JPH10287641A - スルホンアミド−置換された縮合７−員環化合物、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規なスルホンアミド置換縮合７員環化合物
の提供。 【解決手段】 この化合物は次の式Ｉ 【化１】 （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、
Ｙ４、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は特許請求の範囲に
おいて記載された意義を有す）の化合物で示される。こ
れらの化合物の製法および医薬としてのこれらの化合物
の用途もこの発明に含まれる。これらの化合物は、サイ
クリックアデノシンモノリン酸（ｃＡＭＰ）によって開
口されるカリウムチャネルまたはＩ_Ksチャネルに影響を
与えそして、例えば心臓血管疾患、特に不整脈を予防お
よび治療するための、胃腸領域の潰瘍を処置するための
または下痢疾患を処置するための医薬的に活性な化合物
として顕著に適している。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、式Ｉ

【化２】 （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、
Ｙ４、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は、以下に記載した
意義を有す）の化合物、該化合物の製法および特に薬剤
における該化合物の使用に関するものである。これらの
化合物は、サイクリックアデノシンモノリン酸（ｃＡＭ
Ｐ）により開口されるカリウムチャネルまたはＩ_Ksチャ
ネルに影響を与えそして、例えば心臓血管疾患、特に不
整脈を予防および治療するための、胃腸領域の潰瘍を治
療するためのまたは下痢疾患を治療するための医薬的に
活性な化合物として顕著に適している。

【０００２】薬化学において、近年、４−アシルアミノ
クロマン誘導体群およびこれらの類似体が、集中的に研
究されている。この群のもっとも有望な代表的化合物
は、式Ａのクロマカリムである。類似体の例は、式Ｂの
化合物である(J. Chem. Soc.,Perkin Trans. 1, 1991,
2763）。

【化３】

【０００３】クロマカリムおよび他の関連した４−アシ
ルアミノクロマン誘導体は、平滑筋器官に対する弛緩作
用を有する化合物である。それで、これらの化合物は、
血管筋弛緩の結果として上昇した血圧を低下するため
に、および、気道の平滑筋組織の弛緩の結果として喘息
の治療に使用される。これらの化合物が、例えば平滑筋
細胞の細胞レベルにおいて作用しそして特異的ＡＴＰ−
感受性Ｋ⁺チャネルの開口を招くということは、すべて
のこれらの化合物に共通している。Ｋ⁺イオンの流出に
より誘発される細胞中の負の電荷の増加（過分極）は、
二次的機構を経て、細胞内Ｃａ²⁺濃度の増加そして結果
として細胞活性化を妨げ、そしてこれは、例えば筋収縮
を招く。

【０００４】本発明による式Ｉの化合物は、特にスルホ
ニルアミノ官能基によるアシルアミノ基の置換によっ
て、これらのアシルアミノ誘導体とは構造的に異なって
いる。クロマカリム（式Ａ）および式Ｂの同族体および
類似アシルアミノ化合物は、ＡＴＰ−感受性Ｋ⁺チャネ
ルのオープナーとして作用するけれども、スルホニルア
ミノ構造を有する本発明による式Ｉの化合物は、このＫ
⁺（ＡＴＰ）チャネルに対して開口作用を示さずそして
驚くべきことにはサイクリックアデノシンモノリン酸
（ｃＡＭＰ）により開口され、そして上述したＫ⁺（Ａ
ＴＰ）チャネルとは根本的に異なるＫ⁺チャネルに対し
て強力な且つ特異的なブロッキング（クロージング）作
用を示す。より最近の研究は、結腸組織において確認さ
れたこのＫ⁺（ｃＡＭＰ）チャネルが、心筋において確
認されたＩ_Ksチャネルと非常に類似しており、おそらく
同一でさえあるということを示す。事実、本発明による
式Ｉの化合物は、モルモットの心筋細胞におけるＩ_Ksチ
ャネルおよびツメガエル（Xenopus）卵母細胞（oocyte
s）において発現されたＩ_Ksチャネルに対して強力なブ
ロッキング作用を示すことができた。Ｋ⁺（ｃＡＭＰ）
チャネルまたはＩ_Ksチャネルのこのブロッキングの結果
として、本発明による化合物は、生体において治療上高
度に利用される薬理学的作用を示す。

【０００５】上述したクロマカリムまたはアシルアミノ
クロマン誘導体とは別に、４−スルホニルアミノクロマ
ン構造を有する化合物もまた文献に記載されている。し
かしながら、この化合物は、本発明による式Ｉの化合物
とは、構造または生物学的作用において著しく異なって
いる。すなわち、ＥＰ−Ａ−３１５ ００９は、４−フ
ェニルスルホニルアミノ構造を有するクロマン誘導体を
記載している。この化合物は、抗血栓症および抗アレル
ギー性によって区別される。ＥＰ−Ａ−３８９８６１お
よびＥＰ−Ａ−３７０ ９０１は、４−スルホニルアミ
ノ基を有する３−ヒドロキシクロマン誘導体を記載して
いる。この化合物は、Ｋ⁺（ＡＴＰ）チャネル活性化因
子としてまたはＣＮＳ作用を有するものとして記載され
ている。さらに、４−スルホニルアミノクロマン誘導体
が、Bioorg. Med. Chem. Lett. 4（1994), 769-773；
“ベンゾピランＮ−スルホンアミド−関連カリウムチャ
ネルオープナー：強力な平滑筋収縮剤へのグリブリド非
感受性平滑筋弛緩剤の変換”に記載されている。

【０００６】本発明は、すべての立体異性形態および何
れかの所望の比のその混合物または生理学的に許容し得
る塩の式Ｉ

【化４】 の化合物に関するものである。

【０００７】上記式において、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ
−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−、−Ｎ
Ｒ(６)−、−ＣＯ−または−ＣＲ(１)Ｒ(７)−であり；
Ｒ(１)およびＲ(２)は、相互に独立して、水素、Ｃ
Ｆ₃、Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ₃Ｆ₇、１、２、３、４、５または６個
の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは、
置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ
Ｆ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＨ₂、ＯＨ、メチル、エチル、メ
トキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスル
ホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選
択された１個または２個の置換分により置換されてい
る）であるか、またはＲ(１)およびＲ(２)は、一緒にな
って、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の
炭素原子を有するアルキレン鎖であり；Ｒ(６)は、水素
または−Ｃ_nＨ_2n−Ｒ(８)〔基Ｃ_nＨ_2nのＣＨ₂基は−Ｏ
−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−
Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、
−ＮＲ(９)−または−ＣＯＮＲ(９)−によって置換され
ていてもよく；Ｒ(９)は水素または１、２または３個の
炭素原子を有するアルキルであり；ｎは０、１、２、
３、４、５、６、７または８であり；Ｒ(８)は水素、Ｃ
Ｆ₃、Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ₃Ｆ₇、３、４、５、６、７または８個
の炭素原子を有するシクロアルキル、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ、１−ピペリジル、１−ピロリジニル、
４−モルホリニル、４−メチルピペラジン−１−イル、
ピリジル、チエニル、イミダゾリルまたはフェニル（ピ
リジル、チエニル、イミダゾリルおよびフェニルは置換
されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、Ｎ
Ｏ₂、ＣＮ、ＮＨ₂、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、
ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルお
よびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された
１個または２個の置換分により置換されている）であ
る〕であり；Ｘ２は、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−または−ＣＲ
(２)Ｒ(10)−であるか；またはＸ２は、Ｘ３およびＸ１
が−ＣＲ(１)Ｒ(２)−である場合は、また、−Ｏ−、−
Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−または−ＮＲ(６)−（基Ｒ
(１)、Ｒ(２)およびＲ(６)は、Ｘ１における基の意義と
は無関係であるけれども、Ｘ１に対して記載したように
定義されそしてＲ(10)はＲ(７)と一緒になって単一結合
である）であり；Ｘ３は、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−である
か；またはＸ３は、Ｘ２およびＸ４が−ＣＲ(１)Ｒ(２)
−である場合は、また、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
ＳＯ₂−または−ＮＲ(６)−（基Ｒ(１)、Ｒ(２)および
Ｒ(６)は、Ｘ１における基の意義とは無関係であるけれ
ども、Ｘ１に対して記載したように定義される）であ
り；Ｘ４は、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−、−ＮＲ(６)−、−Ｎ
Ｒ(11)−、−ＣＨ(ＯＲ(30))−または−ＣＲ(２)Ｒ(11)
−（Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(６)は、Ｘ１における基の
意義とは無関係であるけれども、Ｘ１に対して記載した
ように定義され、Ｒ(30)は水素、１、２または３個の炭
素原子を有するアルキルまたは１、２、３または４個の
炭素原子を有するアシルであり、Ｒ(11)は、Ｒ(５)と一
緒になって単一結合である）であり；Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３
およびＹ４は、相互に独立して、−ＣＲ(12)−またはＮ
〔基Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のせいぜい２個は、同
時にＮであってもよく；基Ｒ(12)は、相互に独立して、
水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１、２、３、４または５個
の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７また
は８個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＮ、ＣＦ
₃、Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ₃Ｆ₇、Ｎ₃、ＮＯ₂、−Ｚ−Ｃ_mＨ _2m−Ｒ(1
3)またはフェニル（該基は置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＨ₂、Ｏ
Ｈ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スル
ファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニル
アミノからなる群から選択された１個または２個の置換
分により置換されている）であり；Ｚは、−Ｏ−、−Ｃ
Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ
−、−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＮＲ(14)−、−ＮＲ(14)−また
は−ＣＯＮＲ(14)−（式中、Ｒ(14)は、水素または１、
２または３個の炭素原子を有するアルキルである）であ
り；ｍは、０、１、２、３、４、５または６であり；Ｒ
(13)は、水素、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ₃Ｆ₇、３、４、５、
６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
−ＮＲ(15)Ｒ(16)、−ＣＯＮＲ(15)Ｒ(16)、−ＯＲ(30
a)、フェニル、チエニルまたは１、２、３、４、５、
６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有複素
環（フェニル、チエニルおよびＮ−含有複素環は、置換
されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、Ｎ
Ｏ₂、ＣＮ、ＮＨ₂、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、
ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルお
よびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された
１個または２個の置換分によって置換されている）であ
り；Ｒ(15)およびＲ(16)は、相互に独立して、水素また
は１、２または３個の炭素原子を有するアルキルである
か；またはＲ(15)およびＲ(16)は、一緒になって４個ま
たは５個のメチレン基（ＣＨ₂基は、−Ｏ−、−Ｓ−、
−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ₃)−または−Ｎ(ベンジル)−によ
り置換されていてもよい）の鎖であり；Ｒ(30a)は、水
素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキルまた
は１、２、３または４個の炭素原子を有するアシルであ
る〕であるか；または

【０００８】Ｙ１およびＹ２は、一緒になって、硫黄原
子でありそしてＹ３およびＹ４は、それぞれの場合にお
いて、−ＣＲ(12)−（基Ｒ(12)は、相互に独立して、Ｙ
１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４に対して定義した通りである）で
あり；Ｒ(３)は、Ｒ(17)−Ｃ_xＨ_2x−ＮＲ(18)−または
Ｒ(17)−Ｃ_xＨ_2x−〔ここで、基Ｃ_xＨ_2x中のＣＨ₂基
は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−
または−ＮＲ(19)−（式中、Ｒ(19)は水素、メチルまた
はエチルである）により置換されていてもよく；Ｒ(17)
は、水素、メチル、３、４、５、６、７または８個の炭
素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅または
Ｃ₃Ｆ₇であり；ｘは、０、１、２、３、４、５、６、
７、８、９または１０であり；Ｒ(18)は、水素または
１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有
するアルキルであり；またはＲ(18)およびＲ(17)は、ｘ
が３より小さくない場合は一緒になって、単一結合であ
る〕であるか；またはＲ(３)は、フェニル（該基は、置
換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、
ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＨ₂、ＯＨ、メチル、エチル、メトキ
シ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニ
ルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択さ
れた１個または２個の置換分により置換されている）で
あるか；またはＲ(３)は、Ｒ(４)と一緒になって、３、
４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキレ
ン鎖（アルキレン鎖のＣＨ₂基は、−Ｏ−、−ＣＯ−、
−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ₂−により置換されてい
てもよい）であり；Ｒ(４)は、−Ｃ_rＨ_2r−Ｒ(20)〔基
Ｃ_rＨ_2rのＣＨ₂基は、−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡
Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ
−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ(21)−または−ＣＯ
ＮＲ(21)−（式中、Ｒ(21)は水素または１、２または３
個の炭素原子を有するアルキルである）により置換され
ていてもよく；ｒは、０、１、２、３、４、５、６、
７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１
６、１７、１８、１９または２０であり；Ｒ(20)は、水
素、メチル、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ₃Ｆ₇、３、４、５、
６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
−ＮＲ(22)Ｒ(23）、フェニル、チエニルまたは１、
２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有
するＮ−含有複素環（フェニル、チエニルおよびＮ−含
有複素環は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＨ₂、ＯＨ、メチル、
エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、
メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからな
る群から選択された１個または２個の置換分により置換
されている）であり；Ｒ(22)およびＲ(23)は、相互に独
立して、水素または１、２または３個の炭素原子を有す
るアルキルであるか；またはＲ(22)およびＲ(23)は、一
緒になって、４個または５個のメチレン基（ＣＨ₂基は
−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ₃)−または−Ｎ
(ベンジル)−により置換されていてもよい)の鎖であ
る〕であり；Ｒ(５)は、水素であるかまたはＲ(11)と一
緒になって単一結合である。

【０００９】式Ｉの好ましい化合物は、基Ｒ(３)および
Ｒ(４)の一方、特に基Ｒ(３)が水素以外の意義を有する
ことを除いて、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、
Ｙ３、Ｙ４、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)が上述した意
義を有するすべての立体異性形態および何れかの所望の
比におけるその混合物または生理学的に許容し得る塩の
化合物ならびに基Ｒ(３)およびＲ(４)の両方が水素以外
の意義を有する式Ｉの化合物である。

【００１０】式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｘ１が、−
Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＲ(１)Ｒ
(２)−または−ＮＲ(６)−であり；Ｒ(１)およびＲ(２)
が、相互に独立して、水素、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ₃Ｆ₇、
１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアル
キルまたはフェニル（該基は置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＨ₂、Ｏ
Ｈ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スル
ファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニル
アミノからなる群から選択された１個または２個の置換
分により置換されている）であるか；またはＲ(１)およ
びＲ(２)が、一緒になって、２、３、４、５、６、７、
８、９または１０個の炭素原子を有するアルキレン鎖で
あり；Ｒ(６)が、水素または−Ｃ_nＨ_2n−Ｒ(８)〔基Ｃ_n
Ｈ_2nのＣＨ₂基は、−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ
−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、
−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ(９)−または−ＣＯＮＲ
(９)−により置換されていてもよく；Ｒ(９)は水素また
は１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであ
り；ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７または８で
あり；Ｒ(８)は、水素、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ₃Ｆ₇、３、
４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、１−ピペリジル、１
−ピロリジニル、４−モルホリニル、４−メチルピペラ
ジン−１−イル、ピリジル、チエニル、イミダゾリルま
たはフェニル（ピリジル、チエニル、イミダゾリルおよ
びフェニルは、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＨ ₂、ＯＨ、メチル、
エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、
メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからな
る群から選択された１個または２個の置換分により置換
されている）である〕であり；Ｘ２が、−ＣＲ(１)Ｒ
(２)−（式中、基Ｒ(１)およびＲ(２)は、Ｘ１における
基の意義とは無関係であるけれども、Ｘ１に対して記載
したように定義される）であり；Ｘ３が、−ＣＲ(１)Ｒ
(２)−（式中、基Ｒ(１)およびＲ(２)は、Ｘ１における
基の意義とは無関係であるけれども、Ｘ１に対して記載
したように定義される）であり；Ｘ４が、−ＣＲ(１)Ｒ
(２)−、−ＮＲ(６)−、−ＮＲ(11)−または−ＣＨ(Ｏ
Ｒ(30))−（式中、基Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(６)は、
Ｘ１における基の意義とは無関係であるけれども、Ｘ１
に対して記載したように定義され、Ｒ(30)は、水素、
１、２または３個の炭素原子を有するアルキルまたは
１、２、３または４個の炭素原子を有するアシルであ
り、Ｒ(11)は、Ｒ(５)と一緒になって単一結合である）
であり；Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４が、相互に独立し
て、−ＣＲ(12)−またはＮ〔基Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３および
Ｙ４のせいぜい２個は、同時にＮであってもよく；基Ｒ
(12)は、相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキ
ル、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロア
ルキル、ＣＮ、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ₃Ｆ₇、Ｎ₃、ＮＯ₂、
−Ｚ−Ｃ_mＨ_2m−Ｒ(13)またはフェニル（該基は、置換
されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、Ｎ
Ｏ₂、ＣＮ、ＮＨ₂、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、
ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルお
よびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された
１個または２個の置換分により置換されている）であ
り；Ｚは、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ
Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＮＲ(14)
−、−ＮＲ(14)−または−ＣＯＮＲ(14)−（式中、Ｒ(1
4)は水素または１、２または３個の炭素原子を有するア
ルキルである）であり；ｍは、０、１、２、３、４、５
または６であり；Ｒ(13)は、水素、ＣＦ₃、３、４、５
または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＮＲ
(15)Ｒ(16)、−ＣＯＮＲ(15)Ｒ(16)、−ＯＲ(30a)、フ
ェニル、チエニルまたは１、２、３、４、５、６、７、
８または９個の炭素原子を有するＮ−含有複素環（フェ
ニル、チエニルおよびＮ−含有複素環は、置換されてい
ないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、Ｃ
Ｎ、ＮＨ₂、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチ
ルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメ
チルスルホニルアミノからなる群から選択された１個ま
たは２個の置換分により置換されている）であり；Ｒ(1
5)およびＲ(16)は、相互に独立して、水素または１、２
または３個の炭素原子を有するアルキルであるか；また
はＲ(15)およびＲ(16)は、一緒になって４個または５個
のメチレン基（ＣＨ₂基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、
−Ｎ(ＣＨ₃)−または−Ｎ(ベンジル)−により置換され
ていてもよい）の鎖であり；Ｒ(30a)は、水素、１、２
または３個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、
３または４個の炭素原子を有するアシルである〕である
か；または

【００１１】Ｙ１およびＹ２が一緒になって硫黄原子で
ありそしてＹ３およびＹ４がそれぞれの場合において−
ＣＲ(12)−（式中、基Ｒ(12)は、相互に独立して、Ｙ
１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４に対して定義した通りである）で
あり；Ｒ(３)が、Ｒ(17)−Ｃ_xＨ_2x−ＮＲ(18)−または
Ｒ(17)−Ｃ_xＨ_2x−〔式中、基Ｃ_xＨ_2x中のＣＨ₂基は、
−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−また
は−ＮＲ(19)−（式中、Ｒ(19)は水素、メチルまたはエ
チルである）により置換されていてもよく；Ｒ(17)は、
水素、メチル、３、４、５、６、７または８個の炭素原
子を有するシクロアルキル、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅またはＣ₃Ｆ
₇であり；ｘは、０、１、２、３、４、５、６、７、
８、９または１０であり；Ｒ(18)は、水素または１、
２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する
アルキルであるか、またはＲ(18)およびＲ(17)は、ｘが
３より小さくない場合は一緒になって単一結合である〕
であるか；またはＲ(３)が、フェニル（該基は、置換さ
れていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、Ｎ
Ｏ₂、ＣＮ、ＮＨ₂、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、
ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルお
よびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された
１個または２個の置換分により置換されている）である
か；またはＲ(３)が、Ｒ(４)と一緒になって、３、４、
５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキレン鎖
（アルキレン鎖のＣＨ₂基は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ
−、−ＳＯ−または−ＳＯ₂−により置換されていても
よい）であり；Ｒ(４)が、−Ｃ_rＨ_2r−Ｒ(20)〔式中、
基Ｃ_rＨ_2rのＣＨ₂基は、−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ
≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ
−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ(21)−または−ＣＯ
ＮＲ(21)−（式中、Ｒ(21)は、水素または１、２または
３個の炭素原子を有するアルキルである）により置換さ
れていてもよく；ｒは、０、１、２、３、４、５、６、
７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１
６、１７、１８、１９または２０であり；Ｒ(20)は、水
素、メチル、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ₃Ｆ₇、３、４、５また
は６個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＮＲ(22)
Ｒ(23）、フェニル、チエニルまたは１、２、３、４、
５、６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有
複素環（フェニル、チエニルおよびＮ−含有複素環は、
置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ
Ｆ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＨ₂、ＯＨ、メチル、エチル、メ
トキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスル
ホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選
択された１個または２個の置換分により置換されてい
る）であり；Ｒ(22)およびＲ(23)は、相互に独立して、
水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキ
ルであるか；またはＲ(22)およびＲ(23)は、一緒になっ
て、４個または５個のメチレン基（ＣＨ₂基は、−Ｏ
−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ₃)−または−Ｎ(ベン
ジル)−により置換されていてもよい）の鎖である〕で
あり；Ｒ(５)が水素であるかまたはＲ(11)と一緒になっ
て単一結合であるすべての立体異性形態および何れかの
所望の比のその混合物または生理学的に許容し得る塩の
化合物である。

【００１２】式Ｉの非常に特に好ましい化合物は、Ｘ１
が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＲ
(１)Ｒ(２)−または−ＮＲ(６)−であり；Ｒ(１)および
Ｒ(２)が、相互に独立して、水素、ＣＦ₃、１、２、
３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであ
るか；またはＲ(１)およびＲ(２)が、一緒になって、
２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキレ
ン鎖であり；Ｒ(６)が、水素または−Ｃ_nＨ_2n−Ｒ(８)
〔式中、基Ｃ_nＨ_2nのＣＨ₂基は、−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ
−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ
−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ(９)−また
は−ＣＯＮＲ(９)−（式中、Ｒ(９)は、水素または１、
２または３個の炭素原子を有するアルキルである）によ
り置換されていてもよく；ｎは、０、１、２、３、４、
５、６、７または８であり；Ｒ(８)は、水素、ＣＦ₃、
３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、１−ピペリジ
ル、１−ピロリジニル、４−モルホリニル、４−メチル
ピペラジン−１−イル、ピリジル、チエニル、イミダゾ
リルまたはフェニル（ピリジル、チエニル、イミダゾリ
ルおよびフェニルは、置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＨ₂、ＯＨ、メ
チル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモ
イル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノ
からなる群から選択された１個または２個の置換分によ
り置換されている）である〕であり；Ｘ２が、−ＣＲ
(１)Ｒ(２)−（式中、基Ｒ(１)およびＲ(２)は、Ｘ１に
おける基の意義とは無関係であるけれども、Ｘ１に対し
て記載したように定義される）であり；Ｘ３が、−ＣＲ
(１)Ｒ(２)−（式中、基Ｒ(１)およびＲ(２)は、Ｘ１に
おける基の意義とは無関係であるけれども、Ｘ１に対し
て記載したように定義される）であり；Ｘ４が、−ＣＲ
(１)Ｒ(２)−、−ＮＲ(６)−、−ＮＲ(11)−または−Ｃ
Ｈ(ＯＲ(30))−（式中、基Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(６)
は、Ｘ１における基の意義とは無関係であるけれども、
Ｘ１に対して記載したように定義され、Ｒ(30)は水素、
１、２または３個の炭素原子を有するアルキルまたは
１、２、３または４個の炭素原子を有するアシルであ
り、Ｒ(11)は、Ｒ(５)と一緒になって単一結合である）
であり；Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４が、相互に独立し
て、−ＣＲ(12)−〔式中、基Ｒ(12)は、相互に独立し
て、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１、２、３、４または
５個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５または６
個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＮ、ＣＦ₃、
Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ₃Ｆ₇、Ｎ₃、ＮＯ₂、−Ｚ−Ｃ_mＨ_2m−Ｒ(13)
またはフェニル（該基は、置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＨ₂、Ｏ
Ｈ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スル
ファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニル
アミノからなる群から選択された１個または２個の置換
分により置換されている）であり；Ｚは、−Ｏ−、−Ｃ
Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ
−、−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＮＲ(14)−、−ＮＲ(14)−また
は−ＣＯＮＲ(14)−（式中、Ｒ(14)は、水素または１、
２または３個の炭素原子を有するアルキルである）であ
り；ｍは、０、１、２、３、４、５または６であり；Ｒ
(13)は、水素、ＣＦ₃、３、４、５または６個の炭素原
子を有するシクロアルキル、−ＮＲ(15)Ｒ(16)、−ＣＯ
ＮＲ(15)Ｒ(16)、−ＯＲ(30a)、フェニル、チエニルま
たは１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素
原子を有するＮ−含有複素環（フェニル、チエニルおよ
びＮ−含有複素環は、置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＨ₂、ＯＨ、メ
チル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモ
イル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノ
からなる群から選択された１個または２個の置換分によ
り置換されている）であり；Ｒ(15)およびＲ(16)は、相
互に独立して、水素または１、２または３個の炭素原子
を有するアルキルであるか；またはＲ(15)およびＲ(16)
は、一緒になって、４個または５個のメチレン基（ＣＨ
₂基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ₃)−または
−Ｎ(ベンジル)−により置換されていてもよい）の鎖で
あり；Ｒ(30a)は、水素、１、２または３個の炭素原子
を有するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原
子を有するアシルである〕であるか；または

【００１３】Ｙ１およびＹ２が、一緒になって、硫黄原
子でありそしてＹ３およびＹ４がそれぞれ−ＣＲ(12)−
（式中、基Ｒ(12)は、相互に独立して、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ
３、Ｙ４に対して定義した通りである）であり；Ｒ(３)
が、Ｒ(17)−Ｃ_xＨ_2x−ＮＲ(18)−またはＲ(17)−Ｃ_xＨ
_2x−〔式中、基Ｃ_xＨ_2x中のＣＨ₂基は、−Ｏ−、−ＣＯ
−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−または−ＮＲ(19)−
（式中、Ｒ(19)は、水素、メチルまたはエチルである）
により置換されていてもよく；Ｒ(17)は、メチル、３、
４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、
ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅またはＣ₃Ｆ₇であり；ｘは、０、１、
２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；Ｒ
(18)は、水素または１、２、３、４、５、６、７または
８個の炭素原子を有するアルキルであるか；またはＲ(1
8)およびＲ(17)は、ｘが３より小さくない場合は、一緒
になって単一結合である〕であるか；またはＲ(３)がフ
ェニル（該基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＨ₂、ＯＨ、メチ
ル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイ
ル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノか
らなる群から選択された１個または２個の置換分により
置換されている）であり；Ｒ(４)が、−Ｃ_rＨ_2r−Ｒ(2
0)〔式中、基Ｃ_rＨ_2rのＣＨ₂基は、−Ｏ−、−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ
Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ(21)−ま
たは−ＣＯＮＲ(21)−（式中、Ｒ(21)は水素または１、
２または３個の炭素原子を有するアルキルである）によ
り置換されていてもよく；ｒは、０、１、２、３、４、
５、６、７、８、９または１０であり；Ｒ(20)は、メチ
ル、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ₃Ｆ₇、３、４、５または６個の
炭素原子を有するシクロアルキル、−ＮＲ(22)Ｒ(2
3）、フェニル、チエニルまたは１、２、３、４、５、
６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有複素
環（フェニル、チエニルおよびＮ−含有複素環は、置換
されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、Ｎ
Ｏ₂、ＣＮ、ＮＨ₂、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、
ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルお
よびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された
１個または２個の置換分により置換されている）であ
り；Ｒ(22)およびＲ(23)は、相互に独立して、水素また
は１、２または３個の炭素原子を有するアルキルである
か；またはＲ(22)およびＲ(23)は、一緒になって、４個
または５個のメチレン基（ＣＨ₂基は、−Ｏ−、−Ｓ
−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ₃)−または−Ｎ(ベンジル)−
によって置換されていてもよい）の鎖である〕であり；
Ｒ(５)が水素であるかまたはＲ(11)と一緒になって単一
結合であるすべての立体異性形態および何れかの所望の
比のその混合物または生理学的に許容し得る塩の化合物
である。

【００１４】式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｘ１が、−
Ｏ−または−ＣＲ(１)Ｒ(２)−（式中、Ｒ(１)およびＲ
(２)は、相互に独立して、水素、ＣＦ₃、１、２、３、
４、５または６個の炭素原子を有するアルキルである）
であり；Ｘ２が、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−（式中、基Ｒ(１)
およびＲ(２)は、Ｘ１における基の意義とは無関係であ
るけれども、Ｘ１に対して記載したように定義される）
であり；Ｘ３が、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−（式中、基Ｒ(１)
およびＲ(２)は、Ｘ１における基の意義とは無関係であ
るけれども、Ｘ１に対して記載したように定義される）
であり；Ｘ４が、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−または−ＣＨ(Ｏ
Ｒ(30))−（式中、基Ｒ(１)およびＲ(２)は、Ｘ１にお
ける基の意義とは無関係であるけれども、Ｘ１に対して
記載したように定義されそしてＲ(30)は、水素、１、２
または３個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、
３または４個の炭素原子を有するアシルである）であ
り；Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４が、相互に独立して、
−ＣＲ(12)−〔式中、基Ｒ(12)は、相互に独立して、水
素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１、２、３、４または５個の
炭素原子を有するアルキル、ＣＮ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、−Ｚ
−Ｃ_mＨ_2m−Ｒ(13)またはフェニル(該基は、置換されて
いないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、Ｃ
Ｎ、ＮＨ₂、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチ
ルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメ
チルスルホニルアミノからなる群から選択された１個ま
たは２個の置換分により置換されている）であり；Ｚ
は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、
−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＮＲ(14)−、−
ＮＲ(14)−または−ＣＯＮＲ(14)−（式中、Ｒ(14)は、
水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキ
ルである）であり；ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒ(13)は、水素、ＣＦ₃、−ＮＲ(15)Ｒ(16)、−ＣＯＮ
Ｒ(15)Ｒ(16)、−ＯＲ(30a)、フェニル、チエニルまた
は１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原
子を有するＮ−含有複素環（フェニル、チエニルまたは
Ｎ−含有複素環は、置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＨ₂、ＯＨ、メ
チル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモ
イル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノ
からなる群から選択された１個または２個の置換分によ
り置換されている）であり；Ｒ(15)およびＲ(16)は、相
互に独立して、水素または１、２または３個の炭素原子
を有するアルキルであるか；またはＲ(15)およびＲ(16)
は、一緒になって、４個または５個のメチレン基（ＣＨ
₂基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ₃)−また
は−Ｎ(ベンジル)−により置換されていてもよい）の鎖
であり；Ｒ(30a)は、水素、１、２または３個の炭素原
子を有するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素
原子を有するアシルである〕であり；Ｒ(３)が、Ｒ(17)
−Ｃ_xＨ_2x−（式中、Ｒ(17)は、メチル、３、４、５ま
たは６個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはＣＦ
₃でありそしてｘは、０、１、２、３、４、５、６、
７、８、９または１０である）であり；Ｒ(４)が、−Ｃ
_rＨ_2r−Ｒ(20)（基Ｃ_rＨ_2rのＣＨ₂基は、−Ｏ−、−Ｃ
Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ(21)−または−ＣＯＮ
Ｒ(21)−により置換されていてもよく；Ｒ(21)は水素ま
たは１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであ
り；ｒは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９また
は１０であり；Ｒ(20)は、メチル、ＣＦ₃または３、
４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキルで
ある）であり；Ｒ(５)が、水素であるすべての立体異性
形態および何れかの所望の比におけるその混合物または
生理学的に許容し得る塩の化合物である。

【００１５】式Ｉの特に殊に好ましい化合物は、Ｘ１
が、−Ｏ−または−ＣＨ₂−であり；Ｘ２が、−ＣＲ
(１)Ｒ(２)−（式中、Ｒ(１)およびＲ(２)は、相互に独
立して、水素または１、２または３個の炭素原子を有す
るアルキルである）であり；Ｘ３が、−ＣＨ₂−または
−Ｃ(ＣＨ₃)₂−であり；Ｘ４が、−ＣＨ₂−または−Ｃ
ＨＯＨ−であり；Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４が、相互
に独立して、−ＣＲ(12)−〔式中、基Ｒ(12)は、相互に
独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１、２または３個の
炭素原子を有するアルキル、ＣＮ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、−Ｚ
−Ｃ_mＨ_2m−Ｒ(13)であり；Ｚは、−Ｏ−、−ＣＯ−、
−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ
Ｏ ₂−、−ＳＯ₂ＮＲ(14)−、−ＮＲ(14)−または−ＣＯ
ＮＲ(14)−（式中、Ｒ(14)は、水素または１、２または
３個の炭素原子を有するアルキルである）であり；ｍ
は、０、１、２または３であり；Ｒ(13)は、水素、ＣＦ
₃、−ＮＲ(15)Ｒ(16)、フェニル、ピペリジル、１−ピ
ロリジニル、４−モルホリニル、４−メチルピペラジン
−１−イル、ピリジル、チエニルまたはイミダゾリルで
あり；Ｒ(15)およびＲ(16)は、相互に独立して、水素ま
たは１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであ
る〕であり；Ｒ(３)が、Ｒ(17)−Ｃ_xＨ_2x−（式中、Ｒ
(17)はメチルでありそしてｘは、０、１、２または３で
ある）であり；Ｒ(４)が、−Ｃ_rＨ_2r−Ｒ(20)（式中、
基Ｃ_rＨ_2rのＣＨ₂基は、−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−
ＣＯ−、−ＮＲ(21)−または−ＣＯＮＲ(21)−により置
換されていてもよく、Ｒ(21)は水素または１、２または
３個の炭素原子を有するアルキルであり、ｒは０、１、
２、３、４、５または６でありそしてＲ(20)はメチル、
ＣＦ₃またはピリジルである）であり；Ｒ(５)が、水素
であるすべての立体異性形態および何れかの所望の比に
おけるその混合物または生理学的に許容し得る塩の化合
物である。

【００１６】式Ｉの非常に特に殊に好ましい化合物は、
Ｘ１が、−Ｏ−であり；Ｘ２が、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−
（式中、Ｒ(１)およびＲ(２)は、相互に独立して、水素
または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルで
ある）であり；Ｘ３が、−ＣＨ₂−または−Ｃ(ＣＨ₃)₂
−であり；Ｘ４が、−ＣＨ₂−であり；Ｙ１が、ＣＨで
あり；Ｙ２が、ＣＨであり；Ｙ４が、ＣＨであり；Ｙ３
が、−ＣＲ(12)−〔式中、Ｒ(12)は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、ＣＮ、
ＣＦ₃、ＮＯ₂、−Ｚ−Ｃ_mＨ_2m−Ｒ(13)であり；Ｚは、
−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ
−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＮＲ(14)−または−
ＣＯＮＲ(14)−（式中、Ｒ(14)は、水素または１、２ま
たは３個の炭素原子を有するアルキルである）であり；
ｍは、１、２または３であり；Ｒ(13)は、水素、Ｃ
Ｆ₃、ピリジルまたはフェニルである〕であり；Ｒ(３)
が、Ｒ(17)−Ｃ_xＨ_2x−（式中、Ｒ(17)はメチルであり
そしてｘは０、１または２である）であり；Ｒ(４)が、
−Ｃ_rＨ_2r−Ｒ(20)（式中、基Ｃ_rＨ_2rのＣＨ₂基は、−
Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−または−ＣＯＮＲ(2
1)−により置換されていてもよく、Ｒ(21)は水素または
１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであり、
ｒは０、１、２、３、４、５または６であり、Ｒ(20)は
メチルまたはＣＦ₃である）であり；Ｒ(５)が、水素で
あるすべての立体異性形態および何れかの所望の比にお
けるその混合物または生理学的に許容し得る塩の化合物
である。

【００１７】アルキル基およびアルキレン基は、直鎖状
または分枝鎖状であることができる。これは、また、式
Ｃ_nＨ_2n、Ｃ_mＨ_2m、Ｃ_xＨ_2xおよびＣ_rＨ_2rのアルキレン
基にも適用される。アルキル基およびアルキレン基は、
また、これらの基が置換されているかまたは他の基、例
えばアルコキシ基またはアルキルメルカプト基または弗
素化されたアルキル基に含有されている場合にも、直鎖
状または分枝鎖状であることができる。アルキル基の例
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、第２ブチル、第３ブチル、ｎ−
ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、３,３−ジメチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノ
ニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テ
トラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシ
ル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシルである。こ
れらの基から誘導された２価の基、例えばメチレン、
１,１−エチレン、１,２−エチレン、１,１−プロピレ
ン、１,２−プロピレン、２,２−プロピレン、１,３−
プロピレン、１,４−ブチレン、１,５−ペンチレン、
２,２−ジメチル−１,３−プロピレン、１,６−ヘキシ
レンなどは、アルキレン基の例である。アシル基の例
は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル
またはイソブチリルである。

【００１８】１、２、３、４、５、６、７、８または９
個の炭素原子を有するＮ−含有複素環は、特に芳香族
系、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−
または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−
ピラゾリル、１,２,３−トリアゾール−１−、−４−ま
たは５−イル、１,２,４−トリアゾール−１−、−３−
または５−イル、１−または５−テトラゾリル、２−、
４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イ
ソオキサゾリル、１,２,３−オキサジアゾール−４−ま
たは５−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−また
は５−イル、１,３,４−オキサジアゾール−２−イルま
たは−５−イル、２−、４−または５−チアゾリル、３
−、４−または５−イソチアゾリル、１,３,４−チアジ
アゾール−２−または−５−イル、１,２,４−チアジア
ゾール−３−または−５−イル、１,２,３−チアジアゾ
ール−４−または５−イル、２−、３−または４−ピリ
ジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、３−
または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３
−、４−、５−、６−または７−インドリル、１−、２
−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、
４−、５−、６−または７−インダゾリル、２−、３
−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１
−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノ
リル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾ
リニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シン
ノリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−キ
ノキサリニル、１−、４−、５−、６−、７−または８
−フタラジニルである。

【００１９】特に好ましいＮ−含有複素環は、ピロリ
ル、イミダゾリル、キノリル、ビラゾリル、ピリジル、
ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルである。
チエニルは、２−または３−チエニルである。一置換さ
れたフェニル基は、２−、３−または４−位においてそ
して二置換されたフェニル基は、２,３−、２,４−、
２,５−、２,６−、３,４−または３,５−位において置
換されていることができる。同様に、同じことは、また
同様に、Ｎ−含有複素環またはチオフェン基にも適用さ
れる。基の二置換の場合においては、置換分は、同一で
あっても異なっていてもよい。

【００２０】基Ｒ(１)およびＲ(２)が一緒になってアル
キレン鎖である場合は、これらの基は、これらの基が結
合している炭素と一緒になって、式Ｉ中における７−員
環と共通の炭素原子を有する環を形成し；その結果、ス
ピロ化合物が存在する。Ｒ(７)およびＲ(10)が一緒にな
って単一結合である場合は、基Ｘ１およびＸ２の間に二
重結合が存在する。同様に、Ｒ(５)およびＲ(11)が一緒
になって単一結合である場合は、基Ｘ４と基Ｒ(３)−Ｓ
Ｏ₂−ＮＲ(４)−を有する炭素原子との間に二重結合が
存在する。Ｒ(17)およびＲ(18)が一緒になって単一結合
である場合は、基Ｒ(17)−Ｃ_xＨ_2x−ＮＲ(18)−は、好
ましくは、窒素原子を経て結合した窒素複素環である。
Ｒ(17)およびＲ(18)が一緒になって単一結合でありそし
て基Ｒ(17)−Ｃ_xＨ_2x−ＮＲ(18)−が窒素原子を経て結
合した窒素複素環である場合は、この窒素複素環は、好
ましくは、４−員環または４−員環より大なる環、例え
ば５−員環、６−員環または７−員環である。Ｙ１およ
びＹ２が一緒になって硫黄原子である場合は、構造単位
−Ｙ２＝Ｙ１−がＳであり、結果として、この場合にお
いては、式Ｉにおける７−員環はチオフェン環に縮合し
ている。

【００２１】式Ｉの化合物が１個または２個以上の酸性
または塩基性基または１個または２個以上の塩基性複素
環を含有する場合は、本発明は、また、相当する生理学
的にまたは毒性学的に許容し得る塩、特に医薬的に利用
し得る塩に関するものである。すなわち、酸性基、例え
ば１個または２個以上のＣＯＯＨ基を有する式Ｉの化合
物は、例えばアルカリ金属塩、好ましくはナトリウムま
たはカリウム塩として、またはアルカリ土類金属塩、例
えばカルシウムまたはマグネシウム塩としてまたはアン
モニウム塩として、例えばアンモニアまたは有機アミン
またはアミノ酸との塩として使用することができる。１
個または２個以上の塩基性、すなわちプロトン性基を含
有しているかまたは１個または２個以上の塩基性の複素
環式環を含有している式Ｉの化合物は、また、無機また
は有機酸との生理学的に許容し得る酸付加塩の形態例え
ば塩酸塩、燐酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸
塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸
塩、グルコン酸塩などとして使用することができる。式
Ｉの化合物が同時に分子中に酸性および塩基性基を含有
する場合は、上述した塩形態に加えて、本発明は、ま
た、内部塩、いわゆるベタインを包含する。塩は、慣用
方法によって、例えば溶剤または分散剤中での酸または
塩基との結合によって式Ｉの化合物からまたはこのよう
にする代わりに陰イオン交換によって他の塩から得るこ
とができる。

【００２２】適当に置換されている場合は、式Ｉの化合
物は、立体異性形態で存在することができる。式Ｉの化
合物が１個または２個以上の不斉中心を含有する場合
は、これらは、相互に独立して、Ｓ配置またはＲ配置を
有す。本発明は、すべての可能な立体異性体、例えばエ
ナンチオマーまたはジアステレオマーおよび何れかの所
望の比の２種またはそれ以上の立体異性形態、例えばエ
ナンチオマーおよび（または）ジアステレオマーの混合
物を包含する。すなわち、本発明は、例えば左旋性およ
び右施性対掌体としてのエナンチオマー的に純粋な形態
のエナンチオマー、そしてまた、異なる比の２種のエナ
ンチオマーの混合物の形態またはラセミ体の形態におけ
るエナンチオマーに関するものである。シス／トランス
異性が存在する場合は、シス形態およびトランス形態の
両方およびこれらの形態の混合物が本発明に包含され
る。個々の立体異性体の製造は、必要に応じて、慣用の
方法による混合物の分割によって、または、例えば立体
選択的合成によって実施することができる。移動性水素
原子が存在する場合は、本発明は、また、式Ｉの化合物
のすべての互変異性形態を包含する。

【００２３】式Ｉの化合物は、種々な異なる化学的方法
によって製造することができる。すなわち、例えば、式
Ｉの化合物は、 （ａ） 式IIまたは式IIｂ

【化５】 （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、
Ｙ４およびＲ(５)は、上述した意義を有しそしてＬは、
逃核脱離基、特に例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メタンス
ルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシの
ような慣用の逃核脱離基である）の化合物を、それ自体
既知の方法で、式III

【化６】 （式中、Ｒ(３)およびＲ(４)は、上述した意義を有しそ
してＭは、水素または好ましくは金属原子、特に好まし
くはリチウム、ナトリウムまたはカリウム、または式II
ｂの化合物との反応の場合においては、またトリアルキ
ルシリル基、例えばトリメチルシリル基である）のスル
ホンアミドまたはその塩と反応させるか、または

【００２４】（ｂ） 式IV

【化７】 （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、
Ｙ４、Ｒ(４)およびＲ(５)は、上述した意義を有す）の
化合物を、式Ｖ

【化８】 （式中、Ｒ(３)は、上述した意義を有しそしてＷは、逃
核脱離基、例えば弗素、臭素、１−イミダゾリル、特に
塩素である）のスルホン酸誘導体と反応させるか、また
は

【００２５】（ｃ） 式VI

【化９】 （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、
Ｙ４、Ｒ(３)、Ｒ(５)およびＭは、上述した意義を有
す）の化合物を、アルキル化反応の意味においてそれ自
体既知の方法で、式VII Ｒ(４)−Ｌ VII （式中、Ｒ(４)は、水素を除いては上述した意義を有し
そしてＬは上述した意義を有す）のアルキル化剤と反応
させるか、または

【００２６】（ｄ） 式Ｉ

【化１０】 （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、
Ｙ４、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は上述した意義を有
す）の化合物において、Ｙ１〜Ｙ４の位置にＣＨ基が存
在するという条件でＹ１〜Ｙ４の位置の少なくとも一つ
において求電子置換反応を実施するか、または、Ｘ１〜
Ｘ４の位置の少なくとも一つにおいて化学変換、例えば
アルキル化またはアシル化を実施することによって得ら
れる。

【００２７】操作(ａ)は、式IIIのスルホンアミドまた
はその塩の１種による式IIまたはIIｂの反応性二環式系
における脱離基の求核置換に相当する。塩形態において
存在するスルホンアミドの高い求核性および高い反応性
のために、遊離スルホンアミド(式III、Ｍ＝Ｈ)を使用
する場合は、はじめに塩基の作用によってそれからスル
ホンアミド塩（式III、Ｍ＝金属陽イオン）を形成する
ことが好ましい。遊離スルホンアミド（式III、Ｍ＝
Ｈ）を使用する場合は、塩へのスルホンアミドの脱プロ
トン化は、反応系内で実施することができる。好ましく
は、アルキル化されないかまたはそれ自体僅かにアルキ
ル化されるにすぎない塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、立体的に強く障害されたアミン、例えばジ
シクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルエチ
ルアミンまたは低求核性を有する他の強い窒素塩基、例
えばＤＢＵ(ジアザビシクロウンデセン)、Ｎ,Ｎ′,
Ｎ′′′−トリイソプロピルグアニジンなどが使用され
る。しかしながら、反応に対して慣用的に使用されてい
る他の塩基、例えばカリウム第三ブトキシド、ナトリウ
ム、メトキシド、アルカリ金属の重炭酸塩、アルカリ金
属の水酸化物、例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨ
またはアルカリ土類金属の水酸化物、例えばＣａ(ＯＨ)
₂を使用することもできる。式IIｂのエポキシドと式III
のトリアルキル−またはトリメチルシリルスルホンアミ
ドの反応の場合においては、反応をフルオライド、例え
ばテトラブチルアンモニウムフルオライドの存在下にお
いて実施することが有利である。

【００２８】反応は、好ましくは、溶剤、特に好ましく
は、極性有機溶剤、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラメチル尿素（ＴＭＵ）、
ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＴ）、テトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）または
他のエーテル、または、例えば炭化水素、例えばトルエ
ンまたはハロゲン化炭化水素、例えばクロロホルムまた
は塩化メチレンなど中において実施される。しかしなが
ら、反応は、また、極性のプロトン性溶剤、例えば水、
メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレン
グリコールまたはそのオリゴマーおよびそれらの相当す
るヘミエーテルまたはそれらのエーテル中において実施
することもできる。反応は、また、これらの溶剤の混合
物中において実施することもできる。しかしながら、反
応は、全く溶剤なしに等しく実施することができる。反
応は、好ましくは−１０〜＋１４０℃、特に好ましくは
２０〜１００℃の温度範囲で実施される。好ましくは、
操作ａ）は相間移動触媒の条件下で実施することもでき
る。

【００２９】式IIａの化合物は、文献から既知の方法に
よって、例えば式ＨＬ（Ｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）のハロゲ
ン化水素の作用によってまたは無機酸ハライド（例えば
ＰＯＣｌ₃、ＰＣｌ₃、ＰＣｌ₅、ＳＯＣｌ₂、ＳＯＢ
ｒ₂）の作用によって相当するアルコール（式IIａ、Ｌ
＝ＯＨ、Ｒ(５)＝Ｈ）から、または、例えば元素状塩素
または臭素によるまたはフリーラジカルによって活性化
できるハロゲン化剤、例えばＮ−ブロモスクシンイミド
（ＮＢＳ）または塩化スルフリル（ＳＯ₂Ｃｌ₂）による
式IIａ（式中、Ｌ＝ＨおよびＲ(５)＝Ｈ）の相当する化
合物のフリーラジカルハロゲン化によって得られる。フ
リーラジカルハロゲン化の場合においては、反応は、一
般に、可視または紫外線波範囲のエネルギーに富んだ光
線のようなラジカル鎖開始剤の存在下においてまたは例
えばアゾジイソブチロニトリルのような化学的フリーラ
ジカル開始剤を使用して実施される。

【００３０】Ｘ４が−ＮＲ(11)−でありそしてＲ(５)が
Ｒ(11)と一緒になって単一結合である式IIａの化合物
は、例えば無機酸ハライド（例えばＰＯＣｌ₃、ＰＣ
ｌ₃、ＰＣｌ₅、ＳＯＣｌ₂、ＳＯＢｒ₂）の作用によっ
て、相当するラクタム（式IIａ、ＬおよびＲ(５)は一緒
になってカルボニル酸素原子であり、Ｘ４はＮＨであ
る）から得られる。

【００３１】式IIｂの化合物は、文献から既知の方法に
よって、例えば適当な無機または有機過酸化物、例えば
Ｈ₂Ｏ₂またはｍ−クロロ過安息香酸の作用によって式II
ｃ

【化１１】 （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ
４は、上述した意義を有す）の相当するオレフインか
ら、または例えばＮ−ブロモスクシンイミドおよび水と
の反応によってIIｃから得ることのできる相当するブロ
モヒドリンの塩基−接触環化によって得られる。式IIｂ
のエポキシドは、また、例えばTetrahedron Lett. 32,
1991, 5055に記載されているようなキラルジャコブセン
触媒の存在下における酸化によって、式IIｃのオレフイ
ンから光学的に純粋な形態で得ることができる。

【００３２】操作（ｂ）は、それ自体既知でありそして
しばしば使用される反応であって、式Ｖの反応性スルホ
ニル化合物、特にクロロスルホニル化合物（Ｗ＝Ｃｌ）
を式IVのアミノ誘導体と反応させて式Ｉの相当するスル
ホンアミド誘導体を得る反応に相当する。反応は、また
溶剤なしに実施することもできるけれども、この型の反
応は、大抵の場合、溶剤を使用して実施される。反応
は、好ましくは、極性溶剤を使用して、特に好ましくは
それ自体溶剤として有利に使用することのできる塩基の
存在下において、例えばトリエチルアミンまたは特にピ
リジンまたはその同族体を使用して実施される。適当な
溶剤は、例えば水、脂肪族アルコール、例えばメタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、第２ブタノール、
エチレングリコール、モノマーおよびオリゴマーエチレ
ングリコールのモノアルキル−およびジアルキルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジアルキル化ア
ミド、例えばＤＭＦ、ＤＭＡ、そしてまた、ＴＭＵおよ
びＨＭＰＴである。この場合において、反応は、一般に
０〜１６０℃、好ましくは２０〜１００℃の温度で実施
される。

【００３３】式IVのアミンは、文献から既知の方法で、
好ましくは上昇した温度およびオートクレーブ中で還元
的条件または還元的接触条件下で、アンモニアまたは式
IX Ｒ(４)−ＮＨ₂ IX （式中、Ｒ(４)は上述した意義を有す）のアミンを使用
して、式VIII

【化１２】 （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３お
よびＹ４は上述した意義を有しそしてＡは酸素である）
の相当するカルボニル化合物から得られる。この場合に
おいて、反応系内における式VIII（Ａ＝酸素）のケトン
および式IXのアミンの縮合反応によって、ＡがＲ(４)−
Ｎ＝である式VIIIのシッフ塩基がはじめに形成される。
このものは、直接、すなわち前もって単離することなし
に、還元的条件下で式IVのアミンに変換することができ
る。しかしながら、式VIIIおよびIXの化合物から縮合反
応により直接形成されたシッフ塩基（式VIII、ＡはＲ
(４)−Ｎ＝である）を、文献から知られている方法によ
り製造しそして単離し、そしてそれから、分離した工程
において、適当な還元剤、例えばＮａＢＨ₄、ＬｉＡｌ
Ｈ₄、ＮａＢＨ₃ＣＮを使用してまたは例えばラネーニッ
ケルまたは貴金属例えばパラジウムの存在下における接
触水素添加によって式IVの化合物に変換することができ
る。

【００３４】Ｒ(４)が水素である式IVの化合物は、文献
から既知の方法で、例えば複合金属水素化物を使用して
または接触水素添加によって、オキシムまたはオキシム
エーテル（式VIII、Ａは＝Ｎ−ＯＲであり、ＲはＨまた
はアルキルである）またはヒドラゾン（式VIII、Ａは＝
Ｎ−ＮＲ₂であり、Ｒは、例えばＨまたはアルキルであ
る）を還元することにより有利に得ることができる。こ
の目的に対して必要なオキシムおよびヒドラゾンは、好
ましくは、それ自体既知の方法で、ヒドラジンまたはそ
の誘導体の１種を使用してまたは例えば脱水条件下でヒ
ドロキシルアミン塩酸塩を使用して、式VIII（Ａ＝酸
素）のケトンから製造される。

【００３５】操作（ｃ）は、アルキル化剤（式VII）に
よるスルホンアミドまたはその塩の１種（式VI）のそれ
自体既知のアルキル化反応を示す。操作（ａ）に対する
反応と同様に、すでに操作（ａ）において詳細に記載し
た反応条件を、操作（ｃ）に適用する。式VIのスルホン
アミド誘導体およびそのプレカーサーの製造は、すでに
操作（ｂ）において記載した。式VIIのアルキル化剤の
製造は、文献における操作と同様にしてまたは操作
（ａ）に記載したように、好ましくは相当するヒドロキ
シ化合物（式VII、Ｌ＝ヒドロキシル）から実施され
る。

【００３６】操作（ｄ）は、例えばＹ１〜Ｙ４がＣＨで
ある場合におけるＹ１〜Ｙ４印のついた一つの位置また
は二つ以上の位置における求電子置換反応によって、本
発明による式Ｉの化合物を本発明による式Ｉの他の化合
物に化学的に変換する反応に相当する。好ましい置換反
応は次の通りである。 １．１個または２個以上のニトロ基を導入するための芳
香族ニトロ化。これらのニトロ基は、次の反応におい
て、ある場合においてまたはすべての場合においてアミ
ノ基に変換することができる。次に、アミノ基は、次の
反応において他の基に変換することができる、例えば、
サンドマイヤー反応によってシアノ基に変換することが
できる。 ２．特に塩素、臭素または沃素を導入するための芳香族
ハロゲン化。 ３．例えばクロロスルホニル基を導入するためのクロロ
スルホン酸の作用によるクロロスルホン化。このクロロ
スルホニル基は、次の反応において他の基、例えばスル
ホンアミド基に変換することができる。 ４．フリーデル−クラフツ触媒としてのルイス酸、好ま
しくは無水の塩化アルミニウムの存在下における相当す
る酸クロライドの作用によってアシル基またはスルホニ
ル基を導入するためのフリーデル−クラフツアシル化反
応。

【００３７】可能である本発明による式Ｉの化合物の他
の化学的変換は、例えばＸ１〜Ｘ４の位置における反応
である。すなわち、例えば、本発明による式Ｉ（Ｘ４＝
ＣＨＯＨ）の化合物は、式Ｌ−Ｒ(30)（式中、Ｌは上述
した意義を有しそしてＲ(30)は、水素を除いて上述した
意義を有す）の化合物によるアルキル化またはアシル化
によって、式Ｉ（Ｘ４＝ＣＨＯＲ(30)）の相当するアル
キルまたはアシル誘導体に変換することができる。さら
に、例えばヒドロキシル基を脱水剤によって除去し、そ
の結果、Ｒ(５)およびＲ(11)が一緒になって単一結合を
形成する式Ｉの化合物を得ることができる。

【００３８】すべての操作において、ある反応工程にお
いて分子中の官能基を一時的に保護することが適当であ
る。このような保護基技術は、当該技術に精通せし者に
よく知られている。考慮される基に対する保護基の選定
ならびにそれらの導入方法および除去は、文献に記載さ
れておりそして適当である場合は、困難なしに個々の場
合に適合させることができる。上記方法に対して必要な
二環式プレカーサーは、文献から既知であるかまたは既
知方法と同様にして製造することができる。これらのプ
レカーサーを製造するいくつかの方法は、例えば次の文
献、すなわち、J. Chem. Soc., Perkin Trans.1, 1991,
2763；Eur. J. Med. Chem. 30 (1995), 377；Ind. J.
Chem. 9 (1971), 809；J. Heterocyclic Chem. 26 (198
9), 1547に十分に記載されている。

【００３９】すでに上述したように、驚くべきことに
は、式Ｉの化合物は、サイクリックアデノシンモノリン
酸（ｃＡＭＰ）によって開口されるそして根本的に公知
のＫ⁺（ＡＴＰ）チャネルとは異なるＫ⁺チャネルに対す
る強力な且つ特異的なブロッキング（クロージング）作
用を有しておりそして結腸組織において確認されたこの
Ｋ⁺（ｃＡＭＰ）チャネルは心筋において確認されたＩ
_Ksチャネルに非常に類似しており、おそらく同一でさえ
ある。本発明による化合物に関して、それは、モルモッ
ト心筋細胞におけるＩ_Ksチャネルおよびツメガエル（Xe
nopus）卵母細胞（oocytes）において発現されたＩ_sKチ
ャネルに対して強力なブロッキング作用を示すことがで
きた。Ｋ⁺（ｃＡＭＰ）チャネルまたはＩ_Ksチャネルの
このブロッキングの結果として、本発明による化合物
は、生体において治療的に利用される薬理学的作用を示
しそして種々な症候を治療および予防する医薬的に活性
な化合物として顕著に適している。

【００４０】すなわち、本発明による式Ｉの化合物は、
刺激された胃酸分泌の強力な抑制剤の新規な活性な化合
物の群として特徴づけられる。すなわち、式Ｉの化合物
は、胃のおよび腸領域の、例えば十二指腸の潰瘍を治療
および予防するための価値のある医薬的に活性な化合物
である。これらの化合物は、また、その強力な胃分泌−
抑制作用のために、逆流性食道炎の治療および予防に対
するすぐれた治療剤として適している。さらに、本発明
による式Ｉの化合物は、抗下痢作用により特徴づけられ
そしてそれ故に下痢疾患を治療および予防する医薬的に
活性な化合物として適している。

【００４１】さらに、本発明による式Ｉの化合物は、心
臓血管疾患を治療および予防する医薬的に活性な化合物
として適している。特に、これらの化合物は、心房性、
心室性および上室性不整脈を包含するすべての型の不整
脈、特に活動電位延長によって除去することのできる心
臓不整脈を治療および予防するために使用することがで
きる。これらの化合物は、特に心房細動および心房粗動
を治療および予防するためにおよびリエントリー不整脈
を治療および予防するためにおよび心室細動の結果とし
ての突然心臓死を予防するために使用することができ
る。

【００４２】抗不整脈活性を有する多数の物質がすでに
市販されているけれども、それにもかかわらず活性度、
適用の範囲および副作用プロフイルに関して真に満足で
ある化合物はなく、その結果、さらに、改善された抗不
整脈剤の開発が要求されている。いわゆるクラスIIIの
多数の既知の抗不整脈剤の作用は、活動電位期間の延長
による心筋不応期の増加に基づいている。これは、本質
的に、種々なＫ⁺チャネルを経て細胞の外に流れる程度
または両分極Ｋ⁺流れによって測定される。特に大なる
重要性は、いわゆる“遅延整流器（delayed rectifie
r）”Ｉ_Kに帰するる。このＩ_Kには、２種のサブタイ
プ、すなわち急速に活性化されるＩ_Krおよび徐々に活性
化されるＩ_Ksが存在する。大部分の既知のクラスIIIの
抗不整脈剤は、主にまたはもっぱらＩ_Krをブロックする
（例えばドフェチリド、ｄ−ソタロール）。しかしなが
ら、これらの化合物は、低いまたは正常な心拍数におい
てプロ不整脈危険(proarrhythmic risk）が増加するこ
とが証明されている。特に“トルサード ド ポワント”
と呼称される不整脈が観察される（D.M. Roden；“クラ
スIIIの抗不整脈薬剤治療の現在の状態”Am. J. Cardio
l. 72 (1993), 44B-49B)。しかしながら、高い心拍数ま
たはβ−受容体の刺激の場合においては、Ｉ_Krブロッカ
ーの活動電位−持続作用は著しく減少される。これは、
これらの条件下においては、Ｉ_Ksが再分極に強力に寄与
するという事実に帰する。これらの理由のために、Ｉ_Ks
ブロッカーとして作用する本発明による物質は、既知の
Ｉ_Krブロッカーに比較して有意な利点を有している。ま
た、例えばＩ_Ksチャネル阻止作用と生命−脅威心臓不整
脈の抑制との間に存在する相互関係は、例えばβ−アド
レナリン作動性過刺激によってもたらされるということ
が記載されている（例えば、T.J. Colatsky, C.H. Foll
merおよびC.F. Starmer；“抗不整脈薬剤作用における
チャネル特異性；心臓不整脈の抑制および悪化における
カリウムチャネルブロックおよびその役割の機構”；Ci
rculation 82 (1990), 2235-2242；A.E. Busch, K. Mal
loy, W.J. Groh, M.D. Varnum, J.P. AdelmanおよびJ.
Maylie；“新規なクラスIIIの抗不整脈剤ＮＥ−１００
６４およびＮＥ−１０１３３は、ツメガエル卵母細胞
（Xenopus oocytes）におけるＩ_sKチャネルおよびモル
モット心筋細胞におけるＩ_Ksを阻害する”；Biochem. B
iophys. Res. Commun. 202 (1994),265-270）。さら
に、化合物Ｉは、有利には収縮−促進（筋変力作用陽
性）活性化合物、例えばホスホジエステラーゼ阻害剤と
組み合わせて、心不全、特にうっ血性心不全の目立った
改善に寄与する。

【００４３】Ｉ_Ksのブロッキングによって達成すること
のできる治療的に利用できる利点にもかかわらず、これ
まで“遅延整流器”のこのサブタイプを阻害する僅かな
化合物のみが記載されている。開発中の物質アジミリド
は、また、明らかにＩ_Ksに対するブロッキング作用を有
しているが主にＩ_Krをブロックする(選択性１：１０)。
ＷＯ−Ａ−９５／１４４７０は、Ｉ_Ksの選択的ブロッカ
ーとしてベンゾジアゼピンの使用をクレームしている。
さらに、Ｉ_Ksブロッカーは、FEBS Letters 396(1996),
271-275；“クロマノールによる徐々に活性化されるＩ
_sKチャネルの特異的ブロッキングおよびPfluegers Arc
h. -Eur. J. Physiol, 429 (1995), 517-530；“ｃＡＭ
Ｐ−活性化Ｋ⁺コンダクタンスの減少によって作用する
ウサギの結腸におけるｃＡＭＰ−仲介Ｃｌ^-分泌の新規
なクラスの阻害剤”に記載されている。しかしながら、
上述した化合物の力価は、本発明による式Ｉの化合物の
力価より著しく低い。

【００４４】本発明による式Ｉの化合物およびその生理
学的に許容し得る塩は、それ自体で、相互の混合物とし
てまたは医薬製剤の形態で、医薬として、動物、好まし
くは哺乳動物そして特にヒトに使用することができる。
本発明は、また、医薬として使用するための式Ｉの化合
物およびその生理学的に許容し得る塩、上述した症候の
治療および予防におけるこれらの化合物の使用およびそ
れに対する医薬およびＫ⁺チャネル−ブロッキング作用
を有する医薬を製造するためのこれらの化合物の使用に
関するものである。さらに、本発明は、慣用の医薬的に
無害な賦形剤および補助剤のほかに、活性成分として式
Ｉの少なくとも１種の化合物および（または）その生理
学的に許容し得る塩の有効量を含有する医薬製剤に関す
るものである。この医薬製剤は、普通、式Ｉの化合物お
よび（または）その生理学的に許容し得る塩０.１〜９
０重量％を含有する。医薬製剤は、それ自体既知の方法
で製造することができる。この目的のために、式Ｉの化
合物および（または）その生理学的に許容し得る塩を、
１種または２種以上の固体または液体の医薬的賦形剤お
よび（または）補助剤および必要に応じて他の医薬的に
活性な化合物と一緒に、適当な投与形態または使用形態
にし、それから、それをヒト医薬または動物用医薬にお
ける薬剤として使用することができる。

【００４５】本発明による式Ｉの化合物および（また
は）その生理学的に許容し得る塩を含有する薬剤は、経
口的に、非経口的に、例えば静脈内的に、直腸的に、吸
入によってまたは局所的に投与することができる。好ま
しい投与は、個々の場合、例えば処理される疾患の特定
の過程に依存する。当該技術に精通せし者は、所望の医
薬処方に適している補助剤に精通している。溶剤、ゲル
−形成剤、坐剤基剤、錠剤補助剤および他の活性化合物
担体のほかに、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、泡止
め剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤、デポ−効果を達
成する剤、緩衝物質または着色剤を使用することができ
る。

【００４６】式Ｉの化合物は、また、有利な治療効果を
達成するために、他の医薬的に活性な化合物と組み合わ
せることもできる。すなわち、心臓血管の疾患の治療に
おいては、心臓血管活性を有する物質との有利な組み合
わせが可能である。心臓血管疾患に対して有利であるこ
の型の可能な組み合わせ化合物は、例えば他の抗不整脈
剤、すなわち、クラスＩ、クラスIIまたはクラスIIIの
抗不整脈剤、例えばＩ_{K r}チャネルブロッカー、例えばド
フェチリドまたはさらに血圧低下物質、例えばＡＣＥ阻
害剤（例えばエナラプリル、カプトプリル、ラミプリ
ル）、アンジオテンシン拮抗薬、Ｋ⁺チャネル活性化
剤、そしてまた、α−およびβ−受容体ブロッカー、そ
してまた交換神経様作用化合物およびアドレナリン作動
活性を有する化合物、そしてまた、Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換阻害
剤、カリシウムチャネル拮抗薬、ホスホジエステラーゼ
阻害剤および筋変力作用陽性活性を有する他の物質、例
えばジギタリス、グリコシドまたは利尿剤である。さら
に、例えば、特に胃腸疾患の治療に使用する場合に、抗
菌活性を有する物質および抗潰瘍剤、例えばＨ₂拮抗薬
（例えば、ラニチジン、シメチジン、ファモチジンな
ど）との組み合わせが有利である。

【００４７】経口投与形態においては、活性化合物を、
それに適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤または不活
性希釈剤と混合しそして慣用の方法によって適当な投与
形態、例えば錠剤、被覆錠剤、硬カプセル、水性、アル
コール性または油性溶液にする。使用することのできる
不活性担体は、例えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸
マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコース
または澱粉、特にとうもろこし澱粉である。この場合に
おいて、製造は、乾式および湿式顆粒として実施するこ
とができる。適当な油性賦形剤または溶剤は、例えば植
物または動物油、例えばヒマワリ油またはタラ肝油であ
る。水溶液またはアルコール溶液に対する適当な溶剤
は、例えば水、エタノールまたは糖溶液またはこれらの
混合物である。また他の投与形態に対する他の補助剤
は、例えばポリエチレングリコールおよびポリプロピレ
ングリコールである。

【００４８】皮下または静脈内投与においては、必要に
応じて慣用の物質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の
補助剤と一緒に、活性化合物を溶液、懸濁液またはエマ
ルジョンにする。式Ｉの化合物およびその生理学的に許
容し得る塩は、また、凍結乾燥しそして得られた凍結乾
燥品を、例えば注射または注入製剤の製造に使用するこ
とができる。適当な溶剤は、例えば水、生理食塩溶液ま
たはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グ
リセロール、さらにまた、糖溶液、例えばグルコースま
たはマンニトール溶液またはこれらの上述した種々な溶
剤の混合物である。

【００４９】エーロゾルまたは噴霧液の形態で投与され
る適当な医薬処方は、例えば医薬的に許容し得る溶剤、
例えば特にエタノールまたは水またはこのような溶剤の
混合物中の式Ｉの活性化合物またはその生理学的に許容
し得る塩の溶液、懸濁液またはエマルジョンである。必
要に応じて、処方は、また、追加的に、界面活性剤、乳
化剤および安定剤ならびに噴射剤のような他の医薬的補
助剤を含有することができる。このような製剤は、慣用
的に、約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％の
濃度で活性化合物を含有する。

【００５０】投与される式Ｉの活性化合物またはその生
理学的に許容し得る塩の投与量は、個々の場合に依存し
そして慣用通り、最適の効果に対する個々の場合の条件
に適合させる。すなわち、それは、勿論、投与の頻度お
よび治療または予防のためにそれぞれの場合において使
用される化合物の力価および作用期間、そしてまた処置
される疾患の性質および程度および処置されるヒトまた
は動物の性別、年令、体重および個々の応答および治療
が急性であるかまたは予防であるかに依存する。慣用的
に、体重約７５kgの患者に投与する場合における式Ｉの
化合物の１日当たりの投与量は、体重１kg当たり０.０
０１mg〜体重１kg当たり１００mg、好ましくは体重１kg
当たり０.０１mg〜体重１kg当たり２０mgである。この
投与量は、個々の投与量の形態で投与するかまたは数
回、例えば２、３または４回の個々の投与量に分割する
ことができる。特に、急性の心臓不整脈の場合の処置、
例えば集中治療においては、注射または注入による例え
ば静脈内連続注入による非経口的投与も有利である。

【００５１】式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し
得る塩は、選択的にＫ⁺（ｃＡＭＰ)チャネルおよびＩ_Ks
チャネルを阻害する。この性質のために、ヒト医薬およ
び動物用医薬における医薬的に活性な化合物としての使
用とは別に、これらの化合物は、またカリウムチャネル
に対する作用が意図された生化学的研究に対するそして
また、例えば細胞または組織試料の試験管内診断におけ
る診断目的に対する科学的道具（tool）または補助手段
として使用することもできる。さらに、これらの化合物
は、すでに上述したように、他の医薬的に活性な化合物
を製造する中間体として使用することができる。

【００５２】実験の部 略号のリスト ＤＭＡ ：Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＥＡ ：酢酸エチル ｍ.ｐ. ：融点〔とくに説明しない場合は、精製しない
粗製生成物の融点を示した。それぞれの純粋な物質の融
点がそれより高いものであり得ることは極めて明らかで
ある〕 ＮＢＳ ：Ｎ−ブロモスクシンイミド ＲＴ ：室温 ＴＨＦ ：テトラヒドロフラン

【００５３】実施例１ ３−フルオロ−５−（Ｎ−エチルスルホニルアミノ）−
６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプ
テン

【化１３】 （ａ） ８−フルオロ−１−ベンゾスベロン５ｇ（２８
ミリモル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩２.１ｇ
（３１ミリモル）を、エタノール２０mlおよびピリジン
２０ml中で５時間加熱還流した。溶剤を回転蒸発器上で
溜去した後、残留物を、水で処理し、希塩酸を使用して
pH２に調節しそして初期の油状生成物が結晶化するまで
撹拌した。８−フルオロ−１−ベンゾスベロンオキシム
（融点９７〜１０３℃）５.１ｇを得た。これを、触媒
としてラネーニッケルを使用して常圧およびＲＴでメタ
ノール中で水素添加することによって、３−フルオロ−
５−アミノ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベン
ゾシクロヘプテンに還元した。収量：４.３ｇ。塩酸塩
の融点２１２〜２１６℃。

【００５４】（ｂ） エタンスルホニルクロライド２.
３ｇ（１８ミリモル）を、氷冷しながら、ＴＨＦ ４０m
l中の３−フルオロ−５−アミノ−６,７,８,９−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン２.６８ｇ（１５
ミリモル）およびトリエチルアミン１.５ｇ（６０ミリ
モル）の溶液に滴加した。混合物を、室温となしそして
一夜撹拌しそして溶剤を真空中で溜去した。残留物を水
と一緒に撹拌した後、沈澱した生成物を吸引濾去した。
３−フルオロ−５−（Ｎ−エチルスルホニルアミノ）−
６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプ
テン２.９ｇを得た。融点１１８〜１２１℃。

【００５５】実施例２ ３−フルオロ−５−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチ
ルアミノ）−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベン
ゾシクロヘプテン

【化１４】 ＤＭＡ １０ml中の３−フルオロ−５−（Ｎ−エチルス
ルホニルアミノ）−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ
−ベンゾシクロヘプテン（実施例１）０.８１ｇ（３ミ
リモル）の溶液を、アルゴン下において、ＤＭＡ ５ml
中の８０％水素化ナトリウム０.１２ｇ（４.１ミリモ
ル）の懸濁液に滴加した。ＲＴで３時間撹拌した後、沃
化メチル０.６３ｇ（４.５ミリモル）を滴加しそして混
合物を、ＲＴで一夜撹拌した。溶剤を溜去した後、残留
物を水で処理しそしてＥＡで抽出した。有機相を、硫酸
ナトリウム上で乾燥した後に、真空中で濃縮した。３−
フルオロ−５−（Ｎ−エチルエスホニル−Ｎ−メチルア
ミノ）−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシ
クロヘプテン０.６４ｇを得た。

【００５６】実施例３ ３−フルオロ−５−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ブチ
ルアミノ）−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベン
ゾシクロヘプテン

【化１５】 実施例２と同様にして、８０％水素化ナトリウム０.１
２ｇ（４.１ミリモル）、３−フルオロ−５−（Ｎ−エ
チルスルホニルアミノ）−６,７,８,９−テトラヒドロ
−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン０.８１ｇ（３ミリモ
ル）および沃化ブチル０.８２ｇ（４.５ミリモル）か
ら、３−フルオロ−５−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−
ブチルアミノ）−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−
ベンゾシクロヘプテン０.８８ｇを得た。

【００５７】実施例４ トランス−７−ニトロ−５−（Ｎ−エチルスルホニル−
Ｎ−メチルアミノ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１
−ベンゾオキセピン−４−オール

【化１６】 （ａ） ２,３−ジヒドロ−７−ニトロ−ベンゾオキセ
ピン 水素化硼素ナトリウム１０.２ｇを、０℃ではげしく撹
拌しながら、メタノール３４５ml中の３,４−ジヒドロ
−７−ニトロ−１−ベンゾオキセピン−５（２Ｈ）オン
（J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1991, 2763）５０
ｇの懸濁液に小量ずつ加えた。３０分後に、反応混合物
を、氷水に加え、固体を吸引濾去しそして７−ニトロ−
２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−
５−オール４３ｇを得た。これを、トルエン５２０ml中
でｐ−トルエンスルホン酸１ｇとともに、水分離器上で
２時間加熱した。冷却後、有機相を重炭酸ナトリウム溶
液および塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウ
ム上で乾燥しそして濃縮した後、２,３−ジヒドロ−７
−ニトロ−１−ベンゾオキセピン３８.８ｇを得た。融
点９８〜１００℃。

【００５８】（ｂ） ４,５−エポキシ−７−ニトロ−
２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン ＮＢＳ ７２.３ｇを、氷冷しながら、ＤＭＳＯ ７８０m
lおよび水７８ml中の２,３−ジヒドロ−７−ニトロ−１
−ベンゾオキセピン３８.８ｇの溶液に一度に加えた。
温度は３０℃に上昇する。ＲＴで９０分撹拌した後に、
反応混合物を、氷水５リットルに注加しそして１時間撹
拌し、結晶性の沈澱を吸引濾去しそしてブロモヒドリン
６０ｇを得た。メタノール４６５ml中のこのブロモヒド
リンの溶液を、ＲＴで、メタノール４００ml中のナトリ
ウム５.１ｇの溶液に滴加した。１時間撹拌した後に、
沈降した沈澱を吸引濾去しそして水で洗浄した。乾燥
後、４,５−エポキシ−７−ニトロ−２,３,４,５−テト
ラヒドロ−１−ベンゾオキセピン３７ｇを得た。融点１
２３〜１２５℃。

【００５９】（ｃ） Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリ
ルエタンスルホンアミド Ｎ−メチルエタンスルホンアミド３３ｇ、ヘキサメチル
ジシラザン１０１ｇおよび塩化アンモニウムのへらの先
端一杯の量の混合物を、アルゴン下において、はじめに
１００℃で２時間そしてそれから１３０℃でさらに１時
間加熱した。反応混合物を真空中で蒸溜することによっ
て、沸点１１８〜１２１℃／１０mmHgを有するＮ−メチ
ル−Ｎ−トリメチルシリルエタンスルホンアミド４２ｇ
を得た。

【００６０】（ｄ） トランス−７−ニトロ−５−（Ｎ
−エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）−２,３,４,
５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−オール テトラブチルアンモニウムフルオライド２ｇを、撹拌し
ながら、４,５−エポキシ−７−ニトロ−２,３,４,５−
テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン６ｇおよびＮ−メ
チル−Ｎ−トリメチルシリルエタンスルホンアミド９.
５ｇの混合物に加えた。それから、反応混合物を、６５
℃で３時間加熱し、ＲＴで一夜撹拌しそして塩化アンモ
ニウム溶液に注加した。それを、ＥＡで数回抽出しそし
て有機相を水で洗浄しそして硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。濃縮およびイソプロパノールからの固体残留物の再
結晶化後に、トランス−７−ニトロ−５−（Ｎ−エチル
スルホニル−Ｎ−メチルアミノ）−２,３,４,５−テト
ラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−オール７.１ｇ
を得た。融点１３３〜１３５℃。

【００６１】実施例５ トランス−７−シアノ−５−（Ｎ−エチルスルホニル−
Ｎ−メチルアミノ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１
−ベンゾオキセピン−４−オール

【化１７】 テトラブチルアンモニウムフルオライド１.５ｇを、撹
拌しながら、４,５−エポキシ−２,３,４,５−テトラヒ
ドロ−１−ベンゾオキセピン−７−カルボニトリル（J.
Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1991, 2763）４ｇおよ
びＮ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルエタンスルホンア
ミド７.０ｇの混合物に加えた。それから、反応混合物
を、６０℃で３時間加熱し、ＲＴで一夜撹拌しそして塩
化アンモニウム溶液に注加した。それをＥＡで数回抽出
しそして有機相を水で洗浄しそして硫酸ナトリウム上で
乾燥した。濃縮およびシクロヘキサン／ＥＡ（１：５）
からの固体残留物の再結晶化後、トランス−７−シアノ
−５−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）−
２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−
４−オール３.２ｇを得た。融点１４２〜１４４℃。

【００６２】実施例６ ５−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）−
２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン

【化１８】 （ａ） エタノール４５mlおよびピリジン４５ml中の
３,４−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−５(２Ｈ)−
オン（J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1991,2763）
１０.０ｇ（６２ミリモル）およびヒドロキシルアミン
塩酸塩４.６３ｇ（６８ミリモル）の溶液を、５時間加
熱還流した。溶剤を回転蒸発器上で溜去した後、残留物
を水で処理し、希塩酸でpH２に調節しそして３時間撹拌
した。沈澱した生成物を吸引濾去しそしてそれを乾燥し
た後、３,４−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−５
（２Ｈ）−オンオキシム１０.２ｇを得た。融点９６〜
９８℃。

【００６３】（ｂ） １,２−ジメトキシエタン（ＤＭ
Ｅ）１５ml中の３,４−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピ
ン５（２Ｈ）−オンオキシム２.０ｇ（１１.３ミリモ
ル）の溶液を、アルゴン下０℃で、２０分の間に、ＤＭ
Ｅ ５０ml中の四塩化チタン４.５ｇ（２３.７ミリモ
ル）および水素化硼素ナトリウム１.７９ｇ（４７.４ミ
リモル）の混合物に滴加した。ＲＴで２日間撹拌した
後、水１００mlを滴加しそして混合物を、濃アンモニア
溶液を使用してアルカリ性にした。沈澱を吸引濾去した
後に、濾液をＥＡで３回抽出した。塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮した
後、５−アミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベ
ンゾオキセピン２.１ｇを得た。

【００６４】（ｃ） エタンスルホニルクロライド０.
８６ｇ（６.７ミリモル）を、氷冷しながら、ＴＨＦ ２
０ml中の５−アミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１
−ベンゾオキセピン１.０ｇ（６.１ミリモル）およびト
リエチルアミン２.５ｇ（２４ミリモル）の溶液に滴加
した。混合物を室温にしそして一夜撹拌しそして溶剤を
真空中で溜去した。残留物を水と一緒に撹拌し、沈降し
た生成物を吸引濾去した。５−エチルスルホニルアミノ
−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン
１.１ｇを得た。融点１０９〜１１１℃。

【００６５】（ｄ） ＴＨＦ １５ml中の５−エチルス
ルホニルアミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベ
ンゾオキセピン１.０ｇ（３.９ミリモル）の溶液を、窒
素下で、ＴＨＦ １０ml中の８０％水素化ナトリウム０.
１６ｇ（５.４ミリモル）の懸濁液に滴加した。ＲＴで
３時間撹拌した後、沃化メチル１.６ｇ（１１ミリモル)
を滴加しそして混合物を、さらに、ＲＴで一夜撹拌し
た。溶剤を溜去した後、残留物を水で処理しそしてＥＡ
で抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥した後
に、真空中で濃縮した。５−（Ｎ−エチルスルホニル−
Ｎ−メチルアミノ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１
−ベンゾオキセピン１.０ｇを得た。融点１２２〜１２
４℃。

【００６６】実施例７ ５−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルスルホニルアミノ）−
２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン

【化１９】 実施例１１と同様に沃化ブチルでアルキル化することに
よって、５−エチルスルホニルアミノ−２,３,４,５−
テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン（実施例６ｃ）
７.１ｇから、粘稠な油として５−（Ｎ−ブチル−Ｎ−
エチルスルホニルアミノ）−２,３,４,５−テトラヒド
ロ−１−ベンゾオキセピン８.３ｇを得た。この油は、
比較的長時間後に結晶化した。融点６２〜６５℃。

【００６７】実施例８ ５−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−
２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン

【化２０】 （ａ） メタンスルホニルクロライド１.５４ｇ（１３.
４ミリモル）を、氷冷しながら、ＴＨＦ ４０ml中の５
−アミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオ
キセピン（実施例６ｂ）２.０ｇ（１２.２ミリモル）お
よびトリエチルアミン３.７ｇ（３６.６ミリモル）の溶
液に滴加した。混合物をＲＴにしそして一夜撹拌しそし
て水５０mlで処理しそしてＴＨＦを真空中で溜去した。
残留物を、さらに水５０mlでうすめそして３時間撹拌し
そして沈降した生成物を吸引濾去した。真空中で乾燥し
た後、５−メチルスルホニルアミノ−２,３,４,５−テ
トラヒドロ−１−ベンゾオキセピン２.２ｇを得た。融
点１０５〜１０６℃。

【００６８】（ｂ） ＴＨＦ １５ml中の５−メチルス
ルホニルアミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベ
ンゾオキセピン１.１ｇ（６.２ミリモル）の溶液を、Ｔ
ＨＦ１０ml中の８０％水素化ナトリウム０.２３ｇ（６.
２ミリモル）の懸濁液に滴加した。ＲＴで２時間後に、
ヨードメタン０.９４ｇ（６.７ミリモル）を加えそして
混合物をＲＴで一夜撹拌した。溶剤を真空中で溜去した
後、残留物をＥＡにとりそしてこの溶液を希塩酸および
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮し
た。次に、生成物をイソプロパノールから再結晶して、
５−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−
２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン０.
５ｇを得た。融点１４３〜１４５℃。

【００６９】実施例９ ５−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−
２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン

【化２１】 実施例１１と同様にして、ＤＭＦ中において、５−メチ
ルスルホニルアミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１
−ベンゾオキセピン（実施例８ａ）１.０ｇを水素化ナ
トリウムおよびヨードブタンと反応させた。粗製生成物
（１.０ｇ）をイソプロパノールから再結晶して、５−
（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−２,３,
４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン０.４ｇを
得た。融点７８〜７９℃。

【００７０】実施例１０ ７−クロロ−９−メチル−５−（Ｎ−エチルスルホニル
−Ｎ−メチルアミノ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−
１−ベンゾオキセピン

【化２２】 （ａ） ４−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）酪
酸（Aldrich）９０ｇおよびポリ燐酸１０００ｇの混合
物を、８５℃で４.５時間撹拌した。それから、バッチ
を、氷水５リットルに注加し、１時間撹拌しそしてエー
テルで抽出した。合した有機相を、炭酸ナトリウム溶液
および水で数回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそ
して回転蒸発器上で濃縮した。それから、暗色の残留物
を再びエーテルにとりそして溶液が僅かに着色している
にすぎなくなるまで、活性炭およぴシリカゲルと一緒に
数回沸騰しそして濾過した。濃縮後、７−クロロ−９−
メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾオキセピ
ン−５−オン４８.４ｇを得た。融点５６〜５８℃。

【００７１】（ｂ） ７−クロロ−９−メチル−３,４
−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾオキセピン−５−オン
３.０ｇ、無水のメタノール５０ml、酢酸アンモニウム
１０.９ｇおよびシアノ硼水素化ナトリウム０.６３ｇ
を、６０℃で５時間そしてそれからＲＴで２日間撹拌し
た。それから、反応混合物を、塩酸で酸性化しそしてそ
れから回転蒸発器上で濃縮した。残留物を、水にとりそ
して溶液をアンモニア溶液でアルカリ性にしそして酢酸
エチルで抽出した。乾燥および濃縮後に、生成物を、
９：１の酢酸エチル／メタノールを使用して、シリカゲ
ル上のクロマトグラフィーによって精製しそして５−ア
ミノ−７−クロロ−９−メチル−２,３,４,５−テトラ
ヒドロ−１−ベンゾオキセピン１.３ｇを得た。

【００７２】（ｃ） エタンスルホニルクロライド０.
８６ｇを、氷冷しながら、ＴＨＦ ３０ml中の５−アミ
ノ−７−クロロ−９−メチル−２,３,４,５−テトラヒ
ドロ−１−ベンゾオキセピン１.３ｇおよびトリエチル
アミン２.４ｇの溶液に滴加した。混合物を室温となし
そして一夜撹拌しそして溶剤を真空中で溜去した。残留
物を水と一緒に撹拌した後、沈降した生成物を吸引濾去
しそして真空中で乾燥した。７−クロロ−９−メチル−
５−（Ｎ−エチルスルホニルアミノ）−２,３,４,５−
テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン１.６ｇを得た。
融点１４４〜１４５℃。

【００７３】（ｄ） ＴＨＦ ８ml中の７−クロロ−９
−メチル−５−（Ｎ−エチルスルホニルアミノ）−２,
３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン０.６
ｇ(２.０ミリモル）の溶液を、窒素下で、ＴＨＦ ５ml
中の８０％水素化ナトリウム０.１ｇ（２.７ミリモル）
の懸濁液に滴加した。ＲＴで１時間撹拌した後に、沃化
メチル０.４１ｇ（２.９ミリモル）を滴加しそして混合
物を、さらに、ＲＴで一夜撹拌した。溶剤を溜去した
後、残留物を水で処理しそしてＥＡで抽出した。有機相
を希塩酸および水で洗浄しそして硫酸マグネシウム上で
乾燥した後、それを真空中で濃縮しそして粗製生成物を
塩化メチレンから再結晶して７−クロロ−９−メチル−
５−(Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）−２,
３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン０.４
ｇを得た。融点１４１〜１４３℃。¹H-NMR (CDCl₃)：δ
〔ppm〕＝1.35(3H), 1.9-2.2(4H), 2.2(3H), 2.9(3H),
3.05(2H), 3.7(1H), 4.2(1H), 5.15(1H), 7.1(2H)

【００７４】実施例１１ ５−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルスルホニルアミノ）−７
−クロロ−９−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−
１−ベンゾオキセピン

【化２３】 ＤＭＦ １０ml中の７−クロロ−９−メチル−５−（Ｎ
−エチルスルホニルアミノ）−２,３,４,５−テトラヒ
ドロ−１−ベンゾオキセピン（実施例１０ｃ）０.８ｇ
（２.６ミリモル）の溶液を、窒素下で、ＤＭＦ ８ml中
の８０％水素化ナトリウム０.１ｇ（２.７ミリモル）の
懸濁液に滴加した。ＲＴで３０分撹拌した後、沃化ブチ
ル０.６８ｇ（３.７ミリモル）を滴加しそして混合物を
さらにＲＴで一夜撹拌した。溶剤を溜去した後、残留物
を水で処理しそしてＥＡで抽出した。有機相を水中の希
塩酸で洗浄しそして硫酸マグネシウムで乾燥した後、そ
れを真空中で濃縮した。５−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル
スルホニルアミノ）−７−クロロ−９−メチル−２,３,
４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン０.９ｇを
得た。融点８３〜８７℃。

【００７５】実施例１２ ５−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−７
−クロロ−９−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−
１−ベンゾオキセピン

【化２４】 実施例１０ｃと同様にして、５−アミノ−７−クロロ−
９−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾ
オキセピン（実施例１０ｂ）０.６ｇをメタンスルホニ
ルクロライドと反応させた。融点１５４〜１５６℃を有
する７−クロロ−９−メチル−５−メチルスルホニルア
ミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセ
ピン０.６ｇが得られた。次に、実施例１１と同様に沃
化ブチルでアルキル化とすることによって、５−（Ｎ−
ブチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−７−クロロ−
９−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾ
オキセピン０.６ｇが得られた。融点１０６〜１１０
℃。

【００７６】実施例１３ ５−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−７
−ニトロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオ
キセピン

【化２５】 (ａ) ３,４−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−５(２
Ｈ)−オン（J. Chem.Soc., Perkin Trans. 1, 1991, 27
63）１０.０ｇ（６１.７ミリモル）を、氷冷しながら、
濃硫酸８０mlに導入した。それから、硝酸ナトリウム
５.７７ｇ（６７.９ミリモル）を加えそして混合物を０
℃で９０分撹拌した。反応混合物を水８００mlに注加し
そして沈降した生成物を吸引濾去し、それが中性になる
まで洗浄しそして真空中で乾燥した。イソプロパノール
から再結晶した後、相当する７,９−ジニトロ化合物の
約１２％が混在する３,４−ジヒドロ−７−ニトロ−１
−ベンゾオキセピン−５（２Ｈ）−オン７ｇを得た。融
点１１２〜１１６℃。

【００７７】（ｂ） ３,４−ジヒドロ−７−ニトロ−
１−ベンゾオキセピン−５（２Ｈ）−オン３.４ｇ（１
６.４ミリモル）を、メタノール５５ml中で、酢酸アン
モニウム１２.７ｇ（１６４ミリモル）およびシアノ硼
水素化ナトリウム７.２ｇ（１１５ミリモル）と一緒
に、６０℃で３時間撹拌した。水１０mlの添加後、バッ
チを真空中で濃縮しそして残留物を酢酸エチルにとりそ
して希水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。ＥＡ相を、希
塩酸で抽出しそして得られた塩酸相を水酸化ナトリウム
溶液でアルカリ性にしそしてＥＡで抽出した。ＥＡ抽出
液を乾燥した後、５−アミノ−７−ニトロ−２,３,４,
５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン１.７ｇを得
た。

【００７８】（ｃ） 実施例８ａと同様にして、５−ア
ミノ−７−ニトロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−
ベンゾオキセピン１.６ｇから、５−メチルスルホニル
アミノ−７−ニトロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１
−ベンゾオキセピン１.９ｇを得た。融点１５０〜１５
１℃。 （ｄ） 実施例１１と同様にして、ＤＭＦ中で水素化ナ
トリウムおよびヨードブタンと反応させることによっ
て、５−メチルスルホニルアミノ−７−ニトロ−２,３,
４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン０.５ｇか
ら、５−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）
−７−ニトロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベン
ゾオキセピン０.６ｇを得た。融点９６〜９８℃。

【００７９】実施例１４ ５−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−７
−ブトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾ
オキセピン

【化２６】 （ａ） 類似体７−プロポキシ−３,４−ジヒドロ−２
Ｈ−１−ベンゾオキセピン−５−オンに対してJ. Heter
ocyclic Chem. 26, 1989, 1547に記載されているように
して、４−ブトキシフェノールから、４−ブロモ酪酸エ
チルによるアルキル化次いで加水分解およびポリ燐酸の
存在下における環化によって７−ブトキシ−３,４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾオキセピン−５−オンを得る
ことができる。

【００８０】（ｂ） ７−ブトキシ−３,４−ジヒドロ
−２Ｈ−１−ベンゾオキセピン−５−オンから、実施例
１３ｂ−ｄに記載したような酢酸アンモニウムおよびシ
アノ硼水素化ナトリウムによる還元的アミノ化次いでメ
タンスルホニルクロライドとの反応および最後の沃化ブ
チルによるアルキル化によって５−（Ｎ−ブチル−Ｎ−
メチルスルホニルアミノ）−７−ブトキシ−２,３,４,
５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピンを得ることが
できる。

【００８１】薬理学的調査 ヒト、ラットまたはモルモットからのＩ_sKチャネルを、
Xenopus oocytesにおいて発現した。これを行うため
に、はじめに卵母細胞をツメガエル（Xenopus laevis）
から単離しそして脱濾胞した。それから、試験管内にお
いて合成されたＩ _sK−エンコーデングＲＮＡを、これら
の卵母細胞に注入した。２〜８日間のＩ_sK蛋白質発現後
に、Ｉ_sK電流を、２個の微小電極電圧固定技術を使用し
て卵母細胞において測定した。Ｉ_sKチャネルは、この場
合において、普通、１５秒永続する−１０mVに対する電
圧ジャンプを使用して活性化した。浴は、次の組成を有
する溶液を灌注した：ＮａＣｌ ９６mM、ＫＣｌ ２mM、
ＣａＣｌ₂ １.８mM、ＭｇＣｌ₂ １mM、ＨＥＰＥＳ ５mM
（ＮａＯＨでpH７.５にする）。これらの実験は、室温
で実施した。データの取得および分析に対して次のもの
を使用した：Geneclamp増幅器（Axon Instruments, Fos
ter City, USA）およびMacLab Ｄ／Ａコンバーターおよ
びソフトウエアー（ＡＤ Instruments, Castle Hill, A
ustralia）。本発明による物質は、これらを種々な異な
る濃度で浴溶液に加えることにより試験した。物質の作
用は、物質を溶液に加えないときに得られたＩ_sK比較対
照電流の阻害％として計算された。それから、それぞれ
の物質の阻害濃度IC₅₀により測定するために、Hillの式
を使用してこれらのデータを外挿した。

【００８２】参考文献 A.E. Busch, H.-G. Kopp, S. Waldegger, I. Samarzij
a, H. Sueβbrich, G.Raber, K. Kunzelmann, J.P. Rup
persberg and F. Lang；“Inhibition of bothexogenou
sly expressed Ｉ_sK and endogenous K⁺ channels in X
enopus oocytes by isosorbide dinitrate"；J. Physio
l. 491 (1995), 735-741；T. Takumi,H. Ohkubo and S.
Nakanishi；“Cloning of a membrane protein that i
nducesa slow voltage-gated potassium current"；Sci
ence 242(1989), 1042-1045;M.D. Varnum, A.E. Busch,
C.T. Bond, J. Maylie and J.P. Adelman；“TheminK
channel underlies the cardiac potassium current an
d mediates species-specific responses to protein k
inase", C. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 (1993), 1
1528-11532。 実施例１３の化合物に対して、３.３μmol／リットルの
IC₅₀値が上述した方法において測定された。

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 すべての立体異性形態および何れかの所
   望の比のその混合物または生理学的に許容し得る塩の式
   Ｉ 【化１】 の化合物。上記式において、 Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｃ
   Ｒ(１)Ｒ(２)−、−ＮＲ(６)−、−ＣＯ−または−ＣＲ
   (１)Ｒ(７)−であり；Ｒ(１)およびＲ(２)は、相互に独
   立して、水素、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ₃Ｆ₇、１、２、３、
   ４、５または６個の炭素原子を有するアルキルまたはフ
   ェニル（これは、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、
   Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＨ₂、ＯＨ、メチ
   ル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイ
   ル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノか
   らなる群から選択された１個または２個の置換分により
   置換されている）であるか、またはＲ(１)およびＲ(２)
   は、一緒になって、２、３、４、５、６、７、８、９ま
   たは１０個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；Ｒ
   (６)は、水素または−Ｃ_nＨ_2n−Ｒ(８)〔基Ｃ_nＨ_2nのＣ
   Ｈ₂基は−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ
   −、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、
   −ＳＯ₂−、−ＮＲ(９)−または−ＣＯＮＲ(９)−によ
   って置換されていてもよく；Ｒ(９)は水素または１、２
   または３個の炭素原子を有するアルキルであり；ｎは
   ０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；Ｒ
   (８)は水素、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ₃Ｆ₇、３、４、５、
   ６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
   ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、１−ピペリジル、１
   −ピロリジニル、４−モルホリニル、４−メチルピペラ
   ジン−１−イル、ピリジル、チエニル、イミダゾリルま
   たはフェニル（ピリジル、チエニル、イミダゾリルおよ
   びフェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂ
   ｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＨ₂、ＯＨ、メチル、
   エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、
   メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからな
   る群から選択された１個または２個の置換分により置換
   されている）である〕であり；Ｘ２は、−ＣＲ(１)Ｒ
   (２)−または−ＣＲ(２)Ｒ(10)−であるか；またはＸ２
   は、Ｘ３およびＸ１が−ＣＲ(１)Ｒ(２)−である場合
   は、また、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−また
   は−ＮＲ(６)−（基Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(６)は、Ｘ
   １における基の意義とは無関係であるけれども、Ｘ１に
   対して記載したように定義されそしてＲ(10)はＲ(７)と
   一緒になって単一結合である）であり；Ｘ３は、−ＣＲ
   (１)Ｒ(２)−であるか；またはＸ３は、Ｘ２およびＸ４
   が−ＣＲ(１)Ｒ(２)−である場合は、また、−Ｏ−、−
   Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−または−ＮＲ(６)−（基Ｒ
   (１)、Ｒ(２)およびＲ(６)は、Ｘ１における基の意義と
   は無関係であるけれども、Ｘ１に対して記載したように
   定義される）であり；Ｘ４は、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−、−
   ＮＲ(６)−、−ＮＲ(11)−、−ＣＨ(ＯＲ(30))−または
   −ＣＲ(２)Ｒ(11)−（Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(６)は、
   Ｘ１における基の意義とは無関係であるけれども、Ｘ１
   に対して記載したように定義され、Ｒ(30)は水素、１、
   ２または３個の炭素原子を有するアルキルまたは１、
   ２、３または４個の炭素原子を有するアシルであり、Ｒ
   (11)は、Ｒ(５)と一緒になって単一結合である）であ
   り；Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、相互に独立して、
   −ＣＲ(12)−またはＮ〔基Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４
   のせいぜい２個は、同時にＮであってもよく；基Ｒ(12)
   は、相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１、
   ２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル、
   ３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシク
   ロアルキル、ＣＮ、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ₃Ｆ₇、Ｎ₃、ＮＯ
   ₂、−Ｚ−Ｃ_mＨ _2m−Ｒ(13)またはフェニル（該基は置換
   されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、Ｎ
   Ｏ₂、ＣＮ、ＮＨ₂、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、
   ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルお
   よびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された
   １個または２個の置換分により置換されている）であ
   り；Ｚは、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ
   Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＮＲ(14)
   −、−ＮＲ(14)−または−ＣＯＮＲ(14)−（式中、Ｒ(1
   4)は、水素または１、２または３個の炭素原子を有する
   アルキルである）であり；ｍは、０、１、２、３、４、
   ５または６であり；Ｒ(13)は、水素、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅、
   Ｃ₃Ｆ₇、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有
   するシクロアルキル、−ＮＲ(15)Ｒ(16)、−ＣＯＮＲ(1
   5)Ｒ(16)、−ＯＲ(30a)、フェニル、チエニルまたは
   １、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子
   を有するＮ−含有複素環（フェニル、チエニルおよびＮ
   −含有複素環は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、
   Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＨ₂、ＯＨ、メチ
   ル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイ
   ル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノか
   らなる群から選択された１個または２個の置換分によっ
   て置換されている）であり；Ｒ(15)およびＲ(16)は、相
   互に独立して、水素または１、２または３個の炭素原子
   を有するアルキルであるか；またはＲ(15)およびＲ(16)
   は、一緒になって４個または５個のメチレン基（ＣＨ₂
   基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ₃)−また
   は−Ｎ(ベンジル)−により置換されていてもよい）の鎖
   であり；Ｒ(30a)は、水素、１、２または３個の炭素原
   子を有するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素
   原子を有するアシルである〕であるか；またはＹ１およ
   びＹ２は、一緒になって、硫黄原子でありそしてＹ３お
   よびＹ４は、それぞれの場合において、−ＣＲ(12)−
   （基Ｒ(12)は、相互に独立して、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ
   ４に対して定義した通りである）であり；Ｒ(３)は、Ｒ
   (17)−Ｃ_xＨ_2x−ＮＲ(18)−またはＲ(17)−Ｃ_xＨ_2x−
   〔ここで、基Ｃ_xＨ_2x中のＣＨ₂基は、−Ｏ−、−ＣＯ
   −、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−または−ＮＲ(19)−
   （式中、Ｒ(19)は水素、メチルまたはエチルである）に
   より置換されていてもよく；Ｒ(17)は、水素、メチル、
   ３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシク
   ロアルキル、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅またはＣ₃Ｆ₇であり；ｘ
   は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１
   ０であり；Ｒ(18)は、水素または１、２、３、４、５、
   ６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであり；
   またはＲ(18)およびＲ(17)は、ｘが３より小さくない場
   合は一緒になって、単一結合である〕であるか；または
   Ｒ(３)は、フェニル（該基は、置換されていないかまた
   はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＨ₂、
   ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、ス
   ルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニ
   ルアミノからなる群から選択された１個または２個の置
   換分により置換されている）であるか；またはＲ(３)
   は、Ｒ(４)と一緒になって、３、４、５、６、７または
   ８個の炭素原子を有するアルキレン鎖（アルキレン鎖の
   ＣＨ₂基は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−また
   は−ＳＯ₂−により置換されていてもよい）であり；Ｒ
   (４)は、−Ｃ_rＨ_2r−Ｒ(20)〔基Ｃ_rＨ_2rのＣＨ₂基は、
   −Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−Ｃ
   Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂
   −、−ＮＲ(21)−または−ＣＯＮＲ(21)−（式中、Ｒ(2
   1)は水素または１、２または３個の炭素原子を有するア
   ルキルである）により置換されていてもよく；ｒは、
   ０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１
   １、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９
   または２０であり；Ｒ(20)は、水素、メチル、ＣＦ₃、
   Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ₃Ｆ₇、３、４、５、６、７または８個の炭素
   原子を有するシクロアルキル、−ＮＲ(22)Ｒ(23）、フ
   ェニル、チエニルまたは１、２、３、４、５、６、７、
   ８または９個の炭素原子を有するＮ−含有複素環（フェ
   ニル、チエニルおよびＮ−含有複素環は、置換されてい
   ないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、Ｃ
   Ｎ、ＮＨ₂、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチ
   ルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメ
   チルスルホニルアミノからなる群から選択された１個ま
   たは２個の置換分により置換されている）であり；Ｒ(2
   2)およびＲ(23)は、相互に独立して、水素または１、２
   または３個の炭素原子を有するアルキルであるか；また
   はＲ(22)およびＲ(23)は、一緒になって、４個または５
   個のメチレン基（ＣＨ₂基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ
   −、−Ｎ(ＣＨ₃)−または−Ｎ(ベンジル)−により置換
   されていてもよい)の鎖である〕であり；Ｒ(５)は、水
   素であるかまたはＲ(11)と一緒になって単一結合であ
   る。
2. 【請求項２】 基Ｒ(３)およびＲ(４)の両方が水素以外
   の意義を有する場合を除いて、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ
   ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ
   (５)が請求項１に記載した意義を有するすべての立体異
   性形態および何れかの所望の比におけるその混合物また
   は生理学的に許容し得る塩の請求項１記載の式Ｉの化合
   物。
3. 【請求項３】 Ｘ１が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
   ＳＯ₂−、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−または−ＮＲ(６)−であ
   り；Ｒ(１)およびＲ(２)が、相互に独立して、水素、Ｃ
   Ｆ₃、Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ₃Ｆ₇、１、２、３、４、５または６個
   の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（該基は置
   換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、
   ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＨ₂、ＯＨ、メチル、エチル、メトキ
   シ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニ
   ルおよびメチルスルホニルアミノからなる群から選択さ
   れた１個または２個の置換分により置換されている）で
   あるか；またはＲ(１)およびＲ(２)が、一緒になって、
   ２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原
   子を有するアルキレン鎖であり；Ｒ(６)が、水素または
   −Ｃ_nＨ_2n−Ｒ(８)〔基Ｃ_nＨ_2nのＣＨ₂基は、−Ｏ−、
   −ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ
   −、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ ₂−、−
   ＮＲ(９)−または−ＣＯＮＲ(９)−により置換されてい
   てもよく；Ｒ(９)は水素または１、２または３個の炭素
   原子を有するアルキルであり；ｎは、０、１、２、３、
   ４、５、６、７または８であり；Ｒ(８)は、水素、ＣＦ
   ₃、Ｃ₂Ｆ ₅、Ｃ₃Ｆ₇、３、４、５または６個の炭素原子
   を有するシクロアルキル、ジメチルアミノ、ジエチルア
   ミノ、１−ピペリジル、１−ピロリジニル、４−モルホ
   リニル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピリジル、
   チエニル、イミダゾリルまたはフェニル（ピリジル、チ
   エニル、イミダゾリルおよびフェニルは、置換されてい
   ないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、Ｃ
   Ｎ、ＮＨ₂、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチ
   ルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメ
   チルスルホニルアミノからなる群から選択された１個ま
   たは２個の置換分により置換されている）である〕であ
   り；Ｘ２が、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−（式中、基Ｒ(１)およ
   びＲ(２)は、Ｘ１における基の意義とは無関係であるけ
   れども、Ｘ１に対して記載したように定義される）であ
   り；Ｘ３が、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−（式中、基Ｒ(１)およ
   びＲ(２)は、Ｘ１における基の意義とは無関係であるけ
   れども、Ｘ１に対して記載したように定義される）であ
   り；Ｘ４が、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−、−ＮＲ(６)−、−Ｎ
   Ｒ(11)−または−ＣＨ(ＯＲ(30))−（式中、基Ｒ(１)、
   Ｒ(２)およびＲ(６)は、Ｘ１における基の意義とは無関
   係であるけれども、Ｘ１に対して記載したように定義さ
   れ、Ｒ(30)は、水素、１、２または３個の炭素原子を有
   するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子を
   有するアシルであり、Ｒ(11)は、Ｒ(５)と一緒になって
   単一結合である）であり；Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４
   が、相互に独立して、−ＣＲ(12)−またはＮ〔基Ｙ１、
   Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のせいぜい２個は、同時にＮであ
   ってもよく；基Ｒ(12)は、相互に独立して、水素、Ｆ、
   Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１、２、３、４または５個の炭素原子
   を有するアルキル、３、４、５または６個の炭素原子を
   有するシクロアルキル、ＣＮ、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ
   ₃Ｆ₇、Ｎ₃、ＮＯ₂、−Ｚ−Ｃ_mＨ_2m−Ｒ(13)またはフェ
   ニル（該基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂ
   ｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＨ₂、ＯＨ、メチル、
   エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、
   メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからな
   る群から選択された１個または２個の置換分により置換
   されている）であり；Ｚは、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ
   −Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
   ₂−、−ＳＯ₂ＮＲ(14)−、−ＮＲ(14)−または−ＣＯＮ
   Ｒ(14)−（式中、Ｒ(14)は水素または１、２または３個
   の炭素原子を有するアルキルである）であり；ｍは、
   ０、１、２、３、４、５または６であり；Ｒ(13)は、水
   素、ＣＦ₃、３、４、５または６個の炭素原子を有する
   シクロアルキル、−ＮＲ(15)Ｒ(16)、−ＣＯＮＲ(15)Ｒ
   (16)、−ＯＲ(30a)、フェニル、チエニルまたは１、
   ２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有
   するＮ−含有複素環（フェニル、チエニルおよびＮ−含
   有複素環は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂ
   ｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＨ₂、ＯＨ、メチル、
   エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、
   メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからな
   る群から選択された１個または２個の置換分により置換
   されている）であり；Ｒ(15)およびＲ(16)は、相互に独
   立して、水素または１、２または３個の炭素原子を有す
   るアルキルであるか；またはＲ(15)およびＲ(16)は、一
   緒になって４個または５個のメチレン基（ＣＨ₂基は−
   Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ₃)−または−Ｎ(ベ
   ンジル)−により置換されていてもよい）の鎖であり；
   Ｒ(30a)は、水素、１、２または３個の炭素原子を有す
   るアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有
   するアシルである〕であるか；またはＹ１およびＹ２が
   一緒になって硫黄原子でありそしてＹ３およびＹ４がそ
   れぞれの場合において−ＣＲ(12)−（式中、基Ｒ(12)
   は、相互に独立して、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４に対して
   定義した通りである）であり；Ｒ(３)が、Ｒ(17)−Ｃ_x
   Ｈ_2x−ＮＲ(18)−またはＲ(17)−Ｃ_xＨ_2x−〔式中、基
   Ｃ_xＨ_2x中のＣＨ₂基は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−
   ＳＯ−、−ＳＯ₂−または−ＮＲ(19)−（式中、Ｒ(19)
   は水素、メチルまたはエチルである）により置換されて
   いてもよく；Ｒ(17)は、水素、メチル、３、４、５、
   ６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
   ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅またはＣ₃Ｆ₇であり；ｘは、０、１、
   ２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；Ｒ
   (18)は、水素または１、２、３、４、５、６、７または
   ８個の炭素原子を有するアルキルであるか、またはＲ(1
   8)およびＲ(17)は、ｘが３より小さくない場合は一緒に
   なって単一結合である〕であるか；またはＲ(３)が、フ
   ェニル（該基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、
   Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＨ₂、ＯＨ、メチ
   ル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイ
   ル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノか
   らなる群から選択された１個または２個の置換分により
   置換されている）であるか；またはＲ(３)が、Ｒ(４)と
   一緒になって、３、４、５、６、７または８個の炭素原
   子を有するアルキレン鎖（アルキレン鎖のＣＨ₂基は、
   −Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ₂−
   により置換されていてもよい）であり；Ｒ(４)が、−Ｃ
   _rＨ_2r−Ｒ(20)〔式中、基Ｃ_rＨ_2rのＣＨ₂基は、−Ｏ
   −、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−
   Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、
   −ＮＲ(21)−または−ＣＯＮＲ(21)−（式中、Ｒ(21)
   は、水素または１、２または３個の炭素原子を有するア
   ルキルである）により置換されていてもよく；ｒは、
   ０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１
   １、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９
   または２０であり；Ｒ(20)は、水素、メチル、ＣＦ₃、
   Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ₃Ｆ₇、３、４、５または６個の炭素原子を有
   するシクロアルキル、−ＮＲ(22)Ｒ(23）、フェニル、
   チエニルまたは１、２、３、４、５、６、７、８または
   ９個の炭素原子を有するＮ−含有複素環（フェニル、チ
   エニルおよびＮ−含有複素環は、置換されていないかま
   たはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｎ
   Ｈ₂、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミ
   ノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルス
   ルホニルアミノからなる群から選択された１個または２
   個の置換分により置換されている）であり；Ｒ(22)およ
   びＲ(23)は、相互に独立して、水素または１、２または
   ３個の炭素原子を有するアルキルであるか；またはＲ(2
   2)およびＲ(23)は、一緒になって、４個または５個のメ
   チレン基（ＣＨ₂基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−
   Ｎ(ＣＨ₃)−または−Ｎ(ベンジル)−により置換されて
   いてもよい）の鎖である〕であり；Ｒ(５)が水素である
   かまたはＲ(11)と一緒になって単一結合であるすべての
   立体異性形態および何れかの所望の比のその混合物また
   は生理学的に許容し得る塩の請求項１および（または）
   ２記載の式Ｉの化合物。
4. 【請求項４】 Ｘ１が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
   ＳＯ₂−、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−または−ＮＲ(６)−であ
   り；Ｒ(１)およびＲ(２)が、相互に独立して、水素、Ｃ
   Ｆ₃、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有す
   るアルキルであるか；またはＲ(１)およびＲ(２)が、一
   緒になって、２、３、４、５または６個の炭素原子を有
   するアルキレン鎖であり；Ｒ(６)が、水素または−Ｃ_n
   Ｈ_2n−Ｒ(８)〔式中、基Ｃ_nＨ_2nのＣＨ₂基は、−Ｏ−、
   −ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ
   −、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−
   ＮＲ(９)−または−ＣＯＮＲ(９)−（式中、Ｒ(９)は、
   水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキ
   ルである）により置換されていてもよく；ｎは、０、
   １、２、３、４、５、６、７または８であり；Ｒ(８)
   は、水素、ＣＦ₃、３、４、５または６個の炭素原子を
   有するシクロアルキル、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
   ノ、１−ピペリジル、１−ピロリジニル、４−モルホリ
   ニル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピリジル、チ
   エニル、イミダゾリルまたはフェニル（ピリジル、チエ
   ニル、イミダゾリルおよびフェニルは、置換されていな
   いかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、
   ＮＨ₂、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルア
   ミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチル
   スルホニルアミノからなる群から選択された１個または
   ２個の置換分により置換されている）である〕であり；
   Ｘ２が、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−（式中、基Ｒ(１)およびＲ
   (２)は、Ｘ１における基の意義とは無関係であるけれど
   も、Ｘ１に対して記載したように定義される）であり；
   Ｘ３が、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−（式中、基Ｒ(１)およびＲ
   (２)は、Ｘ１における基の意義とは無関係であるけれど
   も、Ｘ１に対して記載したように定義される）であり；
   Ｘ４が、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−、−ＮＲ(６)−、−ＮＲ(1
   1)−または−ＣＨ(ＯＲ(30))−（式中、基Ｒ(１)、Ｒ
   (２)およびＲ(６)は、Ｘ１における基の意義とは無関係
   であるけれども、Ｘ１に対して記載したように定義さ
   れ、Ｒ(30)は水素、１、２または３個の炭素原子を有す
   るアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有
   するアシルであり、Ｒ(11)は、Ｒ(５)と一緒になって単
   一結合である）であり；Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４
   が、相互に独立して、−ＣＲ(12)−〔式中、基Ｒ(12)
   は、相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１、
   ２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル、
   ３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキ
   ル、ＣＮ、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ₃Ｆ₇、Ｎ₃、ＮＯ₂、−Ｚ
   −Ｃ_mＨ_2m−Ｒ(13)またはフェニル（該基は、置換され
   ていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、
   ＣＮ、ＮＨ₂、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメ
   チルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよび
   メチルスルホニルアミノからなる群から選択された１個
   または２個の置換分により置換されている）であり；Ｚ
   は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、
   −Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＮＲ(14)−、−
   ＮＲ(14)−または−ＣＯＮＲ(14)−(式中、Ｒ(14)は、
   水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキ
   ルである）であり；ｍは、０、１、２、３、４、５また
   は６であり；Ｒ(13)は、水素、ＣＦ₃、３、４、５また
   は６個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＮＲ(15)
   Ｒ(16)、−ＣＯＮＲ(15)Ｒ(16)、−ＯＲ(30a)、フェニ
   ル、チエニルまたは１、２、３、４、５、６、７、８ま
   たは９個の炭素原子を有するＮ−含有複素環（フェニ
   ル、チエニルおよびＮ−含有複素環は、置換されていな
   いかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、
   ＮＨ₂、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルア
   ミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチル
   スルホニルアミノからなる群から選択された１個または
   ２個の置換分により置換されている）であり；Ｒ(15)お
   よびＲ(16)は、相互に独立して、水素または１、２また
   は３個の炭素原子を有するアルキルであるか；またはＲ
   (15)およびＲ(16)は、一緒になって、４個または５個の
   メチレン基（ＣＨ₂基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−
   Ｎ(ＣＨ₃)−または−Ｎ(ベンジル)−により置換されて
   いてもよい）の鎖であり；Ｒ(30a)は、水素、１、２ま
   たは３個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３
   または４個の炭素原子を有するアシルである〕である
   か；またはＹ１およびＹ２が、一緒になって、硫黄原子
   でありそしてＹ３およびＹ４がそれぞれ−ＣＲ(12)−
   （式中、基Ｒ(12)は、相互に独立して、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ
   ３、Ｙ４に対して定義した通りである）であり；Ｒ(３)
   が、Ｒ(17)−Ｃ_xＨ_2x−ＮＲ(18)−またはＲ(17)−Ｃ_xＨ
   _2x−〔式中、基Ｃ_xＨ_2x中のＣＨ₂基は、−Ｏ−、−ＣＯ
   −、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−または−ＮＲ(19)−
   （式中、Ｒ(19)は、水素、メチルまたはエチルである）
   により置換されていてもよく；Ｒ(17)は、メチル、３、
   ４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、
   ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅またはＣ₃Ｆ₇であり；ｘは、０、１、
   ２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；Ｒ
   (18)は、水素または１、２、３、４、５、６、７または
   ８個の炭素原子を有するアルキルであるか；またはＲ(1
   8)およびＲ(17)は、ｘが３より小さくない場合は、一緒
   になって単一結合である〕であるか；またはＲ(３)がフ
   ェニル（該基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、
   Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＨ₂、ＯＨ、メチ
   ル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイ
   ル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノか
   らなる群から選択された１個または２個の置換分により
   置換されている）であり；Ｒ(４)が、−Ｃ_rＨ_2r−Ｒ(2
   0)〔式中、基Ｃ_rＨ_2rのＣＨ₂基は、−Ｏ−、−ＣＨ＝Ｃ
   Ｈ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ
   Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ(21)−ま
   たは−ＣＯＮＲ(21)−（式中、Ｒ(21)は水素または１、
   ２または３個の炭素原子を有するアルキルである）によ
   り置換されていてもよく；ｒは、０、１、２、３、４、
   ５、６、７、８、９または１０であり；Ｒ(20)は、メチ
   ル、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ₃Ｆ₇、３、４、５または６個の
   炭素原子を有するシクロアルキル、−ＮＲ(22)Ｒ(2
   3）、フェニル、チエニルまたは１、２、３、４、５、
   ６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有複素
   環（フェニル、チエニルおよびＮ−含有複素環は、置換
   されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、Ｎ
   Ｏ₂、ＣＮ、ＮＨ₂、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、
   ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルお
   よびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された
   １個または２個の置換分により置換されている）であ
   り；Ｒ(22)およびＲ(23)は、相互に独立して、水素また
   は１、２または３個の炭素原子を有するアルキルである
   か；またはＲ(22)およびＲ(23)は、一緒になって、４個
   または５個のメチレン基（ＣＨ₂基は、−Ｏ−、−Ｓ
   −、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ₃)−または−Ｎ(ベンジル)−
   によって置換されていてもよい）の鎖である〕であり；
   Ｒ(５)が水素であるかまたはＲ(11)と一緒になって単一
   結合であるすべての立体異性形態および何れかの所望の
   比のその混合物または生理学的に許容し得る塩の請求項
   １〜３の何れかの項記載の式Ｉの化合物。
5. 【請求項５】 Ｘ１が、−Ｏ−または−ＣＲ(１)Ｒ(２)
   −（式中、Ｒ(１)およびＲ(２)は、相互に独立して、水
   素、ＣＦ₃、１、２、３、４、５または６個の炭素原子
   を有するアルキルである）であり；Ｘ２が、−ＣＲ(１)
   Ｒ(２)−（式中、基Ｒ(１)およびＲ(２)は、Ｘ１におけ
   る基の意義とは無関係であるけれども、Ｘ１に対して記
   載したように定義される）であり；Ｘ３が、−ＣＲ(１)
   Ｒ(２)−（式中、基Ｒ(１)およびＲ(２)は、Ｘ１におけ
   る基の意義とは無関係であるけれども、Ｘ１に対して記
   載したように定義される）であり；Ｘ４が、−ＣＲ(１)
   Ｒ(２)−または−ＣＨ(ＯＲ(30))−（式中、基Ｒ(１)お
   よびＲ(２)は、Ｘ１における基の意義とは無関係である
   けれども、Ｘ１に対して記載したように定義されそして
   Ｒ(30)は、水素、１、２または３個の炭素原子を有する
   アルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有す
   るアシルである）であり；Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４
   が、相互に独立して、−ＣＲ(12)−〔式中、基Ｒ(12)
   は、相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１、
   ２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル、Ｃ
   Ｎ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、−Ｚ−Ｃ_mＨ_2m−Ｒ(13)またはフェ
   ニル(該基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂ
   ｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＨ₂、ＯＨ、メチル、
   エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、
   メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからな
   る群から選択された１個または２個の置換分により置換
   されている）であり；Ｚは、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ
   −Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
   ₂−、−ＳＯ₂ＮＲ(14)−、−ＮＲ(14)−または−ＣＯＮ
   Ｒ(14)−（式中、Ｒ(14)は、水素または１、２または３
   個の炭素原子を有するアルキルである）であり；ｍは、
   ０、１、２または３であり；Ｒ(13)は、水素、ＣＦ₃、
   −ＮＲ(15)Ｒ(16)、−ＣＯＮＲ(15)Ｒ(16)、−ＯＲ(30
   a)、フェニル、チエニルまたは１、２、３、４、５、
   ６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有複素
   環（フェニル、チエニルまたはＮ−含有複素環は、置換
   されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、Ｎ
   Ｏ₂、ＣＮ、ＮＨ₂、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、
   ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルお
   よびメチルスルホニルアミノからなる群から選択された
   １個または２個の置換分により置換されている）であ
   り；Ｒ(15)およびＲ(16)は、相互に独立して、水素また
   は１、２または３個の炭素原子を有するアルキルである
   か；またはＲ(15)およびＲ(16)は、一緒になって、４個
   または５個のメチレン基（ＣＨ₂基は、−Ｏ−、−Ｓ
   −、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ₃)−または−Ｎ(ベンジル)−
   により置換されていてもよい）の鎖であり；Ｒ(30a)
   は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキ
   ルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するアシ
   ルである〕であり；Ｒ(３)が、Ｒ(17)−Ｃ_xＨ_2x−（式
   中、Ｒ(17)は、メチル、３、４、５または６個の炭素原
   子を有するシクロアルキルまたはＣＦ₃でありそしてｘ
   は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１
   ０である）であり；Ｒ(４)が、−Ｃ_rＨ_2r−Ｒ(20)（基
   Ｃ_rＨ_2rのＣＨ₂基は、−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ
   Ｏ−、−ＮＲ(21)−または−ＣＯＮＲ(21)−により置換
   されていてもよく；Ｒ(21)は水素または１、２または３
   個の炭素原子を有するアルキルであり；ｒは０、１、
   ２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；Ｒ
   (20)は、メチル、ＣＦ₃または３、４、５または６個の
   炭素原子を有するシクロアルキルである）であり；Ｒ
   (５)が、水素であるすべての立体異性形態および何れか
   の所望の比におけるその混合物または生理学的に許容し
   得る塩の請求項１〜４の何れかの項記載の式Ｉの化合
   物。
6. 【請求項６】 Ｘ１が、−Ｏ−または−ＣＨ₂−であ
   り；Ｘ２が、−ＣＲ(１)Ｒ(２)−（式中、Ｒ(１)および
   Ｒ(２)は、相互に独立して、水素または１、２または３
   個の炭素原子を有するアルキルである）であり；Ｘ３
   が、−ＣＨ₂−または−Ｃ(ＣＨ₃)₂−であり；Ｘ４が、
   −ＣＨ₂−または−ＣＨＯＨ−であり；Ｙ１、Ｙ２、Ｙ
   ３およびＹ４が、相互に独立して、−ＣＲ(12)−〔式
   中、基Ｒ(12)は、相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
   ｒ、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、Ｃ
   Ｎ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、−Ｚ−Ｃ_mＨ_2m−Ｒ(13)であり；Ｚ
   は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、
   −Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ ₂−、−ＳＯ₂ＮＲ(14)−、−
   ＮＲ(14)−または−ＣＯＮＲ(14)−（式中、Ｒ(14)は、
   水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキ
   ルである）であり；ｍは、０、１、２または３であり；
   Ｒ(13)は、水素、ＣＦ₃、−ＮＲ(15)Ｒ(16)、フェニ
   ル、ピペリジル、１−ピロリジニル、４−モルホリニ
   ル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピリジル、チエ
   ニルまたはイミダゾリルであり；Ｒ(15)およびＲ(16)
   は、相互に独立して、水素または１、２または３個の炭
   素原子を有するアルキルである〕であり；Ｒ(３)が、Ｒ
   (17)−Ｃ_xＨ_2x−（式中、Ｒ(17)はメチルでありそして
   ｘは、０、１、２または３である）であり；Ｒ(４)が、
   −Ｃ_rＨ_2r−Ｒ(20)（式中、基Ｃ_rＨ_2rのＣＨ₂基は、−
   Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ(21)−また
   は−ＣＯＮＲ(21)−により置換されていてもよく、Ｒ(2
   1)は水素または１、２または３個の炭素原子を有するア
   ルキルであり、ｒは０、１、２、３、４、５または６で
   ありそしてＲ(20)はメチル、ＣＦ₃またはピリジルであ
   る）であり；Ｒ(５)が、水素であるすべての立体異性形
   態および何れかの所望の比におけるその混合物または生
   理学的に許容し得る塩の請求項１〜５の何れかの項記載
   の式Ｉの化合物。
7. 【請求項７】 Ｘ１が、−Ｏ−であり；Ｘ２が、−ＣＲ
   (１)Ｒ(２)−（式中、Ｒ(１)およびＲ(２)は、相互に独
   立して、水素または１、２または３個の炭素原子を有す
   るアルキルである）であり；Ｘ３が、−ＣＨ₂−または
   −Ｃ(ＣＨ₃)₂−であり；Ｘ４が、−ＣＨ₂−であり；Ｙ
   １が、ＣＨであり；Ｙ２が、ＣＨであり；Ｙ４が、ＣＨ
   であり；Ｙ３が、−ＣＲ(12)−〔式中、Ｒ(12)は、Ｆ、
   Ｃｌ、Ｂｒ、１、２または３個の炭素原子を有するアル
   キル、ＣＮ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、−Ｚ−Ｃ_mＨ_2m−Ｒ(13)で
   あり；Ｚは、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−
   ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＮＲ(1
   4)−または−ＣＯＮＲ(14)−（式中、Ｒ(14)は、水素ま
   たは１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであ
   る）であり；ｍは、１、２または３であり；Ｒ(13)は、
   水素、ＣＦ₃、ピリジルまたはフェニルである〕であ
   り；Ｒ(３)が、Ｒ(17)−Ｃ_xＨ_2x−（式中、Ｒ(17)はメ
   チルでありそしてｘは０、１または２である）であり；
   Ｒ(４)が、−Ｃ_rＨ_2r−Ｒ(20)（式中、基Ｃ_rＨ_2rのＣＨ
   ₂基は、−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−または−
   ＣＯＮＲ(21)−により置換されていてもよく、Ｒ(21)は
   水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキ
   ルであり、ｒは０、１、２、３、４、５または６であ
   り、Ｒ(20)はメチルまたはＣＦ₃である）であり；Ｒ
   (５)が、水素であるすべての立体異性形態および何れか
   の所望の比におけるその混合物または生理学的に許容し
   得る塩の請求項１〜５の何れかの項記載の式Ｉの化合
   物。
8. 【請求項８】 薬剤として使用するための請求項１〜７
   の何れかの項記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に
   許容し得る塩。
9. 【請求項９】 医薬的に許容し得る賦形剤および添加剤
   および適当である場合はさらに１種または２種以上の他
   の医薬的に活性な化合物と一緒に、活性化合物として請
   求項１〜７の何れかの項記載の式Ｉの少なくとも１種の
   化合物および（または）その生理学的に許容し得る塩の
   有効量を含有する医薬製剤。
10. 【請求項１０】 Ｋ⁺チャネル−仲介の病気を治療およ
    び予防するＫ⁺チャネル−ブロッキング作用を有する医
    薬を製造するための請求項１〜７の何れかの項記載の式
    Ｉの化合物および（または）その生理学的に許容し得る
    塩の使用。
11. 【請求項１１】 胃酸分泌を抑制する医薬を製造するた
    めの請求項１〜７の何れかの項記載の式Ｉの化合物およ
    び（または）その生理学的に許容し得る塩の使用。
12. 【請求項１２】 胃のまたは腸領域の潰瘍を治療または
    予防する医薬を製造するための請求項１〜７の何れかの
    項記載の式Ｉの化合物および（または）その生理学的に
    許容し得る塩の使用。
13. 【請求項１３】 逆流性食道炎を治療または予防する医
    薬を製造するための請求項１〜７の何れかの項記載の式
    Ｉの化合物および（または）その生理学的に許容し得る
    塩の使用。
14. 【請求項１４】 下痢疾患を治療または予防する医薬を
    製造するための請求項１〜７の何れかの項記載の式Ｉの
    化合物および（または）その生理学的に許容し得る塩の
    使用。
15. 【請求項１５】 心房性、心室性および上室性不整脈を
    包含するすべての型の不整脈を治療または予防する医薬
    を製造するための請求項１〜７の何れかの項記載の式Ｉ
    の化合物および（または）その生理学的に許容し得る塩
    の使用。
16. 【請求項１６】 活動電位延長によって除去することの
    できる心臓不整脈を治療または予防する医薬を製造する
    ための請求項１〜７の何れかの項記載の式Ｉの化合物お
    よび（または）その生理学的に許容し得る塩の使用。
17. 【請求項１７】 心房細動または心房粗動を治療または
    予防する医薬を製造するための請求項１〜７の何れかの
    項記載の式Ｉの化合物および（または）その生理学的に
    許容し得る塩の使用。
18. 【請求項１８】 リエントリー不整脈を治療または予防
    するまたは心室細動の結果としての突然心臓死を予防す
    る医薬を製造するための請求項１〜７の何れかの項記載
    の式Ｉの化合物および(または)その生理学的に許容し得
    る塩の使用。
19. 【請求項１９】 心不全を治療する医薬を製造するため
    の請求項１〜７の何れかの項記載の式Ｉの化合物および
    （または）その生理学的に許容し得る塩の使用。
20. 【請求項２０】 刺激された胃酸分泌を抑制するため
    の、胃のまたは腸領域の潰瘍、逆流性食道炎、下痢疾患
    を治療または予防するための、心房性、心室性および上
    室性不整脈を包含する不整脈、心房細動および心房粗動
    およびリエントリー不整脈を治療または予防するため
    の、または心室細動の結果としての突然心臓死を予防す
    るための請求項１〜７の何れかの項記載の式Ｉの化合物
    および（または）その生理学的に許容し得る塩の使用。