CZ281612B6 - Deriváty hexahydropyrrolo /2,3-b/indolu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv - Google Patents
Deriváty hexahydropyrrolo /2,3-b/indolu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281612B6 CZ281612B6 CS91215A CS21591A CZ281612B6 CZ 281612 B6 CZ281612 B6 CZ 281612B6 CS 91215 A CS91215 A CS 91215A CS 21591 A CS21591 A CS 21591A CZ 281612 B6 CZ281612 B6 CZ 281612B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- alkyl
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 7
- YGOCXQYLEOWQNL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,8,8a,8b-hexahydropyrrolo[2,3-b]indole Chemical class C12CC=CC=C2N=C2C1CCN2 YGOCXQYLEOWQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 140
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 70
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 52
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 46
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 13
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 43
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- -1 amine compound Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 6
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N formic anhydride Chemical compound O=COC=O VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 6
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl dicarbonate Substances CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XSEKBOQYFJDDMV-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl)carbamate Chemical compound CN1CCC(C2=C3)(C)C1N(C)C2=CC=C3NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XSEKBOQYFJDDMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- IELXILZUBWZSJW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl) n-(3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl)carbamate Chemical compound CN1CCC(C2=C3)(C)C1N(C)C2=CC=C3NC(=O)OC1=CC=C(Cl)C=C1 IELXILZUBWZSJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 230000007074 memory dysfunction Effects 0.000 claims description 3
- RYTJRQJRWSAARQ-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl)carbamate Chemical class CN1CCC(C2=C3)(C)C1N(C)C2=CC=C3NC(=O)OC1=CC=CC=C1 RYTJRQJRWSAARQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N disulfuric acid Chemical compound OS(=O)(=O)OS(O)(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 26
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 17
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 17
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 15
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 11
- LFLMOVRRCXLIMU-UHFFFAOYSA-N 3,4,8b-trimethyl-7-nitro-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C3(C)CCN(C)C3N(C)C2=C1 LFLMOVRRCXLIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- USKLUPUZMZMEOL-UHFFFAOYSA-N 1h-indole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC=C2NC=CC2=C1 USKLUPUZMZMEOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 4
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 4
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- ZRIMOXPHZVLBBP-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethylphenyl) n-(3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl)carbamate Chemical compound CN1CCC(C2=C3)(C)C1N(C)C2=CC=C3NC(=O)OC1=C(C)C=CC=C1C ZRIMOXPHZVLBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FHXIACGXXADJLF-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl)-1,3-dimethylurea Chemical compound C12=CC(N(C)C(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C FHXIACGXXADJLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCPSXNCCVZLRFL-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl)-3-methylurea Chemical compound C12=CC(NC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C YCPSXNCCVZLRFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RRNRQXAFHZBZHM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl n-(3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl)carbamate Chemical compound C1=C(NC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)C=C2C3(C)CCN(C)C3N(C)C2=C1 RRNRQXAFHZBZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHFSIKMDRYYACN-UHFFFAOYSA-N 3,4,8b-trimethyl-5,7-dinitro-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1C1(C)CCN(C)C1N2C GHFSIKMDRYYACN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 3
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 3
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 3
- QENQOQXECREJIO-UHFFFAOYSA-N n-(3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl)-4-chlorobenzamide Chemical compound CN1CCC(C2=C3)(C)C1N(C)C2=CC=C3NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 QENQOQXECREJIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 3
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- CRFLUILJCDDEPE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl)-n-methylcarbamate Chemical compound C12=CC(N(C(=O)OC(C)(C)C)C)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C CRFLUILJCDDEPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- SVBKNZQCRGQFBY-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl) n-(3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl)carbamate;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN1CCC(C2=C3)(C)C1N(C)C2=CC=C3NC(=O)OC1=CC=C(Cl)C=C1 SVBKNZQCRGQFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLHPQFJPDDFJMK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl) n-(3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl)carbamate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC(=O)NC1=CC=C(N(C)C2C3(C)CCN2C)C3=C1 LLHPQFJPDDFJMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124596 AChE inhibitor Drugs 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWALHFDUTSQQBV-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl)carbamate Chemical compound C12=CC(NC(=O)OCC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C GWALHFDUTSQQBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXIABAVXNGTWES-UHFFFAOYSA-N methyl n-(3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl)carbamate Chemical compound C12=CC(NC(=O)OC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C SXIABAVXNGTWES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- REUHWWFVRCNACG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl)carbamate Chemical compound C1=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C=C2C3(C)CCN(C)C3N(C)C2=C1 REUHWWFVRCNACG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- WPHOWHZYEOSZIS-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethylphenyl) carbonochloridate Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1OC(Cl)=O WPHOWHZYEOSZIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYWGPCLTVXMMHO-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl) carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=C(Cl)C=C1 RYWGPCLTVXMMHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUPMNDMJAAZOHK-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl) n-(6-bromo-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl)carbamate Chemical compound CN1CCC(C2=C3)(C)C1N(C)C2=CC(Br)=C3NC(=O)OC1=CC=C(F)C=C1 WUPMNDMJAAZOHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCFSGQKTSBIIHG-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl) carbonochloridate Chemical compound COC1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 CCFSGQKTSBIIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRMVJRHECOANF-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl) n-(3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl)carbamate;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1OC(=O)NC1=CC=C(N(C)C2C3(C)CCN2C)C3=C1 PXRMVJRHECOANF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOWHONRMOCHCGC-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,8b-hexahydropyrrolo[2,3-b]indole Chemical group C1=CC=C2C3CCNC3NC2=C1 VOWHONRMOCHCGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZYVLKKMMDFCKR-UHFFFAOYSA-M 2-acetylsulfanylethyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC(=O)SCC[N+](C)(C)C GZYVLKKMMDFCKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNUKVTPVXKIPCK-UHFFFAOYSA-N [4-(dimethylamino)phenyl] n-(3,4,8,8b-tetramethyl-6-trimethylsilyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl)carbamate Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1OC(=O)NC1=C(C)C(C2(CCN(C)C2N2C)C)=C2C=C1[Si](C)(C)C MNUKVTPVXKIPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAGSUKUWJZPHSM-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethyl)phenyl] n-(4-ethyl-3,8b-dimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl)carbamate Chemical compound C=1C=C2N(CC)C3N(C)CCC3(C)C2=CC=1NC(=O)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 OAGSUKUWJZPHSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000718 cholinopositive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 235000010300 dimethyl dicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L disulfate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZZXAGSNKSFYEBS-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl)carbamate;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C12=CC(NC(=O)OCC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C ZZXAGSNKSFYEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- KXVUUYGPBMYGKL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(3,4,6,8b-tetramethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl)amino]acetate Chemical compound C1=C(C)C(NCC(=O)OC)=CC2=C1N(C)C1C2(C)CCN1C KXVUUYGPBMYGKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKWVXHIUMAASSH-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(methoxycarbonylamino)-4-methyl-1,2,3a,8b-tetrahydropyrrolo[2,3-b]indole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=C2N(C)C3N(C(=O)OC)CCC3C2=C1 PKWVXHIUMAASSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEJAJNYSQUOXDV-UHFFFAOYSA-N methyl n-(3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl)carbamate;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C12=CC(NC(=O)OC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C VEJAJNYSQUOXDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 description 1
- DUCCFIINHWHKLX-UHFFFAOYSA-N n-(3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl)-2-methylpropanamide Chemical compound C12=CC(NC(=O)C(C)C)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C DUCCFIINHWHKLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRHMALZHTMWKFJ-UHFFFAOYSA-N n-(3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl)benzamide Chemical compound CN1CCC(C2=C3)(C)C1N(C)C2=CC=C3NC(=O)C1=CC=CC=C1 QRHMALZHTMWKFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABQKWNLYEMQEOO-UHFFFAOYSA-N n-(3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl)pentanethioamide Chemical compound C12=CC(NC(=S)CCCC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C ABQKWNLYEMQEOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACRVUFCNKUDGMA-UHFFFAOYSA-N n-(3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl)thiophene-2-carboxamide Chemical compound CN1CCC(C2=C3)(C)C1N(C)C2=CC=C3NC(=O)C1=CC=CS1 ACRVUFCNKUDGMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- LHPYGWBBKMSUNP-KALLACGZSA-N oxalic acid propyl N-[(3aR,8bS)-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl]carbamate Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C12=CC(NC(=O)OCCC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C LHPYGWBBKMSUNP-KALLACGZSA-N 0.000 description 1
- WCDGWZZILBHJIQ-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;phenyl n-(3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl)carbamate Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN1CCC(C2=C3)(C)C1N(C)C2=CC=C3NC(=O)OC1=CC=CC=C1 WCDGWZZILBHJIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001769 paralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHAQNJBCSGDQBA-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(3-acetyl-4-methyl-1,2,3a,8b-tetrahydropyrrolo[2,3-b]indol-7-yl)carbamate Chemical compound C=1C=C2N(C)C(N(CC3)C(C)=O)C3C2=CC=1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 SHAQNJBCSGDQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZXQWCLRGBEDST-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(4,8b-dimethyl-3-prop-2-ynyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl)carbamate Chemical compound C=1C=C2N(C)C3N(CC#C)CCC3(C)C2=CC=1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 XZXQWCLRGBEDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N propyl carbonochloridate Chemical compound CCCOC(Cl)=O QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPEQNRKUGYUPTD-UHFFFAOYSA-N propyl n-(3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl)carbamate Chemical compound C12=CC(NC(=O)OCCC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C MPEQNRKUGYUPTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carboxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(O)=O MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJKRWKCJSBVHLG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3,4,8b-trimethyl-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl]carbamate Chemical compound C1=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C2=C1C1(C)CCN(C)C1N2C OJKRWKCJSBVHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GNBBUCFVUSIVAE-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-yl n-(3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl)carbamate Chemical compound CN1CCC(C2=C3)(C)C1N(C)C2=CC=C3NC(=O)OC=1C=CSC=1 GNBBUCFVUSIVAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Popisují se nové sloučeniny vzorce I, ve kterém X znamená O, S, NH, N-(nižší) alkyl nebo N-aryl (nižší)-alkyl; Y znamená vodík, fluor, chlor, brom, nitroskupinu, nižší alkyl, nižší alkoxyl nebo tri(nižší)alkylsilyl; R.sub.1 .n.znamená nižší alkyl, halogenem substituovaný nižší alkyl, aryl,aryl(nižší)alkyl, cykloalkyl, heteroaryl nebo heteroaryl(nižší)alkyl; R.sub.2 .n.znamená vodík, nižší alkyl nebo aryl(nižší)alkyl; R.sub.3 .n.znamená nižší alkyl nebo aryl(nižší)alkyl; R.sub.4 .n.znamená vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, aryl(nižší)alkyl, formyl, nižší alkylkarbonyl, aryl(nižší)alkylkarbonyl nebo nižší alkoxykarbonyl; R.sub.5 .n.znamená vodík nebo nižší alkyl a m znamená nulu nebo 1, s tím, že když m = O, R.sub.1 .n.může znamenat také vodík. Dále se popisuje způsob přípravy těchto sloučenin. Sloučeniny podle vynálezu se používají jako léčiva ke zmírnění různých poruch paměti charakterizovaných sníženým cholinergním efektem, jako je Alzheimerova chŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká hexahydropyrrolo[2,3-b]indolových derivátů, jako například karbamátů, ureidoderivátů, amidů a jiných obdobných derivátů těchto sloučenin, způsobu přípravy těchto sloučenin a použití těchto látek jako léčiv ke zmírňování různých paměťových dysfunkcí.
Dosavadní stav techniky
Z dosavadního stavu techniky nejsou známy žádné podobné sloučeniny, které by měly podobné shora uvedené farmaceutické vlastnosti.
Podstata vynálezu
Podstatu uvedeného vynálezu tvoří hexahydropyrrolo[2,3-b]indolové deriváty obecného vzorce I:
ve kterém znamená:
X atom kyslíku, atom síry, skupinu NH, N-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo N-arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde arylová skupina představuje nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogeny, nitroskupinu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu a trifluormethylovou skupinu,
Y znamená atom vodíku, fluóru, chlóru nebo brómu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo trialkylsilylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovanou halogenem, arylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde arylová skupina byla již definována shora, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího skupiny:
-1CZ 281612 B6
kde
Rg je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde heteroarylové část byla již definována shora,
R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde arylová skupina byla již definována shora,
R3 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde arylová část byla již definována shora,
R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde arylová část má stejný význam jako bylo definováno shora, formylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde arylová část má stejný význam jako bylo definováno shora, nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku,
R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a m znamená číslo 0 nebo 1, s tou podmínkou, že jestliže m znamená nulu, potom R-^ může také znamenat atom vodíku, a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin.
Konkrétními výhodnými sloučeninami podle uvedeného vynálezu jsou:
1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-(fenoxykarbonylamino)-l,3a,8-trimethylpyrrolof 2,3-b]indol,
5-(4-chlorfenoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,
5-(terč.-butoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol, a
-2CZ 281612 B6
5-(benzoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol.
Do rozsahu uvedeného vynálezu také náleží použití těchto hexahydropyrrolo[2,3-b]indolových derivátů obecného vzorce I pro přípravu léčiva ke zmírňováni různých paměťových dysfunkcí charakteristických cholinergním deficitem, jako je například Alzheimerova nemoc.
Podstata způsobu přípravy hexahydropyrrolo[2,3-b]indolových derivátů obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu spočívá v tom, že zahrnuje následující fáze:
(a) do reakce se uvádí sloučenina obecného vzorce XIII:
ve kterém mají R3, R4, Rg a Y stejný význam jako bylo uvedeno shora, s isokyanátem obecného vzorce:
RXNCO ve kterém má Rx shora uvedený význam s výjimkou atomu vodíku, v rozpouštědle, jako je například ethylacetát, při teplotě v rozmezí od -78 ’C do 78 ’C za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rx, R3, R4, Rg a Y mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, X znamená skupinu NH a R2 znamená atom vodíku, (b) sloučenina obecného vzorce I, získaná ve stupni (a) se popřípadě alkyluje za pomoci halogenidu obecného vzorce:
R2-Hal ve kterém:
R2 má již shora uvedený význam s výjimkou atomu vodíku, za použití silné bazické sloučeniny, jako je například sek. butyllithium, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém mají Rx, R3, R4, Rg, Y a R2 stejný význam jako bylo uvedeno shora s tou podmínkou, že R2 nemůže znamenat atom vodíku, (c) nebo se do reakce uvádí sloučenina shora uvedeného obecného vzorce XIII se sloučeninou obecného vzorce XVI-a:
-3CZ 281612 B6
RjL-X^COCl (XVI-a) ve kterém:
Rx má stejný význam jako bylo uvedeno shora,
Hal znamená atom chlóru nebo brómu, a
X' znamená atom kyslíku nebo atom síry, v rozpouštědle, jako je například ethylacetát, při teplotě v rozmezí od -78 °C do 78 ’C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém mají Rlz R3, R4 a R5 již shora uvedené významy, X' znamená kyslík nebo síru a R2 znamená atom vodíku, s tou podmínkou, že jestliže ve shora uvedené reakci R^ znamená terč, butylovou skupinu, potom se místo sloučeniny obecného vzorce XVI-a použije di-terc.-butyldikarbonát, (d) nebo se sloučenina obecného vzorce I, získaná podle shora uvedeného stupně (c), alkyluje působením halogenidu obecného vzorce:
R2-Hal nebo disulfátu obecného vzorce:
r2oso2or2 nebo mesylátu obecného vzorce:
r2oso2ch3 ve kterých:
R2 má stejný význam jako bylo uvedeno shora s výjimkou atomu vodíku, a
Hal znamená atom chlóru, brómu nebo jódu, v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rx, R2, R3, R4, R5 a Y mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, s tou podmínkou, že R2 neznamená atom vodíku a X' znamená atom kyslíku nebo síry, (e) nebo se sloučenina obecného vzorce I, získaná podle shora uvedeného stupně (c), ve které mají R^, R2, R3, R4 a R5 stejný význam jako bylo uvedeno shora, X' znamená atom kyslíku nebo atom síry a Y znamená atom vodíku, nechá popřípadě reagovat s N-chlorsukcinimidem, N-bromsukcinimidem nebo se sloučeninou:
no2bf4
-4CZ 281612 B6 v rozpouštědle, jako je například acetonitril, při teplotě v rozmezí od - 50 do 82 ’C za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená chlor, brom nebo nitroskupinu na atomu uhlíku v poloze 7, R-j_, R2, R3, R4 a Rg mají stejný význam jako bylo uvedeno shora a X' znamená atom kyslíku nebo síry, (f) nebo se sloučenina obecného vzorce XIII popřípadě uvede do reakce s anhydridem kyseliny mravenčí nebo se smíšeným anhydridem kyseliny mravenčí a kyseliny octové za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená atom vodíku, m znamená nulu, R3, R4, Rg a Y mají stejný význam jako bylo uvedeno shora a R2 znamená vodík, (g) nebo se sloučenina obecného vzorce XIII popřípadě uvádí do reakce s chloridem kyseliny obecného vzorce:
R1COC1 ve kterém má R^ stejný význam jako bylo uvedeno shora, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém m znamená nulu, R2 znamená atom vodíku a R^, R3, R4 a Rg mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, (h) nebo se sloučenina obecného vzorce I, získaná podle shora uvedeného stupně (d), ve kterém X' znamená atom kyslíku, R^ znamená terč, butylovou skupinu, R3, R4, Rg a Y mají shora uvedené významy a R2 má stejný význam jako bylo uvedeno shora s výjimkou vodíku, převede při teplotě v rozmezí od 150 do 200 ’C na aminovou sloučeninu a ve druhém stupni se popřípadě nechá reagovat vzniklá aminová sloučenina obecného vzorce XXIII:
(XXIII) ve kterém:
R3, R4, Rg a Y mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a
R2 má stejný význam jako bylo uvedeno shora s výjimkou vodíku, s isokyanátem obecného vzorce:
R1NCO
-5CZ 281612 B6 ve kterém má R^ již shora uvedený význam s výjimkou vodíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená skupinu NH, Rx, R3, R4, Rg a Y mají stejný význam jako bylo uvedeno shora a R2 má stejný význam jako bylo uvedeno shora s výjimkou vodíku, (i) nebo se do reakce uvede sloučenina obecného vzorce XXIII s chloridem kyseliny obecného vzorce:
R1COC1 ve kterém má Rj_ stejný význam jako bylo uvedeno shora, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém m znamená nulu, R3, R4, Rg a Y mají stejný význam jako bylo uvedeno shora a R^ a R2 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora s výjimkou atomu vodíku.
Ve výhodném provedení tohoto postupu podle vynálezu se jako výchozí látky použije sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém Y znamená atom vodíku a X znamená atom kyslíku nebo skupinu NH.
Také je podle uvedeného vynálezu výhodné jestliže se jako výchozích látek použije sloučeniny obecného vzorce III a sloučeniny obecného vzorce:
R2-Hal kde R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a R3, R4 a Rg představují alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou použitelné, jak již bylo shora uvedeno, ke zmírňování různých poruch paměti, které jsou charakterizované cholinergním deficitem, jako je například Alzheimerova nemoc.
V uvedeném popisu a v patentových nárocích jsou uvedeny některé obecné termíny, které mají následující význam.
Do rozsahu shora uvedeného termínu alkylová skupina patří všechny alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným uhlovodíkovým řetězcem, jako jsou například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sekundární butylová skupina, terciární butylová skupina a pentylové a hexylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
Do rozsahu termínu alkenylová skupina patří alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a jednu dvojnou vazbu.
Do rozsahu termínu alkinylová skupina patří alkinylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a jednu trojnou vazbu.
Do rozsahu termínu cykloalkylová skupina náleží cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v kruhu. Tato cyklo
-6CZ 281612 B6 alkylová skupina může být substituována 1 nebo 2 alkylovými skupinami definovanými shora.
Termínem halogen se míní jeden z halogenů ze skupiny zahrnující fluór, chlór, bróm a jód.
Do rozsahu termínu alkylová skupina substituovaná halogenem patří shora definované alkylové skupiny, které jsou substituovány jedním nebo několika atomy halogenu.
Termínem arylová skupina se míní nesubstituované fenylá skupina nebo fenylová skupina substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího shora uvedené alkylové skupiny, atomy halogenu, nitroskupinu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu.
Do rozsahu termínu heteroarylová skupina patří následující skupiny:
*
nebo
ve kterých Rg znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu se připraví postupem, který byl uveden shora. Tento postup bude detailněji popsán v dále uvedeném textu.
Ve strukturních vzorcích, které znázorňuji sloučeniny podle uvedeného vynálezu, znamenají čáry vycházející z atomu uhlíku v poloze 3a a z atomu uhlíku v poloze 8a l,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo[2,3-b]indolového kruhového systému, že dva substituenty jsou nad střední rovinou tricyklického systému, zatímco tečkované čáry ( ..m/ill ) znamenají, že dva substituenty jsou pod střední rovinou tricyklického systému, a vlnovkou (a/ui/i/v) naznačené čáry znamenají, že oba dva substituenty jsou bud nad, nebo pod zmíněnou střední rovinou. Z důvodu konformačního sterického napětí musí být dva substituenty v polohách 3a a 8a buď oba nad zmíněnou střední rovinou, nebo oba pod zmíněnou střední rovinou. Tak jsou ve vzorcích I, II a III substituenty na atomech uhlíku v poloze 3a a 8a cis, pokud jsou na téže straně tricyklického systému. V případě, že zmíněné substituenty jsou oba nad střední rovinou tricyklického systému, bude tato konfigurace označována jako 3aS-cis a pokud jsou oba substituenty pod střední rovinou kruhu, bude konfigurace označována jako 3aR-cis. Tyto dva typy konfigurace jsou znázorněny níže.
-7CZ 281612 B6
Ri---(X)m
(Π)
Ri---(X)m
(ΠΙ)
V popisné části, jakož i v patentových nárocích - pokud je třeba vyjádřit jednoduchým vzorcem, že sloučeninou je 3aS-cis nebo 3aR-cis isomer nebo racemická nebo jiná směs těchto dvou sloučenin - obsahuje vzorec vlnovkou naznačené čáry, jak je uvedeno níže.
Pod rozsah patentových nároků spadají jak zmíněné cis-isomery, tj. 3aS-cis-isomer a 3a-R-cis-isomer každé ze sloučenin uvedené jmenovité nebo strukturním vzorcem, i když je v popisné části někdy z úsporných důvodů zmíněn pouze jeden isomer. Pod rozsah předmětu vynálezu spadají tedy všechny směsi 3aS-cisa 3aR-cis-isomerú včetně racemické směsi (poměr 3aS-cis: 3aR-cis = 1:1).
Schéma syntézy:
-8CZ 281612 B6
V popisu níže znázorněných jednotlivých stupňů syntézy mají obecné symboly X, Y, m a až Rg shora uvedené významy, pokud není uvedeno jinak.
Stupeň A:
Za použití sloučeniny vzorce II, ve kterém Y' znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo tri(nižší)alkylsilylovou skupinu a podle schématu syntézy, popsaného Julianem a Piklem (J. Amer. Chem. Soc. , 57, 563 (1935)), lze připravit sloučeninu vzorce III, jak je znázorněno níže. Podrobnosti syntézy jsou obsaženy v citovaném článku.
(ΠΙ)
-9CZ 281612 B6
Stupeň B:
Sloučenina vzorce III se nechá reagovat s kovovým sodíkem a ethanolem v podstatě týmž způsobem, jako popisuji Julian a Pikl ve shora citované publikaci, za vzniku sloučeniny vzorce IV. Podrobnosti týkající se této reakce jsou obsaženy ve shora citovaném článku.
011) + Na + C2HčOH
Stupeň C:
(IV)
Sloučenina vzorce III se uvádí v reakci s ethylesterem chlormravenčí kyseliny a potom se získaný produkt nechá reagovat s lithiumaluminiumhydridem v podstatě stejným způsobem, jako popisují Yu a Brossi, Heterocycles, 27, 1709 (1988) za vzniku sloučeniny vzorce V.
*5 (III) + Cl - c - oc2h3 o
Stupeň D:
Sloučenina vzorce IV se nechá reagovat s halogenidem obecného vzorce
-10CZ 281612 B6
R’4 - Hal, ve kterém
R*4 znamená nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu nebo aryl(nižší)alkylovou skupinu a
Hal znamená atom chloru nebo atom bromu, o sobě známým způsobem za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI.
(TV) + R4' - Hal
Stupeň E
Sloučenina vzorce IV se nechá reagovat se smíšeným anhydridem kyseliny mravenči a kyseliny octové nebo s anhydridem kyseliny mravenči o sobě známým způsobem za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII.
obecného vzorce
-11CZ 281612 B6 ve kterém
R7 znamená nižší alkylovou skupinu, aryl(nižší)alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu, o sobě známým způsobem za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII.
Stupeň G
Sloučenina vzorce IX získaná ze stupně B, C, D, E nebo F se uvádí v reakci s nitroniumtetrafluoroborátem (NO2BF4) za vzniku sloučeniny obecného vzorce X. Tato reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako v acetonitrilu, při teplotě kolem -50 až do 82 ’C. Je výhodné, jestliže molární poměr sloučeniny vzorce IX ku sloučenině NO2BF4 činí asi 1,0 až 1,1.
Sloučenina vzorce IXa, která se získá ze stupně B, C, D, E nebo F se nechá reagovat se sloučeninou vzorce NO2BF4 v podstatě stejným způsobem jako ve stupni G, s tím rozdílem, že molární poměr mezi sloučeninou vzorce IXa a NO2BF4 činí výhodné 2,0 až 2,2, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI.
-12CZ 281612 B6
Stupeň I
Sloučenina vzorce XII získaná ze stupně G nebo H se hydrogenuje za přítomnosti platinového nebo palladiového katalyzátoru, jako je oxid platičitý nebo palladium na uhlí za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII. Vzhledem k tomu, že sloučenina vzorce XIII je relativné nestálou látkou, používá se pro níže popsanou následující reakci bez izolace z reakčního roztoku.
Stupeň J
Sloučenina vzorce XIII se uvádí v reakci s ného vzorce isokyanátem obecRXNCO, ve kterém má Rx jiný význam než vodík, za vzniku sloučeniny vzorce XIV. Tato reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je ethylacetát, při teplotě od -78 do 78 ”C.
-13CZ 281612 B6
Stupeň K
Sloučenina vzorce XIV se nechá reagovat se silnou bází, jako je sek.butyllithium za vzniku odpovídajícího aniontu a ten se potom uvádí v reakci s halogenidem obecného vzorce
R2 - Hal, ve kterém
R2 má jiný význam než atom vodíku a
Hal znamená atom chloru nebo atom bromu, o sobé známým způsobem za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV.
(XIV) + sec-BuLi + R2-Hal
Stupeň L
Sloučenina vzorce XIII se nechá reagovat se sloučeninou vzorce XVI nebo se sloučeninou vzorce XVII za přítomnosti báze, jako triethylaminu nebo/a 4-dimethylaminopyridinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVIII, ve kterém X' znamená atom kyslíku nebo atom síry. Tato reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako v ethylacetátu, při teplotě -78 až 78 °C.
-14CZ 281612 B6
R1-S-C-C1 II o (XVII) x’=o, s
Jestliže při shora uvedené rakci znamená Rx terč.butylovou skupinu, používá se místo sloučeniny vzorce XVI nebo XVII di-terc.butyldikarbonátu.
Stupeň M
Sloučenina vzorce XVIII se uvádí v reakci se silnou bází, jako je sek.butyllithium, a výsledný aniont se potom nechá reagovat s halogenidem obecného vzorce
R2 - Hal, ve kterém
R2 má jiný význam než atom vodíku a
Hal znamená atom chloru nebo atom bromu, o sobé známým způsobem za vzniku sloučeniny vzorce XIX.
(XVIII) + sefc-BuLi + R2 - Hal (R^K)
(XIX)
-15CZ 281612 B6
Týž produkt lze také získat reakcí sloučeniny vzorce XVIII s bis(trimethylsilyl)amidem lithným vzorce
Si(CH3)3 /
Li - N \
sí(ch3)3 ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, a následující reakcí vzniklé anionické sloučeniny s disulfátem vzorce
R2 — 0 — SO2 — 0 — R2 nebo s mesylátem vzorce
R2 - 0 - so2 - ch3 nebo s chloridem nebo bromidem vzorce
R2C1 nebo R2Br ve vhodném rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu.
Stupeň N
Jako alternativní provedení ke stupni shora, lze zavést atom chloru, atom uhlíku v poloze 7 sloučeniny mená atom vodíku, za Y znamená atom chloru vzorce XVIIIa se N-bromsukcinimidem sloučeniny vzorce nitroskupinu, vždy
L, který byl popsán atom bromu nebo nitroskupinu na vzorce XVIII, ve kterém Y znavzniku sloučeniny vzorce XX, ve kterém , atom bromu nebo nitroskupinu. Sloučenina potom nechá reagovat s N-chlorsukcinimidem, nebo se sloučeninou vzorce NO2BF4 za vzniku XX, ve kterém Y znamená chlor, brom nebo o sobé známým způsobem.
NCS, NBS nebo NO2BF4
-16CZ 281612 B6
Stupeň O
Sloučenina vzorce XIII se nechá reagovat s anhydridem kyseliny mravenčí, připravovaného in šitu z kyseliny mravenči a dicyklohexylkarbodiimidu, za vzniku sloučeniny vzorce XXI. Tato reakce se provádí v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako tetrahydrofuranu, při teplotě asi 0 až 50 ’C.
(XIII) + HCOCH
Shora uvedenou reakci lze alternativně také provádět za použití smíšeného anhydridu s kyselinou mravenčí a s kyselinou octovou o sobě známým způsobem.
Stupeň P
Sloučenina vzorce XIII se nechá reagovat s chloridem kyseliny obecného vzorce
R-j- - CO - Cl, o sobé známým způsobem, za vzniku sloučeniny vzorce XXII.
-17CZ 281612 B6 (XIII) + Rj
O
Stupeň Q
Sloučenina vzorce XlXa, získaná ze stupně M, se převede na sloučeninu vzorce XXIII. Tato přeměna se provádí zahříváním sloučeniny vzorce XlXa na teploty asi 150 až 250 ’C. Potom se sloučenina vzorce XXIII nechá reagovat s isokyanátem obecného vzorce
R1NCO, stejným způsobem jako ve stupni J za vzniku sloučeniny vzorce XXIV.
(XXIII)
-18CZ 281612 B6
(XXIV)
Stupeň R
Sloučenina vzorce XXIII se nechá reagovat s obecného vzorce chloridem kyseliny
Rj. - CO - Cl, v podstatě stejným způsobem jako ve stupni P, za vzniku sloučeniny vzorce XXV (XXIII) + RpCO-Cl
Sloučeniny vzorce I podle předloženého vynálezu lze použít k léčení různých poruch paměti, pro které je charakteristické snížení cholinergní funkce, jako je Alzheimerova choroba.
Tato prospěšnost se projevuje schopností uvedených sloučenin inhibovat enzym acetylcholinesterázu, a tím zvyšovat hladinu acetylcholinu v mozku.
Test ke zjištění inhibiční schopnosti:
Cholinesterázy se nacházejí v celém těle, tj. jak v mozku, tak i v séru. Avšak pouze distribuce mozkové acetylcholinesterázy (AChE) je ve vztahu s centrální cholinergní inervací. Předpokládá se, že tato inervace je zeslabena u pacientů postižených Alzheimerovou chorobou. Proto vyvolávají specifické inhibitory mozkové acetylcholinesterázy (AChE) (na rozdíl od sérové AChE) méně vedlejších účinků a tedy nižší toxicitu než fysostigmin (tj. nespe
-19CZ 281612 B6 cifický inhibitor AChE). Při pokusech in vitro byla zjištěna inhibice účinnosti acetylcholinesterázy v krysím striatu.
Inhibice účinnosti acetylcholinesterázy v krysím striatu in vitro.
Acetylcholinesteráza (AChE), která se někdy nazývá vlastní nebo specifickou cholinesterázou, se nachází v nervových buňkách, kosterních svalech, hladkém svalstvu, různých žlázách a v červených krvinkách. Acetylcholinešterázu (AChE) lze rozlišit od jiných cholinesteráz specifičností substrátu a inhibitoru a oblastní distribucí. Její distribuce v mozku je ve vztahu s cholinergní inervací a subfrakcionace ukazuje nejvyšší obsah v nervových zakončeních.
Všeobecné se soudí, že fyziologická role acetylcholinesterázy (AChE) spočívá v rychlé hydrolýze a inaktivaci acetylcholinu. Inhibitory AChE vykazují výrazné cholinomimetické účinky v cholinergicky inervovaných efektorech orgánů a byly terapeuticky použity při léčení glaukomu, těžké svalové ochablosti (myasthenie) a paralytického ilea. Avšak z nedávných výzkumů lze soudit, že inhibitory AChE mají také blahodárné účinky při léčení Alzheimerovy demence.
Níže popsaná metoda byla použita při zkoumáni účinnosti proti cholinesteráze podle tohoto vynálezu. Jedná se o modifikaci metody, kterou popsal Ellman a další (Biochem. Pharmacol. Ί_, 98 (1961)).
Postup:
A. Reakční činidla:
1. 0,05M fosfátový pufr, pH 7,2 (a) 6,85 g NaH2PO4.H2O/100 ml destilované vody (b) 13,40 g NaHPO4.7 H20/100 ml destilované vody (c) roztok (a) se přidá k roztoku (b) za dosažení hodnoty pH 7,2 (d) zředěni 1:10
2. Pufr substrátu chromogenu (a) 9,9 mg 5,5-dithiobisnitrobenzoové kyseliny (DTNB) (0,25 ml) (b) 99 mg S-acetylthiocholinchloridu (5 mmol) (c) doplnit do 100 ml pomoci 0,05M fosfátového pufru, pH 7,2 (činidlo 1)
3. Pro většinu pokusů se připraví 2 mM zásobní roztok testované sloučeniny ve vhodném rozpouštědle a z tohoto zásobního roztoku se připraví zředovací řady tak, že konečná koncentrace v předinkubačním stádiu činí od 10-3 do 10~^ Μ. V závislosti
-20CZ 281612 B6 na účinnosti testované sloučeniny mohou být použity různé koncentrace .
B. Příprava tkáně:
Samcům krys (Wistar) se usekne hlava, mozky se rychle vyjmou a uvolni se corpora striata, zjistí se hmotnost a provede se homogenisace v 19 objemech (přibližné 7 mg proteinu/ml) 0,05M fosfátového pufru, pH 7,2 za použití homogenizátoru (Potter-Elvehjem). Alikvotní část homogenizátu (50 mikrolitrů) se přidá k 50 mikrolitrům vehikula s různými koncentracemi testované sloučeniny a směs se preinkubuje 10 minut při teplotě místnosti.
C. Test
1. Pro rutinní stanovení IC50 se použije stanovení účinnosti acetylcholinesterázy na analyzátoru (Abbott Bichromatic, ABA-100)
Nastavení přístroje:
filtr:
inkubační teplota: desetinná tečka: doba analýzy: otáčky karuselu: směr reakce:
450-415 ’C
0000, minut dolů konečný bod ředění 1:101
Po 10 minutách preinkubace enzymu s inhibitorem se vzorky smísí s pufrem substrátu chromogenu pomocí analyzátoru ABA-100. Za použití indikačního zařízeni analyzátor ABA-100 automaticky zaznamenává barevnou reakci a po 15 minutách tiskne výsledky v jednotkách enzymu.
2. Aktivita enzymu se dá také měřit pomocí spektrofotometru (Gilford 250). Této metody se používá pro správnější kinetická měření .
Nastavení přístroje:
lampa: viditelné světlo filtr: bez filtru vlnová délka: 412 nm šířka štěrbiny: 0,2 mm selekce: malý otvor kalibrovaná absorbance:
1,0 jednotky absorbance na celý rozsah stupnice rychlost posunu papíru zapisovače:
0,5 cm/min
Reakční činidla se přidají k referenčnímu vzorku
-21CZ 281612 B6
Referenční vzorek: Vzorek:
0,8 ml 0,05M fosfátového pufru 0,8 ml 0,05M fosfátového
0,8 ml pufru substrátu ohromo- ufru genu 0,8 ml pufru substrátu chromogenu mikrolitrů enzymu (momogenát tkáně).
Nejdříve se stanoví účinnost neinhibovaného enzymu (homogenát tkáně). Testované sloučeniny se rozpustí ve vhodném rozpouštědle a po vhodném zředění se přidají k vehikulu (pufr). Reakční rychlost se stanoví na základě sklonu zaznamenávané změny absorbance. Skutečná rychlost (Mol/litr/min) se může vypočítat podle následujícího vzorce:
rychlost (mol/litr/min) = sklon/ (1,36 x 104)
Výsledky tohoto pokusu pro některé sloučeniny podle vynálezu a pro srovnávací sloučeninu (fysostigmin) jsou obsaženy v tabulce 1:
Tabulka 1
| sloučenina | inhibiční koncentrace (μΜ) AChE mozku |
| 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-(fenoxykarbonylamino)-1,3a,8-trimethylpyrrolof 2,3-b]indol-oxalát | 14,0 |
| 5-(4-chlorfenoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-oxalát | 1,1 |
| fysostigmin (srovnávací sloučenina) | 0,034 |
Tato prospěšnost je dále demonstrována schopností uvedených sloučenin k obnovení cholinergicky snížené paměti při testu na vyhýbání se tmě (Dark Avoidance Assay).
Test na vyhýbání se tmě:
Při tomto testu se zkoumají myši na jejich schopnost zapamatovat si nepříjemný podnět po dobu 24 hodin. Myš se umístí do komůrky obsahující temnou přihrádku; silné rozžhavené světlo zahání myš do temné přihrádky, kde jí je pomocí kovových destiček na podlaze udělen elektrický šok. Zvíře se odstraní z testovacího zařízení a po 24 hodinách se znovu testuje na schopnost zapamatovat si elektrický šok.
Jestliže se zvířatům, před jejich umístěním do testovací komůrky, podá skopolamin, tj. anticholinergní prostředek, o kterém
-22CZ 281612 B6 je známo, že je příčinou snížení paměti, potom po 24 hodinách zvíře znovu vstoupí do temné přihrádky krátce po opětovném umístění do testovací komůrky. Tato sloučenina skopolaminu je blokována účinnou testovanou sloučeninou, což se projevuje v delším intervalu před opětovným vstupem do temné přihrádky.
Výsledky pro účinnou sloučeninu jsou vyjádřeny jako procento skupiny zvířat, u kterých je účinnost skopolaminu blokována, což se projevuje prodloužením intervalu mezi jejich umístěním do testovací komůrky a jejich opětovným vstupem do temné přihrádky.
Výsledky tohoto testu pro některé ze sloučenin podle předloženého vynálezu a pro fysostigmin (srovnávací sloučenina) jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
| sloučenina | dávka (mg/kg tělesné hmotnosti, s.c.) | % zvířat, u nichž došlo ke zvrácení paměťového deficitu vyvolaného skopolaminem |
| 5-(terč.butoxykarbonyl | 0,31 | 33 |
| amino)-1,2,3,3a,8,8a- | 1,25 | 20 |
| -hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-oxalát | 5,0 | 27 |
| 5-(benzoxykarbonyl- | 0,3 | 28 |
| amino)-1,2,3,3a,8,8a- | 1,0 | 21 |
| -hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol | 3,0 | 21 |
| 1z2z3z3cLz8i8cí*~ | 0,16 | 53 |
| -hexahydro-5- | 0,31 | 40 |
| -(fenozykarbonylamino)-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-oxalát | 5,0 | 21 |
| Srovnávací sloučeniny: | ||
| Tacrine | 0,63 | 13 |
| Pilocarpine | 5,0 | 13 |
Účinná množství sloučenin podle tohoto vynálezu se mohou aplikovat pacientovi kteroukoli z různých metod, například perorálné ve formě tobolky nebo tablet, parenterálně ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí, a v některých případech intravenosně ve formě sterilních rcztoků. Volná báze finálních produktu, také její účinné množství, se může formulovat a aplikovat ve formě svých farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami, a to z důvodů stálosti, možnosti krystalizace, zvýšené rozpustnosti a podobně.
-23CZ 281612 B6
Kyseliny použitelné pro přípravu farmaceuticky použitelných adičních soli sloučenin podle vynálezu zahrnují anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a kyselina chloristá, jakož i organické kyseliny, jako je vinná kyselina, citrónová kyselina, octová kyselina, jantarová kyselina, maleinová kyselina, fumarová kyselina a šťvalová kyselina.
Účinné sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou aplikovat perorálné, například společné s inertním ředidlem nebo s poživatelnou nosnou látkou, nebo mohou být uzavřeny v želatinových kapslích, nebo mohou být slisovány do tablet. Pro účely orální terapeutické aplikace se mohou účinné sloučeniny podle vynálezu mísit spolu s pomocnými látkami a používat ve formě tablet, pastilek, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek, žvýkací gumy a podob. Tyto přípravky obsahují alespoň 0,5 % účinné látky. Toto množství se však může pohybovat v závislosti na zvláštnosti aplikační formy a může obvykle činit mezi 4 až asi 70 % hmotnostními. Množství účinné látky v takových směsích má být takové, aby se získala vhodná dávka. Výhodně se směsi a přípravky podle předloženého vynálezu připravují tak, aby jednotková forma orální dávky obsahovala mezi 1,0 a 300 mg účinné sloučeniny.
Tablety, pilulky, kapsle, pastilky a podobné mohou obsahovat rovněž následující složky: pojidlo, jako je mikrokrystalické celulóza, arabská guma nebo želatina, pomocnou látku, jako je škrob nebo laktosa, složku usnadňující rozpad, jako je alginová kyselina, Primogel, kukuřičný škrob a poobné, lubrikátor, jako je hořečnatá sůl kyseliny stearové nebo Sterotex, kluznou látku, jako je koloidní oxid křemičitý, a sladidlo, jako je sacharosa nebo sacharin. Přidávat se mohou také aromatizující prostředky, jako je máta peprná, methylsalicylát nebo pomerančová příchuť. Jestliže je jednotkovou formou dávky kapsle, poto může obsahovat navíc k látkám shora uvedeného typu ještě kapalnou nosnou látku, jako je mastný olej. Jiné formy jednotkových dávek mohou obsahovat ještě další různé látky, které modifikují fyzikální stav nebo jednotkovou dávku, jako jsou například povlékací prostředky. Tak se mohou tablety nebo pilulky povlékat cukrem, šelakem nebo jinými enterickými povlékacími prostředky. Sirup může obsahovat navíc k aktivním sloučeninám sacharosu nebo sladidlo a určité konzervační prostředky, barviva, barevné a aromatizující prostředky. Látky používané pro přípravu těchto různých směsí mají být farmaceuticky čisté a v používaném množství nemají být toxické.
Pro účely parenterální terapeutické aplikace se mohou účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu převádět na roztok nebo suspenzi. Tyto přípravky mají obsahovat alespoň 0,1 % účinné látky, avšak mohou obsahovat 0,5 až asi 30 % hmotnostních účinné látky. Množství účinné látky v takových směsích se volí tak, aby se získala vhodná dávka. Výhodnými směsmi a přípravky podle vynálezu jsou takové, které umožňuji při pravit jednotkovou dávku pro parenterální aplikaci, která obsahuje mezi 0,5 a 100 mg účinné látky.
Roztoky nebo suspenze mohou také obsahovat následující složky: sterilní ředidlo, jako je voda pro injekční účely, solný roztok, stálé oleje, polyethylenglykoly, glycerol, propylenglykol
-24CZ 281612 B6 nebo jiná syntetická rozpouštědla, antibakteriální prostředky, jako je benzylalkohol nebo methylparabeny, antioxidační prostředky, jako je kyselina askorbová nebo hydrogensiřičitan sodný; kompexotvorné prostředky, jako je ethylendiamintetraoctová kyselina, pufry, jako jsou acetáty, citráty nebo fosfáty a prostředky k úpravě tonicity, jako je chlorid sodný nebo dextrosa. Přípravek pro parenterální aplikaci může být uzavřen do použitelných injekčních stříkaček nebo ampulí ze skla nebo plastů, obsahujících násobnou dávku.
Příklady sloučenin podle vynálezu zahrnují níže uvedené sloučeniny stejně jako jejich 3aR-cis isomery a racemické směsi obsahující 3aS-cis a 3aR-cis isomery:
1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-nitro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,
5,7-dinitro-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,
1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-(methylaminokarbonylamino)-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,
1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-(methoxykarbonylamino)-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,
5-(ethoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,
1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-(trichlorethoxykarbonylamino)-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,
5-(propoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,
5-(terč.butoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,
1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-(fenoxykarbonylamino)-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,
5-(4-methoxyfenoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,
5-(4-chlorfenoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,
5-(2,6-dimethylfenoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,
5-(benzoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,
5-(4-chlorbenzoylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,
5-(terč.butoxykarbonyl-N-methylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,
-25CZ 281612 B6
5- (methylaminokarbonyl-N-methylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,
1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-(3-methylfenoxykarbonylmethylamino)-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,
1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-(2,4,6-trichlorfenoxykarbonylamino)-6-trimethylsilyl-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,
6- brom-5-(4-fluorfenoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,
1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-(methoxykarbonylmethylamino)-l,3a,6,8-tetramethylpyrrolo[2,3-b]indol,
5-(4-dimethylaminofenoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-6-trimethylsilyl-l,3a,4,8-tetramethylpyrrolo[2,3-b]indol,
5,7-bis-(terč.butoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethyIpyrrolo[2,3-b]indol,
5-(4-trifluormethylfenoxykarbonylamino)-l,3a-dimethyl-8-ethyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo[2,3-b]indol,
1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-(3-thienyl)oxykarbonylamino-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,
1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-6-methoxy-5-(4-[pyridinylmethoxykarbony1amino)-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,
5-(butylthiokarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,
1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-(2-thiofenkarbonylamino)-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,
1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-(2-methylpropionylamino)-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,
5-benzoylamino-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,
5-ethyloxalylamino-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,
1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-fenoxykarbonylamino-3a,8-dimethyl-l-propargylpyrrolo[2,3-b]indol,
1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-methoxykarbonylamino-l-methoxykarbonyl-8-methylpyrrolo[2,3-b]indol a
1-acetyl-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-8-methyl-5-fenoxykarbonylaminopyrrolo[2,3-b]indol.
Následující příklady slouží k bližšímu objasnění tohoto vynálezu. Tyto příklady však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuj i.
-26CZ 281612 B6
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
1, 2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-nitro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol
K míchanému roztoku 25,0 g l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu v 500 ml acetonitrilu se při teplotě 0 °C přikape v průběhu 30 minut 18,65 g nitroniumtetrafluoroborátu rozpuštěného v 500 ml acetonitrilu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 “Ca potom se během další hodiny nechá teplota reakční smési vystoupit na teplotu místnosti. K reakční směsi se přidá led a zředěný roztok hydrogenuhličitanu sodného a potom 800 ml methylenchloridu. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se dvakrát extrahuje vždy 200 ml methylenchloridu. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem sodným a zahustí se. Získá se olej, který se dvakrát extrahuje na silikagelu nejprve za použití směsi 2,5 % methanolu a ethylacetátu a potom smési 2% methanolu a methylenchloridu jako elučního činidla. Získá se
7,7 g 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-nitro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu.
Analýza pro:
vypočteno 63,14 % C, 6,94 % H, 16,99 % N; nalezeno 62,86 % C, 6,90 % H, 16,82 % N.
Přiklad 2
5,7-dinitro-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol
K míchanému roztoku 3,7 g l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu ve 100 ml acetonitrilu se při teplotě 0 “C přikape v průběhu 30 minut roztok 5,1 g nitroniumtetrafluoroborátu ve 100 ml acetonitrilu. Reakční směs se míchá při teplotě 0 “C po dobu 1 hodiny a potom se teplota reakční směsi nechá v průběhu 1 další hodiny vystoupit na teplotu místnosti. K reakční směsi se přidá led a zředěn roztok hydrogenuhličitanu sodného a potom 200 ml methylenchloridu. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 50 ml methylenchloridu. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem sodným a zahustí se. Získá se olej, který se chromatografuje na silikagelu za použití smési hexanu a acetonu v poměru 2:1 jako elučního činidla. Získá se
1,8 g 5,7-dinitro-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu.
Analýza pro:
vypočteno 53,40 % C, 5,53 % H, 19,17 % N; nalezeno 53,11 % C, 5,44 % H, 19,14 % N.
-27CZ 281612 B6
Příklad 3
1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-(methylaminokarbonylamino)-1,3a,8-trimethylpyrrolo ( 2 ,3-b]indol-mesotartrát-hemihydrát
2,6 g l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-nitro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a provádí se hydrogenace v Paarově hydrohydrogenačním přístroji za přítomnosti 250 mg oxidu platičitého jako katalyzátoru při tlaku 0,316 MPa. Redukce je ukončena během 3 hodin. Reakční směs po redukci se zfiltruje přímo do baňky vypláchnuté dusíkem. Směs se ochladí na teplotu 0 °C, v průběhu 2 hodin se přidá roztok 0,6 g methylisokyanátu ve 100 ml ethylacetátu a směs se míchá další 2 hodiny při teplotě místnosti. Smés se promyje dvakrát vždy 100 ml vody, vysuší se síranem sodným, zahustí se a zbytek po zahuštění se čistí metodou velmi rychlé chromatografie za použití směsi 15 % methanolu a ethylacetátu jako elučního činidla. Čisté frakce se zahusti, přičemž se získá 1,05 g 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-(methylaminokarbonylamino )-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu. Meso-tartrát se připravuje rozpuštěním volné báze ve 200 ml etheru a 10 ml methanolu a přidáním roztoku meso-vinné kyseliny v etheru.
Analýza pro: C15H22N4°7 C4H6°6 * 1//2 H2° vypočteno 52,64 % C, 6,75 % H, 12,92 % N, nalezeno 52,66 % C, 6,47 % H, 12,90 % N.
Příklad 4
1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-(methoxykarbonylamino)-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-oxalát
1,0 g l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-nitro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a získaný roztok se hydrogenuje v Paarově hydrogenační aparatuře při tlaku 0,316 Mpa za použití 100 mg oxidu platičitého jako katalyzátoru. Redukce je ukončena v průběhu 2 hodin. Reakční směs po redukci se zfiltruje přímo do baňky propláchnuté dusíkem. Potom se přidá 50 mg 4-dimethylaminopyridinu, smés se ochladí na teplotu 0 °C a v průběhu 1 hodiny se přidá roztok 0,54 g dimethylpyrokarbonátu v 50 ml ethylacetátu. Směs se zahustí a zbytek po zahuštění se čistí metodou velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použiti směsi 15 % methanolu a ethylacetátu jako elučního činidla. Čisté frakce skýtají po zahuštěni 0,4 g 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-(methyloxykarbonylamino)-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu. Oxalát se připravuje rozpuštěním volné báze v etheru a v minimálním množství methanolu a přidáním roztoku kyseliny šťavelové v etheru.
Analýza pro: cish21n3°2,C2H2O4 vypočteno 55,87 % C, 6,08 % H, 11,50 % N, nalezeno 55,66 % C, 6,28 % H, 11,42 % N.
-28CZ 281612 B6
Přiklad 5
5-(ethoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-oxalát
1,0 g 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-nitro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a získaný roztok se hydrogenuje v Paarově hydrogenačním přístroji při tlaku 0,316 MPa za použití 100 mg oxidu platičitého jako katalyzátoru. Redukce je ukončena během 2 hodin. Směs po redukci se zfiltruje přímo do baňky, která byla předtím vypláchnuta dusíkem. Potom se přidá 50 mg 4-dimethylaminopyridinu a 0,14 g triethylaminu, směs se ochladí na 0 ’C a k takto ochlazené směsi se přidá během 1,5 hodiny roztok 0,44 g ethylesteru chlormravenčí kyseliny v 70 ml ethylacetátu. Směs se promyje vodou (2 x 100 ml), vysuší se síranem sodným a čistí se metodou velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití směsi 15 % methanolu a ethylacetátu jako elučního činidla. Čisté frakce se zahusti, přičemž se získá 0,6 g 5-ethoxykarbonylamino-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu. Oxalát se připravuje rozpuštěním volné báze ve 200 ml etheru a v minimálním množství (20 ml) methanolu a přidáním roztoku kyseliny šťavelové v etheru.
Analýza pro: C16H23N3°2·°2Η2°4 vypočteno 56,97 % C, 6,65 % H, 11,07 % N, nalezeno 56,93 % C, 6,58 % H, 11,03 % N.
Příklad 6
1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-(trichlorethoxykarbonylamino)-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol
2,2 g 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-nitro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a získaný roztok se hydrogenuje v Paarově aparatuře při tlaku 0,316 MPa za použití 160 mg oxidu platičitého jako katalyzátoru. Redukce je ukončena během 3 hodin. Reakční směs po redukci se zfiltruje přímo do banky vypláchnuté dusíkem. Ke směsi se přidá 0,109 g 4-dimethylaminopyridinu a 0,89 g triethylaminu, smés se ochladí na teplotu 0 C a k takto ochlazené směsi se během 2 hodin přidá roztok trichlorethylesteru chlormravenčí kyseliny (1,88 g) ve 100 ml ethylacetátu. Smés se promyje vodou (2 x 100 ml), vysuší se síranem sodným, zahustí se a čistí se metodou velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití směsi 15 % methanolu a ethylacetátu jako elučního č inidla. Čisté frakce se zahustí přičemž se získá 0,8 g 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-(trichlorethoxykarbonylamino )—1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu.
Analýza pro: C16H2OC13N3°2 vypočteno 48,90 % C, 5,14 % H, 10,70 % N; nalezeno 49,08 % C, 5,06 % H, 10,77 % N.
-29CZ 281612 B6
Příklad 7
5-(propoxykarbonylamino)-cis-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[ 2,3-b]indol-oxalát
Do Paarovy láhve o obsahu 500 ml se předloží 0,370 g oxidu platióitého jako katalyzátoru a 1,51 g 5-nitro-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu ve 250 ml ethylacetátu pro vysoceúčinnou kaoalinovou chromatografii (HPLC). Tato láhev se připojí na Paarovu aparaturu, propláchne se vodíkem, a protřepává se při teplotě místnosti a při průměrném tlaku vodíku 0,387 MPa. Po 24 hodinách se roztok zfiltruje za účelem odstranění katalyzátoru a filtrát se vede přímo do baňky vypláchnuté dusíkem. K mechanicky míchanému roztoku se přidá 0,66 g triethylaminu, 0,19 g 4-dimethylaminopyridinu a navíc 50 ml ethylacetátu pro vysoceúčinnou kapalinovou chromatografii. Roztok se ochladí na teplotu 0 ’C za použití směsi ledu a vody a potom se k němu přikape roztok 0,72 g propylesteru chlormravenčí kyseliny ve 150 ml ethylacetátu pro vysoceúčinnou kapalinovou chromatografii. Reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě silikagelu. Reakce se rychle ukončí přidáním 150 ml vody a výsledná směs se intenzivně míchá 5 minut a potom se přenese do dělicí nálevky. Vodná fáze se odstra ní a dá se stranou. Vysušená organická fáze (pomocí síranu sodného) se zfiltruje a zahustí se za sníženého tlaku za vzniku tmavého oleje. Olejobsahuje vícesložkovou směs, která se rozděluje vysoceúčinnou kapalinovou chromatografií na silikagelu. Čistý olejse rozpustí ve 150 ml absolutního diethyletheru a za míchání se k němu přikape v nepatrném nadbytku bzvodá kyselina štavelová v absolutním diethyletheru. Výsledný pevný produkt se izoluje filtraci pod atmosférou inertního plynu a promyje se na filtru malými podíly absolutního diethyletheru. Získá se 1,07 g oxalátu ve formě drobivé pevné látky o teplotě tání 153 až 155 ’C (rozklad).
Analýza pro: C17H25N3°2•C2H2°4 vypočteno 58,00 % C, 6,92 % H, 10,68 % N, nalezeno 58,66 % C, 6,88 % H, 10,95 % N.
Příklad 8
5-(terc.butoxykarbonylamino)-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolof 2,3-b]indol-oxalát
1,9 g l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-nitro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu se rozpustí v ethylacetátu a hydrogenuje se v Paarově aparatuře při tlaku 0,316 MPa za použiti oxidu platičitého jako katalyzátoru. Za 2 hodiny je redukce ukončena. Redukční smés se filtruje přímo do baňky, která byla před tím vypláchnuta dusíkem a která obsahuje 1,8 g di-terc.butyldikarbonátu. Potom se přidá 85 mg 4-dimethylaminopyridinu a reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Potom se přidá 50 ml vody a vrstvy se oddělí. Ethylacetátový roztok se vysuší síranem sodným a zahustí se. Získá se olej, který se čistí chromatografováním na silikagelu za použití směsi 15 % methanolu a ethylacetátu jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a zahusti se. Získá
-30CZ 281612 B6 se 800 mg volné báze, která se převede na oxalát rozpuštěním ve 100 ml etheru a přidáním roztoku 300 mg šťavelové kyseliny ve 25 ml etheru.
Analýza pro: CigH27N3O6.C2H4O4 vypočteno 58,95 % C, 7,17 % H, 10,31 % N, nalezeno 58,81 % c, 7,10 % H, 10,21 % N.
Přiklad 9
1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-(fenoxykarbonylamino)-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-oxalát
2,2 g l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-nitro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a hydrogenuje se v Paarové aparatuře při 0,316 MPa za použití 220 mg oxidu platičitého jako katalyzátoru. Redukce je ukončena během 2 hodin. Redukční směs se zfiltruje přímo do baňky vypláchnuté dusíkem. K filtrátu se přidá 0,100 g 4-dimethylaminopyridinu a 0,9 g triethylaminu, směs se ochladí na teplotu 0 “Ca během 1,5 hodiny se přidá roztok 1,4 g fenylchlorformiátu ve 100 ml ethylacetátu. Směs se promyje vodou (2 x 100 ml), vysuší se síranem sodným, zahusti se a čisti se metodou velmi rychlé chromatografie za použití směsi 15 % méthanolu a ethylacetátu jako elučního činidla. Čisté frakce se zahusti, přičemž se získá 0,66 g 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-(fenoxykarbonylamino)-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu, který se převede na oxalát rozpuštěním ve 200 ml etheru a 20 ml méthanolu a přidáním roztoku 0,16 g kyseliny šťavelové v etheru.
Analýza pro: c22H23ří3°2.C2H2O4 vypočteno 61,82 % C, 5,90 % H, 9,83 % N, nalezeno 61,75 % C, 5,93 % H, 10,04 % N.
Přiklad 10
5-(4-methoxyfenoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-oxalát
3,8 g l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-nitro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu se rozpustí ve 200 ml ethylacetátu a hydrogenuje se v Paarové aparatuře při 0,316 Mpa za použití 380 mg oxidu platičitého jako katalyzátoru. Redukční směs se filtruje přímo do baňky vypláchnuté dusíkem. Potom se přidá 183 mg 4-dimethylaminopyridinu a 3,0 g triethylaminu a směs se ochladí na 0 “C před přidáním roztoku 2,8 g 4-methoxyfenylesteru chlormravenčí kyseliny v 60 ml ethylacetátu v průběhu 1,5 hodiny. Směs se promyje vodou (2 x 100 ml), vysuší se síranem sodným, zahustí se a čistí se metodou velmi rychlé chromatografie. Čisté frakce se zahusti, přičemž se získá 1,0 g 5-(4-methoxyfenoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu. Oxalát se připravuje rozpuštěním volné báze ve 200 ml diethyletheru a přidáním 240 mg kyseliny šťavelové ve 40 ml diethyletheru.
-31CZ 281612 B6
Analýza pro: C21H25N3O3.C2H2O4 vypočteno 60,39 % C, 5,95 % H, 9,18 % N, nalezeno 59,97 % C, 5,88 % H, 9,35 % N.
Příklad 11
5-(4-chlorfenoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a, 8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-oxalát
Do Paarovy láhve o obsahu 500 ml se předloží 0,450 g oxidu platičitého jako katalyzátoru a 7,23 g 5-nitro-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu ve 250 ml ethylacetátu pro vysoceúčinnou kapalinovou chromatografii. Láhev se upevní na Paarovu aparaturu, propláchné se plynným vodíkem, a protřepává se při teplotě místnosti při průměrném tlaku vodíku 0,386 MPa. Po 24 hodinách se roztok filtruje přímo do baňky vypláchnuté dusíkem k odstranění hydrogenačního katalyzátoru. K mechanicky míchanému roztoku se přidá 2,94 g triethylaminu, 0,37 g 4-dimethylaminopyridinu a navíc 40 ml ethylacetátu pro vysoceúčinnou kapalinovou chromatografii. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C za použití lázně tvořené směsí ledu a vody a k takto ochlazenému roztoku se přikape roztok 5,54 g 4-chlorfenylesteru chlormravenčí kyseliny ve 250 ml ethylacetátu pro vysoce účinnou kapalinovou chromatografii. Reakce se eleduje chromatografováním na tenké vrstvě silikagelu. Reakce se rychle ukončí přidáním 150 ml v ody a výsledná smés se intenzivně míchá po dobu 10 minut a potom se přenese do dělicí nálevky. Vodná fáze se odstraní a dá se stranou. Vysušená organická fáze (pomoci síranu sodného) se zfiltruje a zahusti se za sníženého tlaku za vzniku tmavé pěny. Tato pěna je představována vícesložkovou směsi, která se rozdělí preparativní vysoceúčinnou kapalinovou chromatografii na silikagelu. Získá se 1,51 g čistého oleje. Čistý olej se rozpustí ve 250 ml bezvodého diethyl etheru a získaný roztok se zfiltruje. K filtrátu se za míchání přikape v nepatrném nadbytku bezvodá kyselina šťavelové v bezvodém diethyletheru. Výsledná sraženina se izoluje filtraci pod atmosférou inertního plynu a promyje se na filtru malými podíly bezvodého diethyletheru. Získá se drobivá pevná látka o teplotě táni 110 ’C (rozklad).
Analýza pro: C20H22C1N302.C2H4O vypočteno 57,21 % C, 5,24 % H, 9,10 % N, nalezeno 57,23 % C, 5,35 % H, 9,36 % N.
Příklad 12
5-(2,6-dimethylfenoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol
3,0 g 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-nitro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu se rozpustí ve 200 ml ethylacetátu a hydrogenuje se v Paarové aparatuře při tlaku 0,316 MPa za použití 300 mg oxidu platičitého jako katalyzátoru. Redukční směs se filtruje přímo do baňky vypláchnuté dusíkem. Potom se přidá 145 mg 4-dimethylaminopyridinu a 2,4 g triethylaminu a smés se ochladí na teplotu
-32CZ 281612 B6
O ’C. V průběhu 1,5 hodiny se přidá roztok 2,2 g 2,6-dimethylfenylesteru chlormravenčí kyseliny v 60 ml ethylacetátu. Směs se promyje 2 x 100 ml vody, vysuší se síranem sodným a čistí se metodou velmi rychlé chromatografie na silikagelu. Čisté frakce se zahustí. Získá se 2,04 g 5-(2,6-dimethylfenoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu.
Analýza pro: C22H27N3°2 vypočteno 72,30 % C, 7,45 % H, 11,50 % N, nalezeno 71,86 % C, 7,a3 % H, 11,56 % N.
Příklad 13
5-(benzoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo [2,3-b]indol
2,2 g l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-nitro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a hydrogenuje se v Paarově aparatuře při 0,316 MPa za použití 220 mg oxidu platičitého jako katalyzátoru. Redukce je ukončena během 2 hodin. Redukční směs se zfiltruje přímo do baňky vypláchnuté dusíkem. Potom se přidá 0,100 g 4-dimethylaminopyridinu a 0,9 g triethylaminu, směs se ochladí na 0 ’C a během 1,5 hodiny se přidá 1,5 g benzylesteru chlormravenčí kyseliny ve 100 ml ethylacetátu. Směs se promyje 2 x 100 ml vody, vysuší se síranem sodným, zahustí se a čistí se metodou velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití směsi 15 % methanolu a ethylacetátu jako elučniho činidla. Čisté frakce se zahustí. Získá se 1,2 g 5-(benzoxykarbonylamino )-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu.
Analýza pro: C21H25N3°2 vypočteno 71,75 % C, 7,18 % H, 11,96 % N, nalezeno 71,70 % C, 7,16 % H, 11,98 % N.
Příklad 14
5-(4-chlorbenzoylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo [ 2,3-b]indol
6,8 g 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-nitro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu se rozpustí ve 300 ml ethylacetátu a hydrogenuje se v Paarové aparatuře při tlaku 0,316 MPa za použití 680 mg oxidu platičitého jako katalyzátoru. Redukční směs se filtruje přímo do baňky propláchnuté dusíkem, potem se přidá 330 mg 4-dimethylaminopyridinu a 5,5 g triethylaminu a směs se ochladí na teplotu 0 ’C. Potom se přidá roztok 4,4 g 4-chlorbenzoylchloridu ve 100 ml ethylacetátu v průběhu 1,5 hodiny. Směs se promyje 2 x 150 ml vody, vysuší se síranem sodným, zahusti se a čistí se metodou velmi rychlé chromatografie. Čisté frakce se zahustí za vzniku 2,5 g 5-(4-chlorbenzoylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu ve formě pevné látky.
-33CZ 281612 B6
Analýza pro: C20H22C1N30 vypočteno 67,50 % C, 6,23 % H, 11,81 % N, nalezeno 67,20 % C, 6,30 % H, 11,91 % N.
Příklad 15
5-(terč.butoxykarbonyl-N-methylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol
1,7 g 8-(terc.butyloxykarbonylamino)-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu se rozpustí v 15 ml absolutního tetrahydrofuranu pod atmosférou dusíku a ochladí se na teplotu -78 “C na lázni tvořené směsí pevného oxidu uhličitého a acetonu. Pomocí injekční stříkačky se potom přidá 7,2 ml 1M roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu. Roztok se míchá 15 minut při teplotě -78 “C, potom se nechá teplota vysoupit na teplotu místnosti a znovu se ochladí na -78 ’C. Potom se přidá pomocí injekšní stříkačky 0,74 g dimethylsulfátu v 5 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 1 hodinu, potom se nechá zahřát na teplotu místnosti a přidáním vody se reakce ukončí. Potom se přidá 100 ml ethylacetáu a směs se promývá 20 ml solanky, vysuší se síranem sodným, zahustí se a čisti se metodou velmi rychlé chromatografie za použití směsi 15 % methanolu a ethylacetátu. Čisté frakce se zahustí. Získá se 0,42 g 5-(terc.butoxykarbonyl-N-methylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu.
Příklad 16
5-(N-methylaminokarbonyl-N-methylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol
100 mg 5-(terc.butoxykarbonyl-N-methylamino)-l,2,3,3a,8,8ahexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu se zahřívá pod atmosférou dusíku bez rozpouštědla na olejové lázni na teplotu 200 až 210 ’C. Po 1 hodině bylo chromatografováním na tenké vrstvě silikagelu zjištěno, že došlo ke konversi na novou sloučeninu. Baňka se potom nechá ochladit na teplotu místnosti, přidá se 5 ml dichlormethanu a potom se pomalu v průběhu 45 minut přidá roztok 18 mg methylisokyanátu ve 3 ml dichlormethanu. Směs se promyje 2 ml vody, vysuší se síranem sodným, zahustí se a čistí se methodou velmi rychlé chromatografie za použití směsi 15 % methanolu a ethylacetátu jako elučního činidla. Čisté frakce se zahustí. Získá se 0,05 g 5-(methylaminokarbonyl-N-methylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Hexahydropyrrolo[2,3-b]indolové deriváty obecného vzorce I:(I) ve kterém znamená:X atom kyslíku, atom síry, skupinu NH, N-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo N-arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde arylová skupina představuje nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogeny, nitroskupinu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu a trifluormethylovou skupinu,Y znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo trialkylsilylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,Rj znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovanou halogenem, arylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde arylová skupina byla již definována shora, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího skupiny:kdeRg je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde heteroarylová část byla již definována shora,-35CZ 281612 B6R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde arylová skupina byla již definována shora,R3 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde arylová část byla již definována shora,R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde arylová část má stejný význam jako bylo definováno shora, formylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde arylová část má stejný význam jako bylo definováno shora, nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku,R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a m znamená číslo 0 nebo 1, s tou podmínkou, že jestliže m znamená nulu, potom R-]_ může také znamenat atom vodíku, a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin.
- 2. Hexahydropyrrolo[2,3-b]indolový derivát podle nároku 1, kterým je 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-(fenoxykarbonylamino)-1,3a,8-trimethylpyrroloí 2,3-b]indol.
- 3. Hexahydropyrrolo[2,3-b]indolový derivát podle nároku 1, kterým je 5-(4-chlorfenoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol.
- 4. Hexahydropyrrolo[2,3-b]indolový derivát podle nároku 1, kterým je 5-(terč.-butoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol.
- 5. Hexahydropyrrolo[2,3-b]indolový derivát podle nároku 1, kterým je 5-(benzoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo [2,3-b]indol.
- 6. Hexahydropyrrolo[2,3-b]indolové deriváty obecného vzorce I pro přípravu léčiva ke zmírňování různých paměťových dysfunkcí charakteristických cholinergním deficitem, jako je například Alzheimerova nemoc.
- 7. Způsob přípravy hexahydropyrrolo[2,3-b]indolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje následující fáze:(a) do reakce se uvádí sloučenina obecného vzorce XIII:-36CZ 281612 B6 (XIII) ve kterém mají R3, R4, děno shora, s isokyanátem obecnéhoRg a Y stejný význam jako bylo uvevzorce:R-jNCO ve kterém má R-. shora uvedený význam s výjimkou atomu vodíku, v rozpouštědle při teplotě v rozmezí od -78 °C do 78 “C za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rlř R3, R4, Rg a Y mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, X znamená skupinu NH a R2 znamená atom vodíku, (b) sloučenina obecného vzorce I, získaná ve stupni (a) se popřípadě alkyluje za pomoci halogenidu obecného vzorce:R2-Hal ve kterém:R2 má již shora uvedený význam s výjimkou atomu vodíku, za použiti silné bázické sloučeniny za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém mají R^, R3, R4, Rg, Y a R2 stejný význam jako bylo uvedeno shora s tou podmínkou, že R2 nemůže znamenat atom vodíku, (c) nebo se do reakce uvádí sloučenina shora uvedeného obecného vzorce XIII se sloučeninou obecného vzorce XVI-a:R1-X'-COC1 (XVI-a) ve kterém:Rj má stejný význam jako bylo uvedeno shora,Hal znamená atom chloru nebo bromu, aX' znamená atom kyslíku nebo atom síry, v rozpouštědle při teplotě v rozmezí od -78 ’C do 78 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém mají R^, R3, R4 a Rg již shora uvedené významy, X' znamená kyslík nebo síru a R2 znamená atom vodíku, s tou podmínkou,-37CZ 281612 B6 že jestliže ve shora uvedené reakci Rx znamená terč, butylovou skupinu, potom se místo sloučeniny obecného vzorce XVI-a použije di-terc.-butyl-dikarbonát, (d) nebo se sloučenina obecného vzorce I, získaná podle shora uvedeného stupně (c), alkyluje působením halogenidu obecného vzorce:R2-Hal nebo disulfátu obecného vzorce:r2oso2or2 nebo mesylátu obecného vzorce:r2oso2ch3 ve kterých:R2 má stejný význam jako bylo uvedeno shora s výjimkou atomu vodíku, aHal znamená atom chloru, bromu nebo jodu, v rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rx, R2, R3, R4, Rg a Y mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, s tou podmínkou, že R2 neznamená atom vodíku a X' znamená atom kyslíku nebo síry, (e) nebo se sloučenina obecného vzorce I, získaná podle shora uvedeného stupně (c), ve které mají Rx, R2, R3, R4 a R5 stejný význam jako bylo uvedeno shora, X’ znamená atom kyslíku nebo atom síry a Y znamená atom vodíku, nechá popřípadě reagovat s N-chlorsukcinimidem, N-bromsukcinimidem nebo se sloučeninou:NO2BF4 v rozpouštědle při teplotě v rozmezí od -50 do 82 C za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená chlor, brom nebo nitroskupinu na atomu uhlíku v poloze 7, Rx, R2, R3, R4 a R5 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora a X, znamená atom kyslíku nebo síry, (f) nebo se sloučenina obecného vzorce XIII popřípadě uvede do reakce s anhydridem kyseliny mravenčí nebo se smíšeným anhydridem kyseliny mravenčí a kyseliny octové za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rx znamená atom vodíku, m znamená nulu, R3, R4, Rg a Y mají stejný význam jako bylo uvedeno shora a R2 znamená vodík,-38CZ 281612 B6 (g) nebo se sloučenina obecného vzorce XIII popřípadě uvádí do reakce s chloridem kyseliny obecného vzorce:R1COC1 ve kterém má Rx stejný význam jako bylo uvedeno shora, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém m znamená nulu, R2 znamená atom vodíku a Rx, R3, R4 a Rg mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, (h) nebo se sloučenina obecného vzorce I, získaná podle shora uvedeného stupně (d), ve kterém X' znamená atom kyslíku, Rx znamená terč, butylovou skupinu, R3, R4, Rg a Y mají shora uvedené významy a R2 má stejný význam jako bylo uvedeno shora s výjimkou vodíku, převede při teplotě v rozmezí od 150 do 200 ’C na aminovou sloučeninu a ve druhém stupni se popřípadě nechá reagovat vzniklá aminová sloučenina obecného vzorce XXIII:ve kterém:R3, R4, Rg a Y mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, aR2 má stejný význam jako bylo uvedeno shora s výjimkou vodíku, s isokyanátem obecného vzorce:RXNCO ve kterém má Rx již shora uvedený význam s výjimkou vodíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená skupinu NH, Rx, R3, R4, Rg a Y mají stejný význam jako bylo uvedeno shora a R2 má stejný význam jako bylo uvedeno shora s výjimkou vodíku, (i) nebo se do reakce uvede sloučenina obecného vzorce XXIII s chloridem kyseliny obecného vzorce:Rj^COCl ve kterém má Rx stejný význam jako bylo uvedeno shora, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém m znamená-39CZ 281612 B6 nulu, R3, R4, Rg a Y mají stejný význam jako bylo uvedeno shora a R·^ a R2 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora s výjimkou atomu vodíku.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém Y znamená atom vodíku a X znamená atom kyslíku nebo skupinu NH.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek použije sloučeniny obecného vzorce III a sloučeniny R2~Hal, ve kterých R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a R3, R4 a Rg představují alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/480,706 US4983616A (en) | 1990-02-01 | 1990-02-01 | Hexahydropyrrolo(2,3-B)indole carbamates, ureas, amides and related compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS9100215A2 CS9100215A2 (en) | 1991-09-15 |
| CZ281612B6 true CZ281612B6 (cs) | 1996-11-13 |
Family
ID=23909022
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS91215A CZ281612B6 (cs) | 1990-02-01 | 1991-01-30 | Deriváty hexahydropyrrolo /2,3-b/indolu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4983616A (cs) |
| EP (1) | EP0440145A1 (cs) |
| JP (1) | JP3042902B2 (cs) |
| KR (1) | KR0182296B1 (cs) |
| AU (1) | AU629094B2 (cs) |
| CA (1) | CA2035397C (cs) |
| CZ (1) | CZ281612B6 (cs) |
| FI (1) | FI94759C (cs) |
| HU (1) | HU217119B (cs) |
| IE (1) | IE910333A1 (cs) |
| IL (1) | IL97113A (cs) |
| NO (1) | NO175899C (cs) |
| NZ (1) | NZ236944A (cs) |
| PL (1) | PL288904A1 (cs) |
| PT (1) | PT96627A (cs) |
| TW (1) | TW206228B (cs) |
| ZA (1) | ZA91725B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4791107A (en) * | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
| US5187165A (en) * | 1987-05-15 | 1993-02-16 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3a,8,8a-hexahydro-3a,8(and 1,3a,8)-di(and tri)methylpyrrolo[2,3-b]indoles |
| AU634654B2 (en) * | 1990-05-11 | 1993-02-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolo(2,3-b)indole-ketones and analogs, a process for their preparation and their use as medicaments |
| US5665880A (en) * | 1996-10-31 | 1997-09-09 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseretholes |
| US5677457A (en) * | 1996-12-19 | 1997-10-14 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseroline ethers |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2934657A1 (de) * | 1979-08-28 | 1981-03-12 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von thiochlorformiaten. |
| IT1199076B (it) * | 1984-03-01 | 1988-12-30 | Consiglio Nazionale Ricerche | Derivati della fisostigmina con proprieta'di inibizione della aceticolinesterasi e relativo procedimento di produzione |
| US4680172A (en) * | 1985-03-05 | 1987-07-14 | Ciba-Geigy Corporation | Devices and methods for treating memory impairment |
| US4791107A (en) * | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
| IT1225462B (it) * | 1987-04-03 | 1990-11-14 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Sali organici di derivati della fisostigmina |
| US4971992A (en) * | 1989-03-27 | 1990-11-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Carbonate derivatives of eseroline |
| AU634654B2 (en) * | 1990-05-11 | 1993-02-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolo(2,3-b)indole-ketones and analogs, a process for their preparation and their use as medicaments |
| AU634380B2 (en) * | 1990-05-17 | 1993-02-18 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Alpha-oxopyrrolo(2,3-b)indole acetic acids, esters, amides and related analogs, a process for their preparation and their use as medicaments |
-
1990
- 1990-02-01 US US07/480,706 patent/US4983616A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-01-28 EP EP91101093A patent/EP0440145A1/en not_active Withdrawn
- 1991-01-30 FI FI910448A patent/FI94759C/fi active
- 1991-01-30 CZ CS91215A patent/CZ281612B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-01-30 NZ NZ236944A patent/NZ236944A/xx unknown
- 1991-01-30 HU HU91325A patent/HU217119B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-01-31 PT PT96627A patent/PT96627A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-01-31 JP JP3029121A patent/JP3042902B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-31 AU AU70111/91A patent/AU629094B2/en not_active Ceased
- 1991-01-31 CA CA002035397A patent/CA2035397C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-31 KR KR1019910001611A patent/KR0182296B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-31 ZA ZA91725A patent/ZA91725B/xx unknown
- 1991-01-31 PL PL28890491A patent/PL288904A1/xx unknown
- 1991-01-31 IE IE033391A patent/IE910333A1/en unknown
- 1991-01-31 IL IL9711391A patent/IL97113A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-31 NO NO910372A patent/NO175899C/no unknown
- 1991-02-12 TW TW080101108A patent/TW206228B/zh active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL288904A1 (en) | 1992-08-10 |
| KR910021401A (ko) | 1991-12-20 |
| JP3042902B2 (ja) | 2000-05-22 |
| CA2035397C (en) | 2001-10-23 |
| HUT60499A (en) | 1992-09-28 |
| IE910333A1 (en) | 1991-08-14 |
| PT96627A (pt) | 1991-10-15 |
| FI94759C (fi) | 1995-10-25 |
| US4983616A (en) | 1991-01-08 |
| NZ236944A (en) | 1993-02-25 |
| AU7011191A (en) | 1991-08-08 |
| NO175899C (no) | 1994-12-28 |
| IL97113A (en) | 1994-10-21 |
| KR0182296B1 (ko) | 1999-05-01 |
| CA2035397A1 (en) | 1991-08-02 |
| JPH04330076A (ja) | 1992-11-18 |
| HU217119B (hu) | 1999-11-29 |
| FI94759B (fi) | 1995-07-14 |
| FI910448A7 (fi) | 1991-08-02 |
| HU910325D0 (en) | 1991-08-28 |
| NO175899B (no) | 1994-09-19 |
| TW206228B (cs) | 1993-05-21 |
| NO910372D0 (no) | 1991-01-31 |
| EP0440145A1 (en) | 1991-08-07 |
| FI910448A0 (fi) | 1991-01-30 |
| NO910372L (no) | 1991-08-02 |
| IL97113A0 (en) | 1992-03-29 |
| CS9100215A2 (en) | 1991-09-15 |
| ZA91725B (en) | 1991-11-27 |
| AU629094B2 (en) | 1992-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0484573B1 (en) | 4- and 6-Carbamates related to physostigmine, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments | |
| US6323196B1 (en) | Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors | |
| EP0430201B1 (en) | Aminocarbonylcarbamates related to physostigmine, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| EP0517221B1 (en) | [(Arylalkylpiperidine-4-yl)methyl]-2-alpha,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaphthylene-1-ones and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| KR100201509B1 (ko) | 1-(피리도(3,4-b-1,4-옥사지닐-4일-)-1h-인돌, 이를 위한 중간체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| US5177101A (en) | Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine | |
| CZ281612B6 (cs) | Deriváty hexahydropyrrolo /2,3-b/indolu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv | |
| US5264442A (en) | Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs | |
| EP0405342B1 (en) | (1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US5091541A (en) | Hexahydropyrrolo(2,3-B)indole carbamates, ureas, amides and related compounds | |
| US5173497A (en) | Alpha-oxopyrrolo[2,3-B]indole acetic acids, esters, amides and related analogs | |
| EP0471296B1 (en) | 1-(Pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs | |
| NZ238151A (cs) | ||
| EP0395065A1 (en) | Tetrahydroisoquino [2,1-c] [1,3] benzodiazepines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| JPH0670034B2 (ja) | カルバモイル−１−（ピリジニルアルキル）−１ｈ−インドール類、インドリン類および関連類似体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000130 |