JPS6147466A - アミン誘導体 - Google Patents

アミン誘導体

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JPS6147466A JP59168532A JP16853284A JPS6147466A JP S6147466 A JPS6147466 A JP S6147466A JP 59168532 A JP59168532 A JP 59168532A JP 16853284 A JP16853284 A JP 16853284A JP S6147466 A JPS6147466 A JP S6147466A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は優れた抗力ルシウム活性を示す新規アミン誘導
体およびその塩に関する。
本発明の化合物は、下記一般式 （式中、Ｒ１は、下記式で示される基 を意味し、その式中の破線は相隣る原子間の他の結合を
意味しうる。上記式で示される基において、Ａ環はベン
ゼン環またはシクロヘキザン環を意味し、ＹおよびＺは
共に水素原子を意味するか、まだはＹとＺが一緒になっ
て、単結合。
−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２ＳＯ２−もし
くは−ＣＨ２０−結合を意味するか、あるいは、＝ＣＨ
−もしくは−Ｎ−結合を意味する。但し、ｙ、ｚが前記
−ＣＨ−もしくは−Ｎ−結合を意味する場合には、破線
は相隣る原子間の他の結合を意味し、かつＡ環はベンゼ
ン環を意味する。
Ｒ２は水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ
基を意味する。
Ｒ３は同一でも異なってもよく、水素原子、低級アルキ
ル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基
、トリハロゲノメチル基またはニトロ基を意味する。
Ｒ４は同一でも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原
子、メトキシ基、トリハロゲノメチル基。
メチルメルカグト基、シアン基または低級アルキル基を
意味する。
Ｒ５は同一でも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原
子、メトキシ基、トリハロゲノメチル基。
メチルメルカプト基、シアン基または低級アルキル基を
意味する。
Ｗはカルボニル基まだはスルホニル基を意味する。
数０〜５を意味し、Ｃは整数１〜５を意味し、ｄおよび
ｅは整数１〜４を意味する。）で表わされるアミン誘導
体およびそれらの塩である。
本発明の化合物は、強い抗力ルシウム活性を示し、虚血
性の循環器障害治療剤または高血圧治療剤として有用で
ある。
従来抗力ルシウム作用を有する化合物としては、プレニ
ラミン系、ベラパミル系、ニフェジピン系するいはジル
チアゼム系の化合物が知られているが、本発明の化合物
はそのいずれの系統にも属さない新−４〜 しいタイプの化合物である。
本明細書において、ハロゲン原子とは、フッ素。
塩素、臭素、ヨウ素を意味し、低級アルキル基および低
級アルコキシ基とは、炭素原子１ないし６個を有する直
鎖状または分岐鎖状のアルキル基またはアルコキシ基を
意味し、低級アルカノイルオキシ基および低級アルコキ
シカルボニルオキシ基とは、炭素原子１ないし６個を有
する直鎖状または分岐鎖状のアルカノイルオキシ基また
はアルコキシカルボニルオキシ基を意味し、アリールオ
キシ基とは、置換されていてもよいフェニルオキン基を
意味する。また、アルキレン基とは、炭素原子１ないし
１０個を有する直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基を
意味する。
本発明の化合物には光学活性体として存在しうるものが
含まれる。さらに壕だ、本発明の化合物には立体異性体
として存在しうるものも含まれる。従って、これらの光
学活性体および立体異性体も当然本発明の化合物に包含
される。
本発明の化合物の中で、比較的好ましい化合物は、式（
１）において、ｙ、ｚが−５−、−ＣＨ２ＣＨ２−。
−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｓ−テあシ、Ｒ２が水素原子
であシ、Ｗがカルボニル基であシ、Ｘが炭素数１〜５個
のアルキレン基であり、ａが２であシ、ｂが０である化
合物、およびその塩である。
特に好ましい化合物は、 ｌ　ｘ−Ｃ３−（４−（＜−フルオロフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）プロビル力ルポキザミド〕−６，１１
−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ］チェピン。
５−〔３−（４’−（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ン−】−イル）プロピルカルボキサミドクー５Ｈ−ジベ
ンゾ［ａ、ｄ］シクロヘプテン。
および上記化合物の塩である。
次に本発明の化合物の製造法につき説明する。
（１）本発明の化合物（＋）は、下記一般式％式％（１
） （式中、Ｒ１およびＲ２は前掲と同じ。）で表わされる
化合物と、下記一般式 （式中、■は前記化合物（ｍ）と反応する活性基を意味
し、Ｒ３，Ｗ、Ｘ、ａ、ｂおよびＣは前掲と同じ。） で表わされる化合物とを反応せしめ、生成物を常法によ
り単離することによって製造することができる。
式（ＩＮの■で示した活性基としては、ハロゲン原す−
ルオキシ基、ピバロイルオキシ基の如き低級アルカノイ
ルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基の如き低級ア
ルコキシカルボニルオキシ基、スクシンイミドオキシ基
等が挙げられる。
（２）本発明の化合物（１）はまた、下記一般式％式％
（） （式中、■は後記化合物（■）と反応する活性基を意味
し、Ｒ１，Ｒ２，ＷおよびＸは前掲と同じ。）で表わさ
れる化合物と、下記一般式 （式中、Ｒ３，ａ、ｂおよびＣは前掲と同じ。）で表わ
される化合物とを反応せしめ、生成物を常法により単離
することによって製造することができる。
式（ＩＶ）のＶ′で示した活性基としては、・・ロゲン
原子、メタンスルホニルオキシ基やトルエンスルホニル
オキシ基の如きスルホニルオキシ基等が挙げられる。
上記反応（１）および（２）は、溶媒中または無溶媒下
、０〜１８０℃、好ましくは２０〜１５０℃において、
原料化合物（１）と（１１１）、あるいは原料化合物（
ＩＶ）と（Ｖ）を１０分〜２４時間混合攪拌することに
より実施できる。溶媒は使用する原料化合物の性質によ
って選択されるが、好ましい溶媒としては、メタノール
。
エタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン等の
芳香族炭化水素類、クロロホルム等のハロゲン化炭化水
素類、アセトン、メチルエチルケトン等の　′ケトン類
、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルホスホアミド等が挙げられる。
原料化合物（Ｉｌｌ）の活性基Ｖ、あるいは原料化合物
（ＩＶ）の活性基Ｖ′の種類により、反応の結果塩酸や
スルホン酸等の酸が副生ずることがある。かかる場合に
は酸受容体を使用するのが一般的であるが、原料化合物
（Ｉｆ）あるいは（Ｖ）を過剰に用い、酸受容体として
の役割を兼ねさせてもよい。酸受容体としては、水酸化
ナトリウム、水酸化マグネシウムの如き水酸化物、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムの如き炭酸塩、炭酸水素ナト
リウムの如き重炭酸塩、トリエチルアミンの如き有機塩
基等が挙げられる。
原料化合物（ＩＴ）は、参考例１（２）に記載の方法あ
るいはこれに準じた方法で、原料化合物（ＩＶ）は、参
考例１．２に記載の方法あるいはこれに準じた方法で製
造することができる。
本発明の化合物（１）はまだ、以下の反応式（３）　、
　（４）。
（５）に示す方法に従って製造することができる。
（ＣＨ２）ａ １　　　。
（５）　Ｒ＋　−Ｎ−Ｗ−Ｘ−ＣＨ＝ＣＨｚ　　＋（式
中、ＸはＸより炭素数が２個少いアルキレン基を意味し
、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｖ　、Ｗ、Ｘ、ａ。
ｂおよびＣは前掲と同じ。） これらの反応は、いずれも前記の反応（］、）　、　（
２）と同様の反応条件下において実施することができる
。
上記各製法により生成した一般式（＋）の化合物は生理
学的に許容される無機または有機の酸と処理することに
より塩に導くことができる。
無機または有機の酸の具体例としては、塩酸、硫酸、ク
エン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸。
リンゴ酸または酒石酸等が挙げられる。
かくして得られる化合物（Ｉ）およびその塩は、いずれ
も新規化合物であり、優れた抗カルシウム活性ハ を示すので、虚血性循環器障害治療剤または高血圧治療
剤として価値あるものである。
本発明の化合物についての抗力ルシウム作用は以下の様
な実験により測定した。
カルシウム拮抗作用 体重２５０〜３００ｙの雄性ラットの摘出胸部大動脈を
螺旋状に切開し、幅３〜４祁、長さ約３０鮒の動脈切片
標本を作製した。標本は９　ｔｌ；　％０２　＋５４　
ＣＯ２の混合ガスを通気し、３７℃に保温したＬｏｗ（
’のクレブス・ビカーボイ・−ト液中に懸垂し、ＩＰの
張力を加えた。標本の収縮反応は張力−変位トランスジ
ューサーを介してインク書きオシログラフで記録した。
まず、標本を懸垂したマグヌス槽内をＣａ″を含まない
尚にクレブス・ビカーボネート液に交換し、脱分極を惹
起させた後に、　ＣａＣｌ２を累積的に添加し。
Ｃａ１１による用量−収縮曲線を求めた。次に被検化合
物存在下に同様の実験を行い、Ｃａ廿による用量−収縮
曲線を求め、この反応の違いから被検化合物のカルシウ
ム拮抗作用のＩ）Ａ２を算出した。
上記方法により測定した標準化合物のｐＡ２値は次１１
−一 のとおりであった。
ジルチアゼムニア、４２±０．０５ ベラパミル　：８．１６±０．１５ 本発明化合物のｐＡ２値は、各実施例の末尾に示した。
本発明の化合物は経口または非経口で投与される。
その投与量は、年令１体重、症状、投与方法、投与回数
等によシ異なるが、経口投与の場合１回につき５ｔｎｇ
〜５００■の範囲で、非経口投与の場合１回につき０．
０５Ｆｎｇ〜５０ｒｎｇの範囲で投与される。
本発明の化合物は、単独であるいは製剤用担体と共に調
製された形で投与される。例えば、錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤、エリキシル剤、シロップ剤等の経口投与
剤や、注射剤、坐剤等の非経口投与剤が挙げられる。こ
れらの製剤は常法に従って調製される。経口用固体製剤
の担体としては、デンプン。
乳糖、マンニトール、結晶セルロース等の賦形剤。
β−シクロデキストリン等の包接化剤、カルボキシメチ
ルセルロースナ）　ＩＪウム等の結合剤、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム等の崩壊剤、ステアリン酸マ
グネシウム等の滑沢剤等、製剤分野において常用される
担体が使用される。経口用液体製剤の担体としては、一
般に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノ
ールが挙げられる。この製剤は希釈剤以外に、懸濁化剤
、保存剤、甘味剤、芳香剤等を含有していてもよい。注
射用の担体としては、蒸留水、生理食塩水、植物油（例
えば、オリーブ油）。
プロピレングリコール、アルコール’ＪＪ４　（側光Ｉ
ｒｆ、　、　エタノール）、ポリソルベート８０等の溶
剤や溶解補助剤が用いられる。これらの注射剤はさらに
、安定剤、保存剤、懸濁化剤等を含んでいてもよい。さ
らに坐剤用担体としては、通常用いられる基剤、例えば
カカオ脂１合成油脂等が挙げられる。
次に実施例および参考例を挙げて本発明化合物の製造法
を更に具体的に説明する。
参考例１ トランス−１１−（３−クロロプロピルカルボキサミド
）−６，６ａ、７，８，９．１−０．１．０ａ、１１−
オクタヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ、］チェピン（１）トラ
ンス−６，６ａ、７，８，９，１０，１０ａ。
１】−オクタヒドロ−１１−オキソジベンゾ（ｂ。
ｅ〕チェピン６ｙとギ酸アンモニウム４０ｐの混合物を
２２０°Ｃで２時間溶融攪拌したのち、ギ酸アンモニウ
ム４０ｐを追加し、２２０℃でさらに２時間攪拌する。
冷後反応混合物に水を加え、析出する油状物をトルエン
で抽出する。抽出液を水洗した後、減圧で濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ト
ランス−１１−ホルムアミド−６，６ａ、７，８，９，
１０．ｌｏａ、１１−オクタヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ］
チェピン５ｙを油状物として得る。
（２）この化合物５Ｆ／、エタノール４０ｍｅ、濃塩酸
２０ｍｅの混合物を１００℃で３０分間加熱還流する。
反応液を減圧で濃縮し、残渣に１０％炭酸カリウム水溶
液を加えて、析出する油状物を酢酸エチルで抽出する。
抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
で濃縮して、トランス−１１−アミノ−６゜６ａ、７，
８，９，１０，１．０ａ、１１−オクタヒドロジベンゾ
［ｂ、ｅ］チェピン４ｙを油状物として得る。
（３）この化合物２．５６り、トルエン５０ｍｆ！、４
−クロロ酪酸クロリド１．９ｙの混合物を１３０°Ｃで
１６時間加熱還流する。溶媒を減圧で留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、トラン
ス−１１−（３−クロロプロピルカルボキサミド）−６
，６ａ、７，８，９，１０，１０ａ、１１−オクタヒド
ロジベンゾ［ｂ　、　ｅｅｌチェピン３．Ｏｙを油状物
として得る。ＭａｓＳ：　３３７　（Ｍ″−）実施例１ トランス−１，１−（３−（４−（４−フルオロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）フロビルカルボキサミド）
　−６，６ａ、７，８，９，１０，１０ａ、１．１＝オ
クタヒドロジベンゾ（：ｂ、ｅ）チェピントランス−１
１−（３−クロロプロピルカルボキサミド）　−６，６
ａ、７，８，９，１０．１０ａ、１１−オクタヒドロジ
ベンゾ（ｂ　、　ｅ）チェピン３．０．ｐ。
１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン３．に７゜キ
シレン５０ｍ（！の混合物を］５０°Ｃで１６時間加熱
還流する。溶媒を減圧で留去した後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して、トランス−１１
−［３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−
１−イル）プロピルカルボキサミド〕−６，６ａ、７，
８，９，１０，１０ａ、１１−オクタヒドロジベンゾ（
ｂ、ｅ）チェピン２．０２を油状物として得る。Ｍａｓ
ｓ’、４８１　（Ｍ＋）本市につき前記方法により測定
したカルシウム拮抗作用のＩ）Ａ２値は８１６±０．１
３であった。
参考例２ １１−（４−クロロブチルカルボキサミド）−６゜１１
−ジヒドロジベンゾ（ｂ、ｅ）チェピン１１−アミノ−
６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ。
ｅ〕チェピン８．８ｐ、５−クロロ吉草酸クロリド６０
２、ジオキサン１００ｒｎｅの混合物を攪拌下に１５時
間加熱還流する。溶媒を減圧で留去し、残渣をエタノー
ルより再結晶して、１ｌ−（４−クロロブチルカルボキ
サミド）−６、ｌ　１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、ｅ：１
チェピン１２．５Ｆを得る。ｍ、ｐ、１５５−１５６℃
実施例２ １１−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブ
チルカルボキサミド）−６，１１−ジヒドロジベンゾ（
ｂ、’ｅ）チェピン １ｌ−（４−クロロブチルカルボキサミド）−６゜１１
−ジヒドロジベンゾ（ｂ　、　ｅ）チェピン１．３１７
゜１−フェニルピペラジン］、、　５　ｐ　、ヨウ化ナ
トリウム５ｙ、ジメチルホルムアミド２０ｒｎｅの混合
物を８５℃で１５時間加熱攪拌する。今後１０チ炭酸カ
リウム水溶液５０．ｍｉ’を加え、トルエン１００ｍ１
！で３回抽出する。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗っ
た後、硫酸マグネシウムで乾燥する。トルエンを留去し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て、１１−［４−（４−フェニルピペラジン−１−イル
）ブチルカルボキサミド）−６，１１−ジヒドロジベン
ゾ（ｂ、ｅ）チェピン０．９ｐを得る。
ｍ、ｐ、１８３−１８４°Ｃ（エタノール−ヘキサンよ
り再結晶） マレイン酸塩、ｍ、ｐ、１７６−１７７℃（エタノール
エーテルから再結晶） 本品につき前記方法により測定したカルシウム拮抗作用
のｐＡ２値は８．５７±０．０６であった。
実施例３ ３−（４−フェニルヒヘラジンー１−イル）プロピルカ
ルボキサミドシクロへキシルフェニルメタン３−クロロ
プロピルカルボキサミドシクロへキシルフェニルメタン
３．０ｙ、、１−フェニルピペラジン４、、１　ｙ、ヨ
ウ化ナトリウム１５ｐ、ジメチルホルムアミド３０ｍｆ
！の混合物を室温で１７時間攪拌する。
以下実施例２と同様に処理して、３−（４−フェニルピ
ペラジン−１−イル）プロピルカルボキサミドシクロへ
キシルフェニルメタン３．１２ヲ得ル。
ｍ、ｐ、　１５６−１５７°Ｃ（）ルエンーヘキサンか
ら再結晶） 本品につき前記方法により測定したカルシウム拮抗作用
のｐＡ２値は７７１±０．０１であった。
０　　　　　実施例４ ３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピルカ
ルボキサミドジフェニルメタン ３−クロロプロピルカルボキサミドジフェニルメタン２
．０ｙ、ｌ−フェニルピペラジン２．８ｙ、キシレン５
０ｍｔ’の混合物を撹拌下に６時間加熱還流する。
今後トルエン２５０ｍｅを加え、１０％炭酸カリウム水
溶液、水、飽和食塩水で順次洗った後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して、３−（４−フェニルピ
ペラジン−１−イル）フロビルカルボキサミドジフェニ
ルメタン２．０Ｐを得る。
ｍ、ｐ、　１３０−１３１°Ｃ（）ルエンから再結晶）
本品につき前記方法により測定したカルシウム拮抗作用
のｐＡ２値は７３１±０．０７であった。
実施例５ ５−Ｃ３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル）プロピルカルボキサミド）　−Ｎ−メチル
−５Ｈ−ジベンゾ（ａ　、　ｄ）シクロヘプテン ４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−酪酸Ｊ
、ｓｙ、ジシクロへキシルカルボジイミド１，３ｙ、ク
ロロホルム２０ｍｅの混合物を０°Ｃで１時間攪拌する
。これに、５−メチルアミノ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ
）シクロヘプテン１．３ｙを加え、室温で１６時間攪拌
する。析出物を１過して除き、Ｐ液を減圧で濃縮する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して
、５−（３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）フロビルカルボキサミド）−Ｎ−メチル
−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ、ｄ）シクロヘプテン１．２ｙを
得る。ｍ、ｐ、１１４−１１６℃（エーテル−ヘキサン
より再結晶）本品につき前記方法によシ測定したカルシ
ウム拮抗作用のＩ）Ａ２値は７．４５±０，１２であっ
た。
同様にして、次の化合物を得た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は、下記式で示される基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を意味し、その式中の破線は相隣る原子間の他の結合を
    意味しうる。上記式で示される基において、Ａ環はベン
    ゼン環またはシクロヘキサン環を意味し、ＹおよびＺは
    共に水素原子を意味するか、またはＹとＺが一緒になつ
    て、単結合、▲数式、化学式、表等があります▼、 −ＣＨ＿２Ｓ−、−ＣＨ＿２ＳＯ−、−ＣＨ＿２ＳＯ＿
    ２−もしくは−ＣＨ＿２Ｏ−結合を意味するか、あるい
    は、＝ＣＨ−もしくは＝Ｎ−結合を意味する。但し、Ｙ
    、Ｚが前記＝ＣＨ−もしくは＝Ｎ−結合を意味する場合
    には、破線は相隣る原子間の他の結合を意味し、かつＡ
    環はベンゼン環を意味する。 Ｒ＿２は水素原子、低級アルキル基または低級アルコキ
    シ基を意味する。 Ｒ＿３は同一でも異なつてもよく、水素原子、低級アル
    キル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ
    基、トリハロゲノメチル基またはニトロ基を意味する。 Ｒ＿４は同一でも異なつてもよく、水素原子、ハロゲン
    原子、メトキシ基、トリハロゲノメチル基、メチルメル
    カプト基、シアノ基または低級アルキル基を意味する。 Ｒ＿５は同一でも異なつてもよく、水素原子、ハロゲン
    原子、メトキシ基、トリハロゲノメチル基、メチルメル
    カプト基、シアノ基または低級アルキル基を意味する。 Ｗはカルボニル基またはスルホニル基を意味する。 Ｘはアルキレン基を意味する。 そして、ａは整数１〜３を意味し、ｂは整 数０〜５を意味し、ｃは整数１〜５を意味し、ｄおよび
    ｅは整数１〜４を意味する。） で表わされるアミン誘導体およびそれらの塩。
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