HU206115B - Process for producing tetrahydroisoquinolino /2,1-c/ /1,3/ benzodiazepines qnd pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents

Process for producing tetrahydroisoquinolino /2,1-c/ /1,3/ benzodiazepines qnd pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU206115B
HU206115B HU902605Q HU260590Q HU206115B HU 206115 B HU206115 B HU 206115B HU 902605 Q HU902605 Q HU 902605Q HU 260590 Q HU260590 Q HU 260590Q HU 206115 B HU206115 B HU 206115B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compounds
formula
methyl
active ingredient
benzodiazepines
Prior art date
Application number
HU902605Q
Other languages
English (en)
Other versions
HU902605D0 (en
Inventor
Lawrence Leo Martin
Richard C Allen
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of HU902605D0 publication Critical patent/HU902605D0/hu
Publication of HU206115B publication Critical patent/HU206115B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás tetrahidroizokinolino[2,lc]-[l,3]benzodiazepinek és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerint (I) általános képletű tetrahidroizokinolino[2,l-c][ 1,3] benzodiazepineket állítunk elő, 5 ahol
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Előállítjuk ezeknek a vegyűleteknek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóit is.
Az (I) általános képletű vegyületek kiindulási anya- 10 gai a (VIII) általános képletű vegyületek - ahol R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport. A (VIII) általános képletű vegyületekkel a (II) általános képletű vegyületekből lehet előállítani.
A (II) általános képletű vegyületek újak. 15
A (II) általános képletben
Rj jelentése hidrogénatom vagy R3CO általános képletű csoport, ahol
R3 jelentése hidrogénatom vagy tercierbutilcsoport és 20
R2 jelentése hidrogénatom vagy R4CO általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
A (II) általános képletű vegyületek hasznos interme- 25 dierek az (I) általános képletű vegyületek előállítása során.
Leírásunkban magában foglalja a molekula gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit.
Alkilcsoporton egyenes vagy elágazó szénláncú teli- 30 tett szénhidrogéncsoportot értünk, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, tercierbutil-, valamint egyenes és elágazó szénláncú pentil- vagy hexilcsoportot.
A találmány szerinti eljárást a következőképpen vé- 35 gezzük.
Az eljárás során a szubsztituensek, vagyis R, Rj, R2,
R3 és R4 definíciója a fenti, ha másként nem jelezzük.
(III) általános képlet N-acilezett o-toluidinből indulunk ki. Ezek a vegyületek kereskedelmi forgalomban 40 kaphatók, vagy jól ismertek a szakirodalomból, és ismert reagensekből a szokásos körülmények között könnyen előállíthatók.
Hivatkozunk itt például a W. Fuhrer és H. W. Gschwend: J. Org. Chem. 44,Ϊ133-1136 (1979) irodai- 45 mi helyre, ahol olyan (III) általános képletű vegyületek előállítását ismertetik, ahol X jelentése hidrogénatom.
A (Hí) általános képletű vegyületeket (IV) általános képletű dilítium-származékká alakítjuk.
Aromás vegyületek N-alkil-lítium-vegyületekkel 50 történő lítiumozását például J. M. Muchowski és M. Venuti: J. Org. Chem. 45, 4798-4801 (1980) és W. Fuhrer és H. W. Gschwend: J. Org. Chem. 44, 1133—
1136 (1979) irodalmi helyeken ismertetik. A találmány szerint előnyösen úgy járunk el, hogy egy N-alkil-líti- 55 um, például N-butil-lítium megfelelő oldószerrel, például hexánnal készített oldatát lassan hozzáadjuk a (III) általános képletű N-acil-o-toluidin valamely éterrel, például dietil-éterrel, tetrahidrofuránnal, dimetoxietánnal, és egy szénhidrogénes oldószerrel, például he- 60 xánnal készített oldatához. Mind az éteres, mind a szénhidrogéntípusú oldószer lényegében inért az N-butil-lítiummal szemben, és így a nemkívánatos mellékreakciók elkerülhetők. Az adagolás alatt a hőmérséklet -70 és +30 °C közötti, előnyösen -10 és +30 °C közötti. A kapott keveréket fél órától 5 óráig terjedő időtartamig, előnyösen 1-2 órán keresztül pihentetjük. A reakciót általában atmoszférikus nyomáson végezzük. Nbutil-Iítiumból a reakcióhoz szükséges 2 mól ekvivalens mennyiségnél legfeljebb 10%-kal többet alkalmazunk. Fontos, hogy a nedvességet a reakcióelegytől távol tartsuk. Ezért a reakciót előnyösen vízmentes gázatmoszférában, például vízmentes nitrogénatmoszférában végezzük.
A (IV) általános képletű vegyületet ezután egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, és így (VI) általános képletű vegyületet állítunk elő.
A (V) általános képletű vegyületeket a P. A. Wehrli és B. Schair: Syntliesis, 4, 288 (1974) irodalmi helyen leírt eljárással állítjuk elő. Általában a (IV) és (V) általános képletű vegyületek reakcióját éteres oldószerben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban végezzük -20 és +10 °C közötti hőmérsékleten 1-5 óra időtartamig. így állítjuk elő a (VI) általános képletű vegyületeket.
A (VI) általános képletű vegyületeket normál hidrolízis körülményei között, például vizes oldószerben, például vízben, ásványi savval, például sósavval, kénsavval végezzük, 70 °C és a forráspont közötti hőmérsékleten 5-48 órán keresztül, majd szokásos módon bázissal lúgosítjuk az elegyet, például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal. így (VII) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek olyan (II) általános képletű vegyületek, ahol Rj és R2 hidrogénatomot jelent.
A (VII) általános képletű aromás amint egy (R4CO)O képletű savanhidriddel, például ecetsavanhidriddel reagáltatjuk a szokásos acilező körülmények között, például szerves bázis, így piridin, 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében -20 és +10 °C közötti hőmérsékleten 1-24 órán keresztül. így (VIII) általános képletű vegyületet állítunk elő. Ezt az aromás acetamidot egy gyűrűképződést elősegítő dehidratálószerrel reagáltatjuk, és így az (I) általános képletű vegyülethez jutunk. A (VIII) általános képletű vegyületet általában gyűrűképződést elősegítő dehidratálószerrel, például titán-tetrakloriddal, foszfor-pentakloriddal, foszforoxikloriddal reagáltatjuk megfelelő oldószerben, például xilolban, diklórmetánban, 1,2-diklóretánban, 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten 1-48 órán keresztül.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek különböző, csökkentett kolinerg működés miatt bekövetkező memóriazavarok, például Alzheimer-kór gyógyítására használhatók.
A vegyületek hatékonyságát bemutató vizsgálat szerint a vegyületek képesek ara, hogy a kolinerg hiány miatti memóriazavarokat a sötét elhárítási kísérletben helyreállítsák. A találmány szerint előállított vegyületek általában szélesebb dózistartományban hatásosak,
HU 206115 Β mint az ismert vegyületek, ami egy lényeges előny gyógyászati szempontból.
A sötét elhárítási kísérlet
Ebben a kísérletben azt vizsgáltuk, hogy mennyire képesek egerek egy kellemetlen ingerre emlékezni 24 óra elteltével. Egy egeret olyan helyiségbe helyeztünk, amely egy sötétkamrát tartalmazott. Az egeret egy erős, fehéren izzó fém a sötétkamrába vezeti, ahol a padlón lévő fémlapon keresztül egy elektromos sokkot kap. Az állatot ezután a vizsgálandó készülékből eltávolítjuk, és 24 órával később ismét megvizsgáljuk, hogy képes-e az elektromos sokkra emlékezni. Ha az állatnak a vizsgálóhelyiségbe való bevitele előtt szkopolamint adagolunk, amely egy antikolinerg hatású anyag, és inért, hogy memóriakárosodást okoz, akkor az állat nem sokkal azután, hogy 24 óra elteltével a vizsgálóhelyiségbe helyezik, újra belép a sötétkamrába. A szkopolamin hatását gátoljuk egy vizsgálandó hatóanyaggal, ennek eredménye, hogy hosszabb időtartam telik el, mielőtt az állat a sötétkamrába újra belép.
A vizsgált vegyület hatását az állatok százalékában fejezzük ki, amelyben a szkopolamin hatását gátolták, ami abban nyilvánul meg, hogy hosszabb idő telik el a vizsgálóhelyiségbe helyezés és a sötétkamrába belépés között.
1. táblázat
Sötét elhárítási kísérlet
Vegyületnév Dózis mg/testtOmeg Az állatok %-a, amelyeknél a szkopolamin által kiváltott memóriazavar helyreállt
8-metil- 5,6,14,14a-tetra- hidroizoki- 0,16 21
no[2,l- c][l,3]benzodia- zepin 0,25 50
Tacrine (összehasonlító) 0,63 13
Pilocaipine (összehasonlító) 1,25 19
A találmány szerint előállított vegyületekből hatékony mennyiséget lehet alkalmazni egy betegnek bármely ismert módon, például orálisan, így kapszulákban vagy tablettákban, parenterálisan, így steril oldatok vagy szuszpenziók formájában, és bizonyos esetekben intravénásán is steril oldatok formájában. Habár a végtermék, amely szabad bázis, önmagában is hatékony, a jobb stabilitás, könnyebb kristályosíthatóság, nagyobb oldhatóság, és hasonló tulajdonságok miatt elkészíthető és adagolható gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só formájában is.
Az ilyen gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sók előállításához alkalmasak a szervetlen savak, például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, foszforsav vagy a perklórsav, valamint a szerves savak, például a borkősav, citromsav, ecetsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav vagy az oxálsav.
A találmány szerint előállított hatóanyagokat orális adagoláshoz inért hígítószenei vagy ehető hordozóanyaggal összekeverve szerelhetjük ki. Ezeket betehetjük zselatin kapszulákba vagy tablettákká préselhetjük. Orális gyógyászati adagoláshoz a vegyületeket tabletta, pirula, kapszula, elixír, szuszpenzió, szirup, ostya, rágógumi vagy más hasonló kiszerelési formában készíthetjük el. Ezek a készítmények legalább 0,5 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak, de a hatóanyagtartalom az adott kiszerelési forma függvényében a kiszerelési egység 4 és 75 tömeg%-a között változik általában. Az ilyen készítményben olyan mennyiségű hatóanyagot alkalmazunk, amely a megfelelő adagolást megkönnyíti. A találmány szerint előállított készítmények előnyösen orális adagolás esetén egységenként 1,0300 g hatóanyagot tartalmaznak.
A tabletták, pirulák, kapszulák, pasztillák és hasonló kiszerelési formájú készítmények a következő hatóanyagokat tartalmazhatják még: kötőanyagot, például mikrokristályos cellulózt, tragantgumit vagy zselatint; vivőanyagot, például keményítőt vagy laktózt; széteséstelősegítőszert, például alginsavat, Primogél-t, kukoricakeményítőt; kenőanyagot, például magnéziumsztearátot vagy Sterotex-et; csúszást elősegítőszert, például kolloid szilícium-dioxidot; ezenkívül édesítőszert, például szacharózt vagy szacharint vagy ízesítőanyagot, például fodormentát, metil-szalicilátot vagy narancsaromát. Ha a kiszerelési egység kapszula, ez az említett komponenseken kívül folyékony hordozóanyagot, például olajat is tartalmazhat. Egyéb kiszerelési formák esetén a készítmény más olyan anyagot is tartalmazhat, amely annak fizikai formáját módosítja, például bevonóanyagot. így például a tabletták vagy pirulák be lehetnek vonva cukorral, sellakkal vagy más bélből felszívódó bevonóanyaggal. Egy szirup tartalmazhat a hatóanyagon kívül szacharózt, mint édesítőszert és bizonyos konzerválószereket, valamint festéket és színezőanyagot, valamint ízanyagot. Az ilyen különféle készítményekhez felhasznált alapanyagoknak gyógyszerészetileg tisztának és az alkalmazott mennyiségben nemtoxikusnak kell lenniük.
Parenterális adagolás esetén a találmány szerint előállított hatóanyagokat oldatba vagy szuszpenzióba visszük. Az ilyen készítmények az említett hatóanyagból legalább 0,1 tömeg%-ot tartalmaznak, a hatóanyagtartalom általában 0,5 és 30 tömeg% a készítményben. Olyan mennyiségű hatóanyagot alkalmazunk az ilyen készítményekben, hogy megfelelő legyen az adagolás. A parenterális adagolásra szánt kiszerelési egységek előnyösen 0,5-100 mg hatóanyagot tartalmaznak.
Az ilyen oldatok vagy szuszpenziók a következő komponenseket tartalmazhatják még: steril hígítószer, például injekcióminőségű víz, sóoldat, olajok, polietilén-glikolok, glicerin, propilén-glikol vagy egyéb szintetikus oldószerek; baktériumellenes szerek, például benzil-alkohol, antioxidánsok, például aszkorbinsav vagy nátrium-biszulfit; kelátképző anyagok, például etiléndiamin-tetraecetsav; pufferek, például acetátok,
HU 206 115 Β citrátok vagy foszfátok, valamint a tónusbeállítószerek, például nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális adagolásra szánt készítményt kiszerelhetjük ampullákban, eldobható injekciós tűkben vagy többadagú üvegből vagy műanyagból készült fiolákban.
A találmány szerint előállított vegyületek közül példaként megemlítjük a következőket:
8-metil-5,6,14,14a-tetrahidroizokinolino[2,l-c][l,3]benzodiazepin,
8-metil-5,6,14,14a-tetrahidroizokinolino[2,l-c][ 1,3]benzodiazepin,
8-metil-5,6,14,14a-tetrahidroizokinolino[2,1 -c][ 1,3]benzodiazepin,
8-(n-butil)-5,6,14,14a-tetrahidroizokinolino[2,l-c][l,3]-benzodiazepin,
8-(n-pentil)-5,6,14,14a-tetrahidroizokinolino[2,l-c][l,3]-benzodiazepin,
8-(n-hexil)-5,6,14,14a-tetrahidroizokinolino[2,l-c][l,3]-benzodiazepin,
A következőkben a találmányunkat példákkal illusztráljuk, de nem kívánjuk azokra korlátozni.
1. példa
2,2-Dimetil-N~[2(l ,2,3,4-tetrahidro-l-izokinollnil)metil-fenil]-propánamid
3,14 g N-[(2-metil)-fenil]-2,2-dimetil-propánamid 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához hűtés (-8 °C) és keverés közben cseppenként 30 perc alatt hozzáadunk 24 ml 1,6 mól-os hexánnal készített n-butil-lítium oldatot. A kapott oldatot hűtés közben 1 órán keresztül keverjük, ez alatt egy csapadék keletkezik. A szuszpenzióhoz 15 perc alatt cseppenként hozzáadunk 1,81 g 3,4-dihidro-izokinolint 15 ml tetrahidrofuránban oldva, miközben a hőmérsékletet 0 °C-on vagy az alatt tartjuk. A kapott oldatot további egy órán keresztül keverjük hűtés közben, majd a reakciót 35 ml víz gyors hozzáadásával befagyasztjuk. Ekkor két, egymással nem keveredő folyadékfázist kapunk, ahol a felső fázisban egy szilárd anyag van diszpergálva. A tetrahidrofuránt rotációs desztillálókészülékkel eltávolítjuk, a maradék szuszpenziót kétszer 100 ml diklórmetánnal extraháljuk, és az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, A szárított szerves fázist leszűrjük, és szárazra pároljuk. így 4,88 g szilárd anyagot kapunk. Vékonyrétegkromatográfiás eljárással megállapítjuk, hogy a kapott szilárd anyag egy keverék. Az elemzést szilikagélen végezzük, eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetátot használunk. A nyersterméket preparatív nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás eljárással (HPLC) tisztítjuk (Waters Associates Prep LC/System 500A készüléken), az elemzést szilikagélen végezzük, a mintát metilén-kloridban visszük fel, és 5 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk, 2,82 g szilárd anyagot kapunk, amelyet 25 ml toluolból átkristályosítunk. így 2,27 g 2,2-dimetil-W-[2-(l,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolinil)-metil-fe nil]-propánamidot kapunk, kitermelés: 43%.
Op.: 167,5-168,5 °C
Elemanalízis a C2|H26N2O összegképletre:
számított: C 78,22% H8,13% N8,69% talált: C 78,26% H7,91% N8,62%.
2. példa
2-[(l ,2,3,4-Tetrahidro-l -izokinilinil)-metil]-anilin
12,5 g 2,2-dimetil-N-[2-(l,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolinil)-metil-fenil]-propánamidot 240 ml 6n sósavban oldunk, az oldatot keverés közben visszafolyató hűtő alatt melegítjük 10,5 órán keresztül, majd egy éjszakán át kb, 16 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A szobahőmérsékletre való hűtéskor színtelen szilárd anyag válik ki. A keveréket jégre öntjük, 300 ml vizet adunk hozzá, és 50 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal lúgosítjuk, A zavaros elegyet háromszor 200 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. 10,15 g olajat kapunk. 5 °C-on 36 órán keresztül az olajat állni hagyjuk, aminek következtében kevés kristályos anyag képződik. Az olajat hexánnal eldörzsöljük, és a kristályos anyagot az olajba keverjük, ennek hatására az olaj teljesen megszilárdul. A szilárd anyagot vákuumban leszűrjük, hexánnal mossuk és vákuumban szárítjuk szobahőmérsékleten. 8,94 g 2-[l,2,3,4-tetrahidro-lizokinolinil)-metil]-anilint kapunk, amely szilárd anyag. Kitermelés: 72%.
Op.: 69-71 °C.
Elemanalízis a CI6H]8N2 összegképletre:
számított: C 80,64% H7,61% N 11,75% talált: C 80,60% H7,64% N 11,62%.
3. példa
2-Acelil-l-[2-amino-feníl)-metil]-J ,2,3,4-tetrahidroizokinolin
4,77 g 2-((1,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolinil)-metil]anilint 40 ml piridinben oldunk, és az oldathoz hűtés és keverés közben cseppenként néhány perc alatt hozzáadunk 2,25 g ecetsavanhidridet. Az oldatot további hűtés közben 15 percig keverjük, majd egy éjszakán át körülbelül 16 órán keresztül állni hagyjuk szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 250 ml vízbe öntjük, és a zavaros elegyet 10 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal lúgosítjuk, majd kétszer 125 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott szilárd anyagot 30 ml toluolból átkristályosítjuk, és így 3,60 g 2-acetil-l-(2-amino-fenil)-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinol int kapunk. Kitermelés: 64%.
Op.: 142-147,5 °C.
Elemanalízis a C[8H20N2O összegképletre: számított: C 77,11% H7,19% N9,99% talált: C 77,06% H 7,29% N9,86%.
4. példa
8-Metil-5,6,14,14a-tetrahidro-izokinolino [2,1-c] [l,3]-benzodiazepin
4,21 g 2-acetil-l[(2-amino-fenil)-metil]-l,2,3,4tetrahidro-izokinolin 400 ml páraxilölban készített oldatához keverés közben gyorsan 1 perc alatt hozzá4
HU 206 115 Β adjuk 5,83 g titán-tetraklorid 150 ml paraxilollal készített oldatát, és így egy szuszpenziót kapunk. A szuszpenziót egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt melegítjük, akkor egy sötét oldatot kapunk, amelyben egy, a lombik falához és a keverő nyeléhez tapadó kátrányhoz hasonló anyag van. Az oldatot lehűtjük, és 500 ml jégre öntjük, majd a lombikot gondosan kimossuk vízzel és diklórmetánnal a kátrány feloldására. Az oldószereket egyesítjük, és 10 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal lúgosítjuk, így egy kétfázisos folyadékot kapunk, amely a vizes fázisban szuszpendált csapadékot tartalmaz. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat leszűrjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, újra leszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. 4,81 g olajat kapunk, amelyet 100 ml éterrel hígítunk, és a kapott szuszpenziót leszűrjük, így távolítjuk el az amorf csapadékot. A szűrletet bepároljuk, és így
3,85 g olajat kapunk, amelyet preparatív nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás eljárással tisztítunk. A megfelelő frakciót bepároljuk, a kapott olajat dietil-éterben oldjuk, az oldatot leszűrjük, és így eltávolítjuk a kismennyiségű amorf csapadékot. A szűrletet bepároljuk, a kapott olaj fridzsiderben való tároláskor lassan kikristályosodik. Az olajos-kristályos keveréket dietil-éterrel eldörzsöljük, és így 1,0 g 8metil-5,6,14,14a-tetrahidroizokinolino[2,1-c] [ 1,3 ]be nzodi-azepint kapunk. Kitermelés: 26%.
Op.: 95-105 °C.
Elemanalízis a C15H15N2 összegképletre:
számított: C 82,41% H6,91% N 10,68% talált: C 82,08% H7,20% N 10,61%.

Claims (2)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, ahol
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és gyógyá5 szatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet, ahol
R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, gyűrűzárást elősegítő szer jelenlétében gyűrűzárási reakci10 ónak vetünk alá.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyűrűzárást elősegítő szerként titán-tetrakloridot, foszfor-pentakloridot vagy foszfor-oxi-kloridot alkalmazunk.
15 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előllítására, ahol R jelentése metil- vagy etilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
20 4. A 3. igénypont szerinti eljárás 8-metil-5,6,14,14atetrahidroizokinolino[2,1 -c] [ 1,3]benzodiazepin vagy savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyűleteket alkalmazunk.
25 5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol
R jelentése az 1. igénypontban megadott, egy vagy több, gyógyszerészeti vivő- egy hordozóanyaggal
30 vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverünk, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU902605Q 1989-04-28 1990-04-27 Process for producing tetrahydroisoquinolino /2,1-c/ /1,3/ benzodiazepines qnd pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient HU206115B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/344,799 US4908361A (en) 1989-04-28 1989-04-28 Tetrahydroisoquino(2,1-C)(1,3)benzodiazepines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU902605D0 HU902605D0 (en) 1990-09-28
HU206115B true HU206115B (en) 1992-08-28

Family

ID=23352091

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU92388A HUT61528A (en) 1989-04-28 1990-04-27 Process for producing aromatic amines suitable for the production of tetrahydroisoqinolino/2,1-c//1,3/benzodiazepines
HU902605Q HU206115B (en) 1989-04-28 1990-04-27 Process for producing tetrahydroisoquinolino /2,1-c/ /1,3/ benzodiazepines qnd pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU92388A HUT61528A (en) 1989-04-28 1990-04-27 Process for producing aromatic amines suitable for the production of tetrahydroisoqinolino/2,1-c//1,3/benzodiazepines

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4908361A (hu)
EP (1) EP0395065A1 (hu)
JP (1) JPH032182A (hu)
KR (1) KR900016209A (hu)
AU (1) AU619977B2 (hu)
CA (1) CA2015579A1 (hu)
FI (1) FI902119A0 (hu)
HU (2) HUT61528A (hu)
IL (1) IL94221A0 (hu)
NO (1) NO901892L (hu)
NZ (1) NZ233440A (hu)
PT (1) PT93898A (hu)
ZA (1) ZA903225B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5919794A (en) * 1998-05-11 1999-07-06 Virginia Commonwealth University Methods of using pharmaceutical tetrahydroisoquinolines
CN115260094B (zh) * 2022-06-16 2024-04-05 珠海润都制药股份有限公司 一种新的盐酸去甲乌药碱的合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3435038A (en) * 1965-06-01 1969-03-25 Sandoz Ag 5,6,7,9,10,14b-hexahydroisoquinolo (2,1-d) benzo (1,4) diazepines
US4309424A (en) * 1978-10-05 1982-01-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 4-Phenyl-1,3-benzodiazepines
US4459230A (en) * 1979-11-05 1984-07-10 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Incorporated Process for preparing 4-phenyl-1,3-benzodiazepines
US4459231A (en) * 1979-11-05 1984-07-10 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Incorporated Process for preparing 4-phenyl-1,3-benzodiazepines

Also Published As

Publication number Publication date
CA2015579A1 (en) 1990-10-28
JPH032182A (ja) 1991-01-08
PT93898A (pt) 1990-11-20
NO901892L (no) 1990-10-29
KR900016209A (ko) 1990-11-12
AU619977B2 (en) 1992-02-06
NO901892D0 (no) 1990-04-27
ZA903225B (en) 1991-02-27
NZ233440A (en) 1992-07-28
HU902605D0 (en) 1990-09-28
US4908361A (en) 1990-03-13
IL94221A0 (en) 1991-01-31
EP0395065A1 (en) 1990-10-31
HU9200388D0 (en) 1992-04-28
FI902119A0 (fi) 1990-04-26
HUT61528A (en) 1993-01-28
AU5390790A (en) 1990-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI91401B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen 9-aminotetrahydroakriinien ja niille läheisten yhdisteiden valmistamiseksi
US20090198067A1 (en) (1S,5S)-3-(5,6-Dichloropyridin-3-YL)-3,6-Diazabicyclo[3.2.0]Heptane Benzenesulfonate
IE903965A1 (en) 4- and 6-Carbamates related to physostigmine, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments
EP0648771A1 (en) Galanthamine derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments
US4742171A (en) Method of synthesizing 1,4-dihydro-benzo[c]-1,5-naphthyridin-2(3H)-ones
HU206115B (en) Process for producing tetrahydroisoquinolino /2,1-c/ /1,3/ benzodiazepines qnd pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
EP1053235A1 (en) Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists
EP0197318B1 (en) Benzo[C]-1,5-naphthyridines, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments
CA2035397C (en) Hexahydropyrrolo¬2,3-b|indole carbamates, -ureas, -amides and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
IE912423A1 (en) Indano pyrrolidine carbamates
US4963685A (en) Intermediates for the preparation of tetrahydroisoquino[2,1-c][1,3]benzodiazepines
CA1133483A (en) Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents
FI89801C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva kinolinderivat
NZ238151A (hu)
US5216017A (en) Pyrrolo[2,3-b]indole-ketones and analogs
HU200608B (en) Process for producing new dihydro-1,4.oxazino(2,3-a)quinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4670562A (en) Dihydropyrrolo[1,2-b]isoquinolinedione oximes
US4742061A (en) Benzoc[c]-1,5-naphthyridines and related compounds as memory enhancing agents
AU634004B2 (en) Intermediates for substituted 9-amino-tetrahydro-acridines, a process for their preparation and their use as medicaments
IL98094A (en) Acylmethyl substituted pyrrolo (2,3-B) indoles and analogs a process for their preparation and their use as medicaments
HU198932B (en) Process for producing tetracyclic quinazolinones and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
HU203536B (en) Process for producing n-(substituted-alkylidene)-condensed bicycloalkano- and tiopyrano-quinolin-amines and pharmaceutical compositions containing them
FR2515183A1 (fr) Pyrido(1,4)benzodiazepines phenyl-substituees et leurs intermediaires, utiles comme medicaments antidepresseurs
EP0120304A2 (en) Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno benzoxepins and intermediates thereof, a process for their preparation and their use as medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee