PT96627A

PT96627A - Processo para a preparacao de carbamatos, ureias, amidas de hexa-hidro-pirrolo{2,3-b}indol e de compostos relacionados

Info

Publication number: PT96627A
Application number: PT96627A
Authority: PT
Inventors: John I White; Gerald Joseph O'malley; Richard Allen
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1990-02-01
Filing date: 1991-01-31
Publication date: 1991-10-15
Also published as: HU910325D0; FI910448A; HUT60499A; IE910333A1; NO175899C; JP3042902B2; CZ281612B6; KR0182296B1; HU217119B; AU629094B2; TW206228B; CS9100215A2; CA2035397A1; EP0440145A1; NO910372L; NZ236944A; CA2035397C; FI910448A0; KR910021401A; IL97113A0

Description

t fórmula I,

Descrição referente â patente âe invenção de HOECHST-ROUSSEL PHAR MACEUTICALS INCORPORATED, norte--americana, industrial e comercial, estabelecida em Route 202--206 North, Somerville, NJ 08876 Estados Unidos da America, (inventores: Gerald Joseph 0'Malley, Richard Allen e John Irving Whi-te, residentes nos Estados Unidos da América), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE CARBAMATOS, UREIAS, AMIDAS DE HEXA-HIDRO-PIR ROLO/2,3-b/INDOL E DE COMPOSTOS RELACIONADOS".

DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a compostos da

1

em que X representa 0, S, NH, N-alquilo inferior, N-aril-alqui-lo inferior; Y representa hidrogénio, fluor, cloro, bromo, nitro alquilo inferior, alcoxi inferior, ou tri-alquilo-inferior-síli-lo; representa alquilo inferior, alquilo inferior substituido com halogineo, arilo, aril-alquilo inferior, ciclo-alquilo, hete ro-arilo ou hetero-aril-alquilo inferior; representa hidrogénio, alquilo inferior ou aril-alquilo inferior; R^ representa al quilo inferior ou aril-alquilo inferior; R^ representa hidrogénio, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquenilo inferior, aril-alquilo inferior, formilo, alquil-inferior-carbonilo, aril--alquil-inferior-carbonilo, ou alcoxi-inferior-carbonilo; R- re-

O presenta hidrogénio ou alquilo inferior; e m representa 0 ou 1, com a condição de que quando m representa 0, R^ pode também representar hidrogénio, compostos que são adequados para aliviar varias disfunções da memória caracterizadas por uma deficiência colinêrgica, tal como, doença de Alzheimer.

Excepto se indicado ou determinado de outro modo, as disfunções seguintes aplicam-se à descrição e reivindicações em anexo. 0 termo alquilo inferior significa um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos dos referidos alquilos inferiores incluem meti-lo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-bu-tilo, t-butilo e pentilo e hexilo de cadeias lineares e ramifica das. 0 termo alquenilo inferior significa um grupo alquenilo possuindo de 2 a 6 átomos de carbono e uma ligação dupla. 0 termo alquenilo inferior significa um grupo alquenilo possuindo de 2 a 6 átomos de carbono e uma ligação tri pia. 0 termo ciclo-alquilo significa um grupo cáclo -alquilo possuindo de 3 a 7 átomos de carbono no anel. 0 referido grupo ciclo-alquilo pode ser substituido com 1 ou 2 grupos al quilo inferior. 0 termo halogéneo significa um átomo de fluor • cloro, bromo ou iodo. 2 f

0 termo alquilo inferior substituído com halogêneo significa um grupo alquilo inferior que e substituído com um ou vários átomos de halogêneo. 0 termo arilo em cada um dos casos significa um grupo fenilo não substituído ou um grupo fenilo substituído com 1,2 ou 3 grupos substituintes sendo cada um, independentemen te, alquilo inferior, halogêneo, nitro, alcoxi inferior, hidroxi ou tri-flúor-metilo. 0 termo hetero-arilo em cada um dos casos s±g nifica um grupo representado pela fórmula,

-UHP R6 em que Rg representa hidrogénio ou alquilo inferior.

Os compostos desta invenção preparam-se por utilização do esquema de síntese descrito adiante.

Nas fórmulas estruturais que representam os compostos envolvidos nesta invenção, as linhas a cheio («») que partem do carbono 3a e do carbono 8a do sistema de anel 1, 2, 3, 3a, 8a-hexa-hidropirrolo/ 2,3-b/indol significa que os dois substituintes estão acima do plano médio do sistema de três aneis, enquanto que as linhas a tracejado (-----) significam que os dois substituintes estão abaixo do plano médio do sistema de três aneis, e as linhas onduladas (fww) significam que os dóis substituintes estão acima ou abaixo do referido plano médio. De-ivido âs restrições de conformação, os dois substituintes nas posições 3a e 8a devem estar acima do plano médio ou abaixo do pia no médio. Assim, nas fórmulas (I), (II) e (III), os substituintes nos carbonos 3a e 8a são cis visto que estão no mesmo lado . do sistema de três aneis. Quando os referidos substituintes es-1 tão acima do plano médio do sistema de três aneis, a configura- 3

ção ê referida como cis-3aS e quando os substituintes estão abai xo do plano médio do anel, a configuração ê referida como cis--3aR. (X)

( II ) (X)

3 2 3aR - cis ( III ) R, R,

Na memória descritiva e reivindicações em ;a-pêndice, quando se pretende designar numa fórmula unica (para poupar espaço) que o composto ê cis-3aS, ou cis-3aR, ou uma mistura racémica ou outra dos dois, essa fórmula contêm linhas ondu ladas como na fórmula (I). É de considerar que a presente invenção reivindica os referidos isõmeros cis, nomeadamente, o isõmero cis--3aS e o isõmero cis-3aR para cada nome ou fórmula estrutural do 4

composto embora algumas vezes apenas se apresente um isõmero na memória descritiva, para poupar espaço. É também de considerar que a presente invenção reivindica todas as misturas dos isõme-ros cis-3aS e cis-3aR incluindo a mistura racimica (razão 1:1 de cis-3aS:cis-3aR).

ESQUEMA DE SÍNTESE

Na descrição dos passos de síntese apresentados adiante, as definições de X, Y, m e R^ até Rg são como atrás definidas excepto se indicado ou determinado de outro modo.

PASSO A

Partindo de um composto de fórmula II em que Y' representa hidrogénio, flúor, cloro, bromo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou tri-alquil-inferior-sílilo e utilizando o esquema de síntese descrito em Julian e Pikl (J. Amer. Chem. Soc., 57,563 (1935), pode preparar-se um composto de fórmula III repre sentado no diagrama apresentado adiante. Para pormenores do esquema de síntese, o leitor pode reportar-se ao artigo original. H Br

5 t

FWmexrERSSÍI

PASSO B:

Permite-se que o composto III reaja com metal sõdio e etanol, de uma forma essencialmente semelhante â descrita no artigo de Julian e Pikl identificado atrás, para se obter um composto de fórmula IV. De novo, é referido o artigo no origi nal para pormenores desta reacção.

PASSO C

Permite-se que o composto III reaja com cloro formiato de etilo e em seguida permite-se que o produto reaja com LiAlH^ de uma forma essencialmente semelhante à descrita em . Yu and Brossi, Heterocycles, 2]_, 1709 (1988), para proporcionar [ um composto de formula V. 6

CiJ-Lii1·1 ϋΕ.··_·ί1

( V )

PASSO D

Permite-se que o composto IV reaja com um com posto halogeneto da fórmula R^'-Hal em que R^' representa alquilo inferior, alquenilo inferior, alquenilo inferior, ou aril-al-quilo inferior e Hal representa cloro ou bromo, de uma forma de rotina conhecida na especialidade, para proporcionar um composto de fórmula VI.

7

PASSO E

Permite-se que o composto IV reaja com anidri do fõrmico-acêtico misto ou com anidrido fõrmico, de uma forma de rotina conhecida na especialidade, para proporcionar um composto de fórmula VII. (IV) + H-C 0

PASSO F posto da formula,

Permite-se que o composto IV reaja com um com R^-C-Cl , em que representa alquilo infe- 0 rior, aril-alquilo inferior ou alcoxi inferior, numa forma de ro tina, conhecida na especialidade, para proporcionar um composto de fórmula VIII.

8 I »

PASSO G

Permite-se que um composto de formula IX que é obtido a partir dos passos B, C, D, E ou F reaja com tetra--flúor-borato de nitrõnio (N02BF^) para proporcionar um composto da formula X. Esta reacção efectua-se, normalmente, num solvente adequado, tal como, acetonitrilo a uma temperatura compreendida entre aproximadamente -50 e 82°C. É preferível que a razão molar entre o composto IX e NC^BF^ seja de aproximadamente 1,0 -1,1.

no2bf4

PASSO H

Permite-se que um composto de fórmula IX que se obtém a partir dos Passós B, C, D, E ou F reaja com N02BF4 de uma forma essencialmente semelhante â do passo G, excepto que a razão molar entre o composto IXa e NO^F^ é de preferência 2,0 a 2,2, para proporcionar um composto de fórmula XI.

+ N02BF

9 (XI)

PASSO I

Um composto de fórmula XII que se obtêm a par tir do passo G ou H é hidrogenado com a ajuda de um catalisador de platina ou paládio, tal como, óxido de platina ou paládio em carvão para proporcionar um composto de fórmula XIII. Uma vez que o composto XIII e relativamente estável, utiliza-se para as reacções subsequentes descritas adiante, sem isolamento da solução.

PASSO J

Permite-se que o composto XIII reaja com um isocianato da fórmula R-^NCO (R^ H) para proporcionar um composto de fórmula XIV. Esta reacção efectua-se, normalmente, num sol vente adequado, tal como, acetato de etilo, a uma temperatura compreendida entre -78 e 78°C. 10

(XIXI) + R-jNCO

PASSO K

Permite-se que o composto IX reaja com uma base forte, tal como, sec-BuLi para proporcionar o anião correspondente e permite-se que este ultimo reaja com um composto halo geneto da fórmula R2“Hal em que R2 não representa hidrogénio e Hal representa cloro ou bromo, de uma forma de rotina conhecida na especialidade, para proporcionar um composto de fórmula XV. R 2 R 2

(XIV)+sec-BuLi+R2-Hal

PASSO L

Permite-se que o composto XIII reaja com um composto de fórmula XVI ou um composto de fórmula XVII, na presença de uma base como trietilamina e/ou 4-dimetil-amiiio-piridI-na, para proporcionar um composto de fórmula XVIII'em qué X1 re li

presenta 0 ou S. Esta reacçao efectua-se, normalmente, num solvente adequado, tal como, acetato de etilo a uma temperatura com preendida entre -78 e 78°C. (XIII)- 0 - C - Cl ou Rx - S - C - Cl 0 (XVI) 0 (XVII)

H

X'=0 ou S

Quando R^ representa butilo terciário na reac ção anterior, utiliza-se di-terc-butil-di-carbonato ém vez do composto XVI ou XVII.

PASSO M

Permite-se que o composto XVIII reaja com uma base forte, tal como, sec-Li e permite-se que o anião resultante reaja com um composto halògeneto da fórmula R2_Hal em que R2 não representa hidrogénio e Hal representa cloro ou bromo, de uma forma de rotina conhecida na especialidade, para proporcionar um composto de fórmula XIX. (R^H) (XVIII)+sec-BuLi+R2 - Hal 12

(XIX)

Si (CH

Pode também obter-se o mesmo resultado permitindo que o composto XVIII reaja com bis(tri-metil-silil)amida de lítio, lriTt ^ , num solvente adequado, tal como 3 3

Li-N sí(ch3)3 THP e permitindo depois que o aniao resultante reaja com um composto di-sulfato da fórmula Rg-O-SC^-O-R , ou um mesilato da fõr mula í^-O-SC^-CE^ ou um cloreto ou brometo da fórmula ou R2Br num solvente adequado, tal como, THF.

PASSO N

Como alternativa ao passo L anterior, pode introduzir-se Cl, Br ou N02 na posição do composto XVIII em que Y representa hidrogénio e obtem-se o composto XX em que Y representa Cl, Br ou N02· Com esta finalidade, permite-se que o composto XVIIIa reaja com N-cloro-succínimida, N-bromo-succínimi da ou N02BF^ para proporcionar o composto XX em que Y representa Cl, Br ou N02r respectivamente, de acordo com o procedimento de rotina conhecido na especialidade.

13 ) *

Η / R-,

Π ου NCS NBS no2bf4 (xvma)

PASSO 0

Permite-se que o composto XIII reaja com um anidrido fórmico, gerado in situ, a partir de acido fõrmico e di -ciclo-hexil-carbo-di-imida, parã proporcionar um composto de fórmula XXI. Esta reacção efeetua-se, normalmente, na presença de um solvente adequado, tal como, tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 0 e 50°C. 14

(χχΐ)

Alternativamente, a reaeçao anterior pode tam bém efectuar-se utilizando anidrido fõrmico-acêtico misto de uma forma de rotina conhecida na especialidade.

PASSO P

Permite-se que o composto XIII reaja com um cloreto ácido da fórmula R^-C0-C1 de uma forma de rotina conheci da na especialidade, para proporcionar um composto de fórmula XX.

15

PASSO Q

Converte-se um composto de fórmula XIXa obti do a partir do passo M num composto de fórmula XXIII. Esta conversão efectua-se, normalmente, por aquecimento do composto XIXa a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 150 e 250°C. Subsequentemente, permite-se que o composto XXIII reaja com um isocianato da fórmula R^NCO, de uma forma essencialmente semelhante à do passo J, para proporcionar um composto de fórmula XXIV. CH3 CH.

Δ (XIXa)

RjNCO (XXIII)

16 (XXIV)

PASSO R

Permite-se que o composto XXIII reaja com um cloreto ácido da fórmula R-^-CO-Cl, de uma forma essencialmente semelhante â do passo P, para proporcionar um composto de fórmula XXV.

(XXV)

Os compostos da fórmula I da presente invenção são adequados para o tratamento de várias disfunções da memõ ria caracterizadas por uma diminuição da função colinêrgica, tal como, doença de Alzheimer.

Esta utilidade ê manifestada pela capacidade destes compostos em inibirem a enzima acetil-colinesterase e assim aumentarem os níveis de acetilcolina no cérebro.

ENSAIO DE INIBIÇÃO DE COLINESTERASE

Encontrou-se colinesterase no corpo, no cere-bro e no soro. Contudo, apenas a distribuição da acetil-colinesterase (AChE) no cérebro está correlacionada com a enervação colinêrgica central. Esta mesma enervação ê sugerida como estando enfraquecida nos pacientes de Alzheimer. Assim, os inibidores específicos da AChE do cérebro (em oposição ã AChE do soro) dão origem a menos efeitos sécundãrios e assim a'uma toxicidade inferior â da fisostigimina (uminibidor de AChE não específico). Determinou-sé a inibição in vitro da actividade de acetilcolinejs terase em estrias de ratazanas. 17 -

INIBIÇÃO IN VITRO DA ACTIVIDADE DE ACETILCOLINESTERASE EM ESTRIAS DE RATAZANAS A acetilcolinesterase (AChE), que é muitas vezes chamada colinesterase verdadeira ou específica, encontra™ -se nas células nervosas, musculos do esqueleto, múseulos lisos, varias glândulas e nos globulos vermelhos do sangue. A AChE pode distinguir-se de outras colinesterases por especificidades do substrato e inibidoras e por distribuição regional. A sua distribuição no cérebro está correlacionada com a enervação colinêr gica e a subfraccionação mostra o nível mais elevado nos terminais nervosos. É geralmente aceite que o papel fisiológico da AChE ê a hidrólise rápida e a inactivação de acetilcolina.

Os inibidores de AChE apresentam efeitos colinominéticos marcados nos orgãos efectores colinergicamente enervados e possuem utilização terapêutica no tratamento de glaucoma, miastenia grave e paralisia do íleus. Contudo, estudos recentes sugerem que os inibidores de AChE podem também ser benéficos no tratamento da demência de Alzheimer. 0 método descrito adiante foi utilizado nesta invenção para a determinação da actividade da colinesterase. Este ê uma modificação do método de Ellman et al. (Biochem. Phar-macol. ]_, 98 (1961)).

Procedimento; A. Reagentes - 1. Tampão fosfato 0,05 M, pH 7,2 (a) 6,85 g de NaE^PO^·!^0/100 ml de E^O des tilada (b) 13,40 g de Na2HP04«7H20/100 ml de H2<0 destilada (c) adicionou-se (a) a (b) até o pH atingir 1,2 (d) Diluição 1:10 2. Tampão cromogêneo-substrato (a) 9,9 mg dé ácido 5,5-di-tio-bis-nitro-ben zõico (DTNB)(0,25 mM) - 18 -

(b) 99 mg de cloreto de s-acetil-tio-colina (5mM) (c) q.b. atê 100 ml com tampão fosfato 0,05 M, pH 7,2 (reagente 1)

B. PREPARAÇAQ DO TECIDO

Decapitaram-se ratos macho Wistar, removeram-se rapidamente os cérebros, livres de estrias do corpo dissecadas, pesaram-se e homogeneizaram-se em 19 volumes (aproximadamente 7 mg de proteína/ml) de tampão fosfato 0,05 M, pH 7,2, utilizando um homogeneizador Potter-Elvehjem. Adicionou-se uma aliguota de 50 microlitros do homogenado a 50 microlitros do veículo de várias concentrações do fãrmaco de ensaio e prê-incubou-se durante 10 minutos ã temperatura ambiente.

C. ENSAIO í* Para as determinações de rotina de IC,-q uti- lizou-se o Abbott Bichromatic Analyzer, ABA-100 para determinar a actividade da acetilcolinesterase.

INSTRUMENTOS

Filtro: 450-415

Temperatura de incubação: 30°C Casas Decimais: 0000.

Tempo de Análise: 5 minutos Revoluções de Carrousel: 3

Direcçio de reacção : descendente : ponto final

Placa de seringa: diluição 1:101

Depois da pre-incubação de 10 minutos do tecido (enzima) com o inibidor, misturaram-se as amostras com o substrato de tampão cromogênio, ABA-100. Utilizando os instrumen tos indicados, o ABA-100 lê automaticamente a côr de reacção e imprime o resultado em unidades de enzima depois de 15 minutos. 19

2. A actividade da enzima pode também ser medida com um espec-trofotõmetro Gilford 250. Este método i utilizado para medições cinéticas mais correctas.

INSTRUMENTOS Lâmpada: Filtro: Comprimento de onda: Largura de fenda: Selecção: Absorvância calibrada: Velocidade do registo: visível sem filtro 412 nm 0,2 nm pequena abertura 1,0 unidade da escala completa 0,5 cm/min

Os reagentes são adicionados â referência e â amostra de um recipiente dividido como se segue:

AMOSTRA

REFERÊNCIA 0,8 ml de tampao fosfato 0,05 M 0,8 ml de tampão fosfato

0,05 M 0,8 ml de tampão Cromogéneo substrato 0,8 ml de tampão Cromogê- neo -substrato 10 microlitros de enzima (tecido homogeneizado)

Determinou-se primeiro a actividade nao inibida da enzima (tecido homogeneizado). Processaram-se fãrmacos de ensaio num solvente adequado e adicionaram-se em diluições adequadas ao veí culo tampão. Determinou-se a velocidade de reacção pelo declive da variaçãode observância registada. A velocidade real (moles/ /litro/minuto) pode calcular-se como descrito na formula seguinte: 4 velocidade (moles/litro/min)=declive( 1,36 x 10 )

Os resultados deste ensaio para alguns dos compostos desta inven ção e para fisostigmina (composto de referência) apresentam-se . no quadro 1. 20

*#3S*»KSKStâW

E SSSSBSfeaE

QUADRO 1

Composto Concentração inibitória( M) AChE no cérebro Oxalato de 1,2,3,3a,8,8a-Hexa-hidro-5--(fenoxi- 14.0 carbonil-amino)-1,3a,8-trimetil-pirrolo- /2,3-b/indol Oxalato de 5-(4-Cloro-fenoxi-carbonil-amino)--1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-1,3a,8- 1.1 -trimetil-pirrolo/2,3-b/- -indol (Composto de referência) fisostigmina 0.034

Esta vantagem é ainda demonstrada pela capaci dade destes compostos em restaurarem a memória colinergicamente deficiente no Dark Avoidance Assay descrito adiante.

DARK AVOIDANCE ASSAY

Neste ensaio ensaiaram-se ratos para a sua ca pacidade em recordar um estímulo desagradável durante um período de 24 horas. Colocou-se um rato numa câmara que continha um compartimento escuro; fez-se incidir uma luz incandescente forte no compartimento escuro, onde se lhe administrou um choque elêctri-co através de placas metálicas no chão. Removeu-se o animal do . dispositivo de ensaio e ensaiou-se de novo, 24 horas mais tarde, í para a sua capacidade em recordar o choque eléctrico. - 21 -

Se se administrou escopolamina, um anticoli-nêrgico que e conhecido por causar danos na memõria, antes da exposição inicial do animal ao compartimento de ensaio, o animal reentra no compartimento escurorapidamente, depois de ter sido colocado na câmara de ensaio 24 horas mais tarde. Este efeito da escopolamina ê bloqueado por um composto de ensaio activo, resul tando um intervalo maior antes da reentrada no compartimento escuro.

Os resultados para um composto activo são expressos como a percentagem de um grupo de animais nos quais o e-feito de escopolamina ê bloqueado, como manifestado por um inter valo maior entre a colocação na câmara de ensaio e a reentrada no compartimento escuro.

Os resultados deste ensaio para alguns dos compostos desta invenção e para a tacrina e pilocarpina (compostos de referência) apresentam-se no Quadro 2. QUADRO 2

Composto Dose(mg/kg de peso do corpo, s.c) % de animais com inversão da deficiência de memõria induzida por escopolamina Oxalato de 5-(t-Butoxi- 0.31 33 -carbonil-amino)- 1.25 20 1,2,3,3a,8,8 a— -hexa-hidro-1,3a,8--tri-metil-pirrolo- 5.0 27 -/2,3-b/indol 5-(Benzoxi- 0.3 28 -carbonil-amino)- 1.0 21 -1,2,3,3a,8,8a- 3.0 21 hexa-hidro-1,3a,8 - tri-metil-pi rrolo- /2,3-b7indol - 22 - 4 *

Cont. Oxalato de 1,2,3,3a,8,8a- 0.16 53 Hexa-hidro-5- 0.31 40 -(fenoxi-carbonil-amino)--1,3a,8-tri-metil-pirrolo-/2,3-b7indol 5.0 21 (Compostos de Referencia)

Tacrina 0.63 13

Pilocarpina 5.0 13

Podem administrar-se quantidades eficazes dos compostos desta invénção a um paciente por qualquer um dos vários métodos, por exemplo, por via oral, em cápsulas ou pastilhas, por via parentêrica na forma de soluções ou suspensões estireis, e, em alguns casos, por via intravenosa na forma de soluções estireis. Os produtos finais de base livre, embora eficazes eles próprios, podem formular-se e administrar·?se na forma dos seus sais de ácido farmaceuticamente aceitáveis, com a finalidade de estabilidade, conveniência de cristalização, solubilidade aumentada e análogos.

Os ácidos adequados para a preparação de sãis de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis desta invenção incluem ácidos inorgânicos, tais como, ácido clorídrico, bromí-drico, sulfurico, nítrico, fosfórico e perclõrico, assim como, ácidos orgânicos, tais como, ácido tartãrico, cítrico, acético, succínico, maleico, fumárico e oxãlico.

Os compostos activos da presente invenção podem administrar-se por via oral, por exemplo, com um diluente i-nerte ou com um veículo comestível, ou podem encerrar-se em cápsulas de gelatina, ou podem comprimir-se em pastilhas. Para administração terapêutica oral os compostos activos desta invenção podem incorporar-se com excipientes e utilizarem-se na forma de - 23 -

pastilhas, comprimidos, capsulas, elixires, suspensões xaropes, bolachas, gomas de mascar e análogos. Estas preparações devem conter, pelo menos, 0,5% de composto activo, mas pode variar de acordo com a forma particular e podem, convenientemente, conter entre 4% e aproximadamente 70% em peso da unidade. A quantidade de composto activo em tais composições ê tal que se obtêm uma do sagem adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção preparam-se de tal forma que uma forma unitária de dosagem contêm entre 1,0 e 300 miligramas de composto activo.

As pastilhas., pílulas, cápsulas, comprimidos e análogos podem conter também os ingredientes seguintes: um li-gante, tal como, celulose micro-cristalina, goma tragantira ou gelatina; um excipiente, tal como, amido ou lactose, um agente desintegrante, tal como, ácido algínico, Primogel, amido de milho e análogos; um lubrificante, tal como, estearato de magnésio ou Sterotex; um agente deslizante, tal como, diõxido de silício < coloidal; e um agente edulcorante tal como sacarose ou sacarina, pode também adicionar-se um agente aromatizante, tal como, horte lã pimenta, salicilato de metilo ou aroma de laranja. Quando a forma unitária de dosagem ê uma cápsula, pode conter, além dos materiais do tipo anterior, um veículo líquido, tal como, um 6-leo gordo. Outras formas unitárias de dosagem podem conter outros materiais que modifiquem a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, revestimentos. Assim, podem revestir-se pastilhas ou pílulas com açúcar, goma-laca, ou outros agentes de revestimento entérico. Um xarope pode conter, além dos compostos activos, sacarose como um agente edulcorante e determinados conservantes, corantes, colorantes e aromas. Os materiais utilizados na preparação destas composições devem ser farmaceuticamente puros e não tõxicos, nas quantidades utilizadas.

Para a administração terapêutica parentêrica, os compostos activos desta invenção podem incorporar-se numa solução ou suspensão. Estas preparações devem conter, pelo menos, 0,1% do composto activo, mas podem variar entre 0,5 e aproxima-. damente 30% do seu peso. A quantidade de composto activo, em * tais composições ê tal que se obtêm uma dosagem adequada. As com 24

posições e preparações preferidas de acordo com a presente inven ção preparam-se de tal forma que uma unidade de dosagem parenté-rica contém entre 0,5 e 100 miligramas de composto activo.

As soluções ou suspensões podem também incluir os componentes seguintes: um diluente estéril, tal como, agua para injecção, solução salina, óleos estáveis, polietileno gli-cóis, glicerina, propileno-glicol ou outros solventes sintéticos ; agentes antibacterianos, tais como, álcool benzílico ou metil-parabenos; anti-oxidantes, tais como, ácido ascórbico ou bi-sul-fito de sódio; agentes de quelação, tais como, ácido etileno-di--amina-tetra-acético; agentes tampão, tais como, acetatos, citra tos ou fosfatos e agentes para o ajustamento de tonicidade, tais como, cloreto de sódio ou dextrose. A preparação parentêrica pode ser metida em seringas descartáveis ou frascos de dose múltipla feitos de vidro ou plástico. os exemplos dos compostos desta invenção incluem os apresentados adiante assim como os seus isómeros cis--3aR e misturas dos isómeros cis-3aS e cis-3aR incluindo as misturas racêmieas: 1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-5-nitro-l,3a,8-tri-metil-pirrolo-/2,3--b/indol; 5,7-di-nitro-l,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-l,3a,8-tri-metil-pirrolo--/2,3-b/indol; 1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-5-(metil-amino-carbonil-amino)-l,3a,8--tri-metil-pirrolo/2,3-b/indol; 1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-5-(metoxi-carbonil-amino)-1,3a,8-tri--metil-pirrolo/2,3-b/indol; 5-(etoxi-carbonil-amino)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-l,3a,8-tri-me-til-pirrolo/2,3-b/indol; 1,2,3,3a,8,8a,hexa-hidro-5-(tri-cloro-etoxi-carbonil-amino)-1, 3a,8-tri-metil-pirrolo/2,3-b/indol; 5-(propoxi-carbonil-amino)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-l,3a,8-tri--metil-pirrolo/2,3-b/indol; 5-(t-butoxi-carbonil-amino)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-l,3a,8-tri--metil-pirrolo/2,3-b/indol; 1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-5-(fenoxi-carbonil-amino)-1,3a,8-tri--metil-pirrolo/2,3-b/indol; 25 5- (4-metoxi-fenoxi-carbonil-amino)-1r 2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-l,3a ,8-tri-metil-pirrolo/2,3-b/indol; 5-(4-cloro-fenoxi-carbonil-amino)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-l,3a, 8-tri-metil-pirrolo/2,3-b/indol; 5-(2,β-di-metil-fenoxi-carbonil-amino)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro--1,3a,8-hexa-hidro-l,3a,8-tri-metil-pirrolo/2,3-b/indol; 5- (benzoxi-carbonil-amino)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-l,3a,8-tri--metil-pirrolo/2,3-b/indol; 5-(4-cloro-benzoil-amino)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-l,3a,8-tri--metil-pirrolo/2,3-b/indol; 5-(t-butoxi-carbonil-N-metil-amino)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-l, 3a,8—tri-metil-pirrolo/2,3-b/indol; . 5- (metil-amino-carbonil-N-metil-amino)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro--1,3a-8-tri-metil-pirrolo/2,3-b/indol; 1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-5-(3-metil-fenoxi-earbonil-metil-amino) 1,3a,8-tri-metil-pirrolo/2,3-b/indol; 1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-5-(2,4,6-tri-eloro-fenoxi-carbonil-ami-ηο-6-tri-metil-silil-l,3a,8-tri-metil-pirrolo/2,3-b/indol; 6- bromo-5-(4-fluoro-fenoxi-carboni1-amino)-1,2,3,3a,8,8 a-hexa-h^ dro-1,3a,8-tri-metil-pirrolo/2,3-b/indol; 1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-5-(metoxi-carbonil-metil-amino)-1,3a,6, 8-tetra-metil-pirrolo/2,3-b/indol; 5- (4-di-metil-amino-fenoxi-carbonil-amino) -1,2,3,3a,8,8a-hexa-hi-· dro-6-tri-metil-silil-l,3a,4,8-tetra-metil-pirrolo/2,3-b/indol; 5,7-bis-(t-butoxi-carbonil-amino)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-l,3a, 8-tri-metil-pirrolo/2,3-b/indol; 5-(4-trifluoro-metil-fenoxi-carbonil-amino)-l,3a-di-metil-8-etil -1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-pirrolo/2,3-b/indol; 1,2,3,3a,8,8 a-hexa-hidro-5-(3-tienil)oxicarboni1-amino-l,3a,8--tri-metil-pirrolo/2,3-b/indol; 1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-6-metoxi-5- (4-/piridinil-metoxi-carboni]. -amino)-1,3a,8-tri-metil-pirrolo/2,3-b7indol; 5-(butil-tio-carbonil-amino)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-l,3a,8-tri- -metil-pirrolo/2,3-b/indol; 1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-5-(2-tio-feno-carbonil-amino)-1,3a,8-tr j. -metil-pirrolo/2,3-b/indol; 1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-5-(2-metil-propionil-amino)-1,3a,8-tri--metil-pirrolo/2,3-b/indol; 26

5-benzoil-amino-l, 2,3,3a,8, 8a-hexa-hidro-l,3a,8-tri-metil-pirro-lo-/2,3-b/indol; 5-etiloxalilamino-l,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-l,3a,8-tri-metil-pir-rolo/2,3-b/indol; 1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-5-fenoxi-carbonil-amino-3a,8-di-metil--l-propargil-pirrolo/2,3-b/indol; 1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-5-metoxi-carbonil amino-l-metoxi-carbo-nil-8-metil-pirrolo/2,3-b/indol; e 1-acetil-l,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-8-metil-5-fenoxi-carbonil-ami-no-pirrolo/2,3-b/indol.

Os exemplos seguintes apresentam-se para íIueb trar esta invenção. EXEMPLO 1 1,2,3,3a,8,8a-Hexa-hidro-5-nitro-l,3a,8-tri-metil-pirrolo/2,3-b/indol A uma solução agitada de l,2,3,3a,8,8a-hexa--hidro-1,3a,8-pirrolo/2,3-b/indol (25,0 g) em acetonitrilo (500 ml) a 0°C, adicionou-se tetra-fluoro-borato de nitrõnio (18,65 g) dissolvido em acetonitrilo (500 ml), gota a gota, durante um período de 0,5 horas. Agitou-se a mistura de reacção a 0GC duran te 1 hora e permitiu-se que aquecesse até ã temperatura ambiente durante mais uma hora. Adicionaram-se gelo e uma solução diluida de NaHCO^ e, em seguida, cloreto de metileno (800 ml).

Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com cloreto de metileno (2x200 ml). Combinaram-se as cama das orgânicas, secaram-se (Na2S0^), e concentraram-se para proporcionar um õleo ao qual se fez a cromatografia, duas vezes, em gel de sílica, diluida, primeiro, com 2,5% de metanol/acetato de etilo e, depois, com 2% de metanol-cloreto de metileno para proporcionar 1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-5-nitro-l,3a,8-tri-metil-pir-rolo/2,3-b/indol (7,7 g). ANÃLISE:

* Calculado para C.-H.. cELO : 63.14%C 6.94%H 16.99%N • lo 16 3 2

. Encontrado: 62.86%C 6.90%H 16.82%N - 27 - /

EXEMPLO 2 5,7-Di-nitro-l,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-l,3a/8- tri-metil-pirrolo/2,3-b/indol A uma solução agitada de l,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-l,3a,8-tri-me-til-pirrolo/2,3-b/indol (3,7 g) em acetonitrilo (100 ml) a 0°C, adicionou-se tetra-fluoro-borato de nitrónio (5,lg) dissolvido em acetonitrilo (100 ml), gota a gota, durante um período de 0,5 horas. Agitou-se a mistura de reacção a 0°C durante 1 hora e per mitiu-se que aquecesse â temperatura ambiente durante mais 1 hora. Adicionou-se gelo e uma solução diluida de NaHCO^ e, em seguida, cloreto de metileno (200 ml). Separaram-se as camadas e extraiu-se a porção aquosa com cloreto de metileno (2x50 ml). Combinaram-se as camadas orgânicas, secaram-se (E^SO^), e concentraram-se para proporcionar um óleo ao qual se fez a cromato-grafia em gel de sílica (diluida com 2:1 de hexano/acetona) para proporcionar 5,7-di-nitro-l,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-l,3a,8-tri--metil-pirrolo/2,3-b/indol (1,8 g). ANÃLISE:

Calculado para C,~H N .0,,: 53.40ÍC 5.53%H 19.17%N 13 16 4 4

Encontrado: 53.11%C 5.44%H 19.14%N EXEMPLO 3

Meso-tartarato de 1,2,3,3a,8,8a-Hexa-hldro-5-(metil-amino-carbo-nil-amino)-1,3a,8-tri-metil-pirrolo/2,3-b/indol hemi-hidratado

Dissolveu-se 1,2,3,3a,8,8a-Hexa-hidro-5-nitro -1,3a,8-tri-metil-pirrolo-/2,3-b/indol (2,6 g) em acetato de eti lo (100 ml) e hidrogenou-se num dispositivo Parr a 45 psi (libras por polegada quadrada) utilizando (250 mg), como um ca talisador. Completou-se a redução dentro de três horas. Filtrou--se a mistura de redução directamente para um balão lavado com azoto. Arrefeceu-se a mistura a 0°C, adicionou-se uma solução de isocianato de metilo (0,6 g) em acetato de etilo (100 ml), duran te um período de 2 horas e agitou-se a mistura durante mais 2 horas à temperatura ambiente. Lavou-se a mistura com água (2 x x 100 ml), secou-se (Na2SO^), concentrou-se e purificou-se por cromatografia intermitente (eluida com 15% de MeOH/EtOAc). Con- - 28 -

centraram-se as fracções puras para proporcionar 1,2,3,3a,8,8a--hexa-hidro-5-(metil-amino-earbonil-amino)-1,3a,8-tri-metil-pir-rolo/2,3-b/-indol (1,05 g). Preparou-se o meso-tartarato por diss solução da base livre em éter (200 ml) e MeOH (10 ml) e adicionando uma solução de ácido meso-tartãrico em êter. ANÃLISE:

Calculado para C^I^N^O^C^HgOgel/^E^O:

52.64%C 6.75%H 12.92%N

Encontrado: 52.66%C 6.47%H 12.90%N EXEMPLO 4

Oxalato de 1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-5-(metoxi-carbonil-amino)--1,3a,8-tri-metil-pirrolo/ 2,3-b/indol

Dissolveu-se 1,2,3,3a,8,8a-Hexa-hidro-5-nitro -l,3a,8-tri-metil-pirrolo-/2,3-b/indol (1,0 g) em acetato de eti lo (100 ml) e hidrogenou-se num dispositivo Parr a 45 psi utilizando PtC^ (100 mg) como um catalisador. Completou-se a redução em 2 horas. Filtrou-se a mistura de redução directamente para um balão lavado com azoto. Adicionou-se 4-di-metil-amino-piridi-na (50 mg), arrefeceu-se a mistura a 0°C e adicionou-se uma solu çâo de pirocarbonato de dimeiilo (0,54 g) em acetato de etilo (50 ml) durante um período de uma hora. Concentrou-se a mistura e purificou-se por cròmatografia intermitente em gel de sílica (eluida com 15% de MeOH/EtOAc).

Concentraram-se as fracções puras para proporcionar 1,2,3,3a,8, 8a-hexa-hidro-5-(metiloxi-carbonil-amino)-1,3a,8-tri-metil-pirro lo/2,3-b/indol (0,4 g) e preparou-se o sal oxalato por dissolução da base livre no êter. e uma quantidade mínima de metanol e adicionou-se uma solução de ácido oxãlico em êter. ANãlise:

Calculado para C Encontrado: 15H21N3°2oC2H2° 4:

55.87%C 6.08%H 11.50%N 55.66%C 6.28%H 11.42%N - 29 - /

EXEMPLO 5

Qxalato de 5-(etoxi^-carbonil-amino) l,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-l, 3a,8-tri-metil-pirrolo/2,3-b/indol

Dissolveu-se 1,2,3,33,8,8a-hexa-hidro-5-nitro -1,3a,8-tri-metil-pirrolo-/2,3-b/indol (1,0 g) em acetato de eti lo (100 ml) e hidrogenou-se num dispositivo Parr a 45 psi utilizando Pt02 (100 mg) como um catalisador. Completou-se a redução em duas horas. Filtrou-se a mistura de redução directamente para um balão lavado com azoto. Adicionou-se 4-di-metil-amino-piridi-na (50 mg) e trietil-amina (0,14 g), arrefeceu-se a mistura a 0° C e adicionou-se uma solução de cloroformiato de etilo (0,44 g) em acetato de etilo (70 ml) durante um período de 1,5 horas. Lavou-se a mistura com água (2 x 100 ml), secou-se (Na2S0^), con ? centrou-se e purificou-se por cromatografia intermitente em gel de sílica (eluida em 15% de MeOH/EtOAc). Concentraram-se as frac ções puras para proporcionar 5-etoxi-carbonil-amino-l,2,3,3a,8, 8a-hexa-hidro-l,3a,8-tri-metil-pirrolo/2,3-b/-indol (0,6 g). Pre’ pararam-se os sais oxalatos por dissolução da base livre em éter (200 ml) e uma quantidade mínima de MeOH (20 ml) e adição de uma solução de ácido oxálico em éter. ANÁLISE;

11.07%N 11.03%N

Calculado para c;l6H23N3°2oC2H2°4! 56.97%C 6.65SH

Encontrado: 56.93%C 6.58%H EXEMPLO 6 1,2,3,3a,8,8a-Hexa-hidro-5-(tri-cloro-etoxi-carbonil-amino)-1,3a ,8-tri-metil-pirrolo/2,3-b/indol

Dissolveu-se l,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-5-nitro -l,3a,8-tri-metil-pirrolo-/2,3-b7indol (2,2 g) em acetato de e-tilo (100 ml) e hidrogenou-se num dispositivo Parr a 45 psi utilizando Pt02 (160 mg) como um catalisador. Completou-se a redução em 3 horas. Filtrou-se a mistura de redução directamente pa-* ra um balão lavado com azoto. Adicionou-se 4-di-metil-amino-piri . dina (0,109 g) e tri-etil-amina (0,89 g) , arrefeceu-se a mistura - 30 - ΐ

a 0°C e adicionou-se uma solução de cloroformiato de tri-cloro--etilo (1,88 g) em acetato de etilo (100 ml) durante um período de 2 horas. Lavou-se a mistura com água (2 x 100 ml), secou-se (Na2S0^), concentrou-se e purificou-se por cromatografia intermitente em gel de sílica(eluida com 15% de MeOH/EtOAc). Concentraram-se as fracções puras para proporcionar l,2,3,3a,8,8a-hexa -hidro-5-(tri-cloro-etoxi-carbonil-amino)-1,3a,8-tri-metil-pirro lo/2,3-b/indol (0,8 g). ANÁLISE;

Calculado para C,rH Cl N 0o: 48.90%C 5.14%H 10.70%N 16 20 3 3 2

Encontrado: 49.08%C 5.06%H 10.77%N EXEMPLO 7

Oxalato de 5-(propoxi-carbonil-amino)-cis-l,2,3,3a,8,8a-hexa-hi-dro-1,3a,8-tri-metil-pirrolo/2,3-b/indol

Carregou-se um frasco Parr de 500 ml com 0,370 gramas de catalisador óxido de platina e 1,51 g de 5-nitro -1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-l,3a,8-tri-metil-pirrolo/2,3-b/indol em 250 ml de acetato de etilo de categoria para HPLC. Colocou-se o frasco num dispositivo Parr, purgou-se com gás de hidrogénio, e agitou-se â temperatura ambiente a uma pressão media de 55 psi de hidrogénio. Depois de 24 horas, filtrou-se a solução directa-mente para um balão purgado com azoto para remover o catalisador. Ã solução agitada mecanicamente adicionaram-se 0,66 g de tri-e-til-amina, 0,19 g de 4-di-metil-amino-piridina, e mais 50 ml de acetato de etilo de categoria para HPLC. Arrefeceu-se a solução a 0°C utilizando um banho de gelo/ãgua e tratou-se, gota a gota, com uma solução de 0,72 g de cloroformiato de propilo em 150 ml de acetato de etilo de categoria para HPLC. Controlou-se a reac-ção por análise de camada fina em gel de sílica. Extinguiu-se a reacção com 150 ml de água e agitou-se a mistura resultante, vigorosamente, durante 5 minutos e transferiu-se para um funil separador. Removeu-se a fase aquosa e rejeitou-se. Filtrou-se a • fase orgânica seca (Na2SO^) e concentrou-se até um óleo escuro . no vácuo. 0 óleo mostrou ser uma mistura multi-componente que se - 31 - 4

separou por HPLC preparativa em gel de sílica. Dissolveu-se o ô-leo puro em 150 ml de éter di-etílico anidro e tratou-se, gota a gota, com agitação, com um ligeiro excesso de ácido oxãlico anidro em éter di-etílico anidro. Recolheram-se os sólidos resultantes por filtração, sob atmosfera inerte, e lavaram-se, no funil, com pequenas porções de êter di-etílico anidro para proporcionar 1,07 do produto oxalato como um sólido em pó, p.f. 153--155°C (dee.). ANÃLISE:

Calculado para ci7H25N3°2#C2^2°4: 58.00%C 6.92%H 10.68%N

Encontrado: 58.66%C 6.88%H 10.95%N EXEMPLO 8

Oxalato de 5-(t-butoxicarbonilamino)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-1,3a,8-trimetilpirrolo/2,3-b/indol

Dissolveu-se 1,2,3,3a,8,8a-Hexa-hidro-5-nitro -l,3a,8-tri-metil-pirrolo/2,3-b7indol (l,9g)em acetato de etilo e hidrogenou-se num dispositivo Parr a 45 psi utilizando PtC>2 co mo um catalisador. Completou-se a redução em 2 horas. Filtrou--se a mistura de redução directamente para um balão lavado com azoto contendo carbonato de di-terc-butilo (1,8 g) . Adicionou-se 4-di-metil-amino-piridina (85 mg) e agitou-se a mistura de reac-ção durante 3 horas ã temperatura ambiente. Adicionou-se água (50 ml) e separaram-se as camadas. Secou-se a solução de acetato de etilo sobre Na2S04, filtrou-se e cpncentrou-se para proporcio nar um óleo que se purificou por cromatografia em gel de sílica (eluida com 15% de MeOH/EtOAc). Recolheram-se as fracções puras e concentraram-se para proporcionar a base livre (800 mg), que se transformou no seu sal oxalato por dissolução em êter (100 ml e adição de uma solução de ácido oxãlico (300 mg) em êter (25 ml ANÃLISE:

Calculado para c18H27N306oC2H404: 58.95%C 7.17%H 10.31%N

Encontrado: 58.81%C 7.10%H 10.21%N 32

EXEMPLO 9

Oxalato de l,2,3,3a,8,8a-Hexa-hidro-5-(fenoxi-carbonil-amino)-1,3a,8-tri-metil-pirrolo/2,3-b/indol

Dissolveu-se 1,2,3,3a,8,8a-Hexa-hidro-5-nitro -1,3a,8-tri-metil-pirrolo-/2,3-b/indol (2,2 g) em acetato de eti lo (100 ml) e hidrogenou-se num dispositivo Parr a 45 psi utilizando PtC>2 (220 mg) como um catalisador. Completou-se a redução em 2 horas. Filtrou-se a mistura de redução directamente para um balão lavado com azoto. Adicionou-se 4-di-metil-amino-piridina (0,100 g) e tri-etil-amina (0,9 g), arrefeceu-se a mistura a 0° C e adicionou-se uma solução de cloroformiato de fenilo (1,4 g) em acetato de etilo (100 ml) durante um período de 1,5 horas. La vou-se a mistura com água (2 x 100 ml), secou-se (Na2SO^), concentrou-se e purificou-se por eromatografia intermitente (eluida com 15% de MeOH/EtOAc). Concentraram-se as fracções puras para proporcionar 1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-5-(fenoxi-carbonil-amino)-1,3a,8-tri-metil-pirrolo/2,3-b/indol (0,66 g), que se transformou num sal oxalato por dissolução em éter (200 ml) e metanol (20 ml) e adição de ácido oxãlico (0,16 g) em êter. ANÃLISE:

Calculado para ^2^23^3^2^2^2^4: 61.82%C 5.90%H 9.83%N

Encontrado: 61.75%C 5.93%H 10.04%N EXEMPLO 10

Oxalato de 5-(4-metoxi-fenoxi-carbonil-amino)-l,2,3,3a,8,8a-hexa hidro-1,3a,8-tri-metil-pirrolo/2,3-b/indol

Dissolveu-se 1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-5-nitro ;-1,3a,8-tri-metil-pirrolo/2,3-b/indol (3,8 g) em acetato de etilo (200 ml) e hidrogenou-se num dispositivo Parr a 45 psi utilizando Pt02 (380 mg) como um catalisador. Filtrou-se a mistura de redução directamente num balão lavado com azoto. Adicionou-se 4--di-metil-amino-piridina (183 mg) e tri-etil-amina (3,0 g) e ar-. refeceu-se a mistura a 0°C antes da adição de uma solução de cio | roformiato de 4-metoxi-fenilo (2,8 g) em acetato de etilo (60 ml) - 33 - 1 I* ·

durante um período de 1,5 horas. Lavou-se a mistura com água (2 x 100 ml), secou-se (Na2S0^), concentrou-se e purificou-se por cromatografia intermitente. Concentraram-se as fracções puras para proporcionar 5-(4-metoxi-fenoxi-carbonil-amino)-1,2,3, 3a,8,8a-hexa-hidro-l,3a,8-tri-metil-pirrolo/2,3-b/indol (1,Og). Preparou-se o sal oxalato por dissolução da base livre em Et20 (200 ml) e adição de ácido oxãlico (240 mg) em Et20 (40 ml). ANÁLISE:

60,39%C 5.95%H 9.18%N 59.97%C 5.88%H 9.35%N

Calculado para C2iH25H3°3oC2H2°4: Encontrado: EXEMPLO 11

Oxalato de 5-(4-cloro-fenoxi-carbonil-amino)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-1,3a,8-tri-metil-pirrolo/2,3-b/indol

Carregou-se um frasco Parr de 500 ml com 0,450 g de catalisador oxido de platina e 7,23 g de 5-nitro-l,2,3,3a, 8,8a-hexa-hidro-l,3a,8-tri-metil-pirrolo/2,3-b/indol em 250 ml de acetato de etilo para HPLC. Colocou-se um frasco num dispositivo Parr, purgou-se com gás hidrogénio, e agitou-se â temperatu ra ambiente a uma pressão média de 55 psi de hidrogénio. Depois jde 24 horas, filtrou-se a solução directamente num balão purgado com azoto para remover o catalisador de hidrogenação. Ã solução agitada mecanicamente adicionaram-se 2,94 g de tri-etil-amina, 0,37 g de 4-di-metil-amino-piridina, e mais 40 ml de acetato de etilo para HPLC. Arrefeeeu^se a solução a 0°C utilizando um banho de gelo/ãgua e tratou-se, gota a gota, com uma solução de 5,54 g de cloroformiato de 4-clorofenilo em 250 ml de acetato de etilo para HPLC. Controlou-se a reacção por análise de camada fi na em gel de sílica. Extinguiu-se a reacção com 150 ml de água e agitou-se a mistura resultante, vigorosamente, durante 10 minutos e transferiu-se para um funil separador. Removeu-se a fase aquosa e rejeitou-se. Filtrou-se a fase orgânica seca (Na^O^) e concentrou-se até uma espuma escura, no vácuo. A espuma demons trou ser uma mistura multi-componente que se separou por HPLC • preparativa em gel de sílica para proporcionar 1,51 g de tom óleo - 34 -

puro. Dissolveu-se o óleo puro em 250 ml de éter di-etílico anidro e filtrou-se, e tratou-se o filtrado, gota a gota, com agita ção, com um ligeiro excesso de acido oxãlico anidro em éter di--etílico anidro. Recolheu-se o precipitado resultante por filtra ção sob uma atmosfera inerte e lavou-se, no funil, com pequenas porções de êter di-etílico anidro para proporcionar um sólido em pó, p.f. 110°C (dec.). ANÁLISE:

Calculado para C2qH22CIN302oC2H204: 57.21%C 5.24%H 9.10SN

Encontrado: 57.23%C 5.35%H 9.36%N EXEMPLO 12 5-(2,6-di-metil-fenoxi-carbonil-amino)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro--1,3a,8-tri-metil-pirrolo/2,3-b/indol

Dissolveu-se 1,2,3,3a,8,8a-Hexa-hidro-5-nitro -1,3a,8-tri-metil-pirrolo/2,3-b/-indol (3,0 g) em acetato de eti lo (200 ml) e hidrogenou-se num dispositivo Parr a 45 psi utilizando Pt02 (300 mg) como um catalisador. Filtrou-se a mistura de redução direetamente para um balão lavado com azoto. Adicionou-!-se 4-di-metil-amino-piridina (145 mg) e tri-etil-amina (2,4 g) e arrefeceu-se a mistura a 0°C. Adicionou-se uma solução de elo-roformiato de 2,6-di-metil-fenilo (2,2 g) em acetato de etilo (60 ml) durante um período de 1,5 horas. Lavou-se a mistura com agua (2 x 100 ml), seeõu-se (Na2S04), concentrou-se e purificou--se por cromatografia intermitente em gel de sílica. Concentraram-se as fracções puras para proporcionar 5-(2,6-di-metil-feno-xi-carbonil-amino-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-l,3a,8-tri-metil-pir-rolo/2,3-b/indol (2,0 4 g). i !ANÁLISE:

Calculado para C Encontrado: 22H27N3°2:

72.30%C 7.45%H 11.50%N 71.86SC 7.43%H 11.56%N - 35 - EXEMPLO 13 5-(Benzoxi-carbonil-amino)-1,2,3, 3a-8,8a-hexa-hidro-l,3a,8-tri--metil-pirrolo/2,3-b/indol

Dissolveu-se 1,2,3,33,8,8a-Hexa-hidro-5-nitro -1,3a,8-tri-metil-pirrolo-/2,3-b/indol (2,2 g) em acetato de eti lo (100 ml) e hidrogenou-se num dispositivo Parr a 45 psi utilizando Pt02 (220- mg) como um catalisador . Completou-se a redução em duas horas. Filtrou-se a mistura de redução direetamente para um balão lavado com azoto. Adicionou-se 4-di-metil-amino-piridi-na (0,100 g) e tri-etil-amina (0,9 g), arrefeceu-se a mistura a 0°C e adicionou-se uma solução de cloroformiato de benzilo (1,5 g) em acetato de etilo (100 ml) durante um período de 1,5 horas. Lavou-se a mistura com água (2 x 100 ml), secou-se (Na2S04), con centrou-se e purificou-se por cromatografia intermitente em gel de sílica (eluida com 15% de MeOH/EtOAc). Concentraram-se as fra cções puras para proporcionar 5-(benzoxi-carbonil-amino)-1,2,3, 3a-8,8a-hexa-hidro-l,3a,8-tri-metil-pirrol-/2,3-b/indol (1,2 g). ANÃLISE;

Calculado para C2iH25N3Q2: 71.75%C 7.18%H 11.96%N

Encontrado: 71.70%C 7.16%H 11.98%N EXEMPLO 14: 5-(4-Cloro-benzoíl-amlno)-l,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-l,3a,8-tri--metil-pirrolo/2,3-b7indol

Dissolveu-se 1,2,3a,8,8a-Hexa-hidro-5-nitro-l,3a,8-tri-metil-pirrolo/2,3-b/-indol (6,8 g) em acetato de etilo (300 ml) e hidrogenou-se num dispositivo Parr a 45 psi utilizando Pt02 (680 mg) como um catalisador. Filtrou-se a mistura de redução direetamente num balão lavado com azoto, adicionou-se 4-di-metil-amino-piridina (330 mg) e tri-etil-amina (5,5 gramas) e arrefeceu-se a mistura a 0°C. Adicionou-se uma solução de cio reto de 4-cloro-benzoílo (4,4g) em acetato de etilo (100 ml) du-. rante um período de 1,5 horas. Lavou-se a mistura com água (2x j xl50 ml), secou-se (Na2SO^), concentrou-se e purificou-se por - 36 - ί

cromatografia intermitente. Concentraram-se as fracções puras pa ra proporcionar 5-(4-cloro-benzoíl-amino)-1,2,3,33,8,8a-hexa-hi-dro-1,3a,8-tri-metil-pirrolo/2,3-b/indol (2,5 g) como um sólido. ANÁLISE:

Calculado para C20H22CIN3O: 67.50%C 6.23%H 11.81%N

Encontrado: 67.20%C 6.30%H 11.91%N EXEMPLO 15: 5-(t-Butoxi-carbonil-N-metil-amino)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-l, 3a,8-tri-metil-pirrolo/2,3-b7indol

Dissolveu-se 5-(t-Butiloxi-carbonil-amino)-1, 2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-l,3a,8-tri-metil-pirrolo/2,3-b/indol (1,7 g) em THF seco (15 ml) sob atmosfera de azoto e arrefeceu-se a -78°C num banho de gelo seco/acetona. Adicionou-se uma solução 1M de bis(tri-metil-silil) amida de lítio (7,2 ml) em THF por meio de uma seringa. Agitou-se a solução a -78°C durante 15 minu tos, aqueceu-se â temperatura ambiente e arrefeceu-se de novo a -78°C antes da adição de sulfato de di-metilo (0,74 g) em THF (5 ml) por intermédio de uma seringa. Agitou-se a mistura durante 1 hora e permitiu-se que aquecesse â temperatura ambiente e adicionou-se ãgua para extinguir a reacção. Adicionou-se acetato de etilo (100 ml) e lavou-se a mistura com uma solução salina (20 ml), secou-se (Na2S0^), concentrou-se e purificou-se por cro matografia intermitente (eluida com 15% de MeOH/EtOAc). Concentraram-se as fracções puras para proporcionar 5-(t-butoxi-carbo-nil-N-metil-amino)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-l,3a,8-tri-metil-pir rolor/2,3-b/indol () .,42 g) . EXEMPLO 16: 5-(N-metil-amino-carbonll-N-metil-amino)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hi-dro-1,3a,8-tri-metil-pirrplo/2,3-b/indol

Aqueceu-se 5-(t-Butoxi-carbonil-N-metil-amino • )-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-l,3a,8-tri-metil-pirrolo/2,3-b/indol - 37 -

Claims

» »1

(100 ml), sob atmosfera de azoto, sem solvente a 200 a 210°C, num banho de õleo. Depois de uma hora, a TLC (cromatografia de camada fina) indicou uma conversão num novo composto. Parmitiu--se que o balão arrefecesse atê â temperatura ambiente e adicionou-se di-cloro-metano (5 ml) e, em seguida, adicionou-se lentamente uma solução de isocianato de metilo (18 mg) em di-cloro--metano durante um período de 45 minutos. Lavou-se a mistura com água (2 ml), secou-se (Na2S0^), concentrou-se e purificou-se por cromatografia intermitente (eluida com 15% de MeOH/EtOAc). Con-centraram-se as fracções puras para proporcionar 5-(metil-amino-carbonil-N-metil-amino)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-l,3a,8-tri-me-til-pirrolo/2,3-b/indol (OpS g). REIVINDICAÇÕES a - 1 Processo para a preparação de um composto de fórmula I

38 -

em que X é 0,S,NH,H-alquilo inferior ou N-aril-alquilo inferior; Y é hidrogénio, flúor, cloro, nitro, alquilo inferior alcoxi inferior ou tri-alquil inferior-sililo; ê alquilo inferior, alquilo inferior substituido por halogê-neo, arilo, aril-alquilo inferior, ciclo-alquilo, hetero-arilo, ou hetero-aril-alquilo inferior; R2 ê hidrogénio, alquilo inferior ou aril-alquilo inferior; Rg é alquilo inferior ou aril-alquilo inferior; R4 ê hidrogénio, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, aril-alquilo inferior, formilo, alquilo inferior-carbo nilo, aril-alquil inferior-carbonilo ou alcoxiinferior-carboni-lo; Rg ê hidrogénio ou alquilo inferior; e m é G ou 1, com a condição de quando m fôr 0, R1 pode também ser hidrogénio ou um seu sal de adição de ãcido farmaceuticamente aceitável, caracterizado por a) se fazer reagir um composto da fórmula XIII

em que R^, R^, R^ e Y sao como definido anteriormente, com um isoeianato da fórmula R^NCO em que R^ ê como definido anteriormente excepto hidrogénio, para próporcionar um composto da fórmula I, em que R^, R2, Rg, R^, R^ e Y são como definido anteriormente, X ê NH e R2 ê hidrogénio, b) se alquilar opcionalmente um composto da fórmula I como obtido no passo a), com um halogeneto da fórmula R2Hal, em que R2 e como definido anteriormente excepto hidrogénio, 39

para proporcionar um composto da fórmula I em que R^, R^, R^/ Y e R^ são como definido anteriormente excepto que R2 pode não ser hidrogénio, ou c) se fazer reagir um composto da fórmula XIII com um composto da fórmula R^-X'-C0C1(XVIa) em que R^ ê como definido anteriormente, Hal ê Cl ou Br e X representa 0 ou S, para proporcionar um composto da fórmula I, em que R^ R3, R4 e Rj. são. como definido anteriormente, X' é 0 ou S e R2 é hidrogénio, com a condição de se na reacção anterior R^ fôr butilo terciário, se utilizar dicarbonato de di-terc-butilo em vez do composto XVIa, ou b) se alquilar um composto da fórmula I como obtido no passo c) anterior, com um halogeneto da fórmula R2 Hal ou com um dissulfato da fórmula R2OSO2OR2/ ou um mesilato da fórmula R20S02CH3, em que R2 ê como definido anterior mente excepto hidrogénio e Hal representa Cl, Br ou I, para proporcionar um composto da fórmula I, em que R^, r2, R3, R^, Rçj e Y são como definido anteriormente exceg to que R3 pode. não ser hidrogénio e X* ê 0 ou S, ou e) se fazer reagir opcionalmente um composto da fórmula I como obtido no passo c) anterior, em que R^, R2, R3> R^ e R,- são como definido anteriormente, X' é O ou S e Y ê hidrogénio com N-cloro-succinimida, N-bromo-succinimida ou NC^BF^ para proporcionar um composto da fórmula I, em que Y ê Cl, Br ou N02 na posição de C^, R^, R2^ R3/ R^ e Rc são como definido anteriormente e X' ê 0 ou S, ou D f) se fazer reagir opcionalmente um composto da fórmula XIII com anidrido fõrmico ou anidrido fõrmico-acêtico pa ra se obter um composto de fórmula I, em que R^ é hidrogénio, m ê 0, R,, R4, Rj. e Y são como definido anteriormente e r2 ê hidrogénio, ou g) se fazer reagir opcionalmente um composto da fórmula XIII com um cloreto ácido da fórmula R^COCl em que R1 ê como definido anteriormente, para proporcionar um composto da fõrmuh I em que m ê 0, R2 ê hidrogénio e R^ R3, R^ e R^ são como definido anteriormente ou . h) se converter um composto da fórmula I como obtido no pajs * so d) anterior, em que X' ê 0, R, ê terc-butilo, R , R , 1 3 4 40 - I » · ft

Rg e Y são como definido anteriormente e R2 é como definido anteriormente excepto hidrogénio a uma temperatura de cerca de 150-200°C numa amina; e num segundo passo se fazer reagir opcionalmente a amina formada da fórmula XXIII

(XXIII) em que Ry R4, Rj e Y são como definido anteriormente e 1*2 é como definido anteriormente excepto hidrogénio com um isocianato da fórmula R^NCO em que R^, ê como definido anteriormente excepto hidrogénio, para proporcionar um composto da fórmula I em que X ê NH, R^, R^f R^/ R^ e Y são como definido anteriormente e R2 ê como definido anteriormente excepto hidrogénio, ou i) se fazer reagir um composto da fórmula XXIII com um cloreto acido da fórmula R^COCl em que R^ ê como definido anteriormente, para se obter um composto da fórmula I, em que m é 0, Rg, R^, R,- e Y são como definido anteriormente e R^ e R^ são como definido anteriormente excepto hidrogénio. - 2a - Processo de acordo com a reivindicação 1, carácter izado por Y ser hidrogénio e X ser 0 ou NH. - 3a - • Processo de acordo com a reivindicação 2, ca- j racterizado por R2 ser hidrogénio ou alquilo inferior e R3, R4 e 41 - » »» * R,_ serem alquilo inferior. - 4a - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por se obter l,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-5-(fenoxi-car-bonilamino)-1,3a,8-trimetil-pirrolo/2,3-b/indol. - 5a - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por se obter 5-(4-cloro-fenoxi-carbonilamino)-l,2,3, 3a, 8,8a-hexa-hidro-l,3a,8-trimetil-pirrolo/2,3-b/indol. - 6a - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por se obter 5-(t-butoxi-carbonilamino)-1,2,3,3a,8, 8a-hexa-hidro-l,3a,8-trimetil-pirrolo/2,3-b/indol. - 7a - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por se obter 5-(benzoxi-carbonilamino)-1,2,3,3a,8, 8a-hexa-hidro-l,3a,8-trimetil-pirrolo/2,3-b/indol. A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente norte-americano apresentado em 1 de Fevereiro de 1990 ', sob o numero de série 480,706. Lisboa, 31 de Janeiro de 1991

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