JPH10231293A - スルホンアミド置換クロマン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれらを含有する医薬 - Google Patents

スルホンアミド置換クロマン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれらを含有する医薬

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JPH10231293A
JPH10231293A JP10037116A JP3711698A JPH10231293A JP H10231293 A JPH10231293 A JP H10231293A JP 10037116 A JP10037116 A JP 10037116A JP 3711698 A JP3711698 A JP 3711698A JP H10231293 A JPH10231293 A JP H10231293A
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carbon atoms
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phenyl
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JP10037116A
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Hans Jochen Dr Lang
ハンス・ヨーヘン・ラング
Joachim Brendel
ヨーアヒム・ブレンデル
Uwe Dr Gerlach
ウーヴエ・ゲルラハ
Klaus Dr Weidmann
クラウス・ヴアイトマン
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規なスルホンアミド置換クロマンとその調
製方法の提供。 【解決手段】 このスルホンアミド置換クロマンは次の
式Ｉ： 【化１】 （式中、Ｒ(Ａ)、Ｒ(Ｂ)およびＲ(１)〜Ｒ(８)は請求項
１に記載の意味を有する）で示される。この化合物は、
環状アデノシンモノホスフェート（ｃＡＭＰ）により開
かれるＫ+チャンネルをブロックするための医薬の製造
のため；胃酸分泌抑制のための医薬の製造のため；胃お
よび腸の領域、特に十二指腸の潰瘍の治療のため、逆流
性食道炎の治療のため、下痢性疾患の治療のため、心
房、心室および上室性の不整脈を含む全種類の不整脈の
治療および予防のため、再入不整脈の抑制のため、およ
び、心室細動の結果としての突然心臓死を予防するため
に極めて適している。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、下記式Ｉ：
【化２】 〔式中、Ｒ(１)およびＲ(２)は相互に独立して、水素、
ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、炭素原子１、２、３、４、５
もしくは６個を有するアルキル、またはフェニルであ
り、これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファモイルおよび
メチルスルホニルよりなる群から選択される置換基１ま
たは２個で置換されているか；または、Ｒ(１)およびＲ
(２)は一緒になって炭素原子２、３、４、５、６、７、
８、９または１０個を有するアルキレン鎖であり；
【０００２】Ｒ(Ａ)はヒドロキシル、炭素原子１、２、
３、４、５もしくは６個を有するアルカノイルオキシ、
または炭素原子１、２、３、４、５もしくは６個を有す
るアルキルスルホニルオキシであり；Ｒ(Ｂ)は水素であ
るか；または、Ｒ(Ａ)およびＲ(Ｂ)は一緒になって結合
であり；Ｒ(３)はＲ(９)−ＣnＨ2n〔ＮＲ(１１)〕m−で
あり；Ｒ(９)は水素、または炭素原子３、４、５、６、
７もしくは８個を有するシクロアルキルであり；ｎは
０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０で
あり；ｍは０または１であり；Ｒ(１１)は水素、または
炭素原子１、２、３、４、５もしくは６個を有するアル
キルであるか；または、Ｒ(１１)およびＲ(９)は一緒に
なって炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個
を有するアルキレン基であり；ここでＣnＨ2n基におけ
るＣＨ2基一つは−Ｏ−、Ｓ(Ｏ)q−（ｑは０、１もしく
は２）または−ＮＲ(１０)で置き換えられていることが
可能であり；
【０００３】Ｒ(１０)は水素、メチルまたはエチルであ
り；Ｒ(４)はＲ(１２)−ＣrＨ2rであり；Ｒ(１２)は水
素、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシ
クロアルキル、ピペリジル、１−ピロリジニル、Ｎ−モ
ルホリノ、Ｎ−メチルピペラジノ、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3
Ｆ7、ピリジル、チエニル、イミダゾリルまたはフェニ
ルであり、ここでピリジル、チエニル、イミダゾリルま
たはフェニルは、未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファモイル、
メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりな
る群から選択される置換基１または２個で置換されてお
り；ｒは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１
０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１
８、１９または２０であり；ここでＣrＨ2r基における
ＣＨ2基一つは−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、
−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、Ｓ(Ｏ)q−（ｑは０、１もし
くは２）、または−ＮＲ(１０)−で置き換えられている
ことが可能であり；
【０００４】Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)およびＲ(８)は相
互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素原子
１、２、３、４、５または６個を有するアルキル、炭素
原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアル
キル、−ＣＮ、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5、−Ｃ3Ｆ7、−Ｎ3、
−ＮＯ2、−ＣＯＮＲ(１３)Ｒ(１４)、−ＣＯＯＲ(１
５)、Ｒ(１６)−ＣsＨ2s−Ｙ−またはフェニルであり、
これらは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファモイルおよびメチ
ルスルホニルよりなる群から選択される置換基１または
２個で置換されており；Ｒ(１３)およびＲ(１４)は相互
に独立して、水素、または炭素原子１、２もしくは３個
を有するアルキルであり；Ｒ(１５)は水素、メチル、エ
チル、フェニルまたは−ＣuＨ2u−ＮＲ(１３)Ｒ(１４)
であり；ｕは２または３であり；Ｒ(１６)は水素、炭素
原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアル
キル、−ＣＯＯＲ(１５)、チエニル、イミダゾリル、ピ
リジル、キノリル、イソキノリル、ピペリジル、１−ピ
ロリジニル、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジノ、
ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7またはフェニルであり、これら
は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシ、スルファモイルおよびメチル
スルホニルよりなる群から選択される置換基１または２
個で置換されており；ｓは０、１、２、３、４、５また
は６であり；Ｙは−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｃ
Ｏ−、−ＳＯ2−ＮＲ(１０)−、−Ｏ−、−ＮＲ(１０)
−または−ＣＯ−ＮＲ(１０)であるが；ただし置換基Ｒ
(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)およびＲ(８)のうち二つは水素で
はない〕のクロマンおよび生理学的に許容されるその塩
に関する。
【０００５】好ましい化合物は、式Ｉにおいて、Ｒ(１)
およびＲ(２)は相互に独立して、水素、炭素原子１、２
もしくは３個を有するアルキル、またはフェニルであ
り、これらは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファモイルおよび
メチルスルホニルよりなる群から選択される置換基１ま
たは２個で置換されているか；または、Ｒ(１)およびＲ
(２)は一緒になって炭素原子４または５個を有するアル
キレン鎖であり；Ｒ(Ａ)はヒドロキシルまたはアセトキ
シであり；Ｒ(Ｂ)は水素であるか；または、Ｒ(Ａ)およ
びＲ(Ｂ)は一緒になって結合であり；Ｒ(３)はＲ(９)−
ＣnＨ2n〔ＮＲ(１１)〕m−であり；Ｒ(９)は水素であ
り；ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；ｍは
０または１であり；
【０００６】Ｒ(１１)は水素、または炭素原子１、２、
３もしくは４個を有するアルキルであり；Ｒ(１０)は水
素、メチルまたはエチルであり；Ｒ(４)はＲ(１２)−Ｃ
rＨ2rであり；Ｒ(１２)は水素、炭素原子３、４、５、
６、７または８個を有するシクロアルキル、ＣＦ3、ピ
リジルまたはフェニルであり、ここでピリジルおよびフ
ェニルは、未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、
スルファモイルおよびメチルスルホニルよりなる群から
選択される置換基１または２個で置換されており；ｒは
０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０で
あり；ここでＣrＨ2r基におけるＣＨ2基一つは−Ｏ−、
−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、Ｓ(Ｏ)q−（ｑは０、１もし
くは２）で置き換えられていることが可能であり；Ｒ
(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)およびＲ(８)は相互に独立して、
水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、炭素原子１、２、３または４個
を有するアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＯ
ＮＲ(１３)Ｒ(１４)、−ＣＯＯＲ(１５)、Ｒ(１６)−Ｃ
sＨ2s−Ｙ−またはフェニルであり、これらは未置換で
あるか、またはＦ、ＣｌおよびＣＦ3よりなる群から選
択される置換基１または２個で置換されており；
【０００７】Ｒ(１３)およびＲ(１４)は相互に独立し
て、水素、または炭素原子１、２もしくは３個を有する
アルキルであり；Ｒ(１５)はメチル、エチル、フェニル
または−ＣuＨ2u−ＮＲ(１３)Ｒ(１４)であり；ｕは２
または３であり；Ｒ(１６)は水素、炭素原子５または６
個を有するシクロアルキル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7ま
たはフェニルであり、これらは未置換であるか、または
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファ
モイルおよびメチルスルホニルよりなる群から選択され
る置換基１または２個で置換されており；ｓは０、１、
２、３または４であり；Ｙは−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
2−、−ＣＯ−、−ＳＯ2−ＮＲ(１０)−、−Ｏ−、−Ｎ
Ｒ(１０)−または−ＣＯ−ＮＲ(１０)であるが；ただし
置換基Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)およびＲ(８)のうち二つ
は水素ではない化合物および生理学的に許容されるその
塩である。
【０００８】特に好ましい化合物は、式Ｉにおいて、Ｒ
(１)およびＲ(２)が相互に独立して、炭素原子１、２ま
たは３個を有するアルキルであるか；または、Ｒ(１)お
よびＲ(２)は一緒になって炭素原子４または５個を有す
るアルキレン鎖であり；Ｒ(Ａ)はヒドロキシルであり；
Ｒ(Ｂ)は水素であるか；または、Ｒ(Ａ)およびＲ(Ｂ)は
一緒になって結合であり；Ｒ(３)は炭素原子１、２また
は３個を有するアルキル、ジメチルアミノまたはジエチ
ルアミノであり；Ｒ(４)はＲ(１２)−ＣrＨ2rであり；
Ｒ(１２)は水素、炭素原子５もしくは６個を有するシク
ロアルキル、またはＣＦ3であり、ｒは０、１、２、
３、４、５、６、７または８であり；ここでＣrＨ2r基
におけるＣＨ2基一つは−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ
−、Ｓ(Ｏ)q−（ｑは０、１もしくは２）で置き換えら
れていることが可能であり；Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)お
よびＲ(８)は相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
炭素原子１または２個を有するアルキル、−ＣＮ、−Ｎ
Ｏ2、−ＣＯＯＲ(１５)、Ｒ(１６)−ＣsＨ2s−Ｙ−また
はフェニルであり、これらは未置換であるか、またはＦ
およびＣｌよりなる群から選択される置換基１または２
個で置換されており；
【０００９】Ｒ(１５)はメチル、エチル、フェニルまた
は−ＣuＨ2u−ＮＲ(１３)Ｒ(１４)であり；ｕは２また
は３であり；Ｒ(１３)およびＲ(１４)は相互に独立し
て、水素、または炭素原子１、２もしくは３個を有する
アルキルであり；Ｒ(１６)は水素、ＣＦ3またはフェニ
ルであり、ｓは０、１、２、３または４であり；Ｙは−
Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＯ−、−ＳＯ2−ＮＲ
(１０)−、−Ｏ−、−ＮＲ(１０)−または−ＣＯ−ＮＲ
(１０)であり；Ｒ(１０)は水素またはメチルであるが；
ただし置換基Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)およびＲ(８)のう
ち二つは水素ではない化合物および生理学的に許容され
るその塩である。
【００１０】化合物Ｉが酸性または塩基性の基または塩
基性の複素環を含む場合は、本発明はまた相当する薬理
学的および毒性学的に許容される塩にも関する。即ち、
−ＣＯＯＨ基一つ以上を有する化合物Ｉは、例えばアル
カリ金属塩、好ましくはナトリウムまたはカリウム塩と
して使用することができる。プロトン化されることので
きる塩基性の基または塩基性複素環式基を有する化合物
Ｉはまた、有機または無機の薬理学的および毒性学的に
許容される酸付加塩の形態で、例えば、塩酸塩、メタン
スルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩等として使用できる。
化合物Ｉが同一分子内に酸性および塩基性の基を含む場
合は、本発明はまた、上記したとおり形成される塩の他
に、ベタインと称される内部塩も包含するものとする。
化合物Ｉの置換基が立体化学的に多様である基を含む場
合は、本発明はまた考えられる個々の立体異性体を包含
する。即ち、化合物Ｉは、個々の純粋な光学異性体およ
び光学異性物質混合物が本発明の部分を構成するよう
に、クロマン系の３位および４位に不斉中心を有する。
【００１１】式Ｉの化合物は、同様に本発明の部分を構
成する種々の化学的過程により調製することができる。
即ち、式Ｉの化合物は、 ａ）それ自体知られた方法で、下記式II：
【化３】 〔式中Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)および
Ｒ(８)は前述した意味を有し、Ｌはアルキル化で慣用的
に用いる逃電子性（nucleofugic）の脱離基、特にＣ
ｌ、ＢｒまたはＩである〕の化合物を下記式III：
【化４】 〔式中Ｒ(３)およびＲ(４)は前述した意味を有し、Ｍは
水素または金属原子、特に好ましくはリチウム、ナトリ
ウムまたはカリウムである〕のスルホンアミドまたはそ
の塩と反応させること；または、
【００１２】ｂ）それ自体知られた方法で、下記式IV：
【化５】 〔式中Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)および
Ｒ(８)は前述した意味を有する〕のエポキシドを下記式
III：
【化６】 〔式中Ｒ(３)およびＲ(４)は前述した意味を有し、Ｍは
水素または金属原子、特に好ましくはリチウム、ナトリ
ウムまたはカリウムである〕のスルホンアミドまたはそ
の塩と反応させること；または、
【００１３】ｃ）下記式Ｖ：
【化７】 〔式中Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ
(７)、Ｒ(８)およびＲ(Ａ)は前述した意味を有し、Ｒ
(Ｂ)およびＲ(Ａ)はＯＨであり、Ｒ(Ｂ)は水素である〕
の化合物を下記式VI： Ｒ(３)−ＳＯ2−Ｗ VI 〔式中Ｒ(３)は前述した意味を有し、Ｗはnucleofugic
な脱離基、例えば、フッ素、臭素、１−イミダゾリル、
特に塩素である〕のスルホン酸誘導体と反応させるこ
と；または、
【００１４】ｄ）アルキル化反応の方法において、下記
式VII：
【化８】 〔式中Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ
(７)、Ｒ(８)、Ｒ(Ａ)、Ｒ(Ｂ)およびＭは前述した意味
を有する〕の化合物を、それ自体知られた方法で、下記
式VIII： Ｒ(４)−Ｌ VIII 〔式中Ｒ(４)は水素を除く前述の意味を有し、Ｌは前述
した意味を有する〕のアルキル化剤と反応させること；
または、
【００１５】ｅ）下記式Ｉ：
【化９】 〔式中Ｒ(１)〜Ｒ(４)は前述の意味を有する〕の化合物
において、Ｒ(５)〜Ｒ(８)の位置の少なくとも１箇所に
おいて芳香族置換反応を行なうこと；または、 ｆ）Ｒ(１)〜Ｒ(８)およびＲ(Ａ)が前述した意味を有
し、Ｒ(Ｂ)が水素である式Ｉの化合物を、Ｒ(Ａ)および
Ｒ(Ｂ)を除去することにより、Ｒ(Ａ)およびＲ(Ｂ)が結
合であり、残りの置換基が前述した意味を有する式Ｉの
クロメンに変換すること；により得られる。
【００１６】操作法ａ）は、アルキル化作用を有する式
IIのクロマン誘導体による、式IIIのスルホンアミドま
たはその塩のそれ自体知られたアルキル化を記載するも
のである。スルホンアミドのアルキル化は塩形態を出発
物質として起こるため、遊離のスルホンアミド（式II
I、Ｍ＝Ｈ）を使用した場合、塩基の作用により、親核
性が高いため反応性も高いという特徴を有するスルホン
アミド塩（式III、Ｍ＝カチオン）を生じさせることが
必要である。遊離のスルホンアミド（Ｍ＝Ｈ）を用いる
場合は、スルホンアミドを、好ましくは本来アルキル化
作用が僅かのみであるか全く無い塩基、例えば、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、高立体障害アミン、例えばジ
シクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルエ
チルアミン、または親核性の低い別の含窒素強塩基、例
えば、ＤＢＵ、Ｎ,Ｎ′,Ｎ″−トリイソプロピルグアニ
ジン等を用いて容器内で脱プロトン化して塩とする。し
かしながら、反応のために慣用的に用いられる他の塩
基、例えば、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメト
キシド、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化
物、例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨもしくはＫＯＨ、または
アルカリ土類金属水酸化物、例えば、Ｃａ(ＯＨ)2も用
いることができる。
【００１７】このためには、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、テトラメチル尿素、ヘキサメチル
ホスホロアミド、テトラヒドロフラン等のような非プロ
トン性の極性溶媒を用いることが好ましい。しかしなが
ら、原理的には、水、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、エチレングリコールまたはそのオリゴマー
および相当するその（モノ）エーテルのような極性プロ
トン性溶媒を用いることも可能である。反応は好ましく
は、２０〜１４０℃、特に好ましくは４０〜１００℃の
範囲の温度で行なう。操作法ａ）を２相触媒条件下で行
なうことも可能であり、有益である。
【００１８】ＬがＢｒである化合物IIは、例えば、文献
既知の方法により、下記式(XI)：
【化１０】 のクロメンから、ＮＢＣを用いてＮａＯＨ存在下で得
る。
【００１９】上記式(XI)のクロメンは文献既知の方法と
同様にして、例えば、酸、例えば、硫酸の作用により下
記式(XII)：
【化１１】 の４−クロマノールから水を除去することにより、また
は式(XIII)：
【化１２】 のアルキンエーテルの、文献既知の熱環化により得る。
【００２０】４−クロマノールは、ケトン(XVI)：
【化１３】 との式(XV)：
【化１４】 のアセトフェノン誘導体の環化アルドール縮合により知
られた反応で得られる相当するクロマノン(XIV)：
【化１５】 を還元することによって、文献既知の方法により得る。
式IIIの化合物は、好ましくは相当するスルホニルクロ
リドをアミンと反応させることにより得る。スルホンア
ミドの調製は技術文献および特許文献に十分記載されて
いる。
【００２１】方法ｂ）は、それ自体知られ頻繁に使用さ
れている、式IVのエポキシドと式IIIのスルホンアミド
またはその塩の一つとの反応を記載するものである。こ
の目的のためには、スルホンアミドIIIを、スルホンア
ミドの溶液または懸濁液に、十分に強力な塩基、例えば
水素化ナトリウムを少量添加することにより文献記載の
簡単な方法で容器内で好都合に生成できるその塩、例え
ば相当するＮａ+塩の触媒量の存在下に使用することが
特に好都合であることが解っている。この反応は、操作
法ａ）に記載した溶媒中、そしてそれに関して記載した
温度範囲で好都合におこなわれる。式IVのエポキシド
は、文献既知の方法により相当する３,４−デヒドロク
ロマンから、エポキシド化により、または、塩基を用い
て式IIの化合物からＨＬを除去することにより得られ
る。
【００２２】操作法ｃ）は、式VIの活性化スルホニル化
合物、特にクロロスルホニル化合物（Ｗ＝Ｃｌ）と式Ｖ
のアミノとの、それ自体知られ頻繁に使用されている反
応により、式Ｉの相当するスルホンアミド誘導体を得る
操作を説明するものである。反応は原理的には溶媒を用
いることなく行なうことができるが、この種の反応は多
くの場合溶媒を使用して行なう。反応は、好ましくは極
性溶媒を用いて、好ましくはそれ自体溶媒として用いる
ことのできる塩基の存在下、例えばトリエチルアミン、
ピリジンおよびその同類物質を使用して行なう。好まし
く使用される溶媒の例は、水、脂肪族アルコール、例え
ばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｓ−ブ
チル、エチレングリコール、並びにそのモノマーおよび
オリゴマーのモノアルキルおよびジアルキルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジアルキル化アミ
ド、例えばＤＭＦ、ＤＭＡ並びにＴＭＵおよびＨＭＰＴ
である。このために使用する温度は０〜１６０℃、好ま
しくは２０〜１００℃である。式Ｖのアミンは、それ自
体文献既知の方法で、好ましくは式IIの相当する化合物
または式IVのエポキシドから、それらをアンモニアまた
は下記式IX： Ｒ(４)−ＮＨ2 IX 〔Ｒ(４)は前述の意味を有する〕のアミンの何れかと反
応させることにより得る。
【００２３】操作法ｄ）は操作法ａ）と同様、式VIIIの
アルキル化剤を用いた、スルホンアミドまたはその塩の
一つVIIのそれ自体知られたアルキル化反応を記載する
ものである。反応のこの類似性に従って、操作法ａ）で
既に詳細に記載した反応条件を操作法ｄ）にも適用す
る。スルホンアミド誘導体VIIおよびその前駆体の調製
は、操作法ｃ）に関して既に記載した通りである。アル
キル化剤VIIは文献記載の、または操作法ａ）に関して
記載した方法と同様にして、好ましくは、相当するヒド
ロキシ化合物（式VII、Ｌは−ＯＨ）から調製する。
【００２４】操作法ｅ）は、例えばＲ(５)〜Ｒ(８)の一
つ以上の位置における親電子置換反応により、本発明の
式Ｉの化合物を別の式Ｉの化合物に更に化学変換する操
作を記載するものである。基Ｒ(５)〜Ｒ(８)の置換基一
つまたは二つが水素である場合は、親電子芳香族置換反
応を文献既知の好ましい方法で行なうことができる。好
ましい親電子置換反応は、１．一つ以上のニトロ基を導
入するための芳香族ニトロ化、次いで、それからＮＨ2
−への還元、２．特に塩素、臭素、ヨウ素を導入するた
めの芳香族ハロゲン化、３．クロロスルホン酸の作用に
よりクロロスルホニル基を導入するためのクロロスルホ
ン化、４．フリーデルクラフツ触媒としてのルイス酸、
好ましくは無水塩化アルミニウムの存在下、相当する酸
クロリドＲ(１６)−ＣsＨ2s−ＣＯ−ＣｌまたはＲ(１
６)−ＣsＨ2s−ＳＯ2−Ｃｌの作用によりアシル基Ｒ(１
６)−ＣsＨ2s−ＣＯ−またはスルホニル基Ｒ(１６)−Ｃ
sＨ2s−ＳＯ2−を導入するためのフリーデルクラフツア
シル化反応、である。例えば置換基Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ
(７)またはＲ(８)の一つ、例えばアルキニル、アルケニ
ル、アルキル、アニリノ、フェノキシ基等における芳香
族結合ブロミドの置き換えにより、多くの基を導入する
ための文献既知の方法におけるパラジウム有機合成を更
に利用することも可能である。
【００２５】操作法ｆ）は、Ｒ(Ａ)がＯＨである式Ｉの
クロマノールから、Ｒ(Ａ)およびＲ(Ｂ)が共に結合を形
成する式Ｉのクロメンへの変換を記載するものである。
これは酸または塩基の存在下直接、または、例えば炭素
原子３〜１２個を有する無水アルカン酸を用いたアシル
化によるヒドロキシル基Ｒ(Ａ)の活性化の後、クロマノ
ールから水を除去することにより行なうことができる。
この方法においては、Ｒ(１)〜Ｒ(５)が記載した意味を
有し、Ｒ(Ｂ)が水素でありＲ(Ａ)が炭素原子１〜６個を
有するアルカノイル基である本発明の式Ｉの化合物を調
製することも可能である。その後Ｒ(Ａ)およびＲ(Ｂ)が
一緒になって結合を形成する式Ｉの型のクロメンを得る
操作は、ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）と共に加
熱する等、塩基触媒条件下で行なうのが好ましい。化合
物Ｉは構造的には４−アシルアミノクロマン誘導体の分
類に属するものであり、これは過去１０年間薬学分野で
集中的に研究されており、特に２,２−ジアルキル−４
−アシルアミノ−３−クロマノールが注目されている。
【００２６】このような４−アシルアミノクロマンの最
重要代表例は下記式Ｘ：
【化１６】 のクロマカリム、および、この物質から誘導された多く
の後続製品（例えば、Edwards and Weston, TIPS 11, 4
17-422（1990), “Structure Activity Relationships
of K+channel openers”参照）である。クロマカリムお
よび他の関連４−アシルアミノクロマン誘導体は平滑筋
組織に対して弛緩作用を有する化合物であるため、高血
圧を血管筋弛緩の結果として低下させるため、および、
気道の平滑筋の弛緩の結果として喘息の治療において使
用される。これらの物質全てに共通な特徴として、これ
らは細胞レベル、例えば平滑筋細胞のレベルで作用し、
特定のＡＴＰ感受性Ｋ+チャンネルを開く。Ｋ+イオンの
損失により誘導される細胞内の負電荷の上昇（過剰分
極）は、二次的機序により細胞内Ｃａ2+の上昇と対抗
し、これにより細胞の活性化、例えば、筋肉収縮が起こ
る。
【００２７】これらのＡＴＰ感受性Ｋ+チャンネルオー
プナーである４−アシルアミノクロマン誘導体とは対照
的に、４−スルホニルアミノ構造を有する本発明の式Ｉ
の化合物は意外にも、環状アデノシンモノホスフェート
（ｃＡＭＰ）により活性化され、上記したＫ+（ＡＴ
Ｐ）チャンネルとは基本的に異なるＫ+チャンネルに対
して強力で特異的な遮断（閉鎖）作用を示す。最近の研
究によれば大腸に存在するこのＫ+（ｃＡＭＰ）チャン
ネルは心筋上に存在するＩKsチャンネルと極めて似てい
るか、同一である可能性が有る。このＫ+（ｃＡＭＰ）
チャンネル（＝ＩKsチャンネル）ブロッキングの結果と
して、化合物は生体内で高い治療有用性を有する薬理学
的作用を示す。
【００２８】即ち、化合物は促進された胃酸分泌の強力
な抑制剤の新しい活性物質類としての特徴を有する。即
ち式Ｉの化合物は胃および腸の領域、特に十二指腸の潰
瘍の治療のための価値有る薬剤である。これらはまた、
胃液の分泌に対する強力な抑制作用の結果として、逆流
性食道炎を治療するための優れた治療薬としても適して
いる。化合物は更に、抗下痢作用の特性を有し、このた
め、下痢性疾患を治療するための医薬としても適してい
る。化合物Ｉは更に、心房、心室および上室性の不整脈
を含む全種類の不整脈の治療および予防のための医薬と
して使用できる。これらは再入性不整脈の抑制のため、
および心室細動の結果としての突然心臓死の予防のため
に特に用いることができる。
【００２９】Ｉksチャンネル抑制作用と、例えばβアド
レナリン作用性過剰刺激により誘導された死亡の危険性
の有る心不整脈の抑制との間の相関を記載した文献が存
在する〔例えばT.J. Colatsky, C.H. Follmer and C.F.
Starmer：“Channel Specificity in Antiarrhythmic
Drug Action；Mechanism of potassium channel block
and its role in suppressing and aggravating cardia
c arrhythmias”, Circulation（1990）82：2235-224
2；A.E. Busch, K. Malloy, W.J. Groh, M.D. Varnum,
J.P. Adelman und J. Maylie；“The novel class III
antiarrhythmicsNE-10064 and NE-10133 inhibit IsK c
hannel in xenopus oocytes and IKs inguinea pig car
diac myocytes”, Biochem. Biophys. Res. Commun.（1
994）202：265-270参照〕。上記したクロマカリムおよ
びアシルアミノクロマン誘導体の他に、最近の文献で
は、４−スルホニルアミノクロマン構造を有する化合
物、および構造的または生物学的作用において本発明の
式Ｉの化合物とは明らかに異なる化合物も報告されてい
る。即ち、欧州特許３１５ ００９号公報は、４−フェ
ニルスルホニルアミノ構造を有し抗トロンビン作用およ
び抗アレルギー作用を有するという特徴のあるクロマン
誘導体を記載している。
【００３０】欧州特許３７０ ９０１号公報は、残存窒
素原子価が水素原子と結合している４−フェニルスルホ
ニルアミノ基を有する３−ヒドロキシクロマン誘導体を
記載している。即ちこれらの化合物は式ＩまたはＩａと
は本質的な基において異なるように置換されている。こ
れに対応して欧州特許３７０ ９０１号公報の上記化合
物は中枢神経系に作用することが解っており、薬理学的
観点でも異なっている。欧州特許３８９ ８６１号公報
は、４−スルホニルアミノ基を有する３−ヒドロキシク
ロマン誘導体を記載している。この例では、特許に記載
されているベンゾピラン誘導体は、いわゆるアデノシン
トリホスフェート感受性Ｋ+チャンネル〔Ｋ+(ＡＴＰ)チ
ャンネル〕の活性化剤またはオープナーである。Ｋ+(Ａ
ＴＰ)チャンネルオープナーの薬理作用は、記載したＩ
Ksチャンネルブロッカーとは全く異なることは現在良く
知られている。即ち、Ｋ+(ＡＴＰ)チャンネルオープナ
ーはこの機序に典型的なものとして血管拡張および降圧
作用を有することが解っている。予測されるとおり、報
告者により記載され合成されたＫ+(ＡＴＰ)チャンネル
オープナーはＫ+チャンネル開放のこの機序に典型的で
あり、特に治療対象となる不整脈の種類に関して式Ｉの
化合物の抗不整脈作用とは基本的に全く異なる特定の抗
不整脈特性を示す。Lucchesi等の基礎研究（J. Cardiov
asc. Pharmacol. 15, 452-464〔1990〕）における印象
的な報告では、Ｋ+(ＡＴＰ)チャンネルオープナーは酸
素供給不足の疾患心臓に対して、または突然の虚血の事
例においては抗不整脈作用を有さないが、一方で生命に
危険を及ぼす前細動作用を実際誘発する。このような危
険な状態は再分極時におけるＫ+(ＡＴＰ)チャンネルの
活性化による還元の結果として誘発される。Ｋ+(ＡＴ
Ｐ)チャンネルオープナーの作用による供給不足疾患心
臓に対するこの生命に危険を及ぼす前細動作用とは対照
的に、このような条件下では、Ｋ+(ｃＡＭＰ)チャンネ
ルのブロッカーは抗細動作用を示す。心臓における活動
電位の相当する延長を伴う高度に特異的なＩKsまたはＩ
sKチャンネルブロッカーの例として大部分の最近の文献
に現在記載されている構造的に関連するクロマノールの
明らかな代表例は、６−シアノ−４−（Ｎ−エチルスル
ホニル−Ｎ−メチルアミノ）−２,２−ジメチル−３−
クロマノールである（Sueβbrich et al., Naunyn Schi
edebergs Arch. Pharm. (1996) 353 (4. Suppl.), R7
2；Pfluegers Arch. -Eur. J. Physiol. 431(6)〔Supp
l〕,R22 (1966), A. Busch et al., Pfluegers Arch. -
Eur. J. Physiol. 432(6)〔Suppl〕, 1094-1096（199
6))。従って本発明はまた、突然心臓死、心室細動およ
び一般的にはＩKsチャンネルに起因する疾患心臓の不整
脈を治療するための式Ｉの化合物の使用に関する。
【００３１】本発明に記載する化合物は、ＥＰ−Ａ ３
８９ ８６１号の請求項に含まれる潜在的に知り得る化
合物および文献（Pfluegers Arch. -Eur. J. Physiol.
（1995）429：517-530、ｃＡＭＰ活性化Ｋ+伝導度の低
下により作用するウサギ結腸におけるｃＡＭＰ媒介Ｃｌ
分泌の抑制剤の新しい種類）に記載されたクロマノール
とは、基Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)およびＲ(８)の置換基
のうち少なくとも二つが水素ではないという点において
異なっている。調製され、検討された式Ｉのこれらの特
定の化合物は、優れた薬理学的作用、例えば、高い力
価、および／または高い臓器選択性、および／またはよ
り好ましい薬物動態特性、例えば半減期が延長されてい
る等の特徴を有する。 Bioorg. Med. Chem. Lett.（1994）４：769-773の報告
である「ベンゾピラン関連カリウムチャンネルオープナ
ーのＮ−スルホンアミド：グリブリド非感受性平滑筋弛
緩剤から強力な平滑筋収縮剤への変換」には、特定のト
リフルオロメチル置換４−スルホニルアミノクロメン誘
導体が記載されているが、これは本明細書に記載した異
なる構造のＫ+（ｃＡＭＰ）チャンネルブロッカーとは
対照的に、生物学的に異なる薬理作用、即ち、他の治療
適応症を有する。
【００３２】最近ではＭＫ−４９９のような本質的な塩
基性側鎖基を有するスピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２,４′−ピペリジン〕も文献報告されており、「心臓
電気生理学および２種類の長時間作用性スピロベンゾピ
ランピペリジンIII類薬剤、Ｌ−７０２,９５８およびＬ
−７０６,０００（ＭＫ４９９）」、J. Pharmacol.Exp.
Ther.（1994）269：541-554；T.J. Colatsky and T.M.
Argentieri, 「抗不整脈剤としてのカリウムチャンネ
ルブロッカー」；Drug Develop. Res.（1994）33：235-
249等の報告が有る。しかしながら、これらの「スピロ
ベンゾピラン−ピペリジンIII類薬剤」は文献ではその
作用様式の点で最も明確に記載されている〔P.S. Spect
or, M.E. Curran, M.T. Keating, M.C. Sanguinetti, C
irculation Res.（1996）78：499-503；J.J. Lynch et
al., J. Pharmacol. Exp. Ther.（1994）269：541-55
4〕。この点については、これらの化合物の抗不整脈作
用はＨＥＲＧチャンネル、および、遅延整流Ｋ+チャン
ネルの速活性化成分、ＩKrチャンネルの抑制によりもた
らされることが引用文献で明確に記載されている。この
ことは、Swordの研究においてこの種の活性物質で示さ
れたとおり、スピロベンゾピランピペリジンが前不整脈
性およびプラセボより高い死亡の危険性を有する物質で
あるという特徴を有することを意味している。これは、
その利点が遅延整流Ｋ+チャンネルの遅活性化成分、Ｉ
Ksチャンネルのブロッキングよりなるものであり、前述
の前不整脈性を有さない本明細書に記載した化合物とは
極めて対照的である。
【００３３】本発明の化合物Ｉを含有する医薬は経口、
非経腸、静脈内、直腸投与または吸入により投与でき、
好ましい投与経路は特定の罹患状態により異なる。化合
物Ｉは更に単独でまたは製薬用の補助剤とともに、家畜
用および人間用の薬剤中に使用できる。所望の医薬組成
物のために適する特定の補助物質は、当該分野の専門家
の知るとおりである。溶媒、ゲル形成剤、坐薬基剤、錠
剤補助剤、および他の活性物質担体の他に、例えば抗酸
化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、マスキングフレーバ
ー、保存料、可溶化剤または染料も添加してよい。経口
用剤形のためには、活性化合物を賦形剤、安定化剤また
は不活性希釈剤のようなこの目的のために適する添加物
と混合し、定法により錠剤、コーティング錠剤、ハード
ゼラチンカプセル、水性、アルコール性、または油性の
溶液のような適当な剤形に変換する。使用できる不活性
担体の例は、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシ
ウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコースまたは澱粉、
特にコーンスターチである。乾燥または湿潤顆粒として
の製剤も可能である。適当な油性の賦形剤または溶媒の
例は、植物油、動物性油、例えばヒマワリ油または魚肝
油である。皮下または静脈内投与のためには、活性化合
物を、所望により可溶化剤、乳化剤または他の補助物質
のような目的に応じた慣用的な物質と共に、溶液、懸濁
液または乳液の形態にする。適当な溶媒の例は、水、生
理食塩水、アルコール類、例えばエタノール、プロパノ
ール、グリセロール、並びに糖溶液、例えばグルコース
またはマンニトール溶液、あるいは、上記種々の溶媒の
混合物である。
【００３４】エアロゾルまたはスプレーの形態で投与す
るために適する医薬組成物は、例えば、医薬的に許容し
うる溶媒、特にエタノールまたは水、またはこれらの溶
媒の混合物中の式Ｉの活性物質の溶液、懸濁液または乳
液である。製剤は所望により、界面活性剤、乳化剤およ
び安定化剤、並びに高圧ガスのような他の製薬用補助物
質も含有してよい。この種の組成物は通常は約０.１〜
１０、特に約０.３〜３重量％の濃度の活性物質を含有
する。投与すべき式Ｉの活性物質の用量および投与頻度
は、使用する化合物の力価と作用持続時間、更に治療す
べき疾患の性質と重症度、および投与対象の哺乳類の性
別、年齢、体重および個体別応答により異なる。体重約
７５kgの患者に対する式Ｉの化合物の一日当たり用量
は、平均で最低０.００１mg、好ましくは最低０.０１m
g、特に最低０.１mg、最高１ｇ、好ましくは１００mg、
特に最高１０mg／kg体重までとする。
【００３５】明細書中使用する略記方法は以下の通りで
ある。 ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド Ｍ モル
【００３６】
【実施例】
実施例１ ６−シアノ−４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル
アミノ〕−７−フルオロ−２,２−ジメチル−３−クロ
マノール
【化１７】 ａ）２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル１０
ｇ（０.０７２Ｍ）、３−クロロ−３,３−ジメチルプロ
ピン０.０７２Ｍおよびベンジルトリメチルアンモニウ
ムヒドロキシド（メタノール中４０％濃度）１５ｇ（１
６.３mlまたは０.０３６Ｍ相当）を塩化メチレン８０ml
中に懸濁し、水８０ml中のＮａＯＨ ４.３２ｇの溶液
（０.１０８Ｍ）を添加し、混合物を３日間室温で撹拌
した。相を分離させ、水相を数回塩化メチレンで抽出し
た。有機溶液を１０％ＮａＯＨ次いで水で洗浄し、有機
溶媒を減圧下留去した。４−（１,１−ジメチル−２−
プロピニルオキシ）−２−フルオロベンゾニトリルを赤
色油状生成物として得た。
【００３７】ｂ）４−（１,１−ジメチル−２−プロピ
ニルオキシ）−２−フルオロベンゾニトリル９.６ｇ
（０.０４７Ｍ）を６時間磁気撹拌子を使用してアルゴ
ン下１７０℃で１,２−ジクロロベンゼン約３０ml中で
加熱した。溶媒を留去し、不定形の残留物を、溶離剤と
して酢酸エチル１部およびトルエン３部の混合物を用い
たシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。粘稠な
油状物として６−シアノ−７−フルオロ−２,２−ジメ
チル−３,４−クロメンを得た。 ｃ）６−シアノ−７−フルオロ−２,２−ジメチル−３,
４−クロメン２.０３ｇ（０.０１Ｍ）をＤＭＳＯ ８ml
および水０.３mlの混合物中に溶解し、外部から十分に
冷却しながら、可能であれば温度が２０℃未満に、そし
ていかなる場合も３０℃未満に維持されるように、Ｎ−
ブロモスクシンイミド３.５４ｇ（０.０２Ｍ）を少しず
つ添加した。更に３時間１５〜２０℃で撹拌し、その
後、氷水の懸濁液に注ぎこみ、酢酸エチルで水相を抽出
し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥した。溶媒を留去した
後に、不定形の残留物を、溶離剤としてトルエン／酢酸
エチル混合物（３：１）を用いたシリカゲル上のクロマ
トグラフィーに付した。ｎ−ヘプタンおよび少量のジイ
ソプロピルエーテルから再結晶させた。トランス−４−
ブロモ−６−シアノ−７−フルオロ−３−ヒドロキシ−
２,２−ジメチルクロマンを茶色結晶固体として得た。
融点７５〜８２℃。
【００３８】ｄ）粉砕水酸化ナトリウム１.０５ｇ（０.
０２６Ｍ）を無水テトラヒドロフラン４０ml中のトラン
ス−４−ブロモ−６−シアノ−７−フルオロ−３−ヒド
ロキシ−２,２−ジメチルクロマン１.２ｇ（０.００３
９Ｍ）の溶液に添加し、懸濁液を３時間室温で撹拌し
た。沈澱物を濾去し、有機相を塩化ナトリウム水溶液で
洗浄した。真空下有機溶媒を蒸発させ、不定形の残留物
として得られた６−シアノ−７−フルオロ−２,２−ジ
メチル−３,４−エポキシクロマンをｎ−ヘプタンから
結晶化させた。融点６８〜７０℃。 ｅ）Ｎ−メチルエチルスルホンアミド０.７８ｇ（０.０
０６３Ｍ）を無水ＤＭＳＯ ５mlに溶解し、水素化ナト
リウム（油中６０％懸濁液）０.０４５ｇ（０.００１５
Ｍ）の懸濁液にアルゴン下滴加し、水素発生を伴いなが
ら反応を起こした。このようにして得られた混合物に、
ＤＭＳＯ １０ml中の６−シアノ−７−フルオロ−２,２
−ジメチル−３,４−エポキシクロマン１.１７ｇ（０.
００５Ｍ）の溶液を滴加し、反応混合物を６〜１０時間
６０℃で、そして更に１４時間室温で撹拌した。水を添
加し、次に数時間室温で撹拌し、６−シアノ−４−〔Ｎ
−エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ〕−７−フルオ
ロ−２,２−ジメチル−３−クロマノールを無色固体と
して濾取した。融点１７９〜１８２℃。
【００３９】実施例２ ７−クロロ−６−シアノ−４−〔Ｎ−エチルスルホニル
−Ｎ−メチルアミノ〕−２,２−ジメチル−３−クロマ
ノール
【化１８】 ａ）４−アセトキシ−２−クロロベンゾニトリル（無水
酢酸中２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルを加
熱することにより調製、融点７６〜７８℃）５.１ｇ
（０.０２６Ｍ）をフリーデルクラフツ触媒としての無
水塩化アルミニウム１０.４３ｇ（０.０７８Ｍ）と混合
し、２固体の混合物を６０〜９０分にわたり１２０〜１
３０℃で機械撹拌機で撹拌しながら加熱した。不定形の
残留物を慎重に水で分解し、水性懸濁液を１時間撹拌し
た。４−クロロ−５−シアノ−２−ヒドロキシアセトフ
ェノンを濾過し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテル
の混合物から結晶化させた。無色結晶、融点１８３〜１
８７℃。
【００４０】ｂ）トルエン１００ml中の４−クロロ−５
−シアノ−２−ヒドロキシアセトフェノン２.５ｇ（０.
０１２７Ｍ）の混合物をアセトン１.８ｇ（０.０３１７
Ｍ）およびピロリジン０.２３ｇ（０.０３３Ｍ）と混合
し、３時間水を捕捉しながら還流下煮沸した。アセトン
２.３mlおよびピロリジン０.１mlを更に添加し、その
後、６時間水を捕捉しながら煮沸した。溶媒を留去し、
残留物を水と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機相を
２Ｎ塩酸および水で洗浄し、次に、溶媒を留去し、ジイ
ソプロピルエーテルを用いて不定形の７−クロロ−６−
シアノ−２,２−ジメチル−４−クロマノンを結晶化さ
せた。融点８８〜９５℃。 ｃ）ナトリウムボラネート１.３２ｇ（０.０３５Ｍ）
を、磁気撹拌子で撹拌しながらエタノール１２０ml中の
７−クロロ−６−シアノ−２,２−ジメチルクロマノン
５.８９ｇ（０.０２５Ｍ）の混合物中に少しずつ添加し
た。溶液を４時間室温で撹拌し、溶媒を留去し、残留物
に水を添加し、２Ｎ塩酸でpHを６〜７に合せた。懸濁液
を約２時間室温で撹拌し、結晶性の７−クロロ−６−シ
アノ−２,２−ジメチル−４−クロマノールを濾取し
た。融点８８〜９２℃。
【００４１】ｄ）７−クロロ−６−シアノ−２,２−ジ
メチル−４−クロマノール５.１ｇ（０.０２１Ｍ）、ｐ
−トルエンスルホン酸２５０mgおよびトルエン２００ml
の混合物を、７時間水捕捉器および還流コンデンサーを
用いながら煮沸し、溶媒を留去し、７−クロロ−６−シ
アノ−２,２−ジメチル−３,４−クロメンを水を用いて
結晶化させた。融点７４〜８０℃。 ｅ）７−クロロ−６−シアノ−２,２−ジメチル−３,４
−クロメンをＮ−ブロモスクシンイミドおよび水と反応
させることにより、１ｃ）に記載した方法と同様にし
て、トランス−４−ブロモ−６−シアノ−７−クロロ−
３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマンを得た。ジ
イソプロピルエーテルから淡黄色結晶を得た。融点１５
２〜１５５℃。
【００４２】ｆ）ＴＨＦ中トランス−４−ブロモ−６−
シアノ−７−クロロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチ
ルクロマンをＮａＯＨと反応させることにより、実施例
１ｄ）に記載した方法と同様にして、６−シアノ−７−
クロロ−２,２−ジメチル−３,４−エポキシクロマンを
得た。結晶性固体、融点１２９〜１３２℃。 ｇ）ＤＭＳＯ中ＮａＨを用いて６−シアノ−７−クロロ
−２,２−ジメチル−３,４−エポキシクロマンおよびＮ
−メチルエチルスルホンアミドから、実施例１ｅ）に記
載した方法と同様にして、７−クロロ−６−シアノ−４
−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ〕−２,
２−ジメチル−３−クロマノールを得た。ジイソプロピ
ルエーテルおよび少量の酢酸エチルの混合物から無色の
結晶を得た。融点１７９〜１８２℃。
【００４３】実施例３ ３−アセトキシ−７−クロロ−６−シアノ−４−〔Ｎ−
エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ〕−２,２−ジメ
チルクロマン
【化１９】 無水酢酸１.４４ｇ（０.０１４Ｍ）を氷冷しながら無水
ピリジン８ml中の６−シアノ−４−〔Ｎ−エチルスルホ
ニル−Ｎ−メチルアミノ〕−７−フルオロ−２,２−ジ
メチル−３−クロマノール０.６ｇ（０.００１６Ｍ）の
溶液に滴加し、アイスバスを外した後、混合物を室温に
戻した。混合物を２日間室温で撹拌し、溶媒を留去し、
残留物を水で結晶化させた。無色の結晶性生成物を得
た。融点１５７〜１６０℃。
【００４４】実施例４ ７−クロロ−４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル
アミノ〕−６−フルオロ−２,２−ジメチル−３−クロ
マノール
【化２０】 ａ）フリーデルクラフツ触媒としての無水塩化アルミニ
ウムとともに加熱することにより、４−アセトキシ−２
−クロロフルオロベンゼン（３−クロロ−４−フルオロ
フェノールを無水酢酸中加熱することにより調製、融点
３９〜４４℃）から実施例２ａ）に記載した方法と同様
にして、４−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシア
セトフェノンを得た。結晶性物質、融点７４〜７５℃
（ｎ−ヘプタンとジイソプロピルエーテルの混合物）。
【００４５】ｂ）触媒としてのピロリジンの存在下、４
−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノ
ンおよびアセトンから実施例２ｂ）に記載の方法と同様
にして、７−クロロ−６−フルオロ−２,２−ジメチル
−４−クロマノンを得た。部分結晶化油状物。 ｃ）７−クロロ−６−フルオロ−２,２−ジメチル−４
−クロマノンをナトリウムボラネートで還元することに
より、実施例２ｃ）に記載した方法と同様にして、７−
クロロ−６−フルオロ−２,２−ジメチル−４−クロマ
ノールを得た。淡色の油状生成物。 ｄ）ｐ−トルエンスルホン酸を用いた７−クロロ−６−
フルオロ−２,２−ジメチル−４−クロマノールからの
酸触媒水除去により、実施例２ｄ）に記載した方法と同
様にして、７−クロロ−６−フルオロ−２Ｈ−２,２−
ジメチル−４−クロメンを得た。褐色の油状生成物。
【００４６】ｅ）７−クロロ−６−フルオロ−２,２−
ジメチル−４−クロメンをＮ−ブロモスクシンイミドと
水に反応させることにより、実施例１ｃ）に記載した方
法と同様にして、トランス−４−ブロモ−７−クロロ−
６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロ
マンを得た。淡黄色結晶、融点９７〜９９℃。 ｆ）ＴＨＦ中トランス−４−ブロモ−７−クロロ−６−
フルオロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン
をＮａＯＨと反応させることにより、実施例１ｄ）に記
載した方法と同様にして、７−クロロ−６−フルオロ−
２,２−ジメチル−３,４−エポキシクロマンを得た。油
状生成物。 ｇ）ＤＭＳＯ中ＮａＨを用いながら７−クロロ−６−フ
ルオロ−２,２−ジメチル−３,４−エポキシクロマンお
よびＮ−メチルエチルスルホンアミドから、実施例１
ｅ）に記載した方法と同様にして、７−クロロ−４−
〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ〕−６−フ
ルオロ−２,２−ジメチル−３−クロマノールを得た。
淡ベージュ色結晶化合物、融点１８８〜１９０℃。
【００４７】実施例５ ＤＭＳＯ中ＮａＨを用いながら７−クロロ−６−フルオ
ロ−２,２−ジメチル−３,４−エポキシクロマンおよび
Ｎ−ブチルエチルスルホンアミドから、実施例１ｅ）に
記載した方法と同様にして、４−〔Ｎ−ブチル−Ｎ−エ
チルスルホニルアミノ〕−７−クロロ−６−フルオロ−
２,２−ジメチル−３−クロマノール：
【化２１】 を得た。
【００４８】実施例６ ピリジン中７−クロロ−４−〔Ｎ−エチルスルホニル−
Ｎ−メチルアミノ〕−６−フルオロ−２,２−ジメチル
−３−クロマノールおよび無水酢酸から、実施例３に記
載した方法と同様にして、３−アセトキシ−７−クロロ
−４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ〕−
６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン：
【化２２】 を得た。無色の結晶性物質、融点１４３〜１４４℃。
【００４９】実施例７ ７−クロロ−４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル
アミノ〕−６−フルオロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ク
ロメン
【化２３】 ３−アセトキシ−７−クロロ−４−〔Ｎ−エチルスルホ
ニル−Ｎ−メチルアミノ〕−６−フルオロ−２,２−ジ
メチルクロマン０.６ｇ、ＤＢＵ １.２mlおよびトルエ
ン１５mlの混合物を２時間還流コンデンサを用いて加熱
し、溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、次
に有機相を２Ｎ塩酸、水、次いで飽和重炭酸ナトリウム
溶液で洗浄し、溶媒を留去した。粘稠な油状物をｎ−ヘ
プタンを用いて結晶化させた。融点８３〜８４℃。
【００５０】実施例８ ６,８−ジクロロ−４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−
メチルアミノ〕−２,２−ジメチル−３−クロマノール
【化２４】 ａ）ピロリジンによる触媒作用を用いて３,６−ジクロ
ロ−２−ヒドロキシアセトフェノンおよびアセトンか
ら、実施例２ｂ）に記載した方法と同様にして、６,８
−ジクロロ−２,２−ジメチル−４−クロマノンを得
た。暗色粘稠油状物。 ｂ）ナトリウムボラネートを用いて６,８−ジクロロ−
２,２−ジメチル−４−クロマノンを還元することによ
り、実施例２ｃ）に記載した方法と同様にして、６,８
−ジクロロ−２,２−ジメチル−４−クロマノールを得
た。茶色油状生成物。 ｃ）ｐ−トルエンスルホン酸を用いながら６,８−ジク
ロロ−２,２−ジメチル−４−クロマノールから酸触媒
水除去により、実施例２ｄ）に記載した方法と同様にし
て、６,８−ジクロロ−２Ｈ−２,２−ジメチル−３−ク
ロメンを得た。
【００５１】ｄ）６,８−ジクロロ−２Ｈ−２,２−ジメ
チル−３−クロメンをＮ−ブロモスクシンイミドおよび
水と反応させることにより、実施例１ｃ）に記載した方
法と同様にして、トランス−４−ブロモ−６,８−ジク
ロロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマンを得
た。ベージュ色結晶物質、融点４６℃。 ｅ）ＴＨＦ中トランス−４−ブロモ−６,８−ジクロロ
−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマンをＮａＯ
Ｈと反応させることにより、実施例１ｄ）に記載した方
法と同様にして、６,８−ジクロロ−２,２−ジメチル−
３,４−エポキシクロマンを得た。暗色油状生成物。 ｆ）ＤＭＳＯ中ＮａＨを用いながら６,８−ジクロロ−
２,２−ジメチル−３,４−エポキシクロマンおよびＮ−
メチルエチルスルホンアミドから、実施例１ｅ）に記載
した方法と同様にして、６,８−ジクロロ−４−〔Ｎ−
エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ〕−２,２−ジメ
チル−３−クロマノールを得た。油状生成物。
【００５２】実施例９ ピリジン中６,８−ジクロロ−４−〔Ｎ−エチルスルホ
ニル−Ｎ−メチルアミノ〕−２,２−ジメチル−３−ク
ロマノールおよび無水酢酸から、実施例３に記載した方
法と同様にして、３−アセトキシ−６,８−ジクロロ−
４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ〕−
２,２−ジメチルクロマン：
【化２５】 を得た。無色結晶性物質、融点１３６〜１３７℃。
【００５３】実施例１０ ＤＭＳＯ中ＮａＨを用いながら６,８−ジクロロ−２,２
−ジメチル−３,４−エポキシクロマンおよびＮ−ブチ
ルエチルスルホンアミドから、実施例１ｅ）に記載した
方法と同様にして、４−〔Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルスル
ホニルアミノ〕−６,８−ジクロロ−２,２−ジメチル−
３−クロマノール：
【化２６】 を得た。油状生成物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウーヴエ・ゲルラハ ドイツ連邦共和国65795ハテルスハイム. イム・ハイデク30 (72)発明者 クラウス・ヴアイトマン ドイツ連邦共和国61476クロンベルク．シ ヤイベンブシユヴエーク２

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉ： 【化１】 〔式中、 Ｒ(１)およびＲ(２)は相互に独立して、水素、ＣＦ3、
    Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、炭素原子１、２、３、４、５もしくは
    ６個を有するアルキル、またはフェニルであり、これは
    未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、
    メチル、メトキシ、スルファモイルおよびメチルスルホ
    ニルよりなる群から選択される置換基１または２個で置
    換されているか；または、 Ｒ(１)およびＲ(２)は一緒になって炭素原子２、３、
    ４、５、６、７、８、９または１０個を有するアルキレ
    ン鎖であり；Ｒ(Ａ)はヒドロキシル、炭素原子１、２、
    ３、４、５もしくは６個を有するアルカノイルオキシ、
    または炭素原子１、２、３、４、５もしくは６個を有す
    るアルキルスルホニルオキシであり；Ｒ(Ｂ)は水素であ
    るか；または、 Ｒ(Ａ)およびＲ(Ｂ)は一緒になって結合であり；Ｒ(３)
    はＲ(９)−ＣnＨ2n〔ＮＲ(１１)〕m−であり；Ｒ(９)は
    水素、または炭素原子３、４、５、６、７もしくは８個
    を有するシクロアルキルであり；ｎは０、１、２、３、
    ４、５、６、７、８、９または１０であり；ｍは０また
    は１であり；Ｒ(１１)は水素、または炭素原子１、２、
    ３、４、５もしくは６個を有するアルキルであるか；ま
    たは、 Ｒ(１１)およびＲ(９)は一緒になって炭素原子１、２、
    ３、４、５、６、７または８個を有するアルキレン基で
    あり；ここでＣnＨ2n基におけるＣＨ2基一つは−Ｏ−、
    Ｓ(Ｏ)q−（ｑは０、１もしくは２）、または−ＮＲ(１
    ０)で置き換えられていることが可能であり；Ｒ(１０)
    は水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ(４)はＲ(１２)
    −ＣrＨ2rであり；Ｒ(１２)は水素、炭素原子３、４、
    ５、６、７または８個を有するシクロアルキル、ピペリ
    ジル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−メチル
    ピペラジノ、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、ピリジル、チエ
    ニル、イミダゾリルまたはフェニルであり、ここでピリ
    ジル、チエニル、イミダゾリルまたはフェニルは、未置
    換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチ
    ル、メトキシ、スルファモイル、メチルスルホニルおよ
    びメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置
    換基１または２個で置換されており；ｒは０、１、２、
    ３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１
    ３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０で
    あり；ここでＣrＨ2r基におけるＣＨ2基一つは−Ｏ−、
    −ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ
    −、Ｓ(Ｏ)q−（ｑは０、１もしくは２）、または−Ｎ
    Ｒ(１０)−で置き換えられていることが可能であり；Ｒ
    (５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)およびＲ(８)は相互に独立して、
    水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素原子１、２、３、４、
    ５または６個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、
    ６、７または８個を有するシクロアルキル、−ＣＮ、−
    ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5、−Ｃ3Ｆ7、−Ｎ3、−ＮＯ2、−ＣＯ
    ＮＲ(１３)Ｒ(１４)、−ＣＯＯＲ(１５)、Ｒ(１６)−Ｃ
    sＨ2s−Ｙ−またはフェニルであり、これらは未置換で
    あるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、
    メトキシ、スルファモイルおよびメチルスルホニルより
    なる群から選択される置換基１または２個で置換されて
    おり；Ｒ(１３)およびＲ(１４)は相互に独立して、水
    素、または炭素原子１、２もしくは３個を有するアルキ
    ルであり；Ｒ(１５)は水素、メチル、エチル、フェニル
    または−ＣuＨ2u−ＮＲ(１３)Ｒ(１４)であり；ｕは２
    または３であり；Ｒ(１６)は水素、炭素原子３、４、
    ５、６、７または８個を有するシクロアルキル、−ＣＯ
    ＯＲ(１５)、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、キノ
    リル、イソキノリル、ピペリジル、１−ピロリジニル、
    Ｎ−モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジノ、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ
    5、Ｃ3Ｆ7またはフェニルであり、これらは未置換であ
    るか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メ
    トキシ、スルファモイルおよびメチルスルホニルよりな
    る群から選択される置換基１または２個で置換されてお
    り；ｓは０、１、２、３、４、５または６であり；Ｙは
    −Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＯ−、−ＳＯ2−Ｎ
    Ｒ(１０)−、−Ｏ−、−ＮＲ(１０)−または−ＣＯ−Ｎ
    Ｒ(１０)であるが；ただし置換基Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ
    (７)およびＲ(８)のうち二つは水素ではない〕のクロマ
    ン誘導体および生理学的に許容されるその塩。
  2. 【請求項２】 式Ｉにおいて、Ｒ(１)およびＲ(２)は相
    互に独立して、水素、炭素原子１、２もしくは３個を有
    するアルキル、またはフェニルであり、これらは未置換
    であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチ
    ル、メトキシ、スルファモイルおよびメチルスルホニル
    よりなる群から選択される置換基１または２個で置換さ
    れているか；または、 Ｒ(１)およびＲ(２)は一緒になって炭素原子４または５
    個を有するアルキレン鎖であり；Ｒ(Ａ)はヒドロキシル
    またはアセトキシであり；Ｒ(Ｂ)は水素であるか；また
    は、 Ｒ(Ａ)およびＲ(Ｂ)は一緒になって結合であり；Ｒ(３)
    はＲ(９)−ＣnＨ2n〔ＮＲ(１１)〕m−であり；Ｒ(９)は
    水素であり；ｎは０、１、２、３、４、５または６であ
    り；ｍは０または１であり；Ｒ(１１)は水素、または炭
    素原子１、２、３もしくは４個を有するアルキルであ
    り；Ｒ(１０)は水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ
    (４)はＲ(１２)−ＣrＨ2rであり；Ｒ(１２)は水素、炭
    素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロア
    ルキル、ＣＦ3、ピリジルまたはフェニルであり、ここ
    でピリジルおよびフェニルは、未置換であるか、または
    Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、スルファモイルおよびメチルスルホ
    ニルよりなる群から選択される置換基１または２個で置
    換されており；ｒは０、１、２、３、４、５、６、７、
    ８、９または１０であり；ここでＣrＨ2r基におけるＣ
    Ｈ2基一つは−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、Ｓ(Ｏ)q
    −（ｑは０、１もしくは２）で置き換えられていること
    が可能であり；Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)およびＲ(８)は
    相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、炭素原子１、
    ２、３または４個を有するアルキル、−ＣＮ、−Ｃ
    Ｆ3、−ＮＯ2、−ＣＯＮＲ(１３)Ｒ(１４)、−ＣＯＯＲ
    (１５)、Ｒ(１６)−ＣsＨ2s−Ｙ−またはフェニルであ
    り、これらは未置換であるか、またはＦ、ＣｌおよびＣ
    Ｆ3よりなる群から選択される置換基１または２個で置
    換されており；Ｒ(１３)およびＲ(１４)は相互に独立し
    て、水素、または炭素原子１、２もしくは３個を有する
    アルキルであり；Ｒ(１５)はメチル、エチル、フェニル
    または−ＣuＨ2u−ＮＲ(１３)Ｒ(１４)であり；ｕは２
    または３であり；Ｒ(１６)は水素、炭素原子５または６
    個を有するシクロアルキル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7ま
    たはフェニルであり、これらは未置換であるか、または
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファ
    モイルおよびメチルスルホニルよりなる群から選択され
    る置換基１または２個で置換されており；ｓは０、１、
    ２、３または４であり；Ｙは−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
    2−、−ＣＯ−、−ＳＯ2−ＮＲ(１０)−、−Ｏ−、−Ｎ
    Ｒ(１０)−または−ＣＯ−ＮＲ(１０)であるが；ただし
    置換基Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)およびＲ(８)のうち二つ
    は水素ではない請求項１記載の式Ｉの化合物。
  3. 【請求項３】 式Ｉにおいて、Ｒ(１)およびＲ(２)は相
    互に独立して、炭素原子１、２または３個を有するアル
    キルであるか；または、 Ｒ(１)およびＲ(２)は一緒になって炭素原子４または５
    個を有するアルキレン鎖であり；Ｒ(Ａ)はヒドロキシル
    であり；Ｒ(Ｂ)は水素であるか；または、 Ｒ(Ａ)およびＲ(Ｂ)は一緒になって結合であり；Ｒ(３)
    は炭素原子１、２または３個を有するアルキル、ジメチ
    ルアミノまたはジエチルアミノであり；Ｒ(４)はＲ(１
    ２)−ＣrＨ2rであり；Ｒ(１２)は水素、炭素原子５もし
    くは６個を有するシクロアルキル、またはＣＦ3であ
    り、 ｒは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
    ここでＣrＨ2r基におけるＣＨ2基一つは−Ｏ−、−ＣＯ
    −、−ＣＯ−Ｏ−、Ｓ(Ｏ)q−（ｑは０、１もしくは
    ２）で置き換えられていることが可能であり；Ｒ(５)、
    Ｒ(６)、Ｒ(７)およびＲ(８)は相互に独立して、水素、
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、炭素原子１または２個を有するアルキ
    ル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯＯＲ(１５)、Ｒ(１６)−
    ＣsＨ2s−Ｙ−またはフェニルであり、これらは未置換
    であるか、またはＦおよびＣｌよりなる群から選択され
    る置換基１または２個で置換されており；Ｒ(１５)はメ
    チル、エチル、フェニルまたは−ＣuＨ2u−ＮＲ(１３)
    Ｒ(１４)であり；ｕは２または３であり；Ｒ(１３)およ
    びＲ(１４)は相互に独立して、水素、または炭素原子
    １、２もしくは３個を有するアルキルであり；Ｒ(１６)
    は水素、ＣＦ3またはフェニルであり、 ｓは０、１、２、３または４であり；Ｙは−Ｓ−、−Ｓ
    Ｏ−、−ＳＯ2−、−ＣＯ−、−ＳＯ2−ＮＲ(１０)−、
    −Ｏ−、−ＮＲ(１０)−または−ＣＯ−ＮＲ(１０)であ
    り；Ｒ(１０)は水素またはメチルであるが；ただし置換
    基Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)およびＲ(８)のうち二つは水
    素ではない請求項１または２記載の式Ｉの化合物。
  4. 【請求項４】 環状アデノシンモノホスフェート（ｃＡ
    ＭＰ）により開かれるＫ+チャンネルをブロックするた
    めの医薬を製造するための請求項１記載の式Ｉの化合物
    の使用。
  5. 【請求項５】 胃酸分泌を抑制するための医薬を製造す
    るための請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
  6. 【請求項６】 胃および腸の領域、特に十二指腸の潰瘍
    の治療のための医薬を製造するための請求項１記載の式
    Ｉの化合物の使用。
  7. 【請求項７】 逆流性食道炎の治療のための医薬を製造
    するための請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
  8. 【請求項８】 下痢性疾患の治療のための医薬を製造す
    るための請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
  9. 【請求項９】 心室性および上室性の不整脈を含む全種
    類の不整脈の治療および予防のための医薬を製造するた
    めの請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
  10. 【請求項１０】 心房性の不整脈を含む全種類の不整脈
    の治療および予防のための医薬を製造するための請求項
    １記載の式Ｉの化合物の使用。
  11. 【請求項１１】 再入不整脈を抑制するため、および、
    心室細動の結果としての突然心臓死を予防するための医
    薬を製造するための請求項１記載の式Ｉの化合物の使
    用。
  12. 【請求項１２】 請求項１〜４の何れかに記載の式Ｉの
    化合物有効量を含有する医薬。
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