CZ281612B6 - Deriváty hexahydropyrrolo /2,3-b/indolu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv - Google Patents

Abstract

Popisují se nové sloučeniny vzorce I, ve kterém X znamená O, S, NH, N-(nižší) alkyl nebo N-aryl (nižší)-alkyl; Y znamená vodík, fluor, chlor, brom, nitroskupinu, nižší alkyl, nižší alkoxyl nebo tri(nižší)alkylsilyl; R.sub.1 .n.znamená nižší alkyl, halogenem substituovaný nižší alkyl, aryl,aryl(nižší)alkyl, cykloalkyl, heteroaryl nebo heteroaryl(nižší)alkyl; R.sub.2 .n.znamená vodík, nižší alkyl nebo aryl(nižší)alkyl; R.sub.3 .n.znamená nižší alkyl nebo aryl(nižší)alkyl; R.sub.4 .n.znamená vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, aryl(nižší)alkyl, formyl, nižší alkylkarbonyl, aryl(nižší)alkylkarbonyl nebo nižší alkoxykarbonyl; R.sub.5 .n.znamená vodík nebo nižší alkyl a m znamená nulu nebo 1, s tím, že když m = O, R.sub.1 .n.může znamenat také vodík. Dále se popisuje způsob přípravy těchto sloučenin. Sloučeniny podle vynálezu se používají jako léčiva ke zmírnění různých poruch paměti charakterizovaných sníženým cholinergním efektem, jako je Alzheimerova chŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká hexahydropyrrolo[2,3-b]indolových derivátů, jako například karbamátů, ureidoderivátů, amidů a jiných obdobných derivátů těchto sloučenin, způsobu přípravy těchto sloučenin a použití těchto látek jako léčiv ke zmírňování různých paměťových dysfunkcí.

Dosavadní stav techniky

Z dosavadního stavu techniky nejsou známy žádné podobné sloučeniny, které by měly podobné shora uvedené farmaceutické vlastnosti.

Podstata vynálezu

Podstatu uvedeného vynálezu tvoří hexahydropyrrolo[2,3-b]indolové deriváty obecného vzorce I:

ve kterém znamená:

X atom kyslíku, atom síry, skupinu NH, N-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo N-arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde arylová skupina představuje nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogeny, nitroskupinu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu a trifluormethylovou skupinu,

Y znamená atom vodíku, fluóru, chlóru nebo brómu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo trialkylsilylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovanou halogenem, arylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde arylová skupina byla již definována shora, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího skupiny:

-1CZ 281612 B6

kde

Rg je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde heteroarylové část byla již definována shora,

R₂ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde arylová skupina byla již definována shora,

R₃ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde arylová část byla již definována shora,

R₄ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde arylová část má stejný význam jako bylo definováno shora, formylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde arylová část má stejný význam jako bylo definováno shora, nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku,

R₅ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a m znamená číslo 0 nebo 1, s tou podmínkou, že jestliže m znamená nulu, potom R-^ může také znamenat atom vodíku, a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin.

Konkrétními výhodnými sloučeninami podle uvedeného vynálezu jsou:

1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-(fenoxykarbonylamino)-l,3a,8-trimethylpyrrolof 2,3-b]indol,

5-(4-chlorfenoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,

5-(terč.-butoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol, a

-2CZ 281612 B6

5-(benzoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol.

Do rozsahu uvedeného vynálezu také náleží použití těchto hexahydropyrrolo[2,3-b]indolových derivátů obecného vzorce I pro přípravu léčiva ke zmírňováni různých paměťových dysfunkcí charakteristických cholinergním deficitem, jako je například Alzheimerova nemoc.

Podstata způsobu přípravy hexahydropyrrolo[2,3-b]indolových derivátů obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu spočívá v tom, že zahrnuje následující fáze:

(a) do reakce se uvádí sloučenina obecného vzorce XIII:

ve kterém mají R₃, R₄, Rg a Y stejný význam jako bylo uvedeno shora, s isokyanátem obecného vzorce:

R_XNCO ve kterém má R_x shora uvedený význam s výjimkou atomu vodíku, v rozpouštědle, jako je například ethylacetát, při teplotě v rozmezí od -78 ’C do 78 ’C za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R_x, R₃, R₄, Rg a Y mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, X znamená skupinu NH a R₂ znamená atom vodíku, (b) sloučenina obecného vzorce I, získaná ve stupni (a) se popřípadě alkyluje za pomoci halogenidu obecného vzorce:

R₂-Hal ve kterém:

R₂ má již shora uvedený význam s výjimkou atomu vodíku, za použití silné bazické sloučeniny, jako je například sek. butyllithium, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém mají R_x, R₃, R₄, Rg, Y a R₂ stejný význam jako bylo uvedeno shora s tou podmínkou, že R₂ nemůže znamenat atom vodíku, (c) nebo se do reakce uvádí sloučenina shora uvedeného obecného vzorce XIII se sloučeninou obecného vzorce XVI-a:

-3CZ 281612 B6

RjL-X^COCl (XVI-a) ve kterém:

R_x má stejný význam jako bylo uvedeno shora,

Hal znamená atom chlóru nebo brómu, a

X' znamená atom kyslíku nebo atom síry, v rozpouštědle, jako je například ethylacetát, při teplotě v rozmezí od -78 °C do 78 ’C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém mají R_lz R₃, R₄ a R₅ již shora uvedené významy, X' znamená kyslík nebo síru a R₂ znamená atom vodíku, s tou podmínkou, že jestliže ve shora uvedené reakci R^ znamená terč, butylovou skupinu, potom se místo sloučeniny obecného vzorce XVI-a použije di-terc.-butyldikarbonát, (d) nebo se sloučenina obecného vzorce I, získaná podle shora uvedeného stupně (c), alkyluje působením halogenidu obecného vzorce:

R₂-Hal nebo disulfátu obecného vzorce:

r₂oso₂or₂ nebo mesylátu obecného vzorce:

r₂oso₂ch₃ ve kterých:

R₂ má stejný význam jako bylo uvedeno shora s výjimkou atomu vodíku, a

Hal znamená atom chlóru, brómu nebo jódu, v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R_x, R₂, R₃, R₄, R₅ a Y mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, s tou podmínkou, že R₂ neznamená atom vodíku a X' znamená atom kyslíku nebo síry, (e) nebo se sloučenina obecného vzorce I, získaná podle shora uvedeného stupně (c), ve které mají R^, R₂, R₃, R₄ a R₅ stejný význam jako bylo uvedeno shora, X' znamená atom kyslíku nebo atom síry a Y znamená atom vodíku, nechá popřípadě reagovat s N-chlorsukcinimidem, N-bromsukcinimidem nebo se sloučeninou:

no₂bf₄

-4CZ 281612 B6 v rozpouštědle, jako je například acetonitril, při teplotě v rozmezí od - 50 do 82 ’C za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená chlor, brom nebo nitroskupinu na atomu uhlíku v poloze 7, R-j_, R₂, R3, R₄ a Rg mají stejný význam jako bylo uvedeno shora a X' znamená atom kyslíku nebo síry, (f) nebo se sloučenina obecného vzorce XIII popřípadě uvede do reakce s anhydridem kyseliny mravenčí nebo se smíšeným anhydridem kyseliny mravenčí a kyseliny octové za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R₃ znamená atom vodíku, m znamená nulu, R₃, R₄, Rg a Y mají stejný význam jako bylo uvedeno shora a R₂ znamená vodík, (g) nebo se sloučenina obecného vzorce XIII popřípadě uvádí do reakce s chloridem kyseliny obecného vzorce:

R₁COC1 ve kterém má R^ stejný význam jako bylo uvedeno shora, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém m znamená nulu, R₂ znamená atom vodíku a R^, R₃, R₄ a Rg mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, (h) nebo se sloučenina obecného vzorce I, získaná podle shora uvedeného stupně (d), ve kterém X' znamená atom kyslíku, R^ znamená terč, butylovou skupinu, R₃, R₄, Rg a Y mají shora uvedené významy a R₂ má stejný význam jako bylo uvedeno shora s výjimkou vodíku, převede při teplotě v rozmezí od 150 do 200 ’C na aminovou sloučeninu a ve druhém stupni se popřípadě nechá reagovat vzniklá aminová sloučenina obecného vzorce XXIII:

(XXIII) ve kterém:

R₃, R₄, Rg a Y mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a

R₂ má stejný význam jako bylo uvedeno shora s výjimkou vodíku, s isokyanátem obecného vzorce:

R₁NCO

-5CZ 281612 B6 ve kterém má R^ již shora uvedený význam s výjimkou vodíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená skupinu NH, R_x, R₃, R₄, Rg a Y mají stejný význam jako bylo uvedeno shora a R₂ má stejný význam jako bylo uvedeno shora s výjimkou vodíku, (i) nebo se do reakce uvede sloučenina obecného vzorce XXIII s chloridem kyseliny obecného vzorce:

R₁COC1 ve kterém má Rj_ stejný význam jako bylo uvedeno shora, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém m znamená nulu, R₃, R₄, Rg a Y mají stejný význam jako bylo uvedeno shora a R^ a R₂ mají stejný význam jako bylo uvedeno shora s výjimkou atomu vodíku.

Ve výhodném provedení tohoto postupu podle vynálezu se jako výchozí látky použije sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém Y znamená atom vodíku a X znamená atom kyslíku nebo skupinu NH.

Také je podle uvedeného vynálezu výhodné jestliže se jako výchozích látek použije sloučeniny obecného vzorce III a sloučeniny obecného vzorce:

R₂-Hal kde R₂ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a R₃, R₄ a Rg představují alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou použitelné, jak již bylo shora uvedeno, ke zmírňování různých poruch paměti, které jsou charakterizované cholinergním deficitem, jako je například Alzheimerova nemoc.

V uvedeném popisu a v patentových nárocích jsou uvedeny některé obecné termíny, které mají následující význam.

Do rozsahu shora uvedeného termínu alkylová skupina patří všechny alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným uhlovodíkovým řetězcem, jako jsou například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sekundární butylová skupina, terciární butylová skupina a pentylové a hexylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

Do rozsahu termínu alkenylová skupina patří alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a jednu dvojnou vazbu.

Do rozsahu termínu alkinylová skupina patří alkinylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a jednu trojnou vazbu.

Do rozsahu termínu cykloalkylová skupina náleží cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v kruhu. Tato cyklo

-6CZ 281612 B6 alkylová skupina může být substituována 1 nebo 2 alkylovými skupinami definovanými shora.

Termínem halogen se míní jeden z halogenů ze skupiny zahrnující fluór, chlór, bróm a jód.

Do rozsahu termínu alkylová skupina substituovaná halogenem patří shora definované alkylové skupiny, které jsou substituovány jedním nebo několika atomy halogenu.

Termínem arylová skupina se míní nesubstituované fenylá skupina nebo fenylová skupina substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího shora uvedené alkylové skupiny, atomy halogenu, nitroskupinu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu.

Do rozsahu termínu heteroarylová skupina patří následující skupiny:

*

nebo

ve kterých R_g znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu se připraví postupem, který byl uveden shora. Tento postup bude detailněji popsán v dále uvedeném textu.

Ve strukturních vzorcích, které znázorňuji sloučeniny podle uvedeného vynálezu, znamenají čáry vycházející z atomu uhlíku v poloze 3a a z atomu uhlíku v poloze 8a l,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo[2,3-b]indolového kruhového systému, že dva substituenty jsou nad střední rovinou tricyklického systému, zatímco tečkované čáry ( ..m/ill ) znamenají, že dva substituenty jsou pod střední rovinou tricyklického systému, a vlnovkou (a/ui/i/v) naznačené čáry znamenají, že oba dva substituenty jsou bud nad, nebo pod zmíněnou střední rovinou. Z důvodu konformačního sterického napětí musí být dva substituenty v polohách 3a a 8a buď oba nad zmíněnou střední rovinou, nebo oba pod zmíněnou střední rovinou. Tak jsou ve vzorcích I, II a III substituenty na atomech uhlíku v poloze 3a a 8a cis, pokud jsou na téže straně tricyklického systému. V případě, že zmíněné substituenty jsou oba nad střední rovinou tricyklického systému, bude tato konfigurace označována jako 3aS-cis a pokud jsou oba substituenty pod střední rovinou kruhu, bude konfigurace označována jako 3aR-cis. Tyto dva typy konfigurace jsou znázorněny níže.

-7CZ 281612 B6

Ri---(X)m

(Π)

Ri---(X)_m

(ΠΙ)

V popisné části, jakož i v patentových nárocích - pokud je třeba vyjádřit jednoduchým vzorcem, že sloučeninou je 3aS-cis nebo 3aR-cis isomer nebo racemická nebo jiná směs těchto dvou sloučenin - obsahuje vzorec vlnovkou naznačené čáry, jak je uvedeno níže.

Pod rozsah patentových nároků spadají jak zmíněné cis-isomery, tj. 3aS-cis-isomer a 3a-R-cis-isomer každé ze sloučenin uvedené jmenovité nebo strukturním vzorcem, i když je v popisné části někdy z úsporných důvodů zmíněn pouze jeden isomer. Pod rozsah předmětu vynálezu spadají tedy všechny směsi 3aS-cisa 3aR-cis-isomerú včetně racemické směsi (poměr 3aS-cis: 3aR-cis = 1:1).

Schéma syntézy:

-8CZ 281612 B6

V popisu níže znázorněných jednotlivých stupňů syntézy mají obecné symboly X, Y, m a až Rg shora uvedené významy, pokud není uvedeno jinak.

Stupeň A:

Za použití sloučeniny vzorce II, ve kterém Y' znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo tri(nižší)alkylsilylovou skupinu a podle schématu syntézy, popsaného Julianem a Piklem (J. Amer. Chem. Soc. , 57, 563 (1935)), lze připravit sloučeninu vzorce III, jak je znázorněno níže. Podrobnosti syntézy jsou obsaženy v citovaném článku.

(ΠΙ)

-9CZ 281612 B6

Stupeň B:

Sloučenina vzorce III se nechá reagovat s kovovým sodíkem a ethanolem v podstatě týmž způsobem, jako popisuji Julian a Pikl ve shora citované publikaci, za vzniku sloučeniny vzorce IV. Podrobnosti týkající se této reakce jsou obsaženy ve shora citovaném článku.

011) + Na + C₂H_čOH

Stupeň C:

(IV)

Sloučenina vzorce III se uvádí v reakci s ethylesterem chlormravenčí kyseliny a potom se získaný produkt nechá reagovat s lithiumaluminiumhydridem v podstatě stejným způsobem, jako popisují Yu a Brossi, Heterocycles, 27, 1709 (1988) za vzniku sloučeniny vzorce V.

*5 (III) + Cl - c - oc₂h₃ o

Stupeň D:

Sloučenina vzorce IV se nechá reagovat s halogenidem obecného vzorce

-10CZ 281612 B6

R’₄ - Hal, ve kterém

R*4 znamená nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu nebo aryl(nižší)alkylovou skupinu a

Hal znamená atom chloru nebo atom bromu, o sobě známým způsobem za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI.

(TV) + R₄' - Hal

Stupeň E

Sloučenina vzorce IV se nechá reagovat se smíšeným anhydridem kyseliny mravenči a kyseliny octové nebo s anhydridem kyseliny mravenči o sobě známým způsobem za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII.

obecného vzorce

-11CZ 281612 B6 ve kterém

R₇ znamená nižší alkylovou skupinu, aryl(nižší)alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu, o sobě známým způsobem za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII.

Stupeň G

Sloučenina vzorce IX získaná ze stupně B, C, D, E nebo F se uvádí v reakci s nitroniumtetrafluoroborátem (NO₂BF₄) za vzniku sloučeniny obecného vzorce X. Tato reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako v acetonitrilu, při teplotě kolem -50 až do 82 ’C. Je výhodné, jestliže molární poměr sloučeniny vzorce IX ku sloučenině NO₂BF₄ činí asi 1,0 až 1,1.

Sloučenina vzorce IXa, která se získá ze stupně B, C, D, E nebo F se nechá reagovat se sloučeninou vzorce NO₂BF₄ v podstatě stejným způsobem jako ve stupni G, s tím rozdílem, že molární poměr mezi sloučeninou vzorce IXa a NO₂BF₄ činí výhodné 2,0 až 2,2, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI.

-12CZ 281612 B6

Stupeň I

Sloučenina vzorce XII získaná ze stupně G nebo H se hydrogenuje za přítomnosti platinového nebo palladiového katalyzátoru, jako je oxid platičitý nebo palladium na uhlí za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII. Vzhledem k tomu, že sloučenina vzorce XIII je relativné nestálou látkou, používá se pro níže popsanou následující reakci bez izolace z reakčního roztoku.

Stupeň J

Sloučenina vzorce XIII se uvádí v reakci s ného vzorce isokyanátem obecR_XNCO, ve kterém má R_x jiný význam než vodík, za vzniku sloučeniny vzorce XIV. Tato reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je ethylacetát, při teplotě od -78 do 78 ”C.

-13CZ 281612 B6

Stupeň K

Sloučenina vzorce XIV se nechá reagovat se silnou bází, jako je sek.butyllithium za vzniku odpovídajícího aniontu a ten se potom uvádí v reakci s halogenidem obecného vzorce

R₂ - Hal, ve kterém

R₂ má jiný význam než atom vodíku a

Hal znamená atom chloru nebo atom bromu, o sobé známým způsobem za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV.

(XIV) + sec-BuLi + R₂-Hal

Stupeň L

Sloučenina vzorce XIII se nechá reagovat se sloučeninou vzorce XVI nebo se sloučeninou vzorce XVII za přítomnosti báze, jako triethylaminu nebo/a 4-dimethylaminopyridinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVIII, ve kterém X' znamená atom kyslíku nebo atom síry. Tato reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako v ethylacetátu, při teplotě -78 až 78 °C.

-14CZ 281612 B6

R₁-S-C-C1 II o (XVII) x’=o, s

Jestliže při shora uvedené rakci znamená R_x terč.butylovou skupinu, používá se místo sloučeniny vzorce XVI nebo XVII di-terc.butyldikarbonátu.

Stupeň M

Sloučenina vzorce XVIII se uvádí v reakci se silnou bází, jako je sek.butyllithium, a výsledný aniont se potom nechá reagovat s halogenidem obecného vzorce

R₂ - Hal, ve kterém

R₂ má jiný význam než atom vodíku a

Hal znamená atom chloru nebo atom bromu, o sobé známým způsobem za vzniku sloučeniny vzorce XIX.

(XVIII) + sefc-BuLi + R₂ - Hal (R^K)

(XIX)

-15CZ 281612 B6

Týž produkt lze také získat reakcí sloučeniny vzorce XVIII s bis(trimethylsilyl)amidem lithným vzorce

Si(CH₃)₃ /

Li - N \

sí(ch₃₎₃ ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, a následující reakcí vzniklé anionické sloučeniny s disulfátem vzorce

R₂ — 0 — SO₂ — 0 — R₂ nebo s mesylátem vzorce

R₂ - 0 - so₂ - ch₃ nebo s chloridem nebo bromidem vzorce

R₂C1 nebo R₂Br ve vhodném rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu.

Stupeň N

Jako alternativní provedení ke stupni shora, lze zavést atom chloru, atom uhlíku v poloze 7 sloučeniny mená atom vodíku, za Y znamená atom chloru vzorce XVIIIa se N-bromsukcinimidem sloučeniny vzorce nitroskupinu, vždy

L, který byl popsán atom bromu nebo nitroskupinu na vzorce XVIII, ve kterém Y znavzniku sloučeniny vzorce XX, ve kterém , atom bromu nebo nitroskupinu. Sloučenina potom nechá reagovat s N-chlorsukcinimidem, nebo se sloučeninou vzorce NO₂BF₄ za vzniku XX, ve kterém Y znamená chlor, brom nebo o sobé známým způsobem.

NCS, NBS nebo NO₂BF₄

-16CZ 281612 B6

Stupeň O

Sloučenina vzorce XIII se nechá reagovat s anhydridem kyseliny mravenčí, připravovaného in šitu z kyseliny mravenči a dicyklohexylkarbodiimidu, za vzniku sloučeniny vzorce XXI. Tato reakce se provádí v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako tetrahydrofuranu, při teplotě asi 0 až 50 ’C.

(XIII) + HCOCH

Shora uvedenou reakci lze alternativně také provádět za použití smíšeného anhydridu s kyselinou mravenčí a s kyselinou octovou o sobě známým způsobem.

Stupeň P

Sloučenina vzorce XIII se nechá reagovat s chloridem kyseliny obecného vzorce

R-j- - CO - Cl, o sobé známým způsobem, za vzniku sloučeniny vzorce XXII.

-17CZ 281612 B6 (XIII) + Rj

O

Stupeň Q

Sloučenina vzorce XlXa, získaná ze stupně M, se převede na sloučeninu vzorce XXIII. Tato přeměna se provádí zahříváním sloučeniny vzorce XlXa na teploty asi 150 až 250 ’C. Potom se sloučenina vzorce XXIII nechá reagovat s isokyanátem obecného vzorce

R₁NCO, stejným způsobem jako ve stupni J za vzniku sloučeniny vzorce XXIV.

(XXIII)

-18CZ 281612 B6

(XXIV)

Stupeň R

Sloučenina vzorce XXIII se nechá reagovat s obecného vzorce chloridem kyseliny

Rj. - CO - Cl, v podstatě stejným způsobem jako ve stupni P, za vzniku sloučeniny vzorce XXV (XXIII) + RpCO-Cl

Sloučeniny vzorce I podle předloženého vynálezu lze použít k léčení různých poruch paměti, pro které je charakteristické snížení cholinergní funkce, jako je Alzheimerova choroba.

Tato prospěšnost se projevuje schopností uvedených sloučenin inhibovat enzym acetylcholinesterázu, a tím zvyšovat hladinu acetylcholinu v mozku.

Test ke zjištění inhibiční schopnosti:

Cholinesterázy se nacházejí v celém těle, tj. jak v mozku, tak i v séru. Avšak pouze distribuce mozkové acetylcholinesterázy (AChE) je ve vztahu s centrální cholinergní inervací. Předpokládá se, že tato inervace je zeslabena u pacientů postižených Alzheimerovou chorobou. Proto vyvolávají specifické inhibitory mozkové acetylcholinesterázy (AChE) (na rozdíl od sérové AChE) méně vedlejších účinků a tedy nižší toxicitu než fysostigmin (tj. nespe

-19CZ 281612 B6 cifický inhibitor AChE). Při pokusech in vitro byla zjištěna inhibice účinnosti acetylcholinesterázy v krysím striatu.

Inhibice účinnosti acetylcholinesterázy v krysím striatu in vitro.

Acetylcholinesteráza (AChE), která se někdy nazývá vlastní nebo specifickou cholinesterázou, se nachází v nervových buňkách, kosterních svalech, hladkém svalstvu, různých žlázách a v červených krvinkách. Acetylcholinešterázu (AChE) lze rozlišit od jiných cholinesteráz specifičností substrátu a inhibitoru a oblastní distribucí. Její distribuce v mozku je ve vztahu s cholinergní inervací a subfrakcionace ukazuje nejvyšší obsah v nervových zakončeních.

Všeobecné se soudí, že fyziologická role acetylcholinesterázy (AChE) spočívá v rychlé hydrolýze a inaktivaci acetylcholinu. Inhibitory AChE vykazují výrazné cholinomimetické účinky v cholinergicky inervovaných efektorech orgánů a byly terapeuticky použity při léčení glaukomu, těžké svalové ochablosti (myasthenie) a paralytického ilea. Avšak z nedávných výzkumů lze soudit, že inhibitory AChE mají také blahodárné účinky při léčení Alzheimerovy demence.

Níže popsaná metoda byla použita při zkoumáni účinnosti proti cholinesteráze podle tohoto vynálezu. Jedná se o modifikaci metody, kterou popsal Ellman a další (Biochem. Pharmacol. Ί_, 98 (1961)).

Postup:

A. Reakční činidla:

1. 0,05M fosfátový pufr, pH 7,2 (a) 6,85 g NaH₂PO₄.H₂O/100 ml destilované vody (b) 13,40 g NaHPO₄.7 H₂0/100 ml destilované vody (c) roztok (a) se přidá k roztoku (b) za dosažení hodnoty pH 7,2 (d) zředěni 1:10

2. Pufr substrátu chromogenu (a) 9,9 mg 5,5-dithiobisnitrobenzoové kyseliny (DTNB) (0,25 ml) (b) 99 mg S-acetylthiocholinchloridu (5 mmol) (c) doplnit do 100 ml pomoci 0,05M fosfátového pufru, pH 7,2 (činidlo 1)

3. Pro většinu pokusů se připraví 2 mM zásobní roztok testované sloučeniny ve vhodném rozpouštědle a z tohoto zásobního roztoku se připraví zředovací řady tak, že konečná koncentrace v předinkubačním stádiu činí od 10^-3 do 10~^ Μ. V závislosti

-20CZ 281612 B6 na účinnosti testované sloučeniny mohou být použity různé koncentrace .

B. Příprava tkáně:

Samcům krys (Wistar) se usekne hlava, mozky se rychle vyjmou a uvolni se corpora striata, zjistí se hmotnost a provede se homogenisace v 19 objemech (přibližné 7 mg proteinu/ml) 0,05M fosfátového pufru, pH 7,2 za použití homogenizátoru (Potter-Elvehjem). Alikvotní část homogenizátu (50 mikrolitrů) se přidá k 50 mikrolitrům vehikula s různými koncentracemi testované sloučeniny a směs se preinkubuje 10 minut při teplotě místnosti.

C. Test

1. Pro rutinní stanovení IC₅₀ se použije stanovení účinnosti acetylcholinesterázy na analyzátoru (Abbott Bichromatic, ABA-100)

Nastavení přístroje:

filtr:

inkubační teplota: desetinná tečka: doba analýzy: otáčky karuselu: směr reakce:

450-415 ’C

0000, minut dolů konečný bod ředění 1:101

Po 10 minutách preinkubace enzymu s inhibitorem se vzorky smísí s pufrem substrátu chromogenu pomocí analyzátoru ABA-100. Za použití indikačního zařízeni analyzátor ABA-100 automaticky zaznamenává barevnou reakci a po 15 minutách tiskne výsledky v jednotkách enzymu.

2. Aktivita enzymu se dá také měřit pomocí spektrofotometru (Gilford 250). Této metody se používá pro správnější kinetická měření .

Nastavení přístroje:

lampa: viditelné světlo filtr: bez filtru vlnová délka: 412 nm šířka štěrbiny: 0,2 mm selekce: malý otvor kalibrovaná absorbance:

1,0 jednotky absorbance na celý rozsah stupnice rychlost posunu papíru zapisovače:

0,5 cm/min

Reakční činidla se přidají k referenčnímu vzorku

-21CZ 281612 B6

Referenční vzorek: Vzorek:

0,8 ml 0,05M fosfátového pufru 0,8 ml 0,05M fosfátového

0,8 ml pufru substrátu ohromo- ufru genu 0,8 ml pufru substrátu chromogenu mikrolitrů enzymu (momogenát tkáně).

Nejdříve se stanoví účinnost neinhibovaného enzymu (homogenát tkáně). Testované sloučeniny se rozpustí ve vhodném rozpouštědle a po vhodném zředění se přidají k vehikulu (pufr). Reakční rychlost se stanoví na základě sklonu zaznamenávané změny absorbance. Skutečná rychlost (Mol/litr/min) se může vypočítat podle následujícího vzorce:

rychlost (mol/litr/min) = sklon/ (1,36 x 10⁴)

Výsledky tohoto pokusu pro některé sloučeniny podle vynálezu a pro srovnávací sloučeninu (fysostigmin) jsou obsaženy v tabulce 1:

Tabulka 1

sloučenina	inhibiční koncentrace (μΜ) AChE mozku
1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-(fenoxykarbonylamino)-1,3a,8-trimethylpyrrolof 2,3-b]indol-oxalát	14,0
5-(4-chlorfenoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-oxalát	1,1
fysostigmin (srovnávací sloučenina)	0,034

Tato prospěšnost je dále demonstrována schopností uvedených sloučenin k obnovení cholinergicky snížené paměti při testu na vyhýbání se tmě (Dark Avoidance Assay).

Test na vyhýbání se tmě:

Při tomto testu se zkoumají myši na jejich schopnost zapamatovat si nepříjemný podnět po dobu 24 hodin. Myš se umístí do komůrky obsahující temnou přihrádku; silné rozžhavené světlo zahání myš do temné přihrádky, kde jí je pomocí kovových destiček na podlaze udělen elektrický šok. Zvíře se odstraní z testovacího zařízení a po 24 hodinách se znovu testuje na schopnost zapamatovat si elektrický šok.

Jestliže se zvířatům, před jejich umístěním do testovací komůrky, podá skopolamin, tj. anticholinergní prostředek, o kterém

-22CZ 281612 B6 je známo, že je příčinou snížení paměti, potom po 24 hodinách zvíře znovu vstoupí do temné přihrádky krátce po opětovném umístění do testovací komůrky. Tato sloučenina skopolaminu je blokována účinnou testovanou sloučeninou, což se projevuje v delším intervalu před opětovným vstupem do temné přihrádky.

Výsledky pro účinnou sloučeninu jsou vyjádřeny jako procento skupiny zvířat, u kterých je účinnost skopolaminu blokována, což se projevuje prodloužením intervalu mezi jejich umístěním do testovací komůrky a jejich opětovným vstupem do temné přihrádky.

Výsledky tohoto testu pro některé ze sloučenin podle předloženého vynálezu a pro fysostigmin (srovnávací sloučenina) jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2

sloučenina	dávka (mg/kg tělesné hmotnosti, s.c.)	% zvířat, u nichž došlo ke zvrácení paměťového deficitu vyvolaného skopolaminem
5-(terč.butoxykarbonyl	0,31	33
amino)-1,2,3,3a,8,8a-	1,25	20
-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-oxalát	5,0	27
5-(benzoxykarbonyl-	0,3	28
amino)-1,2,3,3a,8,8a-	1,0	21
-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol	3,0	21
1z2z3z3cLz8i8cí*~	0,16	53
-hexahydro-5-	0,31	40
-(fenozykarbonylamino)-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-oxalát	5,0	21
Srovnávací sloučeniny:
Tacrine	0,63	13
Pilocarpine	5,0	13

Účinná množství sloučenin podle tohoto vynálezu se mohou aplikovat pacientovi kteroukoli z různých metod, například perorálné ve formě tobolky nebo tablet, parenterálně ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí, a v některých případech intravenosně ve formě sterilních rcztoků. Volná báze finálních produktu, také její účinné množství, se může formulovat a aplikovat ve formě svých farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami, a to z důvodů stálosti, možnosti krystalizace, zvýšené rozpustnosti a podobně.

-23CZ 281612 B6

Kyseliny použitelné pro přípravu farmaceuticky použitelných adičních soli sloučenin podle vynálezu zahrnují anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a kyselina chloristá, jakož i organické kyseliny, jako je vinná kyselina, citrónová kyselina, octová kyselina, jantarová kyselina, maleinová kyselina, fumarová kyselina a šťvalová kyselina.

Účinné sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou aplikovat perorálné, například společné s inertním ředidlem nebo s poživatelnou nosnou látkou, nebo mohou být uzavřeny v želatinových kapslích, nebo mohou být slisovány do tablet. Pro účely orální terapeutické aplikace se mohou účinné sloučeniny podle vynálezu mísit spolu s pomocnými látkami a používat ve formě tablet, pastilek, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek, žvýkací gumy a podob. Tyto přípravky obsahují alespoň 0,5 % účinné látky. Toto množství se však může pohybovat v závislosti na zvláštnosti aplikační formy a může obvykle činit mezi 4 až asi 70 % hmotnostními. Množství účinné látky v takových směsích má být takové, aby se získala vhodná dávka. Výhodně se směsi a přípravky podle předloženého vynálezu připravují tak, aby jednotková forma orální dávky obsahovala mezi 1,0 a 300 mg účinné sloučeniny.

Tablety, pilulky, kapsle, pastilky a podobné mohou obsahovat rovněž následující složky: pojidlo, jako je mikrokrystalické celulóza, arabská guma nebo želatina, pomocnou látku, jako je škrob nebo laktosa, složku usnadňující rozpad, jako je alginová kyselina, Primogel, kukuřičný škrob a poobné, lubrikátor, jako je hořečnatá sůl kyseliny stearové nebo Sterotex, kluznou látku, jako je koloidní oxid křemičitý, a sladidlo, jako je sacharosa nebo sacharin. Přidávat se mohou také aromatizující prostředky, jako je máta peprná, methylsalicylát nebo pomerančová příchuť. Jestliže je jednotkovou formou dávky kapsle, poto může obsahovat navíc k látkám shora uvedeného typu ještě kapalnou nosnou látku, jako je mastný olej. Jiné formy jednotkových dávek mohou obsahovat ještě další různé látky, které modifikují fyzikální stav nebo jednotkovou dávku, jako jsou například povlékací prostředky. Tak se mohou tablety nebo pilulky povlékat cukrem, šelakem nebo jinými enterickými povlékacími prostředky. Sirup může obsahovat navíc k aktivním sloučeninám sacharosu nebo sladidlo a určité konzervační prostředky, barviva, barevné a aromatizující prostředky. Látky používané pro přípravu těchto různých směsí mají být farmaceuticky čisté a v používaném množství nemají být toxické.

Pro účely parenterální terapeutické aplikace se mohou účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu převádět na roztok nebo suspenzi. Tyto přípravky mají obsahovat alespoň 0,1 % účinné látky, avšak mohou obsahovat 0,5 až asi 30 % hmotnostních účinné látky. Množství účinné látky v takových směsích se volí tak, aby se získala vhodná dávka. Výhodnými směsmi a přípravky podle vynálezu jsou takové, které umožňuji při pravit jednotkovou dávku pro parenterální aplikaci, která obsahuje mezi 0,5 a 100 mg účinné látky.

Roztoky nebo suspenze mohou také obsahovat následující složky: sterilní ředidlo, jako je voda pro injekční účely, solný roztok, stálé oleje, polyethylenglykoly, glycerol, propylenglykol

-24CZ 281612 B6 nebo jiná syntetická rozpouštědla, antibakteriální prostředky, jako je benzylalkohol nebo methylparabeny, antioxidační prostředky, jako je kyselina askorbová nebo hydrogensiřičitan sodný; kompexotvorné prostředky, jako je ethylendiamintetraoctová kyselina, pufry, jako jsou acetáty, citráty nebo fosfáty a prostředky k úpravě tonicity, jako je chlorid sodný nebo dextrosa. Přípravek pro parenterální aplikaci může být uzavřen do použitelných injekčních stříkaček nebo ampulí ze skla nebo plastů, obsahujících násobnou dávku.

Příklady sloučenin podle vynálezu zahrnují níže uvedené sloučeniny stejně jako jejich 3aR-cis isomery a racemické směsi obsahující 3aS-cis a 3aR-cis isomery:

1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-nitro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,

5,7-dinitro-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,

1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-(methylaminokarbonylamino)-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,

1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-(methoxykarbonylamino)-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,

5-(ethoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,

1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-(trichlorethoxykarbonylamino)-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,

5-(propoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,

5-(terč.butoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,

1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-(fenoxykarbonylamino)-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,

5-(4-methoxyfenoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,

5-(4-chlorfenoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,

5-(2,6-dimethylfenoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,

5-(benzoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,

5-(4-chlorbenzoylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,

5-(terč.butoxykarbonyl-N-methylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,

-25CZ 281612 B6

5- (methylaminokarbonyl-N-methylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,

1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-(3-methylfenoxykarbonylmethylamino)-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,

1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-(2,4,6-trichlorfenoxykarbonylamino)-6-trimethylsilyl-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,

6- brom-5-(4-fluorfenoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,

1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-(methoxykarbonylmethylamino)-l,3a,6,8-tetramethylpyrrolo[2,3-b]indol,

5-(4-dimethylaminofenoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-6-trimethylsilyl-l,3a,4,8-tetramethylpyrrolo[2,3-b]indol,

5,7-bis-(terč.butoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethyIpyrrolo[2,3-b]indol,

5-(4-trifluormethylfenoxykarbonylamino)-l,3a-dimethyl-8-ethyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo[2,3-b]indol,

1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-(3-thienyl)oxykarbonylamino-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,

1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-6-methoxy-5-(4-[pyridinylmethoxykarbony1amino)-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,

5-(butylthiokarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,

1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-(2-thiofenkarbonylamino)-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,

1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-(2-methylpropionylamino)-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,

5-benzoylamino-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,

5-ethyloxalylamino-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol,

1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-fenoxykarbonylamino-3a,8-dimethyl-l-propargylpyrrolo[2,3-b]indol,

1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-methoxykarbonylamino-l-methoxykarbonyl-8-methylpyrrolo[2,3-b]indol a

1-acetyl-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-8-methyl-5-fenoxykarbonylaminopyrrolo[2,3-b]indol.

Následující příklady slouží k bližšímu objasnění tohoto vynálezu. Tyto příklady však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuj i.

-26CZ 281612 B6

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

1, 2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-nitro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol

K míchanému roztoku 25,0 g l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu v 500 ml acetonitrilu se při teplotě 0 °C přikape v průběhu 30 minut 18,65 g nitroniumtetrafluoroborátu rozpuštěného v 500 ml acetonitrilu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 “Ca potom se během další hodiny nechá teplota reakční smési vystoupit na teplotu místnosti. K reakční směsi se přidá led a zředěný roztok hydrogenuhličitanu sodného a potom 800 ml methylenchloridu. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se dvakrát extrahuje vždy 200 ml methylenchloridu. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem sodným a zahustí se. Získá se olej, který se dvakrát extrahuje na silikagelu nejprve za použití směsi 2,5 % methanolu a ethylacetátu a potom smési 2% methanolu a methylenchloridu jako elučního činidla. Získá se

7,7 g 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-nitro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu.

Analýza pro:

vypočteno 63,14 % C, 6,94 % H, 16,99 % N; nalezeno 62,86 % C, 6,90 % H, 16,82 % N.

Přiklad 2

5,7-dinitro-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol

K míchanému roztoku 3,7 g l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu ve 100 ml acetonitrilu se při teplotě 0 “C přikape v průběhu 30 minut roztok 5,1 g nitroniumtetrafluoroborátu ve 100 ml acetonitrilu. Reakční směs se míchá při teplotě 0 “C po dobu 1 hodiny a potom se teplota reakční směsi nechá v průběhu 1 další hodiny vystoupit na teplotu místnosti. K reakční směsi se přidá led a zředěn roztok hydrogenuhličitanu sodného a potom 200 ml methylenchloridu. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 50 ml methylenchloridu. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem sodným a zahustí se. Získá se olej, který se chromatografuje na silikagelu za použití smési hexanu a acetonu v poměru 2:1 jako elučního činidla. Získá se

1,8 g 5,7-dinitro-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu.

Analýza pro:

vypočteno 53,40 % C, 5,53 % H, 19,17 % N; nalezeno 53,11 % C, 5,44 % H, 19,14 % N.

-27CZ 281612 B6

Příklad 3

1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-(methylaminokarbonylamino)-1,3a,8-trimethylpyrrolo ( 2 ,3-b]indol-mesotartrát-hemihydrát

2,6 g l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-nitro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a provádí se hydrogenace v Paarově hydrohydrogenačním přístroji za přítomnosti 250 mg oxidu platičitého jako katalyzátoru při tlaku 0,316 MPa. Redukce je ukončena během 3 hodin. Reakční směs po redukci se zfiltruje přímo do baňky vypláchnuté dusíkem. Směs se ochladí na teplotu 0 °C, v průběhu 2 hodin se přidá roztok 0,6 g methylisokyanátu ve 100 ml ethylacetátu a směs se míchá další 2 hodiny při teplotě místnosti. Smés se promyje dvakrát vždy 100 ml vody, vysuší se síranem sodným, zahustí se a zbytek po zahuštění se čistí metodou velmi rychlé chromatografie za použití směsi 15 % methanolu a ethylacetátu jako elučního činidla. Čisté frakce se zahusti, přičemž se získá 1,05 g 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-(methylaminokarbonylamino )-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu. Meso-tartrát se připravuje rozpuštěním volné báze ve 200 ml etheru a 10 ml methanolu a přidáním roztoku meso-vinné kyseliny v etheru.

Analýza pro: ^C15^H22^N4°7 ^C4^H6°6 * ^{1//2 H}2° vypočteno 52,64 % C, 6,75 % H, 12,92 % N, nalezeno 52,66 % C, 6,47 % H, 12,90 % N.

Příklad 4

1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-(methoxykarbonylamino)-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-oxalát

1,0 g l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-nitro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a získaný roztok se hydrogenuje v Paarově hydrogenační aparatuře při tlaku 0,316 Mpa za použití 100 mg oxidu platičitého jako katalyzátoru. Redukce je ukončena v průběhu 2 hodin. Reakční směs po redukci se zfiltruje přímo do baňky propláchnuté dusíkem. Potom se přidá 50 mg 4-dimethylaminopyridinu, smés se ochladí na teplotu 0 °C a v průběhu 1 hodiny se přidá roztok 0,54 g dimethylpyrokarbonátu v 50 ml ethylacetátu. Směs se zahustí a zbytek po zahuštění se čistí metodou velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použiti směsi 15 % methanolu a ethylacetátu jako elučního činidla. Čisté frakce skýtají po zahuštěni 0,4 g 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-(methyloxykarbonylamino)-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu. Oxalát se připravuje rozpuštěním volné báze v etheru a v minimálním množství methanolu a přidáním roztoku kyseliny šťavelové v etheru.

Analýza pro: ^cis^h21ⁿ3°2^,C2^H2^O4 vypočteno 55,87 % C, 6,08 % H, 11,50 % N, nalezeno 55,66 % C, 6,28 % H, 11,42 % N.

-28CZ 281612 B6

Přiklad 5

5-(ethoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-oxalát

1,0 g 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-nitro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a získaný roztok se hydrogenuje v Paarově hydrogenačním přístroji při tlaku 0,316 MPa za použití 100 mg oxidu platičitého jako katalyzátoru. Redukce je ukončena během 2 hodin. Směs po redukci se zfiltruje přímo do baňky, která byla předtím vypláchnuta dusíkem. Potom se přidá 50 mg 4-dimethylaminopyridinu a 0,14 g triethylaminu, směs se ochladí na 0 ’C a k takto ochlazené směsi se přidá během 1,5 hodiny roztok 0,44 g ethylesteru chlormravenčí kyseliny v 70 ml ethylacetátu. Směs se promyje vodou (2 x 100 ml), vysuší se síranem sodným a čistí se metodou velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití směsi 15 % methanolu a ethylacetátu jako elučního činidla. Čisté frakce se zahusti, přičemž se získá 0,6 g 5-ethoxykarbonylamino-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu. Oxalát se připravuje rozpuštěním volné báze ve 200 ml etheru a v minimálním množství (20 ml) methanolu a přidáním roztoku kyseliny šťavelové v etheru.

Analýza pro: ^C16^H23^N3°2·°2^Η2°4 vypočteno 56,97 % C, 6,65 % H, 11,07 % N, nalezeno 56,93 % C, 6,58 % H, 11,03 % N.

Příklad 6

1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-(trichlorethoxykarbonylamino)-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol

2,2 g 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-nitro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a získaný roztok se hydrogenuje v Paarově aparatuře při tlaku 0,316 MPa za použití 160 mg oxidu platičitého jako katalyzátoru. Redukce je ukončena během 3 hodin. Reakční směs po redukci se zfiltruje přímo do banky vypláchnuté dusíkem. Ke směsi se přidá 0,109 g 4-dimethylaminopyridinu a 0,89 g triethylaminu, smés se ochladí na teplotu 0 C a k takto ochlazené směsi se během 2 hodin přidá roztok trichlorethylesteru chlormravenčí kyseliny (1,88 g) ve 100 ml ethylacetátu. Smés se promyje vodou (2 x 100 ml), vysuší se síranem sodným, zahustí se a čistí se metodou velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití směsi 15 % methanolu a ethylacetátu jako elučního č inidla. Čisté frakce se zahustí přičemž se získá 0,8 g 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-(trichlorethoxykarbonylamino )—1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu.

Analýza pro: ^C16^H2^OC13^N3°2 vypočteno 48,90 % C, 5,14 % H, 10,70 % N; nalezeno 49,08 % C, 5,06 % H, 10,77 % N.

-29CZ 281612 B6

Příklad 7

5-(propoxykarbonylamino)-cis-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[ 2,3-b]indol-oxalát

Do Paarovy láhve o obsahu 500 ml se předloží 0,370 g oxidu platióitého jako katalyzátoru a 1,51 g 5-nitro-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu ve 250 ml ethylacetátu pro vysoceúčinnou kaoalinovou chromatografii (HPLC). Tato láhev se připojí na Paarovu aparaturu, propláchne se vodíkem, a protřepává se při teplotě místnosti a při průměrném tlaku vodíku 0,387 MPa. Po 24 hodinách se roztok zfiltruje za účelem odstranění katalyzátoru a filtrát se vede přímo do baňky vypláchnuté dusíkem. K mechanicky míchanému roztoku se přidá 0,66 g triethylaminu, 0,19 g 4-dimethylaminopyridinu a navíc 50 ml ethylacetátu pro vysoceúčinnou kapalinovou chromatografii. Roztok se ochladí na teplotu 0 ’C za použití směsi ledu a vody a potom se k němu přikape roztok 0,72 g propylesteru chlormravenčí kyseliny ve 150 ml ethylacetátu pro vysoceúčinnou kapalinovou chromatografii. Reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě silikagelu. Reakce se rychle ukončí přidáním 150 ml vody a výsledná směs se intenzivně míchá 5 minut a potom se přenese do dělicí nálevky. Vodná fáze se odstra ní a dá se stranou. Vysušená organická fáze (pomocí síranu sodného) se zfiltruje a zahustí se za sníženého tlaku za vzniku tmavého oleje. Olejobsahuje vícesložkovou směs, která se rozděluje vysoceúčinnou kapalinovou chromatografií na silikagelu. Čistý olejse rozpustí ve 150 ml absolutního diethyletheru a za míchání se k němu přikape v nepatrném nadbytku bzvodá kyselina štavelová v absolutním diethyletheru. Výsledný pevný produkt se izoluje filtraci pod atmosférou inertního plynu a promyje se na filtru malými podíly absolutního diethyletheru. Získá se 1,07 g oxalátu ve formě drobivé pevné látky o teplotě tání 153 až 155 ’C (rozklad).

Analýza pro: ^C17^H25^N3°2•^C2^H2°4 vypočteno 58,00 % C, 6,92 % H, 10,68 % N, nalezeno 58,66 % C, 6,88 % H, 10,95 % N.

Příklad 8

5-(terc.butoxykarbonylamino)-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolof 2,3-b]indol-oxalát

1,9 g l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-nitro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu se rozpustí v ethylacetátu a hydrogenuje se v Paarově aparatuře při tlaku 0,316 MPa za použiti oxidu platičitého jako katalyzátoru. Za 2 hodiny je redukce ukončena. Redukční smés se filtruje přímo do baňky, která byla před tím vypláchnuta dusíkem a která obsahuje 1,8 g di-terc.butyldikarbonátu. Potom se přidá 85 mg 4-dimethylaminopyridinu a reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Potom se přidá 50 ml vody a vrstvy se oddělí. Ethylacetátový roztok se vysuší síranem sodným a zahustí se. Získá se olej, který se čistí chromatografováním na silikagelu za použití směsi 15 % methanolu a ethylacetátu jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a zahusti se. Získá

-30CZ 281612 B6 se 800 mg volné báze, která se převede na oxalát rozpuštěním ve 100 ml etheru a přidáním roztoku 300 mg šťavelové kyseliny ve 25 ml etheru.

Analýza pro: C_igH₂₇N₃O₆.C₂H₄O₄ vypočteno 58,95 % C, 7,17 % H, 10,31 % N, nalezeno 58,81 % c, 7,10 % H, 10,21 % N.

Přiklad 9

1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-(fenoxykarbonylamino)-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-oxalát

2,2 g l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-nitro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a hydrogenuje se v Paarové aparatuře při 0,316 MPa za použití 220 mg oxidu platičitého jako katalyzátoru. Redukce je ukončena během 2 hodin. Redukční směs se zfiltruje přímo do baňky vypláchnuté dusíkem. K filtrátu se přidá 0,100 g 4-dimethylaminopyridinu a 0,9 g triethylaminu, směs se ochladí na teplotu 0 “Ca během 1,5 hodiny se přidá roztok 1,4 g fenylchlorformiátu ve 100 ml ethylacetátu. Směs se promyje vodou (2 x 100 ml), vysuší se síranem sodným, zahusti se a čisti se metodou velmi rychlé chromatografie za použití směsi 15 % méthanolu a ethylacetátu jako elučního činidla. Čisté frakce se zahusti, přičemž se získá 0,66 g 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-(fenoxykarbonylamino)-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu, který se převede na oxalát rozpuštěním ve 200 ml etheru a 20 ml méthanolu a přidáním roztoku 0,16 g kyseliny šťavelové v etheru.

Analýza pro: ^c22^H23^ří3°2.C₂H₂O₄ vypočteno 61,82 % C, 5,90 % H, 9,83 % N, nalezeno 61,75 % C, 5,93 % H, 10,04 % N.

Přiklad 10

5-(4-methoxyfenoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-oxalát

3,8 g l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-nitro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu se rozpustí ve 200 ml ethylacetátu a hydrogenuje se v Paarové aparatuře při 0,316 Mpa za použití 380 mg oxidu platičitého jako katalyzátoru. Redukční směs se filtruje přímo do baňky vypláchnuté dusíkem. Potom se přidá 183 mg 4-dimethylaminopyridinu a 3,0 g triethylaminu a směs se ochladí na 0 “C před přidáním roztoku 2,8 g 4-methoxyfenylesteru chlormravenčí kyseliny v 60 ml ethylacetátu v průběhu 1,5 hodiny. Směs se promyje vodou (2 x 100 ml), vysuší se síranem sodným, zahustí se a čistí se metodou velmi rychlé chromatografie. Čisté frakce se zahusti, přičemž se získá 1,0 g 5-(4-methoxyfenoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu. Oxalát se připravuje rozpuštěním volné báze ve 200 ml diethyletheru a přidáním 240 mg kyseliny šťavelové ve 40 ml diethyletheru.

-31CZ 281612 B6

Analýza pro: C₂₁H₂₅N₃O₃.C₂H₂O₄ vypočteno 60,39 % C, 5,95 % H, 9,18 % N, nalezeno 59,97 % C, 5,88 % H, 9,35 % N.

Příklad 11

5-(4-chlorfenoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a, 8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-oxalát

Do Paarovy láhve o obsahu 500 ml se předloží 0,450 g oxidu platičitého jako katalyzátoru a 7,23 g 5-nitro-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu ve 250 ml ethylacetátu pro vysoceúčinnou kapalinovou chromatografii. Láhev se upevní na Paarovu aparaturu, propláchné se plynným vodíkem, a protřepává se při teplotě místnosti při průměrném tlaku vodíku 0,386 MPa. Po 24 hodinách se roztok filtruje přímo do baňky vypláchnuté dusíkem k odstranění hydrogenačního katalyzátoru. K mechanicky míchanému roztoku se přidá 2,94 g triethylaminu, 0,37 g 4-dimethylaminopyridinu a navíc 40 ml ethylacetátu pro vysoceúčinnou kapalinovou chromatografii. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C za použití lázně tvořené směsí ledu a vody a k takto ochlazenému roztoku se přikape roztok 5,54 g 4-chlorfenylesteru chlormravenčí kyseliny ve 250 ml ethylacetátu pro vysoce účinnou kapalinovou chromatografii. Reakce se eleduje chromatografováním na tenké vrstvě silikagelu. Reakce se rychle ukončí přidáním 150 ml v ody a výsledná smés se intenzivně míchá po dobu 10 minut a potom se přenese do dělicí nálevky. Vodná fáze se odstraní a dá se stranou. Vysušená organická fáze (pomoci síranu sodného) se zfiltruje a zahusti se za sníženého tlaku za vzniku tmavé pěny. Tato pěna je představována vícesložkovou směsi, která se rozdělí preparativní vysoceúčinnou kapalinovou chromatografii na silikagelu. Získá se 1,51 g čistého oleje. Čistý olej se rozpustí ve 250 ml bezvodého diethyl etheru a získaný roztok se zfiltruje. K filtrátu se za míchání přikape v nepatrném nadbytku bezvodá kyselina šťavelové v bezvodém diethyletheru. Výsledná sraženina se izoluje filtraci pod atmosférou inertního plynu a promyje se na filtru malými podíly bezvodého diethyletheru. Získá se drobivá pevná látka o teplotě táni 110 ’C (rozklad).

Analýza pro: C₂₀H₂₂C1N₃0₂.C₂H₄O vypočteno 57,21 % C, 5,24 % H, 9,10 % N, nalezeno 57,23 % C, 5,35 % H, 9,36 % N.

Příklad 12

5-(2,6-dimethylfenoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol

3,0 g 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-nitro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu se rozpustí ve 200 ml ethylacetátu a hydrogenuje se v Paarové aparatuře při tlaku 0,316 MPa za použití 300 mg oxidu platičitého jako katalyzátoru. Redukční směs se filtruje přímo do baňky vypláchnuté dusíkem. Potom se přidá 145 mg 4-dimethylaminopyridinu a 2,4 g triethylaminu a smés se ochladí na teplotu

-32CZ 281612 B6

O ’C. V průběhu 1,5 hodiny se přidá roztok 2,2 g 2,6-dimethylfenylesteru chlormravenčí kyseliny v 60 ml ethylacetátu. Směs se promyje 2 x 100 ml vody, vysuší se síranem sodným a čistí se metodou velmi rychlé chromatografie na silikagelu. Čisté frakce se zahustí. Získá se 2,04 g 5-(2,6-dimethylfenoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu.

Analýza pro: ^C22^H27^N3°2 vypočteno 72,30 % C, 7,45 % H, 11,50 % N, nalezeno 71,86 % C, 7,a3 % H, 11,56 % N.

Příklad 13

5-(benzoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo [2,3-b]indol

2,2 g l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-nitro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a hydrogenuje se v Paarově aparatuře při 0,316 MPa za použití 220 mg oxidu platičitého jako katalyzátoru. Redukce je ukončena během 2 hodin. Redukční směs se zfiltruje přímo do baňky vypláchnuté dusíkem. Potom se přidá 0,100 g 4-dimethylaminopyridinu a 0,9 g triethylaminu, směs se ochladí na 0 ’C a během 1,5 hodiny se přidá 1,5 g benzylesteru chlormravenčí kyseliny ve 100 ml ethylacetátu. Směs se promyje 2 x 100 ml vody, vysuší se síranem sodným, zahustí se a čistí se metodou velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití směsi 15 % methanolu a ethylacetátu jako elučniho činidla. Čisté frakce se zahustí. Získá se 1,2 g 5-(benzoxykarbonylamino )-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu.

Analýza pro: ^C21^H25^N3°2 vypočteno 71,75 % C, 7,18 % H, 11,96 % N, nalezeno 71,70 % C, 7,16 % H, 11,98 % N.

Příklad 14

5-(4-chlorbenzoylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo [ 2,3-b]indol

6,8 g 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-nitro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu se rozpustí ve 300 ml ethylacetátu a hydrogenuje se v Paarové aparatuře při tlaku 0,316 MPa za použití 680 mg oxidu platičitého jako katalyzátoru. Redukční směs se filtruje přímo do baňky propláchnuté dusíkem, potem se přidá 330 mg 4-dimethylaminopyridinu a 5,5 g triethylaminu a směs se ochladí na teplotu 0 ’C. Potom se přidá roztok 4,4 g 4-chlorbenzoylchloridu ve 100 ml ethylacetátu v průběhu 1,5 hodiny. Směs se promyje 2 x 150 ml vody, vysuší se síranem sodným, zahusti se a čistí se metodou velmi rychlé chromatografie. Čisté frakce se zahustí za vzniku 2,5 g 5-(4-chlorbenzoylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu ve formě pevné látky.

-33CZ 281612 B6

Analýza pro: C₂₀H₂₂C1N₃0 vypočteno 67,50 % C, 6,23 % H, 11,81 % N, nalezeno 67,20 % C, 6,30 % H, 11,91 % N.

Příklad 15

5-(terč.butoxykarbonyl-N-methylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol

1,7 g 8-(terc.butyloxykarbonylamino)-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu se rozpustí v 15 ml absolutního tetrahydrofuranu pod atmosférou dusíku a ochladí se na teplotu -78 “C na lázni tvořené směsí pevného oxidu uhličitého a acetonu. Pomocí injekční stříkačky se potom přidá 7,2 ml 1M roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu. Roztok se míchá 15 minut při teplotě -78 “C, potom se nechá teplota vysoupit na teplotu místnosti a znovu se ochladí na -78 ’C. Potom se přidá pomocí injekšní stříkačky 0,74 g dimethylsulfátu v 5 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 1 hodinu, potom se nechá zahřát na teplotu místnosti a přidáním vody se reakce ukončí. Potom se přidá 100 ml ethylacetáu a směs se promývá 20 ml solanky, vysuší se síranem sodným, zahustí se a čisti se metodou velmi rychlé chromatografie za použití směsi 15 % methanolu a ethylacetátu. Čisté frakce se zahustí. Získá se 0,42 g 5-(terc.butoxykarbonyl-N-methylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu.

Příklad 16

5-(N-methylaminokarbonyl-N-methylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol

100 mg 5-(terc.butoxykarbonyl-N-methylamino)-l,2,3,3a,8,8ahexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu se zahřívá pod atmosférou dusíku bez rozpouštědla na olejové lázni na teplotu 200 až 210 ’C. Po 1 hodině bylo chromatografováním na tenké vrstvě silikagelu zjištěno, že došlo ke konversi na novou sloučeninu. Baňka se potom nechá ochladit na teplotu místnosti, přidá se 5 ml dichlormethanu a potom se pomalu v průběhu 45 minut přidá roztok 18 mg methylisokyanátu ve 3 ml dichlormethanu. Směs se promyje 2 ml vody, vysuší se síranem sodným, zahustí se a čistí se methodou velmi rychlé chromatografie za použití směsi 15 % methanolu a ethylacetátu jako elučního činidla. Čisté frakce se zahustí. Získá se 0,05 g 5-(methylaminokarbonyl-N-methylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu.

Claims (9)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Hexahydropyrrolo[2,3-b]indolové deriváty obecného vzorce I:

   (I) ve kterém znamená:

   X atom kyslíku, atom síry, skupinu NH, N-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo N-arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde arylová skupina představuje nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogeny, nitroskupinu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu a trifluormethylovou skupinu,

   Y znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo trialkylsilylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,

   Rj znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovanou halogenem, arylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde arylová skupina byla již definována shora, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího skupiny:

   kde

   Rg je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde heteroarylová část byla již definována shora,

   -35CZ 281612 B6

   R₂ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde arylová skupina byla již definována shora,

   R₃ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde arylová část byla již definována shora,

   R₄ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde arylová část má stejný význam jako bylo definováno shora, formylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde arylová část má stejný význam jako bylo definováno shora, nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku,

   R₅ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a m znamená číslo 0 nebo 1, s tou podmínkou, že jestliže m znamená nulu, potom R-]_ může také znamenat atom vodíku, a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin.
2. 2. Hexahydropyrrolo[2,3-b]indolový derivát podle nároku 1, kterým je 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-(fenoxykarbonylamino)-1,3a,8-trimethylpyrroloí 2,3-b]indol.
3. 3. Hexahydropyrrolo[2,3-b]indolový derivát podle nároku 1, kterým je 5-(4-chlorfenoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol.
4. 4. Hexahydropyrrolo[2,3-b]indolový derivát podle nároku 1, kterým je 5-(terč.-butoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol.
5. 5. Hexahydropyrrolo[2,3-b]indolový derivát podle nároku 1, kterým je 5-(benzoxykarbonylamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo [2,3-b]indol.
6. 6. Hexahydropyrrolo[2,3-b]indolové deriváty obecného vzorce I pro přípravu léčiva ke zmírňování různých paměťových dysfunkcí charakteristických cholinergním deficitem, jako je například Alzheimerova nemoc.
7. 7. Způsob přípravy hexahydropyrrolo[2,3-b]indolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje následující fáze:

   (a) do reakce se uvádí sloučenina obecného vzorce XIII:

   -36CZ 281612 B6 (XIII) ve kterém mají R₃, R₄, děno shora, s isokyanátem obecného

   Rg a Y stejný význam jako bylo uvevzorce:

   R-jNCO ve kterém má R-. shora uvedený význam s výjimkou atomu vodíku, v rozpouštědle při teplotě v rozmezí od -78 °C do 78 “C za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R_lř R₃, R₄, Rg a Y mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, X znamená skupinu NH a R₂ znamená atom vodíku, (b) sloučenina obecného vzorce I, získaná ve stupni (a) se popřípadě alkyluje za pomoci halogenidu obecného vzorce:

   R₂-Hal ve kterém:

   R₂ má již shora uvedený význam s výjimkou atomu vodíku, za použiti silné bázické sloučeniny za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém mají R^, R₃, R₄, Rg, Y a R₂ stejný význam jako bylo uvedeno shora s tou podmínkou, že R₂ nemůže znamenat atom vodíku, (c) nebo se do reakce uvádí sloučenina shora uvedeného obecného vzorce XIII se sloučeninou obecného vzorce XVI-a:

   R₁-X'-COC1 (XVI-a) ve kterém:

   Rj má stejný význam jako bylo uvedeno shora,

   Hal znamená atom chloru nebo bromu, a

   X' znamená atom kyslíku nebo atom síry, v rozpouštědle při teplotě v rozmezí od -78 ’C do 78 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém mají R^, R₃, R₄ a Rg již shora uvedené významy, X' znamená kyslík nebo síru a R₂ znamená atom vodíku, s tou podmínkou,

   -37CZ 281612 B6 že jestliže ve shora uvedené reakci R_x znamená terč, butylovou skupinu, potom se místo sloučeniny obecného vzorce XVI-a použije di-terc.-butyl-dikarbonát, (d) nebo se sloučenina obecného vzorce I, získaná podle shora uvedeného stupně (c), alkyluje působením halogenidu obecného vzorce:

   R₂-Hal nebo disulfátu obecného vzorce:

   r₂oso₂or₂ nebo mesylátu obecného vzorce:

   r₂oso₂ch₃ ve kterých:

   R₂ má stejný význam jako bylo uvedeno shora s výjimkou atomu vodíku, a

   Hal znamená atom chloru, bromu nebo jodu, v rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R_x, R₂, R₃, R₄, Rg a Y mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, s tou podmínkou, že R₂ neznamená atom vodíku a X' znamená atom kyslíku nebo síry, (e) nebo se sloučenina obecného vzorce I, získaná podle shora uvedeného stupně (c), ve které mají R_x, R₂, R₃, R₄ a R₅ stejný význam jako bylo uvedeno shora, X’ znamená atom kyslíku nebo atom síry a Y znamená atom vodíku, nechá popřípadě reagovat s N-chlorsukcinimidem, N-bromsukcinimidem nebo se sloučeninou:

   NO₂BF₄ v rozpouštědle při teplotě v rozmezí od -50 do 82 C za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená chlor, brom nebo nitroskupinu na atomu uhlíku v poloze 7, R_x, R₂, R₃, R₄ a R₅ mají stejný význam jako bylo uvedeno shora a X, znamená atom kyslíku nebo síry, (f) nebo se sloučenina obecného vzorce XIII popřípadě uvede do reakce s anhydridem kyseliny mravenčí nebo se smíšeným anhydridem kyseliny mravenčí a kyseliny octové za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R_x znamená atom vodíku, m znamená nulu, R₃, R₄, Rg a Y mají stejný význam jako bylo uvedeno shora a R₂ znamená vodík,

   -38CZ 281612 B6 (g) nebo se sloučenina obecného vzorce XIII popřípadě uvádí do reakce s chloridem kyseliny obecného vzorce:

   R₁COC1 ve kterém má R_x stejný význam jako bylo uvedeno shora, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém m znamená nulu, R₂ znamená atom vodíku a R_x, R₃, R₄ a Rg mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, (h) nebo se sloučenina obecného vzorce I, získaná podle shora uvedeného stupně (d), ve kterém X' znamená atom kyslíku, R_x znamená terč, butylovou skupinu, R₃, R₄, Rg a Y mají shora uvedené významy a R₂ má stejný význam jako bylo uvedeno shora s výjimkou vodíku, převede při teplotě v rozmezí od 150 do 200 ’C na aminovou sloučeninu a ve druhém stupni se popřípadě nechá reagovat vzniklá aminová sloučenina obecného vzorce XXIII:

   ve kterém:

   R₃, R₄, Rg a Y mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a

   R₂ má stejný význam jako bylo uvedeno shora s výjimkou vodíku, s isokyanátem obecného vzorce:

   R_XNCO ve kterém má R_x již shora uvedený význam s výjimkou vodíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená skupinu NH, R_x, R₃, R₄, Rg a Y mají stejný význam jako bylo uvedeno shora a R₂ má stejný význam jako bylo uvedeno shora s výjimkou vodíku, (i) nebo se do reakce uvede sloučenina obecného vzorce XXIII s chloridem kyseliny obecného vzorce:

   Rj^COCl ve kterém má R_x stejný význam jako bylo uvedeno shora, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém m znamená

   -39CZ 281612 B6 nulu, R₃, R₄, Rg a Y mají stejný význam jako bylo uvedeno shora a R·^ a R₂ mají stejný význam jako bylo uvedeno shora s výjimkou atomu vodíku.
8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém Y znamená atom vodíku a X znamená atom kyslíku nebo skupinu NH.
9. 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek použije sloučeniny obecného vzorce III a sloučeniny R₂~Hal, ve kterých R₂ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a R₃, R₄ a Rg představují alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.