FI91401B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen 9-aminotetrahydroakriinien ja niille läheisten yhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen 9-aminotetrahydroakriinien ja niille läheisten yhdisteiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91401B FI91401B FI881223A FI881223A FI91401B FI 91401 B FI91401 B FI 91401B FI 881223 A FI881223 A FI 881223A FI 881223 A FI881223 A FI 881223A FI 91401 B FI91401 B FI 91401B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- tetrahydroacridine
- compound
- compounds
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
- C07D219/12—Amino-alkylamino radicals attached in position 9
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/06—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
91401
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen 9-aminotetrahydroakriinien ja niille läheisten yhdisteiden valmistamiseksi 5 Tämä keksintö kohdistuu menetelmään yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava (I) fl
NH
10 (I) x-j- jossa X on C7_,2-alkyyli tai C3.7-sykloalkyyli ja Rj on vety 15 tai fenyyli-C^-alkyyli, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Tässä selityksessä ja oheisissa patenttivaatimuksissa annettu kemiallinen kaava tai nimi tarkoittaa kaikkia ko. yhdisteen stereomeerisia, geometrisia ja optisia 20 isomeerejä, milloin tällaisia isomeerejä esiintyy.
Seuraavia määritelmiä sovelletaan läpi koko selityksen ja siihen liittyvien vaatimusten.
Ellei toisin ole esitetty, termillä alkyyli tarkoitetaan haarautumattomia tai haarautuneita alkyyliryhmiä.
25 Esimerkkeinä alkyylistä ovat n-propyyli, isobutyyli, hep- tyyli, dekyyli, dodekyyli, heksadekyyli ja oktadekyyli.
Termillä sykloalkyyli tarkoitetaan tyydyttynyttä hiiliatomeista koostunutta rengasta. Esimerkkejä sykloal-kyylistä ovat syklopropyyli, sykloheksyyli ja sykloheptyy-30 li.
Ellei toisin ole esitetty, termillä halogeeni tarkoitetaan fluoria, klooria, bromia tai jodia.
Esillä määritettyjä kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että yhdiste, 35 jolla on kaava (IV) 2
Y
x~C00 <ιν) jossa Υ on halogeeni ja X on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan seuraavan kaavan mukaisen amiinin kanssa 10 HjNR, (IX) jossa Rj on edellä määritelty, happaman katalyytin läsnä ollessa.
Kaavan IV mukaista lähtöainetta voidaan valmistaa 15 käyttäen yhtä tai useampaa alla kuvatuista vaiheista A -E, synteesireittien kuvauksen helpottamiseksi kuvaus on esitetty tapaukselle, jossa ryhmä X on sykloheksyyli, joka on tietyssä asemassa bentseenirenkaassa, mutta on helposti ymmärrettävissä, että synteesireittejä voidaan myös sovel-20 taa muihin tapauksiin tekemällä ilmeisiä muutoksia. Sub-stituoitu kaavan V mukainen antraniiliesteri ja sen analogit, joissa ryhmä X on muu kuin sykloheksyyli ja joita käytetään lähtöaineina, voidaan helposti syntetisoida sopivista substituoiduista aniliineista käyttäen tavanomais-25 ta alalla tunnettua tekniikkaa, kuten ovat kuvanneet Fuh-rer ja Gschwend, J. Org. Chem. 44, 1133 (1979) tai LaMa-hieu et ai., J. Med. Chem. 26, 420 (1983).
Synteesin vaiheiden kuvauksessa substituentin R, määritelmä on sama kuin yllä ja R3 on vety tai alempi al-30 kyyli.
Vaihe A
Kaavan II mukaista yhdistettä voidaan valmistaa antamalla yhdisteen V, esimerkiksi metyyli-5-syklopropyyli2-aminobentsoaatin, reagoida kaavan VI mukaisen sykloalkano-35 nin kanssa. Tämä reaktio voidaan suorittaa sopivassa liu- 91401 3 ottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa tai ksyleenissä lämpötilassa noin 80 - 150 °C happokatalyytin, kuten p-to-lueenisulfonihapon, bentseenisulfonihapon tai metaanisul-fonihapon läsnä ollessa.
5 CO^CHo COoCHo -α \O - -aö nh2 0
10 V VI II
Vaihe B
Kaavan III mukaista yhdistettä voidaan valmistaa samalla tavalla kuin vaiheessa A antamalla kaavan VII mu-15 kaisen yhdisteen reagoida kaavan VIII mukaisen alkyyli-2-sykloalkanonikarboksylaatin kanssa. Kyseinen reaktio voidaan suorittaa 20 - 80 °C:ssa sopivan happokatalyytin, kuten jonkin yllä mainitun läsnä ollessa.
xOs+ X) ~ x~ClnO
nh2 0
VII VIII III
25
Vaihe C
Kaavan IVa mukaista yhdistettä voidaan valmistaa antamalla yhdisteen II reagoida fosforipentoksidin kanssa korkealla kiehuvan tertiaarisen amiinin, kuten N,N-dime-30 tyylisykloheksyyliamiinin kanssa. Kyseinen reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta lämpötilassa noin 170 -220 °C.
4 s IVa
Vaihe D
10 Yhdistettä IVa voidaan myös valmistaa syklisoimalla yhdiste III lämpötilassa 150 - 280 °C liuottimessa, kuten nestemäisessä parafiinissa tai difenyylieetterissä.
IHa-> IVa 15
Vajhg E
Kaavan IVb mukaista yhdistettä (so. kaavan IV mukaista yhdistettä, jossa Y on kloori) voidaan valmistaa antamalla yhdisteen IVa reagoida fosforioksikloridin ja 20 fosforipentakloridin kanssa. Tämä reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa noin 100 - 150 °C.
ci lva —-
25 X
IVb 30 Kaavan IVb mukaisen yhdisteen bromianalogi voidaan valmistaa samalla tavalla, nimittäin esimerkiksi antamalla yhdisteen IVa reagoida fosforioksibromidin ja fosforipen-tabromidin kanssa. Yhdisteen IVb fluori- ja jodianalogit voidaan valmistaa korvaamalla klooriatomi yhdisteessä IVb 35 fluorilla tai jodilla alalla tunnetulla tavalla.
91401 5
Vaihe F (keksinnön mukainen menetelmä)
Kaavan I mukaista yhdistettä voidaan valmistaa antamalla yhdisteen IVb reagoida kaavan IX mukaisen amiinin kanssa. Tämä reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa 120 -5 220 °C happaman katalyytin, kuten ammoniumkloridin tai fe nolin läsnä ollessa.
NH
IVb + 10 X-f (IX)
Vaiheet A, C, E ja F voidaan yhdistää yhdeksi vai-15 heeksi. Tällöin kaavan I mukaista yhdistettä voidaan valmistaa kuumentamalla yhdessä fosforipentoksidin, N,N-dime-tyylisykloheksyyliamiinin ja amiinin X hydrokloridin seosta ja sen jälkeen lisäämällä kaavan VI mukaista sykloal-kanonia. Tyypillisesti tämä reaktio suoritetaan lämpöti-20 lassa 150 - 250 °C.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä, joilla on kaava I, voidaan käyttää hoidettaessa erilaisia muistihäiriöitä, joihin liittyy vähentynyt kolinerginen toiminta, kuten esimerkiksi Alzheimer'n tautia.
25 Tämä käyttökelpoisuus voidaan vahvistaa määrittä mällä näiden yhdisteiden kyky ehkäistä asetyylikoliinies-teraasientsyymin vaikutus ja näin nostaa asetyylikoliinin pitoisuuksia aivoissa.
Tämä käyttökelpoisuus voidaan myös vahvistaa mää-30 rittämällä näiden yhdisteiden kyky palauttaa kolinergises-ti vajavainen muisti pimeänvälttämistestissä. Tässä testissä hiiriltä testataan niiden kyky muistaa epämiellyttävä ärsyke 24 tunnin ajan. Hiiri laitetaan kammioon, jossa on pimeä osasto; voimakas valkohehkuinen valo johtaa sen 35 pimeään osastoon, jossa annetaan sähköshokki lattiassa 6 olevien metallilevyjen avulla. Eläin poistetaan testilait-teesta ja testataan jälleen 24 tunnin kuluttua, jotta tiedetään, pystyykö se muistamaan sähköshokin.
Jos skopolamiinia, antikolinergia, jonka tiedetään 5 aiheuttavan muistin heikkenemistä, annetaan ennen kuin eläimet ensimmäisen kerran laitetaan testikammioon, eläin palaa pimeään osastoon pian sen jälkeen, kun se on laitettu testikammioon 24 tuntia myöhemmin. Aktiivinen testiyh-diste salpaa tämän skopolamiinin vaikutuksen ja johtaa 10 pitempään väliin, ennen kuin eläin palaa uudelleen pimeään osastoon.
FI-patenttihakemuksesta 854156 tunnetaan tetrahyd-roakridiineja, joiden 1-asemassa on karbonyyli- tai alkok-siryhmä ja/tai 2-asemassa alkyleeniryhmä, kun taas tämän 15 keksinnön mukaisesti valmistettujen kaavan I mukaisten yhdisteiden mainitut asemat ovat substituoimattomia. Tällaisilla rakenteeltaan erilaisilla yhdisteillä, ts. subs-tituoiduilla ja substituoimattomilla yhdisteillä, ei voisi odottaa olevan samanlaisia ominaisuuksia, kuten tässä ta-20 pauksessa asetyylikoliiniesteraasia inhiboiva ominaisuus. Kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuus kolinergisesti vajavaisen muistin palauttamisessa on samaa tai jopa parempaa tasoa kuin yhdisteellä tacrine (esimerkin 6 yhdisteellä on annoksena 0,63 mg/kg kyky palauttaa 47 % skopo-25 lamiinilla indusoidusta muistin huononemisesta kun taas tacrinella vastaava arvo on 13 % samalla annoksella, ks FI-patenttihakemus 854156). Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on kuitenkin parempi lipofiilisyys kuin ennestään tunnetuilla yhdisteillä, mikä johtuu niissä 30 substituenttina X olevasta pitkästä alkyyliketjusta (C7.,2) tai tilavuudeltaan suuresta sykloalkyyliryhmästä (C3.7) . Tämän ominaisuuden ansiosta ne pystyvät paremmin liikkumaan veren ja aivojen välisen seinämän läpi ja sitten me-tabolisoitumaan aktiivisemmaksi yhdisteeksi aivoissa. US-35 patenttijulkaisussa 3 232 945 kuvataan tetrahydroakri- 91401 7 diineja, joilla on masennusta ehkäisevä vaikutus ja jotka ovat keskushermostoa stimuloivia aineita kolinergisten inhiboivien ominaisuuksiensa takia. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet sitä vastoin edistävät muistia, kos-5 ka ne pystyvät inhiboimaan asetyylikoliiniesteraasia. Ko-linergiset inhibiittorit vähentävät hermosolujen asetyyli-koliinia, ja sen vaikutuksia, kun taas asetyylikoliinies-teraasin inhibiittorit estävät entsyymiä, joka pilkkoo asetyylikoliinia, ja siten lisäävät hermosolujen asetyyli-10 koliinin määrää ja sen vaikutuksia. Siten US-patenttijulkaisusta 3 232 945 tunnettujen yhdisteiden ja kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutukset ovat päinvastaisia.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden tehokkaita määriä voidaan antaa potilaalle monilla erilaisilla menetelmillä, 15 esimerkiksi suun kautta kapseleina tai tabletteina, paren-teraalisesti steriileinä liuoksina tai suspensioina ja joissa tapauksissa suonensisäisesti steriilien liuosten muodossa. Vapaassa emäsmuodossa olevista lopputuotteista, jotka ovat tehokkaita sellaisenaan, voidaan valmistaa nii-20 den farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja stabiilisuuden, kiteyttämisen helppouden, lisääntyneen liukoisuuden ja vastaavan takia.
Happoja, jotka ovat käyttökelpoisia valmistettaessa keksinnön mukaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoad-25 ditiosuoloja, ovat epäorgaaniset hapot, kuten kloorivety-, bromivety-, rikki-, typpi-, fosfori- ja perkloorihapot, samoin kuin orgaaniset hapot, kuten viini-, sitruuna-, etikka-, sukkiini-, maleiini-, fumaari- ja oksaalihapot.
Kaavan I mukaisia aktiivisia aineita voidaan antaa 30 suun kautta esimerkiksi inertin laimentimen tai syötäväksi . kelpaavan kantajan kanssa tai ne voidaan sulkea gelatiini- kapseleihin tai ne voidaan puristaa tableteiksi. Oraalista terapeuttista annostelua varten näihin aktiivisiin aineisiin voidaan lisätä lisäaineita ja käyttää tablettien, 35 pillereiden, kapseleiden, eliksiirien, suspensioiden, sii- δ rappien, vohveleiden, purukumin ja vastaavien muodossa. Nämä valmisteet sisältävät ainakin 0,5 % aktiivista ainetta, mutta määrä riippuu annostelumuodosta ja on käytännöllisesti 4 - 70 % yksikön painosta. Aktiivisen yhdisteen 5 määrä tällaisissa valmisteissa on sellainen, että sopiva annos saavutetaan. Edulliset tällaiset valmisteet on valmistettu niin, että oraalinen yksikköannos sisältää 1,0 -300 mg aktiivista yhdistettä.
Tabletit, pillerit, kapselit ja vastaavat voivat 10 myös sisältää seuraavia aineksia: sitojia, kuten mikroki-teistä selluloosaa, kumitraganttia tai gelatiinia; täyteainetta, kuten tärkkelystä tai laktoosia, takertumista ehkäisevää ainetta, kuten alginiinihappoa, Primogeeliä, maissitärkkelystä tai vastaavaa; voiteluainetta, kuten 15 magnesiumstearaattia tai Sterotexiä; liukastinta, kuten kolloidista piidioksidia; ja makeutusainetta, kuten sakkaroosia tai sakkariinia voidaan lisätä tai makuainetta, kuten piparminttua, metyylisalisylaattia tai appelsiinin makua. Kun yksikköannosmuoto on kapseli, se voi sisältää, 20 yllä esitettyjen materiaalien lisäksi nestemäistä kantajaa, kuten rasvamaista öljyä. Muut yksikköannosmuodot voivat sisältää muita erilaisia aineita, jotka modifioivat yksikköannoksen fysikaalista muotoa, esimerkiksi päällysteitä. Niinpä tabletit tai pillerit voidaan päällystää 25 sokerilla, shellakalla tai muilla enteerisillä päällystys-aineilla. Siirappi voi sisältää aktiivisten aineiden lisäksi sakkaroosia makeutusaineena ja tiettyjä säilöntäaineita, väriaineita ja makuaineita. Materiaalien, joita näiden valmisteiden valmistuksessa käytetään, täytyy olla 30 farmaseuttisesti puhtaita ja myrkyttömiä käytettyinä määrinä.
Parenteraalista terapeuttista annostelua varten kaavan I mukaiset aktiiviset yhdisteet voidaan sekoittaa liuokseksi tai suspensioksi. Nämä valmisteet sisältävät 35 ainakin 0,1 % aktiivista ainetta, mutta määrä voi vaihdel- 91401 9 la välillä 0,5 - 30 % sen painosta. Aktiivisen yhdisteen määrä valmisteissa on sellainen, että sopiva annos saavutetaan. Edulliset valmisteet valmistetaan siten, että pa-renteraalinen yksikköannos sisältää 0,5 - 100 mg aktiivis-5 ta yhdistettä.
Liuokset ja suspensiot voivat myös sisältää seuraa-via aineita: steriiliä laimenninta, kuten injektioihin tarkoitettua vettä, suolaliuosta, kiinteitä öljyjä, poly-etyleeniglykoleja, glyseriiniä, propyleeniglykolia tai 10 muita synteettisiä liuottimia; antibakteriaalisia aineita, kuten bentsyylialkoholia tai metyyliparabeenejä; hapettu-misenestoaineita, kuten askorbiinihappoa tai natriumbisul-fiittia; kelatoivia aineita, kuten etyleenidiamiinitetra-etikkahappoa; puskureita, kuten asetaatteja, sitraatteja 15 tai fosfaatteja ja aineita, jotka säätelevät tonisuutta, kuten natriumkloridia tai dekstroosia. Parenteraaliset valmisteet voidaan laittaa kertakäyttöisiin ruiskuihin tai useamman annoksen pulloihin, jotka on valmistettu lasista tai muovista.
20 Esimerkkejä tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä ovat: 9-amino-7-syklopropyyli-l,2,3,4-tetrahydroakridiini; 9-bentsyyliamino-7-syklopropyyli-l, 2,3,4-tetrahydroakridiini ; 25 9-amino-7-sykloheksyyli-l,2,3,4-tetrahydroakridiini; 9-bentsyyliamino-7-sykloheksyyli-l, 2,3,4-tetrahydroakridiini ; 9-amino-7-dekyyli-l,2,3,4-tetrahydroakridiini.
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu havainnollista-30 maan tätä keksintöä.
Esimerkki 1 7-sykloheksyyli-9-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydroakridiini 4-sykloheksyyliamiinia (23,15 g) ja 2-etoksikarbo-35 nyylisykloheksanonia (25,0 g) sekoitettiin 100 mltssa ben- 10 tseeniä, joka sisälsi 0,20 g p-tolueenisulfonihappomono-hydraattia. Reaktioseosta sekoitettiin neljä tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen sitä refluksoitiin kolme tuntia samalla erottaen vettä. Tämän ajan lopussa bentsee-5 ni haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 150 ml:aan fenyy-lieetteriä ja saatua seosta refluksoitiin 30 minuuttia. Tuote, joka erottui jäähdyttämällä, suodatettiin ja pestiin eetterillä, jolloin saatiin 18,22 g tuotetta, joka oli analyyttisesti puhdasta ilman lisäpuhdistusta, sp. 10 292 - 295 °C.
Analyysi C19H23NO: lie:
Laskettu: C 81,10 H 8,24 N 4,98 %
Saatu: C 80,99 H 8,12 N 4,96 %
Esimerkki 2 15 9-kloori-7-sykloheksyyli-l,2,3,4-tetrahydroakridii- ni 7-sykloheksyyli-9-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydroakri-diiniä (15,539 g) refluksoitiin 45 minuuttia 100 ml:ssa P0C13. Tämän jälkeen reaktioseos väkevöitiin alennetussa 20 paineessa ja jäännös jaoteltiin veden ja eetterin välillä. Vesipitoista ammoniakkia lisättiin osissa ravistaen, kunnes kaikki orgaaninen aines oli liuennut eetterikerroksee-n. Haihduttamalla ja uudelleenkiteyttämällä jäännös metan-olista saatiin 14,81 g analyyttisesti puhdasta tuotetta, 25 sp. 89 - 91 °C.
Analyysi CI9H22C1N: lie
Laskettu: C 76,10 H 7,40 N 4,67 %
Saatu: C 76,03 H 7,43 N 4,59 %
Esimerkki 3 30 9-bentsyyliamino-7-sykloheksyyli-l, 2,3,4-tetrahyd- roakridiinihydrokloridi 9-kloori-7-sykloheksyyli-l ,2,3,4-tetrahydroakridii-niä (3,0 g) liuotettiin 60 ml:aan fenolia. Bentsyyliamii-nia (3,21 g) lisättiin ja reaktioseosta kuumennettiin 35 150 °C:ssa. Kolmen tunnin kuluttua reaktioseos kaadetaan 91401 11 10-%:iseen NaOH-liuokseen ja uutetaan eetterillä. Orgaanista kerrosta pestiin jälleen lO-%:isella NaOH-liuoksella ja sitten vedellä. Orgaanista kerrosta käsiteltiin 5-%:isella HCl-liuoksella ja näin saatiin hydrokloridisuo-5 la, joka oli liukenematon kumpaankin kerrokseen. Se suodatettiin, uudelleenkiteytettiin isopropanolista ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,70 g analyyttisesti puhdasta tuotetta, sp. 272 - 274 °C.
Analyysi C26H30N2HC1: lie: 10 Laskettu: C 76,72 H 7,68 N 6,88 %
Saatu: C 76,92 H 7,72 N 6,84 %
Esimerkki 4 7-dodekyyli-9-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydroakridiini 4-dodekyylianiliinia (15,7 g) liuotettiin 100 15 mliaan bentseeniä ja sitten lisättiin 2-etoksikarbonyyli-sykloheksaania (10,2 g), jota seurasi 0,20 g p-tolueeni-sulfonihappoa. Reaktioseosta sekoitettiin kolme päivää ja sitten refluksoitiin kaksi tuntia samalla erottaen vettä. Bentseeni haihdutettiin tästä seoksesta, joka sitten liuo-20 tettiin 100 ml:aan fenyylieetteriä ja refluksoitiin 45 minuuttia. Tämän jälkeen reaktioseoksen annettiin jäähtyä ja saostunut tuote suodatettiin. Tämä tuote puhdistettiin f lash-kromatograf iällä (20 % etyyliasetaatti/CH2Cl2) ja sitten uudelleenkiteytettiin 1,2-dikloorimetaani/metano-25 lista, jolloin saatiin 1,31 g tuotetta, sp. 225 - 226 °c. Analyysi C^H^NO: lie:
Laskettu: C 81,69 H 10,15 N 3,81 %
Saatu: C 82,19 H 10,06 N 3,74 %
Esimerkki 5 30 9-kloori-7-dodekyyli-l,2,3,4-tetrahydroakridiini 3 g 7-dodekyyli-9-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydroakri-diinia refluksoitiin 30 minuuttia 30 ml:ssa P0C13. Tämän jälkeen POCl3 haihdutettiin ja jäännös jaettiin vesipitoisen NH3:n ja etyylieetterin välillä. Orgaaninen kerros 35 kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 9-kloori-7- 12 dodekyyli-l,2,3,4-tetrahydroakridiinia (3,0 g) kiinteänä aineena. Pieni näyte uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin hienoja neulasia, sp. 36 - 38 °C.
Analyysi C25H36C1N: lie: 5 Laskettu: C 77,78 H 9,40 N 3,63 %
Saatu: C 77,85 H 9,49 N 3,67 %
Esimerkki 6 9-bentsyyliamino-7-dodekyyli-l,2,3,4-tetrahydroak-ridiinin hydrokloridi 10 9-kloori-7-dodekyyli-l, 2,3,4-tetrahydroakridiinia (2,85 g) kuumennettiin 150 °C:ssa 60 ml:ssa fenolia, joka sisälsi 2,46 g bentsyyliamiinia. Kolmen tunnin kuluttua reaktioseos jaettiin Et20:n ja 10-%:isen NaOHtn vesiliuoksen välillä. Orgaanista kerrosta pestiin vielä kerran 15 10-%:isella NaOH:lla, kerran vedellä ja sitten käsiteltiin 5-%:isella HCl:lla. Liukenematon hydrokloridi suodatettiin ja uudelleenkiteytettiin isopropanolista, jolloin saatiin 2,15 g analyyttisesti puhdasta tuotetta, sp. 194 - 195 °C. Analyysi C32H44N2· HC1: lie: 20 Laskettu: C 77,93 H 9,20 N 5,68 %
Saatu: C 77,77 H 9,60 N 5,97 %
Esimerkki 7 9-amino-7-sykloheksyyli-l,2,3,4-tetrahydroakridii-nin hydrokloridi 25 4 g 9-kloori-7-sykloheksyyli-l,2,3,4-tetrahydroak ridiinia liuotettiin 50 ml:aan fenolia ja kuumennettiin 150 °C:seen samalla kun ammoniakin annettiin kuplia reak-tioseokseen kahden tunnin ajan. Tämän jälkeen reaktioseos jaettiin CH2Cl2:n ja 10-%:isen NaOH:n vesiliuoksen välillä.
30 Orgaanista kerrosta pestiin jälleen l0-%:isella NaOH:lla ja sitten vedellä. Käsittelemällä 5-%:isella HCl-liuoksel-la saatiin liukenematonta hydrokloridia, joka suodatettiin ja uudelleenkiteytettiin vedestä ja sitten MeOH-Et20:sta, jolloin saatiin 2,15 g tuotetta, sp. 320 - 325 °C (d).
35 Analyysi 019Η24Ν2·Η01: lie: 91401 13
Laskettu: C 72,01 H 9,95 N 8,84 %
Saatu: C 71,67 H 8,03 N 8,84 %
Esimerkki 8 9-amino-7-dekyyli-l ,2,3,4-tetrahydroakridiininhyd-5 rokloridi 4,50 g 9-kloori-7-dekyyli-l,2,3,4-tetrahydroakri-diinia liuotettiin 50 ml:aan fenolia ja reaktioseos kuumennettiin 150 °C:seen samalla kun ammoniakkia kuplitet-tiin liuokseen. Kahden tunnin kuluttua reaktioseos jako-10 uutettiin Et20:lla ja 10-prosenttisella NaOHrlla ja sen jälkeen orgaaninen faasi erotettiin ja sitä käsiteltiin 5-%:isella HCl:llä. Liukenematon hydrokloridi suodatettiin pois ja uudelleenkiteytettiin EtOAc/EtOH-seoksesta, jolloin saatiin 2,51 g tuotetta, sp. 240 - 242 °C.
15 Analyysi C23H34N2·HC1:lie:
Laskettu: C 73,66 H 9,41 N 7,47 %
Saatu: C 73,47 H 9,51 N 7,46 %
Esimerkki 9 9-bentsyyliamino-7-dekyyli-l,2,3,4-tetrahydroakri-20 diinin hydrokloridi 5,0 g9-kloori-7-dekyyli-l,2,3,4-tetrahydroakridii-nin hydrokloridia liuotettiin 50 ml:aan fenolia ja kuumennettiin 150 °C:ssa yhdessä 3,50 g:n kanssa bentsyyliamii-nia. Kun reaktioseosta oli pidetty 2 tuntia tässä lämpöti-25 lassa, se kaadettiin 10-prosenttiseen NaOH-liuokseen ja uutettiin Et20:lla. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä ja sitä käsiteltiin 5-%:isella HCl:llä. Liukenematon hydrokloridi suodatettiin pois ja uudelleenkiteytettiin MeOH/EtjO-seoksesta, jolloin saatiin 2,59 g tuotetta, 30 sp. 215 °C.
Analyysi C30H4oN2·HC1: lie:
Laskettu: C 77,47 H 8,89 N 6,02 %
Saatu: C 77,54 H 9,01 N 6,06 % 14
Esimerkki 10 9-amino-7-dodekyyli-l,2,3,4-tetrahydroakridiinin hydrokloridi 7 -dodeky y 1 i - 9 -hydr oks i -1,2,3,4-tetrahydroakridiinia 5 refluksoitiin P0Clj:ssa ja jatkokäsiteltiin haihduttamalla P0C13 ja jakouuttamalla jäännös Et20illa ja NH3:n vesiliuoksella. 9-kloorituotetta, joka saatiin kuivaamalla ja väke-vöimällä orgaaninen faasi, käytettiin ilman lisäpuhdistus-ta.
10 4,0 gin erää 9-kloori-7-dodekyyli-1,2,3,4-tetrahyd roakridiinia kuumennettiin 150 °C:ssa samalla kun ammoniakkia kuplitettiin liuokseen. Kahden tunnin kuluttua reak-tioseos jakouutettiin 10-prosenttisella NaOHilla 2-butano-nilla ja orgaaninen faasi kuivattiin ja väkevöitiin. Jään-15 nös liuotettiin Et20:iin ja sitä käsiteltiin 5-%:isella Helillä. Liukenematon hydrokloridi suodatettiin pois ja uudelleenkiteytettiin Me0H/Et20-seoksesta, jolloin saatiin 2,32 g tuotetta, sp. 257 °C (haj.).
Analyysi C2JH38N2-HC1: Hei 20 Laskettui C 74,50 H 9,75 N 6,95 %
Saatui C 74,85 H 9,86 N 6,99 %
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substi-tuoitujen 9-aminotetrahydroakridiinien ja niille läheis-5 ten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava (I) NH 10 x-f ^ ^ (I) jossa X on C7.,2-alkyyli tai C3.7-sykloalkyyli ja R, on vety tai fenyyli-Cw-alkyyli, tai niiden farmaseuttisesti hyväk-15 syttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tun nettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava (IV) Y 20 x--|- ^ (IV) jossa Y on halogeeni ja X on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan seuraavan kaavan mukaisen amiinin kanssa 25 H2NR, (IX) jossa R, on edellä määritelty, happaman katalyytin läsnä ollessa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se suoritetaan lämpötilassa 120 - 220 °C.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on sykloheksyyli tai dode-35 kyyli ja Rj on vety tai bentsyyli. 16
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2673087A | 1987-03-17 | 1987-03-17 | |
| US2673087 | 1987-03-17 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI881223A0 FI881223A0 (fi) | 1988-03-15 |
| FI881223A FI881223A (fi) | 1988-09-18 |
| FI91401B true FI91401B (fi) | 1994-03-15 |
| FI91401C FI91401C (fi) | 1994-06-27 |
Family
ID=21833471
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI881223A FI91401C (fi) | 1987-03-17 | 1988-03-15 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen 9-aminotetrahydroakriinien ja niille läheisten yhdisteiden valmistamiseksi |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5391553A (fi) |
| EP (1) | EP0282959A3 (fi) |
| JP (1) | JP2888485B2 (fi) |
| KR (1) | KR960015001B1 (fi) |
| AU (2) | AU635370B2 (fi) |
| CA (1) | CA1318675C (fi) |
| DK (1) | DK172864B1 (fi) |
| FI (1) | FI91401C (fi) |
| HU (1) | HU201018B (fi) |
| IL (1) | IL85741A (fi) |
| NO (1) | NO173498C (fi) |
| NZ (1) | NZ223875A (fi) |
| PH (1) | PH25124A (fi) |
| PT (1) | PT86986B (fi) |
| ZA (1) | ZA881865B (fi) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5202440A (en) * | 1987-10-05 | 1993-04-13 | Pfizer Inc. | Certain 9-amino-2-(or 4)-oxa 1,2,3,4-tetrahydro- or 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-acridines |
| IL87861A0 (en) * | 1987-10-05 | 1989-03-31 | Pfizer | 4-aminopyridine derivatives |
| US5008853A (en) | 1987-12-02 | 1991-04-16 | Xerox Corporation | Representation of collaborative multi-user activities relative to shared structured data objects in a networked workstation environment |
| EP0319429B1 (en) | 1987-12-03 | 1994-04-27 | Mitsubishi Kasei Corporation | 9-Acylamino-tetrahydroacridine derivatives and memory enhancing agent containing said derivative as active ingredient |
| US4868177A (en) * | 1988-11-09 | 1989-09-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3,4-tetrahydro-1,9-acridinediamines, pharmaceutical compositions and use |
| KR0156241B1 (ko) * | 1988-11-16 | 1998-11-16 | 도날드 알.토센 | 하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로아미노아크리딘, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
| JP2720517B2 (ja) * | 1989-05-31 | 1998-03-04 | 三菱化学株式会社 | ９―アシルアミノーテトラヒドロアクリジン誘導体および該誘導体を有効成分とする記憶障害改善剤 |
| US4994452A (en) * | 1989-11-28 | 1991-02-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Hexahydro-1H-quino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepines and related compounds |
| US5112829A (en) * | 1989-11-28 | 1992-05-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Hexahydro-1H-quino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepines and related compounds |
| RU2024509C1 (ru) * | 1991-05-07 | 1994-12-15 | Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ | Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность |
| GB9524346D0 (en) * | 1995-11-29 | 1996-01-31 | Univ Strathclyde | Polycyclic compounds |
| US5783584A (en) * | 1995-12-11 | 1998-07-21 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | THA analogs useful as cholinesterase inhibitors |
| US5929093A (en) * | 1996-06-13 | 1999-07-27 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Bifunctional acetylcholinesterase reactivators |
| JP4685742B2 (ja) * | 1997-06-02 | 2011-05-18 | 明治製菓株式会社 | ４−キノリノール誘導体及びこれを有効成分として含有する農園芸用殺菌剤 |
| TW521072B (en) * | 1997-06-02 | 2003-02-21 | Meiji Seika Kaisha | 4-quinolinol derivatives and fungicides containing the same as an active ingredient used for agriculture and horticulture |
| ES2144353B1 (es) * | 1997-12-26 | 2001-01-01 | Consejo Superior Investigacion | Nuevos analogos de tacrina: potenciales agentes neuroprotectores para las enfermedades de alzheimer y parkinson. su procedimiento de obtencion. |
| US6218383B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-04-17 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders |
| ES2168926B1 (es) * | 1999-12-14 | 2003-10-16 | Prous Science S A | Derivados de ciclopenta- ciclohexa- y ciclohepta (b)quinoleina, procedimiento para su fabricacion, utilizacion y composicion farmaceutica correspondiente. |
| CA2456594A1 (en) * | 2001-08-06 | 2003-02-20 | Mitsubishi Pharma Corporation | Preventives/remedies for cholinergic neuropathy |
| EP1598355A4 (en) * | 2003-01-08 | 2010-01-27 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | THERAPEUTIC AGENT FOR SCHIZOPHRENIA |
| CN102905532A (zh) | 2010-02-09 | 2013-01-30 | 约翰斯.霍普金斯大学 | 用于改善认知功能的方法和组合物 |
| CN102219740B (zh) | 2010-09-10 | 2013-02-13 | 长春华洋高科技有限公司 | 1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶及制备方法和药用用途 |
| CA2891122C (en) | 2012-11-14 | 2021-07-20 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| WO2014144663A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
| WO2014144801A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Agenebio Inc. | Methods and compositions for improving cognitive function |
| RU2567388C1 (ru) * | 2014-12-10 | 2015-11-10 | Открытое акционерное общество "Нижегородский химико-фармацевтический завод" | Способ получения 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2н)-она гидрохлорида |
| EA034167B8 (ru) | 2015-05-22 | 2021-04-27 | Эйджинбайо, Инк. | Фармацевтические композиции леветирацетама пролонгированного высвобождения |
| US10865191B2 (en) | 2015-08-03 | 2020-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic compounds useful as modulators of TNF alpha |
| KR101953366B1 (ko) | 2018-12-26 | 2019-02-28 | 정종문 | 침향을 포함하는 기억력 및 인지능력을 향상시키는 기능성 건강식품 및 이의 제조방법 |
| CN111704576A (zh) * | 2020-06-17 | 2020-09-25 | 菏泽学院 | 一种轴手性9-芳基四氢吖啶的合成方法及应用 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3232945A (en) * | 1962-08-13 | 1966-02-01 | S E Massengill Company | 7,8,9,10-tetrahalo-6h-cyclohepta-(b)-quinolines |
| US3318895A (en) * | 1963-12-05 | 1967-05-09 | Squibb & Sons Inc | Production of 12-substituted-6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahydrocycloocta[b]quinolines |
| US3318896A (en) * | 1963-12-05 | 1967-05-09 | Squibb & Sons Inc | Production of 12-substituted-6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahydrocycloocta[b]quinolines |
| BE658695A (fi) * | 1964-02-03 | 1965-07-22 | ||
| US3541066A (en) * | 1968-09-16 | 1970-11-17 | American Home Prod | 2,3-dihydro-1,4-ethanobenzo(b)(1,5)naphthyridine derivatives |
| US3580915A (en) * | 1968-09-16 | 1971-05-25 | American Home Prod | 1,2,3,4-tetrahydrobenzol(b)(1,6)naphthyridine derivatives |
| US3637706A (en) * | 1970-04-30 | 1972-01-25 | American Home Prod | 10-(4 - (lower)alkylpiperazino) - 1 2 3 4-tetrahydrobenzo(b)(1 6) naphthyridine derivatives useful as cns depressants |
| US3647800A (en) * | 1970-04-30 | 1972-03-07 | American Home Prod | 10-substituted - 1 2 3 4 - tetrahydrobenzo(b)(1 6)naphthyridines useful as cns depressants |
| US3657233A (en) * | 1970-04-30 | 1972-04-18 | American Home Prod | 10-morpholino-1 2 3 4-tetrahydrobenzo(b)(1 6)naphthyridine derivatives |
| US3674790A (en) * | 1970-05-01 | 1972-07-04 | American Home Prod | 2,10-disubstituted-1,2,3,4-tetrahydrobenzo(bhq (1,6)naphthyridines useful as cns depressants |
| ES431307A1 (es) * | 1973-11-16 | 1976-09-01 | Thomae Gmbh Dr K | Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de quinoleina. |
| US4108998A (en) * | 1976-11-08 | 1978-08-22 | American Home Products Corp. | Furo[3,4-b]quinoline derivatives and pharmaceutical compositions and methods employing them |
| JPS6147466A (ja) * | 1984-08-10 | 1986-03-07 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | アミン誘導体 |
| US4631286A (en) * | 1984-10-25 | 1986-12-23 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| US4695573A (en) * | 1984-10-25 | 1987-09-22 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| DE3582995D1 (de) * | 1984-10-25 | 1991-07-04 | Hoechst Roussel Pharma | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol und verwandte verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel. |
| US4816456A (en) * | 1986-10-01 | 1989-03-28 | Summers William K | Administration of monoamine acridines in cholinergic neuronal deficit states |
| DK569087A (da) * | 1986-10-31 | 1988-05-01 | Sumitomo Pharma | Quinolin-derivater, deres fremstilling og anvendelse |
| AU634004B2 (en) * | 1987-03-17 | 1993-02-11 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Intermediates for substituted 9-amino-tetrahydro-acridines, a process for their preparation and their use as medicaments |
| US4762841A (en) * | 1987-03-30 | 1988-08-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Substituted 9-amino-spiro(cycloalkyl(b)quinoline-2,1'cycloalkanes) |
| US4851536A (en) * | 1987-05-07 | 1989-07-25 | American Home Products Corporation | Cyclohexylquinolines as inhibitors of interleukin 1 |
| EP0319429B1 (en) * | 1987-12-03 | 1994-04-27 | Mitsubishi Kasei Corporation | 9-Acylamino-tetrahydroacridine derivatives and memory enhancing agent containing said derivative as active ingredient |
| US4868177A (en) * | 1988-11-09 | 1989-09-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3,4-tetrahydro-1,9-acridinediamines, pharmaceutical compositions and use |
| US4999430A (en) * | 1989-07-31 | 1991-03-12 | Warner-Lambert Company | Derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-9-acrisinamine |
| GB8917568D0 (en) * | 1989-08-01 | 1989-09-13 | Morton Oswald | Compounds |
-
1988
- 1988-03-15 NZ NZ223875A patent/NZ223875A/xx unknown
- 1988-03-15 FI FI881223A patent/FI91401C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-15 PH PH36638A patent/PH25124A/en unknown
- 1988-03-15 IL IL8574188A patent/IL85741A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-15 EP EP88104042A patent/EP0282959A3/en not_active Withdrawn
- 1988-03-16 JP JP63060665A patent/JP2888485B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-16 KR KR1019880002729A patent/KR960015001B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-03-16 NO NO881164A patent/NO173498C/no unknown
- 1988-03-16 PT PT86986A patent/PT86986B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-16 CA CA000561561A patent/CA1318675C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-16 ZA ZA881865A patent/ZA881865B/xx unknown
- 1988-03-16 HU HU881254A patent/HU201018B/hu unknown
- 1988-03-16 DK DK198801435A patent/DK172864B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-09-14 US US07/244,212 patent/US5391553A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-12-19 AU AU68241/90A patent/AU635370B2/en not_active Ceased
- 1990-12-19 AU AU68240/90A patent/AU633668B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0282959A3 (en) | 1989-05-31 |
| AU6824190A (en) | 1991-03-14 |
| ZA881865B (en) | 1988-11-30 |
| EP0282959A2 (en) | 1988-09-21 |
| JP2888485B2 (ja) | 1999-05-10 |
| US5391553A (en) | 1995-02-21 |
| IL85741A (en) | 1996-05-14 |
| PT86986A (pt) | 1988-04-01 |
| CA1318675C (en) | 1993-06-01 |
| FI881223A (fi) | 1988-09-18 |
| PT86986B (pt) | 1992-06-30 |
| FI881223A0 (fi) | 1988-03-15 |
| AU1314188A (en) | 1988-09-15 |
| AU608300B2 (en) | 1991-03-28 |
| IL85741A0 (en) | 1988-08-31 |
| NO173498C (no) | 1993-12-22 |
| NO173498B (no) | 1993-09-13 |
| DK143588D0 (da) | 1988-03-16 |
| NO881164D0 (no) | 1988-03-16 |
| NO881164L (no) | 1988-09-19 |
| JPS63238063A (ja) | 1988-10-04 |
| FI91401C (fi) | 1994-06-27 |
| HUT46672A (en) | 1988-11-28 |
| KR880011111A (ko) | 1988-10-26 |
| DK172864B1 (da) | 1999-08-23 |
| PH25124A (en) | 1991-02-19 |
| HU201018B (en) | 1990-09-28 |
| AU633668B2 (en) | 1993-02-04 |
| DK143588A (da) | 1988-09-18 |
| AU6824090A (en) | 1991-05-02 |
| NZ223875A (en) | 1991-01-29 |
| KR960015001B1 (ko) | 1996-10-23 |
| AU635370B2 (en) | 1993-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91401B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen 9-aminotetrahydroakriinien ja niille läheisten yhdisteiden valmistamiseksi | |
| EP0892796B1 (en) | Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics | |
| IL95250A (en) | 1-) Pyridinylamino (-2-pyrolidinones, a process for their preparation and use as drugs | |
| FI90416B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 9-anilino-1,4-metano-1,2,3,4-tetrahydroakridiinin valmistamiseksi | |
| NZ234726A (en) | 2,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-indoles and pharmaceutical compositions | |
| CZ139298A3 (cs) | Amidinové a isothiomočovinové deriváty jako inhibitory synthasy oxidu dusičného | |
| EP0306825B1 (en) | N-(substituted alkylidene)-1,2,3,4,-tetrahydro-9-acridinamines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| FI89801C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva kinolinderivat | |
| EP0370449B1 (en) | Fused heterocyclic derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroacridine, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| FI90417C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten hydroksi-1,2,3,4-tetrahydroaminoakridiinien valmistamiseksi | |
| US4438121A (en) | Isoquinoline amidoxime derivatives | |
| AU634004B2 (en) | Intermediates for substituted 9-amino-tetrahydro-acridines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US5216017A (en) | Pyrrolo[2,3-b]indole-ketones and analogs | |
| EP0285018B1 (en) | Substituted 9-Amino-Spiro [cycloalkyl[b]quinoline-2,1'cycloalkanes], a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments | |
| AU716997C (en) | Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics | |
| US6100276A (en) | Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics | |
| US6248750B1 (en) | 9-hydroxyamino tetrahydroacridine and related compounds | |
| IL98094A (en) | Acylmethyl substituted pyrrolo (2,3-B) indoles and analogs a process for their preparation and their use as medicaments | |
| HU206115B (en) | Process for producing tetrahydroisoquinolino /2,1-c/ /1,3/ benzodiazepines qnd pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| JPH10508873A (ja) | 光学分割によるキラルな５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ， ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミンの製造 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INC. |
|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL INC., INC. |
|
| MA | Patent expired |