PT93898A - Processo para a preparacao de tetra-hidro-isoquino {2,1-c} {1,3}benzodiazepinas e de uma composicao farmaceutica que as contem - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de invenção de HOECHST-ROUSSEL PHAMACEU-TICALS I1COEPORATED, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em Route 202-206 Uorth, Bomerville, New Jersey 08876, Estados Unidos da América, (inventores: lawrence leo Martin e Richard C. Allen, residentes nos E.U.A.) para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE TETRA-HIDRO-ISOQUIIO feq-Cl DL,31 BEIZ0D1AZEPIMAS E DE UMA COMPOSIÇÃO' FARMACÊUTICA QUE AS COUTEM".

Descrição

A presente invenção refere-se a tetra-hi-dro-isoquino [2,1-cj jl,3] -benzo-diazepinas de fórmula geral I

(I) em que X e T representam independentemente hidrogénio, halo-géneo } alquilo inferior, alcoxi inferior ou -CP^, e R representa hidrogénio ou alquilo inferior e seus sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. A invenção refere-se tamhém a novos com- 1

postos de fórmula geral

(II) em que X e Y possuem as significações definidas antes, R^ representa hidrogénio e R^CO, em que R^ representa hidrogénio ou t-butilo, e R2 representa hidrogénio e R^CO, em que R^ representa hidrogénio e alquilo inferior, os quais são úteis como intermediários para a síntese dos compostos de fórmula geral I.

Ao longo da descrição e das reivindicações anexas, uma determinada fórmula química ou uma determinada designação englobarão todas as formas estereoisomérias, óp-ticas e geométricas para as quais é possível a ocorrência desses isómeros, e bem assim os seus solvatos e seus sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, tais como por exemplo os hidratos.

Ha definição anterior o termo “inferior" significa um grupo contendo entre 1 e 6 átomos dé carbono. O termo "alquilo" refere-se a um hidrocarboneto de cadeia linear ou. ramificada que não contenha qualquer insaturação, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, terc-butilo e grupos pentilo e hexilo de cadeia linear e ramificada, etc. 0 termo "halogéneo" refere-se a um membro da família dos halogéneos constituída por átomos de fluor, cloro, bromo e iodo. 0 termo "alcoxi" refere-se a um substituinte monovalente constituído por grupos alquilo ligados através de um átomo de oxigénio de um éter, por exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi e grupos pentoxi e hexoxy de cadeia linear e ramificada, etc.

Os compostos da presente invenção são preparados pelo processo adiante descrito. Os substituintes X, Y, R, R-, R, R-z e R, possuem as significações definidas V 2’ σ antes salvo quando especificado de outro modo 2 1 ~!ΙΙ*ΤΚίι

Selecciona-se uma f-acilado-o~toluidina de fórmula geral XII. Estes compostos encontram-se comercialmente disponíveis ou são conhecidos na especialidade e podem ser facilmente sintetizados utilizando técnicas normalizadas com reagentes conhecidos. Relativamente a esta questão faz-se referência a "¥. Euhrer e H.¥. Gschwend, J. Org. Chem. 44, 1133-1136 (1979)", onde se encontra descrita a síntese de compostos de fórmula geral III, em que Zi representa 0 átomo de hidrogénio.

-c(ch3)3 (III)

Converte-se 0 composto m no intermediário de di-lítio de fórmula geral — + 0 li 1 .i=c-c(ch3)3 CH2 lí+ (IV) A reacção de litiação de compostos aromáticos com um composto de n-alquil-lítio encontra-se exemplificada em J, M. Muchowski e M. Venuti, J. Org. Chem. 45, 4798-4801 (1980) e ¥. Euhrer e H. ¥. Uschwend, J. Org. Chem. 44, 1133-1136 (1979). Um método preferencial de acordo com a presente invenção implica a adição lenta de uma solução de um derivado de K-alquil-lítio, por exemplo, l-butil-lítio, num dos seus solventes tal como os hexanos, a uma solução de N-acilado-o-toluidina de fórmula geral (III) num solvente etéreo tal como o éter dietílico, o tetrá-hidrofurano, 0 di-metoxi-etano e um solvente hidrocarhoneto tal como 0 hexano. 0 solvente etéreo e o solvente hidrocarhoneto deverão ser essencialmente inertes ao derivado de n-hutil-lítio para evitar reacçQes secundárias adversas. Durante a adição a temperatura pode variar entre -70^0 e 30°C, aproximadamente, de preferência variando entre -10°C e 30°C. O tempo de reac- - 3 -

Ção para obtenção da mistura resultante varia entre 0,5 horas e 5 horas aproximadamente, variando de preferência entre 1 hora e 2 horas. A reacção efectua-se convenientemente a pressão atmosférica. Â quantidade de n-butil-lítio utilizado varia até cerca de 10$ em excesso dos dois equivalentes molares necessários para a reacção. É necessário eliminar a humidade da mistura de reacção. Em consequência, a reacção efectua-se convenientemente em atmosfera essencialmente seca, por exemplo, sob azoto anidro, etc.

Paz-se reagir um composto de fórmula geral IV como um composto de fórmula geral V

OO para proporcionar um composto de fórmula geral VI:

Prepara-se o composto de fórmula geral V recorrendo ao método de ”3?.Â. Wehrli and B. Schair, Synthe-sis, 4, 288 (1974)”. Tipicamente efectua-se a reacção dos compostos de fórmulas gerais IV e V num solvente etéreo, por exemplo, o éter dietílico, o tetra-hidrofurano, etc., a uma temperatura compreendida aproximadamente entre -20°C e 10°G, durante um período de tempo compreendido entre 1 e 5 horas, para proporcionar um composto de fórmula geral VI.

Efectua-se a hidrólise do composto de fór mula geral VI sob condiçSes de hidrolização normalizadas tais como, por exempol, recorrendo a um solvente aquoso, por exemplo a água, com um ácido mineral, por exemplo o ácido clorídrico aquoso, o ácido sulfúrico, etc., a uma tem peratura compreendida aproximadamente entre 70°C e a tempe- - 4 - ratura de refluxo durante um período de tempo compreendido entre 5 e 8 horas, seguindo-se a alcalinização normalizada com uma base, por exemplo, com hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etc., para proporcionar um composto de fórmula geral VII (Composto de fórmula geral II em que E^ e Eg representam átomos de hidrogénio).

(VII)

Faz-se reagir a amina aromática de fórmula geral (VII) com o anidrido ácido, 0

II (E4C)20 por exemplo, anidrido acético sob condições de acilação normalizadas, por exemplo na presença de uma base orgânica tal como a piridina, a 4-dimetil-amino-piridina, etc., a uma temperatura compreendida entre -20 e 10°C, durante um período de tempo compreendido entre 1 e 24 horas para proporcionar um composto de fórmula geral VIII.

(VIII)

Efectua-se a ciclização da acetamida aromática por reacção com um agente de ciclo-desidratação para proporcionar os compostos de fórmula geral I. Tipicamente faz-se reagir um composto de fórmula geral VIII com um agente de ciclo-desidratação, por exemplo, com tetracloreto de titânio, pentacloreto de fósforo, oxicloreto de fósforo, etc., num solvente adequado, por exemplo o xileno, ~ 5 -

o cUcloro-metano, ο 1,2-dicloro-etano, etc, a -uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo, durante um período de tempo compreendido entre 1 e 48 horas, para proporcionar um composto de fórmula geral I de acordo com a presente invenção.

Os compostos de fórmula geral I de acordo com a presente invenção são úteis para o tratamento de diversas disfunções da memória earacterizadas por diminuição da função colinérgica, tal como sucede com a doença de Alzheimer.

Essa utilidade demonstra-se pela capacidade desses compostos para restaurar colinergicamente a memória deficiente no ensaio de Aversão pela Escuridão, sendo genericamente activos no intervalo de dosagem mais amplo do que o correspondente aos compostos até agora conhecidos, o que constitui uma vantagem terapêutica distinta.

Ensaio de Aversão pela Escuridão

Neste tipo de ensaio faz-se o teste de morganhos para verificação da sua capacidade para se recordarem de um estímulo desagradável durante um período de 24 horas. Coloca-se um morganho num recinto que contem um compartimento escuro; uma luz incandescente forte obriga-o a deslocar-se para o compartimento escuro onde se lhe administra um choque elóctrico através de placas metálicas existentes no chão. Remove-se o animal do equipamento de ensaio e submete-se a novo teste decorridas 24 horas, para se verificar a sua capacidade de se recordar do choque eléctrico.

No caso de se administrar escopolamina que e um agente anti-colinergico que é conhecido por provocar de preciação da memória, antes da exposição inicial do animal ao teste naquele recinto, o animal entra novamente no compartimento escuro decorrido pouco tempo' após ter sido colocado no recinto de ensaio 24 horas mais tarde. 0 efeito da escopolamina é bloqueado por um composto de teste activo , originando o intervalo maior antes da reentrada do animal . no compartimento escuro. - 6 -

ilniMiiuwW^1

Os resultados de um composto activo exprime-se em percentagens de um grupo de animais nos quais e bloqueado o efeito da eseopolamina, manifestando-se esse efeito pelo acréscimo do intervalo de tempo descrito entre a colocação dos animais no recinto de ensaio e a sua reentrada no compartimento escuro.

QUADRO I

Ensaio de Aversão pela Escuridão

Composto Dose (mg/kg de peso do corpo1) fo de animais com inversão de deficiência de memória induzida pela es-copolamina 8-metil-5,6, 14,14a-tetra-hidro--isoquino 2,1-c 1,5 0.16 21 benzodiazepina 0.25 50 Tacrina (padrão) 0.63 13 Pilocarpina (padrão) 1.25 19

As quantidades eficazes dos compostos da presente invenção podem ser administradas a um paciente por qualquer método conhecido, por exemplo, por via oral na forma de cápsulas ou de pastilhas, por via parenteral na forma de soluçães ou suspensães estéreis e em alguna casos, por via intravenosa na forma de soluçbes estéreis. A base livre dos produtos finais, embora sendo eficazes por si próprios, pode ser formulada e administrada na forma dos seus sais por adição de ácido farmaeeuticamente aceitáveis, . por razbes de estabilidade, conveniência de cristalização, . solubilidade acrescida e semelhantes. - 7 -

Os ácidos úteis para a preparação dos sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a presente invenção, englobam os ácidos inorgânicos tais como os ácidos clorídrico aquoso, bromídrico aquoso, sulfúrico, nítrico, fosfórico e percloórico e também os ácidos orgânicos tais como os ácidos tartárico, cítrico, acético, succínico, málico, fumárico e oxálico.

Os compostos activos de acordo com a presente invenção podem ser administrados oralmente, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veículo comestível. Podem ser encerrados em cápsulas de gelatina ou comprimidos em pastilhas. Para efeitos de administração terapêutica oral» os compostos podem ser incorporados em excipientes na forma de pastilhas, comprimidos, cápsulas, elixires, sus-pensQes, xaropes, bolachas, gomas de mascar e semelhantes. Sstas preparaçães deverão conter pelo menos 0,5$ de composto activo, mas esta percentagem pode variar dependendo da forma particular e convenientemente pode estar compreendida entre 4$ e 75$ em peso da unidade. A quantidade de composto presente numa dessas composiçães é tal que se obtenha uma dosagem adequada. As composiçães e preparaçóes preferenciais de acordo com a presente invenção são preparadas de tal forma que uma unidade de dosagem oral contém entre 1,0 e 300 mg de composto activo.

As pastilhas, as pílulas, as cápsulas, os comprimidos e semelhantes podem conter também os ingrediente seguintes: um ligante tal como a celulose micro-cristalina, goma alcantira ou gelatina; um excipiente tal como o amido ou a lactose, um agente desintegrador tal como o ácido al-gínico, nPrimogelo RM, amido de milho e semelhantes; um lubrificante tal como o estearato de magnésio ou "Sterotex Rw; um agente deslizante tal como o dióxido de silício coloidal; e é possível adicionar o agente edulcorante tal como a sacarose ou a sacarina ou um agente aromatizante tal como a hortelã-pimenta, o salicilato de metilo ou aroma de laranja. • 17o caso de a forma unitária de dosagem ser uma cápsula, po- • de conter, para além dos materiais do tipo anteriormente re- 8 - rerido, um veiculo liquido tal como 11.111 óleo gordo. As ou— tras formas unitarias de dosagem podem conter materiais diversos que modifiquem a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, os revestimentos. Deste modo, as pastilhas ou as pílulas podem ser revestidas com açúcar, goma-laca ou com outros agentes de revestimento entérico. 0 xarope pode conter, para além dos compostos activos, sacarose como agen te edulcorante e alguns conservantes, tintas e corantes e aromas.

Os matérias utilizados para a preparação das diversas composições deverão ser farmaceuticamente puros e não tóxicos nas quantidades utilizadas.

Para efeitos de administração terapêutica parenteral, os compostos activos da presente invenção podem ser incorporados numa solução ou numa suspensão. Estas preparações deverão conter pelo menos 0,1$ do composto referido antes, mas essa percentagem pode variar entre 0,5 e 30$ do seu peso. A quantidade de composto activo nessas composi ÇÕes é tal que permite ohter uma dosagem adequada. Composições e preparações preferenciais de acordo com a presente invenção são preparadas de tal modo que uma unidade de dosagem parenteral contém entre 0,5 e 100 mg de composto acti vo 0

As soluções ou suspensões podem incluir também os componentes seguintes: um diluente estéril tal como a água para injecções, uma solução salina, óleos está-veis, polietileno-glicóis, glicerina, propino-glicol ou outros solventes sintéticos; agentes anti-bacterianos tais com o álcool benzílico ou 0 metil-parabenoj anti-oxidantes tais como o ácido ascórbico ou 0 bi-sulfito de sódioj agentes quelíferos tais como 0 ácido etileno-diamina-tetra-acético; tampões tais como os acetatos, os citratos ou os fosfatos e agentes para ajustar a tonicidade tais como 0 cloreto de sódio ou a dextrose. As preparações parenterais podem ser encerradas em ampolas, em seringas descartáveis ou em frascos de doses múltiplas feitos de vidro ou de plástico.

Os exemplos dos compostos da presente in- - 9 -

venção englobam: 5, 6, 14 14a-tetra-lxidro-isoquino^/2,l-c7/l>37kenz0“áiazepi-na 8-metil-5» 16, 14, 14a-tetra-Mdro-isoquino^2,1-ο77ΐ>37ken-zo-diazepina 8-etil-5, 6, 14, 14a-tetra-Mdro-isoqnino72,l-ç77l> 3jbenzo--diazepina 8-isopropil-5, 6, 14, 14a-tetra-liidro-isoq.uino^5,l-c7/.1,37 benzo-diazepina 8-(n-butil)-5, 6, 14, 14a-tetra“h.idro-isoquinoj/2,l-c77l? 37 benzo-diazepina 8-n-pentil-5, 6, 14, 14a-tetra-Mdro-isoqttino/2,l-e77l> 37 benzo-diazepina 8-(n-hexil)-5, 6, 14, 14a-tetra-bidro-isoquino72,l-c77l> 37 benzo-diazepina 12-cloro-5, 6, 14, 14a-tetra-Mdro-isoquino72,l-c77T>27ben~ zo-diazepina 11- cloro-8-metil-5, 6, 14, 14a-tetra-hidro-isoquino72,l-c7 7Γ, 37b6nz0“áiazePiIla 12- bromo-8-etil-5, 6, 14, 14a-tetra-&idro-isoq-uino72,l-c7 71, 37berLz0_àiazepina 12-bromo-8-(n-bntil)-5, 6, 14, 14a-tetra-hidro-isoquino72,l Λ -c7/l,37benzo-diazepina 12-trifluoro-metil-5,6,14,14a-tetra-bidro-isoquino72,l-ç7 71,37^©azo-diazepina 10-cloro-8-metil-5,6,14,14a-tetra-liidro-isoquino72,l-c77l»3/ benzo-diazepina 10-metil-5,6,14,l4a-tetra-hidro-isoquino72,l-c77í>37benzo--diazepina 12-metoxi-8-(n-propil )-5,6,14,14a-tei;ra-Mdro-isoquino72,l--oJll, 37Penz0-â-iazepina 3-cloro-8-metil-5,6,14,14a-tera-liidro-isoquino72,l-c77l> 37 benzo-diazepina 2-meioxi-8-etil-5,6,14,14a-tetra-hidro-isoquino72,i-c7/i>57 benzo-diazepina 8-metil-5,6,14,14a-tetra-bidro-12-trifl‘aoro-metil-isoqnino L- 10

/2,l-c7/l,37henzo-diazepina 12- fluoro-5,6,14,14a-tetra-liidro-isoquino/2,l-ç7,/l, jfheO.zo--diazepina ll-fluoro-8-(n-p entil )-5,6,14,14a-tetra-hidro-isoquino72,l--cj{!., 37henzo-diazepina 3- cloro-12-fluoro-8-(3-metil-p entil)-5,6,14,14a-tetra-hid.ro -isoquino^2,l-c77l> 37henzo-diazepina 2- fluor-8-etil-5,6,14,14a-tetra-hidro-isoquino72,l-ç77l>37 benzo-diazepina 4- cloro-8-metil-5,6,14,14a-tetra-hidro~isoquino^2,l-ç77l»57 benzo-diazepina 13- fluoro-8-metil-5,6,14,14a-tetra-hidro-isoquino72,l-c7 71, 37h©nz°,,"^iazeP;5-rLa 3- fluoro-8-(i-butil)-5,6,14,l4a-tetrz-hidro-isoq-aino72,l-ç7 71,37benzo-diazepina

Os exemplos que se seguem têm apenas objectivos ilustradivos e não pretendem constituir qualquer limitação da presente invenção. As temperaturas são dadas em graus Celsius salvo quando especificado de outro modo. EXEMPLO 1 2,2-dimetil-l-/2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l-isoquinolinil)-me-til-fenil7uropanainida

Durante 30 minutos tratou-se gota a gota uma solução agitada e arrefecida (-8°C) de I\f-7T2-metil)-fe-nil7~2,2-dimetil-propanamida (3,14 g) e de tetra-hidrofura-110 (25 ml) utilizando uma solução 1,6 M de n-butil-lítios em hexanos (24 ml). Agitou-se a solução resultante com arrefecimento durante 1 hora tendo-se observado a formação de um precipitado. Gota a gota tratou-se a suspensão durante 15 minutos com uma solução de 3,4-di-bidro-isoquinolina (1,81 g) e de tetra-hidrofurano (15 ml), tendo-se mantido a temperatura num valor menor ou igual a 0°C. Agitou-se a solução resultante sob arrefecimento durante 1 hora e depois temperou-se a reacção por adição rápida de água (35 ml). 0 tratamento proporcionou de duas fases líquidas imiscíveis e - ll -

um solido que ficou em dispersão na fase superior. Removeu--se o tetra-hidrofurano num evaporador centrífugo e extra-iu-se a suspensão residual duas vezes com porções de 100 ml de dicloro-metano e depois secou-se (Ia2S04). Filtrou-se a fase organica seca e evaporou-se para proporcionar 4,88 g de um solido. A análise de camada fina (gel de sílica, 5$ de metanol em acetato de etilo) indicou tratar-se de uma^ mistura, tendo-se submetido o produto bruto a uma purificação preliminar por cromatografia líquida de elevado rendimento (HP1C) ("Watere Associates Prep LC/System 500A»’, gel de sílica, amostra aplicada em CH2C12 e submetida a eluição com 5f° de metanol em acetato de etilo). Efectuou-se a combinação das fracções apropriadas e concentrou-se para proporcionar 2,82 g de um sólido. A recristalização a partir de tolueno (25 ml) proporcionou 2,27 g (45$) de 2,2-dime-til-H-/2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l-isoquinolihil)-metil-fenil/ propanamida, p.f. 167,5-168,5°C.

Análise ί

Calculado para 021Ιί26ϊϊ20ί 78.22$C 8.13$H 8.69$I

Encontrado 78.26$C 7.91$H 8.62$N EXEMPLO2 2-/Tl ,2.5.4-tetra-hidro-l-is oquinolinil )me til7 benzonamina

Durante 10,5 horas manteve-se ao refluxo uma solução agitada de 2,2-dimetil-I-/2-(l,2,3,4-tetra-hi-dro-l-isoquinolini)metil-fenil7propanamida (12,5 g) e de ácido clorídrico aquoso 61 (240 ml) e depois deixou-se em repouso durante a noite (cerca de 16 horas) à temperatura ambiente. Ao arrefecer até à temperatura ambiente observou--se a separação de um sólido incolor. Decantou-se a mistura sobre gelo moído, adiciomm-se água (300 ml) e alcanizou-se a mistura com uma solução de hidróxido de sódio a 50$. Ex-traiu-se a mistura turva 3 vezes com porções de 200 ml de CH2C12, combonou-se e secou-se (Ea2S0^), filtrou-se a fase orgânica e concentrou-se para proporcionar um óleo (10,15g) Tendo ficado em repouso à temperatura de 5°o durante 36 ho- - 12- ras verificou-se a formação de uma pequena quantidade de um material cristalino. Triturou-se o óleo com hexano e agitou se o material cristalino nesse óleo tendo-se observado a solidificação completa do óleo. Recolheu-se o sólido por filtração no vácuo, lavou-se com hexano e secou-se no vácuo à temperatura ambiente para proporcionar 8,94 g (72$) de 2--ill,2,3»4-tetra-hidro-l-isoquinolinil)metil7benzenámina no estado sólido, p.f. 69-71°C.

Análise:

Calculado para : 80.64$C 7.6l$H 11.755SJ

Encontrado: 80.60$C 7.64$H 11.62 EXEMPLO 5 2-acetil-l-(2-amino-fenil)metil-l,2,3,4-tetra-hidro-isoqui-nolina

Durante alguns minutos tratou-se gota a gota uma solução agitada e arrefecida com gelo/água de 2-^1 2,3,4-tetra-hidro-l-isoquino-linil)-metil7benzenamina (4,77 g) e de piridina (40 ml), utilizando anidrido acético (2,25 g). Agitou-se a solução durante 15 minutos sob arrefecimento e depois deixou-se em repouso durante a noite (cerca de 16 horas) â temperatura ambiente. Decantou-se a solução sobre água (250 ml) e alcalinizou-se a mistura turva utilizan do uma solrição de hidróxido de sódio a 10$ e depois extraiu -se duas vezes com porçdes de 125 ml de dicloro-metano. E-fectuou-se a combinação, secou-se (Ha^O^), filtrou-se a fase organica e concentrou-se para proporcionar um sólido. A recristalização a partir de tolueno (30 ml) proporcionou 5,60 g (64$) de 2-acetil-l-(2-amino-fenil)metil-l,2,3,4-tetra-hidro-isoqui- nolina

Análise:

Calculado para C18H20H20: 77.11$C 7.19$H 3.930

Encontrado: 77.06$C 7.29$H 3.860 EXEMPLO 4 13 -

egrjssssasnsma^íwa

EXEMPLO 4 8-.metil-5,6 ,14,14a-tetra-hidro-isoquino/2,l-c7/ÍL, 37benzo-diazepina

Durante um minuto tratou-se rapidamente uma solução agitada de 2-acetil-l-(2-amino-fenil)metil-l,2, 3,4-tetra-hidro-isoquinolina(4,21g) e de p-xilenò (400 ml), utilizando uma solução de tetracloreto de titânio (5,83 g) e de p-xileno (150 ml), tendo-se obtido uma suspensão. Manteve-Se a mistura ao refluxo durante a noite para proporcio nar uma solução escura com a formação de um material semelhante ao alcatrão que aderiu as paredes do balão e ao veio do agitador. Decantou-se a mistura arrefecida sobre gelo moído (500 ml) e lavou-se muito bem o balão utilizando água e dicloro-metano para dissolver aquele alcatrão. Al-calinizou-se a mistura combinada utilizando uma solução de hidróxido de sódio a 10$ para proporcionar um líquido bifas ico o qual continha úm precipitado em suspensão na fase aquosa. Efectuou-se a separação de fases e extraiu-se a suspensão aquosa com dicloro-metano. Efectuou-se a filtração das fases orgânicas combinadas, secou-se (Ia2S0^), filtrou-se e concentrou-se para proporcionar um óleo (4,81 g). Diluiu-se esse óleo com éter (100 ml) e filtrou-se a suspensão resultante para se remover o resultado amorfo. A concentração do filtrado proporcionou um óleo (3,85 g) o qual se purificou por cromatografia preliminar (HPLC). Concentrou-se a fracção apropriada para proporcionar um óleo que se dissolveu em éter e depois filtrou-se a solução para remover uma pequena quantidade precipitado amorfo. Concentrou-se o filtrado para proporcionar um óleo que começou a cristalizar lentamente ao ser armazenado num frigorífico. A trituração da mistura de óleo/cristal com éter proporcionou 1,0 g (26$) de 8-metil-5,6,14,14a-tetra-hidro-isoquino /5,l-ç7benzo-diazepina, p.f. 95-105°C.

Análise:

Calculado para G18H18I2* 82.41$C 6.91$H 10.6 8$N

Encontrado: 82.08$C 7.20$H 10.6l$N " 14 “

Claims (1)

1. reivihdicacCes - lê - Processo para a preparação de um composto da fórmula I R X —H- (I) γ _ _ P em que X e Y são independentemente hidrogénio, halogéneo, alquilo (C^Cg), alcoxi (G-^-Cg) ou -CF^ e R é hidrogénio ou alquilo (C^-Cg)j e os sais de adição de ácido farmaceutica-mente aceitáveis e quando aplicável isòmeros geométricos e opticos e suas misturas racémicas, caracterizado por se ciclizar um composto da fórmula VIII

   (VIII) em que X e Y são como definido e é hidrogénio ou alquilo (Ci-C6), na presença de um agente de ciclodesidratação. - 2ê - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente de ciclodesidratação ser tetracloreto de titânio, pentacloreto de fosforo ou oxicloreto de fósforo. - 15 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que X é hidrogénio, Y I hidrogénio e E é alquilo (Cj-Cg). - 4§ - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se obter um composto em que R é metilo ou etilo. - 5® - Processo de acordo com a reivindicação 3» caracterizado por se obter 8-metil-5,6,14,14a-tetra-hidro--isoquino /5,l-c7/l,37benzodiazepina ou um seu sal de adição de acido farmaceuticamente aceitável. - 6» - Processo para a preparação de uma composi ção farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingre diente activo um composto de fórmula I quando preparado de acordo com a reivindicação 1. A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 28 de Abril de 1989, sob o número de Série 344,799. lisboa, 27 de Abril de 1990

   16