KR0163186B1 - (1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘이미노)사이클로헥산 카복실산 및 관련 화합물, 이들의 제조방법 및 약제로서의 용도 - Google Patents

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KR0163186B1 KR1019900009374A KR900009374A KR0163186B1 KR 0163186 B1 KR0163186 B1 KR 0163186B1 KR 1019900009374 A KR1019900009374 A KR 1019900009374A KR 900009374 A KR900009374 A KR 900009374A KR 0163186 B1 KR0163186 B1 KR 0163186B1
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제이 티. 쉐크 쥬니어
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Abstract

내용없음

Description

(1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘이미노)사이클로헥산 카복실산 및 관련 화합물, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 알쯔하이머 병과 같은 감소된 콜린성 기능을 특징으로 하는 각종 기억 장해의 치료에 유용한 일반식(1)의 화합물에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, X는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐이고, R은 존재할 경우 수소, 저급 알킬 또는 아릴 저급 알킬이며, R1은 수소, 저급 알킬 또는 아릴 저급 알킬이며, R2는 존재할 경우 수소 또는 저급 알킬이다.
명세서와 첨부된 특허청구의 범위 전반에 걸쳐서 주어진 화학식 또는 명칭에는 존재하는 이들의 모든 입체 이성체, 광학 이성체, 다우토머 이성체 및 기하 이성체가 포함된다.
일반식(I)에서 점선은, R2가 존재할 경우에는 R이 부재하고 펜던트 아미노질소와 사이클로헥산 환 간의 결합이 이중 결합이며; R2가 부재할 경우에는 R이 존재하고 펜던트 아미노 질소와 사이클로헥센환 간의 결합이 단일 결합임을 나타낸다. 즉, 일반식 (I)에는 다음과 같은 일반식(Ia) 및 (Ib)가 포함된다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
또한, 전술한 유용성을 지닌 화합물로서 본 발명의 범위에는 하기 일반식(II)의 화합물도 포함된다.
Figure kpo00004
명세서와 특허청구의 범위 전반에 걸쳐서, 용어에 대하여 다음과 같은 일반적인 규칙이 적용된다.
달리 언급하지 않는한, 용어 저급 알킬은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타낸다. 이와 같은 저급 알킬 그룹의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 2급-부틸 및 직쇄- 및 측쇄 펜틸 및 헥실이 포함된다.
달리 언급하지 않는한, 용어 저급 알콕시는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹을 나타낸다. 이와 같은 저급 알콕시의 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시 및 직쇄- 및 측쇄 펜톡시 및 헥속시가 포함된다.
달리 언급하지 않는한, 용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
달리 언급하지 않는한, 용어 아릴은 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐 그룹으로 임의로 치환된 페닐 그룹을 의미한다.
본 발명의 일반식(I) 또는 (II)의 화합물은 다음에 기술되는 합성 단계에 따라 또는 이들 단계의 하나 이상의 조합에 의해 합성할 수 있다. 합성 단계를 기술함에 있어서, X, R, R1및 R2의 정의는 달리 언급하지 않는한 전술한 바와 같고, 기타의 명칭은 달리 언급하지 않는한 처음에 정의한 바와 의미가 같다.
[단계 A]
일반식(III)의 화합물을 에틸 사이클로헥사논-2-카복실레이트와 반응시켜 일반식(IV)의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00005
당해 반응은 약 80 내지 140℃에서 환류시킴으로써 물이 공비 제거되도록 허용하는 톨루엔과 같은 적합한 용매중에서 보통 수행된다.
[단계 B]
화합물(IV)를 R3가 저급 알킬인 일반식(V)의 저급 알킬 브로마이드와 반응시켜 일반식(VI)의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00006
당해 반응은 일반적으로 K2CO3와 같은 제산제 및 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에 약 0 내지 50℃에서 수행한다.
[단계 C]
화합물(IV)를 바람직하게는 약 1당량의 일반식 R-Br의 브로마이드 화합물과 반응시켜 일반식(VII)의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00007
당해 반응은 일반적으로 K2CO3와 같은 제산제 및 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에 0 내지 50℃에서 수행한다.
[단계 D]
화합물(IV)를 바람직하게는 약 2당량(이상)의 일반식 R-Br의 브로마이드 화합물과 반응시켜 일반식(VIII)의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00008
당해 반응은 단계(c)에서와 실질적으로 동일한 방법으로 수행한다.
[단계 E]
화합물(IV)를 CsF의 존재하에 R4가 저급 알킬인 일반식 R4-I의 저급 알킬 요오다이드와 반응시켜 일반식(IX)의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00009
당해 반응은 통상적으로 메탄올 등의 적합한 매질중에서 25 내지 100℃에서 수행한다.
[단계 F]
화합물(IV)를 카보닐디이미다졸과 반응시켜 화합물(II)를 수득한다.
Figure kpo00010
당해 반응은 통상적으로 테트라하이드로푸란 등의 적합한 용매중에서 0 내지 50℃에서 수행한다.
일반식(I) 또는 (II)의 본 발명의 화합물은 알쯔하이머 병과 같은 감소된 콜린성 기능을 특징으로 하는 각종 기억 장해의 치료에 유용하다.
이러한 유용성은 어두움 회피 검정에서 이들 화합물의 콜린성 기억 장해 회복 능력에 의해 입증되었으며, 이들은 기존의 화합물보다 더욱 광범위한 용량 범위에 걸쳐서 일반적으로 활성적이며, 즉 분명한 치료상의 장점이 있다. 이와 같은 검정에서 마우스를 24시간 동안 불쾌한 자극을 기억시키는 이들 화합물의 능력에 대해 시험한다. 마우스를 어두운 구획을 포함하는 챔버에 넣고; 강한 백열광을 조사시켜 마우스를 어두운 구획으로 유도하고, 여기에서 금속판을 통하여 바닥에 전기 쇼크를 가한다. 동물을 시험 장치로부터 빼낸다음 24시간 후에 전기 쇼크 기억 능력에 대하여 다시 시험한다.
동물을 시험 챔버에 최초 노출시키기 전에, 기억 손상을 야기하는 것으로 알려져 있는 항콜린제인 스코폴아민을 투여하는 경우, 동물은 24시간 후 시험 챔버에 넣은 즉시 어두운 구획으로 다시 들어간다. 스코폴아민의 이러한 효과는 활성 시험 화합물에 의하여 차단되며, 결과적으로 어두운 구획으로 다시 들어가기 전까지의 간격이 더 길어진다.
활성 화합물에 대한 결과는, 시험 챔버내에 있는 시간과 어두운 구획으로 다시 들어가는 시간간의 증가된 간격에 의해 입증되는 바와 같이, 스코폴아민의 효과를 차단된 동물 그룹의 %로서 나타낸다.
본 발명의 대표적 화합물에 대한 스코폴아민-유도된 어두움 회피 검정의 시험 결과는 참조 화합물의 결과와 함께 표 1에 나타낸다.
Figure kpo00011
본 발명의 화합물의 전술한 유용성은 효소 아세틸콜린 에스테라제의 활성을 억제시킴으로써 뇌의 아세틸콜린 수준을 증가시키는 이들 화합물의 능력을 측정함으로써 확인할 수 있다.
[콜린에스테라제 억제 검정]
아세틸콜린 에스테라제 억제능은 측광법으로 측정한다[참조문헌: Ellman et al., Biochem. Pharmacol. 7, 88(1961)]. 본 발명에 따른 대표적인 화합물의 결과를 일부 참조 화합물의 결과와 함께 표 2에 제시하였다.
Figure kpo00012
본 발명에 따른 화합물의 유효량은 각종 방법, 예를 들면, 캅셀 또는 정제 형태로 환자에게 경구 투여, 멸균 액체 또는 현탁제 형태로 환자에게 비경구 투여 및 일부 경우에는 멸균 액제 형태로 환자에게 정맥내 투여될 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 예를 들면, 불활성 희석제와 함께 또는 식용성 담체와 함께 경구 투여될 수 있거나, 젤라틴 캅셀에 밀봉시킬 수 있거나, 정제로 타정할 수 있다. 경구 투여하여 치료하기 위해서, 본 발명의 활성 화합물을 부형제로 혼입시킬 수 있고, 정제, 트로키제, 캅셀제, 엘릭서제, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼제, 츄잉검 등의 형태로 사용할 수 있다. 이러한 제제는 활성 화합물을 0.5% 이상 함유하여야 하지만 특정 형태에 따라 다양할 수 있고, 통상적으로는 4 내지 약 70중량%일 수 있다. 이러한 조성물내에 존재하는 활성 화합물의 양은 적합한 용량이 수득되게 하는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 경구 용량 단위형이 활성 화합물을 1.0 내지 300㎎ 함유하도록 제조한다.
정제, 환제, 캅셀제, 트로키제 등은 다음과 같은 성분도 함유할 수 있다: 미소 결정상 셀룰로스, 트라가칸트 고무 또는 젤라틴 등의 결합제; 전분 또는 락토스 등의 부형제, 알긴산, 옥수수 전분 등의 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 등의 윤활제; 콜로이드성 이산화규소 등의 활탁제; 및 슈크로스 또는 삭카린 등의 감미제를 첨가할 수 있거나, 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지향 등의 향미제도 첨가할 수 있다. 용량 단위형이 캅셀인 경우, 전술한 유형의 물질 뿐만 아니라, 지방 오일 등의 액체 담체도 함유할 수 있다. 기타 용량 단위형은, 예를 들면, 피복물로서 용량 단위의 물리적 형태를 변형시키는 기타의 각종 물질을 함유할 수 있다. 즉, 정제 또는 환제는 당, 쉘락 또는 기타 장용피복제로 피복시킬 수 있다. 시럽은 활성 화합물 뿐만 아니라, 감미제로서 단 및 특정의 방부제, 염료, 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다. 이와 같은 각종 조성물을 제조하는데 사용된 물질은 사용량에서 약제학적으로 순수하고 무독성이어야 한다.
비경구 투여하여 치료하고자 하는 경우, 본 발명의 활성 화합물은 액제 또는 현탁제에 혼입시킬 수 있다. 이러한 제제는 활성 화합물을 0.1% 이상 함유해야 하지만, 이의 중량의 0.5 내지 약 30%로 다양할 수 있다. 이러한 조성물 중에 존재하는 활성 화합물의 양은 적합한 용량이 수득되는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 비경구 용량 단위가 활성 화합물을 0.5 내지 100㎎ 함유하도록 제조한다.
본 발명의 화합물에는 예를 들어 다음의 것들이 포함된다:
2-(1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘이미노)사이클로헥산카복실산; 2-(1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘이미노)사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르; 2-(1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘이미노)사이클로헥산카복실산 n-부틸에스테르: 2-[N-(페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘이미노]사이클로헥스-1-엔 카복실산: 2-[N-(페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘이미노]사이클로헥스-1-엔 카복실산 페닐메틸 에스테르; 1-메틸-2-(1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘이미노)사이클로헥산 카복실산; 5,6,7,8-테트라하이드로-1-(1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-9-일)-2H-3,1-벤족사진-2,4(1H)-디온; 2-[N-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘이미노]사이클로헥스-1-엔 카복실산; 2-[N-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘이미노]사이클로헥스-1엔 카복실산 에틸 에스테르; 2-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘이미노)사이클로헥산카복실산; 2-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘이미노)사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르; 2-(7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘이미노)사이클로헥산카복실산; 2-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘이미노)사이클로헥산카복실산; 2-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘이미노)사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르; 2-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘이미노)사이클로헥산카복실산; 2-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘이미노)사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르; 2-(6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘이미노)사이클로헥산카복실산; 및 2-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘이미노)사이클로헥산카복실산.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위하여 제시되었다.
[실시예 1]
[2-(1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘이미노)사이클로헥산카복실산]
9-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘(5.0g), 에틸사이클로헥사논-2-카복실레이트(25.2g) 및 톨루엔(75㎖)으로부터 제조된 용액을 교반하고, 물을 공비 제거하면서 12시간 동안 환류 가열한다. 생성된 결정상 침전물을 여과하고, 헥산(500㎖) 및 에테르(300㎖)로 세척한 다음 50℃에서 진공 건조시켜 2-(1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘이미노)사이클로헥산카복실산을 수득한다.
CHNO에 대한 원소분석:
계산치 : 74.50%C 6.88%H 8.69%N
실측치 : 74.49%C 6.87%H 8.69%N
[실시예 2]
[2-(1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘이미노)사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르]
에틸 브로마이드(4.05g) 및 N,N-디메틸포름아미드(50㎖)의 용액을 실온에서 2-(1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘이미노)사이클로헥산카복실산(10.0g), 무수탄산칼륨(6.43g) 및 N,N-디메틸포름아미드(200㎖)로부터 제조한 교반 혼합물에 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 여과 및 농축시켜 고무질 고체를 수득한다. 고체를 디클로로메탄(50㎖)에 용해시키고, 여과한 다음 예비 HPLC로 정제한다. 적절한 분획을 합하고, 농축시켜 융점이 121.5 내지 123.5℃인 1.45g의 2-(1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘이미노)사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르를 수득한다.
CHNO에 대한 원소분석:
계산치 : 75.39%C 7.48%H 8.00%N
실측치 : 74.97%C 7.44%H 7.87%N
[실시예 3]
[2-[N-(페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘이미노]사이클로헥스-1-엔 카복실산]
2-(1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘이미노]사이클로헥산 카복실산(1.50g), 탄산칼륨(1.0g), 벤질 브로마이드(0.80g) 및 디메틸포름아미드(25㎖)로부터 제조한 혼합물을 밤새 교반한다. 용매를 제거하고, 잔사를 디클로로메탄(40㎖)에 용해시킨 다음(유사한 방법으로 제조한) 제2배치와 합하고, 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 여액을 예비 HPLC로 정제한다. 적절한 분획을 합하고, 농축시켜 융점이 76 내지 78℃인 2.6g의 2-[N-페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘이미노]사이클로헥스-1-엔 카복실산을 수득한다.
CHNO에 대한 원소분석:
계산치 : 78.61%C 6.84%H 6.79%N
실측치 : 78.25%C 6.95%H 6.57%N
[실시예 4]
[2-[N-(페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘이미노]사이클로헥스-1-엔 카복실산 페닐메틸 에스테르]
(1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘이미노)사이클로헥산카복실산(4.00g). 벤질 브로마이드(4.52g), 탄산칼륨(5.14g) 및 N,N-디메틸포름아미드(75㎖)의 혼합물을 실온에서 4일간 교반한다. 용매를 진공 증발시키고, 생성된 오일을 예비 HPLC로 정제한다. 적절한 분획을 합하고, 농축시켜 분말로서 1.94g의 생성물을 수득한다.
상기에서와 같이 제조한 제2롯(lot)을 분말과 합하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 융점이 144 내지 145℃인 2.10g의 2-[N-페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘이미노]사이클로헥스-1-엔 카복실산 페닐메틸 에스테르를 수득한다.
CHNO에 대한 원소분석:
계산치 : 81.24%C 6.82%H 5.57%N
실측치 : 81.15%C 7.02%H 5.47%N
[실시예 5]
[1-메틸-2-(1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘이미노]사이클로헥산 카복실산]
2-(1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘이미노)사이클로헥산 카복실산(3.5g), 요오도메탄(1.54g), 세슘 플루오라이드(8.24g) 및 메탄올(45㎖)의 교반 용액을 48시간 동안 환류 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 물 100㎖를 가한 다음 메탄올을 증발시킨다. 수성상을 디클로로메탄(2×75㎖)으로 추출하고, 합한 유기상을 건조(NaSO)시킨 다음 여과 및 농축시켜 최종 용적이 30㎖가 되게 한다. 당해 용액을 예비 HPLC로 정제한다. 적절한 분획을 합하고, 농축시켜 융점이 198 내지 200℃인 1.75g의 결정을 수득한다. 당해 배치를 유사한 방법으로 제조한 물질의 배치와 합하고, 전술한 바와 같이 신중히 재크로마토그래피하여 융점이 198 내지 200℃인 1.60g의 1-메틸-2-(1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘아민)사이클로헥산카복실산을 수득한다.
CHNO에 대한 원소분석:
계산치 : 74.97%C 7.19%H 8.33%N
실측치 : 74.24%C 7.15%H 8.18%N
[실시예 6]
5,6,7,8-테트라하이드로-1-(1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-9-일)-2H-3,1-벤족사진-2,4(1H)-디온]
테트라하이드로푸란(30㎖)중의 2-(1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘이미노)사이클로헥산 카복실산(200g)의 현탁액을 카보닐디이미다졸(5.03g) 및 테트라하이드로푸란(20㎖)의 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 용매를 전공하에 제거하여 8.7g의 습윤성 조 생성물을 수득한다. 당해 생성물을 유사한 방법으로 제조한 다른 롯과 합하고, 물질을 예비 HPLC로 정제한다. 적절한 분획을 합하고, 농축시켜 융점이 233.5 내지 235.5℃(분해)인 3.95g의 5,6,7,8-테트라하이드로-1-(1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-9-일)-2H-3,1-벤족사진-2,4(1H)-디온을 제조한다.
CHNO에 대한 원소분석:
계산치 : 72.40%C 5.79%H 8.04%N
실측치 : 72.34%C 5.83%H 7.90%N

Claims (15)

  1. 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염.
    Figure kpo00013
    상기식에서, X는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐이고, R은 존재하는 경우 수소, 저급 알킬 또는 아릴 저급 알킬이며, R1은 수소, 저급 알킬 또는 아릴 저급 알킬이며, R2는 존재하는 경우 수소 또는 저급 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 수소인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 2-(1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘이미노)사이클로헥산 카복실산인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염.
  4. 제1항에 있어서, 2-(1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘이미노)사이클로헥산 카복실산 에틸 에스테르인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염.
  5. 제1항에 있어서, 2-[N-(페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘이미노]사이클로헥스-1-엔 카복실산인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염.
  6. 제1항에 있어서, 2-[N-(페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘이미노]사이클로헥스-1-엔 카복실산 페닐메틸 에스테르인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염.
  7. 제1항에 있어서, 1-메틸-2-(1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘이미노)사이클로헥산 카복실산 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염.
  8. 일반식(II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염.
    Figure kpo00014
    상기에서, X는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐이다.
  9. 활성 성분으로서 제1항 또는 제8항에 따른 화합물 및 이에 대해 적합한 담체를 함유하는 기억 장해 완화 활성이 있는 약제학적 조성물.
  10. 일반식(III)의 화합물을 에틸-사이클로헥사논-2-카복실레이트와 반응시킴을 포함하여, 일반식(IV)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00015
    상기식에서, X는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐이다.
  11. 일반식(IV)의 화합물을 카보닐디이미다졸과 반응시킴을 포함하여, 제8항에 따른 일반식(II)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00016
    상기식에서, X는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐이다.
  12. 일반식(IV)의 화합물을 저급 알킬 브로마이드와 반응시킴을 포함하여, 일반식(VI)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00017
    상기식에서, X는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐이다.
  13. 일반식(IV)의 화합물을 일반식 R-Br(여기서, R은 하기한 바와 같다)의 브로마이드 화합물 약 1당량과 반응시킴을 포함하여, 일반식(VII)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00018
    상기식에서, X는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐이고, R은 수소, 저급 알킬 또는 아릴 저급 알킬이다.
  14. 일반식(IV)의 화합물을 일반식 R-Br(여기서, R은 하기한 바와 같다)의 브로마이드 화합물 약 2당량 이상과 반응시킴을 포함하여, 일반식(VIII)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00019
    상기식에서, X는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐이고, R은 수소, 저급 알킬 또는 아릴 저급 알킬이다.
  15. 일반식(IV)의 화합물을 일반식 R2I(여기서, R2는 저급 알킬이다)의 저급 알킬 요오다이드와 반응시킴을 포함하여, 일반식(IX)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00020
    Figure kpo00021
    상기식에서 X는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐이고, R2는 저급 알킬이다.
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