서 -78℃로 냉각하였다. 이 용액에 n-부틸 리튬(헥산중의 1.5M 용액, 8.5 ㎖, 13.3 mmol)을 첨가하고, -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 용액에 마그네슘 브로마이드 에테르에이트(3.6 g, 13.9 mmol)를 첨가하고, 용액을 -45℃로 30분 동안 가온시켰다. 이 반응물을 -78℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란(65㎖)중의 알데히드 58[3.26 g, 12.7 mmol: 그레이빌 등, Int. J. Protien Res., 44, pp.173-182(1993)]를 서서히 적가하였다. 이 반응물을 25분 동안 교반하고, 이어서 -40℃로 가온하여 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 1시간을 고반하였다. 그 반응물을 5% NaHCO3(12 ㎖)로 급냉시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란을 진공하에 제거하고, 형성된 잔류물을 디클로로메탄으로 추출시켰다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고 농축하여 미정제된 표제 화합물 6.14 g을 생성시켰다. 그리고, 그 미정제된 화합물을 정제하여 표제 화합물(99) 4.79g(80%)를 생성시켰다:
1H NMR(CDCl3) δ 1.45(s, 9H), 2.7-2.5(m, 2H), 2.8(dd, 1H), 4.2, 4.4(2 x d, 1H), 4.7-4.5(m, 3H), 5.35-5.1(m, 2H), 5.6, 5.7(2 x d, 1H), 6.0-5.8(m, 1H), 7.2(d, 1H), 7.3(m, 1H), 7.4(m, 2H).
a R=H
b R=COCH2CH2Ph
c R=CH2Ph
(104a). 에틸 아세테이트(25 ㎖)중의 (3(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일]아세트산 메틸 에스테르(103, 1 g, 2.86 mmol)의 용액내로 무수 염산을 넣어 기포를 2분 동안 발생시킨 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시켜서 백색 고체인 2-옥소-3(S)-아미노-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]디아제핀-1-일]아세트산 메틸 에스테르 히드로클로라이드를 생성시켰다. 이 히드로클로라이드 염과 히드로신남산(0.47 g, 3.15 mmol)을 디메틸포름아미드 20 ㎖에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 디이소프로필에틸아민(1 ㎖, 5.72 mmol)을 첨가하고, 이어서 N-히드록시벤조트리아졸과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 첨가하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 150 ㎖로 희석시키고, 10% 황산수소나트륨, 10% 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켜서 미정제된 생성물을 생성시킨 후, 이 미정제된 생성물을 비율이 7:3인 에틸 아세테이트:디클로로메탄의 용출액을 이용하여 용출시키는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색고체인 표제 화합물(104a) 600㎎(55%)을 생성시켰다:
1H NMR(CDCl3) δ 7.3-6.85(9H, m), 6.55-6.0(1H, d), 4.88-4.82(1H, m), 4.72-4.65(1H, d), 4.28-4.22(1H, m), 3.95-3.9(1H, m), 3.78(3H, s), 3.65(1H, br. s), 3.28-3.2(1H, m), 2.95-2.84(2H, m), 2.55-2.4(2H, m).
(105a). (3(S)-(3-페닐프로피오닐아미노)2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)아세트산 메틸 에스테르(104a)를 90% 메탄올에 용해시켰다. 이 반응물에 염화리튬 수화물을 첨가하고, 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 증발시켜서 백색 고체를 생성시켰다. 이것을 물 20 ㎖에 용해시키고, pH 5로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하여 백색 고체인 표제 화합물(105a) 304 ㎎(88%)을 생성시켰다:
1H NMR(CDCl3) δ 7.5-6.9(11H, m), 4.92-4.8(1H, m), 4.7-4.58(1H, d), 4.38-4.25(1H, d), 3.88-3.78(1H, m), 3.45-3.25(1H, m), 3.05-2.85(2H, m), 2.55-2.45(2H, m).
(106a). N-[1-(2-벤질옥시-5-옥소테트라히드로푸란-3-일-카르바모일-메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일]-3-페닐프로피온아미드는 화합물 H(A 단계)를 제조하는 데 사용한 절차에 의하여 105a로부터 제조하여, 부분 입체 이성질체인 생성물 390 ㎎(93%)을 생성시켜서 수득하였다:
1H NMR(CD3OD) δ 7.58-7.22(14H, m), 5.78-5.73(0.5H, d), 5.64(0.5H, s), 5.0-4.72(4H, m), 4.54-4.42(2H, m), 3.82-3.76(0.5H, m), 3.68-3.62(0.5H, m), 3.28-3.21(0.5H, m), 3.19-3.12(0.5H, m), 3.07-2.98(2H, m), 2.78-2.48(4H, m).
형성된 생성물을 화합물 H(D 단계)을 제조하는 방법에 의하여 106a로 전환시켜서 백색 고체인 표제 화합물(106a)(17%)을 생성시켰다:
1H NMR(CD3OD) δ 7.54-6.98(9H, m), 5.58-5.44(1H, m), 4.8-4.2(4H, m), 3.96-3.3(2H, m), 3.30-3.05(1H, m), 2.98-2.25(5H, m).
(104b). 에틸 아세테이트(25 ㎖)중의 (3(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일]아세트산 메틸 에스테르(103, 1 g, 2.86 mmol)의 용액내로 무수 염산을 넣어 2분 동안 기포를 발생시키고, 이어서 실온에서 1시간 교반하였다. 반응물을 증발시켜서 백색 고체인 2-옥소-3(S)-아미노-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]디아제핀-1-일]아세트산 메틸 에스테르 히드로클로라이드를 생성시켰다. 이 히드로클로라이드 염을 디클로로메탄 20 ㎖에 현탁시키고, 0℃로 냉각하였다. 이 현탁액에 트리에틸아민(1.6 ㎖, 11.5 mmol)을 첨가하고, 이어서 디히드로신나모일 클로라이드(0.9 ㎖, 6 mmol)을 서서히 적가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온하여 18 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 디클로로메탄 25 ㎖로 희석시키고, 물 50 ㎖로 2회 그리고 염수 50 ㎖로 1회 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켜서 미정제된 점성 황색 오일을 생성시킨 후, 이 황색 오일 생성물을 비율이 1:1인 에틸아세테이트:디클로로메탄의 용출액을 이용하여 용출시키는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 표제 화합물(104b) 1.35 g(92%)을 생성시켰다:
1H NMR(CDCl3) δ 7.45-7.05(14H, m), 6.37-6.32(1H, d), 4.78-4.72(1H, m), 4.52-4.3(3H, m), 3.82-3.77(1H, m), 3.74(3H, s), 3.03-2.87(4H, m), 2.58-2.45(2H, m), 2.45-2.35(1H, m), 2.25-2.16(1H, m).
(105b). [2-옥소-5-(3-페닐프로피오닐)-3-(3-페닐프로피오닐아미노)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]디아제핀-1-일]아세트산 메틸 에스테르(104b; 680 ㎎, 1,32 mmol)를, 105a를 가수분해하는 데 사용한 절차에 의하여 가수분해시켜 백색 고체인 표제 화합물(105b) 645 ㎎(98%)을 생성시켰다:
1H NMR(CDCl3) δ 7.58(1H, br. s), 7.5-7.42(1H, m), 7.35-6.95(14H, m), 4.95-4.88(1H, m), 4.64-4.55(1H, d), 4.54-4.45(1H, t), 4.15-4.05(1H, d), 3.75(1H, m), 3.05-2.75(4H, m), 2.58-2.45(2H, m), 2.45-2.28(1H, m), 2.25-2.14(1H, m).
(106b). [2-옥소-5-(3-페닐프로피오닐)-3-(3-페닐프로피오닐아미노)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]디아제핀-1-일]아세트산과 3-아미노-4-옥소부티르산tert-부틸에스테르 세미카르바존을, 화합물 K(A 단계)의 제조에서 사용한 절차에 의하여 커플링시켜 백색 고체 350 ㎎(85%)을 생성시켰다:
1H NMR(CDCl3) δ 9.05(1H, br. s), 7.58-7.55(1H, d), 7.5-7.35(1H, m), 7.35-6.95(14H, m), 6.75-6.72(1H, d), 6.25(1H, br. s), 5.25(1H, br. s), 4.95-4.88(1H, m), 4.8-4.72(1H, m), 4.55-4.4(2H, m), 3.92-3.88(1H, d), 3.73-3.68(1H, m), 2.95-2.8(4H, m), 2.8-2.72(1H, m), 2.62-2.55(1H, m), 2.55-2.45(2H, m), 2.4-2.32(1H, m), 2.2-2.12(1H, m), 1.45(9H, s).
4-옥소-3-{2-[2-옥소-5-(3-페닐프로피오닐)-3-(3-페닐-프로피오닐-아미노)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]디아제핀-1-일]-아세틸 아미노}-부티르산 tert-부틸 에스테르 세미카르바존을, 화합물 K(C 단계)의 제조에서 기술한 바와 같이 보호해제하여 백색 고체인 표제 화합물(106b) 118 ㎎(47%)을 생성시켰다:
1H NMR(CD3OD) δ 7.48-6.95(14H, m), 4.65-4.15(6H, m), 3.5-3.4(1H, m), 2.85-2.72(4H, m), 2.65-2.5(1H, m), 2.5-2.34(3H, m), 2.34-2.15(2H, m).
(104c). 디메틸포름아미드 10 ㎖에, [2-옥소-3(S)-(3-페닐프로피오닐아미노)-2,3,4,5-테트라히드로벤조-[b][1,4]디아제핀-1-일]아세트산 메틸 에스테르(104a; 500 ㎎, 1.31 mmol), 탄산칼슘(155 ㎎, 1.58 mmol) 및 벤질 브로마이드(170㎕, 1.44 mmol)을 넣고,80℃로 8시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 150 ㎖로 희석시키고, 물 40 ㎖로 4회 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켜서 미정제된 점성 황색 오일을 생성시킨 후, 이 황색 오일 생성물을 비율이 8:2인 디클로로메탄:에틸 아세테이트의 용출액을 이용하여 용출시키는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 표제 화합물(104c) 460 ㎎(75%)을 생성시켰다:
1H NMR(CDCl3) δ 7.34-7.05(14H, m), 6.32-6.28(1H, d), 4.84-4.76(1H, d), 4.76-4.70(1H, m), 4.43-4.37(1H, d), 4.26-4.18(1H, d), 4.06-4.00(1H, d), 3.79(3H, s), 3.45-3.37(1H, m), 3.02-2.95(1H, m), 2.90-2.82(2H, m), 2.5-2.34(2H, m).
(105c)는, 실시예 105a에서 기술한 절차에 의하여 에스테르(102c)를 가수분해시켜 제조함으로써, 백색 고체인 표제 화합물(105c) 450 ㎎(98%)을 생성시켜 수득하였다:
1H NMR(CD3OD) δ 7.5-7.05(14H, m), 6.4(1H, br. s), 4.85-4.55(2H, m), 4.5-4.21(2H, m), 4.12-3.92(1H, d), 3.45-3.3(1H, m), 3.1-2.8(3H, m), 2.55-2.28(3H, m).
(106c). [5-벤질-2-옥소-3(S)-(3-페닐프로피오닐아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일]아세트산과 3(S)-아미노-4-옥소부티르산 tert-부틸에스테르 세미카르바존을, 화합물 K(A 단계)의 제조에서 사용한 절차로 커플링시켜 백색 고체 260 ㎎(85%)을 생성시켰다:
1H NMR(CD3OD) δ 7.35-7.0(15H, m), 4.94-4.88(1H, m), 4.68-4.58(1H, d), 4.57-4.52(1H, m), 4.41-4.34(1H, d), 4.3-4.23(1H, d), 4.1-4.04(1H, d), 3.18-3.11(1H, m), 3.09-2.98(1H, m), 2.78-2.72(2H, t), 2.65-2.57(1H, m), 2.42-2.33(3H, m).
3(S)-{2-[5-벤질-2-옥소-3(S)-(3-페닐프로피오닐아미노)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]디아제핀-1-일]-아세틸 아미노}-4-옥소부티르산 tert-부틸 에스테르 세미카르바존을, 화합물 K(C 단계)의 제조에서 기술한 바와 같이 보호 해제하여 백색 고체인 표제 화합물(106c) 168 ㎎(81%)을 생성시켰다:
1H NMR(CD3OD) δ 7.37-7.0(14H, m), 4.75-4.62(1H, m), 4.6-4.45(2H, m), 4.4-4.21(2H, m), 4.15-3.95(2H, m), 3.15-3.0(2H, m), 2.82-2.67(2H, m0, 2.65-2.52(1H, m), 2.5-2.32(3H, m).
(107a). 생성물 세미카르바존은, 화합물 56a에서 기술한 바와 같이, 화합물 105b와 t-부틸 3-(알릴옥시카르보닐아미노)-4-옥소-5-(2,6-디클로로벤조일-옥시)펜탄오에이트(WO 제93-16170호)을 커플링시켜서 제조함으로써, 백색 고체인 표제 화합물(107a) 256 ㎎(58%)을 생성시쳐 수득하였다:
1H NMR(CDCl3) δ 7.45-7.04(17H, m), 6.45-6.34(2H, m), 5.28-5.21(1H, m), 5.1-5.0(1H, m), 4.95-4.90(1H, m), 4.75-4.70(1H, m), 4.55-4.44(1H, m), 4.32-4.22(1H, dd), 3.99-3.85(1H, dd), 3.85-3.76(1H, m), 3.06-2.83(5H, m), 2.83-2.74(1H, m), 2.6-2.44(2H, m), 2.43-2.33(1H, m), 2.24-2.15(1H, m), 1.45(9H, s).
(108a)는, 화합물 57a에서 기술한 방법에 의하여 화합물 107a로부터 제조함으로써, 백색 고체인 표제 화합물(108a) 156 ㎎(68%)을 생성시켜 수득하였다:
1H NMR(CD3OD) δ 7.5-6.9(17H, m), 5.16-5.02(1H, dd), 4.88-4.71(2H, m), 4.62-4.44(2H, m), 4.42-4.28(2H, m), 4.27-4.18(1H, m), 3.47-3.41(1H, m), 2.90-2.60(5H, m), 2.46-2.4(2H, m), 2.39-2.18(2H, m).
(108b)는, 화합물 69a에서 기술한 방법으로 제조함으로써, 백색 고체인 표제 화합물(108b) 50%을 생성시켜 수득하였다:
1H NMR(CD3OD) δ 7.41-6.88(17H, m), 5.6-5.55(0.5H, t), 5.48-5.43(0.5H, t), 4.64-4.45(2H, m), 4.45-4.30(1H, m) , 3.93(1.5H, s) , 3.90(1.5H, s), 3.47-3.34(1H, m), 3.10-2.85(2H, m), 2.84-2.63(5H, m), 2.6-2.4(2H, m), 2.3-2.1(2H, m).
(123). 디메틸포름아미드(20 ㎖)중의 (3S) t-부틸 N-(알릴옥시카르보닐)-3-아미노-5-브로모-4-옥소-펜탄오에이트(122; 749 ㎎, 2.14 mmol; WO 제 93-16170호)의 교반된 용액에, 칼륨 플루오라이드(273 ㎎, 4.70 mmol)와 2-클로로페닐메탄 티올(373 ㎎, 2.35 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 이 혼합물을 3.5 시간 동안 교반하고, 물(50 ㎖)로 급냉시키고, 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 추출시켰다(2×50 ㎖). 혼합된 유기 추출물을 물(4×50 ㎖)로 세척하고, 이어서 염수(50 ㎖)로 세척하였다. 그 유기 추출물을 MgO4로 건조시키고, 농축하여 오일을 생성시킨 후, 그 오일을 플래시 크로마토그래피(10% 내지 35% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 고체인표제 화합물(123) 832 ㎎(91%)을 생성시켰다:
mp. 45-6℃;
[α]D 20 -19.0° (c 1.0, CH2Cl2);
IR(필름) 3340, 2980, 2935, 1725, 1712, 1511, 1503, 1474, 1446, 1421, 1393, 1368, 1281, 1244, 1157, 1052, 1040, 995, 764, 739;
1H NMR(CDCl3) δ 7.36(2H, m), 7.21(2H, m), 5.91(2H, m), 5.27(2H, m), 4.76(1H, m), 4.59(2H, d), 3.78(2H, s), 3.36(2H, m), 2.91(1H, dd), 2.74(1H, dd), 1.43(9H, s).
C20H26ClNO5S에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 56.13; H, 6.12; N, 3.27; S, 7.49.
실측치 : C, 56.08; H, 6.11; N, 3.26; S, 7.54.
MS(C.I.) 430/28(M++1, 3%), 374/2(100).
(124a). THF(7 ㎖)중의 6-벤질-1,2-디히드로-2-옥소-3-(3-페닐프로피오닐아미노)-피리딜 아세트산(52b; 300 ㎎, 0.76 mmol)에, 1-히드록시벤조트리아졸(205 ㎎, 1.52 mmol)과 1-(3-디메틸아미노프로필-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드)을 첨가하여 교반하였다. 3분 경과한 후, 그 혼합물에 물(12 방울)을 첨가하고, 혼합물을 3분 동안 교반한 다음, t-부틸 (3S) N-(알릴옥시카르보닐)-3-아미노-5-(2-클로로페닐메틸티오)-4-옥소펜탄오에이트(123)(325 ㎎, 0.76 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 II 클로라이드(20 ㎎) 및 트리부틸 주석 히드라이드(0.6 ㎖, 2.28 mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트에 쏟아 넣은 다음, 수성 1M HCl(×2), 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 펜탄으로 분쇄하고, 상청액을 제거하였다. 그 잔류물을 크로마토그래피(실라카 겔, 50% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 무색 포움(foam)인 표제 화합물(124a)(439 ㎎, 81%)을 생성시켰다:
[α]D 21 -18.3° (c 0.5, CH2Cl2);
IR(KBr) 3356, 3311, 1722, 1689. 1646, 1599, 1567, 1513, 1367, 1154;
1H NMR(CDCl3) δ 8.39(1H, d), 8.23(1H, s), 7.24(14H, m), 6.16(1H, d), 4.95(1H, m), 4.63(2H, m), 4.02(2H, s), 3.74(2H, s), 3.27(2H, s), 2.85(6H, m), 1.40(9H, s).
C39H42ClN3O6S에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 65.39; H, 5.91; N, 5.87.
실측치 : C, 65.51; H, 5.99; N, 5.77.
(124b)는, 124a에서 기술한 것과 유사한 방법에 의하여 티오에테르 123과 3S(1S, 9S)]-3-(6,10-디옥소-1,2,3,4,7,8,9,10-옥타히드로)-9-(3-페닐프로피오닐아미노)-6H-피리다지노[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산(45a)으로부터 제조함으로써, 무색 포움인 표제 화합물(124b) 45 ㎎(50%)를 생성시켜 수득하였다:
mp 55-7℃
[α]D 22 -94.0° (c 0.12, CH2Cl2);
IR(KBr) 3328, 2934, 1741, 1722, 1686, 1666, 1644, 1523, 1433, 1260, 1225, 1146, 757:
1H NMR(CDCl3) δ 7.35(3H, m), 7.20(7H, m), 6.46(1H, d), 5.21(1H, m), 4.97(2H, m), 4.56(1H, m), 3.75(2H, s), 3.25(3H, m), 2.93(5H, m), 2.71(1H, dd), 2.55(2H, m), 2.30(1H, m), 1.92(3H, m), 1.66(2H, m), 1.42(9H, s).
C35H43ClN4O7S·0.25H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 59.73; H, 6.23; Cl. 5.04; N, 7.96; S, 4.56.
실측치 : C, 59.73, H, 6.19; Cl, 5.10; N, 7.79; S, 4.58.
MS(-FAB) 697 (M-1, 100).
(125a). 0℃에서 디클로로메탄(3 ㎖)중의 t-부틸-3(2(6-벤질-1,2-디히드로-2-옥소-3-(3-페닐프로피오닐아미노)-1-피리딜)아세틸-아미노-5-(2-클로로페닐메틸티오)-4-옥소펜탄오에이트(124a)(400 ㎎, 0.56 mmol)을 트리플루오로아세트산(3 ㎖)으로 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 용액을 농축시키고, 이어서 디클로로메탄에 재용해시킨 다음, 재농축시켰다. 이러한 절차를 3회 반복하였다. 잔류물을 에테르에 넣고 1시간 동안 교반한 다음, 여과하여 무색 고체인 표제 생성물(124a)(364 ㎎, 99%)을 생성시켰다:
mp 165-7℃;
[α]D 22 -27.7° (c 0.12, CH2Cl2);
IR(KBr) 3289, 1712, 1682, 1657, 1645, 1593, 1562, 1527, 1497, 1416, 1203, 1182;
1H NMR(CDCl3) d 8.47(1H, d), 8.21(1H, s), 7.70(1H, d), 7.22(14H, m), 6.24(1H, d), 5.03(1H, m), 4.65(2H, m), 4.06(2H, s), 3.69(2H, m), 3.23(2H, m), 2.88(6H, m).
(125b)는, 125a에서 기술한 것과 유사한 방법에 의하여 t-부틸 에스테르 124b로부터 제조함으로써, 무색 분말인 표제 화합물(125b) 362 ㎎(93%)을 생성시켜 수득하였다:
mp 76-80℃;
[α]D 21 -134° (c 0.10, MeOH);
IR(KBr) 3309, 2935, 1725, 1658, 1528, 1445, 1417, 1277, 1219, 1175;
1H NMR(D6-DMSO) δ 8.80(1H, d), 8.19(1H, d), 7.31(9H, m), 5.09(1H, m), 4.74(1H, m), 4.63(1H, m), 4.35(1H, m), 3.76(2H, m), 3.28(3H, m), 2.80(5H, m), 2.52(4H, m), 2.16(2H, m), 1.90(3H, m).
C31H35Cl2N4O7S·0.25H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 57.49; H, 5.53; N, 8.65; S, 4.95.
실측치 : C, 57.35; H, 5.43; N, 8.45; S, 4.88.
MS(-FAB) 641(M-1, 100).
2-클로로페닐메틸요오다이드. 아세톤(40 ㎖)중의 2-클로로페닐메틸브로마이드(4 g, 19.47 mmol)과 NaI(14 g, 97.33 mmol)의 혼합물을 환류하에 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 여과하여 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 분쇄하고, 여과시켰다. 용액을 진공하에 농축시키고, 형성된 오일을 플래시 크로마토그래피(실리카, 헥산)로 정재하여 오일인 표재 화합물(4.67 g, 63%)을 생성시켰다:
1H NMR(CDCl3) δ 7.34(4H, m), 4.54(2H, s).
(201). CH2Cl2(4 ㎖)중의 (3S) t-부틸 N-(알릴옥시카르보닐)-3-아미노-5-히드록시-4-옥소펜탄오에이트[81 체프만 등, Bioorg. ＆ Med. Chem. lett. 2, pp. 613-618, (1992)](0.144 ㎎; 0.5 mmol)와 2-클로로페닐메틸요다이드(0.569 g; 1.5 mmol)을 산화은(0.231 g, 1 mmol)으로 처리하고 강력하게 교란한 후, 38℃에서 40시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과한 다음, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카, 헥산중의 0% 내지 20% 에틸아세테이트)으로 정제하여 무색 오일인 표제 화합물(201) 0.138 g, 67%)을 생성시켰다:
[α]D 24 +3.9° (c 1.3, CH2Cl2);
1H NMR(CDCl3) δ 7.37(4H, m), 5.88(2H, m), 5.26(2H, m), 4.69(2H, s), 4.57(3H, m), 4.50(1H, d), 4.35(1H, d), 3.03(1H, dd), 2.76(1H, dd), 1.42(9H, s).
(203). EtOAc(500 ㎖)중의 2,4-디클로로-6-니트로페놀(202, 20% 수분을 함유한 40 g)의 용액을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 케이크상 여과물을 약간의 EtOAc로 세척하였다. 카본상 팔라듐(2g. 5% 황화물이 처리되어 있음)을 첨가하고, 그 혼합물을 수소화시킨 후, H2의 흡입을 중단하였다. 트리에틸 오르토포름에이트(160 ㎖)와 p-톨루엔 술폰산(160 ㎎)을 첨가하고, 그 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 사용된 촉매를 여과에 의해 제거하고, 그 용액을 포화 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 증발하여 건조시켰다. 여과에 의해 수집한 고체를 헥산으로 분쇄한 후, 헥산으로 세척한 다음, 건조시켜서 고체 결정인 표제 화합물(203) 25.5 g(88%)을 생성시켰다:
mp 98-99℃;
IR(KBr) 3119, 1610, 1590, 1510. 1452, 1393, 1296, 1067, 850;
1H NMR(CDCl3) δ 8.16(1H, s), 7.69(1H, d, J=1.9), 7.42(1H, d, J=1.9);
C7H3Cl2NO에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 44.72; H, 1.61; N, 7.45; Cl, 37.70.
실측치 : C, 44.84; H, 1.65; N, 7.31; Cl, 37.71.
(204). 마그네슘 브로마이드는 THF(516 ㎖)중의 Mg(7.45 g, 0.30 mmol)을 I2(50 ㎎) 및 1,2-디브로모에탄(26.3 ㎖, 57,3g, 0.30 mol)과 환류하에 2시간 동안 반응시키고, -40℃로 냉각시켜서 제조하였다. 상기 마그네슘 브로마이드에 2-리티오(lithio)-5,7-디클로로벤즈옥사졸[-70℃에서 THF(150 ㎖)중의 디클로로벤즈옥사졸(203, 28.9 g, 0,154mol)과 부틸 리튬-(100 ㎖, 헥산중의 1.52M)로부터 제조됨]의 용액을 70℃에서 캐뉼라(cannula)를 통해 신속하게 첨가하였다. 혼합물을 -40℃에서 1 시간 교반하고, 이어서 -70℃로 냉각시킨 다음, -60℃이하에서 THF(160 ㎖)중의 (3S) t-부틸 N-(알릴옥시카르보닐)-3-아미노-4-옥소-부탄오에이트[체프만 등, Bioorg. ＆ Med. Cham. lett. 2, pp. 613-618, (1992)](20.3 g, 0.078 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 반응물을 주위 온도로 가온시키고, 16 시간 동안 교반한 후, 염화암모니아 용액으로 급냉시킨 다음, 헥산:에틸아세테이트(1:1) 600 ㎖로 추출시켰다. 유기 용액을 물과 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 증발시켜서 시럽(52.9 g)을 생성시켰다. 이 시럽을 플래시 크로마토그래피[SiO2 250 g, 1:1 헥산: (CH2Cl2×2, CH2Cl2, CH2Cl2중의 5% EtOAc, CH2Cl2중의 10% EtOAc, CH2Cl2중의 20% EtOAc)의 11회 분획물]로 정제하여 미정제된 생성물 24.6g을 생성시킨 후, 추가 크로마토그래피(SiO2, 1:1 헥산:에테르)로 정제하여 황갈색 유리상인 표제 화합물 (203) 22.7 g(64%)을 생성시켰다:
IR(필름) 3343, 2980, 1723, 1712, 1520, 1456, 1398, 1369, 1254, 1158, 993;
1H NMR(CDCl3) δ 7.60(1H, m), 7.37(1H, m), 5.72(1H, m), 5.64(0.5H, d), 5.10(2.5H, m), 4.7-4.3(4H, m), 2.9-2.6(2H, m) , 1.46 및 1.42(9H, combined, 2 x s).
MS ES+ Da/e 445(M+1)+ Cl 35 62%, 447(M+1)+ Cl 37 40%, 389 100%.
(205a). THF(200 ㎖)와 NaHCO3(16.6 g, 0.2 mmol)을 함유한 물(100 ㎖)의 혼합물에, 글루탐산 t-부틸 에스테르(10 g, 49.2 mmol)을 첨가하고, 이어서 알릴클로로포름에이트(6.8 ㎖, 64 mmol)을 20분에 걸쳐서 서서히 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, ErOAc로 추출시키고, 포화 히드로겐카보네이트 용액으로 세척한 후, 건조시킨 다음, 증발시켜서 오일인 표제 화합물(205a) 9.5 g(67.2%)을 생성시켰다:
[α]D 20 -6° (c 1.5, MeOH)
1H NMR(D6-DMSO) δ 6.10(1H, d), 5.96-5.88(1H, m), 5.31-5.12(2H, m), 4.45(2H, m), 3.90-3.84(1H, t), 2.18(2H, m), 1.85-1.76(2H, m), 1.36(9H, s).
(205b)는, 205a에서 기술한 유사 방법으로 제조함으로써, 무색 오일인 표제화합물(205b) 6.27 g(88%)을 생성시켜 수득하였다:
[α]D 20 +16° (c 0.095, MeOH)
IR(KBr) 3678, 3332, 3088, 2980, 2937, 1724, 1530, 1453, 1393, 1370, 1331, 1255, 1155, 1056, 995, 935, 845, 778, 757, 636, 583;
1H NMR(CDCl3) δ 9.24(1H, 넓은 s), 5.94-5.79(1H, m), 5.58(1H, d), 5.33-5.17(2H, m), 4.55(2H, d), 4.38-4.31(1H, m), 2.41-1.95(4H, m), 1.42(9H, s);
C13H21NO6에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 54.35; H, 7.37; N, 4.88.
실측치 : C, 54.4; H, 7.5; N, 4.8.
(206a). 0℃에서 THF(100 ㎖)중의 205a(3.6g, 12.5mmol)의 용액에, N-메틸 모르폴린(1.5 ㎖, 13 mmol)을 첨가하고, 이어서 이소부틸 클로로포름에이트(1.1 ㎖, 13 mmol)를 첨가하였다. 15분 경과한 후, 이 혼합물을 -78℃에서 THF(100 ㎖)중의 NaBH4(0.95 g, 25 mmol)과 MeOH(25 ㎖)의 현탁액에 첨가하였다. -70℃에서 2시간 경과한 후, 혼합물을 아세트산으로 급냉시키고, EtOAc로 희석시키고, 포화 히드로겐카보네이트 용액으로 3회, 물 및 염의 포화 용액으로 세척한 후, 건조시킨 다음 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2중의 2% MeOH)로 정제하여 무색 오일인 표제 화합물(206a) 2.4 g(70%)을 생성시켰다:
[α]D 20 -10° (c 3.88, CH2Cl2);
1H NMR(CDCl3) δ 5.84(1H, m), 5.34-5.17(3H, m), 4.56-4.53(2H, m), 3.68-3.59(2H, m), 2.98(1H, m), 2.40-2.30(2H, t), 1.84-1.78(2H, m), 1.43(9H, s);
C13H23NO5에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 57.13; H, 8.48; N, 5.12.
실측치 : C, 57.1; H, 8.6; N, 6.0.
(206b)는, 206a에서 기술한 유사 방법으로 제조함으로써, 담황색 오일인 표제 화합물(206b) 3.42 g(57%)을 생성시피 수득하였다:
[α]D 20 +14° (c 0.166, MeOH);
IR(KBr) 3341, 3083, 2976, 2936, 2880, 1724, 1533, 1454, 1419, 1369, 1332, 1251, 1156, 1062, 997, 933, 846, 777, 647;
1H NMR(CDCl3) δ 5.98-5.81(1H, m), 5.35-5.10(3H, m), 4.55(2H, d), 3.70-3.56(3H, m), 2.50-2.47(1H, 넓은 s), 2.37-2.30(2H, m), 1.89-1.74(2H, m), 1.44(9H, s);
C13H23HO5에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 57.13; H, 8.48; N, 5.12.
실측치 : C, 56.9; H, 8.6; N, 5.6.
(207a). -75℃에서 CH2Cl2(25 ㎖)중의 DMSO(1.51 g, 19.3 mmol)의 용액에 옥사일 클로라이드(1.34 g, 19.3 mmol)을 첨가하였다. -70℃에서 10분 경과한 후, CH2Cl2(10 ㎖)중의 206a(2.4 g, 8.8 mmol)의 용액을 서서히 적가하고, 그 혼합물을 -70℃에서 15분 동안 교반하였다. 디이소프로필에틸아민(3.4 g, 26.3 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 -25℃에서 15분 동안 교반한 다음, EtOAc(50 ㎖)로 희석시키고, 2M 황산수소나트륨 용액으로 세척한 후, 농축하여 정제없이 바로 사용되는 오일인 표제 화합물(207a)을 생성시켰다:
1H NMR(CDCl3) δ 9.5(1H, s), 6.0-5.5(2H, m), 5.5-5.1(2H, m), 4,5(2H, m), 4.2(1H, m), 2.4-2.10(2H, m), 2.05(2H, m), 1.36(9H, s).
(207b)는, 207a에서 기술한 유사 방법으로 제조함으로써, 다음 단계에서 추가 정제할 필요 없이 오일인 표제 화합물(207b) 2.95 g(96%)을 생성시켜 수득하였다:
[α]D 20 +21° (c 0.942, MeOH);
1H NMR(CDCl3) δ 9.58(1H, s), 6.05-5.80(1H, m), 5.57(1H, 넓은 s), 5.35-5.18(2H, m), 4.56(2H, d), 4.34-4.24(1H, m), 2.38-2.16(3H, m), 1.96-1.73(1H, m), 1.43(9H, s).
(208a). MeOH(20 ㎖)중의 207a(2.39 g, 8.8 mmol)의 용액에, 아세트산나트륨(0.72 g, 8.8 mmol)과 세미카르바지드(0.98 g, 8.8 mmol)을 첨가하고, 밤새 동안 교반한 후, 농축시키고, CH2Cl2(100 ㎖)로 희석시키고, 물로 세척한 다음, 건조시켜 농축시켰다. 이러한 농축액을 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2중의 2% MeOH)로 정제하여 오일인 표제 화합물(208a) 2.10 g(73%)을 생성시켰다:
[α]D 20 -21° (c 2.55°, CH2Cl2);
1H NMR(CDCl3) δ 9.98(1H, s), 7.27(1H, d), 5.8(1H, m), 5.5(1H, d), 5.35-5.19(2H, m), 4.58(2H, m), 4.14(1H, m), 2.37(2H, t), 2.09(1H, m), 2.0-1.75(2H, m);
C14H24N4O5에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 51.21; H, 7.37; N, 17.06.
실측치 : C, 50.2; H, 7.3; N, 16.1.
(208b)는, 208a에서 기술한 유사 방법으로 제조함으로써, 유리상 오일인 표제 화합물(208b) 2.37 g(66%)을 생성시켜 수득하였다:
[α]D 20 +30° (c 0.26°, CHCl3);
IR(KBr) 3476, 3360, 2979, 2923, 1700, 1586, 1527, 1427, 1394, 1369, 1338, 1253, 1156, 1060, 997, 929, 846, 775;
1H NMR(CDCl3) δ 9.87(1H, s), 7.09(1H, d), 6.05-5.75(3H, m), 5.58(1H, d), 5.32-5.16(2H, m), 4.54(2H, d), 4.35(1H, m), 2.32-2.26(2H, m), 2.15-1.55(2H, m), 1.41(9H, s);
C14H24N4O5에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 51.21; H, 7.37; N, 17.06.
실측치 : C, 51.0; H, 7.5; N, 16.7.
(211b). CH2Cl2(10 ㎖)중의 t-부틸 9-아미노-6,10-디옥소-1,2,3,4,7,8,9,10-옥타히드로-6H-피리다지노-[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실레이트(영국제2,128,984호: 831 ㎎, 2.79 mmol)과 디이소프로필에틸아민(1.22 ㎖, 6.99 mmol, 2.5 당량)의 용액을 질소 대기하에서 메탄설포닐 클로라이드(237 ㎕, 3.07 mmol, 1.1 당량)로 처리하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, EtOAc(75 ㎖)로 희석시킨 다음, 포화 NaHCO3(50 ㎖)와 포화 수성 염화나트륨(30 ㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 농축하였다. 그 농축물을 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2중의 10%내지 35% EtOAc)로 정제하여 무색인 표제 화합물(211b) 806 ㎎(77%)을 생성시켰다:
mp 68-70℃;
[α]D 23 -109(c 1.09, CH2Cl2);
IR(KBr) 3270, 2980, 2939, 1725, 1677, 1458, 1447, 1418, 1396, 1370, 1328, 1272, 1252, 1232, 1222, 1156, 1131, 991;
1H NMR(CDCl3) δ 6.15(1H, d), 5.31(1H, m), 4.65-4.11(2H, m), 3.47(1H, m), 2.99(3H, s), 2.89(1H, m), 2.72-2.51(2H, m), 2.34(1H, m), 2.26(1H, m), 2.05-1.62(4H, m), 1.47(9H, s);
C15H23N3O6S에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 47.97; H, 6.71; N, 11.19; S, 8.54.
실측치 : C, 48.28; H, 6.68; N, 10.86; S, 8.28.
MS(+ FAB) 376(M++1, 66%), 320(100).
(211c). t-부틸 9-아미노-6,10-디옥소-1,2,3,4,7,8,9,10-옥타히드로-6H-피리다지노[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실레이트(영국 제2,128,984호; 813.7 ㎎, 2.74 mmol), 디이소프로필에틸아민(884 ㎖, 6.84 mmol) 및 CH2Cl2(20 ㎖)의 교반된 용액에, 아세트산 무수물(307 ㎎, 3.01 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 유지시킨 후, EtOAc로 희석시키고, 순서상 NaHCO3 용액과 염수로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고 농축하여 무색의 오일을 생성시켰다. 이 생성물을 플래시 크로마토그래피(0.5% 내지 8% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 무색 분말인 표제 화합물(211c)804 ㎎(71%) 을 생성시켰다:
mp 162-3℃;
[α]D 23 -109(c 1.03, CH2Cl2);
IR(KBr) 3358, 2974, 1733, 1693, 1668, 1528, 1462, 1431, 1406, 1371, 1278, 1271, 1250, 1233, 1217, 1154, 1124:
δ 1H NMR(CDCl3) d 6.32(1H, d), 5.29-5.25(1H, m), 4.98-4.85(1H, m), 4.68-4.58(1H, m), 3.55-3.39(1H, m), 2.91-2.66(2H, m), 2.39-2.18(2H, m), 2.03(3H, s), 1.88-1.64(4H, m), 1.47(9H, s);
C15H25N3O5에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 56.62; H, 7.43; N, 12.38.
실측치 : C, 56.62; H, 7.43; N, 12.36;
MS(+ FAB) 340(M++1, 40%), 284(100).
(211d). (1S, 9S) t-부틸 9-아미노-6,10-디옥소-1,2,3,4,7,8,9,10-옥타히드로-6H-피리다지노[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실레이트(영국 제2,128,984호; 1.55 g, 5.21 mmol), NaHCO3(0.66 g, 7.82 mmol), 디옥산(32 ㎖) 및 물(8 ㎖)의 교반된 얼음 냉각 혼합물에, 벤질 클로로포름에이트(1.07 g)을 서서히 적가하였다. 이 혼합물을 5℃에서 1분 동안 유지시키고, 이어서 실온에서 2 시간 동안 유지시켰다. 이 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)로 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척한 다음, MgSO4로 건조시킨 후, 농축시켰다. 오일상 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일인 표제 화합물(211d) 1.98 g(88%)을 생성시켰다:
[α]D 24 -56.4(c 1.0, CH2Cl2);
IR(얇은 필름) 3325, 2979, 2946, 1728, 1677, 1528, 1456, 1422, 1370, 1340, 1272, 1245, 1156, 1122, 1056, 916, 734, 699;
1H NMR(CDCl3) δ 7.29(5H, m), 5.81-5.72(1H, m), 5.26-5.20(1H, m), 5.05(2H, s), 4.69-4.51(2H, m), 3.48-3.36(1H, m), 2.81-2.51(2H, m), 2.34-2.19(2H, m), 1.90-1.54(4H, m), 1.41(9H, s);
C22H29N3O6·H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 58.79; H, 6.92; N, 9.35.
실측치 : C, 59.10; H, 6.57; N, 9.25;
MS(ES +) 454(M++Na, 87%), 432(M++1, 100).
(211e). (1S, 9S) t-부틸 9-아미노-6,10-디옥소-1,2,3,4,7,8,9,10-옥타히드로-6H-피리다지노[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실레이트(영국 제2,128,984호; 3.1 g, 10.43 mmol), 건조 CH2Cl2(20 ㎖) 및 디이소프로필에틸아민(4.54 ㎖, 26.06 mmol)의 교반된 얼음 냉각 혼합물에, CH2Cl2(15 ㎖)중의 벤조일 클로라이드(1.61 g, 11.47 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 냉각 상태에서 1 시간 동안 유지시키고, 이어서 실온에서 0.5 시간 동안 유지시켰다. 이 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 염수로 2회 세척한 다음, MgSO4로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2중의 0% 내지 5% 메탄올)로 정제하여 무색 유리상인 표제 화합물(211e) 4.0 g(96%)을 생성시켰다:
mp 74-76℃;
[α]D 30 -75.0° (c 0.12, CH2Cl2);
IR(KBr) 3350, 2979, 2938, 1726, 1677, 1662, 1536, 1422, 1276, 1250, 1155;
1H NMR(CDCl3) δ 8.72(2H, m), 7.53-7.40(3H, m), 7.07(1H, d, J=7.2), 5.30(1H, dd, J=3.0, 5.8), 5.12(1H, m), 4.66(1H, m), 3.51(1H, m), 2.90(2H, m), 2.38(1H, dd, J=13.2, 6.8), 2.25(1H, m), 1.9(2H, m), 1.70(1H, m).
C21H27N3O5 0.5H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 61.45; H, 6.88; N, 10.24.
실측치 : C, 61.69; H, 6.71; N, 10.18.
(211f)는, 벤조일클로라이드 대신에 플루오렌일메틸클로로포름에이트를 사용한다는 것을 제외하고는, 211e에서 기술한 것과 유사한 방식으로 제조함으로써, 백색 유리상 고체인 표제 화합물(211f) 2.14 g(89%)을 생성시켜 수득하였다:
mp 190-192℃;
[α]D 25 -81.5° (c 0.1, CH2Cl2);
IR(KBr) 3335, 2977, 1731, 1678. 1450, 1421, 1246, 1156, 742;
1H NMR(CDCl3) δ 7.60(2H, m), 7.57(2H, m), 7.50-7.26(4H, m), 5.60(1H, d, J=7.8), 5.28(1H, m), 4.67(2H, m), 4.38(2H, m), 4.23(1H, m), 3.59-3.41(1H, m), 2.92-2.65(2H, m), 2.41-2.21(2H, m), 1.95-1.58(4H, m), 1.47(9H, s).
MS(ES-, m/z) 520(M++1, 97%), 179(100%).
(212b)는, 무색 분말인 화합물 212e(635 ㎎, 85%)과 동일한 방법으로 합성함으로써 수득하였다:
mp 209-12℃;
[α]D 24 -132(c 0.12, MeOH);
IR(KBr) 3308, 2940, 1717, 1707, 1699, 1619, 1469, 1456, 1442, 1417, 1391, 1348, 1339, 1330, 1310, 1271, 1247, 1222, 1175, 1152, 1133, 993, 976;
1H NMR(CD3OB) δ 5.35(1H, m), 4.58-4.48(1H, m), 4.46-4.36(1H, m), 3.60-3.42(1H, m), 3.01-2.87(1H, m), 2.95(3H, s), 2.55-2.39(1H, m), 2.32-2.20(2H, m), 2.09-1.89(2H, m), 1.78-1.62(2H, m);
C11H17N3O6S에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 41.37; H, 5.37; N, 13.16; S, 10.04.
실측치 : C, 41.59; H, 5.32; N, 12.75; S, 9.76;MS(ES-).
C11H18N3O6S에 대한 정확한 중량치(MH+):
이론치 : 320.0916.
실측치 : 320.0943.
(212c)은, 화합물 212e에서 기술한 것과 동일한 방식에 의하여 211e로부터 제조함으로써, 백색 유리상 고체인 표제 화합물(212c) 595 ㎎(77%)을 생성시켜 수득하였다:
mp ＞250℃;
[α]D 24 -153(c 0.10, MeOH);
IR(KBr) 3280, 2942, 1742, 1697, 1675, 1650, 1616, 1548, 1470, 1443, 1281, 1249, 1202, 1187, 1171;
1H NMR(CD3OD) δ 5.35-5.31(1H, m), 4.81-4.71(1H, m), 4.61-4.46(1H, m), 3.59-3.44(2H, m), 3.11-2.94(1H, m), 2.58-2.39(1H, m), 2.36-2.19(2H, m), 2.11-1.83(3H, m), 1.99(3H, s), 1.78-1.56(2H, m);
C12H17N3O5S에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 50.88; H, 6.05; N, 14.83.
실측치 : C, 50.82; H, 6.02; N, 14.58.
MS(ES-) 282(M-1, 100%):
C12H18N3O6에 대한 정확한 중량치(MH+):
이론치 : 284.1246.
실측치 : 284.1258.
(212d)은, 화합물 212e에서 기술한 것과 동일한 방식에 의하여 211d로부터 제조함으로써, 무색 결정인 표제 화합물(212d) 170 ㎎(97%)을 생성시켜 수득하였다:
mp 60-100℃;
[α]D 22 -103(C 0.10, MeOH);
IR(KBr) 3341, 2947, 1728, 1675, 1531, 1456, 1422, 1339, 1272, 1248, 1221, 1174, 1122, 1056, 982, 699;
1H NMR(CDCl3) δ 7.35(5H, s), 5.65(1H, d), 5.48-5.40(1H, m), 5.10(2H, s), 4.76-4.57(2H, m), 3.49-3.30(2H, m), 2.92-2.59(2H, m), 2.40-2.27(2H, m), 1.97-1.67(4H, m);
MS(ES-) 374 (M-1, 100%)
C18H22N3O6에 대한 정확한 중량치(MH+):
이론치 : 376.1509.
실측치 : 376.1483.
C18H21N3O6Na에 대한 정확한 중량치(MNa+):
이론치 : 398.1328.
실측치 : 398.1315.
(212e). 무수 CH2Cl2(20 ㎖)중의 t-부틸 에스테르 211e(4.15 g, 10.34 mmol)의 교반된 얼음 냉각 용액에 THF(20 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 냉각 상태에서 1 시간 동안 유지시키고, 이어서 실온에서 0.5 시간 동안 유지시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물의 CH2Cl2＼에테르 용액 및 에테르 용액을 반복하여 농축시킴으로써, THF를 제거하였다. 최종적으로, 잔류물을 에테르로 분쇄하여 백색 유리상 고체인 표제화합물(212e) 3.05 g(85%)을 생성시켰다:
mp 118-126℃;
[α]D 24 -70.5° (c 0.1, CH2Cl2).
IR(KBr) 3361, 2943, 1737, 1659, 1537, 1426, 1220, 1174;
1H NMR(CDCl3) δ 7.80(2H, m), 7.54-7.33(4H, m), 8.83(brs), 5.44(1H, m), 5.26-5.13(1H, m), 4.66(1H, m), 3.59-3.41(1H, m), 2.97-2.76(2H, 2m), 2.36(2H, m), 1.98(2H, m), 1.75(2H, m).
MS(ES-, m/z) 344 (M-1, 100%).
(212f)은, 화합물 212e에서 기술한 것과 동일한 방식에 의하여 211f로부터 제조함으로써, 무색 결정인 표제 화합물(212f)을 96% 생성율로 생성시켜 수득하였다:
mp 120-126℃;
[α]D 25 -72.5° (c 0.1, CH2Cl2).
IR(KBr) 3406, 2950, 1725, 1670, 1526, 1449, 1421, 1272, 1248, 1223, 1175, 761, 741:
1H NMR(CDCl3) δ 7.76(2H, m), 7.62-7.26(4H, m), 6.07, 5.76(2H, brs, d, d, J=2.9), 5.46, 5.36(1H, 2m), 4.79-4.54(2H, m), 4.77(2H, m), 4.21(1H, m), 3.41(1H, m), 2.89(1H, m), 2.69(1H, m), 2.35(2H, m), 1.98, 1.73(4H, 2m).
MS(ES-, m/z) 462 (M+-1, 50%), 240(100%).
(213c)는, 화합물 213e에서 기술한 것과 동일한 방식에 의하여 212c로부터 합성함으로써, 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 무색 결정인 표제 화합물(213c)193 ㎎(36%)을 생성시켜서 수득하였다:
IR(KBr) 3272, 1799, 1701, 1682, 1650, 1555, 1424, 1412, 1278, 1258, 1221, 1122, 937;
1H NHR(CDCl3) δ 7.41-7.28(5H, m), 6.52(0.5H, d), 6.38(0.5H, d), 6.22(0.5H, d), 5.57(0.5H, d), 5.36(0.5H, s), 5.10-5.05(1H, m), 5.00-4.45(5.5H, m), 3.19-2.84(3H, m), 2.72-2.56(1H, m), 2.51-2.25(2H, m), 2.02(3H, s), 1.98-1.70(3H, m), 1.66-1.56(3H, m);
C23H28N4O7에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 58.47; H, 5.97; N, 11.86.
실측치 : C, 58.37; H, 6.09; N, 11.47.
MS(ES-) 471(M-1, 100%).
C23H29N4O7에 대한 정확한 중량치(MH+)
이론치 : 473.2036.
실측치 : 473.2012.
C23H28N4O7Na에 대한 정확한 중량치(Mna+)
이론치 : 495.1856.
실측치 : 495.1853.
(213e). 건조 질소하에서 무수 CH2Cl2(36 ㎖)중의 산 212e(1.95 g, 5.6 mmol), (3S, 2RS) 3-알릴옥시카르보닌아미노-2-벤질옥시-5-옥소테트라히드로푸란[체프만 등, Bioorg. ＆ Med. Chem. lett. 2, pp. 615-618, (1992); 1.80 g, 6.16 mmol] 및 (Ph3P)2PdCl2(50 ㎎)의 용액에, 교반하면서 트리부틸 주석 히드라이드(2.2 ㎖, 8.18 mmol)를 서서히 적가하였다. 5분 경과한 후, 1-히드록시벤조트리아졸(1.51 g, 11.2 mmol)을 첨가한 다음, 냉각(얼음/H2O)시키고, 이어서 에틸디메틸아미노프로필 카르보디이미드 히드로클로라이드(1.29 g, 6.72 mmol)를 첨가하였다. 5분 경과한 후, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 유지시킨 다음, EtOAc로 희석시키고, 이어서 1M HCl, 염수, NaHCO3과 염수의 포화 수용액으로 처리하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 농축시켰다. 이 농축액을 플래시 크로마토그래피(실라카 겔, CH2Cl2중의 0% 내지 90% EtOAc)로 정제하여 백색 고체인 표제 화합물(213e) 2.34 g(78%)을 생성시켰다:
IR(KBr) 3499, 1792, 1658, 1536, 1421, 1279, 1257, 1123, 977, 699;
1H NMR(CDCl3) δ 7.81(2H, m), 7.54-7.34(8H, m), 7.1, 6.97, 6.89, 6.48(2H, m, d, J=7.7, d, J=7.5, d, J=7.6), 5.57, 5.28(1H, d, J=5.2, s), 5.23-5.07(2H, m), 4.93-4.42, 3.22-2.70, 2.51-2.26, 2.08-1.69, 1.22(15H, 5m).
C28H30N4O7 0.5H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 61.87; H, 5.75; N, 10.32.
실측치 : C, 62.02; H, 5.65, N, 10.25.
(214c)는, 213e으로부터 214e을 합성하는 데 사용하는 방법과 유사한 방법으로 213c로부터 합성함으로써, 무색 결정인 표제 화합물(214c) 140 ㎎(99%)을 생성시켜 수득하였다:
mp 90-180℃;
[α]D 22 -114(c 0.10, MeOH);
IR(KBr) 3334, 3070, 2946, 1787, 1658, 1543, 1422, 1277, 1258;
1H NMR(d6-DMSO) δ 8.66(1H, m), 8.18(1H, d), 6.76(1H, s), 5.08(1H, m), 4.68(1H, m), 4.30(1H, m), 2.92-2.70(2H, m), 2.27-2.06(3H, m), 1.95-1.72(4H, m), 1.85(3H, s), 1.58(2H, m);
MS(ES-) 381(M-1, 100%);
C16H23N4O7에 대한 정확한 중량치(MH+)
이론치 : 383.1567.
실측치 : 383.1548.
(214e). 213e(2.29 g, 4.28 mmol), 카본상의 10% 팔라듐(1.8 g) 및 MeOH(160 ㎖)의 혼합물을 H2 대기하에서 6.3 시간 동안 교반하였다. 여과와 농축을 수행한 후, 수소화를 새로운 촉매(1.8 g)로 5 시간 동안 반복하였다. 여과와 농축을 수행한 후, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄시킨 다음, 여과하고, 이어서 에테르로 충분하게 세척하여 백색 고체인 표제 화합물(214e) 1.67 g(88%)을 생성시켜 수득하였다:
mp 143-I47℃;
[αa]D 23 -125° (c 0.2, CH3OH).
IR(KBr) 3391, 1657, 1651, 1538, 1421, 1280, 1258;
1H HMR(CD3OD) δ 7.90(2H, m), 7.63-7.46(3H, m), 5.25(1H, m), 5.08-4.85(1H, m), 4.68-4.53(2H, m), 4.33-4.24(1H, m), 3.62-3.44, 3.22-3.11, 2.75-2.21, 2,15-1.92, 1.73-1.66(11H, 5m).
C21H24N4O7 H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 54.54; H, 5.67; N, 12.11.
실측치 : C, 54.48; H, 5.63; N, 11.92.
(215c)는 215e 화합물과 동일한 방법에 의해 214c로부터 합성하여, 백색 유리질 고형물의 부분 입체 이성질체의 혼합물을 얻었다(398 ㎎, 84%).
IR(KBr) 3338, 2977, 1738, 1658, 1562, 1541, 1433, 1368, 1277, 1150;
1H NMR(CDCl3) δ 7.36-7.32(3H, m), 6.91(1H, d), 6.30(1H, d), 5.15-5.09(1H, m), 5.01-4.88(1H, m), 4.61-4.44(2H, m), 4.37-4.08(3H, m), 3.32-3.18(1H, m), 3.04-2.89(1H, m), 2.82-2.51(4H, m), 2.39-2.29(1H, m), 2.08-1.64(4H, m) 2.02(3H, s);
C28H34H4Cl2O9에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 52.26; H, 5.64; N, 8.71.
실측치 : C, 52.44; H, 5.87; N, 8.16.
MS(ES-) 645/3/1(M-1, 26%), 189(81), 134(100).
C28H37N4Cl2O9에 대한 정확한 중량치(MH+)
이론치 : 643.1938.
실측치 : 643.1924.
C28H36N4Cl2O9Na에 대한 정확한 중량치(MNa+)
이론치 : 665.1757.
실측치 : 665.1756.
(215d)는 215e 화합물과 동일한 방법에 의해 214d로부터 합성하여, 유리질의 백색 고형물의 부분 입체 이성질체의 혼합물을 얻었다(657 ㎎, 70%).
IR(KBr) 3420, 3361, 2975, 2931, 1716, 1658, 1529, 1434, 1367, 1348, 1250, 1157, 1083, 1055;
1H NMR(CDCl3) δ 7.32(8H, m), 7.14(1H, d), 5.81(1H, d), 5.15(1H, m), 5.07(2H, s), 4.74-4.65(1H, m), 4.58-4.22(4H, m), 4.15-4.06(1H, m), 3.72(1H, m), 3.32-3.21(1H, m), 3.04-2.94(1H, m), 2.69-2.52(3H, m), 2.33-2.27(1H, m), 1.95-1.59(4H, m), 1.28(9H, s);
C34H40N4Cl2O10·0.5H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 54.70; H, 5.54; N, 7.50.
실측치 : C, 54.98; H, 5.59; N, 7.24.
MS(ES-) 737/5/3(M-1, 22%), 193/1/89(100).
C34H41N4Cl2O10에 대한 정확한 중량치(MH+)
이론치 : 735.2120.
실측치 : 735.2181.
(215e), 트리부틸틴 수소화물(4.6 ㎖; 11.4 mmol)을 실온에서 (3S, 4RS) t-부틸 (N-알릴옥시카르보닐)-3-아미노-5-(2,6-디클로로벤조일옥시)-4-히드록시펜타노에이트(리베쯔 일동, Tetrahedron, Lett., 35, 9693~9696 페이지 (1994)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조함)(2.64 g: 5.7 mmol), (Ph3P)2PdCl2(50 ㎎), CH2Cl2(100 ㎖) 및 DMF(20 ㎖)의 교반 혼합물에 적가하였다. 이 혼합물을 10분 간 더 교반한 다음, 1-히드록시벤조트리아졸(1.54 g, 11.4 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 에틸디메틸아미노프로필 카르보디이미드 염산염(1.31 g; 6.84 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 상기 온도에서 15분 간 유지한 다음, 실온에서 17 시간 유지하였다. 이 혼합물을 EtOAc(300 ㎖)로 희석하고, 1M HCl(2 x 100 ㎖), NaHCO3 포화 수용액(3 x 100 ㎖) 및 염수(2 x 100 ㎖)로 수세하며, 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 이 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(2~5%(MeOH/CH2Cl2))로 정제하여 유리질 고형물의 215e를 3.24 g(81%) 얻었다.
mp 106-110℃;
IR(KBr) 3354, 1737, 1659, 1531, 1433, 1276, 1150;
1H NMR(CDCl3) δ 7.80(2H, dd, J=7.9 및 1.5), 7.75-7.26(6H, m), 7.14-6.76(2H, m), 5.30-5.02(2H, m), 4.63-4.11(5H, m), 3.44-3.26(2H, m), 3.10-2.30(5H, m), 2.10-1.60(5H, m), 1.44(9H, s);
C33H38Cl2N4O9·0.75H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 55.12; H, 5.54; N, 7.79; Cl, 9.86.
실측치 : C, 55.04, H, 5.34; N, 7.80; Cl, 10.24.
MS(ES-) 709/7/5(M+1), 378(59), 324(64), 332(100).
(216c)는 216e 화합물과 동일한 방법에 의해 215c로부터 합성하여 유리질의 백색 고형물을 얻었다(300 ㎎, 83%).
mp 80-125℃;
[α]D 23 -89.1(c 1.08, CH2Cl2);
IR(KBr) 3356, 2979, 2935, 1740, 1659, 1532, 1434, 1369, 1276, 1260, 1151;
1H NMR(CDCl3) δ 7.39-7.32(3H, m), 7.13(1H, d), 6.34(1H, d), 5.22-5.17(1H, m), 5.11(1H, d), 5.04(1H, d), 4.99-4.88(2H, m), 4.64-4.52(1H, m), 3.29-3.11(1H, m), 3.05-2.67(4H, m), 2.39-2.29(1H, m), 2.02(3H, s), 1.98-1.75(4H, m), 1.46(9H, s);
C28H34N4Cl2O9에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 52.42; H, 5.34; N, 8.73.
실측치 : C, 52.53; H, 5.70; N, 7.85.
MS(ES-) 643/41/39(M-1, 100%).
C28H35N4Cl2O9에 대한 정확한 중량치(MH+)
이론치 : 641.1781.
실측치 : 641.1735.
C28H34N4Cl2O9Na에 대한 정확한 중량치(Mna+)
이론치 : 663.1601.
실측치 : 663.1542.
(216d)는 216e 화합물과 동일한 방법에 의해 215d로부터 합성하여 216d를 유리질의 백색 고형물로 얻었다(688 ㎎, 68%).
mp 90-170℃;
[α]D 25 -83.4(c 1.01, CH2Cl2);
IR(KBr) 3338, 2933, 1736, 1670, 1525, 1433, 1417, 1368, 1258, 1151, 1056, 1031;
1H NMR(CDCl3) δ 7.33(8H, m), 7.18(1H, d), 5.65(1H, d), 5.19(1H, m), 5.09(2H, s), 4.98-4.86(1H, m), 4.82-4.49(2H, d), 3.30-3.07(1H, m), 3.05-2.59(4H, m), 2.42-2.27(1H, m), 2.18-1.59(5H, m), 1.42(9H, s);
MS(ES-) 737/5/3(M, 13%), 185(100).
(216e). CH2CH2(100 ㎖) 중의 알콜 215e(3.17 g, 4.5 mmol)의 교반 용액에 데스 마틴 반응 시약(3.82 g, 9.0 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1 시간 교반하고, EtOAc(300 ㎖)로 희석시킨 다음, 포화 Na2S2O3와 포화 NaHCO3의 1:1 혼합물(100 ㎖) 및 염수(100 ㎖) 순서대로 수세하였다. 이 혼합물을 건조(MgSO4)시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 216e를 무색 고형물로 얻었다(2.2 g, 70%).
mp 102-107℃;
[α]D 32 -82.5(c 0.1, CH2Cl2);
IR(KBr) 3374, 2937, 1739, 1661. 1525, 1433, 1275, 1260, 1152;
1H NMR(CDCl3) δ 7.85-7.78(2H, m), 7.57-7.32(6H, m), 7.09(1H, d, J=7.9), 7.01(1H, d, J 7.3), 5.25-5.16(1H, m), 5.16-5.05(1H, m), 5.15(1H, d), 5.03(1H, d), 4.99-4.90(1H, m), 4.68-4.54(1H, m), 3.31-3.17(1H, m), 3.17-2.72(4H, m), 2.45-2.35(1H, m), 2.30-1.66(5H, m), 1.44(9H, s);
C33H36Cl2N4O9·0.5H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 55.62; H, 5.23; N, 7.86; Cl, 9.95.
실측치 : C, 55.79; H, 5.15; N, 7.80; Cl , 9.81.
MS(ES+) 729/7/5(M+Na), 707/5/3(M+1), 163(100%).
(217c)은 217e 화합물과 동일한 방법에 의해 216c로부터 합성하여 유리질의 백색 고형물로 얻었다(166 ㎎, 66%).
mp 85-175℃;
[α]D 25 -156(c 0.13, MeOH);
IR(KBr) 3373, 2929, 1742, 1659, 1562, 1533, 1433, 1412, 1274, 1266, 1223, 1197, 1145, 1138;
1H NMR(CD3OD) δ 7.38(3H, s), 5.14-5.03(1H, m), 4.49-4.32(2H, m), 3.50-3.27(1H, m), 3.11-2.92(1H, m), 2.84-2.62(2H, m), 2.46-2.11(2H, m), 2.05-1.46(5H, m), 1.92(3H, s);
C24H26N4Cl2O9·H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 47.77; H, 4.68; N, 9.29.
실측치 : C, 47.75; N, 4.59; N, 9.07.
MS(ES+) 627/5/3(M+K, 21%), 611/9/7(M+Na, 87), 589/7/5 (M++1, 71), 266(100);
C24H27N4Cl2O9에 대한 정확한 중량치(MH+)
이론치 : 585.1155.
실측치 : 585.1134.
(217d)은 217e 화합물과 동일한 방법에 의해 216d로부터 합성하여 217d를 유리질의 백색 고형물로 얻었다(310 ㎎, 96%).
mp 85-110℃;
[α]D 24 -85.9(c 0.13, MeOH);
IR(KBr) 3351, 2945, 1738, 1669, 1524, 1433, 1258, 1147, 1057;
1H NMR(CD3OD) δ 7.56(4H, m), 7.45(5H, m), 5.32(2H, m), 5.20(2H, s), 4.76-4.48(3H, m), 3.65-3.38(3H, m), 3.27-3.09(2H, m), 3.03-2.89(2H, m), 2.65-2.24(3H, m), 2.19=1.62(5H, m);
MS(ES-) 679/7/5 (M-1, 100%);
C30H31N4Cl2O10에 대한 정확한 중량치(MH+)
이론치 : 677.1417.
실측치 : 677.1430.
(217e), TFA(25 ㎖)는 에스테르 216e(2.11 g, 3.0 mmol)의 빙냉 교반 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 20분, 실온에서 1 시간 교반하였다. 이 혼합물을 무수 상태로 증발시킨 다음, 에테르로 3회 동시 증발시켰다. 무수 에테르(50 ㎖)를 첨가하고, 여과하여 217e를 무색 고형물로 얻었다(1.9 g, 98%).
mp 126-130℃;
[α]D 30 -122.0(c 0.1, MeOH);
IR(KBr) 3322, 1740, 1658, 1651. 1532, 1433, 1277, 1150;
1H NMR(D6-DMSO) δ 8.87(1H, d, J=7.4), 8.61(1H, d, J=7.8), 7.92-7.86(2H, m), 7.65-7.43(6H, m), 5.25-5.12(3H, m), 4.94-4.60(2H, m), 4.44-4.22(1H, m), 3.43-3.10(1H, m), 3.00-2.52(3H, m), 2.45-2.10(3H, m), 2.10-1.75(2H, m), 1.75-1.50(2H, m):
C29H28Cl2N4O9·1H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 52.34; H, 4.54; N, 8.42; Cl, 10.66.
실측치 : C, 52.02; H, 4.36; N, 8.12; Cl, 10.36,
MS(ES-) 649/7/5(M-1), 411(100%).
(218b)는 215e화합물과 유사한 방법으로 산 212b와 99로부터 제조하여 부분 입체 이성질체의 혼합물을 무색 고형물로 얻었다(865 ㎎, 80%).
IR(KBr) 3298, 2974, 1723, 1659, 1544, 1518, 1430, 1394, 1370, 1328, 1273, 1256, 1156, 1134;
1H NMR(CDCl3) δ 7.45-7.28(4H, m), 7.26-7.15(2H, m), 5.26-5.10(2H, m), 4.80-4.67(1H, m), 4.59-4.42(2H, m), 3.32-3.17(1H, m), 2.96(3H, 2xs), 2.93-2.79(1H, m), 2.71-2.53(4H, m), 2.38-2.28(1H, m), 2.07-1.81(4H, m);
C28H35N5Cl2O9S·0.5H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 48.21; H, 5.20; N, 10.03.
실측치 : C, 48.35; H, 5.26; N, 9.48.
MS(ES+) 714/2/0(M+Na, 25%), 692/90/88(M++1, 51), 636/4/2(38), 246(100).
C28H36N5Cl2O9S에 대한 정확한 중량치(MH+)
이론치 : 688.1611.
실측치 : 688.1615.
(219b)는 218b로부터 216e 화합물에서와 유사한 방법에 의해 회백색 분말로 제조되었다(675 ㎎, 81%).
mp 100-200℃;
[α]D 24 -84.9(c 1.01, CH2Cl2);
IR(KBr) 3336, 2978, 2936, 1719, 1674, 1510, 1433, 1421, 1369, 1329, 1274, 1257, 1155, 991, 789;
1H NMR(CDCl3) δ 7.47-7.38(4H, m), 7.24(1H, d), 5.61-5.53(1H, m), 5.48(1H, d), 5.38-5.30(1H, m), 4.67-4.45(2H, m), 3.48-3.18(2H, m), 3.04-2.90(2H, m), 2.97(3H, s), 2.69-2.54(1H, m), 2.42-2.32(1H, m), 2.22-2.15(1H, m), 2.07-1.93(3H, m), 1.71-1.65(2H, m), 1.38(9H, s);
C28H33N3Cl2O9S에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 48.98; H, 4.84; N, 10.20; S, 4.67.
실측치 : C, 48.73; H, 4.95; N, 9.65; S, 4.54.
MS(ES+) 692/90/88(M++1, 100%), 636/4/2(71).
C28H34N5Cl2O9S에 대한 정확한 중량치(MH+)
이론치 : 686.1454.
실측치 : 686.1474.
(220b)은 219b로부터 217e 화합물에서와 유사한 방법에 의해 옅은 크림색 분말로 제조되었다(396 ㎎, 87%).
mp 100-200℃;
[α]D 27 -129(c 0.12, MeOH);
IR(KBr) 3310, 3153, 1713, 1667, 1557, 1510, 1432, 1421, 1329, 1273, 1258, 1221, 1193, 1153, 1134, 992, 789;
1H NMR(d6 DMSO) δ 7.88(1H, s), 7.81-7.60(4H, m), 5.49-5.28(1H, m), 5.24-5.14(1H, m), 4.46-4.22(2H, m), 3.30-3.03(2H, m), 2.97-2.76(3H, m), 2.96(3H, s), 2.46-2.24(1H, m), 2.16-2.05(1H, m), 2.03-1.78(3H, m), 1.68-1.46(2H, m);
MS(ES-) 632/30/28(M-1, 68%), 149/7/5(100).
C24H26N5Cl2O9S에 대한 정확한 중량치(MH+)
이론치 : 630.0828.
실측치 : 630.0852.
(221b)는 산 212b와 (3S,4RS) t-부틸 N-(알릴옥시카르보닐)-3-아미노-4-히드록시-4-(5,7-디클로로벤조옥사졸-2-일)부타노에이트(204)로부터 화합물 215e에서 사용된 것과 유사한 방법에 의해 유리질의 부분 입체 이성체의 혼합물로 얻었다(460 ㎎, 70%).
IR(필름) 3325, 1725, 1664, 1453, 1399, 1373, 1327, 1274, 1256, 1155;
1H HMR(CDCl3) δ 7.57(1H, m), 7.36(2H, m), 6.06(19, t), 5.29(2H, m), 4.79(1H, m), 4.47(1H, m), 3.23(1H, m), 2.97 및 2.94(3H 혼합형, 2 x s), 2.9-2.4(4H, m) , 2.30(1H, m), 1.96(4H, m), 1.41 및 1.37(9H 혼합형 2 x s).
MS ES Da/e 660(M-1)- Cl35 100%, 662(M-1)- Cl37.
(221e)는 산 (212e)와 (3S,4RS) t-부틸 N-(알릴옥시카르보닐)-3-아미노-4-히드록시-4-(5,7-디클로로벤조옥사졸-2-일)부타노에이트(204)로부터 화합물 215e에서 사용된 것과 유사한 방법에 의해 유리질의 부분 입체 이성체의 혼합물로 얻었다(613 ㎎, 87%).
IR(필름) 3328, 1729, 1660, 1534, 1454, 1422, 1399, 1276, 1254, 1155;
1H NMR(CDCl3) δ 7.80(2H, d), 7.60-7.35(5H, m), 7.05(2H, m), 5.13(3H, m), 4.74(1H, m), 4.51(1H, m), 3.25(1H, m), 3.1-2.6(5H, m), 2.33(1H, m), 2.1-1.5(5H, m) , 1.43 및 1.41(9H 혼합형 , 2 x s).
MS ES+ Da/e 688(M-1)+ Cl35 55%, 690(M+1)+ Cl37 35%, 328 100%.
(222b)는 221b로부터 화합물 216e에서 사용된 것과 유사한 방법에 의해 무색 유리질로 제조되었다(371 ㎎, 86%).
[α]D 26 -81.0(c 0.1, CH2Cl2);
IR(KBr) 3324, 2979, 2936, 1726, 1664, 1394, 1370, 1328, 1155, 991;
1H NMR(CDCl3) δ 7.78(1H, d), 7.57(2H, m), 5.87(1H, d), 5.69(1H, m), 5.47(1H, m), 4.55(2H, m), 3.24(2H, m), 3.0(5H, m + s), 2.59(1H, m), 2.39(1H, m), 2.2-1.7(4H, m), 1.65(1H, m), 1.40(9H, s).
(222e)는 221e로부터 화합물 216e에서 사용된 것과 유사한 방법에 의해 무색 유리질로 제조되었다(480 ㎎, 84%).
[α]D 25 -86.4° (c 0.1, CH2Cl2);
IR(KBr) 3337, 2978, 2938, 1728, 1657, 1534, 1456, 1422, 1395, 1370, 1277, 1250, 1154;
1H NMR(CDCl3) δ 7.80(3H, m), 7.50(4H, m), 7.20(1H, d), 7.02(1H, d), 5.60(1H, m), 5.28(1H, m), 5.15(1H, m), 4.11(1H, m), 3.34(2H, m), 2.96(3H, m), 2.40(1H, m), 2.20(1H, m), 1.92(2H, m), 1.67(2H, m), 1.38(9H, s).
MS ES- Da/e 684(M-1)- Cl35 47%, 686(M-1)- Cl37 32%.
(223b)는 222b로부터 화합물 217e에서 사용된 것과 유사한 방법에 의해 회백색 고형물로 제조되었다(257 ㎎, 78%).
[α]D 25 -105.7° (c 0.1, CH2Cl2);
IR(KBr) 3321, 1723, 1663, 1407, 1325, 1151, 992;
1H NMR(D6-DMSO) δ 8.96(1H, d), 8.18(1H, d), 7.96(1H, d), 5.50(1H, m), 5.15(1H, m), 4.30(2H, m), 3.06(2H, m), 2.87(5H, m + s), 2.29(1H, m), 1.99(4H, m), 1.56(2H, m).
(223e)는 222e로부터 화합물 217e에서 사용된 것과 유사한 방법에 의해 옅은 크림색 고형물로 제조되었다(311 ㎎, 78%).
mp 167-180℃;
[α]D 23 -88.6° (c 0.1, CH2Cl2);
IR(KBr) 3331, 1724, 1658, 1534, 1458, 1421, 1279, 1256, 991;
1H NMR(CDCl3) δ 7.77(4H, m), 7.4(5H, m), 5.57(1H, br), 5.33(1H, bs), 5.47(1H, q), 4.56(1H, bd), 3.60(2H, m), 3.20(3H, m), 2.76(1H, m), 2.36(1H, dd), 2.0(3H, m), 1.66(1H, m).
MS ES Da/e 628(M-1)- Cl35 7%, 6210(M-1)- Cl37 2.3%, 584 100%.
(224e). 1-히드록시벤조트리아졸(0.23 g, 1.71 mmol)과 에틸 디메틸아미노프로필 카르보디이미드 염산염을 THF(5 ㎖) 중의 산 212e(0.295 g, 0.853 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 5분 후, 물(0.5 ㎖)을 첨가하고, 7분 후에 THF(2 ㎖) 중의 (3S) t-부틸 3-알릴옥시카르보닐아미노-5-(2-클로로-페닐)메틸티오-4-옥소펜타노에이트(123, 0.478 g, 1.02 mmol)과 (PPh3)2PdCl2(20 ㎎)의 용액을 첨가하였다. 트리부틸틴 수소화물(0.65 ㎖, 2.33 mol)을 20분 동안 적가하였다. 이 혼합물을 4.5 시간 동안 방치한 다음, EtOAc로 희석하고, 1M HCl, 염수, NaHCO3 포화수용액 및 다시 염수로 수세하였다. 이 혼합물을 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 이 잔류물을 헥산으로 여러번 분쇄하고, 윗물을 따라버린 다음, 플래쉬 크로마토그래피(10~100%)CH2Cl2중의 EtOAc)로 정제하여 유리질 백색 고형물을 0.2 g(35%) 얻었다.
mp 70-72℃;
[α]D 26 -82.5° (c 0.02, CH2Cl2);
IR(KBr) 3404, 1726, 1660, 1534, 1524, 1422, 1277, 1254, 1154;
1H NMR(CDCl3) δ 7.83-7.78(2H, m), 7.7, 7.75-7.32, 7.26-7.20(7H, 3m), 7.12(1H, d, J=8.2), 7.01(1H, d, J=7.3), 5.23-5.08(2H, m), 5.03-4.94(1H, m), 4.62(1H, dt, J=14.5), 3.78(2H, m), 3.38-3.29(1H, m), 3.26(2H, s), 3.06-2.82(4H, m), 2.71(1H, dd, J=17.2, 4.5), 2.39(1H, dd, J=13.2, 6.5), 2.15-1.83, 1.73-1.63(5H, m), 1.45(9H, s).
C33H39ClN4O7S에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 59.05; H, 5.86; N, 8.35.
실측치 : C, 59.00; H, 5.80; N, 7.92.
(225e)는 산 212e와 (3S) t-부일 N-(알릴옥시카르보닐)-3-아미노-5-(2-클로로페닐메틸옥시)-4-옥소펜타노에이트(201)로부터 화합물 224e에서 사용된 것과 유사한 방법에 의해 유리질의 고형물로 제조되었다(40 ㎎, 23%).
1H NMR(CDCl3) δ 7.83-7.73(2H, m), 7.67-7.10(9H, m), 5.23-5.09(2H, m), 4.59(1H, m), 4.45-4.22(2H, m), 3.7-3.19, 3.08-2.72, 2.71-2.47, 2.05-1.85, 1.72-1.61, 1.45-1.26(2OH, 6m).
(226e)는 224e로부터 화합물 217e에서 사용된 것과 유사한 방법에 의해 회백색 고형물로 제조되었다(0.22 g, 81%).
mp 95-100℃;
[α]D 23 -95.6° (c 0.2, CH2Cl2).
IR(KBr) 3393, 1720, 1658, 1529, 1422, 1279;
1H NMR(D6-DMSO) δ 8.80(1H, d, J=7.5), 7.89(2H, m), 7.7(1H, d, J=7.7), 7.56-7.28(7H, m), 5.10(1H, m), 4.87-4.73(2H, m), 4.39(1H, m), 3.77(2H, m), 3.44, 3.35(2H, +H2O, 2m), 2.97-2.56, 2.2, 1.92, 1.61(11H, 4m).
C29H31ClN4O7S 0.5H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 55.02; H, 5.10; N, 8.85.
실측치 : C, 55.00; H, 5.09; N, 8.71.
(227e)는 225e로부터 화합물 217e에서 사용된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 이 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(0-5% MeOH/CH2Cl2)로 더 정제하여 유리질 고형물 19 ㎎(81%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.79(2H, m), 7.66-7.18(9H, m), 5.30-5.10(2H, m), 4.85(1H, m), 4.65(2H, m), 4.53(1H, m), 4.28(2H, m), 3.28, 3.01, 2.72, 2.33, 1.94, 1.60(11H, 6m).
MS(ES-, m/z) 597(M+-1, 100%).
(228e). 1-히드록시벤조트리아졸(0.23 g, 1.68 mmol)과 에틸디메틸아미노프로필 카르보디이미드 염산염(0.21 g, 1.09 mmol)을 실온에서 순서대로 CH2Cl2(3 ㎖)중의 산 212e(0.295 g, 0.84 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 10분간 방치한 다음, CH2Cl2(3 ㎖) 중의 (3S, 4RS) t-부틸 3-아미노-5-플루오로-4-히드록시펜타노에이트(리베쯔, 엘. 일동, Tetrahedron, Lett., 52, 9693~9696 페이지(1994); 0.29 g, 1.40 mmol)를 첨가한 다음, 4-디메틸아미노피리딘(10 ㎎)을 첨가하였다. 이 혼합물을 17 시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 1M HCl, 염수, NaHCO3 포화수용액 및 다시 염수순으로 수세하며, 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 이 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(50~100% EtOAc/CH2Cl2 및 5% MeOH/EtOAc))로 정제하여 유리질의 백색 고형물 0.25 g(56%)을 얻었다.
IR(KBr) 3343, 1726, 1658, 1536, 1426, 1279, 1257, 1157;
1H NMR(CDCl3) δ 7.84-7.79(2H, m), 7.57-7.40(3H, m), 7.05-6.92, 6.73(2H, 2m), 5.17-5.04(2H, m), 4.56, 4.35-4.21, 4.04(5H, 3m), 3.36, 3.09-2.34, 2.00(11H, 3m), 1.46(9H, s).
C26H35FN4O7 0.5H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 57.45; H, 6.65; N, 10.31.
실측치 : C, 57.64; H, 6.56; N, 10.15.
(229e)는 228c로부터 화합물 216e에서 사용된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 이 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(30~50% EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여 유리질의 백색 고형물을 얻었다(0.194 g, 89%).
IR(KBr) 3376, 1728, 1659, 1529, 1424, 1279, 1256, 1156.
(230e)은 229e로부터 화합물 217e에서 사용된 것과 유사한 방법에 의해 230e를 유리질의 백색 고형물로 제조하였다(100%).
mp 105-125℃;
[α]D 23 -91.4° (c 0.72, CH3OH).
IR(KBr) 3336, 1789, 1737, 1659, 1535, 1426, 1279, 1258, 1186;
1H NMR(CD3OD) δ 7.71-7.68(2H, m), 7.37-7.23(3H, m), 5.02, 4.88-4.63, 4.37-4.0(6H, 3m), 3.30, 2.97, 2.68-2.60, 2.37-1.54(11H, 4m).
MS(ES-, m/z) 475(M+-1, 100%).
(231e). N-플루오레닐메틸옥시-카르보닐-3-아미노-3-시아노프로피온산 메틸에스테르(EP0547699A1, 385 ㎎, 1.1 mmol)를 디에틸아민 17 ㎖로 처리하였다. 상기 용액을 실온에서 1.5 시간 교반한 다음 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 3% 메탄올)하였고, 담황색 오일의 유리 아민을 얻었다. 0℃에서 상기 오일과 DMF(5 ㎖) 중의 히드록시벤조트리아졸(297 ㎎, 2.19 mmol)의 용액에 에틸디메틸아미노프로필 카르보디이미드(232 ㎎, 1.21 mmol, 1.1 당량)와 (1S,9S) 9-(벤조일아미노)-[6,10-디옥소-1,2,3,4,7,8,9,10-옥타히드로-6H-피리다지노[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산(212e)을 차례로 첨가하였다. 0℃에서 5분 간 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하고, 혼합물을 CH2Cl2(50 ㎖)로 희석하여 얻은 용액을 1M HCl(2 x 30 ㎖), H2O(30 ㎖), 10% NaHCO3(2 x 30 ㎖) 및 NaCl 포화수용액으로 수세하고, 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 3% 메탄올)로 정제하여 화합물 231e를 고형물로 얻었다(404 ㎎, 83%).
[α]D 20 -121° (c 0.14, CH2Cl2).
1H NMR(CDCl3) δ 7.40-7.83(5H, m), 7.38(1H, d), 6.96(1H, d), 5.27-5.07(2H, m), 4.66-4.50(1H, m), 3.79(3H, s), 3.23-2.73(6H, m), 2.47-2.33(1H, m) , 2.15-1.82(4H, m);
C22H25N5O6에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 58.0; H, 5.53; N, 15.38.
실측치 : C, 57.6; H, 5.6; N, 15.0.
(232e). 메탄올(30 ㎖)과 물(30 ㎖) 중의 메틸 에스테르 231e(400 ㎎, 0.88 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필에틸아민으로 처리하였다. 이 용액을 0℃에서 10분간 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 불균질 혼합물을 농축시키고, 얻은 고형물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 5% 메탄올/1% 포름산)하여 유리 산 232e을 백색 고형물로 얻었다(170 ㎎, 44%).
mp 155° (분해);
[α]D 20 -117° (c 0.01, MeOH).
IR(KBr) 3343, 3061, 2955, 1733, 1656, 1577, 1533, 1490, 1421, 1342, 1279, 1256, 1222, 1185, 708;
1H NMR(D4-MeOH) δ 7.88-7.28(5H, m), 5.20-5.03(1H, m), 4.98-4.84(2H, m), 4.75-4.53(1H, m), 4.51-4.34(1H, m), 3.45-3.22(1H, m), 3.14-2.94(1H, m), 3.14-2.94(1H, m), 2.88-2.61(2H, m), 2.53-1.50(8H, m);
C21H23N5O6·1.5H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 53.84; H, 5.59; N, 14.95;
실측치 : C, 54.3; H, 5.4; N, 14.3.
(233e). CH2Cl2(5 ㎖) 중의 (1S,9S) [6,10-디옥소-1,2,3,4,7,8,9,10-옥타히드로-9-(벤조일아미노)-6H-피리다지노[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산(212e)(345 ㎎, 1.0 mmol), (4S) t-부틸 N-(알릴옥시카르보닐)-4-아미노-5-옥소펜타노에이트세미카르바존(208a)(361 ㎎, 1.1 mmol, 1.1 당량) 및 (Ph3P)2PdCl2(20 ㎎)의 용액을 n-Bu3SnH(0.621 ㎖, 2.3 mmol, 2.1 당량)으로 적가하여 처리하였다. 얻은 주황 갈색용액을 25℃에서 10분 간 교반한 다음, 1-히드록시벤조트리아졸(297 ㎎, 2.2 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 에틸디메틸아미노프로필 카르보디이미드(253 ㎎, 1.3 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 0℃에서 10분 간 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하고, 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)로 희석하여 얻은 용액을 1M HCl(3 x 25 ㎖), 10% NaHCO3(3 x 25 ㎖) 및 NaCl 포화수용액으로 수세하고, 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 2∼10%메탄올)로 정제하여 화합물 233e를 황갈색 고형물로 얻었다(280 ㎎, 49%).
[α]D 20 -95° (c 0.09, MeOH);
IR(KBr) 3477, 3333, 2968, 2932, 1633, 1580, 1535, 1423, 1378, 1335, 1259, 1156, 1085, 709;
1H NMR(CDCl3) δ 9.32(1H, s), 7.83-7.39(6H, m), 7.11-7.09(1H, m), 6.30-5.30(2H, brs), 5.17-5.05(2H, m), 4.62-4.38(2H, m), 3.30-3.15(1H, m), 3.13-2.65(2H, m), 2.46-2.19(3H, m), 2.15-1.54(8H, m), 1.42(9H, s).
(236e)은 (4R) t-부틸 N-알릴옥시카르보닐-4-아미노-5-옥소-펜타노에이트세미카르바존(208b, 435㎎, 1.33 mmol)을 사용하여 233e에서 사용된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 이 생성물은 포옴 형태로 얻었다(542 ㎎, 71%).
[α]D 20 -99° (c 0.19, CHCl3);
IR(KBr) 3473, 3331, 3065, 2932, 2872, 1660, 1580, 1533, 1488, 1423, 1370, 1337, 1278, 1254, 1223, 1155, 1080, 1024, 983, 925, 877, 846, 801, 770, 705;
1H NMR(CDCl3) δ 9.42(1H, s), 7.81(2H, d), 7.51-7.40(4H, m), 7.06(1H, d), 6.50-5.50(2H, 넓은 s), 5.25-5.00(2H, m), 4.60-4.45(2H, m), 3.15-2.85(2H, m), 2.75-2.35(1H, m), 2.30-1.23(11H, m), 1.42(9H, s).
(234e). 메탄올(10 ㎖) 중의 세미카르바존 233e(390 ㎎, 0.68 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 포름알데히드(2 ㎖)와 1M HCl(2 ㎖)의 38% 수용액으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 용액을 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 상기 수용액을 EtOAc(30 ㎖)로 추출하였다. 유기 용액을 10% NaHCO3(30 ㎖) 및 NaCl 포화수용액(30 ㎖)으로 연속 수세하고, 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 2∼5% 메탄올)로 정제하여 백색 포옴의 234e를 얻었다(179 ㎎, 51%).
[α]D 20 -101° (c 0.064, MeOH);
IR(KBr) 3346, 2976, 2934, 1730, 1657, 1535, 1456, 1425, 1278, 1255, 1156, 708;
1H NMR(CDCl3) δ 9.56(1H, s), 7.88-7.38(5H, m), 7.01 및 6.92(2H, 2d), 5.27-5.08(2H, m), 4.69-4.46(1H, m), 3.50-3.27(2H, m), 3.15-2.73(2H, m), 2.46-1.83(10H, m), 1.45(9H, s).
(237e)는 236e로 부터 234e에서 사용된 것과 유사한 방법으로 백색 포옴으로 제조되었다(390 ㎎, 85%).
[α]D 20 -113° (c 0.242, CHCl3);
IR(KBr) 3352, 3065, 2974, 1729, 1657, 1536, 1489, 1454, 1423, 1369, 1338, 1278, 1255, 1223, 1156, 1078, 1026, 981, 846, 709.
(235e). 무수 CH2Cl2(3 ㎖) 중의 t-부틸 에스테르 234e(179 ㎎, 0.35 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산(2 ㎖)으로 처리하였다. 얻은 용액을 0℃에서 30분 간 교반한 다음, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 농축시키고, 잔류물을 무수 CH2Cl2(5 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 이 과정을 CH2Cl2(5 ㎖)을 사용하여 다시 한 번 더 반복하였다. 얻은 잔류물은 디에틸 에테르에서 결정화시켰다. 침전물을 수집하고, 실리카겔 칼럼(CH2Cl2 중의 5% 메탄올)로 정제하여 백색 고형물의 화합물 235e를 얻었다(111 ㎎, 70%).
mp 142℃(분해);
[α]D 20 -85.5° (c 0.062, MeOH);
IR(KBr) 3409, 3075, 2952, 1651, 1541, 1424, 1280, 1198, 1136, 717;
1H NMR(D6-DMSO) δ 9.40(1H, s), 8.62(2H, m), 7.96-7.38(5H, m), 5.19-5.02(1H, m), 4.98-4.79(1H, m), 4.48-4.19(1H, m), 3.51-3.11(2H, m), 3.04-2.90(2H, m), 2.38-1.46(10H, m).
(238e)은 237e로 부터 235e에서 사용된 것과 유사한 방법으로 베이지색 포옴으로 제조되었다(190 ㎎, 60%).
[α]D 20 -78° (c 0.145, MeOH);
IR(KBr) 3400, 3070, 2955, 2925, 2855, 1653, 1576, 1541, 1490, 1445, 1427, 1342, 1280, 1258, 1205, 1189, 1137, 1075, 1023, 983, 930, 878, 843, 801, 777, 722;
1H NMR(D6-DMSO) δ 9.40(1H, s), 8.72-8.60(2H, m), 7.89(2H, d), 7.56-7.44(3H, m), 5.17(1H, m), 4.90-4.83(1H, m), 4.46-4.36(1H, m), 4.20-4.1(1H, m), 3.40-3.30(1H, m), 2.98-2.90(2H, m), 2.50-1.60(10H, m).
(243)는 211e에서 개시된 방법으로 (1S,9S) t-부틸 9-아미노-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다지노-[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실레이트(애트우드 일동, J. Chem. Soc., Perkin 1, 1011∼19 페이지(1986))로부터 무색 포옴으로 제조되었다(2.03 g, 86%).
[α]D 25 -15.9° (c 0.5, CH2Cl2);
IR(KBr) 3400, 2976, 2937, 1740. 1644, 1537, 1448, 1425, 1367, 1154;
1H NMR(CDCl3) δ 7.88-7.82(2H, m), 7.60-7.38(4H, m), 5.48(1H, m), 4.98(1H, m), 3.45(1H, m), 3.22-2.96(2H, m), 2.64(1H, m), 2.43-2.27(2H, m), 1.95(2H, m), 1.82-1.36(4H, m), 1.50(9H, s);
C21H29N3O4·0.25H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 64.35; H, 7.59; N, 10.72.
실측치 : C, 64.57; H, 7.43; N, 10.62.
MS(ES+, m/z) 388(100%, M++1).
(244)은 212e에서 개시된 방법으로 (1S,9S) t-부틸 9-벤조일아미노-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다지노-[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실레이트(243)로부터 백색 분말로 제조되었다(1.52 g, 89%).
mp. 166-169℃(분해);
[α]D 25 -56.4° (c 0.5, CH3OH);
IR(KBr) 3361, 2963, 2851, 1737, 1663, 1620, 1534, 1195, 1179;
1H NMR(D6-DMSO) δ 12.93(1H, brs), 8.44(1H, d, J=8.4), 7.93(2H, m), 7.54(3H, m), 5.46(1H, m), 4.87(1H, m), 3.12(2H, m), 2.64(1H, m), 2.64(1H, m), 2.27(1H, m), 1.98-1.68(7H, m), 1.40(1H, m);
C17H21N3O4·0.25H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 60.79; H, 6.45; N, 12.51.
실측치 : C, 61.07; H, 6.35; N, 12.55.
MS(ES+, m/z) 332(58%, M++1) , 211(100).
(245)는 213e에서 개시된 방법으로 (1S,9S) 9-벤조일아미노-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다지노-[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산(244)으로부터 무색 포옴으로 제조되었다(601 ㎎, 76%).
IR(KBr) 3401, 2945, 1794, 1685, 1638, 1521, 1451, 1120;
1H NMR(CDCl3) δ 7.87-7.77(2H, m), 7.57-7.14(10H, m), 5.59-5.47(2H, m), 4.97-4.32(4H, m), 3.27-1.35(14H, m);
C28H32N4O6·0.5H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 63.50; H, 6.28; N, 10.58.
실측치 : C, 63.48; H, 6.14; N, 10.52.
MS(ES+, m/z) 521(100%, M++1).
(246)은 214e에서 개시된 방법으로 [3S,2RS(1S,9S)] N-(2-벤질옥시 -5-옥소테트라히드로푸란-3-일)-9-벤조일아미노-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다지노[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복스아미드(245)로부터 백색 분말로 제조되었다(396 ㎎, 84%).
mp. 110-115℃;
[α]D 26 -126.3° (c 0.2, CH3OH);
IR(KBr) 3345, 2943, 1787, 1730. 1635, 1578, 1528, 1488, 1450, 1429;
1H NMR(CD3OB) δ 7.88(2H, m), 7.48(3H, m), 5.55(1H, m), 4.91(1H, m), 4.56(1H, m), 4.29(1H, m), 3.41-3.05(3H, m), 2.76-2.41(3H, m), 2.28-2.01(3H, m), 1.86-1.65(4H, m), 1.36(1H, m);
C21H26N4O6·1.25H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 55.68; H, 6.34; N, 12.37.
실측치 : C, 55.68; H, 6.14; N, 12.16.
MS(ES-, m/z) 429(100%, M+-1).
(247). -75℃로 냉각된 THF(250 ㎖) 중의 (2R)-(-)-2,5-디히드로-3,6-디메톡시-2-(1-메틸에틸)피라진(5.8 ㎖, 6.0 g, 32.4 mmol) 용액에 n-부틸리튬(1.6 M 헥산 중에 용해됨)(22.3 ㎖, 35.7 mmol)을 20분에 걸쳐 적가하되, 온도를 -72℃ 이하로 유지하면서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 -75℃에서 1 시간 교반하고, THF(60 ㎖) 중의 2,6-디-t-부틸-4-메톡시페닐-2-부테노에이트(수즈크 일동, Liebigs Ann. Chem. 51~61 페이지 (1991))(9.9 g, 32.5 mmol) 용액을 첨가하는 동안 온도를 -72℃ 이하로 유지하면서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -75℃에서 1.5 시간 동안 유지시키고, THF(25 ㎖) 중의 빙초산(6 ㎖) 용액을 -75℃에서 첨가하고, 이 용액을 실온으로 가온시켰다. 이 용액을 10% NH4Cl(300 ㎖)에 붓고, 디에틸 에테르(3 x 250 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(2 x 200 ㎖)로 수세하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압하에서 무수 상태로 증발시켰다. 잔류 오일을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 20% 헵탄)로 정제하여 담황색 오일의 표제 화합물을 얻었다(13.5 g, 85%).
[α]D 20 -64° (c 0.22, MeOH);
IR(KBr) 2962, 2873, 2840, 1757, 1697, 1593, 1460, 1433, 1366, 1306, 1269, 1236, 1187, 1157, 1126, 1063, 1038, 1011, 970, 924, 892, 867, 846, 831, 797, 773, 754;
1H NMR(CDCl3) δ 6.85(2H, s), 4.21(1H, t, J=3.5), 3.98(1H, t, J=3.5), 3.79(3H, s), 3.71(3H, s), 3.69(3H, s), 3.15(1H, dd, J 17.8, 7.9), 2.86-2.81(1H, m), 2.58(1H, dd, J=17.8, 5.9), 2.28-2.19(1H, m), 1.33(18H, s), 1.02(3H, d, J=6.8), 0.70(6H, dd, J=13, 6.8).
(248). 아세토니트릴(300 ㎖) 중의 [3S(2R,5S)]-2,6-디-t-부틸-4-메톡시페닐-3-[5-(2,5-디히드로-3,6-디메톡시-2-(1-메틸에틸)피라지닐)]부타노에이트(247)(22.4 g, 45.8 mmol)와 0.25N HCl(366 ㎖, 2 당량)의 용액을 실온의 질소 대기하에서 4일 간 교반하였다. 감압하에서 아세토니트릴을 증발시키고, 수성 상에 디에틸에테르(250 ㎖)를 첨가하였다. 수성 상의 pH는 진한 암모니아 용액(32%)을 사용하여 pH 8~9로 조정하였고, 상 분리시켰다. 수성 상을 디에틸에테르(2 x 250 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 감압하에서 무수 상태로 증발시켰다. 잔류 오일을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 2% 메탄올)로 정제하여 연한 황색 오일을 얻었다(8.2 g, 45%).
[α]D 20 +20° (c 0.26, MeOH);
IR(KBr) 3394, 3332, 3000, 2962, 2915, 2877, 2838, 1738, 1697, 1593, 1453, 1430, 1419, 1398, 1367, 1304, 1273, 1251, 1221, 1203, 1183, 1126, 1063, 1025, 996, 932, 891, 866, 847, 800, 772, 745;
1H NMR(CDCl3) δ 6.85(2H, s), 3.79(3H, s), 3.74(3H, s), 3.72-3.69(1H, m), 3.05-2.85(1H, m), 2.67-2.50(2H, m), 1.32(18H, s), 0.93(3H, d, J=7);
C22H35NO5에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 67.15; H, 8.96; N, 3.56.
실측치 : C, 67.20; H, 9.20; N, 3.70.
(249). 5N HCl(200 ㎖) 중의 (2S,3S)-5-[2,6-디-t-부틸-4-메톡시페닐]-3-메틸글루타메이트(248)(8.0g, 20.3mmol) 용액을 환류 온도로 2 시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 시클로헥산에 용해시키고(4회), 무수 상태로 증발켜서(4회) 백색 고형물을 얻었다(7.9 g, 93%).
mp 230℃;
[α]D 20 +22° (c 0.27, MeOH);
IR(KBr) 3423, 2964, 1755, 1593, 1514, 1456, 1421, 1371, 1303, 1259, 1201, 1179, 1138, 1106, 1060, 966, 926, 861, 790, 710;
1H NMR(MeOD) δ 6.76(2H, s), 4.02(1H, d, J=3.7), 3.67(3H, s), 3.05-2.85(1H, m), 2.80-2.55(2H, m), 1.22(18H, s), 1.09(3H, d, J=6.3);
13C NMR(MeOD) δ 174.5, 171.4, 158.6, 145.2, 143.1, 113.2, 58.3, 56.3, 39.8, 36.9, 32.5, 16.6;
C21H34ClNO5에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 60.64; H, 8.24; N, 3.37.
실측치 : C, 60.80; H, 8.40; N, 3.40.
(250). 디이소프로필에틸아민(4.1 ㎖, 3.04 g, 23.5 mmol, 1.25 당량)과 프탈산 무수물(3.5 g, 23.6 mmol, 1.25 당량)을 톨루엔(300 ㎖) 중의 (2S,3S)-5-[2,6-디-t-부틸-4-메톡시페닐]3-메틸글루타메이트(249)(7.82, 18.6mmol)용액에 첨가하였고, 얻은 혼합물을 환류 온도로 3 시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 얻은 오일을 실릴카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 2% 메탄올)로 정제하여 백색 포옴의 필요한 생성물을 얻었다(8.35 g, 87%).
[α]D 20 -20° (c 1.04, MeOH);
IR(KBr) 3480, 2968, 2880, 1753, 1721, 1594, 1462, 1422, 1388, 1303, 1263, 1216, 1183, 1148, 1062, 1003, 933, 899, 755, 723;
1H NMR(CDCl3) δ 7.92-7.87(2H, m), 7.78-7.73(2H, m), 6.84(2H, s), 4.95(1H, d), 3.78(3H, s), 3.30-3.05(2H, m), 2.85-2.65(1H, m), 1.30(18H, s), 1.13(3H, d).
(251). 무수 디에틸에테르(10 ㎖) 중의 아미노산(250)(1.2 g, 2.35 mmol)용액을 실온에서 오염화인(0.52 g, 2.5 mmol)으로 2시간 동안 처리하였다. 이 혼합물을 농축시키고 톨루엔으로 수회 처리하고, 다시 무수 상태로 증발시켰다. 얻은 산 클로라이드를 무수 THF(5 ㎖)와 CH2Cl2(5 ㎖) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. t-부틸-1-(벤질옥시카르보닐)-헥사히드로-3-피리다진-카르복실레이트(0.753 g, 2.35 mmol, 1 당량)와 N-에틸모르폴린(3 ㎖)을 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 간 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 얻은 잔류물을 CH2Cl2(30 ㎖)애 용해시켰다. 이 용액을 1M HCl, 물, 10% NaHCO3로 수세하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 얻은 백색 포옴을 실리카겔(CH2Cl2중의 0~2% 메탄을)로 정제하여 필요한 화합물 251을 담황색의 유리질 고형물로 얻었다(740 ㎎, 39%).
[α]D 20 -22° (c 0.42, MeOH);
IR(KBr) 3441, 2966, 1725, 1693, 1386, 1255, 1221, 1186, 1154, 1123, 1063, 724;
1H NMR(CDCl3) δ 7.94-7.89(4H, m), 7.56-7.28(5H, m), 6.84(2H, 2s), 5.29-5.20(2H, AB), 4.91-4.81(1H, m), 4.05-3.88(1H, m), 3.78(3H, s), 3.75-3.80(1H, m), 3.28-2.95(2H, m), 2.23-1.51(6H, m), 1.45(9H, s), 1.31(9H, s), 1.28(9H, s), 1.27(3H, d).
(254). 아세토니트릴 중의 보호 산(251)(715 ㎎, 0.893 mmol)의 용액을 실온에서 물(3 ㎖) 중의 세륨(IV) 질산암모늄(1.8 g, 3.3 mmol, 3.7 당량)으로 4 시간 동안 처리하였다. 만니톨(600 ㎎, 3.3 mmol, 3.7 당량)을 첨가하고, 이 혼합물을 1 시간 교반하였다. 디에틸에테르(50 ㎖)와 물(30 ㎖)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 윗물을 따라버린 후, 수성 상을 디에틸에테르(4 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 물로 수세하고, 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 10% 메탄올)하여 5-(1-벤질옥시카르보닐-3-t-부톡시카르보닐-헥사히드로피리다진-2-일)카르보닐-3-메틸-4-프탈이미도펜탄산(252)을 얻었다(360 ㎎, 64%):[α]D 20 -49.2 c 0.118, MeOH). 이 생성물을 추가의 정제 공정 없이 사용하였고(360 ㎎, 0.609 mmol), 10% Pd/탄소(36 ㎎)를 사용하여 메탄올(30㎖) 중에서 3 시간 동안 가수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 얻은 용액을 농축시켜 포옴으로 아민(253)을 얻었다(270 ㎎, 96%)[α]D 20 -56.1(c 0.18 MeOH). 상기 아민(253)을 무수 THF(10 ㎖)에 용해시키고, 오염화인(305 ㎎, 1.47 mmol, 2.5 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, N-에틸모르폴린을 질소하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 CH2Cl2(20 ㎖), 냉수(20 ㎖), 1M HCl(20 ㎖)에 용해시켰다. 윗물을 따라낸 후, 수성상을 CH2Cl2(2 x 20 ㎖)로 재추출하였다. 합한 유기상을 10% NaHCO3와 물로 수세하고, 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 얻은 오일을 실리카겔(CH2Cl2 중의 1%메탄올)로 정제하여 고형물의 2환식 화합물 254를 얻었다(65 ㎎, 25%).
[α]D 20 -77° (c 0.208, MeOH);
IR(KBr) 3471, 3434, 2975, 2928, 1767, 1723, 1443, 1389, 1284, 1243, 1151, 1112, 720;
1H NHR(CDCl3) δ 7.94-7.69(4H, m), 5.34-5.27(1H, m), 4.89-4.66(2H, m), 3.94-3.64(2H, m), 3.02-2.84(1H, m), 2.34-2.19(2H, m), 1.94-1.61(3H, m), 1.47(9H, s), 1.14(3H, d);
C23H27N3O6에 대한 원소 분석치
이론치 : C 62.57; H, 6.17; N, 9.52.
실측치 : C 62.60; H, 6.40; N, 9.10.
(255). 에탄올 중의 2환식 화합물(254)(70 ㎎, 0.16 mmol)의 용액을 히드라진 수화물(0.02 ㎖, 4 mmol, 2.5당량)로 처리하였다. 실온에서 5 시간 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 얻은 잔류물을 톨루엔에 용해시키고, 재증발시켰다. 잔류물을 2M 아세트산(2 ㎖)으로 16 시간 동한 처리하였다. 얻은 침전물을 여과하고 2M 아세트산(10 ㎖)으로 수세하였다. 여과물을 고형의 NaHCO3로 산성화시킨 다음, 에탄올로 추출하였다. 유기 용액을 물로 수세하고, 건조(MgSO4)시키고 농축시켰다. 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 2% 메탄올)로 정제하여 포옴으로 유리 아민을 얻었다(50 ㎎, 100%). 이 아민(50 ㎎, 0.16 mmol)을 디옥산(1 ㎖)과 물(0.25 ㎖)에 용해시키고, NaHCO3(0.034 g, 0.04 mmol)로 처리한 다음, 벤조일클로라이드(0.047 ㎖, 0.40 mmol, 2.8 당량)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에탄올(15 ㎖)로 희석시켰다. 유기 용액을 10% NaHCO3와 NaCl 포화 수용액으로 수세하고, 건조(MgSO4)시키고 농축시켰다. 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 2% 메탄올)로 정제하여 포옴으로 벤즈아미드 255를 얻었다(67 ㎎, 100%).
1H NMR(CDCl3) δ 7.89-7.39(5H, m), 6.79(1H, d), 5.32-5.20(1H, m), 4.98-4.82(1H, m), 4.75-4.64(1H, m), 3.84-3.65(1H, m), 3.09-2.89(1H, m), 2.45-2.18(2H, m), 2.00-1.61(4H, m), 1.48(9H, s), 1.28(3H, d).
(257). CH2Cl2(1 ㎖) 중의 t-에스테르 255(67 ㎎, 0.16 mmol) 용액을 0℃에서 트리플루오로아세트산(1 ㎖)으로 처리하였다. 얻은 용액을 0 ℃에서 15분 간 교반한 다음, 실온에서 1 시간 교반시켰다. 상기 용액을 농축시키고, 잔류물을 무수 CH2Cl2(2 x 2 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 다시 농축시켰다(2회). 잔류물을 디에틸에테르로 결정화시켰다. 침전물을 여과하여 회색 고형물의 유리 산 255을 얻었다(40 ㎎. 70%). 무수 CH2Cl2(1 ㎖)과 무수 DMF(0.2 ㎖)의 혼합물 중의 상기 산(40 ㎎. 0.11 mmol), N-알릴옥시카르보닐-4-아미노-5-벤질옥시-5-옥소테트라히드로푸란(채프맨, Bioorg. ＆ Med. Chem-Lett., 2, 615~18 페이지 (1992); 39 ㎎, 0.13 mmol, 1.2 당량) 및 (Ph3P)2PdCl2(3 ㎎)의 용액을 n-Bu3SnH(0.089 ㎖, 0.33 mmol, 3 당량)으로 적가 처리하였다. 얻은 용액을 25℃에서 10분 간 교반한 다음, 1-히드록시벤조트리아졸(36 ㎎, 0.266 mmol, 2.4 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각되고, 에틸디메틸아미노프로필 카르보디이미드(31 ㎎, 0.16 mmol, 1.5당량)를 첨가하였다. 0℃에서 10분 간 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 에탄올(20 ㎖)로 희석하고, 얻은 용액을 1M HCl(2 x 5 ㎖), 10% NaHCO3(2 x 5㎖) 및 NaCl(5 ㎖) 포화수용액으로 수세하고, 건조(MgSO4)하고 농축시켰다. 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 2% 메탄올)하여 회색 고형물의 부분입체 이성질체의 혼합물을 얻었다(50 ㎎, 82%). 이 생성물(256)을 추가의 정제 공정 없이 사용하였고(50 ㎎, 0.091 mmol), 10% Pd/탄소(30 ㎎)을 사용하여 메탄올(5 ㎖) 중에서 24 시간 동안 가수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 얻은 용액을 농축시켰다. 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 2~20% 메탄올)하여 백색 고형물의 화합물 257을 얻었다(9 ㎎, 21%).
1H NMR(D4-MeOH) δ 7.88-7.29(5H, m), 5.18-4.99(1H, m), 4.59-4.35(3H, m), 4.26-4.11(1H, m), 3.65-3.41(2H, m), 3.18-2.91(1H, m), 2.62-1.47(8H, m), 1.29-1.00(3H, 2d)(아세탈과 헤미아세탈의 혼합물).
MS(ES-) 457.
(259). 벤질아크릴레이트(1.13 ㎖, 7.34 mmol)를 이소프로판올(28 ㎖) 중의 벤조일히드라진(285)(1.0 g, 7.34 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 20 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 다음, 농축시켰다. 이 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 20% EtOAc)로 정제하여 오일의 259(1.098 g, 50%)를 얻었고, 이것은 방치함으로써 결정화되었다.
mp 65℃;
IR(KBr) 3283, 1723, 1644, 1316, 1201, 1156;
1H NMR(CDCl3) δ 8.32-8.18(1H, m), 7.81-7.70(2H, m), 7.57-7.23(8H, m), 5.36-4.92(1H, brm), 5.11(2H, s), 3.26(2H, t, J=6.5), 2.59(2H, t, 1=6.5);
13C NMR(CDCl3) δ 172.12, 167.27, 135.65, 132.54, 131.66, 128.45, 128.10, 128.06, 126.84, 66.31, 47.33, 33.31;
C17H18N2O3에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 68.44; H, 6.08; N, 9.39.
실측치 : C, 68.42; H, 6.10; N, 9.38.
MS(ES+) 321(M+Na, 38%), 299(M++1, 100).
(260). 포스겐의 1.93M 톨루엔 용액(17.96 ㎖, 34.7 mmol) 중의 디이소프로필에틸아민(0.70㎖, 4.0mmol)과 (3S)-1-벤질 3-t-부틸 헥사히드로피리다진-1,3-디카르복실레이트(해살 일동, J. Chem. Soc. Perkin 1, 1451~1454 페이지 (1979))(925.3 ㎎, 2.89 mmol)의 용액을 실온에서 45분 간 교반한 다음, 농축시켜 황색 고형물을 남겼다. 이 고형물에 톨루엔(18 ㎖), 히드라지드(259)(861.6 ㎎, 2.89 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.70 ㎖, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2.75 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 얻은 잔류물을 에탄올에 용해시키고, 1M HCl, 염수로 2회 수세하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과 및 농축시켜 미정제 물질 2.15 g을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 40% EtOAc)하여 백색 포옴의 표제 화합물 1.65 g(89%)을 얻었다.
mp 40℃;
[α]D 24 -55.78° (c 0.40, CH2Cl2);
IR(KBr) 3436, 2930, 1733, 1689, 1455, 1412, 1367, 1258, 1156, 697;
1H NMR(CDCl3) δ 8.54-8.23(0.5H, m), 7.97-7.09(15.5), 5.16-4.80(4H, m), 4.66-4.32(1H, m), 4.24-3.55(3.3H, m), 3.50-3.26(0.4H, m), 3.19-2.49(2,3H, m), 2.11-1.43(6H, m), 1.32-1.05(7H, m);
C35H40N4O8·0.5H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 64.31; H, 6.32; N, 8.57.
실측치 : C, 64.18; H, 6.27; N, 8.56.
MS(ES+) 662(M+Na, 84%), 645(M++1, 100), 384(77).
(261). 메탄올(142 ㎖) 중의 260(1.59 g, 2.47 mmol) 용액을 10% Pd/탄소 (230.0 ㎎)로 처리하고, 수소 대기하에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켜 백색 포옴을 얻었다(1.04 g, 100%). 이 포옴을 추가의 정제 공정 없이 다음 단계에 사용하였다.
mp ＜40℃;
[α]D 26 +1.6° (c 0.26, CH2Cl2);
IR(KBr) 3422, 2977, 2986, 1728, 1677, 1486, 1445, 1396, 1369, 1309, 1228, 1155, 916, 716;
1H NMR(CDCl3) δ 10.0-9.7(1H, brm), 7.86(2H, d, J=7.5), 7.62-7.38(3H, m), 7.3-7.6(2H, brm), 4.57(1H, brd, J=4.0), 4.05-3.77(2H, m), 3.00-2.82(1H, m), 2.80-2.43(3H, m), 2.20-2.03(1H, m), 2.00-1.47(1H, m), 1.62-1.14(11H, m);
13C NMR(CDCl3) δ 175.00, 171.17, 167.62, 160.68, 132.39, 131.77, 128.67, 127.38, 82.27, 54.38, 48.04, 46.35, 33.62, 28.02, 25.68, 21.61.
MS(ES+) 443(M+Na, 68%), 421(M++1), 100), 365(50), 131(61).
(262). 0℃에서 무수 THF(26 ㎖) 중의 아미노산 261(1.012 g, 2.41 mmol) 용액에 N-에틸모르폴린(597 ㎕, 4.69 mmol)을 첨가한 다음, PCl5(651.3 ㎎, 3.12 mmol)을 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 2 시간 교반한 다음, 실온으로 가온시키고, 15.5 시간 동안 더 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 얻은 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1M HCl, 포화 NaHCO3, 염수로 2회 수세하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과 및 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 20% EtOAc)하여 백색 포옴의 표제 화합물 727.3 ㎎(75%)을 얻었다.
[α]D 26 +51.0° (c 0.20, CH2Cl2);
IR(KBr) 3436, 2979, 1733, 1670, 1483, 1437, 1420, 1299, 1243, 1156;
1H NMR(CDCl3) δ 8.70(1H, s), 7.78(2H, d, J=7.0), 7.57-7.32(3H, m), 5.08(1H, dd, J=2.5, 5.5), 4.59-4.43(1H, m), 4.08-3.69(3H, m), 3.07-2.84(1H, m), 2.57-2.35(1H, m), 2.34-2.14(1H, m), 2.07-1.43(3H, m), 1.48(9H, s);
13C NMR(CDCl3) δ 172.41, 169.04, 166.35, 158.35, 132.24, 132.03, 128.61, 127.31, 82.77, 55.41, 54.07, 41.57, 32.21, 28.04, 24.97, 20.37;
C20H26N4O5에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 59.69; H, 6.51; N, 13.92.
실측치 : C, 59.53; H, 6.53; N, 13.84.
MS(ES+) 425(M+Na, 71%), 403(M++1, 100) , 145(41).
(263). CH2Cl2과 TFA(150 ㎖)의 1:1 혼합물 중의 에스테르 262 용액(720.0 ㎎, 1.80 mmol)을 무수 대기하에서 1.3 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 진공으로 감압시킨 다음, Et2O에 용해시키고, 다시 감압시켰다. 이 과정을 6회 반복하여 회백색 고형물의 미정제 생성물을 얻었다. 이 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2중의 5% 메탄올)로 정제하여 백색 포옴의 표제 화합물 520.0 ㎎(83%)을 얻었다.
[α]D 25 +59.5° (c 1.82, CH2Cl2);
IR(KBr) 3435, 3266, 2956, 1732, 1664, 1524, 1486, 1440, 1302;
1H NMR(CDCl3) δ 9.13(1H, s), 7.77(2H, d, J=7.5), 7.57-7.32(3H, m), 5.27-5.16(1H, m), 4.62-4.43(1H, m), 4.09-2.70(3H, m), 3.14-2.89(1H, m), 2.59-2.43(1H, m), 2.38-2.20(1H, m), 2.14-1.89(1H, m), 1.82-1.59(2H, m);
13C NMR(CDCl3) δ 173.65, 172.28, 166.44, 158.42, 132.44, 131.31, 127.39, 54.83, 54.01, 42.11, 31.79, 24.42, 20.29;
MS(ES-) 345(M-H+, 100%), 161(45).
(264). 실온에서 무수 CH2Cl2(2.5 ㎖)과 무수 DMF(2.5 ㎖) 중의 (2RS,3S)-3-알릴옥시카르보닐아미노-2-벤질옥시-5-옥소테트라히드로푸란(채프맨, Bioorg. ＆ Med. Chem. Lett., 2, 615~18 페이지 (1992))(277.6 ㎎, 0.95 mmol) 및 상기 산 263의 용액(300.0 ㎎. 0.87 mmol)에 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 클로라이드(13.0 ㎎)를 첨가한 다음, 트리-n-부틸틴 수소화물(466.0 ㎕, 1.73 mmol)을 첨가하였다. 이 반응물을 5분 간 교반한 다음, 1-히드록시벤조트리아졸(234.1 ㎎, 1.73 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(204.5 ㎎, 1.04 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16.5 시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1M NaHSO4, 포화 NaHCO3(2회), 물 및 염수로 수세하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 5% 메탄올)로 정제하여 백색 고형물의 표제 화합물을 얻었다(358.3 ㎎, 77%).
IR(KBr) 3435, 1791, 1665, 1526, 1421, 1285;
1H NMR(CDCl3) δ 8.76 및 8.49(1H 2 x s), 7.92-7.73(2H, m), 7.62-7.24(8.5H, m), 6.86(0.5H, d, J=8.0), 5.53 및 5.33(1H, d, J=5.5, s), 4.95-4.34(5H, m), 4.04-3.54(3H, m), 3.03-2.64(2H, m), 2.49-2.14(2H, m), 2.11-1.46(4H, m);
MS(ES+) 558(M+Na, 100%), 536(M++1, 78), 404(58).
(265). 264(350.0 ㎎, 0.65 mmol), 10% Pd/탄소(350 ㎖) 및 메탄올(36 ㎖)의 혼합물을 수소 대기하에서 6.5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. Et2O를 첨가하고, 다시 용매를 제거하였다. 이 과정을 4회 반복하여 백색 결정성 고형물의 표제 화합물을 얻었다(283 ㎎, 97%).
mp 데카르복실레이트 140℃ 이상
[α]D 26 +33.5° (c 0.18, MeOH),
IR(KBr) 3428, 1663, 1528, 1487, 1437, 1288;
1H NMR(D6-DMSO) δ 10.56(1H, 3), 8.71-8.57(1H, m), 7.88-7.81(2H, m), 7.65-7.46(3H, m), 4.97-4.85(1H, m), 4.38-4.0(3H, m), 3.88-3.52(3H, m), 2.91-2.71(2H, m), 2.50-2.38(1H, m), 2.35-2.21(1H, m), 2.10-1.94(1H, m), 1.93-1.49(3H, m);
13C NMR(D6-DMSO) δ 173.66, 172.49, 169.97, 169.89, 164.96, 157.62, 132.35, 131.85, 128.39, 127.32, 53.81, 52.69, 40.90, 33.17, 31.60, 24.40, 24.13, 19.24;
MS(ES-).
(266). 디클로로메탄(200 ㎖) 중의 (2S) 3-벤질옥시카르보닐아미노-2-t-부톡시카르보닐아미노프로피온산 디시클로헥실아민염(3g, 5.8mmol)의 용액을 1M HCl 용액으로 4회 수세하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축시켰다. 얻은 오일을 무수 디클로로메탄(35 ㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산(35 ㎖)으로 처리하였다. 이 용액을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반한 다음, 무수 상태로 증발시켰다. 디클로로메탄(50 ㎖)을 상기 잔류물에 첨가한 다음, 진공하에서 제거하였다. 이 과정을 6회 반복하여 백색 고형물을 얻었다. 이 백색 고형물을 톨루엔(50 ㎖)에 현탁시키고, 분말화 프탈산 무수물(940 ㎎, 6.35 mmol)로 처리하고, 18 시간 동안 환류시켰다. 얻은 용액을 농축시켜 오일을 얻었고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피(2~10% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 백색 분말의 266을 얻었다(2.01 g, 94%).
IR(KBr) 3600-2500br, 1776, 1714, 1530, 1469, 1455, 1392, 1263, 1131, 722;
1H NMR(CDCl3) δ 7.83(2H, m), 7.72(2H, m), 7.29(5H, m), 5.41(1H, m), 5.03(2H, s), 3.90(2H, m);
MS(ES-), 367(M-1).
(267). 무수 에테르(37 ㎖) 중의 산 266(1.32 g, 3.58 mmol)의 현탁액을 오염화인(1.04 g, 5 mmol)으로 처리하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 여과하여 미반응 오염화인을 제거하고, 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 무수 톨루엔(25 ㎖)으로 처리한 다음, 무수 상태로 증발시켰다. 이 과정을 여러번 반복하였다. 얻은 오일을 무수 디클로로메탄(25 ㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 무수 디클로로메탄(2 ㎖) 중의(3S) t-부틸 1-벤질옥시카르보닐피리다진-3-카르복실레이트(1.15 g, 3.58 mmol) 용액으로 처리한 다음, 5% 중탄산나트륨 수용액(25 ㎖)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 급속히 교반한 다음, 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석시키고, 1M HCl을 사용하여 PH 2로 산성화시켰다. 유기상을 묽은 HCl 용액으로 2회 수세한 다음 염수로 수세하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축시켰다. 얻은 오일을 플래쉬 크로마토그래피(2~20% 에틸 아세테이트/디클로로메탄→ 10~20% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 백색 분말로 267을 얻었다(1.25 g, 52%).
IR(KBr) 3367, 2955, 1722, 1517, 1455, 1387, 1369, 1251, 1153, 721;
1HE NMR(CDCl3) δ 7.81(2H, m), 7.74(5H, m), 7.63(1H, brs), 7.31(10H, m), 5.46-4.76(5H, m), 4.07-3.54(4H, m), 2.4(1H, m), 2.0-1.6(3H, m), 1.40(9H, s);
MS(ES+), 671(M+1), 693(M+Na).
(268). 메탄올(15 ㎖) 중의 에스테르 267(50 ㎎, 0.074 mmol)의 용액을 10% Pd/탄소(50 ㎎)로 처리하였고, 실온 및 대기압에서 24 시간 동안 가수소화시켰다. 이 혼합물을 수소를 제거하기 위하여 완전히 증발시킨 다음, 37% 포름알데히드 수용액(18 ㎎, 0.22 mmol)으로 처리하고, 질소하에서 2 시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 여과하고, 무수 상태로 증발시키고, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(4~100% 에틸아세테이트/디클로로메탄)로 정제하여 오일로 268을 얻었다(14.5 ㎎, 48%).
1H NMR(CDCl3) δ 7.85(2H, m), 7.71(2H, m), 5.78(1H, dd, J=10.5), 4.99(1H, dd, J=6.1, 1.5), 4.07(1H, d, J=10.6), 3.49(1H, dd, J=14.5), 3.39(1H, d, J=10.3), 3.24(1H, dd, J=14, 10.2), 3.17(2H, m), 2.39(1H, m), 1.84-1.46(3H), 1.51(9H, s);
MS(ES+), 415(M+1), 437(M+Na).
화합물 280~283은 226e를 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 212b로부터 제조하였다. 화합물 284~287은 217e를 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
(306a)은 세미카르브아지드 대신 2,6-디클로로페닐메톡시아민(306b과 유사한 방법으로 제조함)을 사용한 것을 제외하고는 208a와 유사한 방법을 사용하여 870 ㎎(정량)의 투명한 오일로 제조되었다.
(306b)은 세미카르브아지드 대신 2-(페닐)에톡시아민(미국 특허 제 5,346,911호)을 사용한 것을 제외하고는 208a와 유사한 방법을 사용하여 395 ㎎(정량)의 투명한 오일로 제조되었다.
(307a)은 207a 대신 306a를 사용한 점을 제외하고는 233e에서와 유사한 방법으로 제조하여 백색 고형물의 307a를 얻었다(23 ㎎, 23%).
(307b)은 207a 대신 306b를 사용한 점을 제외하고는 233e에서와 유사한 방법으로 제조하여 백색 고형물의 307b를 얻었다(43 ㎎, 48%).
(308a)은 234e에서 235e을 제조하는 방법과 유사한 방법으로 307a로부터 제조하여 백색 고형물을 얻었다(15.2 ㎎, 74%).
1H NMR(CD3OD) δ 0.9(m), 1.3(s), 1.7(m), 1.8(m), 2.0(m), 2.1-2.2(m), 2.3(dd), 2.4-2.5(m), 2.6(m), 2.7-2.8(m), 3.1(m), 3.3(m), 3.4-3.5(m), 4.5(m), 4.9(m), 5.1(m), 5.3(d), 5.4(s), 6.8(d), 7.2-7.5(m), 7.8(dd), 8.4(dd).
(308b)은 234e에서 235e을 제조하는 방법과 유사하게 307b로부터 제조하여 백색 고형물을 얻었다(25.2 ㎎, 68%).
1H NMR(CD3OD) δ 1.2(m), 1.6-1.7(m), 2.0-2.1(m), 2.2(m), 2.3(m), 2.5(m), 2.6-2.7(dd), 2.9(t), 3.0(t), 3.1(m), 3.3-3.5(m), 4.2(t), 4.25(m), 4.5(m), 5.2(t), 5.3(t), 6.7(d), 7.1-7.2(m), 7.35(dd), 7.4(m), 7.5(m), 7.8(dd), 8.3(dd).
(302).
단계 A: 301은 603a 대신 212e를 사용한 것을 제외하고는 605a(단계 A)와 유사한 방법에 의해 백색 고형물로 제조되었다(540 ㎎, 34%).
단계 B: 302 MeOH/HOAc/37% 수성 포름알데히드(5:1:1) 2.8 ㎖ 중의 301(50.7 ㎎, 0.091 mmol) 용액을 실온에서 5.5 시간 교반하고, 이 반응물을 진공하에서 농축시켜 0.7 ㎖로 만들었다. 이 잔류물을 CH3CN 3㎖에 용해시키고, 0.7 ㎖로 농축시킨 다음(x 3), 톨루엔에 용해시키고, 진공하에서 0.7 ㎖로 농축시키고(x 2), 무수 상태로 농축시켰다. 크로마토그래피(플래쉬, SiO2, 5% 이소프로판올 /CH2Cl2)하여 백색 고형물의 302(45.5 ㎎, 78%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.0-1.15(m, 2H), 1.4(s, 9H), 1.65(m, 2H), 1,9-2.1(m, 2H), 2.15-2.4(m, 3H), 2.55(m, 1H), 2.7-3.0(m, 2H), 4.3-4.6(m, 2H), 4.9(m, 1H), 5.2(m, 1H), 7.4-7.6(m, 2H), 7.8-8.0(m, 2H), 8.6(m, 1H), 8.8(m, 1H), 9.4(s, 1H).
(304a).
단계 A: 메탄올 10 ㎖ 중의 302(90 ㎎, 0.18 mmol) 용액을 트리메틸오르토포르메이트(1 ㎖)와 p-톨루엔 설폰산 수화물(5 ㎎, 0.026 mmol)로 처리하였고, 이 반응물을 20 시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 포화수용액 3 ㎖로 처리하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, NaHC3 희석수 용액으로 수세하고, 건조(MgSO4)시키고 진공하에서 농축시켜 303a 80 ㎎을 얻었다.
단계 B: 303a는 TFA 2㎖에 용해시키고, 실온에서 15분 교반시켰다. 반응물을 CH2Cl2에 용해시키고, 진공하에서 농축시켰다(x 3). 크로마토그래피(플래쉬, SiO2, 1~3% 메탄올/CH2Cl2)하여 백색 고형물의 304a(43 ㎎, 64%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.55-1.8(m, 2H), 1.9-2.15(m, 4H), 2.25-2.5(m, 2H), 2.7-3.3(m, 4H), 3.45, 3.6(s, s, 3H), 4.4, 4.75(2m, 1H), 4.6(m, 1H), 4.95, 5.4(t, d, 1H), 5.1-5.2(m, 1H), 6.45, 7.05(2d, 1H), 6.95(m, 1H), 7.45(m, 2H), 7.5(m, 1H), 7.85(m, 2H).
실시예 11
화합물 214e, 404~413, 415~445, 446~468, 470~491 및 493~499는 실시예 11 및 표 7에 기재된 바와 같이 합성하였다.
단계 A. 401의 합성. TentaGel S(등록 상표) NH2 수지(0.16 mmol/g, 10.0 g)를 소결 유리 깔대기에 넣고, DMF(3 x 50 ㎖), DMF 중의 10%(v/v) DIEA(2 x 50 ㎖) 및 최종적으로 DMF(4 x 50 ㎖)로 수세하였다. 충분한 DMF를 수지에 첨가하여 슬러리를 얻은 다음, 400(1.42 g, 2.4 mmol, A.M. 머피 일동, J. Am. Chem. Soc., 114, 3156~3157(1992)에 따라 (3S)-3-(플루오레닐메틸옥시카르보닐)-4-옥소부티르산 t-부틸 에스테르를 제조함), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(HOBT·H2O; 0.367 g, 2.4 mmol), 0-벤조트리아졸-1-일-N,N,N,N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스 페이트(HBTU; 0.91 g, 2.4 mmol) 및 DIEA(0.55 ㎖, 3.2 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 리스트(wrist) 암 진탕기를 사용하여 실온에서 밤새 진탕시켰다. 수지를 흡입 여과에 의해 소결 유리 깔대기에 유리시키고, BMF(3 x 50 ㎖)로 수세하였다. 미반응된 아민기는 상기 수지를 20%(v/v) Ac2O/DMF(2 x 25 ㎖)와 반응시킴으로써 깔대기(10분/세척)에서 직접 캡핑하였다. 상기 수지를 DMF(3 x 50 ㎖)와 CH2Cl2(3 x 50 ㎖)로 수세한 다음에, 진공하에서 밤새 건조시켜 401(11.0 g, 정량적 수율)을 얻었다.
단계 B. 402의 합성. 수지 401(6.0 g, 0.16 mmol/g, 0.96 mmol)를 DMF(3 x 25 ㎖)로 세척함으로써 소결 유리 깔대기에서 팽윤시켰다. Fmoc 보호기를 25%(v/v) 피페리딘/DMF(25 ㎖)로 10분(간헐 교반) 간 분리시킨 다음, 새로운 피페리딘 반응시약(25 ㎖)으로 20분 간 분리시켰다. 수지를 DMF(3 x 25 ㎖)로 수세한 다음, N-메틸피롤리돈(2 x 25 ㎖)으로 수세하였다. 수지를 100 ㎖ 들이 플라스크에 옳긴 후, N-메틸피롤리돈을 첨가하여 슬러리를 얻은 다음, 212f(0.725 g, 1.57 mmol), HOBT ·H2O( 0.25 g, 1.6 mmol), HBTU(0.61 g, 1.6 mmol) 및 DIEA(0.84 ㎖, 4.8 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 리스트 암 진탕기를 사용하여 실온에서 밤새 진탕시켰다. 수지 제조물과 DMF중의 20%(v/v) Ac2O캡핑은 401에서 개시한 방법으로 이용하여 402(6.21 g, 정량적 수율)을 얻었다.
단계 C. 403의 합성. 이화합물은 어드밴스드 켐테크 396 멀티플 펩티드 합성기를 사용하여 수지 402(0.24 g, 0.038 mmol)로부터 제조하였다. 자동화 주기는 DMF(3 x 1 ㎖)로 수지 세척시키고, DMF(1 ㎖) 중의 25%(v/v) 피페리딘으로 3분간 탈보호시킨 다음, 새로운 반응 시약(1 ㎖)으로 10분 간 탈보호시켜 수지 403을 얻는 단계로 구성된다. 이 수지는 DMF(3 x 1 ㎖)와 N-메틸피롤리돈(3 x 1 ㎖)으로 수세하였다.
단계 D. 방법 1. (409). 수지 403은 N-메틸피롤리돈 중의 0.4M 티오펜-3-카르복실산과 0.4M HOBT의 용액(1 ㎖), N-메틸피롤리돈 중의 0.4M HBTU(0.5 ㎖) 및 N-메틸피롤리돈 중의 1.6M DIEA(0.35 ㎖) 용액으로 아실화시켰고, 이 반응물을 실온에서 2 시간 동안 진탕시켰다. 아실화 단계를 반복하였다. 최종적으로, 상기 수지를 DMF(3 x 1 ㎖), CH2Cl2(3 x 1 ㎖)로 수세하고, 진공하에서 건조시켰다. 알데히드를 수지에서 분리시키고, 95% TFA/5% H2O(v/v, 1.5 ㎖)로 실온에서 30분 간 전체적으로 탈보호시켰다. 수지를 분리 시약(1 ㎖)으로 수세한 후, 합한 여과물을 차가운 1:1 Et2O:펜탄(12 ㎖)에 첨가하고, 얻은 침전물을 원심 분리에 의해 유리시키고, 윗물을 따라냈다. 얻은 펠릿을 10% CH3CN/90% H2O/0.1% TFA(15 ㎖)에 용해시키고, 친액화시켜서 백색 분말의 미정제물(409)을 얻었다. 이 화합물을 Rainin Microsorb ™C18 칼럼(5 μ, 21.4 x 250 mm)을 구비한 반조제용 RP-HPLC(0.1% TFA(v/v)를 함유한 선형 CH3CN 구배(5%~45%)로 12 ㎖/분의 속도로 45분 간 용출함)로 정제하였다. 소정 생성물을 함유한 분획을 모아서 친액화시킴으로써 409(10.8 ㎎, 63%)를 얻었다.
단계 D. 방법 1A. 418의 합성. 방법 1에서와 유사한 방법에 따라, 수지 403을 4-(1-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)벤조산으로 아실화시키고 반복시켰다. Fmoc 기를 단계 C에서 기재된 바와 같이 제거하였고, 유리 아민을 DMF 중의 20%(v/v) Ac2O(1 ㎖) 와 N-메틸피롤리돈 중의 1.6M DIEA(0.35 ㎖)로 실온에서 2 시간 동안 아실화하였다. 아실화 단계를 반복하였다. 수지로부터 알데히드를 분리하여 418(3.2 ㎎)을 얻었다.
단계 D. 방법 1B- 447의 합성. 방법 1A에서와 유사한 방법에 따라, 수지 403을 0.4M 4-(1-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)벤조산으로 아실화시켰다. 아실화 단계는 한번 더 반복하였다. Fmoc 기를 제거한 다음, 유리 아민을 CH2Cl2 중의 1M 메탄설포닐 클로라이드(0.5 ㎖)와 CH2Cl2 중의 1M 피리딘(0.60 ㎖)으로 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 수지로부터 알데히드를 분리하여 447(10.0 ㎎)을 얻었다.
단계 D. 방법 2. 214e의 합성. 방법 1에서와 유사한 방법에 따라, 수지 403을 N-메틸피롤리돈 중의 0.5M 벤조일 클로라이드(1 ㎖)와 N-메틸피롤리돈 중의 1.6M DIEA(0.35 ㎖)로 실온에서 2 시간 동안 아실화하였다. 아실화 단계를 반복하였다. 수지로부터 알데히드를 분리하여 214e(5.1 ㎎, 30%)을 얻었다.
단계 D. 방법 3. 427의 합성. 방법 1에서와 유사한 방법에 따라, 수지 403을 CH2Cl2 중의 1.0M 벤젠설포닐 클로라이드(0.5 ㎖)와 CH2Cl2 중의 1M 피리딘(0.60 ㎖)으로 실온에서 4 시간 동안 반응시켰다. 이 반응을 반복하였다. 수지로부터 알데히드를 분리하여 427(7.2 ㎎, 40%)을 얻었다.
단계 D. 방법 4. 420의 합성. 방법 1에서와 유사한 방법에 따라, 수지 403을 N-메틸피롤리돈 중의 0.5M 메틸이소시아네이트(1 ㎖)와 N-메틸피롤리돈 중의 1.6M DIEA(0.35 ㎖)로 실온에서 2 시간 동안 아실화하였다. 이 반응을 반복하였다. 수지로부터 알데히드를 분리하여 420(8.3 ㎎, 55%)을 얻었다.
단계 D. 방법 5. 445의 합성. 방법 1에서와 유사한 방법에 따라, 수지 403을 2:1 DMF:H2O(1 당량의 DIEA) 중의 0.27M 이미다졸-2-카르복실산(1 ㎖)과 2:1 N-메틸피롤리돈/H2O(0.35 ㎖) 중의 1M 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(EDC)(0.35 ㎖)으로 실온에서 3 시간 동안 아실화시켰다. 수지로부터 알데히드를 분리하여 445(9.5 ㎎)를 얻었다.
분석용 HPLC법:
(1) 워터스 델타팩 C18, 300A(5 μ, 3.9 x 150 mm). 0.1% TFA(v/v)를 함유하고 1 ㎖/분으로 14분 간 선형 CH3CN 구배(5%~45%).
(2) 워터스 델타팩 C18, 300A(5 μ, 3.9 x 150 mm). 0.1% TFA(v/v)를 함유하고 1 ㎖/분으로 14분 간 선형 CH3CN 구배(0%~25%).
(3) 워터스 델타팩 C18, 300A(5 μ , 3.9 x 150 mm). 1 ㎖/분에서 0.1% TFA/물(v/v)로 이소크래틱 용출함.
(4) 워터스 델타팩 C18, 300A(5 μ , 3.9 x 150 mm). 0.1% TFA(v/v)를 함유하고 1 ㎖/분으로 14분 간 선형 CH3CN 구배(0%~30%).
(5) 워터스 텔타팩 C18, 300A(5 μ , 3.9 x 150 mm). 0.1% TFA(v/v)를 함유하고 1 ㎖/분으로 14분 간 선형 CH3CN 구배(0%~35%).
실시예 12
화합물 605a~j, 605m~q, 605s, 605t 및 605v는 후술하는 바와 같이 합성하였다.
(600a/103).
단계 A. (2S)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-(2-니트로페닐-아미노)-프로피온산. (2S)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-아미노프로피온산(10 g, 49 mmol), 2-플루오로니트로벤젠(5.7 ml, 54 mmol) 및 NaHCO3(8.25 g, 98 mmol)을 DMF 130 ml에 용해시키고, 80℃에서 18 시간 동안 가열시켰다. 이 반응물을 진공하에서 증발시켜 물 300 ml에 용해된 점성의 오렌지색 잔류물을 얻었고, 이것을 Et2O(3 x 150 ml)로 추출하였다. 수용액을 10% NaHSO4를 사용하여 pH 5로 산성화시켰고, EtOAc(3 x 250 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 오렌지색 비결정 고형물의 표제 화합물을 얻었다(12.64 g, 83%).
1H-NMR (CD3OD) δ 8.15-8.10(1H, d), 7.54-7.48(1H, t), 7.13-7.08(1H, d), 6.73-6.65(1H, t), 4.45-4.35(1H, m), 3.9-3.8(1H, dd), 3.65-3.55 (1H, dd), 1.45(9H, s).
단계 B. (2S)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-(2-아미노페닐-아미노)-프로피온산. 1 대기압의 수소 대기하에서 (2S)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-(2-니트로페닐아미노)프로피온산(12.65 g, 40.5 mmol)과, 메탄올 100 ml 중의 10% Pd/C 0.5 g의 혼합물을 4 시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 셀리트 545를 통해 여과시키고, 여과물을 진공하에서 증발시켜 정제 공정 없이 사용되는 진한 갈색 고형물의 표제 화합물을 얻었다(11.95 g, 정량 수율).
1H-NMR (CD3OD) δ 6.75-6.70(3H, m), 6.65-6.58(1H, m), 4.35-4.3(1H, m), 3.6-3.38(2H, m), 1.45(9H, s).
단계 C. (3S)-2-옥소-3-t-부톡시카르보닐아미노-1,3,4,5-태트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(8.54 g, 44.5 mmol)을 DMF 100 ml 중의 (2S)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-(2-아미노페닐아미노)프로피온산(11.95 g, 40.5 mmol)의 차가운 용액(0℃)에 첨가하고 18 시간 동안 교반시켰다. 이 반응물을 EtOAc 700 ml에 붓고, 물 100 ml로 4회 수세하였다. 유기충을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 갈색 고형물을 얻었고, 이는 3:7 EtOAc/헥산으로 용출되는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었다(8 g, 71%).
1H-NMR (CD3OD) δ 7.78(1H, s), 7.02-6.95(1H, m), 6.88-6.82(1H, m), 6.82-6.78(1H, m), 6.75-6.70(1H, m), 5.8-5.7(1H, d), 4.55-4.45(1H, m), 3.95(1H, s), 3.9-3.82(1H, m), 3.48-3.40(1H, m), 1.45(9H, s).
단계 D. (600a/103). THF 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(3.4 ml, 3.4 mmol)의 1.0M 용액을 무수 THF 20 ml 중의 -78℃의 (3S)-2-옥소-3-t-부톡시카르보닐아미노-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀(0.94 g, 3.38 mmol)의 용액에 적가하였고, 30분 간 교반하였다. 메틸 브로모아세테이트(0.44 ml, 4 mmol)를 상기 반응 혼합물에 적가한 다음, 실온으로 가온시켰다. 이 반응물을 EtOAc 100 ml로 희석시키고, 0.3N KHSO4(50 ml), 물(2 x 50 ml) 및 염수로 수세하였다. 합한 유기물을 추수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 검을 얻었고, 이 검은 3:7 EtOAc/헥산으로 용출되는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다(0.98 g, 83%).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.15-7.07(2H, m), 6.98-6.94(1H, m), 6.88-6.84(1H, d), 5.62-5.55(1H, d), 4.71-4.65(1H, d), 4.65-4.6(1H, m), 4.33-4.27(1H, d), 3.96-3.90(1H, m), 3.78(3H, s), 3.44-3.37(1H, m), 1.4(9H, s).
(600b). 메틸 브로모아세테이트 대신 벤질 브로모아세테이트를 사용한 점을 제외하고는 600a/103(단계 D)에 개시된 것과 유사한 방법으로 600b를 정량적으로 얻었다.
(600c).
단계 A. (2S)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-(2-니트로-3,5-디메틸페닐아미노)-프로피온산. 2-플루오로니트로벤젠 대신 2-플루오로-4,6-디메틸-니트로벤젠을 사용한 것을 제외하고는 600a/103(단계 A)에 개시된 것과 유사한 방법으로 제조하여 소정 화합물을 얻었다(수율 93%).
단계 B. (2S)-2-t-부톡시카르보릴아미노-3-(2-아미노-3,5-디메틸페닐-아미노)-프로피온산. (2S)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-(2-니트로-3,5-디메틸페닐아미노)-프로피온산을 600a/103(단계 B)의 제법에 개시한 바와 같이 정량적 수율로 표제 화합물로 전환시켰다.
단계 C. 2-옥소-(3S)-3-t-부톡시카르보닐아미노-2,3,4,5-데트라히드로-7,9-디메틸-1H-1,5-벤조디아제핀. 무수 THF 60 ml 중의 (2S)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-(2-아미노-3,5-디메틸페닐-아미노)-프로피온산(763 ㎎, 2.36mmol)과 N-메틸모르폴린(483 ㎎, 4.78 mmol)의 0℃ 용액은 이소부틸클로로포르메이트(352 ㎎, 2.5 mmol)로 적가 처리하였다. 이 반응물을 0℃에서 2 시간 교반하고, 실온에서 1 시간 교반한 다음 EtOAc에 부었다. 이 혼합물을 5% NaSO4 수용액, NaHCO3 포화수용액 및 NaCl 포화수용액으로 수세하고, Na2SO4에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 크로마토그래피(플래쉬, SiO2, 10%→25%→50% EtOAC/CH2Cl2)하여 소정 생성물 490 ㎎(68%)을 얻었다.
단계 D. (600c). (2S)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-(2-아미노-3,5-디메틸페닐-아미노)-프로피온산을 600b의 제법과 유사한 방법에 따라 600c로 75% 전환시켰다.
(602a).
단계 A. 무수 HCl을 CH2Cl2 20 ml 중의 (3S)-2-옥소-3-t-부톡시카르보닐아미노-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-1-아세트산 메틸 에스테르(600a/103, 4.0 g, 11.4 mmol)에 20분 간 버블화시킨 다음, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시켜 백색 고형물의 (3S)-2-옥소-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-1-아세트산 메틸 에스테르 염산염을 얻었다.
단계 B. 상기 백색 고형물을 DMF 70 ml에 용해시키고, 벤조산(1.5 g, 12.3 mmol)을 첨가하였다. 이 반응물을 빙수욕에서 냉각시키고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(2.4 g, 12.5 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(1.7 g, 12.6 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(3.0 g, 23.2 mmol)으로 처리하였다. 이 반응물을 질소 대기하의 실온에서 18시간 동안 교반하고, 물에 부었다. 수성 혼합물을 EtOAc(2 x)로 추출하였다. 합한 유기층을 0.5N의 수성 NaHS4, 물, NaHCO3 포화수용액, 물 및 NaCl 포화수용액으로 수세하고, NgSO4에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 크로마토그래피(플래쉬, SiO2, 10%→130% EtOAc/CH2Cl2)하여 백색 고형물의 (3S)-2-옥소-3-(벤조일아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-1-아세트산 메틸 에스테르 3.4 g(85%)을 얻었다.
단계 C. 방법 A. (602a). CH2Cl2(10 ml) 중의 (3S)-2-옥소-3-(벤조일아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-1-아세트산 메틸 에스테르(200 ㎎, 0.57 mmol)의 용액을 트리에틸아민(119 ㎎, 1.13 mmol)과 3-페닐프로피오닐 클로라이드(114 ㎎, 0.68 mmol)로 처리하였다. 이 반응물을 실온에서 30분 간 교반하고, CH2Cl2로 희석하였다. 이 용액을 10% HCl, NaHCO3 포화수용액 및 NaCl 포화수용액으로 수세하고, Na2SO4에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 백색 포옴의 602a를 240 ㎎(87%) 얻었다.
단계 C. 방법 B. (602g). CH2Cl2(5 ml) 중의 (3S)-2-옥소-3-(벤조일아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-1-아세트산 벤질 에스테르(600b)(465 ㎎, 1.10 mmol)의 0℃ 용액을 CH2Cl2(1 ml) 중의 아세토아세트산으로 처리한 다음, 질소 대기하의 CH2Cl2(2 ml) 중의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(431 ㎎, 2.2 mmol)을 서서히 첨가하였다. 15분 후에, 반응물을 EtOAc에 붓고, 5% NaHSO4 수용액으로 수세하고, Na2SO4에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 크로마토그래피(플래쉬, SiO2, 0→10%→25% MeOH/CH2Cl2)하여 백색 고형물의 (3S)-2-옥소-3-벤조일아미노-5-아세토아세틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-1-아세트산 벤질 에스테르 580 ㎎을 얻었다.
단계 C. 방법 C. (602j). THF(5 ml)와 NaHCO3 포화수용액(2.5 ml) 중의 격렬하게 교반된 (3S)-2-옥소-3-(벤조일아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-1-아세트산 벤질 에스테르(600b)(461 ㎎, 1.07 mmol)의 0℃ 용액을 메틸 클로로포르메이트(151 ㎎, 1.6 mmol)의 THF 용액(0.35 ml)으로 처리하고, 반응물을 실온에서 45분 간 교반시켰다. 반응물을 CH2Cl2에 붓고, 물로 수세하고, Na2SO4에서 건조시키고, 진공하에서 농축시첬다. 크로마토그래피(플래쉬, SiO2, 0→10% MeOH/CH2Cl2)하여 백색 고형물의 602j 525 ㎎을 얻었다.
단계 C. 방법 D. (602p). CH2Cl2(10 ml)와 DMF(10 ml) 중의 벤질이소시아네이트(166 ㎎, 1.2 mmol)과 600a/103(400 ㎎, 1.1 mmol)의 용액을 80℃에서 3일 간 가열시켰다. 이 반응물을 물에 부어서 실온으로 냉각시키고, EtOAc(2 x)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(4 x)과 NaCl 포화 수용액으로 수세하고, MgSO4에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 크로마토그래피(플래쉬, SiO2, 50%→80% EtOAC/헥산)하여 백색 고형물의 602p 440 ㎎(80%)을 얻었다.
단계 C. 방법 E. (602v). 메탄올(20 ml) 중의 (3S) 2-옥소-3-아미노-5-(3-페닐프로피오닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-1-아세트산 메틸 에스테르 염산염(560 ㎎, 1.34 mmol), 벤즈알데히드(146 ㎎, 1.34 mmol) 및 나트륨 아세테이트(220 ㎎, 2.68 mmol)의 용액을 4Å 체(2 g)와 NaCNBH3(168 ㎎, 2.68 mmol)로 처리하였다. 이 반응물을 2.5 시간 동안 교반하고, 10% HCl 수용액으로 pH 2로 산성화시키고, Et2O(2 x 75 ml)로 수세하였다. 유기층을 진공하에서 농축시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 크크로마토그래피(플래쉬, SiO2, 0→35% EtOAc/CH2Cl2)하여 투명한 오일의 602v 250 ㎎(40%)을 얻었다.
단계 D.방법 A.
(603a). (3S)-2-옥소-3-벤조일아미노-5-(3-페닐프로피오닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-1-아세트산 메틸 에스테르(602a; 1.25 g, 2.57 mmol)를 11 ml의 THF, MeOH 및 물(5:5:1)에 용해시키고, LiOH·H2O(42 ㎎, 0.62 mmol)로 처리하고, 실온에서 64 시간 교반시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 물로 희석하고, 1N HCl 수용액으로 산성화시켜 백색 고형물의 603a 230 ㎎을 얻었다.
단계 D. 방법 B. (603d). 메탄올(10 ml) 중의 (3S)-2-옥소-3-(벤조일아미노)-5-아세틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-1-아세트산 벤질 에스테르(602d; 510 ㎎, 1.08 mmol)와 5% Pd/C(250 ㎎)의 혼합물을 수소 대기(1 기압)하에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 진공하에서 농축시켜 백색 고형물의 603d 410 ㎎을 얻었다.
하기 표 8의 화합물은 실시예 12의 방법을 사용하여 하기 표 9에 기재된 바와 같이 제조하였다.
표 10의 화합물은 실시예 12의 방법을 사용하여 표 11에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
표 12의 화합물은 후술하는 방법에 의해 제조하였다.
(605a).
단계 A. 그레이빌 일동, Int. J. Protein Res., 44, 173~82 페이지(1994)의 벤질옥시카르보닐 유사체와 유사한 방식으로 제조된 (3S)-3-(1-플루오레닐메틸옥시카르보닐아미노)-4-옥소부티르산 t-부틸 에스테르 세미카르바존(210 ㎎, 0.45 mol)은 DMF(10 ml)와 디에틸아민(2 ml)에 용해시키고, 2 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공하에서 농축시켜 (3S)-3-아미노-4-옥소부티르산 t-부틸 에스테르 세미카르바존을 얻었다. DMF(5 ml)와 CH2Cl2(5 ml) 중의 상기 잔류물과 603a(200 ㎎, 0.42 mmol)의 0℃ 용액을 1-히드록시벤조트리아졸(57 ㎎, 0.42 mmol)과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(98 ㎎, 0.51 mmol)으로 처리하였다. 이 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, EtOAc(75 ml)에 붓고, 0.3N KHSO4 수용액, NaHCO3 포화 수용액 및 NaCl 포화 수용액으로 수세하고, NaSO4에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 크로마토그래피(플래쉬, SiO2, 0%→4% MeOH/0.1% NH4OH/CH2Cl2)하여 604a 240 ㎎(83%)을 얻었다.
단계 B. 604a는 33% TFA/H2O(10 ml)로 4 시간 동안 교반하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH/아세트산/37% 수성 포름알데히드(5:1:1) 7 ml에 용해시키고, 18 시간 동안 교반시켰다. 크로마토그래피(역상 C18, 4.4 mm ID x 25 cm, 15%→70% CH3CN/0.1% TFA/H2O)하여 백색 고형물의 605a 32 ㎎(16%)을 얻었다.
1H NMR(CD3OD, 헤미아세탈의 부분 입체 이성질체로서 존재함) δ7.85-7.78(2H, d), 7.5-7.32(6H, m), 7.32-7.28(1H, m), 7.18-6.98(5H, m), 4.92-4.85(2H, m), 4.5-4.32(2H, m), 4.31-4.20(2H, m), 3.7-3.6(1H, m), 2.90-2.75(2H, m), 2.65-2.5(1H, m), 2.48-2.25(3H, m).
하기 화합물들은 유사한 방법으로 제조하였다.
(605b). 백색 고형물로서 148 ㎎(33%)
1H HMR(CD3OD) δ 7.9-6.9(m, 16H), 4.9(s, 2H), 4.5(m, 1H), 4.4(m, 2H), 3.75(s, 1H), 3.6(dd, 1H), 3.45(dd, 1H), 2.7(m, 1H), 2.5(m, 1H).
(605c). 백색 고형물로서 319 ㎎(56%):
1H NMR(CD3OD) δ 7.9-6.9(m, 16H), 5.1(m, 1H), 4.9(dd, 1H), 4.7(m, 1H), 4.6(dd, 1H), 4.4(m, 2H), 4.05(m, 1H), 2.7(m, 1H), 2.5(m, 1H).
(605d). 백색 고형물로서 190 ㎎(38%):
1H NMR(CD3OD) δ 1.9(d, 1H), 2.4(m, 1H), 2.65(m, 1H), 3.7(m, 1H), 4.25(m, 1H), 4.45(m, 2H), 4.8-5.05(m, 3H), 7.3-7.7(m, 7H), 7.9(d, 2H).
(605e). 250 ㎎ (78%):
1H NMR(CD3OD) δ 1.87(bs), 1.95(s, 2H), 2.1(bs), 2.4(m, 2H), 2.65(m, 2H), 3.59(bs), 3.75(bs), 3.87(bs), 4.19(m), 4.37(m), 4,50-4.78(bm), 4.92(m), 5.27(bs), 7.41-7.58(m, 7H), 및 7.87ppm(d, 2H).
(605f). 백색 고형물로서 210.5 ㎎(46%):
1H NMR(CD3OD) δ 7.9-7.4(m, 9H), 5.1(m, 1H), 4.9(m, 1H), 4.6(dd, 1H), 4.4(m, 2H), 4.1(d, 1H), 3.8(m, 1H), 3.5(q, 1H), 2.7(m, 1H), 2.5(m, 1H), 2.0(m, 3H), 1.2(t, 1H), 0.9(d, 3H), 0.8(d, 3H).
(605g). 백색 고형물로서 81 ㎎(190%):
1H NMR(CD3OD) δ 7.9-7.3(m, 11H), 4.9-4.8(m, 2H), 4.6-4.4(m, 3H), 4.3(m, 1H), 3.75(q, 1H), 3.55(d, 1H), 2.7(m, 1H), 2.5(m, 1H), 2.05(s, 3H).
(605h). 백색 고형물로서 227 mg(54%):
1H NMR(CD3OD) δ 2.5(m, 1H), 2.7(m, 1H), 3.55(s, 3H), 3.8-4.0(m, 2H), 4.4(m, 1H), 4.6-4.8(m, 2H), 4.95(d, 1H), 5.1(m, 1H), 7.3-7.7(m, 7H), 7.9(d, 2H), 8.6(d, 1H)
(605i). 백색 고형물로서 150 ㎎(37%):
1H NMR(CD3OD) δ 7.9-7.3(m, 12H), 5.1(m, 1H), 4.65(t, 1H), 4.55(dd, 1H), 4.35(m, 1H), 4.1(d, 1H), 3.9(q, 1H), 3.45(q, 1H), 2.7(m, 1H), 2.5(m, 1H), 2.25(s, 3H).
(605j). 백색 고형물로서 234 ㎎(44%)
1H NMR(CD3OD) δ 7.9-7.4(m, 12H), 5.0(m, 1H), 4.8-4.5(m, 3H), 4.4(m, 1H), 4.3(t, 1H), 3.9-3.75(m, 2H), 3.6(s, 3H), 2.7(m, 1H), 2.5(m, 1H).
(605m). 백색 고형물로서 64.5 ㎎(34%)
1H NMR(DMSO-d6, 알데히드의 헤미아세탈형 및 개방형의 부분 입체 이성질체로서 존재함) δ 9.48(0.2H, s), 8.85-8.72(1H, m), 8.65-8.60(0.8H, d), 8.30-8.26(0.2H, d), 7.95-7.88(2H, d), 7.6-7.45(6H, m), 7.44-7.38(1H, m), 5.78-5.75(0.2H, d), 5.48(0.6H, s), 4.48-4.70(2H, m), 4.62-4.54(1H, d), 4.50-4.40(2H, m), 4.25-4.14(1H, m), 3.9-3.85(1H, m), 3.16(3H, s), 3.05-2.3(2, m).
(605m). 백색 고형물로서 103 mg(17%)
1H NMR(CD3OD) δ 1.9(s, 3H), 2.5(m, 1H), 2.65(m, 1H), 3.75(m, 1H), 4.3(m, 1H), 4.5-4.7(m, 3H), 4.85-5.1(m, 2H), 7.3-7.65(m, 6H), 7.85-8.05(m, 4H), 8.45(s, 1H).]
(605o). 백색 고형물로서 42 ㎎(12%)
1H NMR(CD3OD, 헤미아세탈의 부분 입체 이성질체로서 존재함) δ 7.85-7.74(2H, m), 7.5-7.44(1H, m), 7.43-7.35(4H, m), 5.6-5.05(2H, m), 4.82-4.42(2H, m), 4.40-3.95(2H, m), 3.6-3.5(1H, m), 2.7-2.38(2H, m), 2.32(3H, s), 2.27(3H, s), 1.92(3H, s).
(605p). 백색 고형물로서 165 ㎎(37%)
1H NMR(CD3OD) δ 2.45(m, 1H), 2.7(m, 1H), 3.8(m, 1H), 4.15-4.5(m, 4H), 4.5-4.75(m, 2H), 4.8-5.0(m, 2H), 7.1-7.7(m, 12H), 7.9(d, 2H).
(605q). 210㎎(66%)
1H NMR(CD3OD) δ1.95(s, 2H), 2.4(m, 2H), 2.65(m, 2H), 3.29(s, 3H), 3.78(m), 3.87(bs), 4.0(d, 1H), 4.32(m), 4.50-4.15(m), 4.95(m), 5.27(bs), 7.45-7.65(m, 7H), 및 7.89ppm(d, 2H).
(605s). 백색 고형물로서 128 ㎎(19%)
1H NMR(CD3OD) δ8.5-7.4(m, 13H), 5.0(m, 1H), 4.7(m, 1H), 4.5(m, 2H), 4.45-4.4(m, 3H), 3.8-3.7(m, 2H), 2.7(m, 1H), 2.5(m, 1H).
(605t). 백색 고형물로서 132 ㎎(24%)
1H NMR(CD3OD) δ 7.8-6.7(m, 13H), 4.9(t, 1H), 4.75(dd, 1H), 4.2(dd, 1H), 4.1(m, 2H), 3.8(dd, 1H), 3.6(q, 1H), 3.45(dd, 1H), 3.3(dd, 1H), 2.6(m, 1H), 2.3(m, 1H), 2.15(s, 3H).
(605v). 백색 고형물로서 88 ㎎(28%)
1H NMR(CD3OD) δ 7.63-7.51(2H, m), 7.5-7.35(7H, m), 7.25-7.10(3H, m), 7.1-7.02(2H, m), 5.04-4.96(1H, m), 4.75-4.57(2H, m), 4.28-4.26(2H, m), 4.24-4.12(2H, m), 4.10-4.02(1H, d), 4.88-4.80(1H, m), 2.90-2.80(2H, m), 2.78-2.63(1H, m), 2.55-2.35(2H, m), 2.34-2.22(1H, m).
표 13의 화합물은 다음과 같다.
(609a).
단계 A. DMF(4 ml)와 CH2Cl2(4 ml) 중의 204(223 ㎎, 0.5 mmol)와 603r(300 ㎎, 0.36 mmol)의 용액을 (Ph3P)2PdCl2(10 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸(135 ㎎, 1.0 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(115 ㎎, 0.6 mmol)으로 처리하였다. 트리-n-부틸 틴 수소화물(219 ㎎, 0.75 mmol)을 상기 반응물에 적가하고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc에 붓고, 10% NaHSO4 수용액, NaHCO3 포화 수용액 및 NaCl 포화 수용액으로 수세하였고, Na2SO4에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 크로마토그래피(플래쉬, SiO2, 0%→50% EtOAC/헥산)하여 포옴으로 607a를 360 ㎎(86%) 얻었다.
단계 B. CH2Cl2(5 ml) 중의 607a(360 ㎎) 용액을 CH2Cl2(20 ml) 중의 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오디옥솔-3(1H)-온(362 ㎎, 0.85 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 반응물을 4.5시간 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석시키고, NaHCO3 포화 수용액/Na2S2O3 포화 수용액의 1:1 혼합물, NaHCO3 포화 수용액(2 x) 및 NaCl 포화 수용액으로 수세하였고, Na2SO4에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 크로마토그래피(플래쉬, SiO2, 20% EtOAC/CH2Cl2)하여 케톤 608a를 340 ㎎(95%) 얻었다.
단계 C. 608a(300 ㎎, 0.36 mmol)를 25% TFA/CH2Cl2(25 ml)에 용해시키고, 실온에서 5 시간 동안 교반시키고, 진공에서 농축시켰다. 크로마토그래피(플래쉬, SiO2, 0→5% MeOH/CH2Cl2)하여 백색 고형물의 609a를 118 ㎎(42%) 얻었다.
1H NMR(CD3OD) δ7.62-6.65(16H, m), 4.85-4.7(1H, m), 4.68-4.42(2H, m), 4.40-4.15(2H, m), 3.48-3.28(1H, m), 3.0-2.9(1H, m), 2.9-2.6(4H, m), 2.55-2.18(3H, m), 2.16-1.96(2H, m).
(609b)는 609a와 유사한 방법으로 603d로부터 제조하여 백색 고형물 287 ㎎(총 수율 43%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.6(s, 3H), 2.7-3.1(m, 2H), 3.45(m, 1H), 4.4(t, 1H), 4.7(m, 2H), 4.95(m, 1H), 5.2, 5.4(2s, 1H), 7.2-7.65(m, 8H), 7.9(d, 2H), 8.8(t, 1H), 8.9, 9.1(2s, 1H), 12.6(br, 1H).
(612)는 603r 대신 603m(150 ㎎, 0.36 mmol)을 사용하고, 606a 대신 (3S)-3-(알릴옥시카르보닐아미노)-4-옥소-5-(2,6-디클로로벤조일-옥시)펜탄산 t-부틸 에스테르(110; 160 ㎎, 0.36 mmol, WO 93/16710)를 사용하여 607a와 유사한 방법으로 612(56%)를 제조하여 백색 고형물로 얻었다.
1H NMR(CDCl3) 7.85-7.10(12H, m), 5.4-4.65(4H, m), 4.6-4.15(4H, m), 3.10-2.72(5H, s ＆ m).
실시예 13
화합물 619~635는 실시예 13과 표 14에 기재된 바와 같이 합성하였다.
619-635의 합성 반응
단계 A. 614의 합성 반응
소결된 유리 깔대기에 TentaGel S(등록 상표) NH2 수지(0.16 mmol/g, 10.0g)를 넣고 디메틸포름아미드(3 X 50 mL), 디메틸포름아미드 중의 10%(v/v) 디이소프로필에틸아민(DIEA) 및 최종적으로 디메틸포름아미드(4 X 50 mL)로 세척하였다. 이수지에 충분량의 디메틸포름아미드, 400(1.42 g, 2.4 mmol, 에이.엠. 머피 일동의 문헌 [J.Am.Chem.Soc., 114, 3156-3157(1992)] 에 따라 제조), 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(HOBT·H2O; 0.367 g, 2.4 mmol), O-벤조트리아졸-N,N,N,N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU: 0.91g, 2.4mmol), 및 DIEA (0.55 mL, 3.2 mmol)을 순차적으로 첨가하여 슬러리를 형성하였다. 이 반응 혼합물을 리스트암(wrist arm) 교반기를 사용하여 실온에서 밤새 교반하였다. 이 수지를 흡입 여과를 통해 소결된 유리 깔대기에서 분리한 후 디메틸포름아미드(3 X 50 mL)로 세척하였다. 이어서, 수지를 깔대기(10분/세척) 내에서 바로 20% (v/v) 아세트산 무수물/디메틸포름아미드(2 X 25 mL)와 반응시키므로써 미반응 아민기를 캡핑하였다. 이 수지를 디메틸포름아미드(3 X 50 mL) 및 디클로로메탄(3 X 50 mL)으로 세척한 후 진공하에 밤새 건조시키므로써 614(11.0 g, 정량 수율)을 얻었다.
단계 B. 616의 합성 반응
수지 614 (3.0 g, 0.16 mmol/g, 0.48 mmol)를 소결된 유리 깔대기 내에서 디메틸포름아미드(3 X 15 mL)로 세척하여 팽윤시켰다. 10 분간 25%(v/v) 피페리딘/디메틸포름아미드(15 mL) 및 20 분간 신선한 피페리딘 시약(15 ml)을 순차적으로 사용하여 Fmoc 보호기를 분해시켰다.(간헐적으로 교반). 이어서 수지를 디메틸포름아미드(3 X 15 ml) 및 N-메틸피롤리돈(2 X 15 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 이수지를 100 mL 들이 플라스크로 옮긴 후, N-메틸피롤리돈, 603u (0.736 g, 0.72 mmol), HOBT·H2O(0.112 g, 0.73 mmol), HBTU (0.27 g, 0.73 mmol) 및 DIEA(0.26 mL, 1.5 mmol)를 순차적으로 첨가하여 슬러리를 형성시켰다. 이 반응 혼합물을 리스트 암 교반기를 사용하여 실온에서 밤새 교반하였다. 전술한 614에 기재된 바와 같이 수지를 처리한 후 디메틸포름아미드 중의 20% (v/v) 아세트산 무수물로 캡핑하므로써 616 (3.13 g, 정량 수율)을 얻었다.
단계 C. 617의 합성 반응
이 화합물은, 어드밴스드 켐테크 396 멀티플 펩티드 합성기를 사용하여 수지616 (0.24 g, 0.038 mmol)로부터 제조하였다. 자동 사이클은, 디메틸포름아미드 1 mL로 수지를 3회 세척하는 과정, 디메틸포름아미드(1 mL) 중의 25% (v/v)로 3 분간, 새로운 시약(1 mL)으로 10분간 탈보호시키므로써 수지 617을 제조하는 과정으로 구성된다. 이어서 수지를 디메틸포름아미드(3 X 1 mL) 및 N-메틸피롤리돈(3 X 1 mL)으로 세척하였다.
단계 D. 방법 1. (624)
수지 617을 N-메틸피롤리돈(1 mL) 중의 0.4M 티오펜-3-카르복실산 및 0.4M HOBT 용액, N-메틸피롤리돈(0.5 mL) 중의 0.4M HBTU 용액 및 N-메틸피롤리돈(0.35 mL) 중의 1.6M DIEA 용액으로 아실화시킨 후 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 아실화 단계를 반복하였다. 최종적으로, 수지를 디메틸포름아미드(3 X 1 mL), 디클로로메탄(3 X 1 mL)으로 세척한 후 진공 하에 건조시켰다. 이 수지로부터 알데히드를 분리하고, 95% TFA/ 5% H2O (v/v, 1.5 mL)로 30 분 간 실온에서 처리하여 전체적으로 탈보호시켰다. 수지를 분해 시약(1 mL)으로 세척한 후, 합성된 여액을 찬 1:1 에테르:펜탄(12 mL)에 첨가하고, 생성된 침전물은 원심분리 및 경사를 통해 분리하였다. 생성된 펠릿은 10% 아세토니트릴/90% H2/0.1% TFA(15 mL) 중에 용해시킨 후 동결 건조시키므로써 백색 분말 상태의 미정제 생성물 624를 얻었다. 이 화합물을, 0.1% TFA (v/v)가 수용된 Rainin Microsorb™ C18 칼럼 (5 u, 21.4 X 250 mm)을 12 mL/분 하에 45 분간 사용하여(아세토니트릴을 5% 내지 45%로 직선 구배하여 용출)반 RP-HPLC로 정제하였다. 소정의 생성물이 함유된 분획을 수거하여 동결 건조시키므로써 624(10.0 ㎎, 54%)를 제공하였다.
단계 D. 방법 1A. 627의 합성 반응.
방법 1에서와 유사한 방법에 따라, 수지 617을 4-(1-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)벤조산으로 아실화시킨 후 반복하였다. Fmoc 기를 단계 C에 기재된 바와 같이 제거한 후, 유리 아민을, 실온 하에 2 시간 동안 디메틸포름아미드(1 mL) 중의 20% (v/v) 아세트산 무수물 및 N-메틸피롤리돈(0.35 mL) 중의 1.6 M DIEA로 아세틸화시켰다. 아세틸화 단계를 반복하였다. 수지로부터 알데히드를 분해하여 627(4.2 ㎎, 20%)을 얻었다.
단계 D. 방법 2. 632의 합성 반응.
방법 1에서와 유사한 방법에 따라, 수지 617을 실온 하에 2 시간 동안 N-메틸피롤리돈(1 mL) 중의 0.5 M 신나모일 클로라이드 및 N-메틸피롤리돈(0.35mL)중의 1.6M DIEA로 아실화시켰다. 아실화 단계를 반복하였다. 수지로부터 알데히드를 분해하여 632(11.1 ㎎, 58%)을 얻었다.
단계 D. 방법 3. 629의 합성 반응.
방법 1에서와 유사한 방법에 따라, 수지 617을 실온 하에 4시간 동안 디클로로메탄(0.5 mL) 중의 1.0 M 벤젠설포닐 클로라이드 및 디클로로메탄(0.60 mL) 중의 1M 피리딘과 반응시켰다. 반응을 반복하였다. 수지로부터 알데히드를 분해하여 629(4.7 ㎎, 24%)를 얻었다.
HPLC 분석법:
(1) 워터스 DeltaPak C18, 300A (5u, 3.9 X 150 mm).
0.1% TFA (v/v)를 함유한 14 분에 걸친 1 mL/분 하의 선형 아세토니트릴 구배(5% - 45%).
실시예 14
화합물 1605a-j, 1605m, 1605n, 1605p, 1605t, 및 1605v를 아래 반응식과 같이 합성하였다.
(3S) N-(2-옥소-3-t-부톡시카르보닐아미노-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]디아제핀(1600)
단계 A. (2S) 2-t-부톡시카르보닐아미노-3-(3-니트로피리딘-2-일아미노)프로피온산은, 2-플루오로니트로벤젠 대신 3-클로로-3-니트로 피리딘을 사용한 점을 제외하고는 600a/103의 합성 반응의 단계 A중 (2S) 2-t-부톡시카르보닐아미노-3-(2-니트로페닐-아미노)프로피온산에서와 유사한 방법을 통해 제조하므로써 황색고형물 상태로 4.05 g(64%)을 얻었다.
단계 B. (2S) 2-t-부톡시카르보닐아미노-3-(3-아미노피리딘-2-일아미노)프로피온산은, 600a/103의 합성 반응 중 단계 B에서 (2S) 2-t-부톡시카르보닐아미노-3-(2-아미노페닐아미노)프로피온산과 유사한 방법을 통해 제조하므로써 진한 고형물 상태로 3.68 g(정량)을 얻었다.
단계 C. (2S) 2-t-부톡시카르보닐아미노-3-(3-아미노피리딘-2-일아미노)프로피온산 메틸 에스테르.
무수 CH2Cl2(20 ml) 중의 (2S) 2-t-부톡시카르보닐아미노-3-(3-아미노피리딘-2-일아미노)-프로피온산(360 ㎎, 1.21 mmol) 및 MeOH(59 ㎎, 1.82 mmol) 용액을 4-디메틸아미노피리딘(DMAP, 163 ㎎, 1.33 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(280 ㎎, 1.45 mmol)로 처리하였다. 반응물을 18 시간동안 교반하고, EtOAc(150 ml)로 희석시키고, 물(2회), 탄산 수소 나트륨 포화 수용액, 및 염화 나트륨 포화수용액으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨 후 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피(섬광, SiO2, 0% 내지 5%의 MeOH/CH2Cl2)를 통해 연갈색 고형물인 표제 화합물을 250 ㎎(67%) 얻었다.
단계 D. (1600)
무수 MeOH(4 ml) 중의 (2S) 2-t-부톡시카르보닐아미노-3-(3-아미노피리딘-2-일아미노)-프로피온산 메틸 에스테르(70 ㎎, 0.225 mmol) 및 25% 메톡시화 나트륨/MeOH(130㎕, 0.56mmol) 용액을 16 시간 동안 60℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물은 물 2 ml에 용해시켜 EtOAc로 3회 추출하였다. 합성된 추출물은 황산 나트륨으로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피(섬광, SiO2, 0% 내지 3%의 MeOH/CH2Cl2)를 통해 연갈색 고형물인 1600을 7.5 ㎎(3%) 얻었다.
1H NMR(CD3OD) δ 7.96-7.92(1H, d), 7.75-7.65(1H, br. s), 7.14-7.08(1H, d), 6.73-6.65(1H, m), 5.83-5.75(1H, br. s), 5.4-5.25(1H, br. s), 4.6-4.5(1H, m), 3.95-3.84(1H, m), 3.55-3.48(1H, m), 1.4(9H, s)
단계 E. 1601은 제조 방법 600a/103 중 단계 D의 방법에 따라 1600으로부터 제조하였다.
1603의 합성 반응.
1603은 600으로부터 603을 합성한 방법에 따라 1601로부터 제조한다.
1605의 합성.
1605는 603으로부터 605를 합성한 방법에 따라 1603으로부터 제조하였다.
실시예 15
600a/103 및 600b로부터 화합물 619-635을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법을 통해 1600으로부터 화합물 1610-1621을 제조하였다.
상기 식 중,
화합물 1610-1621에 있어,
a R3 = CH3C(O)-
b R3 = CH3OCH2C(O)-:
R4
실시예 16
골격 (e11), (y1), (y2), (z), 및 (e12)를 포함하는 화합물을 전술한 바와 같이 합성할 수 있다.
골격 R 1 의 합성 반응 [R1이 (e11)이고, Y2가 O인 경우].
골격 R 1 의 합성 반응 [R1이 (y1)이고, Y2가 O인 경우]
골격 R 1 의 합성 반응 [R1이 (y2)이고, Y2가 H2이며, X7이 O인 경우].
골격 R 1 의 합성 반응 [R1이 (y2)이고, Y2가 O이며, X7가 NH인 경우].
골격 R 1 의 합성 반응 [R1이 (y2)이고, Y2가 H2이며, X7가 NH인 경우].
골격 R 1 의 합성 반응 [R1이 (z)이고, Y2가 O인 경우].
골격 R 1 의 합성 반응 [R1이 (e12)이고, Y2가 O인 경우].
실시예 17
화합물 2001, 2002. 2100a-e, 및 2201의 제조 반응은 다음과 같다.
(2000) CH2Cl2 중의 t-부틸 9-아미노-6,10-디옥소-1,2,3,4,7,8,9,10-옥타히드로-6H-피리다지노[1,2-a][1,2]-디아제핀-1-카르복실레이트(영국 특허 제2,128,984호; 340 ㎎, 1.15 mmol) 용액에 벤질 포름산 (260 ㎎, 1.7 mmol), HOBT(230 ㎎, 1.7 mmol) 및 EDC(340 ㎎, 1.7 mmol)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 16 시간동안 상온에서 교반하고, 1N HCl에 부은 후 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 탄산 수소 나트륨으로 더 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 농축시키므로써 담황색 고형물 상태의 1999를 얻었다. 이 고형물을 CH2Cl2(25 ml) 및 TFA(25 ml)에 용해시킨 후 밤새 교반하여 진공 하에 농축시키므로써 유상의 2000을 560 ㎎ 얻었다.
(2001)은 화합물 213e에서와 유사한 방법에 따라 2000으로부터 합성하여 백색 고형물인 2001을 410 ㎎ (63%) 얻었다.
1H NMR(CDCl3 ; 부분 입체 이성질체의 혼합물) δ 8.25(1H, d), 8.23(1H, d), 7.78(1H, dd), 7.65(1H, bm), 7.50(2H, m), 7.40-7.25(4H, m), 6.55(1Hm, d), 5.57(1H, d), 5.10(1H, t), 5.05-4.95(2H, m), 4.90(1H, d), 4.80(1H, d), 4.72(1H, bm), 4.65(1H, m), 4.55(1H, m), 4.45(1H, t), 3.25(1H, m), 3.15(1H, m), 3.00(2H, bm), 2.90(1H, dd), 2.70(1H, m), 2.47(1H, dd), 2.45(1H, m), 2.35(1H, m), 2.00-1.75(4H, m), 1.60(1H, bm).
(2002). 화합물 2001 (58.6 ㎎, 0.10 mmol)을 TFA/MeCN/물(1:2:3) 15 ml로 처리한 후 실온에서 6 시간 30 분동안 교반하였다. 이어서 에테르로 추출하였다. 수성 층은 MeCN을 사용하여 물을 등비적 제거하여 농축시켰다. 생성물은 CHCl2중에 현탁시키고 진공 하에 농축시킨 후 에테르로 침전시키므로써 백색 고형물인 2002를 46.8 ㎎(99%) 얻었다.
1H NMR(CD3OD) δ 9.05(0.25H, d), 8.15(1H, d), 7.68(1H, t), 7.64(0.25H, d), 7.55(3H, t), 7.35(0.5H, m), 5.22(1H, t), 4.90(1H, m), 4.58(1H, dd), 4.50(1H, m), 4.28(1H, bm), 3.45(1H, m), 3.10(1H, bt), 2.68(1H, ddd), 2.60-2.45(2H, m), 2.30(1H, dd), 2.15-2.05(2H, m), 1.90(2H, bm), 1.68(1H, bm).
(2100a). 이소프로판올(10 ml) 중의 214e (101 ㎎, 0.23 mmol) 용액을 실온하에 촉매 량의 p-톨루엔설폰산(10 ㎎)과 함께 교반하였다. 75분 후, 반응 혼합물을 포화 탄산 수소 나트륨에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 합성된 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2→EtOAc)를 통해 백색 고형물인 2100a를 56 ㎎(51%) 얻었다.
1H NMR(CDCl3; 부분 입체 이성질체의 혼합물) δ 7.9-7.8(2H, m), 7.6-7.5(1H, m), 7.5-7.4(2H, m), 7.1(0.5H, d), 6.9(0.5H, d), 6.4(0.5H, d), 5.6(0.5H, d), 5.3(0.5H, s), 5.2-5.1(1H, m), 4.95(0.5H, m), 4.75-4.5(1.5H, m), 4.35(0.5H, t), 4.1(0.5H, m), 3.98(0.5H, m), 3.3-2.75(4H, m), 2.5-2.4(2H, m), 2.25(1H, m), 2.1-1.9(3H, m), 1.75-1.55(2H, m)
(2100b). 에탄올(2 ml) 중의 214e (16 ㎎, 0.036 mmol) 용액을 실온하에 촉매 량의 p-톨루엔설폰산(2 ㎎)과 함께 교반하였다. 5 일 후, 반응 혼합물을 포화탄산 수소 나트륨에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 합성된 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:EtOAc 95:5 v/v)를 통해 백색 고형물인 2100b를 16 ㎎(81%) 얻었다.
1H NMR(CDCl3) d 7.85-7.74(2H, m), 7.55-7.38(3H, m), 7.04-6.95(1H, d), 6.61-6.48(1H, d), 5.15-5.08(1H, m), 4.63-4.53(1H, m), 4.52-4.45(1H, m), 4.42-4.35(1H, m), 4.15-4.05(2H, m), 3.74-3.60(2H, m), 3.57-3.42(2H, m), 3.39-3.28(1H, m), 3.03-2.93(1H, m), 2.92(2.82(1H, m), 2.65-2.52(2H, m), 2.42-2.25(1H, m), 2.20-1.88(4H, m), 1.76-1.50(2H, m), 1.35-1.10(9H, m).
(2100c). 메탄올(5 ml) 중의 214e (165 ㎎, 0.37 mmol) 용액을 실온하에 촉매 량의 p-톨루엔설폰산(17.5 ㎎)과 함께 교반하였다. 4 일 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 10% 탄산 수소 나트륨(3회) 및 염수로 세척하였다. 합성된 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(SiO2, EtOAc)를 통해 백색 고형물인 2100c를 127 ㎎(68%) 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.82(2H, d), 7.55-7.50(1H, m), 7.47-7.43(2H, m), 7.02(1H, d), 6.53(1H, d), 5.20-5.10(1H, m), 4.56-4.50(1H, m), 4.45-4.50(1H 각각, 2개 m), 3.69(3H, s), 3.41(3H, s), 3.43(3H, s), 3.35-3.25(1H, m), 3.06-2.98(1H, m), 2.94-2.83(1H, m), 2.65-2.53(2H, m), 2.35-2.32(1H, m), 2.15-2.07(1H, m), 2.00-1.89(3H, m), 1.75-1.56(2H, m)
(2100a). 이소프로판올(5 ml) 중의 214e (53 ㎎, 0.12 mmol) 용액을 50℃ 하에 촉매 량의 p-톨루엔설폰산(5 ㎎)과 함께 교반하였다. 3 일 후, 반응 혼합물을 포화 탄산 수소 나트륨에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 합성된 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:EtOAc(4:1→1:1 v/v))를 통해 백색 고형물인 2100d를 49 ㎎(68%) 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.85(2H, d), 7.50-7.43(1H, m), 7.41-7.35(2H, m), 7.02(1H, d), 6.47(1H, d), 5.13-5.07(1H, m), 5.00-4.9(1H, m), 4.61-4.55(2H, m), 4.37-4.30(1H, m), 3.80-3.70(1H, m), 3.90-3.80(1H, m), 3.42-3.35(1H, m), 3.03-2.93(1H, m), 2.91-2.81(1H, m), 2.62-2.50(2H, m), 2.38-2.33(1H, m), 2.12-2.06(1H, m), 1.97-1.81(3H, m), 1.70-1.60(2H, m), 1.28-1.05(18H, m).
(2100e)는, 304a를 합성하는데 사용된 방법을 통해 302로부터 합성하였다. 단 메탄올 및 트리메틸오르토포르메이트 대신 에탄올 및 트리에틸오르토포르메이트를 사용하였다. 크로마토그래피(SiO2, 5% 에탄올/CH2Cl2)를 통해 백색 고형물로서 92 ㎎(68%) 얻었다.
1H NMR(CDCl3; 부분 입체 이성질체의 혼합물) δ 7.90-7.80(2H, m), 7.60-7.50(1H, m), .50-7.40(2H, m), 7.30(0.5H, d), 7.00(0.5H, d), 6.50(.5H, d), 5.50(0.5H, d), 5.20-5.10(1.5H, m), 4.95(0.5H, m), 4.75-4.65(0.5H, m), 4.65-4.50(1H, m), 4.38(0.05H, m), 4.00-3.90(0.5H, m), 3.85-3.75(0.5H, m), 3.75-3.65(0.5H, m), 3.65-3.55(0.5H, m), 3.30-2.70(4H, m). 250-2.35(2H, m), 2.30(1H, d), 2.15-1.90(3H, m), 1.80-1.60(2H, m), 1.25-1.20(3H, 2개의 t).
(2201)은 605b를 합성하는데 사용된 방법을 통해 600b로부터 합성하여 2201을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 8.30-8.22(1H, m), 8.05-7.98(1H, d), 7.96-7.83(1H, m), 7.77-7.68(1H, m), 7.67-7.40(7H, m), 5.12-5.02(1H, m), 4.98-4.41(5H, m), 4.38-4.24(1H, m), 4.07-4.00(1H, d), 3.92-3.80(2H, m), 3.32(3H, s), 2.75-2.60(1H, m), 2.58-2.35(1H, m).
실시예 18
본원에 기술된 방법을 사용하여 본 발명의 선택된 화합물에 대해 다음의 데이터를 산출하였다(표 16은 실시예 7 참고; 표 17 및 표 18은 실시예 1 내지 4 참고). 본 발명의 화합물의 구조 및 제조 방법은 실시예 28 내지 31에 기재한다.
본원에 전술한 방법(실시예 1 내지 4 참고)을 사용하여 본 발명의 선택된 화합물에 대한 데이터를 산출하였다. 본 발명의 화합물의 구조 및 제조 방법은 실시예 28 내지 31에 기재한다.
실시예 19
소염제로서의 효능에 대한 생체내 급성 분석
표 19의 결과는, 412f, 412d 및 696a가, 에탄올/PEG/물, β-시클로덱스트린, 라브로졸/물 또는 크레모포/물을 부형제로 사용하여 경구 투여한 후 LPS-항원투여된 마우스에서 IL-1β 생성을 억제시킴을 말해주는 것이다. 이 화합물은 LPS-항원 투여 시점에 투여하였다. 시험 방법은 실시예 7에 기재한 바와 같다.
실시예 20
카라기난에 의한 마우스의 복강내 염증
마우스에 대해 염수 0.5 ml중의 10㎎ 카라기난을 복강내(IP) 주사하여 염증을 유발시켰다(그리스월드의 문헌 [Inflammation, 13, 727-739 페이지(1989)] 참고). 에탄올/PEG/물, β-시클로덱스트린, 라브로졸/물 또는 크레모포/물을 부형제로 사용하여 경구 섭생 방식을 통해 약물을 투여하였다. 카라기난을 투여하고 4 시간 후에 마우스를 죽이고, 5 U/ml의 헤파린을 함유한 염수 2 ml를 복강내 주사하였다. 복강을 부드럽게 마사지 한 후, 적은 부위를 절개하고 내용물을 수거한 후 부피를 기록하였다. 원심분리를 통해(130 x g, 8 분, 4℃) 세포 물질이 제거될 때까지 샘플을 얼음 위에 유지시키고, 생성된 상등액은 -20℃에서 저장하였다. 복수 중의 IL-β 함량은 ELISA를 통해 측정하였다.
표 20의 결과는, 전구 약물 412f를 투여하면 카라기난-투여된 마우스에 IL-1β의 형성이 억제됨을 말해준다. 화합물 214e를 50 ㎎/kg을 경구 투여했을 때에는 IL-1β의 생성이 억제되지 않았다.
실시예 21
타입 II 콜라겐에 의해 유도된 관절염
울리 및 가이거(울리, 피.에이치.의 문헌 [Method-in Enzymology, 162, 361-373 페이지(1988)] 및 가이거, 티.의 문헌 [Clinical and Experimental Rheumatology, 11, 515-522 페이지 (1993)]에서와 같이 수컷 DBA/1J 마우스에 대해 타입 II 콜라겐에 의한 관절염을 유발시켰다. 닭의 흉골 타입 II 콜라겐(10 mM 아세트산 중의 4 ㎎/kg)을 16 게이지의 2개의 중심이 있는 니들을 갖춘 10 ml들이 유리 주사기 사이에서 반복적으로 통과(400회)시키는 방식으로 프로인트 완전 보조제(FCA) 중에 유화시켰다. 21일 후, 꼬리 기저부의 반대-측부에 콜로겔 에멀젼을 경피 주사(1 마리당 50 ㎕; 100 ㎕ CII)하여 마우스를 면역화시켰다. 약물은 약 7시간 간격을 두고 1 일 2 회(10, 25 및 50 ㎎/kg) 경구 투여하였다. 사용된 부형제로는 에탄올/PEG/물, β-시클로덱스트린, 라브로졸/물 또는 크레모포/물이 있다. 약물 처리는, CII에 의해 면역화 시킨 후 2 시간 이내에 개시하였다. 염증도는 2개의 앞 발톱 상의 심각도를 기준으로 1 내지 4로 분류하였으며, 점수의 합계를 내어 최종 점수를 산출하였다.
도 12, 도 13 및 도 14의 결과는 전구 약물 412f, 412d, 696a을 경구 투여한 후 마우스에 있어 콜라겐-유도 관절염의 염증이 억제됨을 말해준다. 화합물 214e는 경구 섭생 방식으로 1 일 1 회 투여했을때(50 ㎎/kg) 염증을 억제하지 못했다.
실시예 22
생체내 이용율에 대한 생체내 측정
에탄올/PEG/물, β-시클로덱스트린, 라브로졸/물 또는 크레모포/물을 부형제로 사용하여 약물(10∼100 ㎎/kg)을 래트(10 mL/kg)에 대해 경구 투여하였다. 약물투여 0.25, 0.50, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 및 8 시간 후 경동맥으로부터 혈액 샘플을 채취하여, 혈장을 원심 분리한 후 분석할 때까지 -70℃에서 저장하였다. 알데히드 농도는 효소 분석법을 통해 측정하였다. 데이터에 대한 약리역학적 분석은, RStrip(유타 소재의 마이크로매스 소프트웨어에서 시판)를 사용하여 비-선형 회귀법을 통해 수행하였다. 약물의 생체내 이용율 값은 다음과 같이 산정하였다: (전구약물의 경구 투여후 AUC / 약물의 정맥내 투여후 약물의 AUC) X (정맥내 투여량/경구 투여량) X 100%.
표 21의 결과는, 전구 약물 412f, 412d, 및 696a의 경구 투여시 혈액내 약물 수준이 상당 수준으로 제공되고 양호한 약물 이용율을 나타내 보임을 말해준다. 214e를 경구 투여했을때의 혈액내 수준은 검출되지 않았다.
실시예 23
프로-IGIF를 절단하고 활성화시키는 ICE.
ICE와 ICE 상동물 발현 플라스미드.
전장 래트 프로-IGIF를 암호화하는 0.6 kb cDNA[참조: 오카무라 일동, Nature, 378, 88페이지 (1995)]는 포유류 발현 벡터 pCDLSRα[참조: 다케베 일동, Mol. Cell Biol., 8, 466페이지 (1988)] 내로 연결하였다.
일반적으로, 활성 ICE(3 ㎍)를 암호화하는 플라즈미드, 또는 pCDLSRα 발현벡터 내의 3개의 ICE-관련된 효소 TX, CPP32 및 CMH-1[참조: 씨. 파우체 일동, EMBO, 14, 1914 페이지 (1995); 와이. 구 일동, EMBO, 14, 1923 페이지 (1995); 제이. 에이. 립케 일동, J. Biol. Chem., 271, 1825 페이지 (1996)]은 DEAE-덱스트란법[참조: 와이. 구 일동, EMBO J., 14, 1923 페이지 (1995)]을 이용하여 35 mm 접시내의 Cos 세포의 아융합성 단층내로 형질감염하였다. 24시간 후, 세포들을 용해시키고, 용해물은 SDS-PAGE와 IGIF에 특이적인 항혈청을 이용하는 면역블로팅을 수행하였다[참조: 에이치. 오카무라 일동, Nature, 378, 88페이지 (1985)].
폴리머라제 연쇄 반응을 이용하여 래트의 프로-IGIF cDNA의 5' 단부와 3' 단부에 하기 프라이머를 이용하여 NdeI 부위를 도입하였다:
GGAATTCCATATGGCTGCCATGTCAGAAGAC(전위) 및
GGTTAACCATATGCTAACTTTGATGTAAGTTAGTGAG(역위).
형성된 NdeI 단편은 이. 콜리 발현 벡터 pET-15B(노바겐) 내의 NdeI 부위로 연결하여, 플라즈미드의 DNA 서열 결정과 발현된 단백질의 N-말단 서열 결정에 의해 확인되는 바와 같이, Ala2에서 프로-IGIF의 N-말단에 프레임내 융합된 21개의 펩티드 잔기(MGSSHHHHHHSSGLVPRGSHM, 이때 LVPRGS는 트롬빈 절단 위치를나타냄)로 이루어진 213 아미노산으로 이루어지는 폴리펩티드의 합성을 유도하는 플라즈미드를 생성하였다. 이러한 플라즈미드를 보유하는 이. 콜리 균주 BL21(DE3)은 37℃에서 1.5 시간 동안 0.8 mM 이소프로필-1-티오-β-D-갈락토피라노시드를 이용하여 유도하고, 수집하고, 완충액 A[20 mM 인산 나트륨(pH 7.0), 300 mM NaCl, 2 mM 디티로트레이톤, 10% 글리세롤, 1 mM 페닐메틸설포닐 플루오라이드와 루펩틴 2.5 ㎍/㎖] 내에서 미세유동화에 의해 용해시킨다. 용해물은 100,000 x g로 30분 동안 원심분리하여 세정하였다. 이어서, (His)6-표지된 프로-IGIF 단백질은 제조자가 추천한 조건 하에서 Ni-NTA-아가로즈(퀴아젠) 크로마토그래피를 수행하여 상청액으로부터 정제하였다.
시험관 내 프로-IGIF 분해 반응
시험관 내 분해 반응물(30 ㎕)은 20 mM의 Hepes(pH 7.2), 0.1% Triton X-100, 2 mM의 DTT, 1 mM의 PMSF 및 2.5 ㎕/ml의 류펩틴이 함유된 완충액 중에 2㎍의 정제된 전구-IGIF 및 각기 다른 농도의 정제된 프로테아제를 함유하였는데, 이것은 1시간 동안 37℃에서 항온 처리하였다. 그랜자임 B에 의한 분해 조건은 전술한 바와 같았다(와이. 구 일동의 문헌 [J,Biol.Chem., 271, 10816 페이지 (1996)] 참고). 분해 산물은 16% 겔 상의 SDS-PAGE 및 쿠마씨 블루 염색법(Coomassie Blue staining)에 의해 분석하고, 제조업자가 추천하는 조건 하에서 ABI 자동화 펩티트 서열기를 사용하여 N-말단 아미노산 서열화시켰다.
ICE에 의한 IGIF 분해의 역학적 매개 변수
ICE에 의한 ICIF 분해에 대한 역학적 매개 변수(kcat/KM, 및 kcat)는 다음과 같이 측정하였다. 35S-메티오닌-표지된 프로-IGIF(3000 cpm, TNT T7-결합된 소포체 용해물계 (프로메가) 및 pSP73 벡터 중의 프로-IGIF cDNA를 주형으로 사용하여 시험관내 전사 및 해독 방식을 통해 제조)를, 0.1 nM 내지 1 nM의 제조합 ICE 및 190 nM 내지 12 nM의 비표지된 프로-IGIF를 함유한 반응 혼합물(60 ㎕) 중에서 37℃ 하에 8 분 내지 10 분간 항온 배양 시켰다. 절단 생성물의 농도는, SDS-PAGE 및 포스포이미저 분석법을 통해 측정하였다. 역학적 매개 변수는, 프로그램 엔즈피터(바이오소프트)를 사용하여 속도 대 농도 데이터를 마이클리스-멘텐 식에 비선형 회귀적으로 적용시키므로써 계산하였다.
IFN- γ 유도 분석
A.E7 Th1 세포(에이치. 퀼 및 알.에이치.슈바르츠의 문헌 [J. Immunol., 138, p. 3704(1987)] (10% FBS, 50 μM의 2-머캡토에탄올 및 50 단위/ml의 IL-2가 강화된 0.15 ml의 클릭 배지 중의 1.3 x 105 세포)를 96개의 웰이 구비된 평판 내에서 18 내지 20 시간 동안 IGIF로 처리하고, 배양물 상등액을 ELISA(미국, 매세츄세츠, 캠브리지, 엔도겐)를 통해 IFN-γ에 대해 분석하였다.
실시예 24
Cos 세포 중에서 ICE에 의한 프로-IGIF의 프로세싱
Cos 세포를 실시예 23에서 전술된 바와 같이 다양한 형질 발현 플라스미드 조합물에 의해 형질 감염시켰다. 형질 감염된 Cos 세포(35 mm의 디쉬 중의 3.5 x 105개의 세포)를, 2.5% 일반 DMEM, 1% 투석된 소 태아의 혈청 및 300 μCi/ml의 35S-메티오닌(35S-형질 발현 단백질 표지-믹스, 뉴 잉글랜드 뉴클리어)을 함유한 메티오닌 비함유 DMEM으로 7시간 동안 표지시켰다. 세포 분해를(20 mM Hepes(pH 7.2), 150 mM의 NaCl, 0.1%의 Triton X-100, 5mM의 N-에틸말레이미드, 1mM의 PMSF, 2.5 ㎍/ml의 류펩틴 중에서 제조) 또는 처리 매질을, 전구체와 성숙 형태의 IGIF를 모두 인식하는 항 IGIF 항체로 면역 침전화시켰다(에이치. 오카무라 일동의 문헌 [Nature, 378, 88 페이지(1995)] 참고). 면역 침전된 단백질은 SDS-PAGE(폴리아크릴아미드 겔 전기 영동법) 및 형광 촬영법을 통해 분석하였다(도 2A참고).
본원에서는, 세포 분해물 및 형질 감염된 세포의 처리 매질 중에서의 IFN-γ 유도 활성의 존재 여부를 측정하였다(도 2B 참고). 형질 감염된 Cos 세포(35 mm 디쉬 중의 3.5 x 105 세포)를 1 ml의 매직 중에서 18 시간 동안 증식시켰다. 매질을 수집한 후 IFN-γ 유도 분석법에 1:10 최종 희석 농도로 하여 사용하였다(실시예 23). 동일한 방식으로 형질 감염된 Cos 세포 펠릿을 3회 동결 건조시키므로써 20 mM의 Hepes 100 ㎕(pH 7.0) 중에 용해시켰다. 전술한 원심 분리 방식을 통해 용해물을 제거한 후 분석시 1:10의 농도로 사용하였다.
실시예 25
ICE의 생리학적 기질인 IGIF
야생형 (ICE+/+) 및 ICE-/-마우스를 열 불활성화된 피. 아크네스(P. acnes)로 프라이밍 처리하고, 프라이밍 처리 7일 후 이들 마우스로부터 쿠퍼(Kupffer) 세포를 분리한 뒤 3 시간 동안 1 ㎕/ml의 LPS로 항원 투여하였다. 처리 배지 중의 IGIF의 양은 ELISA로 측정하였다.
야생형 또는 ICE 결핍 마우스에 대해, 에이치. 오카무라 일동의 문헌[Infection and Immunity, 63, 3966 폐이지(1995)]에 기재된 바와 같이 열 사멸된 피. 아크네스를 복강내 주사하였다. 쿠퍼 세포는, 메트리즈아미드 대신 니코덴즈구배 방식을 사용한 점을 제외하고는 즈츠이 일동의 문헌 [Hepato-Gastroenterol., 39, 553 페이지(1992)]에 따라 7 일 후 제조하였다. 각 실험에 있어, 2 내지 3 마리 동물의 쿠퍼 세포를 수집한 후 10%의 송아지 태아 혈청 및 1 ㎕/ml의 LPS가 강화된 RPMI 1640 중에서 배양하였다. 세포 분해물 및 처리 배지는 3일 후에 제조하였다.
메티오닌 비함유 RPMI 1640을 DMEM 대신 사용한 점을 제외하고는, 야생형 및ICE-/- 마우스에서 취한 쿠퍼 세포를 Ccs세포(실시예 24에서 전술함) 에 대해 35S-메티오닌으로 대사적 표지하였다. IGIF 면역 침전화 실험은 세포 분해물 및 처리 배지에 대해 실시하였으며, 면역 침전물은 실시예 23에 기재된 바와 같이 SDS-PAGE 및 형광 촬영법을 통해 분석하였다(도 3참고).
실시예 26
생채내에서의 IFN- γ 생성 유도
PBS(pH 7.4) 중의 0.5% 카르복시메틸 셀룰로즈와 혼합된 LPS를 마우스에 대해 10 ml/kg의 투여량으로 복강내 투여하였다(30 ㎎/kg의 LPS). 3 마리의 ICE-결핍 또는 야생형 마우스로 구성된 군으로부터 24 시간 동안 매 3 시간 마다 혈액을 채취하였다. 혈청내 IFN-γ 수준은 ELISA(엔도겐)로 측정하였다.
실시예 27
IGIF 및 IFN- γ 억제도 분석
ICE 억제제에 의한 IGIF의 억제도는 전술한 바와 같이 ICE 억제 분석법을 통해 측정하였다(실시예 1 및 표 22 참고).
사람의 PBMC 분석
헌혈자로부터 사람의 황갈색 코트 세포를 취하고, LeukoPrep 튜브(벡톤-디키슨, 링컨 파크, 뉴저지)에서 원심 분리를 통해 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 분리하였다. 24 개의 웰 코닝 조직 배양판에 PBMC를 첨가하고(3 x 106/웰) 1시간 동안 37℃에서 항온 배양 한 후, 부드럽게 세척하여 비접착 세포를 제거하였다. 접착성 단핵 세포는, 2 ml의 RPMI-1640-10% FBS 중에서 LPS(1 ㎍/ml)의 존재하에 또는 부재하에 LPS (1 ㎍/ml)로 촉진시켰다. 37℃에서 16 시간 내지 18 시간 동안 항온 배양한 후, IGIF 및 IFN-γ를 배양 상등액 중에서 ELISA를 통해 정량 분석하였다.
예를 들어, 본원에 기재된 방법을 통해 본 발명의 화합물 412에 대한 다음 데이터를 산출하였다. 화합물 412의 구조는 이하에 제시한다.
실시예 28
본 발명의 화합물은 각종 방법을 통해 제조할 수 있다. 다음은 바람직한 방법을 나타낸 것이다.
CH2Cl2(또는 DMF, 또는 CH2Cl2:DMF(1:1)) 중의 A(1.1 당량) 용액에, 불활성 대기(질소 또는 아르곤) 하에 상온에서 트리페닐포스핀(0 내지 0.5 당량), 친핵성 스캐빈저(2 내지 50 당량) 및 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(0)(0.05 내지 0.1 당량)을 첨가했다. 10분 후, 상기 반응 혼합물을 임의로 농축시킨 뒤, CH2Cl2(또는 DMF, 또는 CH2Cl2:DMF(1:1)) 중의 산 A-I 또는 A-II 용액을 첨가하고, 이어서 HOBT(1.1 당량) 및 EDC(1.1 당량)을 첨가했다. 생성된 반응 혼합물을 상온에서 1 내지 48 시간 동안 교반하여 결합 생성물 C-I 또는 C-II를 제공하였다.
상기 방법에서는 다양한 친핵 스캐빈저를 사용할 수 있다. {머주크 및 귀브의 문헌 [Tetrahedron Letters, 33, 477-480 페이지(1992)] 및 귀브 및 바라보인의 문헌 [Journal of Organic Chemistry, 52, 4984-4993 페이지 (1987)] 참고}. 사용할 수 있는 바람직한 친핵성 스캐빈저로는 디메돈, 모르폴린, 트리메틸실릴 디메틸아민 및 디메틸 바비투린산이 있다. 보다 바람직한 친핵성 스캐빈저는 트리메틸실릴 디메틸아민(2 내지 5 당량) 및 디메틸 바비투린산(5 내지 50 당량)이다. 친핵성 스캐빈저로서 트리메틸실릴 디메틸아민을 사용하는 경우에는, 상기 반응 혼합물을 농축시킨 후 A-I 또는 A-II를 첨가해야 한다.
하기 반응식에 도시된 바와 같이 C-I 및 C-II로 표시된 화합물을 H-I 및 H-II로 표시된 화합물로 가수 분해시키는 방식으로 본 발명의 다른 화합물을 제조할 수도 있다.
가수 분해는 다양한 조건 하에 수행할 수 있으나, 조건 중에는 산 및 H2O가 포함된다. 사용할 수 있는 산으로는 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 황산, 퍼클로린산, 트리플루오로아세트산 및 염산이 있다. 예를 들어, 0℃ 내지 5℃하에 CH3CN/H2O(1 내지 90 중량%) 중의 트리플루오로아세트산(1 내지 90 중량%) 또는 염산(0.1 내지 30 중량%)을 사용할 수도 있다.
실시예 29
화합물 213f , 213g, 213h, 213i, 213j, 213k, 213l, 213m, 214f, 214g, 214h, 214i, 214j, 214k, 214l, 214m, 550f, 550g, 550h, 550i, 550j, 550k , 550l 및 550m은 다음과 같이 제조하였다.
(213f)는, 212e로부터 213e를 제조하는 데 사용된 방법을 통해 212f로부터 합성하여, 황색 고형물인 213f를 504 ㎎ 제조하였다.
1H NMR(CD3OD) δ 1.10(br. m, 0.25H), 1.30(br. m, 2H), 1.50(br. m, 1H), 1.65(br, m. 1.5H), 1.80(br. m, 0.25H), 1.90(br. m, 0.25H, 1.95(br. m, 0.5H), 2.05(br. m, 0.25H), 2.15(m, 1H), 2.3(m, 1H), 2.5(br. m, 1H), 2.6(dd, 1H), 2.8(m, 1H), 3.1(br. s, 3H), 3.15(br. m, 1H), 3.32(br. s, 3H, 3.5(m, 1H), 4.5(br. m, 1H), 4.62(d, 0.25H), 4.72(m, 3H), 4.95(m, 1H), 5.1(br. t, 0.25H), 5.15(br. t, 0.7H), 5.7(d, 1H), 6.75(d, 2H), 7.35(br. s, 5H), 7.75(d, 2H).
(213g)는, 212e로부터 213e를 제조하는 데 사용된 방법을 통해 212g로부터 합성하여, 황색 고형물인 213g를 400 ㎎ 제조하였다.
1H NMR(CD3OD) δ 1.5(br. m, 1H), 1.65(br. m, 2H), 1.70(br. m, 0.25H, 1.90(br. m, 1H), 1.95(br. m, 1H), 2.05(br. m, 0.25H), 2.10(m, 1H), 2.3(m, 1H), 2.5(m, 2H), 2.59(d, 1H), 2.6(d, 1H), 2.78(d, 1H), 2.8(d, 1H), 2.78(d, 1H), 2.8(d, 1H), 2.93(br, s, 4H), 3.05(br, m, 1H), 3.15(br, m, 0.25H), 3.3(br. s, 3H), 3.5(m, 2H), 4.5(br. m, 2H), 4.65(d, 1H), 4.7(br. m, 2H), 4.95(br. m, 1H), 5.15(br. t, 0.25H), 5.2(br. t, 0.75H), 5.2(d, 1H), 6.95(d, 1H), 7.15(d, 1H), 7.25(br. s, 1H), 7.3(br. t, 2H), 7.45(br. s, 6H).
(213h)는, 212e로부터 213e를 제조하는 데 사용된 방법을 통해 212h로부터 합성하여, 황색 고형물인 213h를 296 mg 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.55-1.68(m, 1H), 1.7-2.05(m, 3H), 2.3-2.5(m, 2H), 2.65-2.8(m, 1H), 2.85-2.93(m, 1H), 2.95-3.25(m, 2H), 4.44-4.65(m, 2H), 4.68-4.82(m, 1H), 4.9-4.95(d, 1H), 5.05-5.18(m, 2H), 5.28(s, 0.5H), 5.55-5.58(d, 0.5H), 6.52-6.58(d, 0.5H), 6.7-6.76(m, 2H), 6.82-6.85(d, 0.5H), 7.3-7.4(m, 5H), 7.52-7.58(m, 1H), 7.75(s, 0.5H), 7.8(s, 0.5H).
(213i)는, 212e로부터 213e를 제조하는 데 사용된 방법을 통해 212i로부터 합성하여 213i를 1.1 g 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.55-2.05(m, 6H), 2.26-2.5(m, 2H), 2.68-2.82(m, 1H), 2.85-2.92(m, 1H), 2.95-3.25(m, 2H), 3.82(s, 1.5H), 3.85(s, 1.5H), 4.4-4.65(m, 2H), 4.7-4.78(m, 1H), 4.88-4.95(m, 1H), 5.05-5.23(m, 1H), 5.28(s, 0.5H), 5.55-5.58(d, 0.5H), 6.6-6.65(m, 1H), 6.8-6.84(m, 1H), 6.9-6.95(m, 3H), 7.3-7.45(m, 4H) , 7.78-7.85(m, 2H).
(213j)는, 212e로부터 213e를 제조하는 데 사용된 방법을 통해 212j로부터 합성하여 213j를 367 ㎎제조하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.55-2.05(m, 12H), 2.25(d, 1H), 2.35(m, 1H), 2.48(m, 2H), 2.75(m, 2H), 2.9(m, 1H), 2.95-3.25(m, 5H), 4.45(t, 1H), 4.5-4.6(m, 4H), 4.7(m, 1H), 4.75(d, 1H), 4.88(m, 1H), 5.05(m, 2H), 5.15(q, 1H), 5.3(s, 1H), 5.58(d, 1H), 6.5(d, 1H), 6.9(d, 1H), 7.05(d, 1H), 7.25-7.35(m, 5H), 7.6(s, 2H), 7.7(s, 2H).
(213k)는, 212e로부터 213e를 제조하는 데 사용된 방법을 통해 212k로부터 합성하여 213k를 593 ㎎ 제조하였다.
1H NMR(CD3OD) δ 1.5(m, 1H), 1.6-1.7(m, 2H), 1.75-1.95(m, 4H), 2.15(m, 2H), 2.3(m, 1H), 2.6(m, 1H), 2.7(m, 1H), 3.05(m, 2H), 3.15(m, 1H), 3.5(m, 2H), 4.45(m, 2H), 4.65(d, 1H), 4.7(m, 1H), 4.95(m, 1H), 5.15(m, 1H), 5.4(s, 1H), 5.7(d, ml), 7.3(m, 5H), 7.85(s, 2H).
(213l)는, 212e로부터 213e를 제조하는 데 사용된 방법을 통해 212l로부터 합성하여 213l를 367 ㎎ 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.55-1.7(m, 1H), 1.75-2.05(m, 3H), 2.25(s, 1.5H), 2.27(s, 1.5H), 2.3-2.48(m, 2H), 2.7-2.83(m, 1H), 2.85-2.94(dd, 1H), 2.95-3.25(m, 2H), 4.42-4.65(m, 2H), 4.68-4.85(m, 1H), 4.88-4.95(m, 1H), 5.05-5.18(m, 2H), 5.32(s, 0.5H), 5.55-5.6(d, 0.5H), 6.48-6.55(d, 1H), 6.88-6.92(d, 1H), 7.0-7.04(d, 0.5H), 7.15-7.2(d, 0.5H), 7.3-7.4(m, 4H), 7.64-7.78(m, 2H), 7.88-7.94(m, 1 H), 8.45-8.56(m, 1H).
(213m)는, 212e로부터 213e를 제조하는 데 사용된 방법을 통해 212m으로부터 합성하여 213m을 991 ㎎ 제조하였다.
1H NMR(CDC3) δ 1.5-2.15(m, 5H), 2.2-2.55(m, 3H), 2.6-3.3(m, 4H), 3.95(2s, 3H), 4.45-4.7(m, 2H), 4.7-4.85(m, 1H), 4.85-4.95(m, 1H), 5.05-5.25(m, 1H), 5.3(s, 0.5H), 5.6(d, 0.5H), 6.55(d, 0.5H), 6.85(d, 0.5H), 7.0(d, 0.5H), 7.25-7.6(m, 5.5H), 7.75(s, 1H), 7.85(s, 1H).
(550f)는, 212e로부터 213e를 제조하는 데 사용된 방법을 통해 212f로부터 합성하여 회백색 고형물인 550f를 420 ㎎ 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.2-1.25(br. t, 3H), 1.35(m, 1H), 1.55(br. m, 1H), 1.88-2.02(br. m, 4H), 2.3(d, 1H), 2.35(m, 1H), 2.45(m, 1H), 2.55-2.75(m, 3H), 3.0(s, 6H), 3.25(m, 2H), 3.55(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.9(m, 1H), 4.3(t, 1H), 4.55(m, 2H), 4.68(br. m, 1H), 3.9(m, 1H), 4.3(t, 1H), 4.55(m, 2H), 4.68(br. m, 1H), 4.95(br. m, 1H), 5.1(br. m, 2H), 5.45(d, 1H), 6.5(m, 2H), 7.7(m, 2H).
(550h)는, 212e로부터 213e를 제조하는 데 사용된 방법을 통해 212h로부터 합성하여 회백색 고형물인 550h를 195 ㎎ 제조하였다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.1-1.18(2t, 3H), 1.6-1.7(m, 2H), 1.88-2.05(m, 2H), 2.1-2.35(m, 3H), 2.48-2.56(m, 1H), 2.75-2.8(m, 0.75H), 2.88-3.08(m, 1.25H), 3.25-3.4(m, 1H), 3.55-3.8(m, 2H), 4.35-4.45(m, 1H), 4.55-4.62(m, 1H), 4.8-4.88(m, 1H), 4.98-5.03(m, 0.25H), 5.1-5.13(m, 0.75H), 5.33(s, 0.25H), 5.58-5.6(d, 0.75H), 5.9-6.0(br, s, 2H), 6.8-6.85(d, 1H), 7.58-7.62(d, 1H), 7.82(s, 1H), 8.22-8.28(d, 1H), 8.48-8.52(d, 0.75H), 8.72-8.76(d, 0.25H).
(550i)는, 212e로부터 213e를 제조하는 데 사용된 방법을 통해 212i로부터 합성하여 550i를 135 ㎎제조하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.18-1.28(2t, ,3H), 1.6-1.75(m, 1.5H), 1.9-2.1(m, 3.5H), 2.22-2.3(d, 0.5H), 2.38-2.47(m, 1.5H), 2.7-2.8(m, 0.5H), 2.8-2.93(m, 1H), 2.94-3.15(m, 1.5H), 3.15-3.28(m, 1H), 3.55-3.62(q, 0.5H), 3.62-3.73(q, 0.5H), 3.78-3.88(q, 0.5H), 3.88(s, 3H), 3.9-3.95(q, 0.5H), 4.33-4.4(m, 0.5H), 4.5-4.55(m, 1H), 4.68-4.76(m, 0.5H), 4.9-4.95(m, 0.5H), 5.1-5.2(m, 1.5H), 5.18(s, 0.5H), 5.48-5.52(d, 0.5H), 6.48-6.55(d, 0.5H), 6.85-6.9(m, 1H), 6.9-6.95(m, 2H), 7.34-7.38(d, 0.5H),7.78-7.85(m, 2H).
(550k)는, 212e로부터 213e를 제조하는 데 사용된 방법을 통해 212k로부터 합성하여 백색 고형물인 550k를 174 ㎎ 제조하였다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.15(2t, ,3H), 1.6-1.75(m, 2H), 1,9-2.05(m, 2H), 2.1-2.4(m, 5H), 2.5-2.55(m, 1H), 2.7-2.8(m, 0.5H), 2.85-3.0(m, 1H), 3.0-3.1(m, 0.5H), 3.55-3.7(m, 16), 3.7-3.8(m, 1H), 4.2(t, 0.5H), 4.35-4.45(m, 0.5H), 4.55-4.65(m, 0.5H), 4.8-4.9(m, 0.5H), 5.05(t, 0.5H), 5.15(t, 0.5H), 5.35(s, 0.5H), 5.6(d, 0.5H), 7.95(s, 2H), 8.5(d, 0.5H), 8.65(d, 1H), 8.75(d, 0.5H), 10.9(br. s, 1H).
(550l)는, 212e로부터 213e를 제조하는 데 사용된 방법을 통해 212l로부터 합성하여 550l을 151 ㎎제조하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.2-1.28(2t, 3H), 1.6-1.72(m, 1.5H), 1.88-2.15(m, 3.5H), 2.22-2.28(m, 0.5H), 2.28(s, 3H), 2.38-2.48(m, 1.5H), 2.66-2.92(m, 1.5H), 2.95-3.14(m, 1.5H), 3.2-3.34(m, 1H), 3.56-3.63(q, 0.5H), 3.63-3.72(q, 0.5H), 3.8-3.85(q, 0.5H), 3.9-3.95(q, 5H), 4.32-4.38(m, 0.5H), 4.5-4.62(m, 1H), 4.68-4.75(m, 0.5H), 4.88-4.92(m, 0.5H), 5.08-5.2(m, 1.5H), 5.18(s, 0.5H), 5.46-5.5(d, 0.5H), 6.5-6.55(d, 0.5H), 6.98--7.05(m, 1H), 7.42-7.48(d, 0.5H), 7.63-7.78(m, 2.5H), 7.9-7.94(d, 0.5H), 8.44-8.52(m, 1H).
(550m)는, 212e로부터 213e를 제조하는 데 사용된 방법을 통해 212m으로부터 합성하여 백색 고형물인 550m을 301 ㎎제조하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.2-1.35(2t, 3H), 1.5-1.8(m, 2H), 1.9-2.15(5H), 2.25(d, 0.5H), 2.4-2.5(m, 2H), 2.65-2.8(m, 0.5H), 2.8-3.0(m, 0.5H), 3.0-3.2(m, 1H), 3.2-3.35(m, 0.5H), 3.55-3.65(m, 0.5H), 3.65-3.75(m, 0.5H), 3.8-3.9(m, 0.5H), 3.9-4.0(m, 0.5H), 4.4-4.45(m, 0.5H). 4.55-4.65(m, 0.5H), 4.7-4.8(m, 0.5H), 4.85-4.95(m, 0.5H), 5.05-5.2(m, 0.5H), 5.2(s, 0.5H), 5.5(d, 0.5H), 6.5(d, 5H), 6.9(d, 0.5H), 6.95(d, 0.5H), 7.35(d, 0.5H), 7.75(s, 1H), 7.85(s, 1H).
(214j)은, 2001로부터 2002를 제조하는 데 사용된 방법을 통해 213j로부터 합성하여 백색 고형물인 214j를 62 ㎎ 제조하였다.
1H NMR(CD3OD) δ 0.9(t, 1H), 1.3(br, s, 1H), 1.7(br. m, 1H), 1.9(br. m, 1H), 2.1(br. s, 1H), 2.25(q, 1H), 2.35(m, 1H), 2.48(m, 2H), 2.65(t, 1H), 3.15(br. t, 1H), 3.5(br. m, 1H), 4.3(br. s, 1H), 4.55(m, 2H), 4.95(t, 1H), 5.25(br. s, 1H), 7.6(br. s, 1H), 7.85(br. s, 1H).
(214k)은, 2001로부터 2002를 제조하는 데 사용된 방법을 통해 213k로부터 합성하여 백색 고형물인 214k를 80 ㎎ 제조하였다.
1H NMR(CD3OD) δ 1.6-1.7(m, 1H), 1.8-2.0(m, 2H), 2.0-2.1(m, 2H), 2.15-2.25(m 1H), 2.3-2.4(m, 1H), 2.4-2.55(m, 2H), 2.6-2.75(m, 1H), 3.05-3.2(m, 1H), 3.4-3.6(m, 2H), 4.2-4.3(m, 1H), 4.45-4.6(m, 1H), 4.8-5.0(m, 1H), 5.1-5.2(m, 1H), 7.85(s, 2H).
(214l)은, 2001로부터 2002를 제조하는 데 사용된 방법을 통해 213l로부터 합성하여 백색 고형물인 214l을 91 ㎎ 제조하였다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.65(br. m, 6H), 1.9(br. m, 6H), 2.15(s, 3H), 2.3(m, 3H), 2.3(m, 3H), 2.6-2.85(m, 3H), 2.9(m, 2H), 3.0(m, 1H), 4.15(br. q, 1H), 4.4(m, 3H), 5.0(m, 1H), 5.15(m, 1H), 5.45(s, 1H), 7.8(d, 2H), 7.95(d, 1H), 8.05(s, 1H), 8.65(m, 2H), 9.65(s, 1H).
(214m)은, 2001로부터 2002를 제조하는 데 사용된 방법을 통해 213m으로부터 합성하여 백색 고형물인 214m을 105 ㎎ 제조하였다.
1H NMR(CD3OD) δ 1.6-1.75(m, 1H), 1.85-1.95(m, 1H) 2.0-2.1(m, 2H), 2.15-2.25(m, 1H), 2.3-2.4(m, 1H), 2.45-2.55(m, 2H), 2.65-2.75(m, 1H), 3.4-3.55(m, 2H), 3.95(s, 3H), 4.2-4.3(m, 1H), 4.45-4.6(m, 1H), 4.9-5.0(m, 1H), 5.15-5.2(m, 1H), 7.9(s, 2H).
화합물 308c 및 308d는 다음과 각이 제조하였다.
(308c)은, 212e로부터 308b를 제조하는 데 사용된 방법을 통해 212e로부터 합성하여 308c를 266 ㎎ 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ1.6-1.7(m,1H), 1.88-1.98(m, 3H), 2.02-2.15(m, 1H), 2.3-2.4(m, 1H), 2.65-2.95(m, 3H), 3.04-3.09(m, 1H), 3.12-3.25(m, 1H), 3.84(s, 3H), 3.86(s, 3H), 4.5-4.58(m, 1H), 4.88-4.95(m, 1H), 5.1-5.25(m, 2H), 6.86-6.9(d, 2H), 7.15-7.25(m, 2H), 7.36-7.4(m, 1H), 7.75-7.8(d, 2H).
(308d)은, 212e로부터 308b를 제조하는 데 사용된 방법을 통해 212e로부터 합성하여 308d를 270 ㎎ 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ1.55-1.65(m, 1H), 1.8-2.1(m, 4H), 2.3-2.4(m, 1H), 2.65-2.88(m, 3H), 2.9-3.3(m, 3H), 4.5-4.58(m, 1H), 4.88-4.95(m, 1H), 5.05(s, 2H), 5.1-5.2(m, 1H), 6.82-6.95(m, 2H), 7.02-7.15(m, 2H), 7.23(m, 5H), 7.45(m, 1H), 7.72(d, 2H).
화합물 2100f, 2100g, 2100h, 2100i 및 2100j는 다음과 같이 제조하였다.
(2101a)는, 채프만의 문헌 [Bioorg. ＆ Med. Chem. Lett., 2, 615-618 페이지(1992)]에서 (3S,2RS) 3-알릴옥시카르보닐아미노-2-벤질옥시-5-옥소테트라히드로푸란을 제조하는데 사용한 방법을 사용하되 벤질 알콜 대신 4-클로로벤질 알콜을 사용하여 알릴옥시카르보닐아미노-β-t-부틸 아스파테이트로부터 합성하여 결정형 고형물인 2101a를 1.84 g 얻었다.
(2100f)는, 212e로부터 213e를 제조하는 데 사용된 방법을 통해 2101a를 사용하여 212e를 합성하여 2100f를 380 ㎎ 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ1.8-2.0(m, 10H), 2.30(d, 1H), 2.31-2.5(m, 3H), 2.7-2.9(m, 3H), 3.05(m, 2H), 3.1-3.2(m, 4H), 4.45(q, 1H), 4.5-4.6(m, 3H), 4.7(d, 2H), 4.85(d, 1H), 4.9(t, 1H), 5.2(t, 1H), 5.15(m, 2H), 5.25(s, 1H), 5.55(d, 1H), 6.5(d, 1H), 6.9(d, 1H), 6.95(d, 1H), 7.25(m, 3H), 7.35(t, 2H), 7.45(m, 2H), 7.55(1H), 7.8(m, 3H).
(2101b)은, 214e로부터 2100d를 제조하는 데 사용된 방법을 사용하되 pTSA 대신 H2SO4를 사용하여 (3S,2RS) 3-알릴옥시카르보닐아미노-2-벤질옥시-5-옥소테트라히드로푸란을 합성하여 2101b를 얻었다.
(2100g)는, 212e로부터 213e를 제조하는 데 사용된 방법을 사용하여 212e를 합성하므로써 2100g를 31 ㎎ 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ1.19(d), 1.94 (br s), 2.00-2.12(m), 2.24(d), 2.42(dd), 2.71-2.83(m), 3.02(dd), 3.12-3.27(중첩 m), 3.93(m), 4.32-4.37(m), 4.52-4.63(m), 4.90-4.95(m), 5.12-5.20(m), 5.28(s), 6.93(d), 7.10(d), 7.41-7.50(m), 7.51-7.58(m), 7.84(d).
(2100h). 피리딘(5 mL) 중의 214e(287 ㎎, 0.65 mmol) 용액을 Ac2O(0.4 mL, 3.62 mmol)로 처리하였다. 6시간 후, 반응 혼합물을 5% NaHSO4에 붓고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합성된 유기물을 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨 후 진공하에 농축시켰다. 이어서 크로마토그래피(SiO2, EtOAc)를 통해 2100h를 119 ㎎ 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 4개의 부분 입체 이성질체의 혼합물) δ1.80-2.05(m), 2.12(s), 2.13(s), 2.19(s), 2.22(d), 2.67-2.75(m), 2.80-2.95(m), 3.00-3.20(m), 3.21-3.33(m), 3.50-3.95(4개의 불연속 다중선), 4.19(m), 4.55(m), 4.57-4.65(m), 4.69(m), 4.85-4.95(m), 5.04(m), 5.10(s), 5.10-5.22(m), 6.46(d), 6.03(s), 6.50(d), 6.58(d), 6.75(d), 6.95-7.05(m), 7.22(m), 7.30(m), 7.71(d), 7.75-7.83(m).
(2100i). CH3CN(10 mL) 중의 2100b(1.5 g, 2.7 mmol) 용액에 상온 하에 1N의 HCl을 첨가했다. 6 시간 후, 고형 탄산 수소 나트륨을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 진공하에 농축시켰다. 이어서 크로마토그래피(SiO2, EtOAc 중의 30-100% CH2Cl2)를 통해 2100i를 123 ㎎ 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ1.25(t, 3H), 1.6-1.8(m, 1H), 1.9-2.2(m, 5H), 2.4-2.5(m, 1H), 2.75-2.9(m, 2H), 3.0-3.1(m, tH), 3.2-3.25(m, 1H), 4.05-4.2(m, 1H), 4.5-4.7(m, 1H), 5.1-5.25(m, 1H), 7.0-7.2(m, 2H), 7.4-7.45(m, 2H), 7.5(t, 1H), 7.8(t, 2H), 9.5(s, 1H).
(2100j)는, 214e로부터 2100h를 제조하는 데 사용된 방법을 사용하여 2100i를 합성하므로써 2100j를 347 ㎎ 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ1.3(t, 3H), 1.6-1.8(m, 2H), 1.9-2.25(m, 4H), 2.25(s, 3H), 2.3-2.45(m, 1H), 2.8-3.0(m, 1H), 3.0-3.25(m, 2H), 3.4-3.45(m, 2H), 4.1-4.2(m, 2H), 4.55-4.7(m, 1H), 5.1-5.25(m, 1H), 6.8(s, 1H), 7.0-7.1(m, 2H), 7.5(t, 2H), 7.8(t, 2H), 9.5(s, 1H).
화합물 500 및 501은 표 23에 기재한다. 이들 화합물은, 화합물 404-449를 제조하는 데 사용된 방법(실시예 11 참고)과 유사한 방법을 통해 제조하였다.
후술된 화합물(213m, 213n, 213o, 213p, 213r, 213s, 213t ,213u, 213w,213x, 및 214w)는, 화합물 213b-213f를 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법을 통해 제조하였다.
화합물 419, 415, 450,456, 475, 404, 486, 487, 417, 408 및 418은 후술되는 바와 같이 제조할 수도 있다.
417, 418, 419, 450,
456, 475, 486, 487
(213n)은 부분 입체 이성체의 혼합물(유사:역 이성체 비 6:4)로서 회백색 고형물로 분리하였다:
mp. 206-10℃;
IR (KBr) 3288, 1787, 1680, 1657, 1651, 1619, 1548, 1440, 1256, 1135;
1H NMR (D6-DMSO) δ8.75(0.4H, d), 8.55(0.6H, d), 8.45 및 8.43(1H, 2 x d), 7.50(1H, d), 7.42(1H, s), 7.40-7.27(5H, m), 7.01(1H, d), 6.11(2H, s), 5.67(0.6H, d), 5.43(0.4H, s), 5.10-5.00(1H, m), 4.90-4.59(3.5H, m), 4.45-4.25(1.5H, m), 3.47-3.20(1H, m), 3.20-2.70(2H, m), 2.65-2.35(1H, m), 2.35-2.00(3H, m), 2.00-1.75(2H, m), 1.65-1.40(2H, m).
C29H30N4O9 에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 60.20; H, 5.23; N, 9.68.
실측치 : C, 60.08; H, 5.32; N, 9.50.
MS (ES+) 580 (M+ + 2, 35%), 579 (M+ + 1, 100), 404 (5), 367 (5), 236 (7), 107 (5).
(213o)
백색 고형물인 역 이성체(0.73 g, 69%):
mp. 135-40℃;
[α]D 21 -37.3° (c 0.1, CH2Cl2);
IR (KBr) 3452, 3310, 1790, 1664, 1659, 1650, 1549, 1425, 1258, 1121;
1H NMR (D6-DMSO) δ10.11(1H, s), 8.77(1H, d), 8.57(1H, d), 8.01(1H, s), 7.76(1H, d), 7.55(1H, d), 7.45-7.25(6H, m), 5.43(1H, s), 5.08-5.00(1H, m), 4.95-4.73(1H, m), 4.76 및 4.68(2H, dd), 3.40-3.20(1H, m), 3.09(1H, dd), 3.02-2.75(1H, m), 2.45-2.06(4H, m), 2.06(3H, s), 2.00-1.75(2H, m), 1.70-1.40(2H, m).
C30H33N508·0.75H2O 에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 59.54; H, 5.75; N, 11.57.
실측치 : C, 59.40; H, 5.62; N, 11.50.
MS (ES+) 593(M+ + 2, 33%), 592 (M+ + 1, 100), 574 (7), 487 (7), 475 (6), 385 (9), 373 (26), 318 (14), 296 (11), 266 (10), 221 (22).
(213p)는 포옴(1.2 g, 77%)으로 분리하였다:
[α]D 20 -115° (c 0.20, CH2Cl2);
IR (KBr) 3368, 2946, 1794, 1654, 1609, 1540, 1505, 1421, 1277, 1175, 1119, 980:
1H NMR (D6-DMSO) δ10.1(1H, s), 8.80(0.5H, d, J=6.6), 8.60(0.5H, d, J=7.2), 8.40-8.36(1H, 2d), 7.82(2H, d, J=8.0), 7.41(5H, bs), 6.86(2H, d, J=8.6), 5.72(0.5H, d, J=5.0), 5.49(0.5H, bs), 5.13-5.07(1H, m), 4.95-4.65(2.5H, m), 4.49-4.38(2.5H, m), 3.49-3.30(2H, m), 3.21, 2.79(2H, m), 2.40-1.41(7H, m),
MS (ES+) 551.
(213q)는 백색 유리질 고형물로서 분리하였다(80%):
mp. 145-149℃;
[α]D 23 -56.0° (c 0.05, CH2Cl2);
IR (KBr) 3399-3319, 1791, 1657. 1543, 1420, 1253, 1119;
1H NMR (CDCl3) δ9.54(1H, s), 7.65(1H, d, J=7.9), 7.51(1H, d, J=6.9), 7.44-7.25(7H, m), 7.18-7.06(3H, m), 5.30-5.20(1H, m), 5.27(1H, s), 4.84(1H, m), 4.79(1H, d, J=11.4), 4.56(1H, d, J=11.3), 4.47(2H, m), 3.28(1H, m), 3.10-2.97(2H, m), 2.71(1H, m), 2.47-2.37(1H, m), 2.26(1H, d, J=17.9), 2.09(1H, m), 1.83, 1.70, 1.51(4H, 3m).
(213r)는 백색 포옴 고형물인 부분 입체 이성체의 혼합물(유사 이성체:역 이성체의 비 55:45)로서 분리하였다(1.46 g, 89%).
mp. 106-10℃; IR (KBr) 3306, 2947, 1791, 1659, 1650, 1535, 1421, 1256, 1122;
1H NMR (D6-DMSO) δ8.76(0.45H, d), 8.56(0.55H, d), 8.49 및 8.47(1H, 2 x d), 7.41-7.19(9H, m), 5.67(0.55H, d), 5.43(0.45H, s), 5.11-5.02(1H, m), 4.86-4.66(3.5H, m), 4.45-4.25(1.5H, m), 3.40-3.20(1H, m), 3.20-2.70(2H, m), 2.65-2.40(1H, m), 2.34(3H, s), 2.30-1.70(5H, m), 1.65-1.40(2H, m).
C29H32N4O7 에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 62.66; H, 5.95; N, 10.08.
실측치 : C, 62.91; H, 6.00; N, 9.70.
MS (ES+) 550 (M+ + 2, 43%), 549 (M+ + 1, 100), 374 (3), 280 (4), 279 (20), 118 (5).
(213s)는 백색 포옴 고형물인 역 이성체로서 분리하였다(0.64 g, 77%):
mp. 137-41℃;
[α]D 21 -48.2°(c 0.05, CH3OH);
IR (KBr) 3477, 3314, 1791, 1659, 1599, 1529, 1499, 1406, 1256, 1122;
1H NMR (D6-DMSO) δ10.45(1H, s), 8.76(1H, d), 8.50(1H, d), 7.86(2H, d), 7.69(2H, d), 7.41-7.20(10H, m), 5.43(1H, s), 5.08-4.98(1H, m), 4.90-4.73(1H, m), 4.76 및 4.68(2H, dd), 3.67(2H, s), 3.40-3.20(1H, m), 3.09(1H, dd), 3.02-2.75(1H, m), 2.39(1H, dd), 2.30-2.00(3H, m), 2.00-1.75(2H, m), 1.70-1.40(2H, m).
C36H37N5O8·0.5H2O 에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 63.90; H, 5.66; N, 10.35.
실측치 : C, 63.68; H, 5.67; N, 10.24.
MS (ES+) 669 (M+ + 2, 40%), 668 (M+ + 1, 100), 640 (12), 435 (18), 425 (23), 403 (33), 328 (17), 302 (32), 274 (22), 197 (16), 138 (17).
(213t)는 백색 포옴 고형물로서 분리하였다(0.63 g, 80%):
mp. 159-64℃;
[α]D 21 -37.0°(c 0.05, CH3OH):
IR (KBr) 3463, 3321, 1790, 1680, 1658, 1650, 1644, 1595, 1525, 1501, 1408, 1251, 1113, 993:
1H NMR (D6-DMSO) δ10.13(1H, s), 8.76(1H, d), 8.48(1H, d), 7.85(2H, d), 7.68(2H, d), 7.40-7.25(5H, m), 5.43(1H, s), 5.08-4.95(1H, m), 4.92-4.73(1H, m), 3.09(1H, dd), 3.02-2.75(1H, m), 2.39(1H, dd), 2.35-2.00(6H, m), 2.00-1.75(2H, m), 1.70-1.40(2H, m), 0.93(6H, d).
C33H39N5O8·0.5H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 61.67; H, 6.27; N, 10.90.
실측치 : C, 61.49; H, 6.24; N, 10.86.
MS (ES+) 635 (M+ + 2, 39%), 634 (M+ + 1, 100), 484 (10), 427 (9), 274 (18), 268 (37), 204 (19), 117 (13).
(213u)는 백색 포옴 고형물로서 분리하였다(81%):
mp. 120-132℃;
IR (KBr) 3361-3334, 1792, 1659, 1585, 1536, 1499, 1457, 1416, 1340, 1236, 1126, 989:
1H NMR (CDCl3) δ7.39-7.29(6H, m), 7.12(1H, s), 7.03(1H, s), 6.92, 6.83, 6.48(약 3H, 3d, J=8.1, 7.5, 8.1), 5.57(d, J=5.3), 5.27(1H, s), 5.23-5.06, 4.91-4.71, 4.64-4.43, (6H, 3m), 3.92, 3.91, 3.89, 3.88(9H, 4s), 3.32-2 70, 2.52-2.08, 1.91, 1.63(1H, 4m).
(213v)는 백색 고형물로서 분리하였다(78%):
mp. 121-7℃;
IR (KBr) 3534-3331, 1791, 1659, 1528, 1420, 1256, 1122;
1H NMR (CDCl3) δ8.34-8.29(1H, m), 7.98-7.87(2H, m), 7.68-7.45(4H, m), 7.34-7.24(5H, m), 7.04(d, J=6.8), 6.78(d, J=7.8), 6.66(d, J=7.7), 6.48(2H, d, J=7.5), 5.56(d, J=5.4), 5.15(1H, s), 5.30-5.14, 5.0, 4.89(d, J=11.2), 4.71-4.41(6H), 3.18-2.80, 2.50-2.27, 2.08-1.60(11H, 3m).
(213w)는 백색 고형물인 부분입체 이성체의 혼합물(65/35)로서 분리하였다(0.9g, 65%):
mp. 110-115℃(분해);
IR (KBr) 3409, 2945, 1792, 1658, 1606, 1534, 1486, 1420, 1330, 1276, 1209, 1122, 980, 960:
1H HMR (CDCl3) δ7.66(0.35H, d, J=6.9), 7.46-7.20(7H, m), 6.93(0.35H, d, J=7.7), 6.85(0.65H, d, J=7.6), 6.73(0.65H, d, J=7.6), 5.96(0.35H, bs), 5.85(0.65H, bs), 5.56(0.6H, d, J=5.2), 5.28(0.35H, bs), 5.20-4.98(2H, m), 4.96-4.40(4H, m), 3.28-2.55(3H, m), 2.53-2.32(1H, m), 2.23(6H, 2s), 2.03-1.40(7H, m).
MS (ES-) 577, (ES+) 579.
(213x)는 무색 분말로서 분리하였다(691 ㎎, 86%):
mp. 150-70℃;
[α]D 22 -10.1°(c 0.10, Me2CO);
IR (KBr) 3313, 1791, 1679, 1654, 1597, 1528, 1501, 1457, 1407, 1371, 1315, 1255, 1184, 1122, 933:
1H NMR (d6-DMSO) δ8.75(1H, d), 8.47(1H, d), 7.84(2H, d), 7.66(2H, d), 7.35(5H, m), 5.43(1H, s), 5.06-5.00(1H, m), 4.90-4.64(3H, m), 4.46-4.26(2H, m), 3.16-2.86(2H, m), 2.45-2.05(5H, m), 2.07(3H, s), 2.00-1.84(2H, m), 1.68-1.56(2H, m);
C30H33N5O8·H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 59.11; H, 5.79; N, 11.49.
실측치 : C, 59.38; H, 5.66; N, 11.31.
MS (ES+) 614 (100%), 592 (M+ + 1.66).
(415)는 화합물 214e에서와 유사한 방법을 통해 백색 고형물로서 얻었다(297 ㎎, 84%):
mp. 158-62℃;
[α]D 24 -109.5°(c 0.1, CH3OH):
IR (KBr) 3700-2500 (br), 1783, 1659, 1650, 1538, 1486, 1439, 1257, 1037;
1H NMR (CD3OD) δ7.48(1H, dd), 7.35(1H, d), 6.88(1H, d), 6.03(2H, s), 5.25-5.15(1H, m), 5.02-4.90(1H, m), 4.63-4.45(2H, m), 4.30-4.20(1H, m), 3.57-3.30(1H, m), 3.20-3.05(1H, m), 2.75-2.10(5H, m), 2.10-1.60(4H, m)
MS (ES+) 488 (M+, 25%), 487 (M+ - 1, 100), 443 (8), 387 (3), 315 (5), 150 (6), 127 (5), 113 (8).
C22H25N4O9 (MH+)에 대한 정확한 중량치
ol론치 : 489.1621.
실측치 : 489.1648.
(450)은 화합물 214e에서와 유사한 방법을 통해 백색 고형물로서 얻었다(378 ㎎, 94%):
mp. 175-9℃;
[α]D 22 -91.7°(c 0.1, CH3OH):
IR (KBr) 3700-2500 (br), 3319, 1659, 1590, 1553, 1427, 1260;
1H NMR (CD3OD) δ8.01(1H, d), 7.74(1H, dd), 7.58(1H, d), 7.45-7.35(1H, m), 5.25-5.15(1H, m), 5.05-4.90(1H, m), 4.60-4.45(2H, m), 4.30-4.20(1H, m), 3.55-3.30(1H, m), 3.20-3.00(1H, m), 2.75-2.20(5H, m), 2.14(3H, s), 2.20-1.60(4H).
C23H27N5O8·1.5H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 52.27; H, 5.72; N, 13.25.
실측치 : C, 52.31; H, 5.86; N, 12.85.
MS (ES+) 501 (M+, 26%), 500 (M+ - 1, 100), 328 (2), 149 (3), 113 (3).
(456)은 화합물 214e에서와 유사한 방법을 통해 백색 고형물로서 얻었다(0.73g, 72%):
mp. ＞260℃;
[α]D 20 -66°(c 0.34, MeOH);
IR (KBr) 3401, 2946, 1651, 1609, 1584, 1506, 1426, 1277, 1257, 1177;
1H NMR (D6-DMSO) δ10.2(1H, * bs), 9.17(1H, bs), 8.65(1H, s), 8.37(1H, d, J=5.4), 7.81(2H, d, J=8.2), 6.87(2H, d, J=8.4), 5.24(1H, m), 4.92-4.86(1H, m), 4.41-4.32(2H, m), 3.68-3.21(3H, m), 3.12-2.79(1H, m), 2.50-1.42(7H, m).
MS (ES+) 459.
(475)은 화합물 214e에서와 유사한 방법을 통해 백색 고형물로서 얻었다(79%):
mp. 150℃(연화점) 190-210℃;
[α]D 23 -97.5°(c 0.1, CH3OH);
IR (KBr) 3319, 1658, 1650, 1549, 1421, 1256:
1H NMR (CD3OD) δ7.61(1H, d, J=8.0), 7.43(1H, d, J=8.1), 7.21(2H, m), 7.05(1H, m), 5.21(1H, m), 5.07-4.77(1H, m), 4.54(2H, m), 4.23(1H, m), 3.46(1H, m), 3.14(1H, m), 2.66-1.71(9H, m).
MS (ES+, m/z), 482 (M+ - 1, 100%).
(404)은 화합물 214e에서와 유사한 방법을 통해 백색 고형물로서 얻었다(0.79 g, 86%):
mp. 156-9℃;
[α]D 25 -119.7°(c 0.1, CH3OH);
IR (KBr) 3700-2500 (br), 3387, 3309, 2956, 1785, 1659, 1650, 1535, 1422, 1278:
1H NMR (CD3OD) δ7.46-7.15(4H, m), 5.25-5.15(1H, m), 5.02-4.90(1H, m), 4.58-4.45(2H, m), 4.30-4.20(1H, m), 3.55-3.30(1H, m), 3.20-3.05(1H, m), 2.80-2.20(4H, m), 2.41(3H, s), 2.20-1.60(5H, m).
MS (ES+) 458 (M+, 27%), 457 (M+ - 1, 100), 413 (13), 339 (8), 285 (5), 134 (6), 127 (11).
C22H27N4O7 (MH+)에 대한 정확한 중량치
이론치 : 459.1880.
실측치 : 459.1854.
(486)은 화합물 214e에서와 유사한 방법을 통해 백색 고형물로서 얻었다(325 ㎎, 89%):
mp. 165-9℃;
[α]D 22 -69.1°(c 0.1, CH3OH);
IR (KBr) 3700-2500 (br), 3318, 1658, 1599, 1530, 1505, 1407, 1258;
1H NMR (CD3OD) δ7.85(2H, d), 7.69(2H, d), 7.38-7.20(5H, m), 5.25-5.15(1H, m), 5.05-4.90(1H, m), 4.57-4.45(2H, m), 4.30-4.20(1H, m), 3.70(2H, s), 3.55-3.30(1H, m),3.20-3.00(1H, m), 2.75-1.60(9H, m).
C29H31N5O8·1.5H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 57.61; H, 5.67; N, 11.58.
실측치 : C, 57.81; H, 5.74; N, 11.47.
MS (ES+) 577 (M+, 33%), 576 (M+ - 1, 100, 502 (2).
(487)은 화합물 214e에서와 유사한 방법을 통해 백색 포옴 고형물로서 얻었다(335 ㎎, 93%):
mp. 176-80℃;
[α]D 22 -88.0° (c 0.1, CH3OH);
IR (KBr) 3700-2500 (br), 3321, 2960, 1781, 1660, 1597, 1529, 1407, 1258, 1187;
1H NMR (CD3OD) δ7.86(2H, d), 7.69(2H, d), 5.25-5.15(1H, m), 5.05-4.90(1H, m), 4.60-4.45(2H, m), 4.30-4.20(1H, m), 3.57-3.30(1H, m), 3.20-3.00(1H, m), 2.75-1.60(12H, m), 1.00(6H, d).
C26H33N5O8·H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 55.61; H, 6.28; N, 12.45.
실측치 : C, 56.00; H, 6.37; N, 12.15.
MS (ES+) 543 (M+, 31%), 541 (M+ - 1, 100), 498 (2), 468 (3).
(417)은 화합물 214e에서와 유사한 방법을 통해 백색 고형물로서 얻었다(0.63g, 92%):
mp. 145-155℃(근사치, 정확하지 않음);
[α]D 27 -114.6° (c 0.11, CH3OH);
IR (KBr) 3327, 1658, 1586, 1548, 1501, 1416, 1341, 1238, 1126;
1H NMR (CD3OD) δ7.22 (2H, s), 5.21 (1H, m), 5.00 (1H, m), 4.56, 4.49(2H, 2m), 4.25(1H, m), 3.88(6H, s), 3.80(3H, s), 3.55-3.43(1H, m), 3.12(1H, m), 2.71-1.70(9H, m).
C24H30N4O10·2H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 50.52; H, 6.01; N, 9.82.
실측치 : C, 50.49; H, 6.05; N, 9.68.
MS (ES+, m/z) 533 (M+ - 1, 100%).
(408)은 화합물 214e에서와 유사한 방법을 통해 백색 고형물로서 얻었다(73%):
mp. 157-165℃(정확하지 않음);
[α]D 27 -140.5°(c 0.1, CH3OH);
IR (KBr) 3325, 1658, 1531, 1420, 1278, 1257;
1H NMR (CD3OD) δ8.33-8.28 (1H, m), 8.01-7.78 (2H, m), 7.71(1H, d, J=6.0), 7.59-7.52(3H, m), 5.27(1H, m), 5.12-5.03(1H, m), 4.55(2H, m), 4.25(1H, m), 3.64-3.43(1H, m), 3.24-3.12(1H, m), 2.80-1.67(9H, m).
C25H26N4O7·2H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 56.60; H, 5.70; N, 10.56.
실측치 : C, 56.70; H, 5.80; N, 10.33.
MS (ES+, m/z), 493 (M+ - 1, 100%).
(214w)은 화합물 214e에서와 유사한 방법을 통해 백색 고형물로서 210 ㎎(62%)을 얻었다:
mp. ＞260℃;
[α]D 20 -93°(c 0.20, MeOH);
IR (KBr) 3401, 2948, 1651, 1604, 1559, 1486, 1421, 1325, 1276, 1210;
1H NMR (D6-DMSO) δ9.39(1H, bs), 8.29(1H, d, J=5.9), 7.55(2H, s), 6.64(1H, d, J=6.1), 5.79(1H, s), 5.25-5.21(1H, m), 1.90-1.82(1H, m), 4.41-3.69(2H, m), 3.47-3.20(3H, m), 2.97-2.91(1H, m), 2.23(6H, s), 2.25-1.60(7H, m).
(550q)는 화합물 213e에서와 유사한 방법을 통해 합성하여 550q를 얻었다.
(213y)는 화합물 213y에서와 유사한 방법을 통해 합성하였다.
(412a)는, 513a-1을 사용하여 550q를 제조하는데 사용된 방법을 통해 412a를 얻었다.
(412b)는, 513a-2를 사용하여 550q를 제조하는데 사용된 방법을 통해 412b를 얻었다.
(412c)는, 513b-1을 사용하여 550q를 제조하는데 사용된 방법을 통해 412c를 얻었다.
(412d)는, 513b-2을 사용하여 550q를 제조하는 방법을 통해 412d를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ9.5(1H, d), 8.9(1H, d), 8.5(1H, d), 7.9-7.8(2H, m), 7.8-7.65(2H, m), 6.55(1H, d), 5.55(1H, d), 5.25-5.1(2H, m), 4.75-4.65(1H, m), 4.65-4.6(1H, m), 4.4-4.3(1H, m), 3.25-3.15(1H, m), 3.15-3.05(1H, m), 2.95-2.8(2H, m), 2.55-2.4(2H, m), 2.15-1.5(14H, m).
(412e)는, 513f-1을 사용하여 550q를 제조하는데 사용된 방법을 통해 412e를 얻었다.
(412f)는, 513f-2를 사용하여 550q를 제조하는데 사용된 방법을 통해 412f를 얻었다.
화합물 410 및 412를 604로부터 605를 제조하는데 사용된 방법을 통해 제조하였다.
(410)은, 섬광 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 5 내지 25% 메탄올)를 통해 정제하여 무색 고형물 형태로 296 ㎎(94%) 얻었다.
mp. 90-200℃;
IR (KBr) 3338, 3096, 2950, 1787, 1726, 1657, 1546, 1420, 1279, 1258, 1125, 1092, 984, 933;
1H NMR (CD3OD) δ8.41(1H, d), 8.13(1H, d), 7.54, 7.41(3H, m), 7.20(1H, d), 5.19-5.11(1H, m), 4.5-4.30(1H, m), 3.27(1H, m), 3.18-3.03(1H, m), 2.81-2.64(2H, m), 2.56-1.59(7H, m).
C19H23N4O7S·2.5H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 46.05; H, 5.49; N, 11.31.
실측치 : C, 46.36; H, 5.25: N, 11.10.
MS (ES+) 449 (M - 1, 80%), 113 (100).
C19H23N4O7S (MH+) 에 대한 정확한 중량치
이론치 : 451.1287.
실측치 : 451.1295.
(412)은, 화합물 605에 기재된 바와 유사한 방법을 통해 제조하여 백색의 유리질 고형물로서 얻었다(69%).
mp. 138-141℃;
[α]D 23 -105.5°(c 0.1, CH2Cl2);
IR (KBr) 3375, 1787, 1659, 1515, 1421, 1278, 1256;
1H NMR (CDCl3) δ9.32(1H, m), 8.79(1H, m), 8.47(1H, m), 7.86-7.64(4H, m), 5.31, 5.18, 4.59, 4.37(4 또는 5H, m), 3.55-2.76, 2.49-2.39, 2.05, 1.65(11H, 4m).
C24H25N5O7·1.5H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 55.17; H, 5.40; N, 13.40.
실측치 : C, 54.87; H, 5.22; N, 13.15.
MS (ES+, m/z) 464 (M+ - 1, 100%).
(502y)은, 603으로부터 604를 제조하는데 사용된 방법을 통해 흐린 크림색 분말로서 합성하였다:
mp. 120-180℃;
[α]D 23 -109°(c 0.18, CH2Cl2):
IR (KBr) 3478, 3327, 1670, 1582, 1543, 1421, 1279, 1257, 1155;
1H NMR (CDCl3, CD3OD) δ8.04(1H, m), 7.49(1H, m), 7.38(1H, m), 7.17(1H, m), 5.17-5.01(2H, m), 4.86(1H, m), 4.61-4.50(1H, m), 3.45-3.29(2H, m), 3.21-3.03(1H, m), 2.79-2.5(3H, m), 2.43-2.33(1H, m), 2.11-1.66(5H, m), 1.44(9H, s).
C24H33N7O7·H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 49.56; H, 6.07; N, 16.86; S, 5.51.
실측치 : C, 49.51; H, 5.93; N, 16.31; S, 5.17.
MS (ES+) 586 (100%), 564 (M+ + 1, 1.59).
C24H34N7O7S (MH+) 에 대한 정확한 중량치
이론치 : 564.2240.
실측치 : 564.2267.
(502z)은, 화합물 604에 기재된 바와 유사한 방법을 통해 담황색 고형물(90%)로 얻었다:
mp. 142-145℃;
[α]D 24 -136.5°(c 0.06, CH2Cl2);
1H NMR (CDCl3) δ9.51-9.46(1H, m), 9.11(1H, s), 8.83(1H, d, J=7.8), 8.53(1H,d, J=5.5), 7.89-7.83(2H, m), 7.77-7.65(2H, m), 7.55(1H, d, J=7.2), 7.18(1H, d, J=2.7), 5.26-5.12(2H, m), 4.87(1H, m), 4.59(1H, m), 3.25-3.12(2H, m), 2.95-2.76(2H, m), 2.59-2.38, 2.18-1.94, 1.70 (5H, 3m), 1.44(9H, s).
(415a), (415b), (415c), (214w-1), (214w-2), (214w-3) , (214w-4), (214w-5), (214w-6), (214w-7). (412g), (412h)는 550q를 제조하는데 사용된 방법을 합성하여 얻었다.
(415)은, 2001로부터 2002를 제조하는데 사용된 방법을 통해 합성하여 얻었다.
(214w)은, 2001로부터 2002를 제조하는데 사용된 방법을 통해 합성하여 얻었다.
(2100k)는, 213e에서와 유사한 방법을 통해 제조하여 백색 고형물인 부분 입체 이성체의 혼합물(75/25)로 얻었다(258 ㎎, 83 %):
m.p. 101℃;
[α]D 25 - 96°(c 6.2, CH2Cl2);
IR(KBr) 3328, 2935, 2978, 1732, 1669, 1603, 1483, 1450, 1414, 1237, 1155, 1082, 989, 755;
1H NMR(CDCl3) δ 7.84-7.80(2H, m), 7.54-7.17(8H, m), 7.06-6.99(1H, m), 6.25(1H, d, J=7.9H), 5.41(0.75H, d, J=5.4H), 5.31(0.25H, bs), 5.23-5.09(1H, m), 4.93-4.87(1H, m), 4.68-4.51(2H, m), 4.40-4.33(0.25H, m), 4.24-4.14(0.75H, m), 3.95-3.70(1H, m), 3.30-3.13(1H, m), 3.14-2.78(5H, m), 2.47-2.21(2H, m), 2.05-1.50(1H, m).
C29H32N4O7·0.5H2O에 대한 원소분석
실측치 : C, 62.47; H, 5.97; N, 10.05
이론치 : C, 62.17; H, 5.83; N, 9.97.
MS(ES+) 549.
(2100l)는, 213e에서와 유사한 방법을 통해 제조하여 무색 고형물로 얻었다(74%):
mp. 172-80℃;
[α]D 23 -91.5°(c 0.1, CH2Cl2); IR(KBr) 3290, 1792, 1677, 1657, 1642, 1544, 1425, 1280, 1259, 1124, 977;
1H NMR(CDCl3) δ 7.80(2H, m), 7.46(3.5H, m), 7.00(1H, d, J=6.7), 6.48(0.5H, d, J=7.9), 5.55(0.5H, d, J=5.3), 5.19(2H, s + m), 4.93(0.5H, m), 4.62(1.5H, m), 4.34(1H, m), 4.18(0.5H, m), 3.28-2.70(4H, m), 2.49-2.29(2H, m) , 205-1.48(15H, m)
(2100m)는, 213e에서와 유사한 방법을 통해 제조하여 무색 고형물로 얻었다(76%):
mp. ∼140℃, 187-9℃에서 재용융;
[α]D 23-96.9°(c 0.11, CH2Cl2);
IR(KBr) 3507, 3308, 3251, 1772, 1660, 1641, 1566, 1545, 1457, 1424, 1346, 1326, 1302, 1275, 1258, 1136, 1085, 1018, 981;
1H NMR(CDCl3) δ 7.78(2H, m), 7.53(3H, m), 7.19(4H, m), 6.91(1H, d, J=7.4), 6.27(1H, d, J=7.6), 5.66(1H, d, J=5.3), 5.10(1H, m), 4.96(1H, m), 4.75(2H, m), 4.52(1H, m), 3.08(3H, m), 3.03-2.71(5H, m), 2.48-2.31(2H, m), 1.90-1.40(4H, m), 1.22(1H, m).
(2100n)는, 213e에서와 유사한 방법을 통해 제조하여 백색의 유리질 고형물로 얻었다(76%):
mp. 112-5℃;
[α]D 23 -62.0°(c 0.1, CH2Cl2);
IR (KBr) 3305, 1789, 1677, 1665, 1535, 1422, 1279, 1256, 1119, 942, 700;
1H NMR(CDCl3) δ 7.84(2H, m), 7.58-7.27(9H, m), 6.99(1H, d, J=7.8), 5.23(1H, s), 5.23-5.11(1H, m), 4.89(1H, m), 4.76(1H, d, J=11.3), 4.55(1H, d, J=11.4), 4.58-4.43(2H, m), 3.30-2.96, 2.81-2.69, 2.46-2.37, 2.16-1.66(10H, 4m), 2.27(1H, d, J=17.8).
C28H30N4O7·0.5H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 61.87; H, 5.75; N, 10.32.
실측치 : C, 61.88; H, 5.70; N, 10.33.
MS (ES+, m/z) 535 (M+ + 1, 100%).
(2100o)(약 7%의 (2S) 함유)는, 화합물 213e에서와 유사한 방법을 통해 제조하여 백색의 유리질 고형물로 얻었다(81%):
mp. 115-7℃;
[α]D 23 -121.8°(C 0.11, CH2Cl2);
IR (KBr) 3326, 1792, 1659, 1535, 1421, 1278, 1257, 1124, 978;
1H NMR (CDCl3) δ 7.82(2H, m), 7.58-7.24(8H, m), 6.90(1H, d, 1=7.3), 6.49(1H, d, J=7.7), 5.57(1H, d, J=5.5) 5.11(2H, m), 4.91(1H, d, J=11.4), 4.57(1H, d, J=11.1), 4.81-4.68(1H, m), 4.65-4.54(1H, m), 3.18-2.71 2.52-2.30, 2.05-1.62(11H, 3m).
C28H30N4O7·0.5H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 61.87; H, 5.75; N, 10.32.
실측치 : C, 61.70; H, 5.71; N, 10.15.
MS (ES+, m/z) 535(M+ + 1, 94.3%), 557(100%).
(550n)는, 화합물 213e에서와 유사한 방법을 통해 합성하여 담갈색 분말인 부분입체 이성체 혼합물(65/35)로서 얻었다(390 ㎎, 28%):
mp. 139-145℃;
[α]D 23 -104°(0.2, MeOH);
IR (KBr) 3318, 2405, 2369, 1792, 1660, 1591, 1549, 1484, 1422, 1257, 1117;
1H NMR (D6-DMSO) δ 10.1(1H, s), 8.80(0.65H, d, J=6.6), 8.58(0.35H, d, J=6.6), 8.59(1H, d, J=7.0), 8.06(1H, bs), 7.83-7.79(1H, m), 7.61-7.57(1H, m), 7.47-7.39(1H, m), 5.61(0.35H, d, J=5.0), 5.37(0.65H, bs), 5.17-5.14(0.35H, m), 5.08-5.06(0.65H, m), 4.92-4.86(1H, m), 4.67-4.61(0.35H, m), 4.47-4.41(0.65H, m), 4.28-4.11(1H, 2m), 3.80-3.59(2H, m), 3.23-2.75(3H, m), 2.61-1.48(7H, m), 2.10(3H, s), 1.25 및 1.17(3H, 2t, 1=5.8).
MS (ES+) 528.
(5500)는, 213e에서와 유사한 방법을 통해 제조하여 무색 고형물로 얻었다(1.071 g, 80%):
mp. 155-70℃;
[α]D 22 -75.8°(c 0.26, CH2Cl2);
IR (KBr) 3314, 2941, 1791, 1658, 1545, 1420, 1341, 1312, 1252, 1181, 1118, 939, 749;
1H NMR (CDCl3) δ 9.45(0.5H, s), 9.34(0.5H, s), 7.68-7.62(1H, m), 7.49-7.39(2H, m), 7.33-7.26(1H, m), 7.18-7.03(3H, m), 5.49(0.5H, d), 5.30(0.H, s), 5.26-5.13(1H, m), 4.90-4.83(0.5H, m), 4.7-4.49(1H, m), 4.42-4.35(0.5H, m), 3.97-3.74(1H, m), 3.72-3.53(1H, m), 3.35-2.64(4H, m), 2.50-2.37(1H, m), 2.20-1.82(5H, m), 1.69-1.50(2H, m), 1.30-1.19(3H, m).
(550p)는, 213e에서와 유사한 방법을 통해 제조하여 백색 포옴인 부분입체 이성체의 혼합물로서 얻었다(820㎎, 47%):
[α]D 24 -75°(c 0.16, CH2Cl2);
IR (KBr) 3401, 2937, 1791, 1657, 1609, 1539, 1505, 1423, 1277, 1177, 1118;
1H NMR (CDCl3) δ 8.07-8.05(1H, m), 7.67(2H, d, J=7.9), 7.38-7.29(2H, m), 6.80(2H, d, J=8.5), 5.49(0.5H, d, J=4.6), 5.23(0.5H, bs), 5.24-5.20(1H, m), 5.12-5.08(1H, m), 4.68-4.29(2H, m), 3.92-3.45(3H, m), 3.32-2.30(2H, m), 2.80-1.56(11H, m), 1.21(3H, t, J=7.0H).
(503a)는, (213e)에 대해 기술된 방법을 통해 212b 및 (3S,4R) t-부틸 (N-알릴옥시카르보닐)-3-아미노-4-히드록시-5-(1-나프토일옥시)펜타노에이트로부터 회백색 포옴으로 533 ㎎(81%)을 얻었다:
[α]D 22 -81.4°(c 0.5, CH2Cl2);
IR (KBr) 3342, 2976, 1719, 1664, 1328, 1278, 1246, 1153, 1137.
1H NMR(CDCl3) δ 8.86(1H, d, J=8.4), 8.21(1H, dd, J=1.3, 7.3), 8.03(1H, d, J=8.1), 7.88(1H, d, J=8.6), 7.66-7.45(3H, m), 7.23(1H, d, J=8.6), 5.96(1H, d, J=9.2), 5.30(1H, m), 4.59-4.33(5H, m), 4.24(1H, m), 3.96(1H, brd), 3.29(1H, m), 2.95(1H, m), 2.93(3H, s), 2.69-2.50(3H, m), 2.36(1H, m), 1.96(4H, m), 1.62(1H, m), 1.41(9H, s).
C31H40N4O10S·0.25H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 55.97; H, 6.14; N, 8.42.
실측치 : C, 55.90; H, 6.11; N, 8.23.
M.S. (ES+) 683 (M+Na, 100%), 661 (M+1, 39), 605(78).
(504a)는, 215e로부터 216e를 제조하는데 사용된 방법을 통해 503a로부터 합성하여 무색 포옴으로 446 ㎎(91%)을 얻었다:
[α]D 21 -111.6°(c 0.5, CH2Cl2);
IR (KBr) 3319, 2978, 2936, 1723, 1413, 1370, 1329, 1278, 1246, 1153.
1H NMR(CDCl3) δ 8.87(1H, d, J=8.9), 8.29(1H, d, J=7.2), 8.06(1H, d, J=8.3), 7.90(1H, d, J=8.2), 7.66-7.48(3H, m), 7.37(1H, d, J=8.1), 5.61(1H, d, J=9.0), 5.31(1H, m), 5.22(1H, AB, J=16.9), 5.09(1H, AB, J=16.92), 4.99(1H, m), 4.65-4.43(2H, m), 3.28(1H, m), 2.96(3H, s), 2.86(2H, m), 2.59(1H, m), 2.38(1H, dd, J=6.8, 13.2), 2.21-1.70(6H, m), 1.45(9H, s).
C31H38N4O10S·0.25H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 56.14; H, 5.85; N, 8.45.
실측치 : C, 56.11; H, 5.83; N, 8.29.
M.S. (ES+) 657 (M-1, 100%).
(286)는, 217에 대해 기재된 방법을 통해 504a로부터 합성하여 백색 분말로 356 ㎎(93%)을 얻었다:
mp 120-123℃
[α]D 23 -121°(c 0.194, CH2Cl2);
IR (KBr) 3314, 2937, 1722, 1663, 1412, 1328, 1278, 1245, 1195, 1132.
1H NMR(d6-DMSO) δ 12.63(1H, brs), 8.94(1H, d, J=7.4), 8.78(1H, d, J=8.6), 8.26(2H, m) 8.11(1H, d, J=8.0), 7.77-7.62(4H, m), 5.28(2H, s), 5.21(1H, m), 4.82(1H, m), 4.44-4.29(2H, m), 3.31(1H, m), 2.98(3H, s), 2.98-2.86(2H, m), 2.72(1H, dd, J=7.3, 16.9), 2.40(1H, m), 2.24-1.84(4H, m), 1.69(2H, m).
C27H30N4O10S·H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 52.25; H, 5.20; N, 9.03.
실측치 : C, 52.11; H, 4.97; N, 8.89.
M.S. (ES+) 601 (M-1, 100%).
(503b)는, 화합물 213e에서와 유사한 방법을 통해 합성하여 회백색 분말로 얻었다(671 ㎎, 88%):
mp. 90-120℃;
IR (KBr) 3345, 2977, 1727, 1664, 1532, 1450, 1423, 1369, 1323, 1310, 1276, 1257, 1154, 1101, 990, 766;
1H NMR(CDCl) δ 7.61-7.55(2H, m), 7.51-7.42(3H, m), 6.86(1H, d), 5.69(1H, d), 5.21(1H, m), 4.64-4.38(2H, m), 4.15-4.05(3H, m), 3.84(1H, s), 3.31-3.14(2H, m), 2.97-2.87(1H, m), 2.94(3H, s), 2.76(3H, s), 2.64-2.48(3H, m), 2.39-2.29(1H, m), 2.04-1.61(5H, m).
C31H41N5O11S·H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 52.46; H, 6.11; N, 9.87.
실측치 : C, 52.34; H, 5.92; N, 9.56; S, 4.44.
M.S. (ES+) 714(47%), 692(M+ + 1, 84), 636(100).
(504b)는, 216b에서와 유사한 방법을 통해 합성하여 무색 분말로 얻었다(601 ㎎, 93%):
mp, 75-115℃;
[α]D 23 -104°(c 0.26, CH2Cl2);
IR (KBr) 3324, 2977, 2935, 1730, 1670, 1525, 1452, 1422, 1369, 1317, 1276, 1256, 1222, 1155, 1107, 990, 7615;
1H NMR(CDCl3) δ 7.68-7.61(2H, m), 7.47-7.38(3H, m), 7.32-7.24(1H, m), 5.56(1H, d), 5.36-5.24(1H, m), 5.04(1H, d), 4.88(1H, d), 4.86-4.77(1H, m), 4.64-4.39(2H, m), 3.32-3.17(1H, m), 2.97-2.85(1H, m), 2.93(3H, s), 2.76(3H, s), 2.80-2.71(1H, m), 2.65-2.49(1H, m), 2.41-2.30(1H, m), 2.12-1.61(6H, m), 1.42(9H, s).
C31H39N5O11S·H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 52.61; H, 5.84; N, 9.90; S, 4.53.
실측치 : C, 52.94; H, 5.69; N, 9.72; S, 4.51.
M.S. (ES+) 712(31%), 707(100), 690(M+ + 1, 41), 634(55).
(505b)은, 화합물 217에서와 유사한 방법을 통해 합성하여 무색 분말로 얻었다(499 ㎎, 96%):
mp. 95-145℃;
[α]D 22 -137°(c 0.12, MeOH);
IR (KBr) 3323, 2936, 1732, 1665, 1529, 1452, 1421, 1312, 1275, 1256, 1221, 1183, 1153, 1135, 1101, 990;
1H NMR(CD3OD) δ 7.67-7.56(2H, m), 7.49-7.38(4H, m), 5.23-5.12(1H, m), 5.02(1H, d), 4.79-4.73(1H, m), 4.52-4.34(3H, s), 3.48-3,25(2H, m), 3.03-2.85(2H, m), 2.94(3H, s), 2.94(3H, s), 2.79-2.66(1H, m), 2.52-2.38(1H, m), 2.29-2.14(1H, m), 2.04-1.70(4H, m).
C27H31N5O11S·H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 49.77; H, 5.18; N, 10.75; S, 4.92.
실측치 : C, 49.83; H, 5.01; N, 10.27; S, 4.84.
MS (ES+) 746(42%), 632(M - 1, 100), 386(60).
(503c)는, 화합물 213e에서와 유사한 방법을 통해 합성하여 무색 고형물로 얻었다(446 ㎎, 84%):
IR (KBr) 3345, 2976, 2935, 1727, 1664, 1603, 1535, 1483 ,1451, 1416, 1395, 1369, 1328, 1297, 1277, 1237, 1155, 1135, 1076, 990, 755;
1H NMR(CD3OD) δ 7.98-7.89(1H, m),7.55-7.45(1H, m),7.39-7.18(3H, m), 7.14-7.07(1H, m), 7.00-6.90(3H, m), 6.75(1H, d), 5.57-5.50(1H, m), 5.2-5.09(1H, m), 4.64-4.42(2H, m), 4.36-4.12(3H, m), 3.95-3.87(1H, m), 3.39-3.18(1H, m), 3.00-2.82(1H, m), 2.95(3H, s), 2.69-2.48(3H, m), 2.42-2.28(1H, m), 2.07-1.62(6H, m), 1.42(9H, s).
C33H42N4O11S·H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 54.99; H, 6.15; N, 7.77; S, 4.45.
실측치 : C, 54.95; H, 5.95; N, 7.34; S, 4.20.
MS (ES+) 725(26%), 720(47), 703(M+ + 1, 34), 433(100), 403(89).
(504c)는, 216e에서와 유사한 방법을 통해 합성하여 무색 분말로 얻었다:
mp. 85-100℃
[α]D 22 -91.3℃ (c 0.52, CH2Cl2);
IR (KBr) 3328, 2978, 2935, 1732, 1669, 1603, 1524, 1483, 1450, 1396, 1369, 1296, 1276, 1237, 1155, 1132, 1082, 989, 755:
1H NMR(CDCl3) δ 8.03-7.98(1H, m), 7.52-7.44(1H, m), 7.37-7.07(5H, m), 7.01-6.92(3H, m), 5.52(1H, d), 5.28-5.20(1H, m), 5.06-4.84(3H, m), 4.64-4.39(2H, m), 3.32-3.14(1H, m), 2.99-2.88(1H, m), 2.94(3H, s), 2.65-2.45(2H, m), 2.39-2.29(1H, m), 2.12-1.58(6H, m), 1.40(9H, s).
C33H40N4O11S에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 56.56; H, 5.75; N, 8.00; S, 4.58.
실측치 : C, 56.37; H, 5.84; N, 7.69; S, 4.37.
MS (ES+) 723(30%), 718(100), 701(M+ + 1, 23), 645(59).
(505c)은, 화합물 217에서와 유사한 방법을 통해 합성하여 무색 포옴으로 얻었다(252 ㎎, 72%):
mp. 90-125℃;
[α]D 23 -133°(c 0.11, MeOH);
IR (KBr) 3314, 2938, 1792, 1734, 1663, 1604, 1535, 1483, 1448, 1415, 1250, 1132, 756;
1H NMR(D6-DMSO) δ 8.81-8.76(1H, m), 7.92(1H, d), 7.68-7.54(2H, m), 7.41-7.25(3H, m), 7.16-6.91(4H, m), 5.13-4.98(2H, m), 4.72-4.63(1H, m), 4.37-4.21(2H, m), 2.92(3H, s), 2.90-2.60(3H, m), 2.35-2.26(1H, m), 2.17-2.05(2H, m), 1.99-1.80(2H, m), 1.61-1.50(1H, m).
C29H32N4O11S·0.5H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 53.29; H, 5.09; N, 8.57; S, 4.90.
실측치 : C, 53.57; H, 5.18; N, 8.32; S, 4.75.
MS (ES+) 643(M - 1, 100%).
(503d)는, 화합물 213e에서와 유사한 방법을 통해 합성하여 무색 고형물로 얻었다(563 ㎎, 90%):
IR (KBr) 3349, 2978, 2935, 1724, 1664, 1583, 1536, 1489, 1443, 1370, 1327, 1271, 1226, 1189, 1155, 1073, 990, 755;
1H NMR(CDCl3) δ 7.77(1H, d), 7.67(1H, m), 7.45-7.10(6H, m), 7.00(2H, d), 5.93-5.80(1H, m), 5.36-5.30(1H, m), 4.63-4.24(5H, m), 4.15-4.09(1H, m), 3.37-3.22(1H, m), 2.98-2.74(1H, m), 2.94(3H, s), 2.70-2.47(3H, m), 2.40-2.30(1H, m), 2.15-1.60(5H, m), 1.42(9H, s).
C33H42N4O11S·H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 54.99; H, 6.15; N, 7.77; S, 4.45.
실측치 : C, 54.60; H, 5.88; N, 7.49; S, 4.50.
MS (ES+) 725(19%), 720(91), 703(M+ + 1, 74), 647(76), 629(100), 433(78).
(504d)은, 화합물 217에서와 유사한 방법을 통해 합성하여 무색 포옴으로 얻었다(466 ㎎, 85%):
mp. 75-100℃;
[α]D 22 -99.3°(c0.60, CH2Cl2);
IR (KBr) 3335, 2978, 2937, 1728, 1669, 1584, 1525, 1487, 1444, 1416, 1369, 1328, 1272, 1227, 1188, 1155, 989, 754;
1H NMR(CDCl3) δ 7.82-7.77(1H, m), 7.66-7.65(1H, m), 7.46-7.32(4H, m), 7.26-7.10(2H, m), 7.04-6.98(2H, m), 5.68(1H, d), 5.37-5.31(1H, m), 5.11(1H, d), 5.02-4.88(2H, m), 4.66-4.42(2H, m), 3.35-3.17(1H, m), 2.98-2.89(1H, m), 2.96(3H, s), 2.84-2.78(1H, m), 2.72-2.47(1H, m), 2.42-2.32(1H, m), 2.14-1.58(6H, m), 1.43(9H, s).
C33H40N4O11S에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 56.56; H, 5.75; N, 8.00.
실측치 : C, 56.36; H, 5.82; N, 7.71.
MS (ES+) 723(56%), 718(90), 701(M+ + 1, 36), 645(100).
(505d)은, 화합물 217에서와 유사한 방법을 통해 합성하여 무색 포옴으로 얻었다(353 ㎎, 73 %):
mp. 80-115℃
[α]D 23-138°(c 0.11, MeOH);
IR(KBr) 3327, 2937, 1728, 1666, 1584, 1529, 1487, 1443, 1413, 1328, 1273, 1227, 1189, 1155, 1134, 989, 754;
1H NMR(D6-DMSO) δ 8.82(1H, d), 7.76-7.72(1H, m), 7.61-7.53(2H, m), 7.48-7.32(4H, m), 7.24-7.17(1H, m), 7.11-7.06(2H, m), 5.14-5.06(3H, m), 4.73-4.64(1H, m), 4.38-4.24(2H, m), 2.92(3H, s), 2.89-2.61(3H, m), 2.38-2.27(1H, m), 2.19-2.06(2H, m), 2.02-1.79(3H, m), 1.63-1.52(1H, m).
C29H32N4O11S·0.5H2O에 대한 원소 분석치
이론치: C, 53.29; H, 5.09; N, 11.57; S, 4.90.
슬측치 : C, 53.24; H, 5.14; N, 8.34; S, 4.86.
MS(ES+) 643(M - 1, 100%), 385(62).
(503e)는, 화합물 213e에서와 유사한 방법을 통해 합성하여 회백색 고형물로 얻었다(70%):
mp. 100-103℃
[α]D 25-84.0°(c 0.05, CH2Cl2)
IR(KBr) 3459-3359, 1722, 1664, 1514, 1368, 1328, 1278, 1247, 1155;
1H NMR(CDCl3) δ 7.52(1H, m), 7.06-6.99(2H, m), 5.69(1H, d, J=9.0), 5.23(1H, m), 4.61-4.16(6H, m), 3.36-3.19(1H, m), 2.96(3H, s), 2.67-2.49, 2.42-2.32, 2.06-1.89, 1.69(10H, 4m), 1.43(9H, s).
(504e)는, 화합물 216e에서와 유사한 방법을 통해 합성하여 백색 고형물로 얻었다(98%):
mp. 91-98℃
[α]D 25-112.5°(c 0.06, CH2Cl2)
IR(KBr) 3453-3364, 1727, 1668, 1513, 1420, 1368, 1245, 1155
1H NMR(CDCl3) δ 7.54(1H, d, J=5.3), 7.18(1H, d, J=7.18), 7.05(1H, d, J=5.4), 5.42(1H, d, J=8.9), 5.25(1H, m), 5.02(2H, m), 4.96-4.87(1H, m), 4.65-4.42(2H, m), 3.34-3.17(1H, m), 2.97-2.93(1H, m), 2.97(3H, s), 2.87-2.78, 2.73-2.50, 2.38-2.32, 2.13-1.88, 1.69-1.60(9H, 5m), 1.44(9H, s).
(505e). 무수 디클로로메탄(3 ml) 중의 217(0.33 g, 0.51 mmol) 용액을 수분으로부터 보호하면서 냉각시켰다(얼음/물). 여기에 교반하면서 트리플루오로아세트산(2 ml)을 첨가하고, 냉각 조를 제거한 후 2시간 동안 실온에서 유지시킨 뒤, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물은 디클로로메탄으로부터 3회 증발시키고, 디에틸 에테르로 분쇄하여 여과시켰다. 고형물은 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄 중의 0 내지 6%)를 통해 정제하여 백색 유리질 고형물인 생성물을 얻었다(0.296 g, 98%).
mp. 110-122℃
[α]D 22- 163.5°(c 0.1, CH3OH);
IR(KBr) 3514-3337, 1726, 1664, 1513, 1420, 1245, 1152, 1134, 990
1H NMR(CD3OD) δ 7.79(1H, d, J=5.2), 7.12(1H, d, J=5.2), 5.20(1H, m), 5.02-4.72(2H, m, H2O에 의해 차폐), 4.59-4.32(3H, m), 3.48-3.29, 3.08-2.75, 2.50-2.41, 2.31-2.22, 2.08-1.89, 1.72-1.63(11H, 6m), 2.95(3H, s).
(506a). 디클로로메탄(3 ml) 중의 212e(321 ㎎, 0.929 mmol) 및 (3S) t-부틸 3-아미노-5-디아조-4-옥소펜타노에이트(198 ㎎, 0.929mmol) 용액을 0℃로 냉각시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민(0.16 ml, 1.86 mmol) 및 [2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트(328 ㎎, 1.02 mmol)를 첨가했다. 이 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시킨 후 1M 황산수소 나트륨(2회), 수성 탄산 수소 나트륨(2회), 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 증발시켰다. 에틸 아세테이트로 용출하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 통해 무색 포옴 상태의 506a를 얻었다(425 ㎎, 85%).
[α]D 23- 124.9°(c 0.2, CH2Cl2);
IR(KBr) 3332, 2111, 1728, 1658, 1532, 1421, 1392, 1367, 1279, 1256, 1155;
1H NMR(CDCl3) δ 7.82(2H, m), 7.49(3H, m), 7.28(1H, d, J=9.3), 7.05(1H, d, J=7.3), 5.06(1H, s), 5.18(2H, m), 4.78(1H, m), 4.62(1H, m), 3.29(1H, m), 3.08-2.79(3H, m), 2.58(1H, dd, J=16.8, 5.6), 2.20-1.85(4H, m), 1.70(1H, m), 1.45(9H, s). MS(ES+) 539.58(M - 1, 97.8%) 529.59(100).
(506b)는 화합물(506a)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 제조하여 황오렌지색 고체(74%)를 얻었다: 융점 75℃(분해);
[α]D 20- 92.0° (c 0.036, CH2Cl2);
IR(KBr) 3438, 2904, 2113, 1728, 1669, 1523, 1368, 1328, 1155;
1H NMR(CDCl3) δ 7.48(1H, d, J=8.1), 5.83-5.68(1H, m), 5.55-5.50(1H, m), 5.43-5.14(1H, m), 4.83-4.45(3H, m), 3.40-3.19(1H, m), 2.98(3H, s), 2.92-2.30(4H, m), 2.24-1.70(6H, m), 1.43(9H, s).
(506c)는 화합물(506a)의 제조 방법과 유사한 방법으로 제조하여 담황색 포말상 물질을 얻었다(405 ㎎, 82%):
[α]D 20- 144° (c 0.2, CH2Cl2);
IR(KBr) 3339, 2978, 2958, 2112, 1728, 1674, 1530, 1459, 1415, 1367, 1274, 1252, 1154, 1063;
1H NMR(CDCl3) δ 7.23(1H, d, J=8.2), 5.51-5.31(2H, m), 5.21-5.16(1H, m), 4.77-4.55(3H, m), 3.68(3H, s), 3.35-3.18(1H, m), 3.04-2.51(4H, m), 2.40-2.30(1H, m), 2.09-1.66(5H, m), 1.45(9H, s);
MS(ES+) 493.
(506g)는 화합물(506a)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 제조하였다(81%).
[α]D 28- 146.7°(c 0.4, CH2Cl2);
IR(KBr) 3438, 2904, 2113, 1728, 1669, 1523, 1368, 1328, 1155;
1H NMR(CDCl3) δ 7.32(1H, d), 6.43(1H, d), 5.50(1H, s), 5.22(1H, m), 4.94(1H, m), 4.77(1H, m), 4.60(1H, m), 3.24(1H, m), 3.03-2.52(4H, m), 2.36(1H, m), 2.10-1.64(5H, m), 2.02(3H, s), 1.45(9H, s),
C21H20N6O7 에 대한 원소 분석치
이론치: C, 52.69; H, 6.32; N, :17.05
실측치: C, 52.51; H, 6.27; N, 17.36
MS(ES+) 477(M+- 1, 100%).
(507a). 무수 디클로로메탄(40 ㎖) 내의 화합물(506a)(3.0 g, 5.55 mmol)은 0℃로 냉각하고, 아세트산(1.1 ㎖, 5.55 mmol)내의 30% 브롬화수소산을 4분 동안에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물은 0℃에서 9분 동안 교반하였으며, 수성 중탄산 나트륨으로 급랭시켰다. 생성물은 에틸 아세테이트로 추출하고, 수성 중탄산 나트륨, 염수로 세척하고, 건조(황산 마그네슘)하고, 증발시켜 무색의 포말상 물질 2.97 g(92%)을 얻었다:
[α]D 23- 82.3°(c 0.23, CH2Cl2);
IR(KBr) 3333, 1726, 1659, 1530, 1458, 1447, 1422, 1395, 1368, 1279, 1256, 1222, 1155, 728
1H NMR(CDCl3) δ 7.81(2H, m), 7.50(3H, m), 7.11(1H, d, J=8.0), 7.01(1H, d, J=7.4), 5.20(2H, m), 5.00(1H, m), 4.06(2H, s), 3.28(1H, m), 3.20-2.70(4H, m), 2.42(1H, m), 2.10-1.85(4H, m), 1.72(1H, m), 1.44(9H, s).
C26H33N4O7Br·0.7H2O에 대한 원소 분석치
이론치: C, 51.53; H, 5.72; N, 9.24
실측치: C, 51.55; H, 5.52; N, 9.09
MS(ES+) 595, 593(M++ 1).
(507b)는 화합물(507a)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 제조하여 오렌지색 포말상 물질을 얻었다(68%).
[α]D 20- 135°(c 0.053, CH2Cl2);
IR(KBr) 3429, 2944, 2935, 1723, 1670, 1458, 1408, 1327, 1225, 1154, 991
1H NMR(CDCl3) δ 7.38(1H, d, J=8.2), 5.69(1H, d, J=9.3), 5.43-5.34(1H, m), 5.07-4.97(1H, m), 4.70-4.42(2H, m), 4.12(2H, s), 3.35-3.17(1H, m), 3.10-2.69(4H, m), 2.98(3H, s), 2.43-2.33(1H, m), 2.15-1.65(5H, m), 1.43(9H, s).
C20H31BrN4O8S 에 대한 원소 분석치
이론치: C, 42.33; H, 5.51; N, 9.87
실측치: C, 42.69; H, 5.52; N, 9.97
(507c)는 화합물(507a)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 제조하여 담황색의 포말상 물질을 얻었다(320 ㎎, 78%).
[α]D 20- 107°(c 0.2, CH2Cl2);
IR(KBr) 3401, 2956, 1726, 1670, 1528, 1452, 1415, 1395, 1368, 1276, 1251, 1155, 1064;
1H NMR(CDCl3) δ 7.07(1H, d, J=7.6), 5.47(1H, d, J=8.1), 5.21-5.16(1H, m) , 5.03-4.94(1H, m), 4.75-4.56(2H, m), 4.06(2H, s), 3.69(3H, s), 3.31-3.13(1H, m), 3.03-2.92(2H, m), 2.81-2.58(2H, m), 2.41-2.31(1H, m), 2.10-1.66(5H, m), 1.44(9H, s).
(507g)는 화합물(507a)의 제조 방법과 유사한 방법으로 제조하여 담황색 포말상 물질을 얻었다(수득율: 84%):
[α]D 22- 109.6°(c 0.1, CH2Cl2);
IR(KBr) 3324, 1727, 1659, 1535, 1458, 1444, 1423, 1369, 1279, 1256, 1223, 1155
1H NMR(CDCl3) δ 7.12(1H, d, J=7.8), 6.33(1H, d, J=7.5), 5.19(1H, m), 4.97(2H, m), 4.58(1H, m), 4.06(2H, s), 3.20(1H, m), 3.05-2.69(4H, m), 2.35(1H, m), 2.14-1.68(5H, m), 2.03(3H, s), 1.44(9H, s).
C21H31BrN4O7·0.3H2O에 대한 원소 분석치
이론치: C, 46.99; H, 5.93; N, 10.44
실측치: C, 46.97; H, 5.90; N, 10.35
(508a). DMF(4 ㎖)내에 화합물(506c)(547 ㎎, 1 mmol)을 용해시켜 제조한 용액에 불화 칼륨(145 ㎎, 2.5 mmol, 2.5 당량)을 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한후, 2,6-디클로로벤조산(229 ㎎, 1.2 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 반응시킨후, 에틸 아세테이트(30 ㎖)를 첨가하였다. 이 용액은 중탄산나트륨 포화 용액(30 ㎖), 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에서 농축하여 담황색 포말상 물질 590 ㎎(90%)을 얻었다:
[α]D 22- 85°(c 0.20, CH2Cl2);
IR(KBr) 3400, 2956, 1737, 1675, 1528, 1434, 1414, 1368, 1344, 1272, 1197, 1152, 1061;
1H NMR(CDCl3) δ 7.36-7.33(3H, m), 7.04(1H, d, J=8.0), 5.46(1H, d, J=7.8), 5.19-5.16(1H, m), 5.08(2H, AB), 4.97-4.55(1H, m), 3.68(3H, s), 3.30-3.10(1H, m), 3.01-2.50(4H, m), 2.40-2.33(1H, m), 2.15-1.60(5H, m), 1.44(9H, s).
C28H34Cl2N4O10 에 대한 원소 분석치
이론치: C, 51.15; H, 5.21; N, 8.52
실측치: C, 51.35; H, 5.32; N, 8.56
(284)은 화합물(504)로부터 화합물(505)를 제조하기 위해 사용한 방법을 이용하여 화합물(508a)로부터 합성하여 백색 고체 330 ㎎(65%)을 얻었다. 융점: 115℃(분해):
[α]D 20- 107°(c 0.2, CH2Cl2);
IR(KBr) 3340, 2954, 1738, 1664, 1530, 1434, 1272, 1198, 1148, 1060;
1H NMR(D6-DMSO) δ 8.91(1H, d, J=7.2H), 7.67-7.63(3H, m), 7.54(1H, d, J=8.0), 5.24(2H, s), 5.20-5.15(1H, m), 4.79-4.70(1H, m), 4.46-4.37(2H, m), 3.58(3H, s), 3.33-3.20(1H, m), 2.94-2.55(4H, m), 2.30-1.60(6H, m).
C24H26C12N4O10·H2O 에 대한 원소 분석치
이론치: C, 46.54; H, 4.56; N, 9.05
실측치: C, 46.36; H, 4.14; N, 8.88
(508b)는 화합물(508a)을 제조하는 방법과 유사한 방법으로 합성하여 담황색 포말상 물질(460 ㎎, 82%)을 얻었다:
[α]D 22 -115°(c 0.20, CH2Cl2);
IR(KBr) 3413, 2960, 1729, 1675, 1528, 1514, 1461, 1421, 1368, 1265, 1116, 1096;
1H NMR(CDCl3) δ 7.27-7.03(4H, m), 5.48(1H, d, J=8.2), 5.20-5.14(1H, m), 5.04(2H, AB), 4.93-4.86(1H, m), 4.80-4.56(2H, m), 3.77(3H, s), 3.32-3.15(1H, m), 3.00-2.56(4H, m), 2.37(6H, s), 2.19-1.77(5H, m), 1.45(9H, s), 2.41-2.25(1H, m).
MS(ES+) 617.
(285)는 화합물(284)의 제조 방법과 유사한 방법으로 합성하여 백색 고체(303 ㎎, 78%)를 얻었다. 융점: 110℃(분해):
[α]D 20 -128°(c 0.10, CH2Cl2);
IR(KBr) 3339, 2958, 1731, 1666, 1529, 1420, 1266, 1248, 1115, 1070
1H NMR(D6-DMSO) δ 8.90(1H, d, J=7.4), 7.54(1H, d, J=7.9), 7.36-7.28(1H, m), 7.17-7.14(2H, m), 5.19-5.15(3H, m), 4.84-4.74(1H, m), 4.45-4.37(2H, m), 3.59(3H, s), 3.45-3.25(1H, m), 2.95-2.64(4H, m), 2.35(6H, s), 2.30-1.60(6H, m).
C26H32N4O10·H2O에 대한 원소 분석치
이론치: C, 53.98; H, 5.92; N, 9.68
실측치: C, 53.50; H, 5.52; N, 9.49
MS(ES+) 559.
(510a). 무수 디클로로메탄(50 ㎖)내에 화합물(506a)(2.27 g, 4.2 mmol)을 용해시켜 제조한 용액은 질소하의 0℃에서 아세트산(1.84 ㎖, 9.2 mmol, 2.2 당량)내의 30% 브롬화수소산으로 처리하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 이 반응을 완료시키고, 매질 내에서 결정화된 백색 고체를 얻었다. 이 고체는 여과하고, 에틸아세테이트와 디에틸에테르로 세척하여 [3S(1S,9S)] 5-브로모-3-(9-벤조일아미노-6,10-디옥소-1,2,3,4,7,8,9,10-옥타히드로-6H-피리다지노[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복사미도)-4-옥소펜타노산(2.20 g, 100%)을 얻고, 추가 정제없이 사용하였다:
1H NMR(D6-DMSO) δ 8.87(1H, d, J=7.3), 8.63(1H, d, J=7.6), 7.91-7.87(2H, m), 7.60-7.44(3H, m), 6.92(1H, bs), 5.14-5.09(1H, m), 4.92-4.65(2H, m), 4.43(2H, AB), 4.41-4.35(1H, m), 3.33-3.22(1H, m), 2.98-2.90(1H, m), 2.89-2.57(2H, m), 2.35-2.15(3H, m), 1.99-1.91(2H, m), 1.75-1.60(2H, m).
무수 DMF(10 ㎖)내에 브로모케톤(535 ㎎, 1 mmol)을 용해시켜 제조한 용액은 질소 하에서 불화 칼륨(150 ㎎, 2.5 mmol, 2.5 당량)으로 처리하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 2-머캅토티아졸(140 ㎎, 1.2 mmol, 1.2 당량)로 처리하였다. 하룻밤 반응시킨 후, 에틸아세테이트(150 ㎖)를 첨가하고, 유기 용액은 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공하에서 환원시켰다. 잔류물은 디에틸 에테르 내에서 결정화하고, 여과하고, 실리카 겔 상에서 디클로로메탄 내의 메탄을 구배(0% 내지 5%)를 이용하여 정제하고, 증발시켜 백색 고체(344 ㎎, 60%)를 얻었다. 융점: 90-95℃(분해):
[α]D 20 -82°(c 0.2, CH2Cl2);
IR(KBr) 3328, 2941, 1745, 1659, 1535, 1422, 1276, 1255, 1223, 1072;
1H NMR(D6-DMSO) δ 8.92(1H, d, J=7.6), 8.68(1H, d, J=7.6), 7.98-7.90(2H, m), 7.75-7.67(1H, m), 7.64-7.50(4H, m), 5.22-5.18(1H, m), 4.95-4.74(2H, m), 4.58-4.38(3H, m), 3.52-3.19(1H, m), 3.05-2.65(4H, m), 2.40-1.50(6H, m).
C25H27N5O4S2·H2O 에 대한 원소 분석치
이론치: C, 50.75; H, 4.94; N, 11.84
실측치 : C, 51.34; H, 4.70; N 11.58
MS(ES+) 572.
(509b). 무수 디메틸포름아미드(1.5 ㎖)내의 화합물(507a)(100 ㎎, 0.17 mmol)은 1-페닐-1H-테트라졸-5-티올(33 ㎎, 0.187 mmol)과 불화 칼륨(15 ㎎, 0.34mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산 나트륨 수용액(x2), 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 증발시켰다. 이 생성물은 실리카 겔 상에서 용출제로 에틸 아세테이트를 이용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 무색 포말상 물질(103 ㎎, 88%)을 얻었다:
[α]D 23 -92.2°(c 0.1, CH2Cl2);
IR(KBr) 3334, 1726, 1660, 1528, 1501, 1417, 1394, 1368, 1279, 1153, 1155;
1H NMR(CDCl3) δ 7.82(2H, m), 7.60-7.40(8H, m), 7.39(1H, d, J=8.1), 7.05(1H, d, J=7.3), 5.26(1H, m), 5.15(1H, m), 4.99(1H, m), 4.60(2H, m), 4.30(1H, d, J=17.2H), 3.32(1H, m), 2.10-2.75(4H, m), 2.40(1H, m), 2.24(1H, m), 1.90(3H, m), 1.75(1H, m), 1.44(9H, s).
MS(ES+) 691.47(M++1).
(280)은 화합물(504)로부터 화합물(505)을 제조하기 위해 사용한 방법으로 합성하였다. 디클로로메탄(1 ㎖)내의 화합물(509b)(98 ㎎, 0.142 mmol)은 0℃로 냉각하고, 트리플루오로아세트산(1 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물은 감압하에서 증발시키기 전에 0℃에서 15분 및 실온에서 30분 동안 교반하였다. 잔류물은 무수 톨루엔으로 분쇄하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 용출제로 디클로로메탄 내의 10% 메탄올을 이용하는 크로마토크래피를 수행하여 무색의 유리질 물질을 얻었으며, 디클로로메탄/디에틸 에테르로부터 결정화하여 무색 고체(62 ㎎, 69%)를 얻었다. 융점: 145℃ (분해):
[α]D 22-80.9°(c 0.1, CH2Cl2);
IR(KBr) 3400, 1727, 1658, 1530, 1501, 1460, 1445, 1416, 1280, 1254
1H NMR(CDCl3) δ 8.00(1H, m), 7.79(2H, d, J=6.7), 7.58-7.30(9H, m), 5.25(2H, m). 4.94(1H, m), 4.53(2H, m), 4.35(1H, m), 3.35(1H, m), 3.01(3H, m), 2.73(1H, m), 2.38(1H, m), 1.98(4H, m), 1.64(1H, m)
C29H30N8O7S·0.2TFA 에 대한 원소 분석치
이론치: C, 53.71; H, 4.63; N, 17.04
실측치: C, 53.97; H, 4.92; N, 16.77.
MS(ES+) 633.55(M+ - 1).
(509c)는 화합물(509b)의 제조 방법과 유사한 방법으로 제조하여 무색 유리질 물질을 얻었다(34%):
[α]D 22 -77.1°(c 0.25, CH2Cl2);
IR(필름) 3311, 1724, 1658, 1603, 1578, 1536, 1488, 1458, 1426, 1368, 1340, 1279, 1256, 1231, 1155, 707;
1H NMR(CDCl3) δ 8.29(2H, m), 7.84(2H, m), 7.48(4H, m), 7.22(3H, m), 5.20(2H, m), 4.90(2H, m), 4.58(1H, m), 3.29(1H, m), 3.20-2.70(4H, m), 2.38(2H, m), 1.96(4H, m), 1.68(1H, m), 1.42(9H, s)
MS(ES+) 608.54(M + 1).
(283)은 화합물(280)의 제조 방법과 유사한 방법으로 제조하여 무색의 포말상 물질을 얻었다(100%). 융점: ∼125℃:
[α]D 19 -84.1°(c 0.1, 20% MeOH/CH2Cl2)
IR(KRr) 3401, 1736, 1663, 1538, 1489, 1459, 1425, 1281, 1258, 1200, 1134;
1H HMR(CD3OD/CDCl3) δ 8.38(2H, m), 7.84-7.40(8H, m), 5.16(4H, m), 4.80(1H, m), 4.56(1H, m), 3.50(1H, m), 3.12(2H, m), 2.82(2H, m), 2.37(1H, m), 2.10-1.65(5H, m).
C27H29N5O8·0.4H2O 에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 51.77; H, 4.61; N, 10.41
실측치 : C, 52.19; H, 4.93; N, 9.99
(509d)는 화합물(509b)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 합성하여 무색 고체(49.6 ㎎, 82%)를 얻었다:
1H NMR (CDCl3) δ 8.02(1H, s), 7.95-7.86(1H, m), 7.84-7.76(2H, m), 7.62-7.35(4H, m), 7.22-7.07(1H, m), 6.43(1H, d), 5.26-5.08(2H, m), 5.03-4.72(3H, m), 4.66-4.50(1H, m), 3.43-3.19(1H, m), 3.15-2.97(1H, m), 2.86-2.72(3H, m), 2.48-2.31(1H, m), 2.18-1.60(6H, m), 1.43(9H, s).
(510d)은 화합물(280)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 합성하여 무색 고체(25.7 ㎎, 57%)를 얻었다. 융점: 140-180℃:
IR(KBr) 3391, 2945, 1733, 1664, 1530, 1422, 1363, 1277, 1259, 1204;
1H NMR(CD3OD) δ 8.23(1H, s), 7.94(1H, d), 7.87(2H, d), 7.54-7.42(3H, m), 6.48(1H, d), 5.22-5.15(1H, m), 4.57-4.46(1H, m), 3.62-3.41(1H, m), 3.22-3.13(1H, m), 3.02-2.81(2H, m), 2.70-1.80(6H, m).
C26H28N608·1.5H2O 에 대한 원소 분석치
이론치: C, 54.30; H, 5.35; N, 14.61.
실측치: C, 54.14; H, 5.35; N, 13.04.
MS(ES+) 551 (M-1, 100%).
C26H29N6O8(MH+)에 대한 정확한 중량치
이론치 : 553.2047
실측치 : 553.2080
(505f)은 화합물(507b)과 3-클로로-2-히드록시-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 이용하는 화합물(508a)의 제조 방법과 유사하게 제조하고, 그 직후 트리플루오로아세트산으로 화합물(504f)을 가수분해하여 갈색 분말을 얻었다(65 ㎎, 30%):
[α]D 20 -128°(c 0.10, MeOH);
IR(KBr) 3414, 2928, 1667, 1527, 2459, 1407, 1328, 1274, 1153, 1134;
1H NMR(MeOD) δ 9.35(1H, d, J=6.6H), 8.34(1H, t, J=7.2H), 7.99-7.95(1H, m), 7.76-7.69(1H, m), 5.85-5.45(3H, m), 5.30-5.21(1H, m), 4.93-4.66(2H, m), 3.81-3.65(1H, m), 3.66(3H, m), 3.45-2.52(4H, m), 2.52-1.71(6H, m), [참조 : 디.제이.라스타 일동, J. Med. Chem. 38, 4687-4692(1995)].
(504g)는 화합물(509b)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 제조하여 무색 포말상 물질을 얻었다(83%):
[α]D 23 -112.7°(c 0.2, CH2Cl2);
IR(KBr) 3312, 1726, 1668, 1501, 1413, 1395, 1369, 1328, 1276, 1254, 1155;
1H NMR(CDCl3) δ 7.59(5H, m), 7.48(1H, d, J=8.0), 5.68(1H, d, J=9.0), 5.37(1H, m), 4.95(1H, m), 4.62-4.31(4H, m), 3.36(1H, m), 2.98(3H, s), 2.88(4H, m), 2.66(1H, m), 2.42(2H, m), 1.98(1H, m), 1.75(1H, m), 1.43(9H, s).
(280b)은 화합물(280)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 제조하여 무색 포말상 물질을 얻었다(100%): 융점 120-125℃;
[α]D 25 -112.4°(c 0.1, CH2Cl2);
IR(KBr) 3328, 1730, 1664, 1529, 1501, 1410, 1328, 1277, 1219, 1153, 1134, 991;
1H NMR(CDCl3) δ 8.07(1H, d, J=7.8), 7.58(5H, s), 6.41(1H, d, J=9.5), 5.32(1H, m), 5.04(1H, m), 4.70(1H, d, J=17.5), 4.60(3H, m), 3.50-2.9(3H, m), 2.98(3H, s), 2.45(2H, m), 2.06(4H, m), 1.68(1H, m).
(540h)는 화합물(509b)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 제조하여 무색포말상 물질을 얻었다(24%):
[α]D 23 -101.0°(c 0.2, CH2Cl2);
IR(KBr) 3330, 1727, 1669, 1425, 1396, 1369, 1328, 1276, 1256, 1231, 1155, 1137, 991;
1H NMR(CDCl3) δ 8.28(2H, br d, J=9.4), 7.71(1H, d, J=7.9), 7.22(2H, s), 6.03(1H, d, J=9.4), 5.36(1H, m), 4.95(2H, m), 4.52(2H, m), 3.29(1H, m), 3.07(3H, s), 3.23-2.75(3H, m), 2.66-2.35(2H, m), 2.30-1.60(5H, m), 1.42(9H, s).
(283b)은 화합물(280)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 제조하여 무색 포말상 물질을 얻었다(100%). 융점: 120-I25℃:
[α]D 25 -85.2°(c 0.1, 10% CH3OH/CH2Cl2);
IR(KBr) 3337, 1738, 1667, 1560, 1457, 1424, 1326, 1317, 1278, 1258, 1200, 1189, 1150, 1133, 991;
1H NMR(CDCl3/CD3OD) δ 8.35(2H, m), 7.54(2H, m), 5.32(2H, m), 4.83(2H, m), 4.45(2H, m), 3.43-2.77(4H, m), 2.97(3H, s), 2.42(2H, m), 2.05-1.72(5H, m).
(508c)는 화합물(509b)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 제조하여 담황색 포말상 물질(544 ㎎, 97%)을 얻었다:
[α]D 20 -86°(c 0.19, CH2Cl2);
IR(KBr) 3426, 2947, 1725, 1669, 1551, 1418, 1383, 1253, 1155, 1064;
1H NMR(CDCl3) δ 8.49(2H, d, J=4.8), 7.13(1H, d, J=7.9), 7.03-6.98(1H, m), 5.47(1H, d, J=7.9), 5.23-5.19(1H, m), 5.09-5.01(1H, m), 4.84-4.51(2H, m), 4.04(2H, AB), 3.69(3H, s), 3.38-3.19(1H, m), 3.06-2.64(4H, m), 2.40-1.76(6H, m), 1.43(9H, s).
C25H34N6O8S 에 대한 원소 분석치
이론치: C, 51.89; H, 5.92; N, 14.52.
실측치: C, 51.49; H, 6.04; N, 13.87.
MS(ES+) 579.
(511c)은 화합물(280)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 제조하여 백색 분말(370 ㎎, 79%)을 얻었다. 융점: 105℃(분해):
[α]D 22 -94°(c 0.20, CH2Cl2);
IR(KBr) 3316, 3057, 2957, 1724, 1664, 1252, 1416, 1384, 1254, 1189, 1063;
1H NMR(D6-DMSO) δ 8.85(1H, d, J=7.8), 8.62(2H, d, J=4.7), 7.53(1H, d, J=8.0), 7.28-7.23(1H, m), 5.21-5.17(1H, m), 4.87-4.79(1H, m), 4.47-4.35(2H, m), 4.23(2H, AB), 3.58(3H, s), 3.30-3.21(1H, m), 2.95-2.50(4H, m), 2.35-1.60(6H, m).
C21H26N6O8S·H2O 에 대한 원소 분석치
이론치: C, 46.66; H, 5.22; N, 15.55.
실측치: C, 46.66; H, 5.13; N, 15.07.
MS(ES+) 523, (ES+) 521.
(508d)는 화합물(509b)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 합성하여 무색고체(269 ㎎, 87%)를 얻었다. 융점: 80-110℃:
[α]D 23 -108°(c 0.60, CH2Cl2);
IR(KBr) 3315, 2977, 1727, 1688, 1527, 1501, 1458, 1418, 1368, 1279, 1250, 1155, 1064;
1H NMR(CDCl3) δ 7.70(1H, d), 7.63-7.53(5H, m), 5.84(1H, d), 5.34-5.27(1H, m), 5.05-4.92(1H, m), 4.78-4.54(3H, m), 4.38(1H, d), 3.66(3H, s), 3.37-3.19(1H, m), 3.07-2.94(1H, m), 2.91-2.82(2H, m), 2.71-2.56(1H, m), 2.40-2.30(1H, m), 2.19-2.13(1H, m), 2.08-1.68(4H, m), 1.42(9H, s).
MS(ES+) 667(31%), 645 (M++1, 100), 589 (62).
(280c)은 화합물(280)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 합성하여 옅은 크림색 고체(203 ㎎, 88%)를 얻었다. 융점: 105-130℃:
[α]D 22 -235°(c 0.11, MeOH);
IR(KBr) 3342, 2951, 1727, 1667, 1529, 1501, 1459, 1416, 1276, 1252, 1225, 1192, 1062;
1H NMR(D6-DMSO) δ 8.89(1H, d), 7.69(5H, s), 7.50(1H, d), 5.18-5.11(1H, m), 4.79-4.69(1H, m), 4.57(2H, s), 4.42-4.32(1H, m), 3.54(3H, s), 2.92-2.63(3H, m), 2.21-1.82(5H, m), 1.65-1.57(1H, m).
MS(ES+) 587 (M - 1, 100%).
(508c)는 화합물(509b)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 합성하여 옅은 오렌지색 고체(199 ㎎, 25%)를 얻었다. 융점: 80-120℃:
[α]D 23 -89°(c 0.51 CH2Cl2);
IR(KBr) 3333, 2978, 1726, 1669, 1578, 1536, 1478, 1426, 1368, 1277, 1253, 1232, 1155, 1064;
1H NMR(CDCl3) δ 8.41-8.18(2H, m), 7.81(1H, d), 7.26-7.20(2H, s), 5.91(1H, d), 5.24-5.16(1H, m), 5.07-4.86(3H, m), 4.81-4.51(2H, m), 3.67(3H, s), 3.34-3.16(1H, m), 3.10-2.81(3H, m), 2.72-2.54(1H, m), 2.41-2.31(1H, m), 2.07-1.62(5H, m), 1.47(9H, s).
MS(ES+) 562 (m++1, 100%), 506 (38).
(283c)은 화합물(280)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 합성하여 회색 분말(167 ㎎, 98%)을 얻었다. 융점: 90-105℃:
[α]D 22 -106°(c 0.1 MeOH);
IR(KBr) 3325, 3070, 2956, 1669, 1544, 1423, 1256, 1199, 1133, 1062;
1H NMR(D6-DMSO) δ 8.95(1H, d), 8.45-8.20(2H, m), 7.53-7.45(3H, m), 5.19-5.08(3H, m), 4.70-4.62(1H, m), 4.41-4.30(2H, m), 3.53(3H, s), 2.92-2.68(3H, m), 2.22-2.06(2H, m), 1.95-1.82(2H, m), 1.63-1.53(1H, m).
MS(ES+) 506(m+ +1, 100%).
(512a)는 화합물(509b)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 제조하여 무색 포말상 물질을 얻었다(83%):
[α]D 22 -129.6°(c 0.1, CH2Cl2);
IR(KBr) 3323, 1726, 1664, 1531, 1501, 1444, 1415, 1394, 1369, 1279, 1254, 1156;
1H NMR(CDCl3) δ 7.59(5H, s), 7.37(1H, d, J=7.9), 6.38(1H, d, J=7.4), 5.27(1H, m), 4.98(2H, m), 4.58(2H, d + m), 4.28(1H, d, J=17.2), 3.28(1H, m), 3.10-2.65(4H, m), 2.31(2H, m), 2.03(3H, s), 2.10-1.72(4H, m), 1.48(9H, s).
(280d)은 화합물(280)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 제조하여 무색 포말상 물질을 얻었다(77%):
[α]D 22 -93.3°(c 0.1, CH2Cl2);
IR(KBr) 3316, 1728, 1659, 1531, 1501, 1415, 1341, 1278, 1253, 1222, 1185;
1H NMR(CDCl3) δ 8.05(1H, d, J=7.9), 7.57(5H, br s), 5.30(1H, m), 5.01(2H, m), 4.70-4.10(4H, m), 3.40-2.85(4H, m), 2.62(1H, m), 2.33(1H, m), 2.27-1.65(5H, m), 2.01(3H, s).
(512b)는 화합물(509b)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 제조하여 무색 포말상 물질을 얻었다(9%):
IR(KBr) 3333, 1727, 1661, 1542, 1427, 1369, 1279, 1257, 1232, 1156;
1H NMR(CDCl3) δ 8.30(2H, m), 7.20(3H, m), 6.45(1H, d, J=7.4), 5.17(1H, m), 4.91(3H, m), 4.55(1H, m), 3.27(1H, m), 3.14-2.70(4H, m), 2.41(1H, m), 2.04(3H, s), 2.10-1.65(6H, m), 1.44(9H, s).
(283d)은 화합물(280)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 제조하여 무색 포말상 물질을 얻었다(100%):
[α]D 22 -106.0°(c 0.2, 10% CH3OH/CH2Cl2);
IR(KBr) 3312, 1735, 1664, 1549, 1426, 1279, 1258, 1200, 1135;
1H NMR(CDCl3) δ 8.27(2H, m), 7.46(2H, m), 5.09(1H, m), 4.79(3H, m), 4.47(1H, m), 3.40(1H, m), 3.30-2.70(3H, m), 2.54(1H, m), 2.30(1H, m), 1.98(3H, s), 2.05-1.65(4H, m).
(245b)는 화합물(245)를 위해 기술한 방법에 의해 (1S,9R) 9-벤조일아미노-1,2,3,4,7,8,9,10-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다지노[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산으로부터 제조하여 무색 포말상 물질(부분입체이성질체의 ∼1:1 혼합물)(416 ㎎, 85%)을 얻었다:
IR(KBr) 3392, 3302, 2942, 1792, 1642, 1529, 1520, 1454, 1119 ;
1H NMR (CDCl3) δ7.79 (2H, m), 7.51-7.09 (10H, m), 5.52 (0.5H, d, J=5.3), 5.51 (0.5H, s), 5.36 (1H, m), 4.84(1H, m), 4.74-4.59 (1.5H, m), 4.51(1H, m), 4.38 (0.5H, m), 3.22-2.83(5H, m), 2.51 (1H, m), 2.25 (2H, m), 2.01-1.46 (6H, m).
C28H32N4O6·0.75H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 62.97; H, 6.32; N, 10.49.
실측치 : C, 63.10; H, 6.16; N, 10.21.
MS (ES+) 521 (M + 1, 100%).
(246b)은 화합물(246)을 위해 기술한 방법에 의해 화합물(245b)로부터 제조하여 백색 분말 104 ㎎(33%)을 얻었다. 융점: 115-119℃:
[α]D 24-19.8°(c 0.2 MeOH);
IR (KBr) 3293, 2944, 1786, 1639, 1578, 1537, 1489, 1450, 1329, 1162, 1124;
1H NMR (CD3OD) δ7.85 (2H, d, J=7.0), 7.49 (3H, m), 5.49 (1H, m), 4.55 (1H, m), 4.30 (2H, m), 3.40 (1H, m), 3.19-2.89 (3H, m), 2.63 (2H, m), 2.16-1.81 (5H, m), 1.60 (3H, m).
C21H26N4O6·H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 56.24; H, 6.29; N, 12.49.
실측치 : C, 56.54; H, 6.05; N, 12.29.
MS (ES+) 429 (M - 1, 100%).
화합물(513a) 내지 화합물(513j)는 다음과 같이 제조하였다.
(513a)은 화합물(513d/e)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 제조하여 유상 물질로 부분입체이성질체(670 ㎎, 50%)의 혼합물을 얻었다:
IR (KBr) 3331, 2946, 1790, 1723, 1713, 1531, 1329, 1257, 1164, 1120, 1060, 977, 937, 701;
1H NMR (CDCl3) δ7.36-7.18 (5H, m), 5.99-5.83 (1H, m), 5.41-5.34 (2H, m), 5.28-5.18 (2H, m), 4.59-4.56 (2H, m), 4.32-3.96 (2H, m), 3.85-3.73 (1H, m), 3.02-2.76 (3H, m), 2.49-2.34 (1H, m).
(513b)은 화합물(513d/e)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 제조하여 투명한 유상 물질로 부분입체이성질체의 혼합물(8 g, 51%)을 얻었다:
[α]D 20-13°(c 0.25, CH2Cl2); IR (KBr) 3325, 2959, 2875, 1790, 1723, 1535, 1420, 1328, 1257, 1120, 1049, 973, 937;
1H NMR (CDCl3) δ6.02-5.80 (1H, m), 5.53-5.46 (2H, m), 5.37-5.21 (2H, m), 4.58 (2H, d, J = 5.5), 4.50-4.46 (0.5H, m), 4.34-4.25 (1H, m), 4.19-4.12 (0.5H, m), 3.06-2.77 (1H, m), 2.53-2.35 (1H, m), 1.85-1.50 (8H, m).
C13H19NO5 에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 57.98; H, 7.11; N, 5.20.
실측치 : C, 56.62; H, 7.22; N, 4.95.
MS (ES+) 270
(513c)은 화합물(513d/e)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 합성하여 담황색 유상 물질로 단일 이성질체를 얻었다(20%):
[α]D 24-63.1°(c 0.2, CH2Cl2); IR (필름) 3338, 2948, 1791, 1723, 1529, 1421, 1330, 1253, 1122, 984, 929, 746;
1H NMR (CDCl3) δ 7.20 (4H, m), 5.87 (1H, m), 5.61 (1H, d, J = 5.4), 5.35-5.10 (2H, m), 4.70 (1H, m), 4.56 (3H, m), 3.33-3.19 (2H, m), 3.10-2.94 (2H, m), 2.81 (1H, dd, J = 8.3, 17.3), 2.43 (1H, dd, J = 10.5, 17.3).
(513d)과 (513d/e)은 문헌[참조: 챔프만, Biorg, ＆ Med. Chem. Lett., 2, 615-618 페이지 (1992)]에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 에틸 아세테이트를 이용하는 추출후, 탄산수소나트륨으로 세척하고, 생성물은 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 중발시켜 생성물과 벤질 알콜을 함유하는 유상 물질을 얻었다. 헥산 (200 ㎖)(사용된 AllocAsp(CO2tBu)CH2OH 56 g 마다 헥산 200 ㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 교반하고, 하룻밤 동안 냉각하였다. 이와 같이 조작하여 유상 고체를 얻었다. 액체는 경사분리하고, 크로마토그래피를 위해 보존하였다. 전술한 유상 잔류물은 에틸 아세테이트 내에 용해시키고, 증발시켜 헥산(∼500 ㎖)내의 10% 에틸 아세테이트로부터 결정화한 유상 물질을 얻었다. 이 고체를 여과하여 화합물(513d)(12.2 g, 19%)을 얻었다. 융점: 108-110℃:
[α]D 24 +75.72°(c 0.25, CH2Cl2) ;
IR (KBr) 3361, 1778, 1720, 1517, 1262, 1236, 1222, 1135, 1121, 944, 930, 760;
1H NMR (CDCl3) δ7.38 (5H, m), 5.90 (1H, m), 5.37(0.5H, m), 5.26(2.5H, m), 4.87(1H, ABq), 4.63(3H, m), 4.31(1H, m), 3.07(1H, dd), 2.46(1H, dd).
C15H17NO5 에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 61.85; H, 5.88; N, 4.81.
실측치 : C, 61.85; H, 5.89; H, 4.80.
전술한 액체를 모아서 증발시켜 벤질 알콜을 함유하는 유상 물질(~200 g)을 얻었다. 헥산/에틸 아세테이트(9:1, 100 ㎖)를 첨가하고, 생성물은 헥산 내의 10% 에틸 아세테이트를 용출제로 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 과량의 벤질 알콜을 제거한 후, 디클로로메탄/헥산(10% 에틸 아세테이트를 함유하는 1:1 혼합물)을 용출제로 사용하는 크로마토그래피를 수행하였다. 이와 같은 조작으로 화합물(513d)을 일부 함유하는 화합물(513e)을 얻었다(20.5g, 32%). 융점: 45-48℃:
[α]D 24 -71.26°(c 0.25, CH2Cl2) ;
IR (KBr) 3332, 1804, 1691, 1536, 1279, 1252, 1125, 976.
1HNMR (CDCl3) δ7.38 (5H, m), 5.91 (1H, m), 5.54 (1H, d, J = 5.2), 5.38 (3H, m) ; 4.90 (1H, ABq); 4.60 (4H, m), 2.86 (1H, dd); 2.52 (1H, dd).
C15H17NO5·0.1H2O 에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 61.47; H, 5.91; N, 4.78.
실측치 : C, 61.42; H, 5.88; N, 4.81.
(513f)은 화합물(513d/e)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 합성하여 무색 유상 물질(152 ㎎, 79%)을 얻었다:
IR (필름) 3334, 2983, 2941, 1783, 1727, 1713, 1547, 1529, 1422, 1378, 1331, 1313, 1164, 1122, 1060, 938;
1H NMR (CDCl3) δ6.09-5.82 (2H, m), 5.50-5.18 (3H, m), 4.64-4.54 (2H, m), 4.27-4.16 (1H, m), 3.95-3.78 (1H, m), 3.73-3.56 (1H, m), 3.05-2.77 (1H, m), 2.56-2.37 (1H, m), 1.35-1.17 (4H, m).
C10H15NO5 에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 52.40; H, 6.60; N, 6.11.
실측치 : C, 52.16; H, 6.62; N, 5.99.
MS (ES+) 229 (M+ + 1, 100%).
(513g). 피리딘(10 ㎖)내에 2-페녹시벤조일 클로라이드(579 ㎎, 2.49 mmol)와 화합물(517)(600 ㎎, 2.07 mmol)을 용해시켜 제조한 용액에 디메틸아미노-피리딘(76.0 ㎎, 622 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물은 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 염수(25 ㎖)를 첨가하고, 에틸 아세테이트(30 ㎖, 20 ㎖)를 이용하여 추출하였다. 모은 유기 추출물은 1M 염화수소산(3 x 25 ㎖), 탄산수소나트륨 포화수용액(2 x 25 ㎖) 및 염수(25 ㎖)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 옅은 오렌지색 유상 물질은 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄 내의 1-10% 아세톤)로 정제하여 무색 유상 물질(447 ㎎, 44%)을 얻었다:
IR (필름) 3375, 2980, 1721, 1712, 1602, 1579, 1514, 1484, 1451, 1368, 1294, 1250, 1234, 1161, 1137, 1081, 754;
1H NMR (CDCl3) δ7.98-7.93 (1H, m), 7.50-7.41 (1H, m), 7.35-7.25 (2H, m), 7.22-7.03 (3H, m), 6.95 (3H, d), 5.95-5.76 (1H, m), 5.57(1H, d), 5.30-5.13 (2H, m), 4.51 (2H, d), 4.25 (2H, d), 4.18-4.04 (1H, m), 3.88 (1H, m), 3.50 (1H, m), 2.51 (2H, m), 1.41 (9H, s). MS (ES+) 508 (57%), 503(76).
486(M++1, 45), 468(27), 412(100).
C26H32NO8(MH+)에 대한 정확한 중량치
이론치 : 486.2128.
실측치 : 486.2158.
(513h)는 화합물(513g)을 위해 기재된 방법에 의해 (3S,4R) t-부틸 (N-알릴옥시카르보닐)-3-아미노-4,5-디히드록시펜타노에이트로부터 제조하여 무색 유상 물질(562 ㎎, 85%)을 얻었다:
IR (필름) 3418, 2980, 1722, 1711, 1512, 1368, 1278, 1245, 1198, 1157, 1139;
1H NMR (CDCl3) δ8.90 (1H, d, J = 8.6), 8.21 (1H, dd, J = 1.2, 7.3), 8.04 (1H, d, J = 8.2), 7.89 (1H, dd, J = 1.5, 7.9), 7.67-7.46 (3H, m), 5.88 (1H, m), 5.49 (1H, d, J = 9.0), 5.35-5.18 (2H, m), 4.57-4.46 (4H,m), 4.19 (2H, m), 2.67 (2H, m), 1.40 (9H, s).
C24H29NO7 에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 65.00; H, 6.59; N, 3.16.
실측치 : C, 64.74; H, 6.56; N, 3.09.
M.S. (ES+) 466 (M+Na, 100%), 444 (M+1, 39), 388 (44).
(513i)는 화합물(513g)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 합성하여 무색 유상 물질(569 ㎎, 85%)을 얻었다:
IR (필름) 3400, 1723, 1712, 1584, 1528, 1489, 1443, 1367, 1276, 1232, 1190, 1161, 1098, 1074, 995, 755;
1H NMR (CDCl3) δ 8.65-8.59 (1H, d), 7.84-7.66 (2H, m), 7.45-711 (5H, m), 7.05-6.97 (2H, m), 6.00-5.78 (1H, m), 5.54-5.14 (2H, m), 4.62-4.52 (2H, m), 4.42-4.32 (2H, m), 4.08-4.22 (2H, m), 2.78-2.47 (2H, m), 1.44 (9H, s).
MS (ES+) 508 (100%), 486 (M+ + 1, 33).
C26H32NO8(MH+)에 대한 정확한 중량치
이론치 : 486.2128.
실측치 : 486.2121.
(513j)는 화합물(513g)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 합성하여 옅은 오렌지색 유상 물질(905 ㎎, 91%)을 얻었다:
IR (필름) 3418, 3383, 2980, 1722, 1711, 1601, 1517, 1450, 1424, 1368, 1308, 1252, 1154, 1100, 994, 767, 698;
1H NMR (CDCl3) δ7.62-7.55 (2H, m), 7.51-7.42 (3H, m), 5.98-5.76 (1H, m), 5.33-5.18 (2H, m), 4.53 (2H, d). 4.18 (2H, d), 3.91 (1H, m), 3.80 (1H, m), 2.76 (3H, s), 2.50 (2H, m), 1.43 (9H, s).
C24H30N208·0.5H2O 에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 59.62; H, 6.46; N, 5.79.
실측치 : C, 59.46; H, 6.24; N, 5.72.
MS (ES+) 497 (100%), 475 (M+ + 1, 15), 419 (48).
(514)는 문헌[참조: 에이치. 마쯔나가 일동, Tetrahedron Letters 24, 3009-3012 페이지 (1983)]에 기재된 방법으로 제조하여 유상 물질로 순수한 부분입체이성질체를 얻었다(60%):
[α]D 23-36.9°(c 0.5, 디클로로메탄);
IR(필름) 2982, 2934, 1726, 1455, 1369, 1257, 1214, 1157, 1068;
1HNHR(CDCl3) δ7.31(5H, m), 4.10(1M, q, J=6.0), 4.05-3.75(4H, m), 3.10(1H, q, J=6.0), 2.40(2H, m), 1.42(9H, s), 1.40(3H, s), 1.34(3H, s).
(516). 에탄올(30 ㎖)내의 화합물(514)(3.02 g, 9.00 mmol)와 10% 탄소상팔라듐(300 ㎎)은 수소 하에서 2시간 동안 교반하였다. 이 현탁액은 규조토와 0.45 ㎜ 막을 통해 여과하고, 여과물은 무색 유상 물질(515)(2.106 g, 95%)로 농축하고, 추가 정제없이 사용하였다. 이 유상 물질(1.93g, 7.88 mmol)은 물(10 ㎖)에 용해시키고, 1,4-디옥산과 탄산수소나트륨을 첨가하였다(695 ㎎, 8.27 mmol). 이 혼합물은 0℃로 냉각하고, 알릴 클로로포르메이트(1.04 g, 919 ㎖, 8.66 mmol)를 적가하였다. 3시간 후, 이 혼합물은 에테르(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 에테르 추출물은 물(2 x 25 ㎖)과 염수(25 ㎖)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 농축하여 무색 유상 물질을 얻었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산내의 10-35% 에틸아세테이트)를 수행하여 무색 고체(2.69 g, 95%)를 얻었다. 융점: 64-65℃:
[α]D 23-21°(c 1.00, CH2Cl2);
IR (KBr) 3329, 1735, 1702;
1H NMR (CDCl3) δ6.00-5.82 (1H, m), 5.36-5.14 (2H, m), 542 (1H, s), 4.56 (1H, d), 4.40-4.08 (2H, m), 4.03 (1H, m) 3.70 (1H, m), 2.52 (2H, m), 1.44 (12H, 2 x s), 1.33 (3H, s);
C16H27NO6 에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 58,34; H, 8.26; N, 4.25.
실측치 : C, 58.12; H, 8.16; N, 4.19.
MS (+FAB) 320 (M+ + 1, 41%), 274 (70), 216 (100).
(517). 80% 수성 아세트산(25 ㎖)내에 화합물(516)(2.44 g, 7.41 mmol)을 용해시켜 제조한 용액은 실온에서 24시간 동안 교반하고, 이어서 농축하고, 톨루엔(2x25 ㎖)과 공비혼합하였다. 잔류물은 염수(25 ㎖)로 처리하고, 에틸아세테이트(2x25 ㎖)로 추출하였다. 유기 분획은 황산 마그네슘으로 건조하고, 농축하여 무색 유상 물질을 얻었다. 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄 내의 20-80% 에틸아세테이트)를 수행하여 무색 유상 고체(1.99 g, 90%)를 얻었다. 융점: 74-75℃:
[α]D 25 -1.3°(c 1.0, CH2Cl2) ;
IR (KBr) 1723, 1691;
1H NMR (CDCl3) δ6.02-5.78 (2H, m), 5.35-5.16 (2H, m), 4.55 (2H, d), 4.16-4.04 (2H, m), 2.76 (2H, s), 3.56 (2H, m), 2.56 (2H, m), 1.43 (9H, s);
C13H23NO6 에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 53.97; H, 8.01; N, 4.84.
실측치 : C, 53.79; H, 7.88; N, 4.81.
MS(+FAB) 290 (M++1, 44%) , 234 (100).
실시예 30
화합물(1105) 내지 화합물(1125)는 다음과 같이 제조하였다. 이들 화합물의 물리적 데이터는 표 24에 나타냈다.
A 단계: 화합물(401)의 합성.
텐타겔 S(등록상표) NH2 수지(0.25 mmol/g, 5.25 g)은 하소된 유리 진탕 용기내에 위치시키고, 디메틸아세타미드(3x15 ㎖)로 세척하였다. 화합물(400)(1.36 g, 2.3 mmol)은 DMA(10 ㎖)내에 용해시키고, O-벤조트리아졸-N,N,N,N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU; 0.88 g, 2.3 mmol)과 DIEA(0.8 ㎖, 4.6 mmol)을 첨가하였다. 이 용액은 전술한 수지에 이전하고, DMA 5 ㎖를 더 첨가하였다. 이 반응 혼합물은 리스트 암 진탕기(wrist arm shaker)를 이용하여 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 수지를 여과하고, 디메틸아세타미드(4x15㎖)로 세척하였다.
B단계: 화합물(1102)의 합성.
수지(401)는 20%(v/v) 피페리딘/디메틸아세타미드(15 ㎖)로 10분(진탕) 동안 탈보호하고, 이어서 새로운 피페리딘 시약(15 ㎖)을 이용하여 10분 동안 탈보호하였다. 그후, 이 수지는 디메틸아세타미드(6x15㎖)로 세척한 후, N-메틸피롤리돈(2x25㎖)으로 세척하였다.
화합물(1101)(0.979 g, 2.11 mmol)은 디메틸아세타미드(8 ㎖)내에 용해시켰다. HBTU(0.81 g, 2.1 mmol)과 DIEA(0.75 ㎖, 4.3 mmol)를 첨가하고, 이 용액을 수지에 첨가한후, 디메틸아세타미드(4 ㎖)에 첨가했다. 이 반응 혼합물은 리스트 암 진탕기를 이용하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 수지 처리는 수지(401)를 위해 기술된 바와 같이 수행하여 화합물(1102)을 얻었다.
C 단계: 화합물(1103)의 합성.
이 화합물은 어드밴스트 켐테크 396 멀티플 펩티드 합성기를 이용하여 수지(1102)(0.040 mmol)로부터 제조하였다. 자동화 사이클은 디메틸포름아미드(2x1 ㎖)를 이용하는 수지 세척, 디메틸포름아미드(1 ㎖) 내의 25%(v/v) 피페리딘을 이용하는 3분 동안의 탈보호에 이은 새로운 시약(1 ㎖)을 이용하는 10분 동안의 탈보호로 구성되어 있으며, 이러한 자동화 사이클을 이용하여 수지(1103)를 얻었다. 이 수지는 디메틸포름아미드(3x1㎖)와 N-메틸피롤리돈(3x1㎖)으로 세척하였다.
수지(1103)는 N-메틸피롤리돈(0.5 ㎖)내의 0.4M 카르복실산과 0.4M HOBT 용액, N-메틸피롤리돈(0.5㎖) 내의 0.4M HBTU 용액 및 N-메틸피롤리돈(0.25㎖)내의 1.6M DIEA 용액으로 아실화하고, 이 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 진탕하였다. 이 아실화 단계는 반복하였다. 최종적으로, 이 수지는 N-메틸피롤리돈(1x1㎖), 터메틸포름아히드(4x1㎖), 디클로로메탄(5x1㎖)으로 세척하고, 진공하에서 건조하였다. 알데히드는 수지로부터 절단하고, 95% TFA/5% H2O(v/v, 1.5 ㎖)를 이용하여 실온에서 30분 동안 전체적으로 탈보호하였다. 절단 시약(1 ㎖)으로 이 수지를 세척한 후, 모은 여과물은 냉 1:1 에테르:헥산(10 ㎖)에 첨가하고, 생성된 침전은 원심분리로 분리하고, 경사분리하였다. 생성된 펠릿은 10% 아세토니트릴/90% H2O/0.1% TFA(5 ㎖)에 용해시키고, 동결건조하여 백색 분말로 정제하지 않은 화합물(1105)내지 화합물(1125)를 얻었다. 이 화합물은 라이닌 마이크로소브(등록상표) C18 칼럼(5μ, 21.4×250mm)이 구리되고, 0.1% TFA(v/v)를 함유하는 선형 아세토니트릴 구배(8%-48%)를 이용하여 30분에 걸쳐 12 ㎖/분의 속도로 용출하는 반분취용 RP-HPLC로 정제하였다. 소정의 생성물을 함유하는 분획은 모으고, 동결건조하여 화합물(1105) 내지 화합물(1125)(10.8 ㎎, 63%)을 얻었다.
분석 PHLC법:
(1) 워터스 델타파크 C18, 300Å(5 μ, 3.9 x 150 mm).
0.1% TFA(v/v)를 함유하는 선형 아세토니트릴 구배(0%-25%).
1 ㎖/분의 속도로 14분.
(2) 워터스 델타파크 C18, 300Å(5 μ, 3.9 x 150 mm).
0.1% TFA(v/v)를 함유하는 선형 아세토니트릴 구배(5%-45%).
1 ㎖/분의 속도로 14분.
(259b)는 화합물(259)을 제조하기 위해 사용한 방법으로 화합물(258)로부터 합성하여 밀납상 고체(87 g, 51%)를 얻었다. 융점: 54-55℃:
IR (필름) 3324, 2978, 1732, 1713, 1455, 1367, 1277, 1254, 1171;
1H NMR (CDCl3) δ7.35 (5H, m), 6.15 (1H, bs), 5.13 (2H, s), 3.15 (2H, t, J = 6.5), 2.54 (2H, t, J = 6.5), 1.45 (9H, s).
C15H22N2O3 에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 61.21; H, 7.53; N, 9.52.
실측치 : C, 61.29; H, 7.51; N, 9.51.
MS (ES+) 295 (M+ + 1).
(260b)는 화합물(260)을 제조하기 위해 사용한 방법으로 화합물(259)로부터 합성하여 검상 물질(81 g)을 얻었으며, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 순수한 샘플의 분석 데이터:
IR (필름) 3318, 2976, 1733, 1451, 1412, 1393, 1366, 1256, 1161;
1H NMR (CDCl3) δ 7.34 (10H, m), 6.68 (0.5H, bs), 5.11 (4H, m), 4.63 (0.5H, bs), 4.14 (1H, m), 3.53 (2H, m), 3.08 (1H, m), 2.63 (2H, m), 2,10-1.60 (4H, m), 1.60-1.35 (19H, m + 2 x s).
(261b)는 화합물(261)을 제조하기 위해 사용한 방법으로 화합물(260)로부터 합성하여 검상 물질을 얻었으며, 이 검상 물질에 대해 플래시 크로마토그래피(1:1 에틸아세테이트/디클로로메탄)를 수행하여 표제의 화합물(216b)을 얻었다(36.0 g, 2 단계에 걸쳐 79.4%):
IR (필름) 3267, 2979, 2937, 1728, 1668, 1394, 1369, 1245, 1159;
1H NMR (CDCl3) δ7.6 (1H, bs), 6.8 (1H, vbs), 4.47 (1H, bs), 3.73 (2H, bs), 2.98 (1H, bs), 2.66 (3H, m), 2.04 (1H, bs), 1.84 (1H, m), 1.6-1.2(21H, m + s).
(262b)는 화합물(262)을 제조하기 위해 사용한 방법으로 화합물(261)로부터 합성하여 유상 물질로 표제의 화합물(262b)을 얻었다(18.6 g, 54%):
[α]D 20 + 47.7°(c 0.236, CH2Cl2);
IR (필름) 3291, 2978, 1738, 1727, 1690, 1678, 1439, 1243, 1164;
1H NMR (CDCl3) δ6.59 (1H, s), 5.06 (1H, m), 4.47 (1H, m), 3.85 (3H, m), 2.82 (1H, m), 2.37 (1H, m), 2.22 (1H,m), 1.92 (1H, m), 1.63 (2H, m), 1.48 및 1.46 (18H, 2 x s).
MS(ES+) 399(M++1)
(518). 화합물(262b)(2.43 g, 6.1 mmol)은 에틸 아세테이트(30 ㎖)내의 1M 염화수소 내에 용해시키고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 고체 중탄산나트륨(4 g, 46.5 mmol)와 물 20 ㎖를 첨가하고, 이 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 분리하고, 에틸 아세테이트를 이용하여 수성 부분을 추출하였다. 모은 유기 용액은 물로 세척하고, 염을 포화시키고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄내의 50% 에틸 아세테이트-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 불안정한 유상 물질로 순수한 생성물(518)(1.08 g, 59%)을 얻었다:
[α]D 20 + 82°(c 0.55, CH2Cl2);
IR (필름) 3331, 2977, 2731, 1680, 1664, 1439, 1420, 1315, 1158;
1H NMR (CDCl3) δ 5.08 (1H, m), 4.48 (1H, m), 3.80 (2H, abq), 3.70 (2H, bs, D2O로 교체), 3.53 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.30 (2H, m), 1.88 (1H, m), 1.71 (2H, m), 1.47 (9H, s).
(520). 화합물(519)(9.4 g, 35.6 mmol)은 메탄올(230 ㎖) 내에 현탁시키고, 빙욕조에서 0℃로 냉각하였다. 티오닐 클로라이드(3 ㎖, 4.89 g, 41.1 mmol)를 30 분에 걸쳐 적가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하의 30℃에서 제거하고, 유상 잔류물은 에틸 아세테이트(500 ㎖)내에 용해시켰다. 유기 용액은 포화 중탄산 나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 농축하여 유상 물질로 화합물(520)(7.84g, 79%)을 얻었다:
[α]D 20 - 25.9°(c 0.615, CH2Cl2);
IR (필름) 2953, 1739, 1703, 1694, 1440, 1403, 1357, 1261, 1241, 1174;
1H NMR (CDCl3) δ7.36 (5H, s), 5.18 (2H, s), 4.00 (1H, bd), 3.73 (3H, s), 3.55 (1H, dd), 3.12 (1H, t), 2.06 (1H, m), 1.73 (3H, m).
C14H17N2O4·0.25H2O 에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 59.46; H, 6.59; N, 9.91.
실측치 : C, 59.44; H, 6.46; N, 10.09.
(521). 전술한 화합물(260)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 화합물(521)을 제조하여 정제하지 않은 유상 물질을 얻었다(96%):
[α]D 22 - 22.16°(c0.25, CH2Cl2);
IR (필름) 3316, 2976, 2953, 1738, 1726, 1714, 1690, 1367, 1260, 1167
1H NMR (CDCl3) δ7.25 (10H,m), 6.82 (1H, bs), 5.10 (4H, m), 4.80 (1H, bs), 4.3-3.4 (6H, m), 3.10 (1H, m), 2.59 (2H, m), 1.95 (2H, m), 1.44 (10H, m + s).
(522). 전술한 화합물(261)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 화합물(522)을 제조하여 백색 고체를 얻었다(92%). 융점: 146-148℃(분해):
[α]D 22 + 27.8°(c 0.25, CH2Cl2);
IR (KBr) 3346, 1740, 1710, 1626, 1497, 1290, 1250, 1206, 1179, 1159
1H NMR (CDCl3) δ7.60 (1H, bs), 7.5-5.5 (1H, vbs), 4.64 (1H, bs), 3.76 (5H, m + s), 3.00 (1H, m), 2.70 (3H, m), 2.16 (1H, m), 1.92 (1H, m), 1.56 (1H, m), 1.46 (11H, m + s).
C15H26N4O7 에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 48.12; H, 7.00; N, 14.96.
실측치 : C, 48.21; H, 6.96; N, 14.86.
MS (ES+) 373 (M--1).
(523). 화합물(522)(7.15 g, 19.1 mmol)은 디메틸포름아미드(0.5 ㎖)를 함유하는 디클로로메탄(100 ㎖)내에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 티오닐 클로라이드(1.6 ㎖, 2.61 g, 22 mmol)과 N-에틸 모르폴린(4.86 ㎖, 440 ㎎, 38.2 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물은 2 시간 동안 교반하였다. 유기 혼합물은 2M 중황산 나트륨(50 ㎖), 포화 중탄산 나트륨(50 ㎖)과 염수(50 ㎖)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 잔류물은 에테르로 분쇄하여 백색 고체로 화합물(523)을 얻었다. 융점: 186-188℃(분해):
[α]D 22 + 65.3°(c 0.25, CH2Cl2);
IR (KBr) 3298, 2978, 1750, 1720, 1682, 1658, 1455, 1423, 1369, 1316, 1241, 1212, 1160.
1H NMR (CDCl3) δ6.56 (1H, s), 5.17 (1H, dd), 4.48 (1H, bd), 3.81 (3H, m), 3.75 (3H, s), 2.83 (1H, dt), 2.40 (1H, m), 2.28 (1H, m), 1.95 (1H, m), 1.67 (1H, m), 1.47 (9H, s).
C15H24N4O6·1/6H2O 에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 50.13; H, 6.82; N, 15.59.
실측치 : C, 50.12; H, 6.71; N, 15.58.
MS (ES+) 357 (M+ -1, 46%), 301 (100%).
(524)는 화합물(518)을 제조하기 위해 사용한 방법을 이용하여 화합물(523)로부터 제조하였다.
화합물(262a) 내지 화합물(262k)는 화합물(211b) 내지 화합물(211f)을 제조하기 위해 사용한 방법으로 제조하였다.
(262a). 표제의 화합물 443 ㎎(91%)을 얻었다. 융점: 56-57℃:
[α]D 25 + 76°(c 0.15, CH2Cl2);
IR (KBr) 3429, 2979, 1734, 1675, 1418, 1369, 1339, 1323, 1244, 1164, 665;
1H HMR (CDCl3) δ8.45 (1H, s), 8.00-7.59 (7H, m), 4.69-4.65 (1H, m), 4.25-4.12 (1H, m), 4.10-3.99 (1H, m), 3.73-3.55 (2H, m), 2.40-2.30 (1H, m), 1.99-1.91 (1H, m), 1.82-1.62 (2H, m), 1.48-1.46 (2H, m), 1.37 (9H, s).
C23H28N4O6S·H2O 에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 54.53; H, 5.97; N, 11.06.
실측치 : C, 54.60; H, 5.73; N, 10.95.
MS (ES+) 489.
(262c). 무색 포말상 물질 120 ㎎(80%)을 얻었다:
[α]D 22 + 22.6°(c 0.1, CH2Cl2);
IR (KBr) 3316, 1732, 1671, 1609, 1551, 1495, 1455, 1432, 1316, 1288, 1245, 1218, 1158, 1122, 1023
1H NMR (CDCl3) δ7.16 (4H, m), 6.79 (1H, m), 6.60 (1H, m), 5.11 (1H, m), 4.59 (1H, m), 3.89 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.72 (2H, m), 2.85 (1H, m).
(262d)는 무색 포말상 물질로 얻었다(81%):
[α]D 22 + 3.7°(c 0.1, CH2Cl2);
IR (KBr) 3468, 3446, 3269, 1734, 1698, 1667, 1609, 1555, 1490, 1461, 1433, 1423, 1296, 1246, 1215, 1173, 1157, 1028, 756;
1H HMR (CDCl3) δ8.23 (1H, m), 7.95 (1H, s), 6.95 (4H, m), 5.15 (1H, m), 4.60 (1H, m), 3.98-3.65 (4H, m), 3.89 (3H, s), 2.90 (1H, m), 2.48 (1H, m), 2.25 (1H, m), 2.05-1.65 (2H, m), 1.48 (9H, s).
(262e)는 백색 포말상 고체(155 ㎎, 53%)로 얻었다. 융점: 53-57℃.
[α]D 22 + 57.4°(c 0.1, CH2Cl2);
IR (KBr) 3271, 2978, 1733, 1680, 1437, 1314, 1245, 1156;
1H NMR (CDCl3) δ7.46 (1H, s), 7.42-7.20 (5H, m), 5.03 (1H, dd), 4.52-4.40 (1H, m), 3.96-3.70 (2H, m), 3.70-3.49 (1H, m), 3.63 (2H, s), 2.92-2.75 (1H, m), 2.43-2.33 (1H, m), 2.33-2.15 (1H, m), 2.00-1.50 (3H, m). 1.45 (9H, s).
C21H28N4O5·0.25H2O 에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 59.91; H, 6.82; N, 13.31.
실측치 : C, 60.19; H, 6.80; N, 13.30.
MS (ES+) 418 (M+ + 2, 25%), 417 (M+ +1, 100), 362 (9), 361 (45).
(262f)는 백색 고체(273 ㎎, 93%)로 얻었다: 융점:102-106℃ ;
[α]D 22 + 7.5°(c 0.07, CH2Cl2);
IR (KBr) 3320, 2979, 1731, 1676, 1669, 1601, 1549, 1444, 1314, 1240, 1156 ;
1H NMR (CDCl3) δ7.37-7.20 (6H, m), 7.08-6.98 (1H, m), 5.12 (1H, dd), 4.64-4.55 (1H, m), 4.02-3.78 (2H, m), 3.75-3.65 (1H, m), 2.94-2.75 (1H, m), 2.57-2.35 (1H, m), 2.35-2.20 (1H, m), 2.00-1.50 (3H, m), 1.48 (9H, s).
C20H27N505·0.4H2O 에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 56.56; H, 6.60; N, 16.49.
실측치 : C, 56.89; H, 6.58; N, 16.07.
MS (ES+) 419 (M+ + 2, 24%) 418 (M+ + 1, 100), 363 (15), 362 (81), 242 (10).
(262g)(13g)는 백색 고체(298 ㎎, 70%)로 얻었다. 융점: 138-143℃:
[α]D 23 + 69.8°(c 0.1, CH2Cl2);
IR (KBr) 3282, 2978, 1733, 1664, 1536, 1421, 1310, 1156, 748:
1H NMR (CDCl3) δ9.67 (1H, s), 9.53(1H, s), 7.50 (1H, d), 7.30-7.15 (2H, m), 7.10-7.00 (1H, m), 6.93 (1H, s), 5.16-5.12 (1H, m), 4.60-4.50 (1H, m), 4.05-3.85 (2H, m), 3.85-3.70 (1H, m), 3.05-2.90 (1H, m), 2.55-2.35 (1H, m), 2.35-2.20 (1H, m), 2.00-1.85 (1H, m), 1.85-1.50 (2H, m), 1.47 (9H, s).
C22H27N506·0.45H2O 에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 58.77; H, 6.26; N, 15.58.
실측치 : C, 59.14; H, 6.24; N, 15.18.
MS (ES+) 433 (M+ + 2, 26%) 442 (M+ + 1, 100), 387 (17), 386 (79), 285 (20), 229 (85), 211 (26), 185 (15), 183 (57), 139 (9).
(262h)는 백색 고체(325 ㎎, 73%)로 얻었다. 융점: 209-212℃:
[α]D 24 + 62.4°(c 0.2, CH2Cl2);
IR (KBr) 3513, 3269, 2980, 1731, 1680, 1653, 1599, 1531, 1314, 1158;
1H NMR (CDCl3) δ9.40 (1H, s), 8.75 (1H, s), 7.72 (2H, d), 7.47 (2H, d), 5.15-5.05 (1H, m), 4.55-4.45 (1H, m), 4.05-3.70 (3H, m), 3.00-2.80 (1H, m), 2.45-2.35 (1H, m), 2.30-2.15 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.00-1.80 (1H, m), 1.80-1.50 (2H, m), 1.48 (9H, s).
C22H29N5O6 에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 57.51; H, 6.36; N, 15.24.
실측치 : C, 57.41; H, 6.38; N, 15.12.
MS (ES+) 461 (M+ + 2, 26%), 460 (M+ + 1, 100), 405 (12), 404 (55), 354 (7), 285 (23), 229 (52), 183 (22).
(262i)는 백색 유리질 고체로 얻었다(76%). 융점: 85-89℃.
[α]D 25 + 66.4°(c 0.11, CH2Cl2);
IR (KBr) 1732, 1668, 1607, 1502, 1440, 1312, 1295, 1258, 1176, 1157, 1025;
1H NMR (CDCl3) δ 8.25 (1H, s), 7.77 (2H, m), 6.90 (2H, m), 5.11-5.07 (1H, m), 4.55-4.48 (1H, m), 4.01-3.91 (2H, m), 3.86-3.78 (1H, m), 3.85 (3H, s), 2.98 (1H, m), 2.46-2.40 (1H, m), 2.26-2.20 (1H, m), 2.05-1.80 (1H, m), 1.70-1.64 (2H, m), 1.48 (9H, s).
(262j)는 백색 결정성 고체로 얻었다(79%). 융점: 182-183℃(분해):
[α]D 22 + 92.1°(c 0.4, CH2Cl2);
IR (KBr) 3283, 1732, 1684, 1448, 1430, 1404, 1369, 1338, 1306, 1285, 1242, 1169, 1091, 692;
1H NMR (CDCl3) δ7.89 (2H, d, J = 7.4), 7.76 (1H, s), 7.64-7.49 (3H, m), 4.83 (1H, m), 4.35 (1H, brd, J = 13.0), 4.00 (1H, m), 3.74-3.63 (2H, m), 2.39-2.26 (2H, m), 2.06 (1H, m), 1.50-1.41 (10H, m).
C19H26SN4O6 에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 52.04; H, 5.98; N, 12.78.
실측치 : C, 52.11; H, 5.95; N, 12.71.
MS (ES+) 437 (M+ - 1, 100%)
(262k)를 얻었다(83%):
[α]D 22+ 42.3°(c 0.11, CH2Cl2);
IR (KBr) 3287, 2997, 2935, 1735, 1681, 1606, 1501, 1296, 1248, 1173, 1155.
1H NMR (CDCl3) δ9.23 (1H, s), 7.73 (2H, d), 7.38 (5H, m), 6.85 (2H, d), 5.08 (1H, m), 5.02 (2H, s), 4.48 (1H, bd), 4.15-3.65 (3H, m), 2.96 (1H, m), 2.45-2.10 (2H, m), 1.88 (1H, m), 1.63 (2H, m), 1.48 (9H, s).
M.S. (ES+ 509 (M+ + 1)).
화합물(263a) 내지 화합물(263k)은 화합물(212b) 내지 화합물(212f)을 제조하기 위해 사용한 방법으로 합성하였다.
(263a)은 백색 포말상 고체로 얻었다(348 ㎎, 94%). 융점:
[α]D 21 + 171°(c 0.056, CH2Cl2);
IR (KBr) 3426, 3233, 2953, 1734, 1663, 1481, 1415, 1340, 1214, 1167, 1132, 1075, 668;
1H NMR (CDCl3) δ8.44 (1H, s), 8.00-7.60 (7H, m), 4.85-4.83 (1H, m), 4.25-4.00 (1H, m), 4.07-3.90 (1H, m), 3.70-3.46 (2H, m), 2.38-2.30 (1H, m), 2.12-2.01 (1H, m), 1.91-1.83 (1H, m), 1.46-1.26 (1H, m), 1.13-1.06 (1H, m), 0.90-0.77 (1H, m).
MS (ES+) 431.
(263b)은 백색 고체로 얻었다(200 ㎎, 100%). 융점: 155℃.
[α]D 20 + 13°(c 0.07, CH2Cl2);
IR (KBr) 3431, 2935, 1734, 1663, 1531, 1435, 1292, 1177;
1H NMR (CDCl3) δ9.73 (1H, bs), 7.73-7.27 (5H, m), 5.35-5.25 (1H, m), 4.56-4.48 (1H, m), 4.05-3.65 (3H, m), 3.12-3.00 (1H, m), 2.50-2.45 (1H, m), 2.30-2.20 (1H, m), 2.10-2.00 (1H, m), 1.75-1.61 (2H, m).
MS (ES+) 401.
(263c)은 무색 포말상 물질로 얻었다(216 ㎎, 100+%):
[α]D 23 32.5°(c 0.1, CH2Cl2);
IR (KBr) 3326, 1730, 1661, 1610, 1555, 1495, 1431, 1314, 1288, 1217, 1175, 1161;
1H NMR (CDCl3) δ7.87 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.19 (2H, m), 6.82 (1H, m), 6.62 (1H, m), 5.21 (1H, m), 4.55 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.0-3.65 (4H, m), 2.85 (1H, m), 2.35 (2H, m), 1.75 (1H, m), 1.71 (2H, m).
(263d)은 무색 포말상 물질로 얻었다(100+%):
[α]D 24 + 11.7°(c 0.1, CH2Cl2);
IR (KBr) 3394, 3325, 1666, 1603, 1543, 1490, 1463, 1438, 1329, 1311, 1292, 1249, 1214, 1176, 1119, 1024, 752;
1H NMR (CDCl3) δ8.15 (1H, m), 7.97 (2H, m), 7.15-6.84 (3H, m), 5.29 (1H, m), 4.62 (1H, m), 4.04-3.65 (4H, m), 3.89 (3H, s), 2.92 (1H, m), 2.50 (1H, m), 2.30 (1H, m), 2.10-1.75 (2H, m)
(263e)는 백색 포말상 고체로 얻었다(117 ㎎, 98%). 융점: 109-114℃:
[α]D 24 + 82.6°(c 0.06, CH2Cl2);
IR (KBr) 3700-2250 (br), 3437, 3274, 2959, 1733, 1664, 1481, 1437, 1310, 1177;
1H NMR (CDCl3) δ7.99 (1H, s), 7.40-7.15 (5H, m), 5.15-5.10 (1H, m), 5.25-4.70 (1H, bs), 4.50-4.35 (1H, m), 3.95-3.50 (3H, m), 3.61 (2H, s), 2.93-2.78 (1H, m), 2.40-2.20 (2H, m), 2.10-1.80 (1H, m), 1,80-1.60 (2H, m)
C17H20N4O5·1H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 53.96; H, 5.86; N, 14.81.
실측치 : C, 54.12; H, 5.50; N, 14.68.
MS (ES+) 360 (M+, 21%), 359 (M+ -1, 100), 196 (14), 182 (14), 111 (7).
(263f)은 백색 포말상 고체로 얻었다(199 ㎎, 92%). 융점: 149-152℃:
[α]D 24 + 92.0°(c 0.01, CH3OH);
IR (KBr) 3700-2300 (br), 3319, 2956, 1726, 1664, 1600, 1548, 1500, 1444, 1313, 1238, 755;
1H NMR (D6-DMSO) δ8.90 (1H, s), 8.24 (1H, s), 7.42 (2H, d), 7.30-7.20 (2H, m), 7.00-6.90 (1H, m), 4.98-4.92 (1H, m), 4.32-4.22 (1H, m), 3.80-3.55 (3H, m), 2.85-2.70 (1H, m), 2.30-2.20 (1H, m), 2.20-2.00 (1H, m), 1.90-1.35 (3H, m).
C16H19N5O6·0.75H2O 에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 51.26; H, 5.51; N, 18.68.
실측치 : C, 51.11; H, 5.23; N, 18.42.
MS (ES+) 361 (M+, 20%), 360 (M+ -1, 100), 241 (11), 240 (89), 196 (15), 175 (29), 111 (12).
(263g)은 백색 고체로 얻었다(259 ㎎, 92%). 융점: 248-251℃:
[α]D 24 + 94.0°(c 0.01, CH3OH);
IR (KBr) 3700-2300 (br) 3341, 2956, 1738, 1668, 1651, 1529, 1425, 1311, 1259, 751;
1H NMR (D6-DMSO) δ13.29 (1H, bs), 11.72 (1H, s), 10.64 (1H, s), 7.65 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.26-7.15 (1H, m), 7.17 (1H, s), 7.10-7.00 (1H, m), 5.05-4.95 (1H, m), 4.40-4.25 (1H, m), 3.90-3.50 (3H, m), 2.88-2.75 (1H, m), 2.38-2.20 (1H, m), 2.20-2.00 (1H, m), 1.90-1.35 (3H).
C18H19N5O5·0.5H2O 에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 53.59; H, 5.25; N, 17.35.
실측치 : C, 53.66; H, 4.88; N, 17.11.
MS (ES+) 385 (M+, 23%), 384 (M+ -1, 100), 298 (6), 253 (8), 227 (10), 199 (23), 196 (10), 173 (9), 126 (21).
(263h)은 백색 고체로 얻었다(282 ㎎, 99%). 융점: 210-215℃:
[α]D 24 + 74.5°(c 0.01, CH3OH);
IR (KBr) 3700-2300 (br) 3444, 3316, 2960, 1664, 1599, 1531, 1439, 1301, 1184;
1H NMR (D6-DMSO) δ13.30 (1H, bs), 10.50 (1H, s), 10.25 (1H, s), 7.80 (2H, d), 7.68 (2H, d), 5.00-4.90 (1H, m), 4.35-4.25 (1H, m), 3.90-3.40 (3H, m), 2.88-2.70 (1H, m), 2.35-2.25 (1H, m), 2.25-1.95 (1H, m), 2.08 (3H, s), 1.95-1.35 (3H, m).
MS (ES+) 403 (M+, 10%), 402 (M+ - 1, 100), 358 (10), 247 (10), 227 (16), 219 (51), 198 (12), 184 (17).
(263i)은 백색 유리질 고체로 얻었다(약 100%). 추가 정제없이 사용하였다:
1H NMR (CDCl3) δ9.23 (1H, s), 7.72 (2H, d, J = 8.8), 6.81 (2H, d, J = 8.9), 5.22 (1H, m), 4.51 (1H, m), 3.97-3.72 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.03 (1H, m), 2.51-2.46 (1H, m), 2.31-2.25 (1H, m), 2.03 (1H, m), 1.72 (2H, m).
(263j)은 백색 고체로 얻었다(100%). 융점: 73-83℃:
[α]D 22 + 104.7°(c 0.3, CH2Cl2);
IR (KBr) 3600-2500 (br), 3208, 1734, 1666, 1481, 1448, 1416, 1338, 1311, 1214, 1171, 1091, 729, 689;
1H NMR (CDCl3) δ7.87 (3H, m), 7.70-7.50 (3H, m), 7.16 (1H, brs), 4.99 (1H, m), 4.37 (1H, brd, J = 12.8), 3.92 (1H, m), 3.67 (2H, m), 2.36 (2H, m), 2.13 (1H, brd, J = 12.2), 1.56 (3H, m).
C15H18SN4O6·0.25CF3CO2H 에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 45.31; H, 4.48; N, 13.64.
실측치 : C, 45.48; H, 4.71; N, 13.43.
MS (ES+) 383 (MH+, 100%).
C15H19SN4O6(MH+) 에 대한 정확한 중량치
이론치 : 383.1025.
실측치 : 383.1007.
(263k)을 얻었다(100%). 융점: 130-142℃:
IR (KBr) 3272, 2945, 1738, 1650, 1611, 1501, 1445, 1309, 1255, 1171;
1H NMR (CDCl3) δ9.35 (1H, s), 7.74 (2H, d), 7.38 (5H, m), 6.85 (2H, d), 5.40 (1H, bs), 5.19 (1H, s), 5.02 (2H, s), 4.49 (1H, d), 3.92 (2H, m), 3.68 (1H, m), 2.99 (1H, bs), 2.43 (1H, bs), 2.22 (1H, bs), 1.99 (1H, bs), 1.68 (2H, bs).
(5251)은 화합물(211)을 제조하기 위해 사용한 방법으로 합성하여 백색 결정성 고체를 얻었다(3.35g, 83%). 융점: 214-215℃:
[α]D 24 + 75.2°(c 0.01, CH3OH);
IR (KBr) 3272, 2955, 1747, 1664, 1610, 1485, 1443, 1265, 1040;
1H NMR (CDCl3) δ8.66 (1H, s), 7.32 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 6.76 (1H, d), 6.02 (2H, s), 5.20 (1H, dd), 4.55-4.45 (1H, m), 4.03-3.70 (3H, m), 3.78 (3H, s), 3.05-2.88 (1H, m), 2.47-2.35 (1H, m), 2.35-2.20 (1H, m), 2.10-1.90 (1H, m), 1.85-1.50 (2H, m).
C18H20N4O7·0.5H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 52.87; H, 5.06; N, 13.70.
실측치 : C, 52.84; H, 5.00; N, 13.66.
MS (ES+) 406 (M+ + 2, 20%), 405 (M+ + 1, 100), 391 (10), 162 (6), 148 (3), 105 (2).
(2631). 테트라히드로푸란(60 ㎖)내에 화합물(5251)(3.32 g, 8.2 mmol)을 현탁시켜 제조한 현탁액은 물(20 ㎖)에 LiOH·H2O(0.69 g, 16.4 mmol, 2.0 당량)을 용해시켜 제조한 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물은 1시간 동안 교반하고, 농축하고, 잔류물은 물(50 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액은 2M NaHSO4를 이용하여 산성화하고, 생성물은 EtOAc(100 ㎖와 50 ㎖ 부분)를 이용하여 추출하였다. 모은 추출물은 염수(2 x 50 ㎖)를 이용하여 1회 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 농축하여 백색 결정성 고체로 화합물(2631)을 얻었다(2.87 g, 90%). 융점: 154-158℃:
[α]D 20 + 85.6°(c 0.01, CH3OH);
IR (KBr) 3700-2300 (br), 3248, 2942, 1733, 1681, 1658, 1648, 1536, 1486, 1440, 1297, 1255, 1037;
1H NMR (D6-DMSO) δ13.23 (1H, bs), 10.45 (1H, s), 7.45 (1H, d), 7.35 (1H, s), 7.03 (1H, d), 6.12 (2H, s), 5.00-4.93 (1H, m), 4.35-4.25 (1H, m), 3.90-3.40 (3H, m), 2.95-2.70 (1H, m), 2.40-2.25 (1H, m), 2.15-2.00 (1H, m), 1.91-1.40 (3H, m).
C17H18N4O7·0.8H2O 에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 50.45; H, 4.88; N, 13.84.
실측치 : C, 50.80; H, 4.95; N, 13.36.
MS (ES+) 390 (M+, 19%), 389 (M+ - 1, 100), 345 (9), 204 (31), 182 (27), 111 (12).
(264a)는 화합물(213e)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 합성하여 백색 고체(240 ㎎, 82%)를 얻었다:
IR (KBr) 3380, 3066, 2947, 1789, 1750, 1691, 1454, 1417, 1368, 1298, 1262, 1235, 1193, 1118, 756, 696;
1H NMR (D6-DMSO) δ8.59 (1H, d, J = 6.8), 8.48 (1H, s), 8.25-8.09 (3H, m), 7.85-7.75 (3H, m), 7.36 (5H, m), 5.39 (1H, m), 4.21 (2H, AB, J = 14.2), 4.53-4.49 (1H, m), 4.25-4.10 (2H, m), 3.65-3.44 (3H, m), 3.13-2.99 (1H, m), 2.43-2.16 (1H, m), 1.72-0.72 (7H, m).
C30H31N5O8S 에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 57.96; H, 5.03; N, 11.27.
실측치 : C, 57.28; H, 5.14; N, 10.48.
MS (ES+) 622.
(264c)는 화합물(213e)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 제조하여 무색 포말상 물질을 얻었다(55%). 융점: 135-140℃:
[α]D 22 + 51.6°(c 0.1, CH2Cl2);
IR (KBr) 3314, 1790, 1664, 1608,, 1543, 1496, 1455, 1428, 1325, 1287, 1250, 1218, 1160, 1118;
1H NMR (CDCl3) δ8.00 (1H, d, J=7.1), 7.66 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.28 (5H, m), 7.14 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 7.4), 6.59 (1H, m), 5.42 (1H, s), 4.66 (5H, m), 3.90-3.65 (4H, m), 3.73 (3H, s), 2.98 (2H, m), 2.38 (2H, m), 2.01-1.65 (3H, m).
(264d)는 화합물(1213e)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 제조하여 무색 포말상 물질을 얻었다(72%):
[α]D 22 + 21.4°(c 0.1, CH2Cl2);
IR (KBr) 3302, 1791, 1689, 1678, 1664, 1602, 1536, 1489, 1461, 1437, 1420, 1249, 1119, 1023, 942, 751;
1H NMR (CDCl3) δ8.07 (1H, d, J = 7.7), 7.82 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 6.7), 7.49 (1H, s), 7.34 (5H, m), 6.96 (3H, m), 5.47 (1H, s), 4.82 (2H, d + m, J = 11.5), 4.63 (1H, d, J = 11.5), 4.49 (2H, m), 3.85 (4H, s + m), 3.68 (2H, m), 3.01 (2H, m), 2.46 (2H, m), 1.95 (3H, m), 1.57 (1H, m).
(264e)는 화합물(213e)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 합성하여 백색 유리질 고체(128 ㎎, 78%)로 부분입체이성질체의 혼합물(Syn:anti 이성질체 9:1)을 얻었다. 융점: 103-108℃:
IR (KBr) 3419, 3302, 1793, 1664, 1535, 1421, 1327, 1256, 1123, 973;
1H NMR (D6-DMSO) δ10.20 (0.9H, s), 9.35 (0.1H, s), 8.74 (0.1H, d), 8.49 (0.9H, d), 7.36-7.15 (10H, m), 5.67 (0.9H, d), 5.44 (0.1H, s), 4.85-4.75 (1H, m), 4.74-4.60 (1H, m), 4.77 및 4.63 (2H, dd), 4.30-4.10 (1H, m), 3.80-3.40 (3H, m), 3.43 (2H, s), 3.10-2.40 (3H, m), 2.25-2.15 (1H, m), 2.00-1.35 (4H, m).
C28H31N5O7·0.5H2O 에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 60.21; H, 5.77; N, 12.53.
실측치 : C, 60.38; H, 5.83; N, 12.13.
MS (ES+) 551 (M+ + 2, 33%), 550 (M+ + 1, 100), 480 (7), 343 (8), 279 (4).
(264f)는 화합물(213e)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 제조하여 백색 포말상 고체로 순수한 syn-이성질체를 얻었다(225 ㎎, 82%). 융점: 130-135℃:
[α]D 24 + 10.8°(c 0.01, CH2Cl2);
IR (KBr) 3316, 1791, 1688, 1676, 1664, 1601, 1536, 1445, 1314, 1242, 973;
1H NMR (D6-DMSO) δ8.84 (1H, s), 8.49 (1H, d), 8.19 (1H, s), 7.45-7.18 (9H, m), 7.00-6.90 (1H, m), 5.68 (1H, d), 4.90-4.81 (1H, m), 4.75-4.60 (1H, m), 4.78 및 4.63 (2H, dd), 4.30-4.20 (1H, m), 3.75-3.55 (3H, m), 2.85-2.55 (3H, m), 2.25-2.15 (1H, m), 2.00-1.35 (4H, m).
C27H30N6O7·0.5H2O 에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 57.95; H, 5.58; N, 15.02.
실측치 : C, 58.12; H, 5.64; N, 14.81.
MS (ES+) 552 (M+ + 2, 30%), 551 (M+ + 1, 100), 362 (19), 299 (10), 279 (4).
(264g)는 화합물(213e)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 제조하여 백색고체로 순수한 anti-이성질체를 얻었다(284 ㎎, 80%). 융점: 148-153℃:
[α]D 24 + 72.0°(c 0.1, CH2Cl2);
IR (KBr) 3404, 3295, 1789, 1660, 1536, 1421, 1310, 1260, 1122, 749;
1H NMR (D6-DMSO) δ11.72 (1H, s), 10.58 (1H, s), 8.73 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.58-7.27 (6H, m), 7.27-7.10 (1H, m), 7.17 (1H, s), 7.10-7.00 (1H, m), 5.46 (1H, s), 4.90-4.85 (1H, m), 4.77 및 4.68 (2H, dd), 4.35-4.25(2H, m), 3.95-3.55(3H, m), 3.09(1H, dd), 2.95-2.80 (1H, m), 2.47-2.25 (2H, m), 2.10-1.35 (4H, m).
MS (ES+) 574 (M+, 35%), 573 (M+ - 1, 100), 384 (16), 383 (69), 341 (23), 327 (12), 267 (13), 200 (22).
(264h)는 화합물(213e)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 제조하여 백색 고체로 부분입체이성질체의 혼합물(syn 이성질체:anti 이성질체 9:1)을 얻었다(276 ㎎, 70%). 융점: 147-52℃:
IR (KBr) 3444, 3304, 1793, 1665, 1602, 1531, 1505, 1423, 1294, 1264, 1181, 1123, 966;
1H NMR (D6-DMSO) δ 10.41 (1H, s), 10.22 (1H, s), 8.71 (0.1H, d), 8.48 (0.9H, d), 7.78(2H, d), 7.67 (2H, d), 7.35-7.30 (5H, m), 5.68 (0.9H, d), 5.45 (0.1H, s), 4.88-4.80 (1H, m), 4.75-4.60 (1H, m), 4.77 및 4.63 (2H, dd), 4.30-4.20 (1H, m), 3.90-3.50 (3H, m), 3.10-2.50 (3H, m), 2.35-2.20 (1H, m), 2.07 (3H, s), 2.05-1.35 (4H, m).
C29H32N6O8·1H20 에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 57.04; H, 5.61; N, 13.76.
실측치 : C, 56.79; H, 5.50; N, 13.53.
MS (ES+) 594 (M+ + 2, 34%), 593 (M+ + 1, 100), 387 (8), 386 (38), 358 (8), 162 (19).
(264i)는 화합물(213e)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 제조하여 백색 고체(70%)를 얻었다. 융점: 116-118℃:
IR (KBr) 3315, 2951, 1793, 1664, 1607, 1502, 1258, 1177;
1H NMR (CDCl3) δ8.07 (1H, s), 7.77 (2H, d, J = 8.6), 7.35 (5H, m), 6.94 (2H, d, J = 8.5), 6.74 (1H), 4.89 (1H, d, J = 11.1), 4.74 (1H, m), 4.60 (1H, d, J = 11.0), 4.48, 4.41 (1H, 2m), 3.86 (3H, s), 3.79, 3.71-3.53 (3H, 2m), 2.87 (2H, m), 2.44 (1H, m), 2.18, 1.91, 1.68 (5H, 3m).
(264j)는 화합물(213e)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 제조하여 포말상 물질(88%)을 얻었다:
[α]D 24 + 74.2°(c 0.36, CH2Cl2);
IR (KBr) 3332, 3235, 1793, 1664, 1537, 1448, 1416, 1337, 1169, 118, 1092, 940, 690;
1H NMR (CDCl3) δ7.99 (1H, s), 7.88 (2H, d, J = 6.8), 7.64-7.48 (3H, m), 7.34 (5H, s), 7.13 (1H, d, J = 6.9), 5.39 (1H, s), 4.81 (2H, m), 4.62 (1H, d, J = 11.5), 4.48 (1H, m), 4.33 (1H, m), 3.85 (1H, m), 3.59 (2H, m), 3.03 (1H, dd, J = 7.6, 18.2), 2.49-2.28 (3H, m), 1.94-1.40 (4H, m).
C26H29SN5O8 에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 54.63; H, 5.11; N, 12.25.
실측치 : C, 54.42; H, 5.28; N, 11.62.
MS (ES+) 572 (MH+, 100%).
C26H30SN5O8 (MH+) 에 대한 정확한 중량치
이론치 : 572.1815.
실측치 : 572.1802.
(264k)는 화합물(213e)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 제조하였다(96%):
IR (KBr) 3294, 2946, 1793, 1658, 1606, 1535, 1501, 1248, 1174, 1119.
1H NMR (CDCl3) δ8.91 (1H, s), 7.85 (3H, m), 7.4 (10H, m), 7.02 (2H, d), 5.35 (1H, s), 5.10 (2H, s), 4.8-4.3 (5H, m), 4.00 (1H, bs), 3.78 (2H, m), 2.90 (2H, m), 2.5-1.5 (6H, m).
(264l)는 화합물(213e)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 제조하여 백색 고체로 부분입체이성질체의 혼합물(syn 이성질체: anti 이성질체 1:1)(1.72 g, 71%)을 얻었다. 융점: 148-160℃:
IR (KBr) 3314, 1780, 1677, 1658, 1651, 1550, 1485, 1439, 1258, 1132, 1038, 943;
1H NMR (D6-DMSO) δ10.39 (1H, s), 8.71 (0.5H, d), 8.49 (0.5H, d), 7.44 (1H, d), 7.42-7.30 (6H, m), 7.03 (1H, d), 6.12 (2H, s), 5.68 (0.5H, d), 5.45 (0.5H, s), 4.90-4.82 (1H, m), 4.82-4.58 (2.5H, m), 4.40-4.10 (1.5H, m), 3.90-3.65(2H, m), 3.65-3.43(1H, m), 3.09(0.5H, dd), 2.90-2.55 (1.5H, m), 2.45-2.10 (2H, m), 2.10-1.35 (4H, m).
C28H29N5O9·0.2H2O 에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 57.67; H, 5.08; N, 12.01.
실측치 : C, 58.01; H, 5.33; N, 11.51.
MS (ES+) 581 (M++ 2, 33%), 580 (M+,100), 374 (9), 373 (48), 345 (12), 261 (4), 239 (7), 149 (9).
(265a)은 화합물(265)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 제조하여 백색 고체(37 ㎎, 17%)를 얻었다. 융점: 126-130℃(분해):
[α]D 20 + 30°(c 0.05, MeOH);
IR (KBr) 3371, 2935, 1785, 1663, 1538, 1418, 1339, 1164, 669;
1H NMR (CD3OD) δ8.44 (1H, S), 8.06-7.50 (7H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.4), 4.58-4.57 (1H, m), 4.46-4.42 (1H, m), 4.16-4.09 (2H, m), 3.85-3.50 (3H, m), 2.84-2.78 (1H, m), 2.64-2.51 (1H, m). 2.44-2.15 (2H, m), 1.81-0.89 (4H, m).
C23H25N5O8S·H2O 에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 50.27; H, 4.95; N, 12.74.
실측치 : C, 50.33; H, 5.04; N, 12.60.
MS (ES+) 530.
(265c)은 화합물(265)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 제조하여 무색 고체(90%)를 얻었다. 융점: ~150℃(분해):
[α]D 23 + 94.8°(c 0.1, 20% MeOH/CH2Cl2);
IR (KBr) 3330, 1780, 1660, 1610, 1550, 1495, 1428, 1326, 1287, 1251, 1223, 1160;
1H NMR (CD3OD) δ7.16 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 7.8), 4.58 (1H, m), 4.37 (2H, m), 3.76 (6H, s + m), 2.95 (1H, m), 2.67 (1H, m), 2.33 (1H, m), 2.20-1.85 (3H, m), 1.66 (1H, m).
(265d)은 화합물(265)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 제조하여 무색 고체(85%)를 얻었다. 융점: ~176-185℃:
[α]D 23 + 11.0°(c 0.1, MeOH);
IR (KBr) 3392, 3328, 1784w, 1665, 1603, 1537, 1490, 1462, 1437, 1337, 1290, 1217, 1177, 1119, 1023;
1H NMR (CD3OD) δ8.02 (2H, m), 6.95, (4H, m), 5.05 (1H, m), 4.60 (2H, m), 3.92 (4H, s + m), 3.00 (2H, m), 2.68 (1H, m), 2.39 (1H, m), 2.00 (4H, m), 1.69 (1H, m).
(1095)은 화합물(265)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 제조하여 백색 고체(84 ㎎. 90%)를 얻었다. 융점: 180-186℃:
[α]D 22 + 22.3° (c 0.065, CH3OH);
IR (KBr) 3700-2300 (br), 3287, 1664, 1536, 1425, 1261, 1181;
1H NMR (CD3OD) δ7.35-7.20 (5H, m), 5.00-4.90 (1H, m), 4.60-4.50 (1H, m), 4.50-4.10 (2H, m), 3.90-3.50 (3H, m), 3.54 (2H, s), 3.00-2.80 (1H, m), 2.80-2.40 (2H, m), 2.35-2.20 (1H, m), 2.20-1.50 (4H, m).
MS (ES+) 459 (M+ 24%), 458 (M+ -1, 100), 358 (27), 175 (9), 149 (7), 137 (12).
C21H26N5O7(MH)+ 에 대한 정확한 중량치
이론치 : 460.1832.
실측치 : 460.1840.
(265f)은 화합물(265)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 제조하여 백색 포말상 고체(130 ㎎, 88%)를 얻었다. 융점: 157-162℃:
[α]D 24 + 41.7° (c 0.1, CH3OH);
IR (KBr) 3700-2300 (br), 3325, 1782, 1663, 1547, 1443, 1315, 1242, 1181;
1H NMR (CD3OD) δ7.40 (2H, dd), 7.35-7.20 (2H, m), 7.06-6.95 (1H, m), 5.05-4.95 (1H, m), 4.64-4.54(1H, m), 4.50-4.35(1H, m), 4.35-4.15(1H, m), 3.90-3.69 (3H, m), 3.00-2.85 (1H, m), 2.80-2.45 (3H, m), 3.40-1.50 (4H, m).
MS (ES+) 460 (M+, 24%), 459 (M+ - 1, 100), 341 (9), 340 (54), 296 (6), 239 (9).
(1075)은 화합물(265)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 제조하여 백색 고체(184 ㎎, 83%)를 얻었다. 융점: 210-215℃.
[α]D 24 + 27.3° (c 0.01, CH3OH);
IR (KBr) 3700-2300 (br), 3309, 1660, 1537, 1423, 1311, 1262, 1184:
1H NMR (CD3OD) δ7.61 (1H, 3), 7.45 (1H, d), 7.28-7.15 (1H, m), 7.15-7.00 (1H, m), 7.13 (1H, s), 5.12-4.96 (1H, m), 4.62-4.55 (1H, m), 4.50-4.25 (2H, m), 4.00-3.69 (3H, m), 3.05-2.90 (1H, m), 2.80-2.30 (3H, m), 2.25-1.50 (4H, m).
MS (ES+) 484 (M+, 26%), 483 (M+ - 1, 100), 383 (25), 245 (12), 208 (11), 200 (21), 174 (31), 137 (18).
(1018)은 화합물(1265)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 제조하여 백색 고체(177 ㎎, 82%)를 얻었다. 융점: 235-240℃:
[α]D 23 + 27.3° (c 0.01, CH3OH);
IR (KBr) 3700-2300 (br), 3311, 2957, 1662, 1599, 1531, 1318, 1266, 1182;
1H NMR (CD3OD) δ7.83 (2H, a), 7.69 (2H, d), 5.10-4.95 (1H, m), 4.64-4.55 (1H, m), 4.50-4.35 (1H, m), 4.32-4.22 (1H, m), 4.00-3.65 (3H, m), 3.05-2.90 (1H, m), 2.80-2.30 (3H, m), 2.15 (3H, s), 2.15-1.50 (4H, m).
C22H26N6O8·1.5H2O 에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 49.90; H, 5.52; N, 15.87.
실측치 : C, 50.21; H, 5.41; N, 15.49.
MS (ES+) 502 (M+, 28%), 501 (M+ - 1, 100), 401 (8), 218 (4), 119 (2), 118 (5), 113 (16).
(1052)은 화합물(265)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 합성하여 백색 고체(0.194 g, 100%)를 얻었다. 융점: 138-142℃:
[α]D 20 + 36.3° (c 0.19, CH3OH);
IR (KBr) 3434-2962, 1782, 1660, 1607, 1537, 1504, 1441, 1424, 1313, 1293, 1258, 1177;
1H NMR (CD3OD) δ7.11 (2H, d, J = 8.8), 6.90 (2H, d, J = 8.9), 4.48 (1H, m), 4.34, 4.28 (1H, 2m), 4.15 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.75, 3.70 (3H, m), 2.88, 2.49, 2.28, 2.23, 2.00, 1.86, 1.79, 1.58 (8H, m).
(1027)은 화합물(265)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 합성하여 백색 포말상 물질(88%)을 얻었다:
[α]D 24 + 22.6° (c 0.17, MeOH);
IR (KBr) 3349, 1789, 1663, 1537, 1448, 1337, 1169, 1092, 690;
1H NMR (CD3OD) δ7.82 (2H, d, J = 7.8), 7.57 (3H, m), 4.74 (1H, m), 4.47 (1H, m), 4.24-4.10 (2H, m), 3.72-3.47 (4H, m), 2.62-2.48 (3H, m), 2.20 (1H, m), 1.94-1.35 (3H, m).
MS (ES+) 480 (M+ - 1, 100%).
C19H24SN5O8 (MH+)에 대한 정확한 중량치 :
이론치 : 482.1346.
실측치 : 482.1325.
(1056)은 화합물(265)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 제조하였다(95%). 융점: ＞300℃:
IR (KBr) 3392, 1660, 1610, 1507, 1442, 1280, 1171, 1149, 1133.
1H NMR (CD3OD) δ7.74 (2H, d, J = 8.7), 6.84 (2H, d J = 8.7) 4.58 (1H, m), 4.41 (1H, bd, J = 12.6), 4.28 (1H, m), 3.85 (3H, m), 2.98 (1H, m), 2.8-2.3 (3H, m), 2.3-1.6 (4H, m).
(1015)은 화합물(265)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 제조하여 백색 고체(142 ㎎, 58%)를 얻었다. 융점: 170-175℃:
[α]D 25 + 32.7° (c 0.1, CH3OH);
IR (KBr) 3700-2500 (br), 3325, 2969, 1784, 1662, 1485, 1440, 1292, 1258, 1037;
1H NMR (CD3OD) δ7.45 (1H, dd), 7.32 (1H, d), 6.90 (1H, d), 6.05 (2H, s), 5.10-4.90 (1H, m), 4.62-4.54 (1H, m), 4.45-4.35 (1H, m), 4.33-4.22 (1H, m), 3.95-3.65 (3H, m), 3.05-2.90 (1H, m), 2.80-2.30 (3H, m), 2.20-1.50 (4H, m).
(526)은 화합물(502)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 제조하여 유리질 고체를 얻었다:
[α]D 20 + 34° (c 0.13, CH2Cl2);
IR (KBr) 3437, 2929, 1670, 1530, 1428, 1288, 1156;
1H NMR (CDCl3) δ10.0 (1H, bs), 9.74 (1H, bs), 7.93 (1H, s), 7.80-7.60 (2H, m), 7.40-7.18 (3H, m), 6.15-5.30 (2H, bs), 5.00-4.85 (2H, m), 4.50-4.25 (1H, m), 3.95-3.75 (3H, m), 3.12-2.78 (2H, m), 2.73-1.60 (7H, m), 1.36 (9H, s),
C27H34N8O7S 에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 52.76; H, 5.58; N, 18.23.
실측치 : C, 52.25; H, 5.74; N, 16.30.
MS (ES+) 615.
(1053)은 화합물(214)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 제조하여 백색 고체(106 ㎎, 73%)를 얻었다:
[α]D 20 + 22° (c 0.10, MeOH);
IR (KBr) 3428, 2944, 1733, 1652, 1532, 1433, 1337, 1288, 1186;
1H NMR (CD3OD) δ7.95 (1H, s), 7.90-7.85 (2H, m), 7.43-7.35 (2H, m), 4.98 (1H, m), 4.65-4.52 (1H, m), 4.40-4.20 (2H, m), 3.85-3.70 (3H, m), 3.30-3.25 (3H, m), 3.03-2.85 (1H, m), 2.70-2.31 (3H, m), 2.10-1.55 (4H, m).
MS (ES+) 500(알데히드의 메틸 아세탈).
(528)는 화합물(213e)의 제조 방법과 유사한 제조 방법으로 제조하여 유백색 포말상 고체로 부분입체이성질체의 혼합물(syn 이성질체: anti 이성질체 1:1)(1.05 g, 58%)을 얻었다. 융점: 124-132℃:
IR (KBr) 3312, 2979, 1790, 1664, 1610, 1532, 1485, 1285, 1120, 1037, 932:
1H NMR (D6-DMSO) δ10.39 (1H, s), 8.71 (0.5H, d), 8.43 (0.5H, d), 7.45 (1H, d), 7.36 (1H, s), 7.04 (1H, d), 6.12 (2H, s), 5.58 (0.5H, d), 5.34 (0.5H, s), 4.95-4.85 (1H, m), 4.70-4.52 (0.5H, m), 4.35-4.10 (1.5H, m), 3.95-3.50(5H, m), 3.03(0.5H, dd), 2.90-2.55(1.5H, m), 2.46-2.20 (2H, m), 2.10-2.40 (4H, m), 1.16-1.13 (3H, 2 x t).
C23H27N5O9·0.6H2O에 대한 원소 분석치
이론치 : C, 52.29; H, 5.38; N, 13.26.
실측치 : C, 52.53; H, 5.35; N, 12.78.
MS (ES+) 519 (M+ + 2, 27%), 518 (M+ + 1, 100), 472 (7), 374 (12), 373 (53), 345 (14), 149 (12).
실시예 31
화합물(640), (642), (645), (650), (653), (655), (656), (662), (668). (669), (670), (671). (677), (678), (681), (682), (683), (684), (686), (688a), (688b), (689l), (689b), (690a), (690b), (691a), (691b), (695a), (695b), (695c), (692a), (692b), (693) 및 (694)는 다음과 같이 제조하였다.
(638)는 화합물(600a)로부터 화합물(602m)을 제조하는 방법과 유사한 방법으로 화합물(600a)로부터 제조하여 화합물(638)(2.4 g)을 얻었다.
(639). CH3CN 내에 화합물(638)(630 ㎎, 1.76 mmol)과 2-나프틸메틸 브로마이드(428 ㎎, 1.94 mmol)를 용해시켜 제조한 용액에 K2CO3(608 ㎎, 4.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물은 주위 온도에서 교반하였다. 18시간 후, 이 반응 혼합물은 CH2Cl2로 희석하고, 물과 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 진공하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, 0 내지 20% EtOAC/CH2Cl2)를 수행하여 화합물(639)을 수득하였다.
(640)은 화합물(602v)로부터 화합물(605v)을 제조하기 위해 사용한 방법으로 합성하여 백색 고체로 화합물(640)(205 ㎎)을 얻었다:
1H NMR (CDCl3) δ2.4-2.55(m. 1H), 2.65-2.8(m, 1H), 3.2(s, 3H), 3.72-3.78(m, 1H), 3.85-4.0(m, 2H), 4.22-4.28(d, 1H), 4.26-4.5(m, 4H), 4.58-4.75(m, 1H), 4.78-4.85(m, 1H), 5.0-5.08(t, 1H), 7.35-7.65(m, 7H), 7.85-8.02(m, 4H).
(642)은 화합물(605m)을 제조하기 위해 사용한 방법과 유사한 방법으로 화합물(638)로부터 합성하여 화합물(642)(213 ㎎)을 제조하였다:
1H NMR (CD3OD) δ2.5(m, 1H), 2.68(ddd, 1H), 3.25(s, 2H), 3.3(s, 3H), 3.78(m, 2H), 4.0(d, 1H), 4.3(m, 1H), 4.6(m, 2H), 4.85(br. s, 2H), 7.08-7.22(m, 2H), 7.35(m, 1H), 7.4-7.65(m, 4H), 7.7(dd, 1H), 8.1(dd, 1H).
(643). DMF(0.005 ㎖)를 함유하는 CH2Cl2(2.5 ㎖) 내에 N-아세틸 글리신(200 ㎎, 1.7 mmol)을 현탁시켜 제조한 현탁액에 옥살릴 클로라이드(0.450 ㎖, 5.1 mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 30분 동안 교반한후, 이 혼합물을 농축하여 정제하지 않은 생성물로 화합물(643)을 얻었다.
(644)는 화합물(643)을 이용하여 화합물(600b)로부터 화합물(602d)을 제조하기 위해 사용한 방법으로 화합물(600b)로부터 합성하여 화합물(644)(112 ㎎)을 얻었다.
(645)은 화합물(602d)로부터 화합물(605d)를 제조하기 위해 사용한 방법으로 화합물(644)로부터 합성하여 백색 고체로 화합물(645)(43 ㎎)을 얻었다:
1H NMR (CD3OD) δ1.95(s, 3H), 2.4(m, 1H), 2.65(m, 1H), 3.4(s, 1H), 3.55(m, 1H), 3.85(m, 1H), 4.05(d, 1H), 4.3(m, 1H), 4.4-4.6(m, 2H), 5.0(m, 1H), 7.4-7.7(m, 6H), 7.85-8.0(m, 2H).
(643)을 제조하기 위해 사용한 방법으로 N-Fmoc-사르코신으로부터 제조하여 정제하지 않은 생성물로 화합물(646)을 얻었다.
(647)는 화합물(600b)로부터 화합물(602d)을 합성하기 위해 사용한 방법으로 화합물(646)을 이용하여 화합물(600b)로부터 합성하여 화합물(647)(481 ㎎)을 얻었다.
(648)은 화합물(602d)로부터 화합물(604d)를 제조하기 위해 사용한 방법으로 화합물(647)로부터 제조하여 화합물(648)(409 ㎎)을 얻었다.
(649). MeCN:Et2NH(4:1, v/v)내에 화합물(648)(409 ㎎, 0.465 mmol)을 용해시켜 제조한 용액은 실온에서 교반하였다. 45분후, 이 반응 혼합물은 진공 하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2 내의 5% 내지 20% MeOH)를 수행하여 화합물(649)(241 ㎎)을 얻었다.
(650)은 화합물(604)로부터 화합물(605d)를 제조하기 위해 사용한 방법으로 화합물(649)로부터 합성하여 백색 고체로 화합물(650)(179 ㎎)을 얻었다:
1H NMR (CD3OD) δ2.4-2.6(m, 2H), 2.7(s, 3H), 3.5(q, 1H), 3.8(m, 2H), 4.2-4.4(m, 2H), 4.3-4.45(m, 1H), 5.0-5.1(m, 2H), 7.4-7.7(m, 6H), 7.85-7.9 (m, 2H), 8.2(m, 1H).
(652)는 CH2Cl2 용액내의 옥살릴 클로라이드 3 당량과 DMF를 반응시켜 R3X로 얻은 시약을 이용하여 화합물(600b)로부터 화합물(602n)을 제조하기 위해 사용한 방법과 유사한 방법으로 화합물(600b)로부터 합성하여 화합물(652)(404 ㎎)을 얻었다.
(653)은 화합물(602d)로부터 화합물(605d)을 제조하기 위해 사용한 방법으로 화합물(652)로부터 합성하여 백색 고체로 화합물(653)(84 ㎎)을 얻었다:
1H NMR (CD3OD) δ 2.3(m, 1H), 2.55(dd, 1H), 3.75(br. s, 1H), 4.25-4.6(m, 5H), 5.15(m, 1H), 7.2-7.45(m, 6H), 7.8-7.9(dd, 3H), 8.1(s, 1H), 8.2(m, 2H).
(654)은 화합물(600b)로부터 화합물(603d)을 제조하기 위해 사용한 방법으로 화합물(600b)로부터 합성하여 화합물(654)(775 ㎎)을 얻었다.
(655)는 화합물(213e)을 제조하기 위해 사용한 방법으로 화합물(654)로부터 합성하여 화합물(655)(304 ㎎)을 얻었다:
1H NMR (CD3OD) δ2.4(d, 1H), 2.6-2.75(m, 2H), 3.0(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.8(d, 1H), 4.0(t, 2H), 4.4(m, 2H), 4.5-4.55(m, 2H), 7.2-7.45(m, 4H), 7.85(s, 2H).
(656)은 화합물(2001)로부터 화합물(2002)을 제조하기 위해 사용한 방법으로 화합물(655)로부터 합성하여 화합물(656)(136 ㎎)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ1.85(s, 3H), 2.5(m, 1H), 2.65(m, 10), 3.7(m, 1H), 4.3(m, 1H), 4.55(m, 2H), 7.4-7.6.(m, 4H), 7.85(s, 2H).
(657). CH2Cl2 내에 벤질 글리콜레이트(6.0 g, 36.1 mmol)를 용해시켜 제조하고, 빙수욕조로 냉각한 용액에 플루오레닐메톡시 클로로포르메이트(14 g, 1.5 당량)을 첨가하고, 이어서 디이소프로필에틸아민(9 ㎖, 1.5 당량)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물은 염화 암모늄 포화 수용액에 일제히 첨가하고, CH2Cl2로 추출하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공하에서 농축하였다. 이 생성물은 MeOH로 분쇄하여 제일 먼저 백색 고체 덩어리로 화합물(657)(2.2 g)을 얻었다.
(658). 테트라히드로푸란내에 화합물(657)(2.2 g, 5.93 mmol)을 용해시켜 제조한 용액에 5% Pd/C(220 ㎎)을 첨가하였다. 생성된 현탁액은 수소 분위기 하에서 강하게 교반하였다. 90분후, 이 반응 혼합물은 규조토를 통해 여과하였다. 여과물은 탄산수소나트륨 포화 수용액에 일제히 첨가하고, EtOAc로 2회 세척하였다. 이어서, 수성층은 산성화하고, 생성물은 CH2Cl2로 2회 추출하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공하에서 농축하여 백색 고체로 화합물(658)(1.46 g, 88%)을 얻었다.
(659)는 화합물(643)을 제조하기 위해 사용한 방법으로 화합물(658)로부터 제조하여 정제하지 않은 생성물로 화합물(659)을 얻었다.
(660)은 화합물(600b)로부터 화합물(604d)을 제조하기 위해 사용한 방법으로 화합물(659)를 이용하여 화합물(600b)로부터 제조하여 화합물(660)(453 ㎎)을 얻었다.
(661). MeOH:Et2NH(1:1, v/v) 내에 화합물(660)(423 ㎎)을 용해시켜 제조한 용액은 주위 온도에서 교반하였다. 10분 후, 이 반응 혼합물은 진공 하에서 소량으로 농축하였다. 에테르를 첨가하여 침전시켜 화합물(661)(230 ㎎)을 얻었다.
(662)은 화합물(604)로부터 화합물(605d)을 제조하기 위해 사용한 방법으로 화합물(661)로부터 합성하여 백색 고체로 화합물(662)(37 ㎎)을 얻었다:
1H NMR (CD3OD) δ2.45(m, 1H), 2.7(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.9(d, 1H), 4.15(d, 1H), 4.35(m, 1H), 4.5(t, 2H), 4.7(dd, 1H), 7.4-7.6(m, 4H), 7.85(s, 2H).
(663). CH2Cl2 내에 벤질 글리콜레이트(46.91 g, 0.282 mol)와 디이소프로필에틸아민(74 ㎖, 0.423 mol)을 용해시켜 제조한 용액에 CH2Cl2 내에 TIPSOTf(95 g, 0.31 mol)을 용해시켜 제조한 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물은 주위 온도로 가온하고, 이어서 물에 일제히 첨가하고, 10% 수성 황산수소나트륨으로 2회 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 진공하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산 내의 0% 내지 5% EtOAC)를 수행하여 화합물(663)(71.6 g)을 얻었다.
(664). EtOAc 내에 화합물(663)(0.4 g, 1.2 mmol)을 용해시켜 제조한 용액에 10% Pd/C(33 ㎎)를 첨가하였다. 생성되는 현탁액은 수소 분위기 하에서 교반하였다. 15시간 후, 반응 혼합물은 규조토를 통해 여과하고, 여과물은 진공하에서 농축하여 유상 물질(0.29 g)을 얻었다. 1,4-디옥산 내에 이 유상 물질을 용해시켜 제조한 용액에 탄산수소나트륨(0.5M, 2.4 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액은 진공하에서 톨루엔으로부터 농축하여 밀납상 고체로 화합물(664)을 얻었다.
(665)는 화합물(643)을 제조하기 위해 사용한 방법으로 화합물(664)로부터 제조하여 정제하지 않은 생성물로 화합물(665)을 얻었다.
(666)은 화합물(600b)로부터 화합물(604d)을 제조하기 위해 사용한 방법으로 화합물(665)을 이용하여 화합물(600b)로부터 제조하여 화합물(666)(131 ㎎)을 얻었다.
(667). 테트라히드로푸란내에 화합물(666)(131 ㎎, 0.17 mmol)을 용해시키고, 빙수욕조로 냉각시킨 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1M, 0.190 ㎖)를 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물은 물에 일제히 첨가하고, EtOAc로 2회 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공하에서 농축하여 백색 고체로 화합물(667)(63 ㎎)을 얻었다.
(668)은 화합물(604d)로부터 화합물(605d)를 제조하기 위해 사용한 방법으로 화합물(667)로부터 합성하여 백색 고체로 화합물(668)(48 ㎎)을 얻었다:
1H NMR (CD3OD) δ2.45(m, 1H), 2.67(dddd, 1H), 3.78(d, 1H), 3.85(br. m, 1H), 4.05(d, 1H), 4.28(m, 1H), 4.5(m, 2H), 4.65(m, 1H), 4.95(br. s, 2H), 7.4-7.5(m, 4H), 7.52-7.65(m, 3H), 7.88(d, 2H).
(669)은 화합물(600b)로부터 화합물(605d)를 제조하기 위해 사용한 방법으로 화합물(600b)로부터 합성하여 백색 교체로 화합물(669)(63 ㎎)을 얻었다:
1H NMR (CD3OD) δ1.9(s, 3H), 2.4-2.7(m, 2H), 3.6-3.7(m, 2H), 3.9(s, 3H), 4.2-4.4(m, 2H), 4.4-4.6(m, 3H), 7.4-7.8(m, 4H), 7.9(s, 2H).
(670)는 화합물(600b)로부터 화합물(655)을 제조하기 위해 사용한 방법으로 화합물(600b)로부터 합성하여 백색 고체로 화합물(670)(218 ㎎)을 얻었다:
1H NMR (CD3OD) δ1.7, 1.75(2s, 3H), 2.15, 2.2(2s, 6H), 2.4-2.5(m, 1H), 2.6-2.75(m,1H), 3.65-3.75(m, 2H), 4.2-4.3(m, 2H), 4.45-4.6(m, 3H), 7.35-7.6(m, 4H), 7.5(s, 2H).
(671)은 화합물(2001)로부터 화합물(2002)을 제조하기 위해 사용한 방법으로 화합물(670)으로부터 합성하여 백색 고체로 화합물(671)(253 ㎎)을 얻었다:
1H NMR (CD3OD) δ1.9(s, 3H), 2.25(s, 6H), 2.4-2.5(m, 1H), 2.6-2.75(m, 1H), 3.65-3.75(m, 2H), 4.2-4.3(m, 2H), 4.45-4.6(m, 3H), 7.35-7.6(m, 4H), 7.5(s, 2H).
(672)는 화합물(600b)로부터 화합물(602n)을 제조하기 위해 사용한 방법 으로 화합물(665)을 이용하여 화합물(600b)로부터 합성하여 화합물(672)(1.08 g)을 얻었다.
(673). CH2Cl2 내에 화합물(672)(1.08 g, 1.69 mmol)을 용해시켜 제조한 용액에 2,6-루타디엔(0.8 ㎖)을 첨가하고, 이어서 TMSOTf(1 ㎖, 5.1 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 이 반응 혼합물은 탄산수소나트륨에 일제히 첨가하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공하에서 소량으로 농축하여 다음 반응에서 직접 사용하였다.
(674)는 화합물(602b)을 제조하기 위해 사용한 방법으로 화합물(673)으로부터 합성하여 화합물(674)(0.91 g)을 얻었다.
(675). MeOH 내에 화합물(674)(0.365 g, 0.5 mmol)을 용해시켜 제조한 용액은 1N NaOH(1.2 ㎖, 1.2 mmol)와 함께 교반하였다. 16시간 후, 이 반응 혼합물은 진공 하에서 농축하고, 이어서 물에 용해시키고, 에테르로 2회 세척하였다. 수성층은 1N HCl로 산성화하고, 생성물은 EtOAc로 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공하에서 농축하여 고체로 화합물(675)(337 ㎎)을 얻었다.
(676)은 화합물(213e)을 제조하기 위해 사용한 방법으로 화합물(675)로부터 합성하여 백색 고체로 화합물(676)(166 ㎎)을 얻었다.
(677). 화합물(676)(0.213 g, 0.256 mmol)에 HOAc(0.46 ㎖, 8 mmol)내의 TBAF(6 ㎖, 3 mmol)을 용해시켜 제조한 용액을 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물은 EtOAc 내에 일제히 첨가하고, 탄산수소나트륨으로 2회, 염수로 1회 세척한후, 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공하에서 농축하여 고체로 화합물(677)(139 ㎎)을 얻었다:
1H NMR (CD3OD) δ2.4(d, 1H), 2.5(dd, 1H), 2.8(dd, 1H), 2.92(dd, 1H), 3.15(m, 2H), 3.55-3.65(m, 2H), 3.72(s, 6H), 3.92(m, 1H), 4.05(m, 1H), 4.3(m, 1H), 4.42(d, 1H), 4.6(dd, 1H), 4.65-4.8(m, 2H), 4.88(d, 1H), 5.55(d, 1H), 6.55(m, 2H), 6.75(d, 1H), 7.25-7.55(m, 8H), 7.75(m, 2H).
(678)은 화합물(666)으로부터 화합물(667)을 제조하기 위해 사용한 방법으로 합성하여 백색 고체로 화합물(678)(54 ㎎)을 얻었다:
1H NMR (CD3OD) δ2.45(m, 1H), 2.7(m, 1H), 3.5(m, 2H), 3.75(br. s, 6H), 4.05(d, 1H), 4.3(m, 1H), 4.51-4.6(m, 2H), 4.8(br. m, 2H), 6.7(d, 2H), 7.4-7.5(br. m, 3H), 7.6-7.65(br. m, 2H).
(화학식 680)을, 화학식 600b로부터 화학식 677을 제조하는 데 사용된 방법에 의해 화학식 600b로부터 합성하여 화학식 680 140 ㎎을 백색 고체로 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ2.31(d, 1H), 2.4(dd, 2H), 2.75(dd, 2H), 2.85(dd, 1H), 3.36(br. s, 1H), 3.45(br. s, 1H), 3.6(br, t, 2H), 3.82(br. m, 2H), 3.95(br. d, 2H), 4.35(m, 2H), 4.42(d, 1H), 4.55(m, 1H), 4.70(d, 1H), 4.82(br. s, 2H), 5.5(d, 1H), 6.91(d, 1H), 7.25(br. m, 5H), 7.35-7.46(br. m, 3H), 7.5-7.6(m, 2H), 8.15(br. d, 2H).
(화학식 681)을, 화학식 677로부터 화학식 678을 제조하는 데 사용된 방법에 의해 화학식 680으로부터 합성하여 화학식 681 45 ㎎을 회색 고체로 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 2.5(m, 1H), 2.7(dt, 1H), 3.65-3.85(br. m, 3H), 4.05(m, 1H), 4.3(m, 1H), 4.5-4.7(br. m, 3H), 4.85(br. s, 2H), 7.3(br. m, 2H), 7.4-7.7(m, 5H), 8.15(d, 2H)
(화학식 682)를, 화학식 600b로부터 화학식 655를 제조하는 데 사용된 방법에 의해 화학식 600b로부터 합성하여 화학식 682 495 ㎎을 백색 고체로 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 2.00(s, 3H), 2.05(s,3H), 2.47(d,H), 2.58(dd, 1H), 2.85(dd,1H), 2.89(dd, 1H), 3.9(m, 2H), 4.05-4.15(m, 2H), 4.19(dd, 1H), 4.45(m, 2H), 4.55-5.05(m, 8H), 5.55(d, 1H), 6.85(d, 1H), 7.15(d, 1H), 7.25-7.55(m, 10H), 7.75(d, 2H).
(화학식 683)을, 화학식 2001로부터 화학식 2002를 제조하는 데 사용된 방법에 의해 화학식 682로부터 합성하여 화학식 683 82 ㎎을 백색 고체로 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ 2.1(s,3H), 2.5(m, 1H), 2.68(m, 1H), 3.8(m, 1H), 4.29(dd, 1H), 4.31(m, 1H), 4.45(d, 1H), 4.55(d, 1H), 4.6(d, 1H), 4.72(d, 1H), 4.95(br. s, 2H), 7.45(br. m, 2H), 7.53-7.65(br. m, 5H), 7.88(d, 2H).
(화학식 684)를, 화학식 600b로부터 화학식 605d를 제조하는 데 사용된 방법에 의해 화학식 600b로부터 합성하여 화학식 684 72 ㎎을 백색 고체로 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ 1.9(s, 3H), 2.25(s, 6H), 2.45(m, 1H), 2.6(m, 1H), 3.3(s, 1H), 3.7(s, 3H), 4.25(m, 1H), 4.45-4.6(m, 3H), 7.4(br. s, 2H), 7.55(br. d, 4H).
(화학식 685)를, 화학식 600b로부터 화학식 676을 제조하는 데 사용된 방법에 의해 화학식 600b로부터 합성하여 화학식 685 165 ㎎을 얻었다.
(화학식 686) TIF 중의 화학식 685(165 ㎎, 0.21 mmol)의 용액에, TBAF(1M, 0.21 ㎖)의 용액을 첨가하였다. 그 생성물을 반응 혼합물로부터 침전시킨 후, 여과하여 분리하였다. 역상 크로마토그래피(물/0.1% TFA 중의 10% 내지 80%의 MeCN)에 의해 화학식 686 25 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ 2.37-2.42 (m), 2.59-2.70 (m), 3.60-3.89 (m), 4.01 (d), 4.20-4.31 (m), 4.42-4.70 (m), 4.80-5.05 (m), 6.79 (d), 7.32-7.65 (m), 7.81 (s).
(화학식 687a)를, 화학식 600b로부터 화학식 654를 제조하는 데 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 화학식 600b로부터 합성하여 화학식 687a 1.6 g을 얻었다.
(화학식 687b)를, 화학식 600b로부터 화학식 654를 제조하는 데 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 화학식 600b로부터 합성하여 화학식 687b 1.1 g을 얻었다.
(화학식 688a) CHCl2 중의 (3S,3R,S)-3-알릴옥시카르보닐아미노-2-벤질옥시-5-옥소테트라히드로푸란(Chapman, Biorg. Med. Chem. Lett.,2, 613∼618 페이지 (1992))(1.13 g, 1.2 당량)의 용액에, 트리페닐포스핀(423 ㎎, 0.5 당량), 디메틸바르비투르산(1.26 g, 2.5 당량) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(O)(373 ㎎, 0.1 당량)을 첨가하였다. 5 분 후, 그 반응 혼합물을 얼음배쓰를 통해 냉각시킨 후, DMF(1.6 g, 1 당량), HOBT(480 ㎎, 1.1 당량) 및 EDC(681 ㎎, 1.1 당량) 중의 화학식 687a의 용액을 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 주위 온도에서 교반시켰다. 16 시간 후, 그 반응 혼합물을 NaHSO4에 붓고 EtOAc로 2 회 추출하였다. 유기층을 NaHCO3, 염수로 세척하고, NaSO4 상에서 건조하고 진공 건조하였다. 크로마토그래피(SiO2, CHCl2 중의 20% 내지 100%의 EtOAC)하여 회백색 고체로서 화학식 688a 880 ㎎을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ 2.55(dd, 1H), 2.7(dd, 1H), 3.0(m, 1H), 3.6(m, 1H), 3.75(d, 1H), 3.9-4.0(m, 2H), 4.3-4.45(m, 3H), 4.5-4.6(m, 3H), 4.7(m, 2H), 5.35(s, 1H), 5.55(d, 1H), 7.1-7.5(m, 4H), 7.85(s, 2H).
(화학식 688b)를, 화학식 687a로부터 화학식 688a를 제조하는 데 사용된 방법에 의해 화학식 687b로부터 합성하여 화학식 688b 960 ㎎을 회백색 고체로 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ 2.6(dd, 1H), 2.7(dd, 1H), 3.0(dd, 1H), 3.2(s, 3H), 3.7(m, 3H), 3.9(m, 2H), 4.4-4.5(m, 2H), 4.6(m, 3H), 5.35(s, 1H), 5.55(d, 1H), 7.25(m, 2H), 7.4-7.5(m, 4H).
(689a)를, 화학식 2001로부터 화학식 2002를 제조하는 데 사용된 방법에 의해 화학식 688a로부터 합성하여 화학식 689a 184 ㎎을 백색 고체로 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ 2.45(m, 1H), 2.6(m, 1H), 3.3(s, 3H), 3.7-3.85(m, 2H), 4.0(d, 1H), 4.3(m, 1H), 4.5-4.6(m, 3H), 7.3-7.6(m, 4H), 7.85(s, 2H).
(화학식 689b)를, 화학식 2001로부터 화학식 2002를 제조하는 데 사용된 방법에 의해 화학식 688b로부터 합성하여 화학식 689b 412 ㎎을 백색 고체로 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ2.5(m, 1H), 2.7(m, 1H), 3.3(s, 3H), 3.7-3.85(m, 2H), 4.05(dd, 1H), 4.3(m, 1H), 4.6(m, 2H), 7.45-7.4(m, 2H), 7.5(s, 2H), 7.55(m, 2H).
(화학식 690a)를, 화학식 600b로부터 화학식 676을 제조하는 데 사용된 방법, 화학식 687a로부터 화학식 688a를 제조하는 데 사용된 방법, 그리고 그 후 화학식 676으로부터 화학식 677을 제조하는 데 사용된 방법을 거쳐서 화학식 600b로부터 합성하여 화학식 690a 863 ㎎을 백색 고체로 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ 2.2(s, 6H), 2.45(d, 0.5H), 2.6-2.9(m, 1H), 3.05(dd, 0.5H), 3.65-3.85(m, 2H), 3.95-4.1(m, 1H), 4.35-5.0(m, 7H), 5.35(s, 0.5H), 5.65(d, 0.5H), 7.2-7.4(m, 4H), 7.4-7.7(m, 7H).
(화학식 690b)를, 화학식 600b로부터 화학식 677을 제조하는 데 사용된 방법을 통해 화학식 600b로부터 합성하여 화학식 690b 200 ㎎을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ 2.49(d, 1H), 2.65(d, 1H), 2.66(d, 1H), 2.85(d, 1H), 2.87(d, 1H), 3.05(dd, 1H), 3.35(br. s, 1H), 3.72(br. s, 2H), 4.01(m, 2H), 4.45(br. m, 1H), 4.6(m, 1H), 4.7(m, 1H), 4.8(m, 1H), 4.95(br. s, 2H), 5,65(d, 1H), 6.8(d, 2H), 7.2-7.35(br. m, 3H), 7.45(m, 2H), 7.75(d, 2H).
(화학식 691a)를, 화학식 2001로부터 화학식 2002를 제조하는 데 사용된 방법에 의해 화학식 690a로부터 합성하여 화학식 691a 560 ㎎을 백색 고체로 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ 2.15(s, 6H), 2.45(m, 1H), 2.65(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.7(d, 1H), 4.0(d, 1H), 4.25(m, 1H), 4.5-4.6(m, 3H), 7.3-7.5(m, 6H).
(화학식 691b)를, 화학식 2001로부터 화학식 2002를 제조하는 데 사용된 방법에 의해 화학식 690b로부터 합성하여 화학식 691b 410 ㎎을 백색 고체로 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ 2.5(m, 1H), 2.65(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.8(d, 1H), 4.05(d, 1H), 4.25(m, 1H), 4.5(m, ml), 4.6(m, 1H), 4.95(br. s, 2H), 6.8(d, 2H), 7.45(m, 2H), 7.6(m, 2H), 7.75(d, 2H).
(화학식 695a)를, 화학식 600b로부터 화학식 677을 제조하는 데 사용된 방법을 통해 화학식 600b로부터 합성하여 화학식 695a 75 ㎎을 얻었다.
1H HMR (CD3OD)δ 2.2(s, 6H), 2.45(m, 1H), 2.6(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.75(d, 1H), 4.0(d, 1H), 4.28(m, 1H), 4.5(m, 3H), 7.4-7.6(m, 6H).
(화학식 695b)를, 화학식 600b로부터 화학식 677을 제조하는 데 사용된 방법을 통해 화학식 600b로부터 합성하여 화학식 695b 880 ㎎을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 2.1(s, 3H), 2.25-2.5(m, 2H), 2.8-2.92(m, 0.5H), 3.15-3.2(m, 0.5H), 3.45-3.6(m, 2H), 3.75-3.95(m, 2H), 4.15-4.25(m, 1H), 4.35-4.6(m, 2H), 4.6-4.88(m, 3H), 5.22(s, 0.25H), 5.33(s, 0.25H), 5.52-5.58(d, 0.5H), 7.15-7.45(m, 9.5H), 7.5-7.75(m, 5H), 8.3-8.35(m, 0.5H), 9.08-9.18(m, 1H).
(화학식 695c)를, 화학식 600b로부터 화학식 677을 제조하는 데 사용된 방법을 통해 화학식 600b로부터 합성하여 화학식 695c 840 ㎎을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ 2.23(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.45-2.62(m, 1H), 2.8-2.9(dd, 0.5H), 2.9-3.05(dd, 0.5H), 3.45-3.63(m, 1H), 3.64(s, 1.5H), 3.68(s, 1.5H), 3.78-4.05(m, 2H), 4.2-4.33(m, 1H), 4.4-4.63(m, 2H), 4.65-4.94(m, 2H), 4.95-5.1(m, 1H), 5.45(s, 0.5H), 5.5-5.6(d, 0.5H), 6.9-6.95(d, 1H), 7.25-7.7(m, 12H).
(화학식 692a)를, 화학식 600b로부터 화학식 661을 제조하는 데 사용된 방법을 통해 화학식 600b로부터 합성하되, 화학식 603d로부터 화학식 604d를 제조하는 데 사용된 단계를 배제하고, 그 대신 화학식 687a로부터 화학식 688a를 제조하는 데 사용된 방법을 사용하여 화학식 692a 854 ㎎을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ 2.45(d, 1H), 2.6(m, 1H), 2.7(m, 1H), 3.0(m, 1H), 3.5-3.7(m, 4H), 4.0(q, 2H), 4.45(m, 3H), 4.55(m, 4H), 5.35(s, 1H), 5.6(d, 1H), 7.2-7.5(m, 9H), 7.85(s, 2H).
(화학식 692b)를, 화학식 600b로부터 화학식 661을 제조하는 데 사용된 방법을 통해 화학식 600b로부터 합성하되, 화학식 603d로부터 화학식 604d를 제조하는 데 사용된 단계를 배제하고, 그 대신 화학식 687a로부터 화학식 688a를 제조하는 데 사용된 방법을 사용하여 화학식 692b 207 ㎎을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ 1.05(t, 3H), 1.15(t, 3H), 2.45(d, 1H), 2.55(m, 1H), 2.7(m, 1H), 3.55(m, 2H), 3.6-3.75(m, 5H), 4.0(dd, 2H), 4.3(d, 1H), 4.4-4.7(m, 5H), 5.25(s, 1H), 5.5(d, 1H), 7.25-7.6(m, 4H), 7.85(s, 2H).
(화학식 693)를, 화학식 600b로부터 화학식 688a를 제조하는 데 사용된 방법을 통해 화학식 600b로부터 합성하여 화학식 693 30 ㎎을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ 1.7(s, 3H), 1.8(s, 3H), 2.51(d, 1H), 2.6(m, 1H), 2.85(m, 1H), 3.0(m, 1H), 3.75(br. d, 2H), 4.0-4.1(dd, 2H), 4.5-5.0(m, 6H), 5.45(s, 1H), 5.55(s, 1H), 7.15-7.85(m, 14H).
(화학식 694)을, 화학식 2001로부터 화학식 2002를 제조하는 데 사용된 방법에 의해 화학식 691c로부터 합성하여 화학식 694 380 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ 2.25(s, 6H), 2.45(m, 1H), 2.65(m, 1H), 3.65(m, 5H), 4.0(d, 1H), 4.28(m, 1H), 4.55(d, 2H), 4.95(m, 1H), 7.4-7.6(m, 6H).
화합물(화학식 700~711)을 화합물(화학식 619∼635)을 제조하는 데 사용된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다(참고: 실시예 13). 화합물(화학식 700∼711)에 대한 물리적 데이터는 표 25에 수록하였다.
화합물(화학식 910~915 및 918~921)을 이하에 기술한 방법으로 제조하였다. 이들 화합물에 대한 물리적 데이터는 표 26에 수록하였다.
단계 A. 화합물(화학식 401)의 합성
등록상표 TentaGel S NH2 수지(0.25 mmol/g, 6.8 g)을 유리 진탕 용기에 넣고 그것을 디메틸아세트아미드(3 × 20 ㎖)로 세척하였다. 디메틸아세트아미드(15 ㎖) 중의 화학식 400(참조 문헌[에이. 엠. 무르피 일동의 J. Am. Chem. Soc., 114, 3156-3157(1992)]에 따라 (3S) 3-(플루오레닐메틸옥시카르보닐)-4-옥소부티르산 t-부틸 에스테르로부터 제조됨, 1.70 g, 2.9 mmol)의 용액에 O-벤조트리아졸-N,N,N,N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU: 1.09 g, 2.9 mmol)와 DIEA(1.0 ㎖, 5.7 mmol)을 첨가하였다. 그 용액을 수지에 첨가하고, 이어서 디메틸아세트아미드(5 ㎖)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 뤼스트 암(wrist arm) 진탕기를 사용하여 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 수지를 흡입 여과에 의해 분리하고 디메틸아세트아미드(6 × 20 ㎖)로 세척하였다. 수지 샘플(7.4 ㎎)을 디클로로메탄 중의 50% 메탄올로 철저히 세척하고 흡입하에 건조하였다. 디메틸아세트아미드(10.0 ㎖) 중의 20% 피페리딘을 사용하여 Fmoc기를 탈보호하고 그 용액을 UV 분석하여 0.19 mmol g-1의 치환이 이루어졌음을 알았다.
단계 B. 화합물(화학식 903)의 합성
수지(화학식 401)를 20% (v/v) 피페리딘/디메틸아세트아미드(20 ㎖)로 10 분(진탕) 동안 탈보호하고, 그 후 10 분 동안 새로운 퍼페리딘 시약(20 ㎖)으로 탈보호하였다. 그 후, 수지를 디메틸아세트아미드(6 × 20 ㎖)로 세척하였다. 화학식 902의 용액(1.52 g, 2.81 mmol)을 HBTU(1.07 g, 2.83 mmol) 및 DIEA(1.0 ㎖, 5.7 mmol)로 처리하고 전술한 수지에 주입하였다. 이어서, 디메틸아세트아미드(5 ㎖)를 주입하였다. 그 반응 혼합물을 리스트 암 진탕기를 사용하여 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 그 수지를 흡입 여과에 의해 분리하고 디메틸아세트아미드(4 × 20 ㎖)와 디클로로메탄(4 × 20 ㎖)로 세척하고 질소 퍼즈하에서 건조하였다. 화학식 401 에 대해 기술한 바와 같이 수지 치환 반응을 수행하였으며 측정된 치환 정도는 0.169 mmol g-1이었다.
단계 C. 화합물(화학식 905)의 합성
수지(화학식 903, 7.54 g, 1.27 mmol) 및 디메돈(2.19 g, 15.6 mmol)을100 ㎖의 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 새롭게 증류된 무수 테트라히드로푸란(60 ㎖)을 첨가하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.32 g, 0.28 mmol)을 첨가하고, 이를 질소 블랭킷 처리하고, 밀봉된 반응물을 리스트 작용 진탕기에서 15 시간 동안 교반하였다. 그 수지를 여과하고, 디메틸아세트아미드(4 × 20 ㎖), 디클로로메탄(4 × 20 ㎖) 및 디메틸아세트아미드(1 × 20 ㎖)로 세척하였다. 충분량의 디메틸아세트아미드를 수지에 첨가하여 슬러리를 얻었으며, 이어서 피리딘(1.5 ㎖, 18.5 mmol)을 첨가하고, 디클로로메탄(10 ㎖) 중의 화학식 904(5.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 그 반응물을 질소하에서 8 시간 동안 진탕한 후, 여과하였다. 그 수지를 디메틸아세트아미드(5 × 20 ㎖) 및 디클로로메탄(5 × 20 ㎖)으로 세척하였다.
단계 D. 화합물(화학식 906)의 합성
Advanced ChemTech 396 Multiple Peptide 합성기를 사용하여 수지(화학식 905, 0.24 g, 0.038 mmol)로부터 이 화합물을 제조하였다. 그 자동화 사이클은 디메틸포름아미드(3 × 1 ㎖)로 수지를 세척하는 단계, 디메틸포름아미드(1 ㎖) 중의 25% (v/v) 피페리딘으로 10분 간 탈보호하는 단계, 이어서 새로운 시약(1 ㎖)으로 20 분 동안 처리하여 수지(화학식 906)를 얻는 단계로 이루어진다. 그 수지를 디메틸포름아미드(3 × 1 ㎖) 및 N-메틸피롤리돈(3 × 1 ㎖)으로 세척하였다.
단계 E. (화학식 910~922)
수지(화학식 906)를 0.4 M 카르복실산과 N-메틸피롤리돈(0.5 ㎖) 중의 0.4 M HOBT의 용액, N-메틸피롤리돈(0.5 ㎖) 중의 0.4 M HBTU의 용액, 그리고 N-메틸피롤리돈(0.25 ㎖) 중의 1.6 M DIEA의 용액으로 아실화하고, 그 반응물을 실온에서 2 시간 동안 진탕하였다. 그 수지를 N-메틸피롤리돈(1 × 1 ㎖), 디메틸포름아미드(4 × 1 ㎖), 디클로로메탄 중의 50% 메탄올(5 × 1 ㎖)로 세척하고 공기 중에서 건조하였다. 수지로부터 알데히드가 분열하였으며 실온에서 30분 동안 95% TFA/5% H2O(v/v, 1.5 ㎖)로 처리하여 전체적으로 탈보호하였다. 그 수지를 분열 시약(2 × 1㎖)으로 세척한 후, 여과액을 합하여 차가운 1:1 에테르:헥산(35 ㎖)에 첨가하였다. 이렇게 얻은 침전물을 원심 분리와 경사 분리(decantation)를 통해 분리하였다. 얻은 펠릿을 아세토니트릴(0.5 ㎖)과 H2O(0.5 ㎖) 중에 용해하고, 0.45 ㎛의 미세 원심분리 필터를 통해 여과하였다. 화합물을 합하여 등록 상표 레이닌 마이크로솔브(Rainin Microsorb) C18 컬럼(5 ㎛, 21.4 × 250 mm)를 통한 반(semi)-정제형 RP-HPLC에 의해 0.1% TFA(v/v)를 함유하는 선형 아세토니트릴 구배물(10% ∼ 50%)로 분 당 12 ㎖로 30분에 걸쳐 용출하여 정제하였다. 소정의 생성물을 함유하는 분획을 합쳐서 동결 건조하여 화합물(화학식 910 내지 922)을 얻었다.
HPLC분석 방법 :
(1) 워터스 델타팩(Waters DeltaPak) C18, 300Å(5 ㎛, 3.9 × 150 mm).
분 당 1 ㎖로 14분에 걸쳐 0.1% TFA(v/v)를 함유하는 선형 아세토니트릴 구배물(0% ∼ 25%).
(2) 워터스 델타팩 C18, 300Å(5 ㎛, 3.9 × 150 mm).
분 당 1 ㎖로 14분에 걸쳐 0.1% TFA(v/v)를 함유하는 선형 아세토니트릴 구배물(5% ∼ 45%).
(화학식 696)을 화학식 600b로부터 화학식 691a를 제조하는 데 사용된 방법을 통해 화학식 600b로부터 합성하여 화학식 696을 얻었다.
1H HMR (CD3OD)δ 2.45(m, 1H), 2.7(m, 1H), 3.75(d, 1H), 3.95(q, 1H), 4.05(d, 1H), 4.3(m, 1H), 4.45-4.65(m, 2H), 5.05(m, 1H), 7.5-7.6(m, 3H), 7.7(t, 1H), 7.8(t, 1H), 7.98(t, 1H), 8.55(d, 1H), 9.1(d, 1H).
(화학식 696a)를 화학식 600b로부터 화학식 690a를 제조하는 데 사용된 방법을 통해 화학식 600b로부터 합성하여 화학식 696a를 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ 0.95(t, 2H), 1.25(t, 1H), 1.4(m, 2H), 1.55(m, 1H), 2.55(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.95(dd, 1H), 3.15(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.9(m, 2H), 4.35(t, 1H), 4.4-4.55(m, 2H), 4.75(m, 1H), 4.8-5.05(m, 2H), 5.45(s, 1H), 5.55(d, 1H), 6.85(d, 1H), 7.15(d, 1H), 7.2-7.5(m, 5H), 7.6-7.8(m, 3H), 8.45(d, 1H), 9.05(d, 1H), 9.35(d, 1H).
(화학식 696b)를 화학식 600b로부터 화학식 690a를 제조하는 데 사용된 방법을 통해 화학식 600b로부터 합성하여 화학식 696b를 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ 0.9(m, 3H), 1.15(q, 3H), 1.15(m, 1H), 1.65(m, 1H), 2.5(m, 1H), 2.8(m, 1H), 2.95-3.0(m, 2H), 3.6(m, 2H), 3.7-3.85(m, 4H), 4.0(m, 2H), 4.3(m, 1H), 4.55(m, 1H), 4.65(m, 1H), 4.85-4.95(m, 1H), 5.05(m, 1H), 5.35(s, 1H), 5.45(d, 1H), 6.85(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.35-7.85(6H), 8.85(dd, 2H), 9.05(m, 1H), 9.35(dd, 2H).
(화학식 696c)를 화학식 600b로부터 화학식 690a를 제조하는 데 사용된 방법을 통해 화학식 600b로부터 합성하여 화학식 696c를 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ 1.25(t, 1H), 1.65(q, 1H), 1.9(m, 1H), 2.9(m, 1H), 3.05(m, 1H), 3.9(d, 1H), 4.2(m, 1H), 4.3(d, 1H), 4.7-5.0(m, 3H), 5.25(m, 1H), 5.7(s, 1H), 5.9(d, 1H), 7.5(d, 2H), 7.7-7.9(m, 3H), 8.0(t, 1H), 8.2(m, 2H), 8.75(d, 1H), 9.35(d, 1H).
(화학식 696d)를 화학식 600b로부터 화학식 690a를 제조하는 데 사용된 방법을 통해 화학식 600b로부터 합성하여 화학식 696d를 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ 0.9(t, 1H), 1.2(t, 1H), 1.3-1.45(m, 2H), 1.6-1.8(m, 4H), 2.45(m, 1H), 2.8(m, 1H), 3.0(m, 1H), 3.4(q, 1H), 3.5(d, 1H), 4.0(m, 2H), 4.2-4.3(m, 2H), 4.55(d, 1H), 4.65(m, 1H), 4.9(m, 1H), 5.05(m, 1H), 5.4(s, 1H), 5.5(d, 1H), 6.8(d, 1H), 7.3-7.9(m, 6H), 8.5(d, 1H), 9.05(d, 1H), 9.4(d, 1H).
(화학식 696e)를 화학식 600b로부터 화학식 690a를 제조하는 데 사용된 방법을 통해 화학식 600b로부터 합성하여 화학식 696e를 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ 1.2(t, 1H), 2.4(m, 1H), 2.8(m, 2H), 3.6(d, 1H), 3.7(q, 1H), 4.0(m, 2H), 4.3(d, 2H), 4.65(m, 1H), 4.85(t, 1H), 5.0(m, 1H), 5.35(d, 1H), 6.5(d, 1H), 7.15-7.85(m, 8H), 8.45(d, 1H), 9.05(d, 1H), 9.4(d, 1H).
실시예 32
실시예 33
화학식 684a, 688b-1, 688c, 689b-1, 690a-1, 696-1, 696-2, 696a-2, 696a-1, 697, 698, 698a, 699, 699a, 699a-1, 699a-2, 800 및 801의 화합물을 후술한 방법에 따라 제조하였다.
(화학식 690a-1)를 화학식 690a와 2100b를 제조하는 데 사용된 방법을 통해 합성하여 화학식 690a-1을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ1.15(t, 6H), 1.3(t, 3H), 2.25(s, 6H), 2.60(d, 2H), 3.50(m, 2H), 3.70(m, 4H), 4.05(m, 2H), 4.15(m, 2H), 4.30(d, 1H), 4.45(m, 1H), 4.50(d, 1H), 4.55(d, 1H), 4.70(t, 1H), 5.05(m, 1H), 5.30(s, 1H), 6.70(d, 1H), 7.10(d, 2H), 7.30-7.50(m, 7H).
(화학식 697a)를 화학식 677을 제조하는 데 사용된 방법을 통해 합성하여 화학식 697a 840 ㎎을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ 1.78 (br. s, 2H), 2.48-2.58 (d, 0.5H), 2.6-2.7 (m, 0.5H), 2.8-2.9 (m, 0.5H), 2.92-3.03(m, 0.5H), 3.55-3.8 (m, 2H), 3.92-4.02 (d, 1H), 4.25-4.3 (d, 0.5H), 4.37-4.42 (d, 0.5H), 4.43-4.48 (m, 0.5H), 4.55-4.65 (m, 1.5H), 4.7-5.12 (m, 5H), 5.44 (s, 0.5H), 5.58-5.63 (d, 0.5H), 6.95-8.1 (m, 13H).
(697)을 화학식 2001로부터 화학식 2002를 제조하는 데 사용된 방법을 통해 합성하여 화학식 697 140 ㎎을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 238-2.5(m, 1H), 2.55-2.75(m, 1H), 3.68-3.9(m, 3H), 3.95-4.03(m, 1H), 4.2-4.3(m, 1H), 4.4-4.7(m, 4H), 7.35-7.8(m, 6H).
(화학식 684a)를 화학식 2100j을 제조하는 데 사용된 방법을 통해 합성하여 화학식 684a를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3 부분입체 이성질체의 혼합물)δ 1.3 (s, 9H), 1.8(s, 3H), 2.1(s, 3H), 2.15(s, 3H), 2.3(s, 6H), 3.3-3.5(m, 3H), 3.65(s, 3H), 3.9(m, 1H), 4.1(d, 1H), 4.3(d, 1H), 4.6-4.8(m, 3H), 5.0(m, 1H), 6.7(s, 1H), 7.0(d, 1H), 7.1(d, 1H), 7.2-7.5(m, 6H).
(화학식 698a)를 화학식 652를 제조하는 데 사용된 방법을 통해 합성하여 화학식 698a 795 ㎎을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3 부분입체 이성질체의 혼합물)δ 2.8(m, 2H), 4.0(m, 1H), 4.5-4.8(m, 4H), 5.2(m, 1H), 5.5(s, 1H), 5.75(d, 1H), 7.3-7.85(m, 11H), 7.9(t, 1H), 8.2(d, 1H), 8.6(m, 1H), 9.3(m, 1H).
(화학식 698)를 화학식 653을 제조하는 데 사용된 방법을 통해 합성하여 화학식 698 225 ㎎을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ 2.4(m, 1H), 2.6(m, 1H), 3.9(m, 1H), 4.2(m, 1H), 4.3-4.7(m, 4H), 5.1(m, 1H), 7.3-7.5(m, 4H), 7.6-7.8(m, 2H), 7.8(m, 2H), 8.2(d, 1H), 8.5(d, 1H), 9.0(d, 1H).
(화학식 699a)를 화학식 655를 제조하는 데 사용된 방법을 통해 합성하여 화학식 699a 820 ㎎을 황갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500MHz, CDCl3)δ2.60 (ddd, 1H), 2.90 (ddd, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.70 (t, 1H), 3.90 (m, 2H), 4.20 (dd, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.70-5.00 (m, 5H), 5.55 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.20-7.50 (m, 7H), 8.45 (dd, H), 9.0 (dd, 1H), 및 9.35 ppm (dd, 1H).
(화학식 688b-1)를 화학식 655를 제조하는 데 사용된 방법을 통해 합성하여 화학식 688b-1 600 ㎎을 얻었다.
1H NMR (CDCl3 ; 부분입체 이성질체 혼합물) δ2.21(s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.42-2.50 (m, 0.5H), 2.58-2.65 (m, 0.5H), 2.83-2.91 (m, 0.5H), 2.98-3.1 (m, 0.5H), 3.18 (s, 1.5H), 3.22 (s, 1.5H), 3.72-3.78 (d, 1H), 3.78-3.9 (m, 2H), 4.08-4.15 (d, 1H), 4.5-4.69 (m, 3H), 4.7-4.85 (m, 1H), 4.88-5.1 (m, 2H), 5.45 (s, 0.5H), 5.55-5.65 (d, 0.5H), 6.85-6.92 (m, 1H), 7.02-7.13 (m, 2H), 7.24-7.55 (m, 9H).
(화학식 689b-1)를 화학식 2001로부터 화학식 2002를 제조하는 데 사용된 방법을 통해 합성하여 화학식 689b-1를 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ2.18 (s, 6H), 2.36-2.47 (m, 1H), 2.6-2.72 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.66-3.88 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 1H), 4.2-4.78 (m, 5H), 4.9 (m, 1H), 7.3-7.41 (m, 2H), 7.48 (s, 2H), 7.5-7.63 (m, 1H).
(화학식 699)를 화학식 2001로부터 화학식 2002를 제조하는 데 사용된 방법을 통해 합성하여 화학식 699를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ 2.50 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.80 (bd, 1H), 3.90 (bd, 1H), 4.00 (bd, 1H), 4.30(m, 1H), 4.50-4.70 (m, 3H), 4.80-4.85 (bt, 1H), 5.00 (bm, 1H), 7.40-7.55 (m, 5H), 7.70 (bm, 1H), 7.85 (bm, 1H), 8.00 (bm, 1H), 8.55 (bd, 1H), 및 9.05 ppm (bd, 1H).
(화학식 696a-1)를 화학식 656을 제조하는 데 사용된 방법을 통해 합성하여 화학식 800을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 2.55 (ddd, 1H), 2.85 (ddd, 1H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.95 (bm, 1H), 4.05 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.40-4.60 (m, 4H), 4.70-5.05 (m, 4H), 5.55 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.20-7.35 (m, 3H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.60-7.85 (m, 3H), 8.40 (dd, 1H), 9.10 (m, 1H), 및 9.30 pp (m, 1H).
(화학식 696a-2)를 화학식 677을 제조하는 데 사용된 방법을 통해 합성하여 화학식 696a-2 204 ㎎을 백색 고체로서 얻었다. 단, MeOH 중의 니트로 화합물(7.2 g, 20 mmol)의 용액에 NHCl4(2.1 g, 39 mmol) 및 Zn(17 g, 260 mmol)을 첨가하는 니트로기의 환원 과정을 수행하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 1시간 동안 환류 가열한 후 그것을 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 그 여과물을 진공중에서 농축시킨 후 차가운 1 N HCl로 처리하여 연한 붉은색의 고체 3.6 g을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ 1.85 (s, 1H), 2.45(d, 0.5H), 2.50-2.65(m, 0.5H), 2.80-2.90(m, 0.5H), 2.90-3.00(m, 0.5H), 3.45(s, 0.5H), 3.55-3.75(m, 1H), 3.85-4.15(m, 2H), 4.25(d, 1H), 4.40-4.65(m, 2H), 4.70-4.80(m, 0.5H), 4.85-5.15(m, 3H), 5.40(s, 0.5H), 5.60(d, 0.5H), 7.00(d, 0.5H), 7.15-7.90(m, 12.5H), 8.35-8.45(m, 1H), 9.00-9.10(m, 1H), 9.25-9.40(m, 1H).
(화학식 696-1)를 화학식 2001로부터 화학식 2002를 제조하는 데 사용된 방법을 통해 합성하여 화학식 696-1 140 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ 2.50 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.85(d, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.10 (d, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.50-4.60 (m, 2H), 4.80 (bm, 1H), 5.00 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 3H), 7.65 (m, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.85 (t, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 및 9.05 ppm (d, 1H).
(화학식 696-2)를 화학식 2001로부터 화학식 2002를 제조하는 데 사용된 방법을 통해 합성하여 화학식 696-2 250 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ 2.40-2.55(m, 1H), 2.60-2.75(m, 1H), 3.80-4.00(m, 2H), 4.05(d, 1H), 4.20-4.35(m, 1H), 4.45-4.65(m, 3H), 4.80-5.10(m, 2H).
(화학식 699a-1)를 화학식 655를 제조하는 데 사용된 방법을 통해 합성하여 화학식 699a-1을 얻었다.
1H HMR (500 MHz, CDCl3)δ 2.55(ddd, 1H), 2.90 (ddd, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.80 (bt, 2H), 3.95 (bm, 2H), 4.25 (dd, 1H), 4.45-4.90 (m, 3H), 5.60 (d, 1H), 7.05-7.40 (m, 8H), 7.50 (bm, 1H), 7.65-7.85 (m, 2H), 8.45 (d, 1H), 9.1 (m, 1H), 및 9.35 ppm (m, 1H).
(화학식 699a-2)를 화학식 2001로부터 화학식 2002를 제조하는 데 사용된 방법을 통해 합성하여 화학식 699a-2를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ 2.51(m, 1H), 2.70 (dt, 1H), 3.31 (bs, 3H), 3.90 (bdt, 1H), 3.95 (bm, 1H), 4.05 (d, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.60 (dd, 1H), 4.65 (dt, 1H), 4.80 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 7.35-7.48 (m, 3H), 7.65 (bm, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.55 (d, 1H) 및 9.05 ppm (d, 1H).
(화학식 688c)를 화학식 308a를 제조하는 데 사용된 방법을 통해 합성하여 화학식 800을 얻었다.
1H NMR (CD3CD)δ2.2 (s, 6H), 2.58-2.83 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.29-3.34 (m, 1H), 3.68-3.80 (m, 2H), 3.95-4.05 (dd, 1H), 4.38-4.48 (dd, 1H), 4.82-5.00 (m, 2H), 5.26-5.36 (m, 2H), 7.22-7.65 (m, 10H).
(화학식 800)를 화학식 696a-1을 제조하는 데 사용된 방법을 통해 합성하여 화학식 800 204 ㎎을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3)(부분입체 이성질체의 혼합물)δ 1.70(s, 1H), 2.40-2.80(m, 7H), 2.80-2.90(m, 0.5H), 2.95-3.05(m, 0.5H), 3.30-3.35(m, 0.5H), 3.45-3.55(m, 0.5H), 3.55-3.65(m, 1H), 3.80-4.05(m, 2H), 4.30-4.50(m, 2H), 4.55-4.65(m, 1H), 4.75-4.95(m, 3H), 5.45(s, 0.5H), 5.55(d, 0.5H), 6.70(d, 0.5H), 6.90(d, 0.5H), 7.15-7.80(m, 10H).
(화학식 801)를 화학식 2001로부터 화학식 2002를 제조하는 데 사용된 방법을 통해 합성하여 화학식 801을 얻었다.
실시예 34
화합물(화학식 619 내지 635, 참조 : 실시예 13)을 제조하는 데 사용된 방법과 유사한 방법을 통해 화합물(화학식 720 내지 773)을 제조하였다. 화합물(화학식 720 내지 773)에 대한 물리적 데이터는 표 29에 수록하였다.
실시예 35
화합물(화학식 619 내지 635, 참조 : 실시예 13)을 제조하는 데 사용된 방법과 유사한 방법을 통해 화합물(화학식 736 내지 767)을 제조하였다. 화합물(화학식 736 내지 767)에 대한 물리적 데이터는 표 30에 수록하였다.
전술한 실시예들의 데이터로부터 본 발명의 화합물은 IL-1β 전환 효소에 대한 억제 활성을 보인다는 것이 입증되었다.
이상과 같이, 본 발명의 화합물은 생체외에서 ICE를 억제할 수 있으며 뿐만 아니라, 포유류에 대해 경구 투여될 수 있으므로, IL-1 매개 질병, 세포소멸-매개 질병, IGIF 매개 질병 및 IFN-γ 매개 질병의 치료에서의 임상적 유용성이 입증되었다. 이들 테스트로 생체내에서 ICE를 억제하는 화합물의 성능을 예측할 수 있다.
이제까지 본 발명의 많은 실시태양을 기술하였으나, 본 발명의 기본 구조는 본 발명의 생성물 및 방법을 사용하는 다른 실시태양을 제공하기 위해 변경될 수 있다는 것은 자명한 것이다. 그러므로, 본 발명의 범위는 실시예에 의해 제시된 구체적인 실시 태양에 의해서 보다는 첨부된 특허청구의 범위에 의해 제한되어야 한다.

Claims (107)

  1. 하기 화학식 VI로 표시되는 화합물:
    화학식 VI
    상기 식에서,
    R1은 하기 화학식 e10이고;
    화학식 e10
    R2는 (a) 또는 (b) 이고,
    여기서,
    m은 1 또는 2이고;
    R5는 각각 -C(O)-R10, -C(O)O-R9, -C(O)-N(R9)(R10), -S(O)2-R9, -S(O)2-NH-R10, -C(O)C(O)-R10 및 -R9로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    X5는 CH 또는 N이고;
    Y2는 H2 또는 O이고;
    R9는 각각 -Ar3로 임의로 치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 및 -Ar3로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서, -C1-6 알킬기는 임의로 불포화되며;
    R10는 각각 -H, -Ar3, 및 -Ar3로 임의로 치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서, -C1-6 알킬기는 임의로 불포화되며;
    R13은 H 및 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로 구성된 군에서 선택되고;
    R51은 각각 R9, -C(O)-R9, -C(O)-N(H)-R9 및 -C3-6 시클로알킬기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    R21은 각각 -H 이며;
    Ar3는 각각 6 또는 10개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 고리를 포함하는 아릴기와, 5～10개의 고리 원자와 1 또는 2개의 고리를 포함하는 방향족 복소환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 고리기이고, 여기서, 복소환기는 -O-, -S-, =N- 및 -NH-로부터 선택된 1종 이상의 이종원자 기를 포함하고, 1 이상의 이중 결합을 임의로 포함하며, 1종 이상의 방향족 고리를 임의로 포함하며, 여기서, 고리기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며;
    Q1는 각각 -NH2, -CO2H, -Cl, -F, -Br, -I, -NO2, -CN, =O, -OH, -퍼플루오로 C1-3알킬, R5, -OR5, -NHR5, -OR9, -N(R9)(R10), -R9, -C(O)-R10 및 로 구성된 군에서 독립적으로 선택되나;
    단, -Ar3이 추가의 -Ar3기를 1 이상 더 포함하는 -Q1기로 치환된 경우, 추가의 -Ar3기는 또 다른 -Ar3기로 치환되지 않으며;
    R2가 이고, R21이 H이며, Y가 O인 경우, R5는 -C(O)-R10(여기서, R10은 -CH2CH2Ar3이고, Ar3은 치환되지 않은 페닐임) 또는 -SO2R9(여기서, R9는 메틸임)가 될 수 없으며,
    또, Y가 H2인 경우, R5는 -C(O)-R10(여기서, R10은 -CH2CH2Ar3이고, Ar3은 치환되지 않은 페닐임)이 될 수 없다.
  2. 하기 화합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물:
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    ;
    ; 및
    .
  3. (삭제)
  4. 제1항에 있어서,
    m은 1이고;
    R13은 H 또는 C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;
    R21은 -H 이고;
    R51은 -Ar3로 임의로 치환된 C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이며, 여기서, Ar3은 -Q1에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
    Ar3 고리기는 각각 페닐, 나프틸, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티에노티에닐, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조[b]티오페닐, 피리딜, 벤조푸라닐 및 인돌릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서, 고리기는 -Q1에 의해서 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며;
    Q1은 각각 -NH2, -Cl, -F, -Br, -OH, -R5, -NH-R5[여기서, -R5는 -C(O)-R10 또는 -S(O)2-R9임], -OR5 및 로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 여기서, 각 R9 및 R10은 각각 독립적으로 -Ar3로 임의로 치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 여기서, Ar3은 페닐이나;
    단, -Ar3이 추가의 -Ar3기를 1 이상 더 포함하는 -Q1기로 치환된 경우, 추가의 -Ar3기는 또 다른 -Ar3기로 치환되지 않는 것을 조건으로 하는 것인 화합물.
  5. (삭제)
  6. (삭제)
  7. (삭제)
  8. (삭제)
  9. 제4항에 있어서, R1이 화학식 e10이고, X5는 CH인 것인 화합물.
  10. 제4항에 있어서, R1이 화학식 e10이고, X5는 N인 것인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R5가 -C(O)-R10 또는 -C(O)-C(O)-R10인 것인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R10이 Ar3인 것인 화합물.
  13. 제12항에 있어서,
    R5는 -C(O)-R10이고, R10은 Ar3이며, 여기서, Ar3 고리기는
    -R5(여기서, R5는 C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기임),
    -F,
    -Cl,
    -NH2,
    -N(H)-R5[여기서, -R5는 -C(O)-R10이고, 여기서, R10은 -Ar3로 임의로 치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이며, 여기서, Ar3은 페닐임],
    -N(R9)(R10)(여기서, R9 및 R10은 독립적으로 -C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기임), 또는
    -O-R5(여기서, R5는 H 또는 -C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기임)로 임의로 단일 치환 또는 다중 치환된 페닐인 것인 화합물.
  14. (삭제)
  15. 제13항에 있어서,
    Ar3가 3-위치 또는 5-위치에서 -Cl, 또는 4-위치에서 -NH-R5, -N(R9)(R10) 또는 -O-R5로 단일 치환 또는 다중 치환된 페닐이거나,
    Ar3가 3-위치 또는 5-위치에서 -R5 (여기서 R5는 C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기임), 그리고 4-위치에서 -O-R5로 단일 치환 또는 다중 치환된 페닐인 것인 화합물.
  16. (삭제)
  17. 제15항에 있어서,
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    ;
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    ;
    ;
    ;
    ;
    ;
    ; 및
    로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물.
  18. (삭제)
  19. (삭제)
  20. (삭제)
  21. 제12항에 있어서,
    R5는 -C(O)-R10이고, 여기서, R10은 Ar3이며, Ar3 고리기는 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 티에닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 벤조[b]티오페닐로 구성된 군에서 선택되며, 상기 고리기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환된 것인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, Ar3 고리기는 이소퀴놀릴이고, 상기 고리기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환된 것인 화합물.
  23. (삭제)
  24. 제22항에 있어서,
    ;
    ;
    ;
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    ;
    ;
    ; 및
    로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물.
  25. 제13항에 있어서, R5가 -C(O)-R10이고, 여기서, R10은 Ar3이며, Ar3 고리기는 로 치환된 페닐인 것인 화합물.
  26. 제25항에 있어서,
    ;
    ;
    ; 및
    로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물.
  27. (삭제)
  28. (삭제)
  29. (삭제)
  30. (삭제)
  31. (삭제)
  32. (삭제)
  33. (삭제)
  34. (삭제)
  35. (삭제)
  36. (삭제)
  37. (삭제)
  38. 하기 화학식 IV의 화합물:
    화학식 IV
    상기 식에서,
    m은 1 또는 2이고;
    R1은 하기 화학식 e10-A로 구성된 군에서 선택되고;
    화학식 e10-A
    R3는 -CN, -C(O)-H, -C(O)-CH2-T1-R11 및 -C(O)-CH2-F로 구성된 군에서 선택되고;
    R5는 각각 -C(O)-R10, -C(O)O-R9, -C(O)-N(R10)(R10), -S(O)2-R9, -C(O)C(O)-R10 및 -C(O)C(O)-N(R10)(R10)으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    Y2는 O이고;
    T1은 각각 -O- 및 -S-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    R9는 각각 -Ar3로 임의로 치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 및 -Ar3로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서, -C1-6 알킬기는 임의로 불포화되며;
    R10는 각각 -H, -Ar3, -C3-6 시클로알킬기, 및 -Ar3로 임의로 치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서, -C1-6 알킬기는 임의로 불포화되며;
    R11은 각각 -(CH2)1-3-Ar4이며;
    R15은 -OH 또는 -O(C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬기)이며;
    R21은 각각 -H 이고;
    Ar3는 각각 6 또는 10개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 고리를 포함하는 아릴기와, 5～10개의 고리 원자와 1 또는 2개의 고리를 포함하는 방향족 복소환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 고리기이고, 여기서, 복소환기는 -O-, -S-, =N- 및 -NH-로부터 선택된 1 이상의 이종원자기를 포함하고, 1 이상의 이중 결합을 임의로 포함하며, 1 이상의 방향족 고리를 임의로 포함하고, 여기서, 고리기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며;
    Ar4는 각각 6 또는 10개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 고리를 포함하는 아릴기와, 5～10개의 고리 원자와 1 또는 2개의 고리를 포함하는 복소환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 고리기이고, 여기서, 복소환기는 -O-, -S-, =N- 및 -NH-로부터 선택된 1 이상의 이종원자기를 포함하고, 1 이상의 이중 결합을 임의로 포함하며, 1 이상의 방향족 고리를 임의로 포함하고, 여기서, 고리기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며;
    Q1은 각각 -Cl, -F, -Br, -I, -OH, -OR9, -N(R9)(R10), -NHR5, -R9, 및 로 구성된 군에서 독립적으로 선택되나;
    단, -Ar3이 추가의 -Ar3기를 1 이상 더 포함하는 -Q1기로 치환된 경우, 추가의 -Ar3기는 또 다른 -Ar3기로 치환되지 않는다.
  39. 하기 화학식 V로 표시되는 화합물:
    화학식 V
    m은 1 또는 2이고;
    R1은 하기 화학식 e10-B이고:
    화학식 e10-B
    R3는 각각 -CN, -C(O)-H, -C(O)-CH2-T1-R11, -C(O)-CH2-F, -C=N-O-R9 및 -CO-Ar2로 구성된 군에서 선택되고;
    R5는 각각 -C(O)-R10, -C(O)O-R9, -C(O)-N(R10)(R10), -S(O)2-R9, -C(O)C(O)-R10, -H, -C(O)C(O)-OR10 및 -C(O)C(O)-N(R9)(R10)으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    Y2는 H2 또는 O이고;
    T1은 각각 -O- 및 -S-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    R9는 각각 -Ar3로 임의로 치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 및 -Ar3로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서, -C1-6 알킬기는 임의로 불포화되며;
    R10는 각각 -H, -Ar3, -C3-6 시클로알킬기, 및 -Ar3로 임의로 치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서, -C1-6 알킬기는 임의로 불포화되며;
    R11은 각각 -Ar4, -(CH2)1-3-Ar4, 및 -C(O)-Ar4로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    R15은 -OH 및 -O(C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬기)로 구성된 군에서 선택되며;
    R21은 각각 -H 또는 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    Ar2는 하기 화학식 hh 및 화학식 ii으로부터 독립적으로 선택되며, 임의의 고리는 -Q1 또는 -Q1으로 임의로 치환된 페닐에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며;
    화학식 hh
    화학식 ii
    여기서, Y는 각각 O 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    Ar3는 각각 6 또는 10개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 고리를 포함하는 아릴기와, 5～10개의 고리 원자와 1 또는 2개의 고리를 포함하는 방향족 복소환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 고리기이고, 여기서, 복소환기는 -O-, -S-, =N- 및 -NH-로부터 선택된 1 이상의 이종원자기를 포함하고, 1 이상의 이중 결합을 임의로 포함하며, 1 이상의 방향족 고리를 임의로 포함하며, 여기서, 고리기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며;
    Ar4는 각각 6 또는 10개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 고리를 포함하는 아릴기와, 5～10개의 고리 원자와 1 또는 2개의 고리를 포함하는 복소환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 고리기이고, 여기서, 복소환기는 -O-, -S-, =N- 및 -NH-로부터 선택된 1 이상의 이종원자기를 포함하고, 1 이상의 이중 결합을 임의로 포함하며, 1 이상의 방향족 고리를 임의로 포함하며, 여기서, 고리기는 임의로 -Q1에 의해 단일 치환 또는 다중 치환되며;
    Q1는 각각 -NH2, -Cl, -F, -Br, -I, -OH, -퍼플루오로 C1-3 알킬, R5, -OR5, -NHR5, -OR9, -N(R9)(R10), -R9, -C(O)-R10 및 로 구성된 군에서 독립적으로 선택되나;
    단, -Ar3이 추가의 -Ar3기를 1 이상 더 포함하는 -Q1기로 치환된 경우, 추가의 -Ar3기는 또 다른 -Ar3기로 치환되지 않으며;
    m이 1이고, R15는 -OH이고, R21는 -H이며, R3이 -C(O)-H인 경우, R5는 -S(O)2-R9(여기서 R9는 메틸임) 또는 -C(O)-R10(여기서 R10은 -CH2CH2Ar3이고, Ar3은 치환되지 않은 페닐임)이 아니며;
    m 이 1이고, R15가 -OH 또는 -OC(CH3)3이고, R21이 -H이고, R3가 -CO-Ar2(여기 서, Ar2는 , , 또는 임)인 경우, R5는 -S(O)2-R9(여기서 R9는 메틸임) 또는 -C(O)-R10(여기서 R10은 -CH2CH2Ar3이고, Ar3은 치환되지 않은 페닐임)이 아니고;
    또, m 이 1이고, R15가 -OH 또는 -OC(CH3)3이고, R21이 -H이고, R3가 -C(O)-CH2-T1-R11(여기서, T1은 S이고, R11은 -(CH2)-Ar4이며, 여기서, Ar4는 2-디클로로페닐임) 또는 -C(O)-CH2-T1-R11(여기서, T1은 O이고, R11은 -C(O)-Ar4이며, 여기서, Ar4는 2,6-디클로로페닐임)인 경우, R5는 -S(O)2-R9(여기서, R9는 메틸임) 또는 -C(O)-R10(여기서, R10은 -CH2CH2Ar3이고, Ar3은 치환되지 않은 페닐임)이 아니다.
  40. 하기 화합물로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물:
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    ; 및
    .
  41. (삭제)
  42. (삭제)
  43. (삭제)
  44. 제39항에 있어서,
    m은 1이고;
    T1은 O 또는 S이고;
    R21은 -H 또는 -CH3이며;
    Ar2은 화학식 hh이고;
    Y는 O이며;
    Ar3 고리기는 각각 페닐, 나프틸, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티에노티에닐, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조[b]티오페닐, 피리딜, 벤조푸라닐 및 인돌릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 상기 고리기는 -Q1에 의해 단일 치환 또는 다중 치환되며;
    Ar4 고리기는 각각 페닐, 테트라졸릴, 피리디닐, 옥사졸릴, 나프틸, 피리미디닐 및 티에닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 상기 고리기는 -Q1으로 단일 치환 또는 다중 치환되며;
    Q1는 각각 -NH2, -Cl, -F, -Br, -OH, -R9, -NH-R5[여기서, R5는 -C(O)-R10 또는 -S(O)2-R9임], -OR5[여기서, R5은 -C(O)-R10임], -OR9, -NHR9 및 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, 각 R9 및 R10은 독립적으로 -Ar3로 임의로 치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이며, 여기서, Ar3은 페닐이고,
    단, -Ar3이 추가의 -Ar3기를 1 이상 더 포함하는 -Q1기로 치환된 경우, 추가의 -Ar3기는 또 다른 -Ar3기로 치환되지 않는 것을 조건으로 하는 것인 화합물.
  45. 제44항에 있어서, R3는 -C(O)-Ar2, -C(O)CH2-T1-R11, 또는 -C(O)-H인 것인 화합물.
  46. (삭제)
  47. (삭제)
  48. 제38항, 제39항, 제44항 및 제45항 중 어느 하나의 항에 있어서, R5가 -C(O)-R10 또는 -C(O)C(O)-R10인 것인 화합물.
  49. (정정)
    제48항에 있어서, R10이 Ar3인 것인 화합물.
  50. 제49항에 있어서, R5가 -C(O)-R10이고, R10은 Ar3이며, 여기서, Ar3 고리기가 -R9(여기서, R9는 C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기),
    -F,
    -Cl,
    -N(H)-R5[여기서, -R5는 -H 또는 -C(O)-R10이고, 여기서, R10은 -Ar3로 임의로 치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 여기서, Ar3는 페닐임],
    -N(R9)(R10)[여기서, R9 및 R10은 독립적으로 -C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기임], 또는
    -O-R5(여기서, R5는 H 또는 -C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기임)로 임의로 단일 치환 또는 다중 치환된 페닐인 것인 화합물.
  51. (삭제)
  52. 제50항에 있어서,
    Ar3이 3-위치 또는 5-위치에서 -Cl, 또는 4-위치에서 -NH-R5, -N(R9)(R10) 또는 -O-R5로 단일 치환 또는 다중 치환된 페닐이거나,
    Ar3이 3-위치 또는 5-위치에서 -R9 (여기서 R9는 C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기임), 그리고 4-위치에서 -O-R5로 단일 치환 또는 다중 치환된 페닐인 것인 화합물.
  53. (삭제)
  54. 하기 화합물로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물:
    ; 및
  55. (삭제)
  56. (삭제)
  57. (삭제)
  58. 제49항에 있어서, R5는 -C(O)-R10이고, 여기서, R10은 Ar3이고, Ar3 고리기는 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 티에닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 벤조[b]티오페닐로 구성된 군에서 선택되며, 고리기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환된 것인 화합물.
  59. (삭제)
  60. 제58항에 있어서, Ar3 고리기가 이소퀴놀릴이고, 이 고리기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환된 것인 화합물.
  61. (삭제)
  62. 하기 화합물:
    .
  63. 제49항에 있어서, R5가 -C(O)-R10(여기서, R10은 Ar3이고, Ar3 고리기는 로 치환된 페닐임)인 것인 화합물.
  64. (삭제)
  65. 하기 화합물:
    .
  66. (삭제)
  67. 환자의 염증성 질병, 골관절염, 췌장염, 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 사구체신염, 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루프스, 경피증, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 자가면역성 위염, 인슐린 의존성 진성 당뇨병(유형 I), 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 호중구감소증, 혈소판 감소증, 만성 활성 간염, 중증근무력증, 염증성 장 질환, 크론병, 건선, 이식편대 숙주 질환, 골다공증, 다발성 골수종관련 골 질환, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 흑피증, 카포시육종, 다발성 골수종, 패혈증, 패혈증 쇼크, 시겔라증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 대뇌 허혈, 심근 허혈, 척수성 근위축증, 다발성 경화증, AIDS 관련 뇌염, HIV 관련 뇌염, 노화, 탈모증, 및 졸중에 기인한 신경계 손상으로 구성된 군에서 선택된 질병을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조 방법으로서, 제1항, 제2항, 제4항, 제9항 내지 제13항, 제15항, 제17항, 제21항, 제22항, 제24항 내지 제26항, 제38항 내지 제40항, 제44항, 제45항, 제54항, 제62항 및 제65항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물을 첨가하는 단계를 포함하는 제조 방법.
  68. 제67항에 있어서, 질병이 골관절염, 급성 췌장염, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 간염, 성인 호흡 곤란 증후군, 사구체신염, 인슐린-의존성 진성 당뇨병(유형 I), 소아 당뇨병, 건선, 이식편대 숙주 질환, 간염 또는 알츠하이머병으로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  69. 알츠하이머병, 파킨슨병, 대뇌 허혈, 심근 허혈, 척수성 근위축, 다발성 경화증, AIDS-관련 뇌염, HIV-관련 뇌염, 노화, 탈모증 또는 졸중으로 인한 신경계 손상으로부터 선택된 질병을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조 방법으로서, 제1항, 제2항, 제4항, 제9항 내지 제13항, 제15항, 제17항, 제21항, 제22항, 제24항 내지 제26항, 제38항 내지 제40항, 제44항, 제45항, 제54항, 제62항 및 제65항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물을 첨가하는 단계를 포함하는 제조 방법.
  70. 제69항에 있어서, 질병은 알츠하이머병인 것인 제조 방법.
  71. 하기 화학식 VI로 표시되는 N-아실아미노 화합물의 제조 방법으로서,
    a) 상온의 불활성 대기하에서 불활성 용매, 트리페닐포스핀, 친핵성 스캐빈저 및 테트라키스-트리페닐 포스핀 팔라듐(O)의 존재하에 카르복실산을 N-alloc-보호된 아민과 혼합하는 단계; 및 b) 단계 a)의 혼합물에 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염을 첨가하여 N-아실아미노 결합을 형성시키는 단계; 및 임의로
    c) 산 및 H2O를 포함하는 용액의 존재하에 단계 b)의 혼합물을 가수분해시키고 단계 b)의 혼합물을 임의 농축시키는 추가의 단계를 포함하는 제조 방법:
    화학식 VI
    상기 식에서,
    R1은 하기 화학식 e10이고;
    화학식 e10
    R2는 (a) 또는 (b) 이고,
    여기서,
    m은 1 또는 2이고;
    R5는 각각 -C(O)-R10, -C(O)O-R9, -C(O)-N(R9)(R10), -S(O)2-R9, -S(O)2-NH-R10, -C(O)C(O)-R10 및 -R9로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    X5는 CH 또는 N이고;
    Y2는 H2 또는 O이고;
    R9는 각각 -Ar3로 임의로 치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 및 -Ar3로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서, -C1-6 알킬기는 임의로 불포화되며;
    R10는 각각 -H, -Ar3 및 -Ar3로 임의로 치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서, -C1-6 알킬기는 임의로 불포화되며;
    R13은 H 및 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로 구성된 군에서 선택되고;
    R51은 각각 R9, -C(O)-R9, -C(O)-N(H)-R9 및 -C3-6 시클로알킬기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    R21은 각각 -H 이며;
    Ar3는 각각 6 또는 10개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 고리를 포함하는 아릴기와, 5～10개의 고리 원자와 1 또는 2개의 고리를 포함하는 방향족 복소환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 고리기이고, 여기서, 복소환기는 -O-, -S-, =N- 및 -NH-로부터 선택된 1종 이상의 이종원자 기를 포함하고, 1 이상의 이중 결합을 임의로 포함하며, 1종 이상의 방향족 고리를 임의로 포함하며, 여기서, 고리기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며;
    Q1는 각각 -NH2, -CO2H, -Cl, -F, -Br, -I, -NO2, -CN, =O, -OH, -퍼플루오로 C1-3알킬, R5, -OR5, -NHR5, -OR9, -N(R9)(R10), -R9, -C(O)-R10 및 로 구성된 군에서 독립적으로 선택되나;
    단, -Ar3이 추가의 -Ar3기를 1 이상 더 포함하는 -Q1기로 치환된 경우, 추가의 -Ar3기는 또 다른 -Ar3기로 치환되지 않으며;
    R2가 이고, R21이 H이며, Y가 O인 경우, R5는 -C(O)-R10(여기서, R10은 -CH2CH2Ar3이고, Ar3은 치환되지 않은 페닐임) 또는 -SO2R9(여기서, R9는 메틸임)가 될 수 없으며,
    또, Y가 H2인 경우, R5는 -C(O)-R10(여기서, R10은 -CH2CH2Ar3이고, Ar3은 치환되지 않은 페닐임)이 될 수 없다.
  72. 하기 화학식 IV로 표시되는 N-아실아미노 화합물의 제조 방법으로서,
    a) 상온의 불활성 대기하에서 불활성 용매, 트리페닐포스핀, 친핵성 스캐빈저 및 테트라키스-트리페닐 포스핀 팔라듐(O)의 존재하에 카르복실산을 N-alloc-보호된 아민과 혼합하는 단계; 및 b) 단계 a)의 혼합물에 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염을 첨가하여 N-아실아미노 결합을 형성시키는 단계; 및 임의로
    c) 산 및 H2O를 포함하는 용액의 존재하에 단계 b)의 혼합물을 가수분해시키고 단계 b)의 혼합물을 임의 농축시키는 추가의 단계를 포함하는 제조 방법:
    화학식 IV
    상기 식에서,
    m은 1 또는 2이고;
    R1은 하기 화학식 e10-A로 구성된 군에서 선택되고;
    화학식 e10-A
    R3는 -CN, -C(O)-H, -C(O)-CH2-T1-R11 및 -C(O)-CH2-F로 구성된 군에서 선택되고;
    R5는 각각 -C(O)-R10, -C(O)O-R9, -C(O)-N(R10)(R10), -S(O)2-R9, -C(O)C(O)-R10 및 -C(O)C(O)-N(R10)(R10)으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    Y2는 O이고;
    T1은 각각 -O- 및 -S-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    R9는 각각 -Ar3로 임의로 치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 및 -Ar3로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서, -C1-6 알킬기는 임의로 불포화되며;
    R10는 각각 -H, -Ar3, -C3-6 시클로알킬기, 및 -Ar3로 임의로 치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서, -C1-6 알킬기는 임의로 불포화되며;
    R11은 각각 -(CH2)1-3-Ar4이며;
    R15은 -OH 또는 -O(C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬기)이며;
    R21은 각각 -H이고;
    Ar3는 각각 6 또는 10개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 고리를 포함하는 아릴기와, 5～10개의 고리 원자와 1 또는 2개의 고리를 포함하는 방향족 복소환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 고리기이고, 여기서, 복소환기는 -O-, -S-, =N- 및-NH-로부터 선택된 1 이상의 이종원자기를 포함하고, 1 이상의 이중 결합을 임의로 포함하며, 1 이상의 방향족 고리를 임의로 포함하고, 여기서, 고리기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며;
    Ar4는 각각 6 또는 10개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 고리를 포함하는 아릴기와, 5～10개의 고리 원자와 1 또는 2개의 고리를 포함하는 복소환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 고리기이고, 여기서, 복소환기는 -O-, -S-, =N- 및 -NH-로부터 선택된 1 이상의 이종원자기를 포함하고, 1 이상의 이중 결합을 임의로 포함하며, 1 이상의 방향족 고리를 임의로 포함하고, 여기서, 고리기는 임의로 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며;
    Q1은 각각 -Cl, -F, -Br, -I, -OH, -OR9, -N(R9)(R10), -NHR5, -R9 및 로 구성된 군에서 독립적으로 선택되나;
    단, -Ar3이 추가의 -Ar3기를 1 이상 더 포함하는 -Q1기로 치환된 경우, 추가의 -Ar3기는 또 다른 -Ar3기로 치환되지 않는다.
  73. 하기 화학식 V로 표시되는 N-아실아미노 화합물의 제조 방법으로서,
    a) 상온의 불활성 대기하에서 불활성 용매, 트리페닐포스핀, 친핵성 스캐빈저 및 테트라키스-트리페닐 포스핀 팔라듐(O)의 존재하에 카르복실산을 N-alloc-보호된 아민과 혼합하는 단계; 및 b) 단계 a)의 혼합물에 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염을 첨가하여 N-아실아미노 결합을 형성시키는 단계; 및 임의로
    c) 산 및 H2O를 포함하는 용액의 존재하에 단계 b)의 혼합물을 가수분해시키고 단계 b)의 혼합물을 임의 농축시키는 추가의 단계를 포함하는 제조 방법:
    화학식 V
    m은 1 또는 2이고;
    R1은 하기 화학식 e10-B이고:
    화학식 e10-B
    R3는 각각 -CN, -C(O)-H, -C(O)-CH2-T1-R11, -C(O)-CH2-F, -C=N-O-R9 및 -CO-Ar2로 구성된 군에서 선택되고;
    R5는 각각 -C(O)-R10, -C(O)O-R9, -C(O)-N(R10)(R10), -S(O)2-R9, -C(O)C(O)-R10, -H, -C(O)C(O)-OR10 및 -C(O)C(O)-N(R9)(R10)으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    Y2는 H2 또는 O이고;
    T1은 각각 -O- 및 -S-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    R9는 각각 -Ar3로 임의로 치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 및 -Ar3로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서, -C1-6 알킬기는 임의로 불포화되며;
    R10는 각각 -H, -Ar3, -C3-6 시클로알킬기, 및 -Ar3로 임의로 치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서, -C1-6 알킬기는 임의로 불포화되며;
    R11은 각각 -Ar4, -(CH2)1-3-Ar4, 및 -C(O)-Ar4로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    R15은 -OH 및 -O(C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬기)로 구성된 군에서 선택되며;
    R21은 각각 -H 또는 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    Ar2는 하기 화학식 hh 및 화학식 ii으로부터 독립적으로 선택되며, 임의의 고리는 -Q1 또는 -Q1으로 임의로 치환된 페닐에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며;
    화학식 hh
    화학식 ii
    여기서, Y는 각각 O 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    Ar3는 각각 6 또는 10개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 고리를 포함하는 아릴기와, 5～10개의 고리 원자와 1 또는 2개의 고리를 포함하는 방향족 복소환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 고리기이고, 여기서, 복소환기는 -O-, -S-, =N- 및 -NH-로부터 선택된 1 이상의 이종원자기를 포함하고, 1 이상의 이중 결합을 임의로 포함하며, 1 이상의 방향족 고리를 임의로 포함하며, 여기서, 고리기는 -Q1에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며;
    Ar4는 각각 6 또는 10개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 고리를 포함하는 아릴기와, 5～10개의 고리 원자와 1 또는 2개의 고리를 포함하는 복소환기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 고리기이고, 여기서, 복소환기는 -O-, -S-, =N- 및 -NH-로부터 선택된 1 이상의 이종원자기를 포함하고, 1 이상의 이중 결합을 임의로 포함하며, 1 이상의 방향족 고리를 임의로 포함하며, 여기서, 고리기는 임의로 -Q1에 의해 단일 치환 또는 다중 치환되며;
    Q1는 각각 -NH2, -Cl, -F, -Br, -I, -OH, -퍼플루오로 C1-3 알킬, R5, -OR5, -NHR5, -OR9, -N(R9)(R10), -R9, -C(O)-R10 및 로 구성된 군에서 독립적으로 선택되나;
    단, -Ar3이 추가의 -Ar3기를 1 이상 더 포함하는 -Q1기로 치환된 경우, 추가의 -Ar3기는 또 다른 -Ar3기로 치환되지 않으며;
    m이 1이고, R15는 -OH이고, R21는 -H이며, R3이 -C(O)-H인 경우, R5는 -S(O)2-R9(여기서 R9는 메틸임) 또는 -C(O)-R10(여기서 R10은 -CH2CH2Ar3이고, Ar3은 치환되지 않은 페닐임)이 아니며;
    m 이 1이고, R15가 -OH 또는 -OC(CH3)3이고, R21이 -H이고, R3가 -CO-Ar2(여기 서, Ar2는 , , 또는 임)인 경우, R5는 -S(O)2-R9(여기서, R9는 메틸임) 또는 -C(O)-R10(여기서, R10은 -CH2CH2Ar3이고, Ar3은 치환되지 않은 페닐임)이 아니고;
    또, m 이 1이고, R15가 -OH 또는 -OC(CH3)3이고, R21이 -H이고, R3가 -C(O)-CH2-T1-R11(여기서, T1은 S이고, R11은 -(CH2)-Ar4이며, 여기서, Ar4는 2-디클로로페닐임) 또는 -C(O)-CH2-T1-R11(여기서, T1은 O이고, R11은 -C(O)-Ar4이며, 여기서, Ar4는 2,6-디클로로페닐임)인 경우, R5는 -S(O)2-R9(여기서, R9는 메틸임) 또는 -C(O)-R10(여기서, R10은 -CH2CH2Ar3이고, Ar3은 치환되지 않은 페닐임)이 아니다.
  74. 제71항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 불활성 용매가 CH2Cl2, DMF 또는 CH2Cl2와 DHF의 혼합물인 것인 N-아실아미노 화합물의 제조 방법.
  75. 제71항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 친핵성 스캐빈저가 디메돈, 모르폴린, 트리메틸실릴 디메틸아민 또는 디메틸 바르비튜르산인 것인 N-아실아미노 화합물의 제조 방법.
  76. 제75항에 있어서, 친핵성 스캐빈저가 트리메틸실릴 디메틸아민 또는 디메틸 바르비튜르산인 것인 N-아실아미노 화합물의 제조 방법.
  77. 제75항에 있어서, 불활성 용매가 CH2Cl2, DMF 또는 CH2Cl2와 DMF의 혼합물인 것인 N-아실아미노 화합물의 제조 방법.
  78. 제77항에 있어서, 친핵성 스캐빈저가 디메틸 바르비튜르산인 것인 N-아실아미노 화합물의 제조 방법.
  79. 제78항에 있어서, 용액이 약 1 중량%～90 중량%의 트리플루오로아세트산을 포함하는 것인 N-아실아미노 화합물의 제조 방법.
  80. 제79항에 있어서, 용액이 약 20 중량%～50 중량%의 트리플루오로아세트산을 포함하는 것인 N-아실아미노 화합물의 제조 방법.
  81. (삭제)
  82. (삭제)
  83. (삭제)
  84. (삭제)
  85. 제22항에 있어서, 화합물이 인 것인 화합물.
  86. 환자의 염증성 질병, 골관절염, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 천식, 성인 호흡곤란 증후군, 사구체신염, 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루프스, 경피증, 만성갑상선염, 그레이브스병, 자가면역성 위염, 인슐린 의존성 진성 당뇨병(유형 I), 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 호중구감소증, 혈소판 감소증, 만성 활성 간염, 중증근무력증, 염증성 장 질환, 크론병, 건선, 이식편대 숙주 질환, 골다공증, 다발성 골수종 관련 골 질환, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 흑피증, 카포시 육종, 다발성 골수종, 패혈증, 패혈증 쇼크, 시겔라증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 대뇌 허혈, 심근 허혈, 척수성 근위축증, 다발성 경화증, AIDS 관련 뇌염, HIV 관련 뇌염, 노화, 탈모증, 및 졸중에 기인한 신경계 손상으로 구성된 군에서 선택된 질병을 치료 또는 예방하기에 유효한 양의 제1항, 제2항, 제4항, 제9항 내지 제13항, 제15항, 제17항, 제21항, 제22항, 제24항 내지 제26항, 제38항 내지 제40항, 제44항, 제45항, 제54항, 제62항, 제65항, 및 제85항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  87. 알츠하이머병, 파킨슨병, 대뇌 허혈, 심근 허혈, 척수성 근위축증, 다발성 경화증, AIDS 관련 뇌염, HIV 관련 뇌염, 노화, 탈모증, 또는 졸중에 기인한 신경계 손상을 치료 또는 예방하기에 유효한 양의 제1항, 제2항, 제4항, 제9항 내지 제13항, 제15항, 제17항, 제21항, 제22항, 제24항 내지 제26항, 제38항 내지 제40항, 제44항, 제45항, 제54항, 제62항, 제65항 및 제85항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  88. (삭제)
  89. 제86항에 있어서, 질병이 골관절염, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 천식 및 성인 호흡 곤란 증후군으로 구성된 군에서 선택되는 염증성 질병인 것인 약학적 조성물.
  90. 제89항에 있어서, 염증성 질병이 골관절염 또는 급성 췌장염인 것인 약학적 조성물.
  91. 제86항에 있어서, 질병이 사구체신염, 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루프스, 경피증, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 자가면역성 위염, 인슐린 의존성 진성 당뇨병(유형 I), 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 호중구감소증, 혈소판 감소증, 만성 활성 간염, 중증근무력증, 염증성 장 질환, 크론병, 건선 및 이식편대 숙주 질환으로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학적 조성물.
  92. 제91항에 있어서, 질병이 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 크론병 또는 건선인 것인 약학적 조성물.
  93. 제86항에 있어서, 질병이 골다공증 및 다발성 골수종 관련 골 질환으로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학적 조성물.
  94. 제86항에 있어서, 질병이 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 흑피증, 카포시 육종 및 다발성 골수종으로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학적 조성물.
  95. 제86항에 있어서, 질병이 패혈증, 패혈증 쇼크 및 시겔라증으로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학적 조성물.
  96. 제86항에 있어서, 질병이 알츠하이머병, 파킨슨병, 대뇌 허혈 및 심근 허혈로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학적 조성물.
  97. 제96항에 있어서, 질병이 알츠하이머병인 것인 약학적 조성물.
  98. (삭제)
  99. 제78항에 있어서, 용액이 약 0.1 중량%～30 중량%의 염산을 포함하는 것인 N-아실아미노 화합물의 제조 방법.
  100. 제99항에 있어서, 용액이 약 5 중량%～15 중량%의 염산을 포함하는 것인 N-아실아미노 화합물의 제조 방법.
  101. 제71항에 있어서, N-아실아미노 화합물이 하기 화합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 N-아실아미노 화합물의 제조 방법:
    ;
    ;
    ;
    ;
    ;
    ;
    ;
    ; 및
    .
  102. 제71항에 있어서, N-아실아미노 화합물이 하기 화합물인 것인 N-아실아미노 화합물의 제조 방법:
    .
  103. 제73항에 있어서, N-아실아미노 화합물이 하기 화합물인 것인 N-아실아미노 화합물의 제조 방법:
    .
  104. 환자의 염증성 질병, 골관절염, 췌장염, 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 사구 체신염, 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루프스, 경피증, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 자가면역성 위염, 인슐린 의존성 진성 당뇨병(유형 I), 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 호중구감소증, 혈소판 감소증, 만성 활성 간염, 중증근무력증, 염증성 장 질환, 크론병, 건선, 이식편대 숙주 질환, 골다공증, 다발성 골수종 관련 골 질환, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 흑피증, 카포시 육종, 다발성 골수종, 패혈증, 패혈증 쇼크, 시겔라증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 대뇌 허혈, 심근 허혈, 척수성 근위축증, 다발성 경화증, AIDS 관련 뇌염, HIV 관련 뇌염, 노화, 탈모증, 및 졸중에 기인한 신경계 손상으로 구성된 군에서 선택된 질병을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조 방법으로서, 제85항에 기재된 화합물을 첨가하는 단계를 포함하는 제조 방법.
  105. 제104항에 있어서, 질병이 골관절염, 급성 췌장염, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 간염, 성인 호흡 곤란 증후군, 사구체신염, 인슐린-의존성 진성당뇨병(유형 I), 소아 당뇨병, 건선, 이식편대 숙주 질환, 간염 또는 알츠하이머병으로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  106. 알츠하이머병, 파킨슨병, 대뇌 허혈, 심근 허혈, 척수성 근위축, 다발성 경화증, AIDS-관련 뇌염, HIV-관련 뇌염, 노화, 탈모증 또는 졸중으로 인한 신경계 손상으로부터 선택된 질병을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조 방법으로서, 제85항에 기재된 화합물을 첨가하는 단계를 포함하는 제조 방법.
  107. 제106항에 있어서, 질병은 알츠하이머병인 것인 제조 방법.
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