JP4234798B2 - スルホンアミド−置換クロマン、それらの製造法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 - Google Patents

Description

【０００１】
本発明は式Ｉ
【化８】

〔式中、Ｒ(1)およびＲ(2)は互いに独立して水素、Ｃ_pＦ_2p+1、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、メチル、メトキシ、スルファモイル、メチルスルホニルアミノおよびメチルスルホニルからなる群より選択される１もしくは２個の置換基により置換されるフェニルであり；
ｐは１、２または３であり；あるいは
Ｒ(1)およびＲ(2)は一緒になって２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；
Ｒ(3)はＲ(9)−Ｃ_nＨ_2n〔ＮＲ(11)〕_m−であり；
Ｒ(9)は水素、または３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
ｍは０または１であり；
Ｒ(11)は水素、または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり；あるいはＲ(11)はＲ(9)と一緒になって１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキレン基であり；ここで、Ｃ_nＨ_2n基のうち１個のＣＨ₂基は−Ｏ−、−ＳＯ_qまたは−ＮＲ(10)により置換することができ；ｑは０、１または２であり；Ｒ(10)は水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ(4)はＲ(12)−Ｃ_rＨ_2rであり；
Ｒ(12)は水素、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキル、ピペリジル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジノ、Ｃ_pＦ_2p+1、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、メチル、メトキシ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される１もしくは２個の置換基により置換されるフェニルであり；
ｒは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり；ここで、Ｃ_rＨ_2r基のうち１個のＣＨ₂基は−Ｏ−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＳＯ_q−または−ＮＲ(10)により置換することができ；ｑは０、１または２であり；Ｒ(10)は水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)およびＲ(8)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−Ｃ₂Ｆ₅、−Ｃ₃Ｆ₇、−Ｎ₃、−ＮＯ₂、−ＣＯＮＲ(13)Ｒ(14)、−ＣＯＯＲ(15)、Ｒ(16)−Ｃ_sＨ_2s−Ｙ−、または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、メチル、メトキシ、スルファモイルおよびメチルスルホニルからなる群より選択される１もしくは２個の置換基により置換されるフェニルであり；
Ｒ(13)およびＲ(14)は互いに独立して水素、または１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(15)は水素、メチル、エチル、フェニルまたは−Ｃ_uＨ_2u−ＮＲ(13)Ｒ(14)であり；
ｕは２または３であり；
Ｒ(16)は水素、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＣＯＯＲ(15)、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピペリジル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジノ、Ｃ_tＦ_2t+1、または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、メチル、メトキシ、スルファモイルおよびメチルスルホニルからなる群より選択される１もしくは２個の置換基により置換されるフェニルであり；
ｓは０、１、２、３、４、５または６であり；
ｔは１、２または３であり；
ＹはＳＯ_q、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−ＮＲ(10)−、−Ｏ−、−ＮＲ(10)−または−ＣＯ−ＮＲ(10)−であるが；Ｒ(6)は−ＯＣＦ₃または−ＯＣ₂Ｆ₅ではない〕のクロマンおよびそれらの生理学的に許容しうる塩に関する。
【０００２】
好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ(1)およびＲ(2)は互いに独立して水素、ＣＦ₃、１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキル、一緒になって４もしくは５個の炭素原子を有するアルキレン鎖、または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、メチル、メトキシ、スルファモイルおよびメチルスルホニルからなる群より選択される１もしくは２個の置換基により置換されるフェニルであり；
Ｒ(3)はＲ(9)−Ｃ_nＨ_2n〔ＮＲ(11)〕_m−であり；
Ｒ(9)は水素であり；
ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
ｍは０または１であり；
Ｒ(11)は水素、または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(4)はＲ(12)−Ｃ_rＨ_2rであり；
Ｒ(12)は水素、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ₃、ピリジル、または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ₃、スルファモイルおよびメチルスルホニルからなる群より選択される１もしくは２個の置換基により置換されるフェニルであり；
ｒは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；ここで、Ｃ_rＨ_2r基のうち１個のＣＨ₂基は−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−または−ＳＯ_q−により置換することができ；ｑは０、１または２であり；
Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)およびＲ(8)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＮＯ₂、−ＣＯＮＲ(13)Ｒ(14)、−ＣＯＯＲ(15)、Ｒ(16)−Ｃ_sＨ_2s−Ｙ−、または未置換もしくはＦ、ＣｌおよびＣＦ₃からなる群より選択される置換基により置換されるフェニルであり；
Ｒ(13)およびＲ(14)は互いに独立して水素、または１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(15)はメチル、エチル、フェニルまたは−Ｃ_uＨ_2u−ＮＲ(13)Ｒ(14)であり；
ｕは２または３であり；
Ｒ(16)は水素、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、Ｃ_tＦ_2t+1、または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、メチル、メトキシ、スルファモイルおよびメチルスルホニルからなる群より選択される置換基により置換されるフェニルであり；
ｔは１、２または３であり；
ｓは０、１、２、３または４であり；
ＹはＳＯ_q、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−ＮＲ(10)−、−Ｏ−、−ＮＲ(10)−または−ＣＯ−ＮＲ(10)−であり；
ｑは０、１または２であり；
Ｒ(10)は水素またはメチルであるが；Ｒ(6)は−ＯＣＦ₃または−ＯＣ₂Ｆ₅ではない化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩である。
【０００３】
特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ(1)およびＲ(2)は互いに独立してＣＦ₃、メチル、または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、メチル、メトキシ、スルファモイルおよびメチルスルホニルからなる群より選択される１もしくは２個の置換基により置換されるフェニルであり；
Ｒ(3)は１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、ジメチルアミノまたはジエチルアミノであり；
Ｒ(4)はＲ(12)−Ｃ_rＨ_2rであり；
Ｒ(12)は水素、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはＣＦ₃であり；
ｒは１、２、３、４、５、６、７または８であり；ここで、Ｃ_rＨ_2r基のうち１個のＣＨ₂基は−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−または−ＳＯ_q−により置換することができ；ｑは０、１または２であり；
Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)およびＲ(8)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＯＯＲ(15)、Ｒ(16)−Ｃ_sＨ_2s−Ｙ−、または未置換もしくはＦおよびＣｌからなる群より選択される置換基により置換されるフェニルであり；
Ｒ(15)はメチル、エチル、フェニルまたは−Ｃ_uＨ_2u−ＮＲ(13)Ｒ(14)であり；
ｕは２または３であり；
Ｒ(13)およびＲ(14)は互いに独立して水素、または１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(16)は水素、ＣＦ₃またはフェニルであり；
ｓは０、１、２、３または４であり；
ＹはＳＯ_q、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−ＮＲ(10)−、−Ｏ−、−ＮＲ(10)−または−ＣＯ−ＮＲ(10)−であり；
ｑは０、１または２であり；
Ｒ(10)は水素またはメチルであるが；Ｒ(6)は−ＯＣＦ₃ではない化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩である。
【０００４】
とりわけ好ましい式Ｉの化合物は次の化合物である：
４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン、
６−シアノ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン、
４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチル−クロマン、
６−シアノ−４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４,４,４−トリフルオロブチル）〕アミノ−２,２−ジメチル−クロマン、
４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−６−シアノ−２,２−ジメチルクロマン、
４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２,６−トリメチルクロマン、
７−クロロ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン、
６,７−ジクロロ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン、
４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン、
４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６−フルオロ−２,２−テトラメチレンクロマン、
４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４,４,４−トリフルオロブチル）〕アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチル−クロマン、
４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ヘキシル）アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン、
６−エチル−４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４,４,４−トリフルオロブチル）〕アミノ−２,２−ジメチル−クロマン。
【０００５】
化合物Ｉが酸性もしくは塩基性基、または塩基性複素環を含有する場合、その相当する薬理学的かつ毒性学的に許容しうる塩もまた本発明の対象である。したがって、１個以上の−ＣＯＯＨ基を有する化合物Ｉは例えばアルカリ金属塩、好ましくはナトリウムまたはカリウム塩として使用されうる。塩基性のプロトン付加可能な基または塩基性複素環式基を有する化合物Ｉもまた、それらの薬理学的かつ毒物学的に許容しうる有機または無機酸付加塩の形態で、例えば塩酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩などとして使用されうる。化合物Ｉが同一分子内に酸性および塩基性基を含有する場合、本発明はまた、上記の塩形態の他に分子内塩、いわゆるベタインを包含する。
【０００６】
式Ｉまたは式Ｉａの化合物の置換基が異なる立体化学が可能な基を含有する場合、本発明はまた、それぞれ可能な立体異性体を包含する。したがって、化合物ＩおよびＩａはクロマン系の４−位にキラルな中心を有し、そのため個々の純粋な光学対象体および所望の光学異性体混合物は本発明の一部である。
式Ｉの化合物は種々の化学的方法により製造することができ、これらの方法もまた本発明の一部である。
【０００７】
したがって、式Ｉの化合物は
ａ） 式II
【化９】

（式中、Ｒ(1)、Ｒ(2)、Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)およびＲ(8)は上記で定義された意味を有し、そしてＬはアルキル化で慣用の求核性(nucleofugic)脱離基、特にＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＭｅＳＯ₂−Ｏ−、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基である）を式III
【化１０】

（式中、Ｒ(3)およびＲ(4)は上記で定義された意味を有するが、置換基Ｒ(4)のｒはさらに０の意味を有し、そしてＭは水素、好ましくは金属原子、特に好ましくはリチウム、ナトリウムまたはカリウムである）のスルホンアミドまたはその塩とそれ自体知られている方法で反応させることにより；あるいは
ｂ） 式IV
【化１１】

（式中、Ｒ(1)、Ｒ(2)、Ｒ(4)、Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)およびＲ(8)は上記で定義された意味を有するが、置換基Ｒ(4)のｒはさらに０の意味を有する）の化合物を式Ｖ
Ｒ(3)−ＳＯ₂−Ｗ (Ｖ)
（式中、Ｒ(3)は上記で定義された意味を有し、そしてＷは求核性脱離基、例えばフッ素、臭素、１−イミダゾリル、特に塩素である）のスルホン酸誘導体と反応させることにより；あるいは
ｃ） 式VI
【化１２】

（式中、Ｒ(1)、Ｒ(2)、Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)、Ｒ(8)およびＭは上記で定義された意味を有する）の化合物を式VII
Ｒ(4)−Ｌ (VII)
（式中、Ｒ(4)は上記で定義された水素以外の意味を有し、そしてＬは上記で定義された意味を有する）のアルキル化剤とそれ自体知られている方法でアルキル化反応として反応させることにより；あるいは
ｄ） 式Ｉ
【化１３】

〔式中、Ｒ(1)〜Ｒ(4)は上記で定義された意味を有し、Ｒ(5)〜Ｒ(8)のうち少なくとも１つは水素であり、そして残りの置換基Ｒ(5)〜Ｒ(8)は上記で定義された意味を有する）の化合物の求電子的置換反応を行うことにより得られる。
【０００８】
方法ａ）
アルキル化作用を有する式IIのクロマン誘導体による式IIIのスルホンアミドまたはその塩の、それ自体知られているアルキル化である。スルホンアミドのアルキル化はその塩形態を用いて行われるため、遊離のスルホンアミド（式III、Ｍ＝Ｈ）を使用する場合、より高い求核性、したがってより高い反応性を示すスルホンアミド塩（式III、Ｍ＝カチオン）を塩基の作用により製造する必要がある。遊離のスルホンアミド（Ｍ＝Ｈ）を使用する場合、その塩へのスルホンアミドの脱プロトン化は好ましくはそれら自体アルキル化されていない、または一部だけアルキル化されている塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、立体的に高い障害のあるアミン、例えばジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルエチルアミンまたは低い求核性を有する他の強力な窒素塩基、例えばＤＢＵ、Ｎ,Ｎ′,Ｎ′′′−トリイソプロピルグアニジンなどを使用して現場で行われる。しかしながら、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨ、あるいはアルカリ土類金属水酸化物、例えばＣａ(ＯＨ)₂のような、この反応において慣用的に使用されている他の塩基もまた使用することができる。
【０００９】
この場合、反応は好ましくはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラメチル尿素、ヘキサメチルホスホラミド、テトラヒドロフランなどのような非プロトン性の極性溶媒中で行われる。しかしながら、一般に反応はまた、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコールまたはそのオリゴマー、並びにそれらの相当する半エーテルおよびエーテルのようなプロトン性の極性溶媒中で行うことができる。反応は好ましくは２０〜１４０℃、特に好ましくは４０〜１００℃の範囲の温度行われる。好都合には、方法ａ）はまた、２相触媒の条件下で行うことができる。式IIの化合物は文献で知られている方法により、例えばその相当するアルコール（式III、Ｌ＝−ＯＨ）からハロゲン化水素ＨＬ（Ｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）の作用により、または無機酸ハロゲン化物（ＰＯＣｌ₃、ＰＣｌ₃、ＰＣｌ₅、ＳＯＣｌ₂、ＳＯＢｒ₂）の作用により；あるいは塩素もしくは臭素原子を用いた、または可視もしくは紫外波長域の高エネルギーの光のようなフリーラジカル連鎖開始剤の存在下でＮ−ブロモ−スクシンイミド（ＮＢＳ）もしくはＳＯ₂Ｃｌ₂（塩化スルフリル）のようなフリーラジカルに活性可能なハロゲン化剤を用いた、その相当するクロマン誘導体（式II、Ｌ＝Ｈ）のフリーラジカルハロゲン化により；あるいはアゾビスイソブチロニトリルのような化学的フリーラジカル開始剤を使用することにより得られる。
【００１０】
方法ｂ）
その相当する式Ｉのスルホンアミド誘導体を与える式Ｖの活性化スルホニル化合物、特にクロロスルホニル化合物（Ｗ＝Ｃｌ）と式IVのアミンとの、それ自体知られており、頻繁に使用されている反応である。一般に、反応は溶媒なしで行うことができるが、このタイプの反応は殆どの場合、溶媒を使用して行われる。反応は好ましくは例えばトリエチルアミン、ピリジンおよびその同族体を使用する場合にそれ自体を溶媒として使用することのできる塩基の存在下、好ましくは極性溶媒を使用して行われる。好ましく使用される溶媒は例えば水、脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、sec−ブタノール、エチレングリコール、そのモノマーおよびオリゴマーのモノアルキルおよびジアルキルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジアルキル化アミド、例えばＤＭＦ、ＤＭＡ、さらにＴＭＵおよびＨＭＰＴである。この場合、反応は０〜１６０℃、好ましくは２０〜１００℃の温度行われる。
【００１１】
式IVのアミンは文献で知られている方法により好ましくはその相当する式Ｘ
【化１４】

（式中、Ｒ(1)、Ｒ(2)、Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)およびＲ(8)は上記で定義された意味を有し、そしてＡは酸素である）のカルボニル化合物から、接触還元条件下、好ましくは比較的高い温度でオートクレーブ中、アンモニアまたは式XI
Ｒ(4)−ＮＨ₂ (XI)
（式中、Ｒ(4)は上記で定義された意味を有するが、置換基Ｒ(4)のｒはさらに０の意味を有する）のアミンを使用して得られる。この場合、式Ｘ（式中、ＡはＲ(4)−Ｎ＝である）のシッフ塩基が最初にケトンＸ（式中、Ａは酸素である）およびアミン(XI)の縮合反応により現場で製造され、それは単離することなく直ちに還元により式IVのアミンに変換される。したがって、この反応においてＸおよびXIから中間的に得られるシッフ塩基（式Ｘ、Ａ：Ｒ(4)−Ｎ＝）を製造および単離し、続いてそれらを別の工程においてＮａＢＨ₄、ＬｉＡｌＨ₄、ＮａＢＨ₃ＣＮのような適当な還元剤を用いて、または接触水素添加により式IVの化合物に変換することができる。
【００１２】
化合物IV(式中、Ｒ(4)は水素である）は有利には文献で知られている方法を用いて、オキシムまたはオキシムエーテル（式Ｘ、ＡはＲＯ−Ｎ＝である）、ヒドラゾン（式Ｘ、Ａ：Ｒ(18)Ｒ(19)Ｎ−Ｎ＝）を複合金属水素化物の使用により、または接触水素添加により還元することによって得ることができる。必要なオキシムおよびヒドラゾンは好ましくはそれ自体知られている方法により、式Ｘ（式中、Ａは酸素である）のケトンからヒドラジンまたはその誘導体を使用して、あるいは例えばヒドロキシルアミン塩酸塩を脱水条件下で使用して好都合に製造される。
【００１３】
方法ｃ）
方法ａ）と同様に、式VIIのアルキル化剤を用いたスルホンアミドまたはその塩VIの、それ自体知られているアルキル化反応である。この反応は方法ａ）と類似しているため、すでに方法ａ）で詳細に記載した反応条件は方法ｃ）にもあてはまる。
スルホンアミド誘導体VIおよびそれらの先駆物質の製造についてはすでに方法ｂ）で記載した。アルキル化剤VIIの製造は文献に記載の方法と同様にして、または方法ａ）に記載のようにして、好ましくはその相当するヒドロキシル化合物（式VII、Ｌは−ＯＨである）を用いて行われる。
【００１４】
方法ｄ）
Ｒ(5)〜Ｒ(8)により表示される位置（それぞれの場合、水素である）の１個以上における求電子的置換反応による本発明の式Ｉの化合物の他の式Ｉの化合物への化学的変換である。
【００１５】
好ましい置換反応は次の通りである：
１．１個以上のニトロ基を導入する芳香族ニトロ化、続いてそれらのＮＨ₂−への還元；
２．特に塩素、臭素または沃素を導入する芳香族ハロゲン化；
３．クロロスルホン酸の作用によりクロロスルホニル基を導入するクロロスルホン化；
４．フリーデル・クラフツ触媒としてのルイス酸、好ましくは無水塩化アルミニウムの存在下、その相当する酸塩化物Ｒ(16)−Ｃ_sＨ_2s−ＣＯ−ＣｌまたはＲ(16)−Ｃ_sＨ_2s−ＳＯ₂−Ｃｌの作用によりアシル基Ｒ(16)−Ｃ_sＨ_2s−ＣＯ−またはスルホニル基Ｒ(16)−Ｃ_sＨ_2s−ＳＯ₂−を導入するフリーデル・クラフツ反応。
【００１６】
化合物ＩおよびＩａはここ１０年間、製薬化学の分野において集中的に研究されている４−アシルアミノクロマン誘導体、特に２,２−ジアルキル−４−アシルアミノ−３−クロマノールの部類に入る。このタイプの４−アシルアミノクロマンの最も有名な代表例は式XII
【化１５】

のクロマカリムおよびこの製剤から誘導された数多くの二次製剤である（例えばEdwardsおよびWestonのTIPS 11、417〜422(1990年)、「Ｋ⁺チャンネル開放物質(opener)の構造活性関係」)。
【００１７】
クロマカリムおよび他の関連する４−アシルアミノクロマン誘導体は平滑筋器官における弛緩作用を有する化合物であり、そのためこれらは血管の筋弛緩の結果として上昇した血圧を下げるために、また気道の平滑筋組織の弛緩の結果としての喘息の治療において使用される。一般に、すべてのこれらの製剤は例えば平滑筋細胞の細胞レベルで作用し、特異的ＡＴＰ−感受性Ｋ⁺チャンネルの開放をもたらす。Ｋ⁺イオンの流出により起こる細胞中の陰電荷の増加（過分極）は二次機構により細胞内のＣａ²⁺の増加、したがって細胞活性化、例えば筋収縮に反作用する。
【００１８】
上記したようにＡＴＰ−感受性Ｋ⁺チャンネルの開放物質として認定されているこれらの４−アシルアミノクロマン誘導体と対照して、４−スルホニルアミノ構造を有する本発明の式Ｉの化合物および式Ｉａ
【化１６】

〔式中、Ｒ(A)は水素、ＯＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有する−Ｏ(ＣＯ)−アルキル、または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有する−Ｏ−ＳＯ₂−アルキルであり；
Ｒ(B)は水素であり；あるいは
Ｒ(A)およびＲ(B)は一緒になって結合であり；
Ｒ(1)〜Ｒ(4)は上記で定義された通りであり；
Ｒ(C)はＣＮ、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルである〕の化合物は驚くべきことに、サイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）により開放され、根本的に上記のＫ⁺(ＡＴＰ）チャンネルとは異なるＫ⁺チャンネルにおいて強力で特異的な遮断(閉鎖）作用を示す。それどろこか、最近の研究では大腸で確認されたこのＫ⁺(ｃＡＭＰ）チャンネルは心筋で確認されたＩ_sKチャンネルと非常に似ており、多分、ほぼ同一であることがわかっている。Ｋ⁺(ｃＡＭＰ）チャンネル（＝Ｉ_sKチャンネル）のこの遮断の結果として、本化合物は生体内で治療的に非常に有用な薬理作用を示す。
【００１９】
適当な３,４−エポキシクロマンおよび式IIIのスルホンアミドを用いた式Ｉａの化合物の製造はLohrmannらのPfluegers Arch. Eur. J．Physiol. 429, 517〜530(1995年）に記載されている。
このように、化合物ＩおよびＩａは刺激された胃酸分泌の強力な阻害剤である新規な活性化合物として分類される。したがって、式ＩまたはＩａの化合物は胃および腸管部、例えば十二指腸の潰瘍を治療するための有用な医薬である。これらの強力な胃酸分泌−阻害作用のため、これらはまた、逆流性食道炎を治療するための優れた治療剤として適している。
【００２０】
化合物ＩおよびＩａはさらに下痢止め作用を示すため、下痢性疾患を治療するための薬剤として適している。
化合物ＩおよびＩａはさらに、心房性、心室性および上室性不整脈を含むすべてのタイプの不整脈の治療および予防のための薬剤として使用することができる。これらは特に、再入不整脈を制御するために、また心室細動の結果としての突然の心臓死を予防するために使用することができる。
【００２１】
一方では、例えばβ−アドレナリン作動性過剰刺激により生じるような、Ｉ_sKチャンネル−阻害作用と生命を脅かす心臓性不整脈の抑制との間の相互関係が記載されている刊行物もある（例えば、T. J. Colatsky, C. H. FollmerおよびC. F. Starmerの「抗不整脈剤の作用におけるチャンネル特異性；カリウムチャンネルの遮断機構および心臓性不整脈の抑制や悪化におけるその役割」、Circulation 82, 2235〜2242(1990年）；A. E. Busch, K. Malloy, W. J. Groh, M. D. Varnum, J. P. AdelmanおよびJ. Maylieの「新規なクラスIIIの抗不整脈剤ＮＥ−１００６４およびＮＥ−１０１３３はツメガエルの卵母細胞のＩ_sKチャンネルおよびモルモットの心筋細胞のＩ_Ksを阻害する」、Biochem. Biophys. Res. Commun. 202, 265〜270(1994年))。
【００２２】
上記のクロマカリムおよびアシルアミノクロマン誘導体の他に、ここ数年の間に、本発明の式Ｉの化合物および式Ｉａの化合物と構造または生物学的作用が著しく異なる４−スルホニル−アミノクロマン構造の化合物が文献で開示されている。例えば、欧州特許公報３１５ ００９は抗血栓症および抗アレルギーの特性を示す４−フェニルスルホニルアミノ構造のクロマン誘導体を開示している。
【００２３】
欧州特許公報３７０ ９０１は窒素原子の残りの原子価が水素原子を有する４−フェニルスルホニルアミノ基を含有する３−ヒドロキシクロマン誘導体を開示している。これらの化合物は式ＩまたはＩａの主要な基とは異なって置換されている。しかも、欧州特許公報３７０ ９０１のこれらの化合物について中枢神経系への作用が見い出されたため、これらは薬理作用に関しても異なる。
【００２４】
欧州特許公報３８９ ８６１は４−スルホニルアミノ基を有する３−ヒドロキシクロマン誘導体を開示している。この場合、ＥＰ特許公報に開示されたベンゾピラン誘導体はいわゆるアデノシン三リン酸−感受性Ｋ⁺チャンネル〔Ｋ⁺（ＡＴＰ）チャンネル〕の活性化物質または開放物質である。ところで、知られているように、Ｋ⁺（ＡＴＰ）チャンネルの開放物質の薬理作用はここに記載のＩ_sKチャンネルの遮断物質とは全く異なる。例えば、Ｋ⁺（ＡＴＰ）チャンネルの開放物質に関して、この機構の典型的な特性として血管拡張および血圧降下が証明されている。予想された通りに、本発明者らが合成したＫ⁺（ＡＴＰ）チャンネルの開放物質はＫ⁺チャンネル開放のこの機構について典型的で特異的な抗不整脈特性を示す。基礎研究において、Lucchesiら（J. Cardiovasc. Pharmacol. 15, 452〜464(1990年）は驚くべきことに、Ｋ⁺（ＡＴＰ）チャンネルの開放物質は酸素の供給が不足している心臓病または突然の虚血に対して抗不整脈作用を示さず、それどろこか生命を脅す細動促進(profibrillatory)作用を生じさせることを証明することができた。これらの危険な状態はＫ⁺（ＡＴＰ）チャンネルの活性化から起こる再分極期間の減少の結果として生じる。Ｋ⁺（ＡＴＰ）チャンネルの開放物質の作用による病的で供給不足の心臓に対するこれらの生命を脅す細動促進作用と違って、Ｋ⁺（ｃＡＴＰ）チャンネルの遮断物質はこれらの状態において抗心房細動作用を示すであろう。ところで、本発明者らが合成した式Ｉａの化合物の有名な代表例は、心臓において相当する大きさの活動電位を有する高特異的Ｉ_KsまたはＩ_sKチャンネル遮断物質の例として２９３Ｂという名称で最近の文献に繰り込まれている６−シアノ−４−（ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチル−３−クロマノールである（SueβbrichらのNaunyn Schiedebergs Arch. Pharm. 353(4, Suppl.), R72(1996年)；Pfluegers Arch. Eur. J. Physiol. 431(6)〔Suppl〕, R22(1996年)；A. BuschらのPfluegers Arch. Eur. J. Physiol. 432(6)〔Suppl〕, 1094〜1096(1996年))。
【００２５】
特定の構造知識に基づいて、本発明者らはすでに上記の特許公報（ＥＰ特許公報３８９ ８６１）に開示されているが、その著者により説明されたり、合成されたり、またはそれらの治療的作用について認識されたりしなかった幾つかの化合物を合成し、研究した。今般、驚くべきことに、本発明者らが製造し、研究したこれらの特定の３−ヒドロキシ−置換クロマンに関して、Ｋ⁺(ｃＡＭＰ）チャンネルの強力な遮断(Pfluegers Arch. Eur. J. Physiol. 429, 517〜530(1995年)；ｃＡＭＰ−活性化Ｋ⁺コンダクタンスの減少により作用する、ウサギの結腸のｃＡＭＰが介在するＣｌ^-分泌の新規な阻害剤）および心臓におけるＩ_Ksチャンネルの阻害を見い出した。しかしながら、３−ヒドロキシ−置換クロマンのＩ_sKチャンネル−遮断作用はその相当するヒドロキシル基のない式Ｉのクロマンと比べて著しく少ない。
したがって、本発明はさらに、Ｉ_Ksチャンネルが原因と考えられる突然の心臓死、心室細動および一般に心臓病の不整脈を治療するための式Ｉａの化合物の使用に関する。
【００２６】
Bioorg. Med. Chem. Lett. 4, 769〜773(1994年)の中の「ベンゾピランのＮ−スルホンアミドが関与するカリウムチャンネル開放物質：グリブリド不感受性平滑筋弛緩剤の強力な平滑筋収縮剤への変換」という論文は特定のトリフルオロメチル−置換４−スルホニル−アミノクロマン誘導体を開示しているが、それはここに記載した構造的に異なるＫ⁺(ｃＡＭＰ）チャンネル遮断物質と対照をなして、生物学的に異なる薬理作用を有し、そのため治療的に他の分野に応用される。
【００２７】
最近、基本的な塩基性側基を有するスピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２,４′−ピペリジン〕もまた文献、例えばJ. Pharmakol. Exp. Ther. 269, 541〜554(1994年)、ＭＫ−４９９「心臓の電気生理学および抗不整脈作用を有する２種の持効性スピロベンゾピランピペリジンのクラスIIIの薬剤Ｌ−７０２,９５８およびＬ−７０６,０００（ＭＫ ４９９）」；T. J. ColatskyおよびT. M. ArgentieriのDrug Develp. Res. 33, 235〜249(1994年）、「抗不整脈剤としてのカリウムチャンネル遮断物質」に開示されている。
【００２８】
しかしながら、これらの「スピロベンゾピランピペリジンのクラスIIIの薬剤」は文献においてそれらの作用形態に関して非常にはっきりと明らかにされている〔P. S. Spector, M. E. Curran, M. T. Keating, M. C. SanguinettiのCirculation Res. 78, 499〜503(1996年)；J. J. LynchらのJ. Pharmacol. Exp. Ther. 269, 541〜554(1994年)〕。この場合、これらの化合物の抗不整脈作用はＨＥＲＧチャンネル、および遅延整流器Ｋ⁺チャンネル、Ｉ_Krチャンネルの急速に活性化する成分の阻害により生じることが上記の文献においてはっきりと説明され、証明されている。したがって、スピロベンゾピランピペリジンはSwordの研究でこの類の活性化合物について証明されているように、不整脈促進（proarrhythmic）成分を有し、またプラシーボと比べて高い死亡率の危険を伴う物質として特徴づけられる。このことは明らかに、その利点が遅延整流器Ｋ⁺チャンネル、Ｉ_Ksチャンネルのゆっくり活性化する成分の阻害にあり、この不整脈促進成分を含有しない本発明の化合物と対照をなす。
【００２９】
式ＩまたはＩａの化合物はまた、有利な治療作用を達成するために他の活性化合物と組み合せることができる。例えば、心臓血管疾患の治療において、心臓血管に作用する物質との有利な組み合せが考えられる。心臓血管疾患に対して考えられるこのタイプの有利な組み合せの成分は例えば他の抗不整脈剤、すなわちクラスＩ、IIまたはIIIの抗不整脈剤、例えばいわゆるＩ_Krチャンネル遮断物質、例えばドフェチリド、さらにＡＣＥ阻害剤のような血圧降下物質（例えばエナラプリル、カプトプリル、ラミプリル）、アンギオテンシンアンタゴニスト、Ｋ⁺チャンネル活性化物質、α−およびβ−受容体遮断物質、交感神経作用化合物、アドレナリン作用を有する化合物、並びにＮａ⁺／Ｈ⁺交換阻害剤、カルシウムチャンネルアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤および正変力作用を有する他の物質、例えばジギタリスグリコシドおよび利尿剤である。
さらに、抗生作用を有する物質、抗潰瘍剤、例えばＨ₂アンタゴニスト（ラニチジン、シメチジン、ファモチジンなど）との組み合せは特に胃腸疾患の治療に使用する場合に有利である。
【００３０】
本発明の式Ｉの化合物または式Ｉａの化合物を含有する薬剤は経口的、非経口的、静脈内的、経腸的に、または吸入により投与することができ、好ましい投与経路はその疾患の臨床像に依存する。この場合、化合物ＩおよびＩａは獣医学および人間医学の両方において単独でまたは薬用補助剤と一緒に使用することができる。
所望の製剤に適した補助剤はその専門的な知識に基づいて当業者によく知られている。溶媒の他に、ゲル生成剤、座剤基剤、錠剤補助剤および他の活性化合物の賦形剤、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味矯正剤、保存剤、可溶化剤または着色剤を使用することができる。
【００３１】
経口投与形態の場合、活性化合物ＩおよびＩａは本目的に適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤と混合され、慣用の方法により適当な投与形態、例えば錠剤、コーチング錠、硬質ゼラチンカプセル剤；水性、アルコール性または油性溶液に変えられる。使用されうる不活性賦形剤は例えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースまたはスターチ、特にコーンスターチである。この場合、製造は乾式または湿式顆粒化により行うことができる。適当な油性賦形剤または溶媒は例えばヒマワリ油またはタラ肝油のような植物または動物油である。
【００３２】
皮下または静脈内投与の場合、式Ｉまたは式Ｉａの活性化合物は所望により本目的で慣用の物質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の補助剤と一緒に液剤、懸濁剤または乳剤にされる。可能な溶媒は例えば水、生理的食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、さらに糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液、あるいは上記の種々の溶媒の混合物である。可溶化剤として、例えばシクロデキストリンのようなオリゴ糖もまた使用される。
【００３３】
エアゾル剤または噴霧剤の形態で投与するのに適した製剤は例えば、薬学的に許容しうる溶媒、特にエタノール、水またはこのような溶媒の混合物中における式Ｉまたは式Ｉａの活性化合物の液剤、懸濁剤または乳剤である。必要に応じて、製剤はさらに他の薬用補助剤、例えば界面活性剤、乳化剤、安定剤および噴射剤を含有する。このような製剤は通常、約０.１〜１０、特に約０.３〜３重量％の濃度で活性化合物を含有する。
【００３４】
投与される式Ｉまたは式Ｉａの活性化合物の用量および投与回数は使用する化合物の作用の効力および持続時間、さらに治療する疾患の性質および重篤度、並びに治療する哺乳動物の性別、年令、体重および個々の反応性に依存する。
平均して、体重が約７５kgの患者に対する式Ｉの化合物の１日量は少なくとも０.１mg、好ましくは１０mgであり、多くて１００mg、好ましくは多くて１ｇまでである。また、式Ｉａの化合物については少なくとも１mg、好ましくは５０mgであり、多くて３００mg、好ましくは１ｇまでである。
【００３５】
本明細書で使用される略語の説明
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＨＭＰＴ ヘキサメチルホスホルアミド
ＴＭＵ テトラメチル尿素
hr 時間
mol モル
mmol ミリモル
min 分
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【００３６】
【実施例】
実施例１
４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化１７】

ａ） ２,２−ジメチル−４−クロマノンオキシム
５mlのメタノールおよび５mlのピリジン中における１０ミリモルの２,２−ジメチル−４−クロマノン、１２ミリモルのヒドロキシルアミン塩酸塩から調製した反応混合物を２時間にわたって撹拌しながら８０〜８５℃に加熱し、溶媒を回転蒸発器で留去し、油状残留物を水中で結晶させた。結晶性物質、融点１１５〜１１８℃。
【００３７】
ｂ） ４−アミノ−２,２−ジメチルクロマン塩酸塩
１０ミリモルの２,２−ジメチル−４−クロマンオキシムおよび７５mlのメタノールの溶液を、触媒としてのラネーニッケルの添加後、オートクレーブ中において６０℃、１００気圧の水素を用いて６時間水素化した。濾過し、蒸留により溶媒を除去した後、非晶質残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を強い酸性反応を有するまでＨＣｌ気体で飽和させたジエチルエーテルで処理した。２,２−ジメチル−４−アミノクロマン塩酸塩の結晶性沈澱物を濾過し、酢酸エチルで数回洗浄し、乾燥した。無色の結晶、融点２６８℃。
【００３８】
ｃ） ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２−ジメチルクロマン
変法１：５mlのＴＨＦ中における４.５ミリモルのエタンスルホニルクロライドの溶液を４.３ミリモルの４−アミノ−２,２−ジメチルクロマン塩酸塩、１５mlのＴＨＦおよび１.２５mlのＴＥＡから調製した撹拌溶液に０℃で少しずつ加えた。混合物を０℃で約２時間、さらに室温で１時間撹拌し、沈澱物を濾過し、溶媒を回転蒸発器で留去した。残留油状物を石油エーテル中で結晶させた。無色の結晶、融点１０６〜１０８℃。
変法２：０.８３ｇ（０.００６５モル）のエタンスルホニルクロライドを２５mlのＤＭＡ中における１.０６ｇ（０.００５モル）の４−アミノ−２,２−ジメチルクロマン塩酸塩および２.０ｇ（０.０２モル）のＴＥＡの懸濁液に０〜５℃で少しずつ加え、混合物を室温で約２日間撹拌した。回転蒸発器での蒸留により溶媒を除去した後、残留物を水で処理し、その後分離した油状物はしばらくして結晶形態で固化した。融点１０６〜１０９℃。
【００３９】
ｄ） ４−Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ−２,２−ジメチルクロマン
１５mlの無水エタノール中における０.０１１１モルの４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２−ジメチルクロマンの溶液を２０mlの無水メタノール中における０.０１６６グラム原子のナトリウムから調製したナトリウムメトキシド溶液にゆっくりと加えた。次に、５mlの無水メタノール中における０.０１４モルの沃化メチルの溶液をこの混合物に一度に加え、５０℃で６時間、還流冷却器を用いて加熱した。溶媒を回転蒸発器で留去し、残留物を酢酸エチルで処理し、２Ｎ ＮａＯＨで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、再び蒸留により溶媒を除去して４−Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ−２,２−ジメチルクロマンを得た。無色の結晶性物質、融点９０〜９２℃。
【００４０】
実施例２
【化１８】

０.０１１１モルの４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２−ジメチルクロマンをアルゴン雰囲気下で撹拌しながら３０mlの無水ジメチルアセトアミド中における０.０１２２モルの水素化ナトリウムの懸濁液に少しずつ加え、混合物を室温でさらに１時間撹拌した。０.０１２２モルの臭化エチルを加えた後、混合物を室温でさらに２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残留物を酢酸エチルで処理し、水で抽出し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、回転蒸発器で留去した。石油エーテル中で結晶させることにより４−（Ｎ−エチル−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２−ジメチルクロマンを無色の結晶性物質として得た。融点８５℃。
【００４１】
実施例３
４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化１９】

４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２−ジメチルクロマンおよび臭化ベンジルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶、融点９５〜９７℃。
【００４２】
実施例４
４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）〕アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化２０】

２倍の量の水素化ナトリウムを使用して４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２−ジメチルクロマンおよび２−クロロエチルジメチルアミン塩酸塩から実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶、融点９０〜９３℃。
【００４３】
実施例５
４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２−ジメチル−６,８-ジニトロクロマン
【化２１】

３.７１ミリモルの４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２−ジメチルクロマンを撹拌しながら−１５〜−２０℃に冷却した４.３mlの１００％濃度の硝酸に少しずつ加え、冷却を継続しながら混合物をさらに２０分間撹拌した。反応混合物を５０mlの氷水に注ぎ、濾過し、黄色の結晶を水で数回洗浄した。化合物を３部のエタノールおよび７部の酢酸エチルの混合物を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、そして石油エーテルを使用して結晶させた。黄色の結晶性化合物、融点１４０〜１４２℃。
【００４４】
実施例６
４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２−ジメチル−６−ニトロクロマン
【化２２】

０.５４mlの１００％濃度の硝酸を２.５４mlの酢酸中における３.７１ミリモルの４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２−ジメチルクロマンの混合物に−２０℃で少しずつ加え、混合物を−２０℃でさらに５分間撹拌した。反応混合物を５０mlの氷水に注ぎ、紫色の沈澱物を濾過し、フィルター上で冷水を用いて数回洗浄した。結晶を少量の酢酸エチルに溶解し、３部の石油エーテルおよび２部の酢酸エチルの混合物を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。淡黄色の結晶、融点１９８〜２０１℃。
【００４５】
実施例７
４−（Ｎ−エチル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−２,２−ジメチル−６−ニトロクロマン
【化２３】

４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２−ジメチル−６−ニトロクロマンおよび臭化エチルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。淡黄色の結晶、融点１８０〜１８５℃。
【００４６】
実施例８
４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチル−６−ニトロクロマン
【化２４】

４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２−ジメチル−６−ニトロクロマンおよび沃化メチルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。淡黄色の結晶、融点１９０〜１９２℃。
【００４７】
実施例９
６−アミノ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン塩酸塩
【化２５】

７６０トルで約１.５時間にわたって理論量の水素が吸収されるまで、触媒としてラネーニッケルを使用して１５０mlのメタノール中、水素気体で７.２１ミリモルの４−Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ−２,２−ジメチル−６−ニトロクロマンを接触水素添加して得た。濾過し、溶媒を蒸発させた後、非晶質残留物を酢酸エチルに溶解し、ジエチルエーテル中におけるＨＣｌ気体の飽和溶液を加え、塩酸塩を沈澱させることにより生成物を精製した。無色の結晶、融点７５〜７８℃。
【００４８】
実施例１０
６−アミノ−４−（Ｎ−エチル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン塩酸塩
【化２６】

ラネーニッケルを用いる接触水素添加により４−Ｎ−エチル−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２−ジメチル−６−ニトロクロマンから実施例９に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶、融点９５〜１００℃。
【００４９】
実施例１１
４−Ｎ−（ジメチルアミノスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化２７】

３０mlのＤＭＡ中における０.０３ミリモルのＴＥＡの溶液を７５mlの無水ＴＨＦ中における１０ミリモルの４−アミノ−２,２−ジメチルクロマン塩酸塩の懸濁液に加えた。混合物を室温で約３０分間撹拌し、１０mlの無水ＴＨＦ中における１２ミリモルのＮ,Ｎ−ジメチルスルファモイルクロライドの溶液を約１０℃で冷却しながら懸濁液に滴加した。冷却浴を取り外した後、混合物を室温でさらに２４時間撹拌した。溶媒を回転蒸発器で留去し、残留物を水中で撹拌し、しばらくして結晶化した。結晶を濾過し、水で洗浄して４−Ｎ−（ジメチルアミノスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマンを無色の結晶として得た。融点７７〜７９℃。
【００５０】
実施例１２
４−Ｎ−メチル−Ｎ−（ジメチルアミノスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化２８】

４−Ｎ−（ジメチルアミノスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマンおよび沃化メチルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶、融点１４６〜１４８℃。
【００５１】
実施例１３
４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン
【化２９】

ａ） ４−フルオロフェニルアセテート
無水酢酸中で４−フルオロフェノールを沸騰させ、溶媒を蒸発させることにより油状残留物として得た。
【００５２】
ｂ） ５−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノン
０.０３７６モルの４−フルオロフェニルアセテートおよび０.０８３モルの無水ＡｌＣｌ₃を１２０℃で２〜３時間、フリーデル・クラフツ反応させ、冷却後氷水で分解して得た。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を蒸留により除去し、非晶質の粘稠な残留物をシクロヘキサン中で結晶させた。無色の結晶性物質、融点４６〜４７℃。
ｃ） ６−フルオロ−２,２−ジメチル−４−クロマノン
ピロリジンの存在下、５−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノンおよびアセトンから実施例１８ｂ）に記載の方法と同様にして得た。無色〜僅かに黄色の非晶質残留物。
【００５３】
ｄ） ６−フルオロ−２,２−ジメチル−４−クロマノンオキシム
水中で生成物を結晶させ、活性炭を使用してシクロヘキサンから再結晶することにより６−フルオロ−２,２−ジメチル−４−クロマノンおよびヒドロキシルアミン塩酸塩から実施例１ａ）に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶、融点１０８〜１１０℃。
ｅ） ４−アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチル−４−クロマン塩酸塩
６−フルオロ−２,２−ジメチル−４−クロマノンオキシム、ラネーニッケルおよび水素からオートクレーブ中での接触水素添加により実施例１ｂ）に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶、融点２２６℃、２９６℃から昇華。
【００５４】
ｆ） ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン
５.５ミリモルのエタンスルホニルクロライドを２０mlのＤＭＡおよび１５ミリモルのＴＥＡ中における５ミリモルの４−アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチル−４−クロマン塩酸塩の懸濁液に撹拌および１０℃に冷却しながら加えた。混合物を室温でさらに２４時間撹拌し、溶媒を回転蒸発器で留去し、残留物を７５mlの水中で撹拌した。分離した油状物を酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。回転蒸発器で溶媒を留去した後、４−エチルスルホニルアミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマンを非晶質の生成物として得た。
【００５５】
実施例１４
４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン
【化３０】

４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマンおよび沃化メチルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。非晶質の油状生成物。
【００５６】
実施例１５
６−フルオロ−４−Ｎ−（ジメチルアミノスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化３１】

無水ＤＭＡ中の４−アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマンおよびＮ,Ｎ−ジメチルスルファモイルクロライドから実施例１１に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶、融点８６〜８８℃。
【００５７】
実施例１６
６−フルオロ−４−Ｎ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ジメチルアミノスルホニル）〕アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化３２】

６−フルオロ−４−Ｎ−（ジメチルアミノスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマンおよび沃化メチルから実施例２に記載の方法と同様にして得た、非晶質の油状生成物。
【００５８】
実施例１７
６−シアノ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化３３】

ａ） ６−シアノ−２,２−ジメチルクロマン
理論量の水素が吸収されるまで１０ミリモルの６−シアノ−２,２−ジメチル−３,４−クロメン、５０mlのメタノールおよび約５００mgのパラジウム触媒／硫酸バリウム（１０％濃度）からなる懸濁液を１気圧、２０℃の水素雰囲気下ダック形振盪機で振盪した。触媒を濾過した後、溶媒を回転蒸発器で留去し、６−シアノ−２,２−ジメチルクロマンを無色〜僅かに黄色の油状物として得た。
【００５９】
ｂ） ４−ブロモ−６−シアノ−２,２−ジメチルクロマン
１１ミリモルのＮ−ブロモスクシンイミドおよび０.２２ｇのアゾビスイソブチロニトリル(Aldrich)を３０mlの四塩化炭素中における１０ミリモルの６−シアノ−２,２−ジメチルクロマンの溶液に加え、このようにして得た懸濁液を還流冷却器を用いて３時間、沸騰するまで加熱した。不溶性のスクシンイミドを濾去し、溶媒を留去し、残留物をｎ−ヘキサンおよびジイソプロピルエーテルの混合物中で結晶させた。僅かに黄色の結晶、融点９３〜９４℃。
【００６０】
ｃ） ６−シアノ−４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル〕アミノ−２,２−ジメチルクロマン
１１ミリモルのエタンスルホン酸Ｎ−メチルアミドの溶液をアルゴンの保護気体雰囲気下、５mlの無水ＤＭＡ中における１１ミリモルの水素化ナトリウム（８０％濃度の油状懸濁液として）の懸濁液に滴加し、混合物を室温で約１時間撹拌した。次に、それを７mlの無水ＤＭＡ中における１０ミリモルの４−ブロモ−６−シアノ−２,２−ジメチルクロマンの溶液で処理し、７０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を撹拌しながら７５mlの水に注ぎ、非晶質の油状沈澱物を酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を回転蒸発器で留去し、非晶質残留物を溶離剤として１部のトルエンおよび１部の酢酸エチルからなる溶媒混合物を使用するシリカゲルカラム上のカラムクロマトグラフィーにより分離した。溶離液を回転蒸発器で留去した後、６−シアノ−４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル〕アミノ−２,２−ジメチルクロマンを無色の結晶性生成物として得た。融点１６６〜１６８℃。
【００６１】
実施例１８
４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマン
【化３４】

ａ） ３−アセチル−４−ヒドロキシ安息香酸
３６.６ｇ（０.２７４モル）のＡｌＣｌ₃を５０mlの１,２,４−トリクロロ−ベンゼン中に懸濁し、９ｇ（５０ミリモル）の４−アセトキシ安息香酸で処理した。７.８４ｇ（０.１モル）の塩化アセチルを滴加した後、反応混合物を１３０〜１４０℃まで加熱すると、約６０℃からＨＣｌ気体が発生した。混合物を１３０℃で約１時間撹拌し、６０〜７０℃に冷却し、混合物を注意しながら撹拌した氷水に注いだ。それを酢酸エチルで数回抽出し、合一した有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、合一した水相を濃ＨＣｌを使用して注意しながらpH＜１に調整し、３−アセチル−４−ヒドロキシ安息香酸を僅かに可溶性の物質として分離した。無色の結晶性物質、融点２２８〜２３３℃。
ｂ） ６−カルボキシ−２,２−ジメチル−４−クロマノン
１３.８ｇのピロリジンおよび４０mlのアセトンを２００mlのアセトニトリル中における１４.７ｇ（０.０８１５モル）の３−アセチル−４−ヒドロキシ安息香酸の懸濁液に加えた。ゆっくりと色が変わる溶液を室温で２日間放置し、溶媒を回転蒸発器で留去し、残留物を水で処理し、濃塩酸を使用して酸性（pH＜１）に調整し、結晶性物質を濾過した。無色の結晶、融点１５４〜１６０℃。
【００６２】
ｃ） ６−カルボキシ−２,２−ジメチル−４−クロマノンオキシム
１４.９ｇの６−カルボキシ−２,２−ジメチル−３−クロマノンを１００mlのエタノールおよび１００mlのピリジンに溶解し、５.１６ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩を加えた後、混合物を撹拌しながら８０℃で６時間加熱した。溶媒を回転蒸発器で留去した。残留物を水で処理し、濃塩酸を使用してpH＜１に調整し、無色の結晶を濾過した。融点２２３〜２２５℃。
ｄ） ４−アミノ−６−カルボキシ−２,２−ジメチルクロマン
３５.２ｇ（０.１５モル）の６−カルボキシ−２,２−ジメチル−４−クロマノンオキシムを６００mlの濃アンモニア水溶液の添加により３００mlのメタノールに溶解し、数ｇのラネーニッケル触媒を加えた後、１００気圧の水素圧下、８０℃で１時間水素化した。触媒を濾去した後、約3/4の溶媒を回転蒸発器で留去した。４−アミノ−６−カルボキシ−２,２−ジメチルクロマンの結晶性沈澱物を濾過した。無色の結晶、融点３０７〜３１０℃。
【００６３】
ｅ） ４−アミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマン
０.０５モルの４−アミノ−６−カルボキシ−２,２−ジメチルクロマンを２００mlのメタノール中において９.５mlの濃硫酸で処理し、暗色の溶液を６時間加熱還流した。反応混合物を氷で冷却しながら飽和炭酸カリウム水溶液で少しずつ加えてpH９に調整し、沈澱した塩を濾過した。溶媒を回転蒸発器で留去し、油状残留物を水で処理し、混合物をジエチルエーテルで数回抽出した。蒸留により溶媒を除去した後、非晶質の油状残留物をｎ−ヘプタン中で結晶させた。無色の結晶性物質、融点６２〜６５℃。
ｆ） ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマン
過剰のＴＥＡを使用してＴＨＦ中の０.０１８４モルの４−アミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマンおよび０.０２１モルのエタンスルホニルクロライドから実施例１ｃ）に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶、融点１１１〜１１３℃。
【００６４】
実施例１９
４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマン
【化３５】

無水ＤＭＡ中における０.０１５５モルの４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマン、０.０２３２モルのＮａＨ（８０％濃度の油中の懸濁液として）および０.０２１７モルの沃化メチルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、融点１８４〜１８７℃。
【００６５】
実施例２０
６−メトキシカルボニル−４−Ｎ−（ジメチルアミノスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化３６】

ＴＨＦ中における４−アミノ−６−カルボキシ−２,２−ジメチルクロマン、ジメチルアミドスルホニルクロライドおよびトリエチルアミンから実施例１１に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶、融点１２７〜１２９℃。
【００６６】
実施例２１
６−メトキシカルボニル−４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ジメチルアミノスルホニル）〕アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化３７】

ＤＭＡ中における６−メトキシカルボニル−４−Ｎ−（ジメチルアミノスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン、ＮａＨおよび沃化メチルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、融点１２５〜１２９℃。
【００６７】
実施例２２
４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマン
【化３８】

ＤＭＡ中における４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマン、ＮａＨおよび沃化１−ブチルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色〜僅かに黄色で非晶質の油状生成物。
【００６８】
実施例２３
６−カルボキシ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化３９】

１ｇ（０.００３０５モル）の４−Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマン、３０mlのメタノール、および２０mlの水中における０.３６ｇ（０.００９１モル）のＮａＯＨの溶液からなる懸濁液を還流条件下で約１０時間撹拌し、溶液を生成した。溶媒を回転蒸発器で留去し、残留物を水で処理し、混合物をＨＣｌでpH０〜１に調整し、無色の結晶を濾過した、融点２３５〜２３７℃。
【００６９】
実施例２４
６−アミノカルボニル−４−(Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化４０】

０.３８ｇ（０.００２３モル）のカルボニルジイミダゾールを２５mlの無水ＴＨＦ中における０.７ｇの６−カルボキシ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン（０.００２１モル）の溶液に加え、混合物を室温で３時間撹拌し、１０mlの濃アンモニア水溶液（２５％濃度）で処理した。室温で約１５時間撹拌した後、溶媒を回転蒸発器で大部分留去し、残留物を水で処理し、白色の結晶性物質を濾過した。融点２０２〜２０４℃。
【００７０】
実施例２５
６−シアノ−４−(Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化４１】

０.５ｇ（０.００１５モル）の６−アミノカルボニル−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマンを０.７２ｇ(０.００４５モル）のＮ−トリメチルシリルピロリドンとの混合物としてアルゴン雰囲気下、０.００１３ｇ（０.００００７５モル）のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドで処理し、混合物を９０℃（浴温度）に加熱した。最初の固体混合物から溶液を生成し、それを９０℃で４時間撹拌し、室温で一晩放置した。不活性保護気体を除去し、水と一緒に撹拌した後、油状物が結晶化した。結晶を吸引濾過し、溶離剤として１０部の塩化メチレンおよび１部のメタノールの混合物を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより残存する出発物質から精製した。融点１６４〜１６７℃。
【００７１】
実施例２６
６−カルボキシ−４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化４２】

過剰のＴＥＡを使用してＴＨＦ中における４−アミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマンおよびイソプロピルスルホニルクロライドから実施例１ａ）に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶、融点１１２〜１１５℃。
【００７２】
実施例２７
４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４,４,４−トリフルオロブチル）アミノ〕−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマン
【化４３】

ＤＭＡ中における４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマンおよび４,４,４−トリフルオロ−１−ヨードブタンから実施例２に記載の方法と同様にして得た。淡黄色〜無色で非晶質の油状生成物。
【００７３】
実施例２８
６−カルボキシ−４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４,４,４−トリフルオロブチル）アミノ〕−２,２−ジメチルクロマン
【化４４】

４−Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４,４,４−トリフルオロブチル）アミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマンのアルカリ性加水分解により実施例２３に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、融点１８９〜１９２℃。
【００７４】
実施例２９
４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマン
【化４５】

ＤＭＡ中における４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマンおよび沃化ブチルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、融点８１〜８４℃。
【００７５】
実施例３０
６−メトキシカルボニル−４−Ｎ−メチルスルホニルアミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化４６】

メタンスルホニルクロライドを用いて４−アミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマンから実施例１ｃ）に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、融点１５９〜１６３℃。
【００７６】
実施例３１
６−アミノカルボニル−４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４,４,４−トリフルオロブチル）アミノ〕−２,２−ジメチルクロマン
【化４７】

６−カルボキシ−４−Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４,４,４−トリフルオロブチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン、カルボニルジイミダゾールおよびアンモニアから実施例２４に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、融点１７０〜１７４℃。
【００７７】
実施例３２
６−カルボキシ−４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−(ジメチルアミノスルホニル)アミノ〕−２,２−ジメチルクロマン
【化４８】

６−メトキシカルボニル−４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ジメチルアミノスルホニル）アミノ〕−２,２−ジメチルクロマンから実施例２３に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性化合物、融点２４５〜２４８℃。
【００７８】
実施例３３
６−シアノ−４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４,４,４−トリフルオロブチル）アミノ〕−２,２−ジメチルクロマン
【化４９】

６−アミノカルボニル−４−Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４,４,４−トリフルオロブチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマンから実施例２５に記載の方法と同様にした後、溶離剤として１０部の塩化メチレンおよび１部のメタノールの混合物を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して得た。無色〜淡黄色の結晶性物質、融点１７２〜１７６℃。
【００７９】
実施例３４
６−アミノカルボニル−４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ジメチルアミノ）−スルホニルアミノ〕−２,２−ジメチルクロマン
【化５０】

６−カルボキシ−４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ジメチルアミノスルホニル）アミノ〕−２,２−ジメチルクロマンから実施例２４に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、融点２１５〜２１８℃。
【００８０】
実施例３５
６−シアノ−４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ジメチルアミノスルホニル）アミノ〕−２,２−ジメチルクロマン
【化５１】

６−アミノカルボニル−４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ジメチルアミノスルホニル）アミノ〕−２,２−ジメチルクロマンから実施例２５に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、融点１００〜１０２℃。
【００８１】
実施例３６
４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−６−カルボキシ−２,２−ジメチルクロマン
【化５２】

４−Ｎ−（ブチル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−６−メトキシカルボキシ−２,２−ジメチルクロマンから実施例２３に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性化合物、融点１４８〜１５１℃。
【００８２】
実施例３７
６−アミノカルボニル−４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ〕−２,２−ジメチルクロマン
【化５３】

４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−６−カルボキシ−２,２−ジメチルクロマンから実施例２４に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、融点１９５〜１９９℃。
【００８３】
実施例３８
４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−６−シアノ−２,２−ジメチルクロマン
【化５４】

６−アミノカルボニル−４−Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２−ジメチルクロマンから実施例２５に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、融点９６〜９８℃。
【００８４】
実施例３９
４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４−ピコリル）アミノ〕−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマン
【化５５】

０.００５モルの４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマン、０.０１５モルのＮａＨおよび０.００７モルの４−ピコリルクロライド塩酸塩から実施例２に記載の方法と同様にして得た。暗色で非晶質の油状物質。
【００８５】
実施例４０
６−カルボキシ−４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４−ピコリル）アミノ〕−２,２−ジメチルクロマン
【化５６】

４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４−ピコリル）アミノ〕−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマンから実施例２３に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、融点２１０〜２１２℃。
【００８６】
実施例４１
６−アミノカルボニル−４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４−ピコリル）アミノ〕−２,２−ジメチルクロマン
【化５７】

６−カルボキシ−４−Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４−ピコリル）アミノ−２,２−ジメチルクロマンから実施例２４に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性化合物、融点１９３〜１９６℃。
【００８７】
実施例４２
６−ピペリジノカルボニル−４−Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化５８】

０.００３モルの６−カルボキシ−４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ〕−２,２−ジメチルクロマン、０.００３３モルのＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾールおよび０.０１２モルのピペリジンから実施例２４に記載の方法と同様にして得た。エタノールからの無色の結晶、融点１８４℃。
【００８８】
実施例４３
４−Ｎ−イソプロピルスルホニルアミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマン
【化５９】

１２時間にわたって還流条件下でＴＨＦ中における過剰のＴＥＡを使用して０.０２４モルの４−アミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマンおよび０.０３１９モルのエタンスルホニルクロライドから実施例１ｃ）に記載の方法と同様にし、さらに溶離剤として１部の酢酸エタルおよび３部のトルエンの混合物を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して得た。無色の結晶、融点１１１〜１１３℃。
【００８９】
実施例４４
４−（Ｎ−イソプロピルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマン
【化６０】

４−Ｎ−イソプロピルスルホニルアミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマンおよび沃化メチルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶、融点１１５〜１１９℃。
【００９０】
実施例４５
６−カルボキシ−４−（Ｎ−イソプロピルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化６１】

４−（Ｎ−イソプロピルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマンから実施例２３に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶、融点２２８〜２３３℃。
【００９１】
実施例４６
６−アミノカルボニル−４−（Ｎ−イソプロピルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化６２】

６−カルボキシ−４−（Ｎ−イソプロピルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマンから実施例２４に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性生成物、融点２１７〜２２０℃。
【００９２】
実施例４７
６−シアノ−４−（Ｎ−イソプロピルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化６３】

６−アミノカルボニル−４−（Ｎ−イソプロピルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマンから実施例２５に記載の方法と同様にして得た。濾過により生成物を単離した後、それを１０部の塩化メチレンおよび１部のメタノールの混合物を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、蒸留により溶媒を除去し、物質をジイソプロピルエーテル中で結晶させた。無色の結晶、融点１２９〜１３５℃。
【００９３】
実施例４８
４−Ｎ−ブチルスルホニルアミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマン
【化６４】

４−アミノ−２,２−ジメチルクロマン塩酸塩および１−ブチルスルホニルクロライドから実施例１ｃ）に記載の方法と同様にして得た。融点１１７〜１２０℃。
【００９４】
実施例４９
４−（Ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマン
【化６５】

４−Ｎ−ブチルスルホニルアミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマンおよび沃化メチルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色〜淡黄色で非晶質の油状生成物。
【００９５】
実施例５０
４−（Ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６−カルボキシ−２,２−ジメチルクロマン
【化６６】

４−（Ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマンから実施例２３に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性生成物、融点２００〜２０５℃。
【００９６】
実施例５１
６−アミノカルボニル−４−（Ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化６７】

４−（Ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６−カルボキシ−２,２−ジメチルクロマンから実施例２４に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性生成物、融点１６２〜１６６℃。
【００９７】
実施例５２
６−シアノ−４−Ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化６８】

６−アミノカルボニル−４−（Ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマンから実施例２５に記載の方法と同様にして得た。濾過により生成物を単離した後、それを１０部の塩化メチレンおよび１部のメタノールの混合物を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、蒸留により溶媒を除去し、物質をジイソプロピルエーテル中で結晶させた。無色の結晶、融点５７〜６２℃。
【００９８】
実施例５３
６−メトキシカルボニル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化６９】

６−メトキシカルボニル−４−Ｎ−メチルスルホニルアミノ−２,２−ジメチルクロマンおよび沃化メチルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、融点１６０〜１６４℃。
【００９９】
実施例５４
６−カルボキシ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化７０】

６−メトキシカルボニル−４−Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ−２,２−ジメチルクロマンからアルカリ性加水分解により実施例２３に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性化合物、融点２１４〜２１６℃。
【０１００】
実施例５５
６−アミノカルボニル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化７１】

６−カルボキシ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマンから実施例２４に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、融点１７９〜１８２℃。
【０１０１】
実施例５６
６−シアノ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化７２】

６−アミノカルボニル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマンから実施例２５に記載の方法と同様にして得た。濾過により生成物を単離した後、それを１０部の塩化メチレンおよび１部のメタノールの混合物を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、蒸留により溶媒を除去し、物質をジイソプロピルエーテル中で結晶させた。無色の結晶、融点１９６〜２００℃。
【０１０２】
実施例５７
４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−エチル）アミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマン
【化７３】

無水ＤＭＡ中における０.００９１モルの４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマン、０.０１３モルのＮａＨ（８０％濃度の油中の懸濁液として）および０.０１２６モルの沃化エチルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、融点１１４〜１１６℃。
【０１０３】
実施例５８
４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−プロピル）アミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマン
【化７４】

無水ＤＭＡ中における０.００９１モルの４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマン、０.０１３モルのＮａＨ（８０％濃度の油中の懸濁液として）および０.０１２６モルの沃化１−プロピルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、融点１０６〜１０８℃。
【０１０４】
実施例５９
４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマン
【化７５】

無水ＤＭＡ中における０.００９１モルの４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマン、０.０１３モルのＮａＨ（８０％濃度の油中の懸濁液として）および０.０１２６モルのブロモメチルシクロプロパンから実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、融点１０８〜１１０℃。
【０１０５】
実施例６０
４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−１−ペンチル）アミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマン
【化７６】

無水ＤＭＡ中における０.００９１モルの４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマン、０.０１３モルのＮａＨ（８０％濃度の油中の懸濁液として）および０.０１２６モルの沃化ペンチルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。非晶質の油状生成物。
【０１０６】
実施例６１
４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−１−ヘキシル）アミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマン
【化７７】

無水ＤＭＡ中における０.００９１モルの４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマン、０.０１３モルのＮａＨ（８０％濃度の油中の懸濁液として）および０.０１２６モルの沃化ヘキシルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。非晶質の油状生成物。
【０１０７】
実施例６２
４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６,７−ジメトキシ−２,２−ジメチルクロマン
【化７８】

ａ） ６,７−ジメトキシ−２,２−ジメチル−４−クロマノンオキシム
０.０１８９モルの６,７−ジメトキシ−２,２−ジメチル−４−クロマノンを２０mlのメタノールおよび２０mlのピリジンの混合物中において０.０２モルのヒドロキシルアミン塩酸塩と６０〜８０℃で２０時間反応させることにより得た。蒸留により溶媒を除去した後、残留物を水で処理して無色の結晶性生成物を得た。融点１１０℃。
ｂ） ４−アミノ−６,７−ジメトキシ−２,２−ジメチル−４-クロマン塩酸塩６,７−ジメトキシ−２,２−ジメチル−４−クロマノンオキシムを接触水素添加し、塩酸の存在下で後処理することにより実施例１ｂ）に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、融点２１０〜２１５℃。
【０１０８】
ｃ） ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６,７−ジメトキシ−２,２−ジメチルクロマン
トリエチルアミンの存在下でＴＨＦ中における４−アミノ−６,７−ジメトキシ−２,２−ジメチル−４−クロマン塩酸塩およびエタンスルホニルクロライドから実施例１ｃ）（変法１）に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性生成物、融点１３２〜１３５℃。
ｄ） ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６,７−ジメトキシ−２,２−ジメチルクロマン
無水ＤＭＡ中における０.００３６モルの４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６,７−ジメトキシ−２,２−ジメチルクロマン、０.００５０４モルのＮａＨ（８０％濃度の油中の懸濁液として）および０.００５４モルの沃化メチルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。非晶質の粘稠な油状物。
【０１０９】
実施例６３
７−クロロ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン
【化７９】

ａ） ２−フルオロ−５−アセトキシクロロベンゼン
無水酢酸中の３−クロロ−４−フルオロフェノールを８０℃で６時間反応させることにより得た。無色の結晶性生成物、融点４２〜４６℃。
ｂ） ４−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノン
０.０７０５モルの２−フルオロ−５−アセトキシ−クロロベンゼンおよび０.１４８モルの無水塩化アルミニウムの混合物を１２０℃で約３時間機械撹拌しながら加熱し、反応混合物を氷水／氷混合物で分解し、沈澱物を濾過することにより得た。メタノール中の活性炭で処理し、溶媒を蒸留した後、ｎ−ヘプタンおよびシイソプロピルエーテルの混合物を用いて熟成して無色の結晶性物質を得た。無色の結晶、融点６６〜７１℃。
【０１１０】
ｃ） ７−クロロ−６−フルオロ−２,２−ジメチル−４−クロマノン
溶媒としてのアセトニトリル中、ピロリジンの存在下で４−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノンおよびアセトンから実施例１８ｂ）に記載の方法と同様にして得た。無色〜僅かに黄色の非晶質残留物。
ｄ） ７−クロロ−６−フルオロ−２,２−ジメチル−４−クロマノンオキシム７−クロロ−６−フルオロ−２,２−ジメチル−４−クロマノンおよびヒドロキシルアミン塩酸塩から実施例１ａ）に記載の方法と同様にして得た。結晶性生成物、融点１２０〜１２５℃。
【０１１１】
ｅ） ７−クロロ−６−フルオロ−２,２−ジメチル−４−アミノクロマン塩酸塩
７−クロロ−６−フルオロ−２,２−ジメチル−４−クロマノンオキシムを接触水素添加し、塩酸の存在下で後処理することにより実施例１ｂ）に記載の方法と同様にして得た。２つの融点：第１融点２５８〜２６０℃（溶融物の新たな結晶化を伴う）、第２融点＞３１０℃。
ｆ） ７−クロロ−６−フルオロ−２,２−ジメチル−４−エチルスルホニルアミノクロマン
ＴＨＦ中、ＴＥＡの存在下で７−クロロ−６−フルオロ−２,２−ジメチル−４−アミノクロマン塩酸塩をエタンスルホニルクロライドと反応させることにより実施例１ｃ）に記載の方法と同様にして得た。
ｇ） ７−クロロ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチル−クロマン
７−クロロ−６−フルオロ−２,２−ジメチル−４−エチルスルホニルアミノクロマンを水素化ナトリウムおよび沃化メチルと反応させることにより実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、融点１０４〜１０７℃。
【０１１２】
実施例６４
４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２,６−トリメチルクロマン
【化８０】

ａ） ２,２,６−トリメチル−４−クロマノン
溶媒としてのアセトニトリル中、ピロリジンの存在下で５−メチル−２−ヒドロキシアセトフェノンおよびアセトンから実施例１８ｂ）に記載の方法と同様にして得た。非晶質の油状生成物。
ｂ） ２,２,６−トリメチル−４−クロマノンオキシム
２,２,６−トリメチル−４−クロマノンおよびヒドロキシルアミン塩酸塩から実施例１ａ）に記載の方法と同様にして得た。結晶性生成物、融点１２０〜１２５℃。
ｃ） ４−アミノ−２,２,６−トリメチル−４−アミノクロマン塩酸塩
２,２,６−トリメチル−４−クロマノンオキシムを接触水素添加し、塩酸の存在下で後処理することにより実施例１ｂ）に記載の方法と同様にして得た。２つの融点：第１融点２４５〜２４８℃（溶融物の新たな結晶化を伴う）、第２融点＞３１０℃。
ｄ） ４−エチルスルホニルアミノ−２,２,６−トリメチルクロマン
ＴＨＦ中、ＴＥＡの存在下で４−アミノ−２,２,６−トリメチルクロマン塩酸塩をエタンスルホニルクロライドと反応させることにより実施例１ｃ）に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性生成物、融点１１４〜１１７℃。
【０１１３】
４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２,６−トリメチルクロマン
４−エチルスルホニルアミノ−２,２,６−トリメチルクロマンを水素化ナトリウムおよび沃化メチルと反応させることにより実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、融点１０７℃。
【０１１４】
実施例６５
６,７−ジクロロ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化８１】

ａ） ４,５−ジクロロ−２−ヒドロキシアセトフェノン
３,４−ジクロロフェニルアセテートおよび無水活性塩化アルミニウムから実施例６３ｂ）に記載の方法と同様にして得た。無色〜僅かに黄色の結晶性物質、融点１００〜１０３℃。
使用した３,４−ジクロロフェニルアセテートは実施例６３ａ）に記載の方法と同様にして３,４−ジクロロフェノールおよび無水酢酸から褐色の油状物として得た。
ｂ） ６,７−ジクロロ−２,２−ジメチル−４−クロマノン
溶媒としてのアセトニトリル中、ピロリジンの存在下で４,５−ジクロロ−２−ヒドロキシアセトフェノンおよびアセトンから実施例１８ｂ）に記載の方法と同様にして得た。褐色で非晶質の油状生成物。
【０１１５】
ｃ） ６,７−ジクロロ−２,２−ジメチル−４−クロマノンオキシム
６,７−ジクロロ−２,２−ジメチル−４−クロマノンおよびヒドロキシルアミン塩酸塩から実施例１ａ）に記載の方法と同様にして得た。結晶性生成物、融点１１５〜１２１℃。
ｄ） ４−アミノ−６,７−ジクロロ−２,２−ジメチルクロマン塩酸塩
６,７−ジクロロ−２,２−ジメチル−４−クロマノンオキシムを接触水素添加し、塩酸の存在下で後処理することにより実施例１ｂ）に記載の方法と同様にして得た。２つの融点：第１融点２６０〜２６２℃（溶融物の新たな結晶化を伴う）、第２融点＞３１０℃。
【０１１６】
ｅ） ６,７−ジクロロ−２,２−ジメチル−４−Ｎ−エチルスルホニルアミノクロマン
ＴＨＦ中、ＴＥＡの存在下で４−アミノ−６,７−ジクロロ−２,２−ジメチルクロマン塩酸塩およびエタンスルホニルクロライドを反応させることにより実施例１ｃ）に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性生成物、融点１１６〜１２０℃。
ｆ） ６,７−ジクロロ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
６,７−ジクロロ−２,２−ジメチル−４−Ｎ−エチルスルホニルアミノクロマンを水素化ナトリウムおよび沃化メチルと反応させることにより実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、融点１０２〜１０６℃。
【０１１７】
実施例６６
４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６−フルオロ−７−ピロリジノ−２,２−ジメチルクロマン
【化８２】

ａ） ４,５−ジフルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノン
３,４−ジフルオロフェニルアセテートおよび無水活性塩化アルミニウムから実施例６３ｂ）に記載の方法と同様にして得た。無色〜僅かに黄色の結晶性物質、融点４３〜４６℃（ｎ−ヘプタン中で結晶化）。
使用した３,４−ジフルオロフェニルアセテートは実施例６３ａ）に記載の方法と同様にして３,４−ジフルオロフェノールおよび無水酢酸から淡色の油状物として得た。
ｂ） ６−フルオロ−７−ピロリジノ−２,２−ジメチル−４−クロマノン
溶媒としてのアセトニトリル中、１.１モル当量のピロリジンの存在下で４,５−ジフルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノンおよびアセトンからクロマノン環の閉鎖と同時に７位のフッ素原子をピロリジンと置換することにより実施例１８ｂ）に記載の方法と同様にして得た。さらに精製するために、生成物をトルエン／酢酸エチルの８：１混合物を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより分離した。ｎ−ヘプタン中で結晶化。無色〜僅かに黄色の結晶性生成物。融点９６〜９８℃。
ｃ） ６−フルオロ−７−ピロリジノ−２,２−ジメチル−４−クロマノンオキシム
６−フルオロ−７−ピロリジノ−２,２−ジメチル−４−クロマノンおよびヒドロキシルアミン塩酸塩から実施例１ａ）に記載の方法と同様にして得た。結晶性生成物、融点１４８〜１５２℃。
【０１１８】
ｄ） ６−フルオロ−７−ピロリジノ−２,２−ジメチル−４−アミノクロマン二塩酸塩
６−フルオロ−７−ピロリジノ−２,２−ジメチル−４−クロマノンオキシムを接触水素添加し、塩酸の存在下で後処理することにより実施例１ｂ）に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性生成物、融点１２４〜１３７℃（分解)。ｅ） ６−フルオロ−７−ピロリジノ−２,２−ジメチル−４−Ｎ−エチルスルホニルアミノクロマン
ＴＨＦ中、ＴＥＡの存在下で６−フルオロ−７−ピロリジノ−２,２−ジメチル−４−アミノクロマン二塩酸塩およびエタンスルホニルクロライドを反応させることにより実施例１ｃ）に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性生成物、融点１５７〜１５９℃（ジイソプロピルエーテルおよびメタノールの混合物から）。
ｆ） ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６−フルオロ−７−ピロリジノ−２,２−ジメチルクロマン
６−フルオロ−７−ピロリジノ−２,２−ジメチル−４−Ｎ−エチルスルホニルアミノクロマンを水素化ナトリウムおよび沃化メチルと反応させることにより実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、融点１３６〜１３８℃。
【０１１９】
実施例６７
４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６−フルオロクロマン
【化８３】

ａ） ６−フルオロ−４−クロマノンオキシム
６−フルオロ−４−クロマノンおよびヒドロキシルアミン塩酸塩から実施例１ａ）に記載の方法と同様にして得た。結晶性生成物、融点１０６〜１０７℃。
ｂ） ６−フルオロ−４−アミノクロマン塩酸塩
６−フルオロ−４−クロマノンオキシムを接触水素添加し、塩酸の存在下で後処理することにより実施例１ｂ）に記載の方法と同様にして得た。融点２５２℃（分解）。
ｃ） ６−フルオロ−４−エチルスルホニルアミノクロマン
ＴＨＦ中、ＴＥＡの存在下で６−フルオロ−４−アミノクロマン塩酸塩およびエタンスルホニルクロライドを反応させることにより実施例１ｃ）に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、融点１０７〜１０８℃。
ｄ） ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６−フルオロクロマン
６−フルオロ−４−エチルスルホニルアミノクロマンを水素化ナトリウムおよび沃化メチルと反応させることにより実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色〜淡黄色の油状物。
【０１２０】
実施例６８
４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−６−フルオロクロマン
【化８４】

６−フルオロ−４−エチルスルホニルアミノクロマンを水素化ナトリウムおよびヨードブタンと反応させることにより実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色〜淡黄色の油状物。
【０１２１】
実施例６９
４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−エチル）アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン
【化８５】

４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマンおよび沃化メチルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。非晶質の油状生成物。
【０１２２】
実施例７０
４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−プロピル）アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン
【化８６】

４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマンおよび沃化プロピルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。非晶質の油状生成物。
【０１２３】
実施例７１
４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン
【化８７】

４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマンおよび沃化ブチルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。非晶質の油状生成物。
【０１２４】
実施例７２
４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４,４,４−トリフルオロブチル）〕アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン
【化８８】

４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマンおよび沃化４,４,４−トリフルオロブチルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。非晶質の油状生成物。
【０１２５】
実施例７３
４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ヘキシル）アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン
【化８９】

４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマンおよび沃化ヘキシルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。非晶質の油状生成物。
【０１２６】
実施例７４
４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６−フルオロ−２,２−テトラメチレンクロマン
【化９０】

ａ） ６−フルオロ−２,２−テトラメチレン−４−クロマノン
溶媒としてのアセトニトリル中、ピロリジンの存在下で５−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノンおよびシクロペンタノンから実施例１８ｂ）に記載の方法と同様にして得た。褐色で非晶質の生成物。
ｂ） ６−フルオロ−２,２−テトラメチレン−４−クロマノンオキシム
６−フルオロ−２,２−テトラメチレン−４−クロマノンおよびヒドロキシルアミン塩酸塩から実施例１ａ）に記載の方法と同様にして得た。無色〜淡褐色の結晶性物質、融点１０７〜１１０℃。
ｃ） ４−アミノ−６−フルオロ−２,２−テトラメチレンクロマン塩酸塩
６−フルオロ−２,２−テトラメチレン−４−クロマノンオキシムを接触水素添加し、塩酸の存在下で後処理することにより実施例１ｂ）に記載の方法と同様にして得た。融点２５９〜２６１℃（分解）。
ｄ） ４−エチルスルホニルアミノ−６−フルオロ−２,２−テトラメチレンクロマン
ＴＨＦ中、ＴＥＡの存在下で４−アミノ−６−フルオロ−２,２−テトラメチレンクロマン塩酸塩およびエタンスルホニルクロライドを反応させることにより実施例１ｃ）に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、融点１１１〜１１３℃。
ｅ） ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６−フルオロ−２,２−テトラメチレンクロマン
４−エチルスルホニルアミノ−６−フルオロ−２,２−テトラメチレンクロマンおよび沃化メチルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。非晶質の油状生成物。
【０１２７】
実施例７５
４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４,４,４−トリフルオロブチル）〕アミノ−６−フルオロ−２,２−テトラメチレンクロマン
【化９１】

４−エチルスルホニルアミノ−６−フルオロ−２,２−テトラメチレンクロマンおよび沃化４,４,４−トリフルオロブチルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。粘稠な非晶質の油状生成物。
【０１２８】
実施例７６
４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４,４,４−トリフルオロブチル）〕アミノ−６−フルオロ−２,２−ペンタメチレンクロマン
【化９２】

ａ） ６−フルオロ−２,２−ペンタメチレン−４−クロマノン
溶媒としてのアセトニトリル中、ピロリジンの存在下で５−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノンおよびシクロヘキサノンから実施例１８ｂ）に記載の方法と同様にして得た。淡色で非晶質の生成物。
ｂ） ６−フルオロ−２,２−ペンタメチレン−４−クロマノンオキシム
６−フルオロ−２,２−ペンタメチレン−４−クロマノンおよびヒドロキシルアミン塩酸塩から実施例１ａ）に記載の方法と同様にして得た。粘稠な非晶質の生成物。
ｃ） ４−アミノ−６−フルオロ−２,２−ペンタメチレンクロマン塩酸塩
６−フルオロ−２,２−ペンタメチレン−４−クロマノンオキシムを接触水素添加し、塩酸の存在下で後処理することにより実施例１ｂ）に記載の方法と同様にして得た。融点２６２〜２６４℃（分解）。
ｄ） ４−エチルスルホニルアミノ−６−フルオロ−２,２−ペンタメチレンクロマン
ＴＨＦ中、ＴＥＡの存在下で４−アミノ−６−フルオロ−２,２−ペンタメチレンクロマン塩酸塩およびエタンスルホニルクロライドを反応させることにより実施例１ｃ）に記載の方法と同様にして得た。粘稠な非晶質の生成物。
ｅ） ４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４,４,４−トリフルオロブチル）〕アミノ−６−フルオロ−２,２−ペンタメチレンクロマン
４−エチルスルホニルアミノ−６−フルオロ−２,２−ペンタメチレンクロマンおよび沃化４,４,４−トリフルオロブチルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。非晶質の油状生成物。
【０１２９】
実施例７７
６−エチル−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化９３】

ａ） ５−エチル−２−ヒドロキシアセトフェノン
４−エチルフェニルアセテートおよび無水活性塩化アルミニウムから実施例６３ｂ）に記載の方法と同様にして得た。僅かに黄色の油状物。
使用した４−エチルフェニルアセテートは４−エチルフェノールおよび無水酢酸から実施例６３ａ）に記載の方法と同様にして油状物として得た。
ｂ） ６−エチル−２,２−ジメチル−４−クロマノン
溶媒としてのアセトニトリル中、ピロリジンの存在下で５−エチル−２−ヒドロキシアセトフェノンおよびアセトンから実施例１８ｂ）に記載の方法と同様にして得た。淡色で非晶質の油状生成物。
ｃ） ６−エチル−２,２−ジメチル−４−クロマノンオキシム
６−エチル−２,２−ジメチル−４−クロマノンおよびヒドロキシルアミン塩酸塩から実施例１ａ）に記載の方法と同様にして得た。粘稠な非晶質の油状生成物。
ｄ） ４−アミノ−６−エチル−２,２−ジメチルクロマン塩酸塩
６−エチル−２,２−ジメチル−４−クロマノンオキシムを接触水素添加し、塩酸の存在下で後処理することにより実施例１ｂ）に記載の方法と同様にして得た。融点２０１〜２０４℃。
ｅ） ６−エチル−４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２−ジメチルクロマン
ＴＨＦ中、ＴＥＡの存在下で４−アミノ−６−エチル−２,２−ジメチルクロマン塩酸塩およびエタンスルホニルクロライドを反応させることにより実施例１ｃ）に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、融点１０４〜１０８℃。
ｆ） ６−エチル−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
６−エチル−４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２−ジメチルクロマンおよび沃化メチルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性生成物、融点７６〜７７℃。
【０１３０】
実施例７８
６−エチル−４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４,４,４−トリフルオロブチル）〕アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化９４】

６−エチル−４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２−ジメチルクロマンおよび沃化４,４,４−トリフルオロブチルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色〜淡黄色の油状物。
【０１３１】
実施例７９
７−クロロ−４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４,４,４−トリフルオロブチル）〕アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン
【化９５】

７−クロロ−６−フルオロ−２,２−ジメチル−４−エチルスルホニルアミノクロマンを水素化ナトリウムおよび沃化４,４,４−トリフルオロブチルと反応させることにより実施例２に記載の方法と同様にして得た。粘稠な淡黄色の油状物。
【０１３２】
実施例８０
４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４,４,４−トリフルオロブチル）〕アミノ−２,２,６−トリメチルクロマン
【化９６】

４−エチルスルホニルアミノ−２,２,６−トリメチルクロマンを水素化ナトリウムおよび沃化４,４,４−トリフルオロブチルと反応させることにより実施例２に記載の方法と同様にして得た。粘稠な淡黄色の油状物。
【０１３３】
実施例８１
６,７−ジクロロ−４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４,４,４−トリフルオロブチル）〕アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化９７】

６,７−ジクロロ−４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２−ジメチルクロマンを水素化ナトリウムおよび沃化４,４,４−トリフルオロブチルと反応させることにより実施例２に記載の方法と同様にして得た。粘稠な淡褐色の油状物。
【０１３４】
実施例８２
４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６−フェニル−２,２−ジメチルクロマン
【化９８】

ａ） ２−ヒドロキシ−５−フェニルアセトフェノン
４−アセトキシビフェニルおよび無水活性塩化アルミニウムから実施例６３ｂ）に記載の方法と同様にして得た。僅かに黄色の油状物（部分的に結晶化）。使用した４−アセトキシビフェニルは４−ヒドロキシビフェニルおよび無水酢酸から実施例６３ａ）に記載の方法と同様にして無色の結晶性固体として得た。融点８４〜８６℃。
ｂ） ２,２−ジメチル−６−フェニル−４−クロマノン
溶媒としてのアセトニトリル中、ピロリジンの存在下で２−ヒドロキシ−５−フェニルアセトフェノンおよびアセトンから実施例１８ｂ）に記載の方法と同様にして得た。暗色で非晶質の油状生成物（部分的に結晶化）。
ｃ） ２,２−ジメチル−６−フェニル−４−クロマノンオキシム
２,２−ジメチル−６−フェニル−４−クロマノンおよびヒドロキシルアミン塩酸塩から実施例１ａ）に記載の方法と同様にして得た。結晶性固体、融点１３０〜１３４℃。
ｄ） ４−アミノ−２,２−ジメチル−６−フェニルクロマン塩酸塩
２,２−ジメチル−６−フェニル−４−クロマノンオキシムを接触水素添加し、塩酸の存在下で後処理することにより実施例１ｂ）に記載の方法と同様にして得た。融点２１３〜２１４℃（分解）。
ｅ） ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２−ジメチル−６−フェニルクロマン
ＴＨＦ中、ＴＥＡの存在下で４−アミノ−２,２−ジメチル−６−フェニルクロマン塩酸塩およびエタンスルホニルクロライドを反応させることにより実施例１ｃ）に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、融点１６２〜１６４℃。
ｆ） ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６−フェニル−２,２−ジメチルクロマン
４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２−ジメチル−６−フェニルクロマンおよび沃化メチルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性生成物、融点１８４〜１８６℃。
【０１３５】
実施例８３
４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４,４,４−トリフルオロブチル）〕アミノ−６−フェニル−２,２−ジメチルクロマン
【化９９】

４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２−ジメチル−６−フェニルクロマンを水素化ナトリウムおよび沃化４,４,４−トリフルオロブチルと反応させることにより実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色〜淡黄色の結晶性物質、融点１１２〜１１４℃。
【０１３６】
実施例８４
６,８−ジフルオロ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化１００】

ａ） ３,５−ジフルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノン
２,４−ジフルオロフェニルアセテートおよび無水活性塩化アルミニウムから実施例６３ｂ）に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性固体、融点８０〜９４℃。
使用した２,４−ジフルオロフェニルアセテートは２,４−ジフルオロフェノールおよび無水酢酸から実施例６３ａ）に記載の方法と同様にして僅かに黄色の液体として得た。
ｂ） ６,８−ジフルオロ−２,２−ジメチル−４−クロマノン
溶媒としてのアセトニトリル中、ピロリジンの存在下で３,５−ジフルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノンおよびアセトンから実施例１８ｂ）に記載の方法と同様にして得た。暗色で非晶質の油状生成物。
ｃ） ６,８−ジフルオロ−２,２−ジメチル−４−クロマノンオキシム
６,８−ジフルオロ−２,２−ジメチル−４−クロマノンおよびヒドロキシルアミン塩酸塩から実施例１ａ）に記載の方法と同様にして得た。結晶性固体、融点１２４〜１３７℃。
ｄ） ４−アミノ−６,８−ジフルオロ−２,２−ジメチルクロマン塩酸塩
６,８−ジフルオロ−２,２−ジメチル−４−クロマノンオキシムを接触水素添加し、塩酸の存在下で後処理することにより実施例１ｂ）に記載の方法と同様にして得た。融点＞３１０℃（１気圧で３００℃から昇華）。
ｅ） ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６,８−ジフルオロ−２,２−ジメチルクロマン
ＴＨＦ中、ＴＥＡの存在下で４−アミノ−６,８−ジフルオロ−２,２−ジメチルクロマン塩酸塩およびエタンスルホニルクロライドを反応させることにより実施例１ｃ）に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、融点１２４〜１２７℃。
ｆ） ６,８−ジフルオロ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６,８−ジフルオロ−２,２−ジメチルクロマンおよび沃化メチルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性生成物、融点８４〜８６℃。
【０１３７】
実施例８５
６,８−ジフルオロ−４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４,４,４−トリフルオロブチル）〕アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化１０１】

４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６,８−ジフルオロ−２,２−ジメチルクロマンおよび沃化４,４,４−トリフルオロブチルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性生成物、融点１２７〜１２９℃。
【０１３８】
実施例８６
６−フルオロ−７−ピロリジノ−４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４,４,４−トリフルオロブチル）〕アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化１０２】

６−フルオロ−７−ピロリジノ−２,２−ジメチル−４−Ｎ−エチルスルホニル−アミノクロマンを水素化ナトリウムおよび沃化４,４,４−トリフルオロブチルと反応させることにより実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、融点１３７〜１４０℃。
【０１３９】
実施例８７
６−カルボキシ−４−（Ｎ−エチル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化１０３】

４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−エチル）アミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマンの加水分解により実施例２３に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性化合物、融点２１７〜２２０℃。
【０１４０】
実施例８８
６−カルボキシ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−プロピル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化１０４】

４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−プロピル）アミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマンの加水分解により実施例２３に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性化合物、融点１６５〜１６９℃。
【０１４１】
実施例８９
６−カルボキシ−４−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化１０５】

４−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマンの加水分解により実施例２３に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性化合物、融点１８４〜１８８℃。
【０１４２】
実施例９０
６−カルボキシ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ペンチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化１０６】

４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ペンチル）アミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマンの加水分解により実施例２３に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性化合物、融点１５６〜１５８℃。
【０１４３】
実施例９１
６−カルボキシ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ヘキシル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化１０７】

４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ヘキシル）アミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチルクロマンの加水分解により実施例２３に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性化合物、融点１５４〜１５８℃。
【０１４４】
実施例９２
６−カルボキサミド−４−（Ｎ−エチル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化１０８】

６−カルボキシ−４−（Ｎ−エチル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン、カルボニルジイミダゾールおよびアンモニアから実施例２４に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、融点１７３〜１７５℃。
【０１４５】
実施例９３
６−カルボキサミド−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−プロピル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化１０９】

６−カルボキシ−４−(Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−プロピル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン、カルボニルジイミダゾールおよびアンモニアから実施例２４に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、融点１８５〜１８８℃。
【０１４６】
実施例９４
６−カルボキサミド−４−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化１１０】

６−カルボキシ−４−(Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン、カルボニルジイミダゾールおよびアンモニアから実施例２４に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、融点１９６〜１９９℃。
【０１４７】
実施例９５
６−カルボキサミド−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ペンチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化１１１】

６−カルボキシ−４−(Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ペンチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン、カルボニルジイミダゾールおよびアンモニアから実施例２４に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、融点１６８〜１７２℃。
【０１４８】
実施例９６
６−カルボキサミド−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ヘキシル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化１１２】

６−カルボキシ−４−(Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ヘキシル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン、カルボニルジイミダゾールおよびアンモニアから実施例２４に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、融点１４８〜１５２℃。
【０１４９】
実施例９７
６−シアノ−４−（Ｎ−エチル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化１１３】

６−カルボキサミド−４−（Ｎ−エチル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマンから実施例２５に記載の方法と同様にした後、溶離剤として１０部の塩化メチレンおよび１部のメタノールの混合物を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して得た。無色〜淡黄色の結晶性物質、融点１２７〜１３０℃。
【０１５０】
実施例９８
６−シアノ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−プロピル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化１１４】

６−カルボキサミド−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−プロピル）アミノ−２,２−ジメチルクロマンから実施例２５に記載の方法と同様にした後、溶離剤として１０部の塩化メチレンおよび１部のメタノールの混合物を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して得た。無色〜淡黄色の結晶性物質、融点１２７〜１３０℃。
【０１５１】
実施例９９
６−シアノ−４−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化１１５】

６−カルボキサミド−４−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマンから実施例２５に記載の方法と同様にした後、溶離剤として１０部の塩化メチレンおよび１部のメタノールの混合物を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して得た。無色〜淡黄色の結晶性物質、融点１２７〜１３０℃。
【０１５２】
実施例１００
６−シアノ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ペンチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化１１６】

６−カルボキサミド−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ペンチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマンから実施例２５に記載の方法と同様にした後、溶離剤として１０部の塩化メチレンおよび１部のメタノールの混合物を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して得た。粘稠な油状液体。
【０１５３】
実施例１０１
６−シアノ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ヘキシル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化１１７】

６−カルボキサミド−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ヘキシル）アミノ−２,２−ジメチルクロマンから実施例２５に記載の方法と同様にした後、溶離剤として１０部の塩化メチレンおよび１部のメタノールの混合物を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して得た。粘稠な黄色の油状液体。
【０１５４】
実施例１０２
４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン
【化１１８】

４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマンおよびエチルブロモアセテートから実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性生成物、融点１１２〜１１４℃。
【０１５５】
実施例１０３
４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６−フルオロ−２,２−ペンタメチレンクロマン
【化１１９】

４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−フルオロ−２,２−ペンタメチレンクロマンおよび沃化メチルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性化合物、融点７３〜７４℃。
【０１５６】
実施例１０４
４−（Ｎ−イソプロピルオキシカルボニルメチル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン
【化１２０】

４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマンおよびイソプロピルブロモアセテートから実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色〜淡黄色の液体。
【０１５７】
実施例１０５
４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６−メトキシ−２,２−ジメチルクロマン
【化１２１】

ａ） ６−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−４−クロマノン
溶媒としてのアセトニトリル中、ピロリジンの存在下で２,５−ジヒドロキシアセトフェノンおよびアセトンから実施例１８ｂ）に記載の方法と同様にして得た。結晶性化合物、融点１４７〜１４９℃。
ｂ） ６−メトキシ−２,２−ジメチル−４−クロマノン
０.０３モルの６−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−４−クロマノン、７５mlのアセトンおよび１６.１ｇの無水炭酸カリウム粉末の懸濁液を過剰の３.６mlの沃化メチルで処理し、そして反応混合物を５０〜５５℃で２０時間加熱した。溶媒を真空蒸留により除去し、残留物を水で処理し、分離する油状物を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を蒸留により除去し、６−メトキシ−２,２−ジメチル−４−クロマノンを油状液体として得た。
ｃ） ６−メトキシ−２,２−ジメチル−４−クロマノンオキシム
６−メトキシ−２,２−ジメチル−４−クロマノンおよびヒドロキシルアミン塩酸塩から実施例１ａ）に記載の方法と同様にして得た。結晶性固体、融点１０８〜１１２℃。
ｄ） ４−アミノ−６−メトキシ−２,２−ジメチルクロマン塩酸塩
６−メトキシ−２,２−ジメチル−４−クロマノンオキシムを接触水素添加し、塩酸の存在下で後処理することにより実施例１ｂ）に記載の方法と同様にして得た。融点２５０〜２５１℃。
ｅ） ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−メトキシ−２,２−ジメチルクロマン
ＴＨＦ中、ＴＥＡの存在下で４−アミノ−６−メトキシ−２,２−ジメチルクロマン塩酸塩およびエタンスルホニルクロライドから実施例１ｃ）に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、融点１３１〜１３３℃。
ｆ） ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６−メトキシ−２,２−ジメチルクロマン
４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−メトキシ−２,２−ジメチルクロマンおよび沃化メチルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性生成物、融点６８〜７０℃。
【０１５８】
実施例１０６
４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２−ジメチル−６−メチルスルホニル−オキシクロマン
【化１２２】

ａ） ２,２−ジメチル−６−メチルスルホニルオキシクロマノン
８０mlの無水ＤＭＦ中における０.０３モルの６−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−４−クロマノン、１６.１ｇの無水炭酸カリウム粉末および１０mlのメタンスルホン酸の混合物を８０℃で１０時間加熱した。次に、溶媒を減圧蒸留により除去し、残留物を１５０mlの水を加えてから２時間撹拌した。結晶性沈澱物を濾過し、水で数回洗浄し、空気流で乾燥した。無色の固体、融点１０８〜１１０℃。
ｂ） ２,２−ジメチル−６−メチルスルホニルオキシクロマノンオキシム
２,２−ジメチル−６−メチルスルホニルオキシクロマノンおよびヒドロキシルアミン塩酸塩から実施例１ａ）に記載の方法と同様にして得た。結晶性固体、融点１６６〜１６７℃。
ｃ） ４−アミノ−６−メチルスルホニルオキシ−２,２−ジメチルクロマン塩酸塩
２,２−ジメチル−６−メチルスルホニルオキシクロマノンオキシムを接触水素添加し、塩酸の存在下で後処理することにより実施例１ｂ）に記載の方法と同様にして得た。融点２２９〜２３１℃。
ｄ） ４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２−ジメチル−６−メチルスルホニルオキシクロマン
ＴＨＦ中、ＴＥＡの存在下で４−アミノ−６−メチルスルホニルオキシ−２,２−ジメチルクロマン塩酸塩およびエタンスルホニルクロライドから実施例１ｃ）に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性物質、融点９７〜１００℃。
【０１５９】
実施例１０７
４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチル−６−メチルスルホニルオキシクロマン
【化１２３】

４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２−ジメチル−６−メチルスルホニルオキシクロマンおよび沃化メチルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性生成物、融点１３７〜１３９℃。
【０１６０】
実施例１０８
４−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−エチル）アミノ−２,２,６,７−テトラメチルクロマン
【化１２４】

４−Ｎ−メチルスルホニルアミノ−２,２,６,７−テトラメチルクロマンおよびヨウ化エチルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶、融点１１９〜１２１℃。
４−アミノ−２,２,６,７−テトラメチルクロマンの塩酸塩(融点＞２７０℃）は２,２,６,７−テトラメチル−４−クロマノンオキシム（融点１６２〜１６３℃）の水素化により製造した。このオキシムは対応する２,２,６,７−テトラメチル−４−クロマノンから上述のような既知の方法により形成させた。４−アミノ−２,２,６,７−テトラメチルクロマンの対応するアルキルスルホニルクロリドとの実施例１（変法１）に記述の反応により、それぞれメチルスルホニルアミノ−２,２,６,７−テトラメチルクロマン(無色の油状物）およびエチルスルホニルアミノ−２,２,６,７−テトラメチルクロマン(無色の油状物）が生成した。
【０１６１】
実施例１０９
４−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２,６,７−テトラメチルクロマン
【化１２５】

４−Ｎ−メチルスルホニルアミノ−２,２,６,７−テトラメチルクロマンおよびヨウ化メチルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶、融点１０５〜１０７℃。
【０１６２】
実施例１１０
４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ヘキシル）アミノ−２,２,６,７−テトラメチルクロマン
【化１２６】

４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２,６,７−テトラメチルクロマンおよびヨウ化ヘキシルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色の油状物。
【０１６３】
実施例１１１
４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−エチル）アミノ−２,２,６,７−テトラメチルクロマン
【化１２７】

４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２,６,７−テトラメチルクロマンおよびヨウ化エチルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶、融点９３〜９５℃。
【０１６４】
実施例１１２
４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ブチル）アミノ−２,２,６,７−テトラメチルクロマン
【化１２８】

４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２,６,７−テトラメチルクロマンおよびヨウ化ブチルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶、融点８１〜８３℃。
【０１６５】
実施例１１３
４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２,６,７−テトラメチルクロマン
【化１２９】

４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２,６,７−テトラメチルクロマンおよびヨウ化メチルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶、融点１３２〜１３４℃。
【０１６６】
実施例１１４
４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ブチル）アミノ−７−メトキシ−２,２−ジメチルクロマン
【化１３０】

４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−７−メトキシ−２,２−ジメチルクロマンおよびヨウ化ブチルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色の油状物。
４−アミノ−７−メトキシ−２,２−ジメチルクロマンの塩酸塩(融点２３９〜２４１℃）は７−メトキシ−２,２−ジメチル−４−クロマノンオキシム（融点１２４〜１２６℃）の水素化により製造した。このオキシムは対応する７−メトキシ−２,２−ジメチル−４−クロマノンから既知の方法により形成させた。４−アミノ−７−メトキシ−２,２−ジメチルクロマンの対応するアルキルスルホニルクロリドとの実施例１（変法１）に記述の反応により、それぞれメチルスルホニルアミノ−７−メトキシ−２,２−ジメチルクロマン(無色の油状物）およびエチルスルホニルアミノ−７−メトキシ−２,２−ジメチルクロマン(融点１１１〜１１３℃）が生成した。
【０１６７】
実施例１１５
４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−エチル）アミノ−７−メトキシ−２,２−ジメチルクロマン
【化１３１】

４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−７−メトキシ−２,２−ジメチルクロマンおよびヨウ化エチルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色の油状物。
【０１６８】
実施例１１６
４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−７−メトキシ−２,２−ジメチルクロマン
【化１３２】

４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−７−メトキシ−２,２−ジメチルクロマンおよびヨウ化メチルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色の油状物。
【０１６９】
実施例１１７
４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６−（４,４,４−トリフルオロブチル）オキシ−２,２−ジメチルクロマン
【化１３３】

４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−（４,４,４−トリフルオロブチル）オキシ−２,２−ジメチルクロマンおよびヨウ化メチルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。ｎ−ヘプタン／ジイソプロピルエーテルの混合物からの無色の結晶性化合物。融点６８〜７２℃。
４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−６−（４,４,４−トリフルオロブチル）オキシ−２,２−ジメチルクロマン（融点８４〜９０℃）は６−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−４−クロマノン（２−アセトキシヒドロキノンおよびアセトンから得られ、融点１４７〜１４９℃）から出発して、６−（４,４,４−トリフルオロブチル）オキシ−２,２−ジメチル−４−クロマノン（６−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−４−クロマノンおよびヨウ化４,４,４−トリフルオロブチルから得られ、融点５３〜５５℃）および６−（４,４,４−トリフルオロブチル）オキシ−２,２−ジメチル−４−クロマノンオキシム（６−（４,４,４−トリフルオロブチル）オキシ−２,２−ジメチル−４−クロマノンおよびヒドロキシルアミン塩酸塩から得られ、融点９４〜９７℃）および４−アミノ−６−（４,４,４−トリフルオロブチル）オキシ−２,２−ジメチルクロマン（６−（４,４,４−トリフルオロブチル）オキシ−２,２−ジメチル−４−クロマノンオキシムおよびラネーニッケルを使用する接触水素化により得られ、融点４７〜４９℃）を経由し、次いで４−アミノ−６−（４,４,４−トリフルオロブチル）オキシ−２,２−ジメチルクロマン及びエタンスルホニルクロリドを反応させる上記の一連の反応段階によって得た。
【０１７０】
実施例１１８
６−（４−ブロモフェニル）−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
【化１３４】

６−(４−ブロモフェニル）−４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２−ジメチルクロマンおよびヨウ化メチルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。融点１６０〜１７０℃。
６−(４−ブロモフェニル）−４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２−ジメチルクロマン（融点１２２〜１３５℃）は３−アセチル−４′−ブロモ−４−ヒドロキシビフェニル（４′−ブロモ−４−アセトキシビフェニルおよび塩化アルミニウムからフリース転位により得られ、暗褐色の油状物）から出発して、６−（４−ブロモフェニル）−２,２−ジメチル−４−クロマノン（３−アセチル−４′−ブロモ−４−ヒドロキシビフェニルおよびアセトンから得られ、粘稠な油状物）および６−（４−ブロモフェニル）−２,２−ジメチル−４−クロマノンオキシム（６−(４−ブロモフェニル）−２,２−ジメチル−４−クロマノンから得られ、粘稠な油状物）および６−(４−ブロモフェニル）−４−アミノ−２,２−ジメチルクロマン塩酸塩（６−(４−ブロモフェニル）−２,２−ジメチル−４−クロマノンオキシムおよびラネーニッケルを使用する接触水素化およびジエチルエーテル中ＨＣｌの溶液による処理により得られ、融点１６６〜１７０℃）を経由し、次いでトリエチルアミンの存在下で４−アミノ−６−（４−ブロモフェニル）−２,２−ジメチルクロマン塩酸塩及びエタンスルホニルクロリドを反応させる上記の一連の反応段階によって得た。
【０１７１】
実施例１１９
４−(Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ブチル）アミノ−２,２−ジメチル−６−メトキシクロマン
【化１３５】

４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２−ジメチル−６−メトキシクロマンおよびヨウ化ブチルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性生成物、融点７８〜８０℃。
【０１７２】
実施例１２０
(＋)−４−(Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン および(−)−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン(〔α〕＝−２４.５゜)のエナンチオマー
４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマンのラセミ混合物のキラルクロマトグラフィー（CSP Chiralpak AD 250*4.6, 溶離溶媒：ｎ−ヘキサン＋エタノール：４０＋１）により得た。
【０１７３】
実施例１２１
(＋)−４−（Ｎ−ブチルＮ−エチルスルホニル）アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン および(−)−４−（Ｎ−ブチルＮ−エチルスルホニル）アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン(〔α〕＝−５３.５゜)のエナンチオマー
４−（Ｎ−ブチルＮ−エチルスルホニル）アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマンのラセミ混合物のキラルクロマトグラフィー（CSP Chiralpak AD 250*4.6, 溶離溶媒：ｎ−ヘキサン＋エタノール：８０＋１）により得た。
【０１７４】
実施例１２２
４−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−イソプロピル）アミノ−２,２,６−トリメチルクロマン
【化１３６】

４−Ｎ−メチルスルホニルアミノ−２,２,６−トリメチルクロマンおよびヨウ化イソプロピルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。無色の結晶性生成物、融点１４０℃。
【０１７５】
実施例１２３
４−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−（３−メチルブチル))アミノ−２,２,６−トリメチルクロマン
【化１３７】

４−Ｎ−メチルスルホニルアミノ−２,２,６−トリメチルクロマンおよびヨウ化３−メチルブチルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。粘稠な油状物。
【０１７６】
実施例１２４
４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（３−エトキシプロピル))アミノ−２,２,６−トリメチルクロマン
【化１３８】

４−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−２,２,６−トリメチルクロマンおよびヨウ化３−エトキシプロピルから実施例２に記載の方法と同様にして得た。粘稠な油状物。
【０１７７】
薬理試験：
ヒト、ラットまたはモルモットのＩ_sKチャンネルをツメガエルの卵母細胞において発現させた。そのために、アフリカツメガエルの卵母細胞を最初に単離し、小嚢を取り出した。試験管内で合成したＩ_sKをコード化するＲＮＡを卵母細胞に注入した。Ｉ_sKタンパク質発現の２〜８日後、２個の微小電極の電圧クランプ方法を使用してＩ_sKの流れを測定した。この場合、Ｉ_sKチャンネルは一般に１５秒持続する−１０mVまでの電圧ジャンプを使用して活性化し、槽を次の組成（mM）：ＮａＣｌ ９６、ＫＣｌ ２、ＣａＣｌ₂ １.８、ＭｇＣｌ₂ １、ＨＥＰＥＳ ５からなるコントロール溶液（ＮａＯＨでpH７.５まで滴定した）で洗浄した。これらの実験は室温で行った。データを起こし、分析するために使用したソフトウェアはゼネクランプ(Geneclamp)増幅器（Axonインストルメント、米国）、並びにMacLab Ｄ／Ａ変換器およびソフトウェア（ＡＤインストルメント、オーストラリア）である。クロマノールについてそれらを種々の濃度でコントロール溶液に加えることにより試験した。クロマノールの効果をＩ_sKのコントロール流束の阻害率として計算した。次に、それぞれの物質についてＩＣ₅₀を求めるために、ヒルの式を使用してデータを外挿した。データは標準偏差（Ｓ.Ｅ.Ｍ）と一緒に平均値として表す。ｎは行った実験の回数である。統計的有意性は対のスチューデントのｔ検定により求めた。
【０１７８】
参考文献：
Busch AE, Kopp H-G, Waldegger S, Samarzija I, Sueβbrich H, Raber G, Kunzelmann K, Ruppersberg JPおよびLang FのJ. Physiol. 491, 735〜741(1995年)、「ツメガエルの卵母細胞において外因的に発現したＩ_sKおよび内因性Ｋ⁺チャンネルの硝酸イソソルビドによる阻害」；
Takumi T, Ohkubo HおよびNakanishi SのScience 242, 1042〜1045(1989年)、「電圧−ゲートのゆっくりとしたカリウムの流れを誘導する膜タンパク質のクローニング）；
Varnum MD, Busch AE, Bond CT, Maylie JおよびAdelman JPのProc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 11528〜11532(1993年)、「minKチャンネルは心臓のカリウムの流れの下にあり、プロテインキナーゼＣに対する種特異的反応に介在する」。
【０１７９】
【表１】

【０１８０】
胃酸分泌の阻害、抗潰瘍作用：
方法：ラットの胃の高圧灌流をBerglindhおよびObrinkの文献(１)の記載の方法に従って、また他の文献(２)で報告されている幾つかの変法を使用して行った。ウサギ（雄および雌、２〜３kg）を麻酔下で頚部の脱臼により安らかに致死させ、その胃を文献(１)に記載のようにして灌流した。スクレーパーを使用して胃底の粘膜を取り出し、ハサミで小片にカットした。このようにして得た粘膜断片を１００mMのＮａＣｌ、５mMのＫＣｌ、０.５mMのＮａＨ₂ＰＯ₄、１mMのＮａ₂ＨＰＯ₄、１mMのＣａＣｌ₂、１.５mMのＭｇＣｌ₂、２０mMのＮａＨＣＯ₃、２０mMのＨＥＰＥＳ、２mg／mlのグルコースおよび１mg／mlのウサギアルブミンからなる培地において１mg／mlのコラゲナーゼを用いて３７℃で３０〜４５分間処理した。混合物のpHはトリス緩衝液を使用して７.４に調整した。管状腺（胃腺）をナイロンメッシュを通して濾過し、大きな断片を取り出し、インキュベーション培地で３回洗浄した。管状腺を２〜４mgの乾物量／mlの濃度で培地中に懸濁した。
胃の管状腺の酸を生成する能力の尺度として、¹⁴Ｃ−アミノピリン（¹⁴Ｃ−ＡＰ）の蓄積を定量した(３)。このために、１mlの管状腺懸濁液試料を¹⁴Ｃ−ＡＰ（１μM、２００,０００cpm）および試験化合物と一緒に振盪水浴中において３７℃で２０〜３０分間インキュベートし、処理した。次に、ヒスタミン（１００μM）、ｄｂｃＡＭＰ（０.３または１mM）またはカルバコール（１００μM）を加え、再び３０〜４５分間インキュベートした。試料を３０秒間遠心分離してインキュベーションを終わりにした。上澄み液を取り出し、得られたペレットを１mlのＮａＯＨに溶解した。ペレットと上澄み液の試料をシンチレーションカウンターで測定した。分泌腺内および分泌腺外の放射能のＡＰ比をSackおよびSpenneyの文献(４)に従って計算した。すべての測定を３回行った。
結果：６−シアノ−４−（ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチル−３−クロマノールは刺激されたＡＰ蓄積を濃度に応じて阻害した。ヒスタミンおよびｄｂｃＡＭＰで刺激した時のＩＣ₅₀値は２０μMであり、またカルバコールで刺激した時は５μMであった。
【０１８１】
参考文献：
１．Berghlind, T., Obrink, K. J. のActa Physiol. Scan. 96, 150〜159(1976年)、「ウサギの胃粘膜から単離した腺を調製する方法」。
２．Herling, A. W., Becht, M., Kelker, W., Ljungstrom, M., Bickel, M.の“薬剤および作用”20、35〜39（1987年）、「単離したウサギの胃腺における¹⁴Ｃ−アミノピリン蓄積のＨ₂−受容体アンタゴニストＨＯＥ ７６０（ＴＺＵ−０４６０）による阻害」。
３．Berghlind, T., Helander, H. F., Obrink, K. J.のActa Physiol. Scand. 97, 401〜414(1976年)、「単離した胃腺の酸素消費、アミノピリン蓄積および形態学における分泌促進剤の効果」。
４．Sack, J., Spenney J. G. のAm. J. Physiol. 243, G313〜G319(1982年)、「哺乳動物の胃腺によるアミノピリン蓄積：分析法」。

Claims (10)

1. 式Ｉ
   

   

   〔式中、Ｒ(1)およびＲ(2)は互いに独立して水素、Ｃ_pＦ_2p+1、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、メチル、メトキシ、スルファモイル、メチルスルホニルアミノおよびメチルスルホニルからなる群より選択される１もしくは２個の置換基により置換されるフェニルであり；
   ｐは１、２または３であり；あるいは
   Ｒ(1)およびＲ(2)は一緒になって２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；
   Ｒ(3)はＲ(9)−Ｃ_nＨ_2n〔ＮＲ(11)〕_m−であり；
   Ｒ(9)は水素、または３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
   ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
   ｍは０または１であり；
   Ｒ(11)は水素、または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり；あるいはＲ(11)はＲ(9)と一緒になって１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキレン基であり；ここで、Ｃ_nＨ_2n基のうち１個のＣＨ₂基は−Ｏ−、−ＳＯ _q −または−ＮＲ (10) −により置換することができ；ｑは０、１または２であり；Ｒ(10)は水素、メチルまたはエチルであり；
   Ｒ(4)はＲ(12)−Ｃ_rＨ_2r−であり；
   Ｒ(12)は水素、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキル、ピペリジル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジノ、Ｃ_pＦ_2p+1、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、メチル、メトキシ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される１もしくは２個の置換基により置換されるフェニルであり；
   ｒは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり；ここで、Ｃ_rＨ_2r基のうち１個のＣＨ₂基は−Ｏ−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＳＯ_q−または−ＮＲ(10)−により置換することができ；
   Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)およびＲ(8)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−Ｃ₂Ｆ₅、−Ｃ₃Ｆ₇、−Ｎ₃、−ＮＯ₂
   、−ＣＯＮＲ(13)Ｒ(14)、−ＣＯＯＲ(15)、
   Ｒ(16)−Ｃ_sＨ_2s−Ｙ−、または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、メチル、メトキシ、スルファモイルおよびメチルスルホニルからなる群より選択される１もしくは２個の置換基により置換されるフェニルであり；
   Ｒ(13)およびＲ(14)は互いに独立して水素、または１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；
   Ｒ(15)は水素、メチル、エチル、フェニルまたは−Ｃ_uＨ_2u−ＮＲ(13)Ｒ(14)であり；
   ｕは２または３であり；
   Ｒ(16)は水素、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＣＯＯＲ(15)、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピペリジル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジノ、Ｃ_tＦ_2t+1、または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、メチル、メトキシ、スルファモイルおよびメチルスルホニルからなる群より選択される１もしくは２個の置換基により置換されるフェニルであり；
   ｓは０、１、２、３、４、５または６であり；
   ｔは１、２または３であり；
   Ｙは−ＳＯ_q−、−ＣＯ−、−Ｏ−または−ＮＲ(10)−であるが；Ｒ(6)は−ＯＣＦ₃または−ＯＣ₂Ｆ₅ではない〕
   のクロマンまたはその生理学的に許容しうる塩。
2. Ｒ(1)およびＲ(2)は互いに独立して水素、ＣＦ₃、１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキル、一緒になって４もしくは５個の炭素原子を有するアルキレン鎖、または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、メチル、メトキシ、スルファモイルおよびメチルスルホニルからなる群より選択される１もしくは２個の置換基により置換されるフェニルであり；
   Ｒ(3)はＲ(9)−Ｃ_nＨ_2n〔ＮＲ(11)〕_m−であり；
   Ｒ(9)は水素であり；
   ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
   ｍは０または１であり；
   Ｒ(11)は水素、または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
   Ｒ(4)はＲ(12)−Ｃ_rＨ_2r−であり；
   Ｒ(12)は水素、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ₃、ピリジル、または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ₃、スルファモイルおよびメチルスルホニルからなる群より選択される１もしくは２個の置換基により置換されるフェニルであり；
   ｒは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；ここで、Ｃ_rＨ_2r基のうち１個のＣＨ₂基は−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−または−ＳＯ_q−により置換することができ；ｑは０、１または２であり；
   Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)およびＲ(8)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＮＯ₂、−ＣＯＮＲ(13)Ｒ(14)、−ＣＯＯＲ(15)、Ｒ(16)−Ｃ_sＨ_2s−Ｙ−、または未置換もしくはＦ、ＣｌおよびＣＦ₃からなる群より選択される置換基により置換されるフェニルであり；
   Ｒ(13)およびＲ(14)は互いに独立して水素、または１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；
   Ｒ(15)はメチル、エチル、フェニルまたは−Ｃ_uＨ_2u−ＮＲ(13)Ｒ(14)であり；
   ｕは２または３であり；
   Ｒ(16)は水素、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、Ｃ_tＦ_2t+1、または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、メチル、メトキシ、スルファモイルおよびメチルスルホニルからなる群より選択される置換基により置換されるフェニルであり；
   ｔは１、２または３であり；
   ｓは０、１、２、３または４であり；
   Ｙは−ＳＯ_q−、−ＣＯ−、−Ｏ−または−ＮＲ(10)−であり；
   Ｒ(10)は水素またはメチルであるが；Ｒ(6)は−ＯＣＦ₃または−ＯＣ₂Ｆ₅ではない、請求項１記載の式Ｉのクロマン。
3. Ｒ(1)およびＲ(2)は互いに独立してＣＦ₃、メチル、または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、メチル、メトキシ、スルファモイルおよびメチルスルホニルからなる群より選択される１もしくは２個の置換基により置換されるフェニルであり；
   Ｒ(3)は１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、ジメチルアミノまたはジエチルアミノであり；
   Ｒ(4)はＲ(12)−Ｃ_rＨ_2r−であり；
   Ｒ(12)は水素、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはＣＦ₃であり；
   ｒは１、２、３、４、５、６、７または８であり；ここで、Ｃ_rＨ_2r基のうち１個のＣＨ₂基は−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−または−ＳＯ_q−により置換することができ；ｑは０、１または２であり；
   Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)およびＲ(8)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＯＯＲ(15)、Ｒ(16)−Ｃ_sＨ_2s−Ｙ−、または未置換もしくはＦおよびＣｌからなる群より選択される置換基により置換されるフェニルであり；
   Ｒ(15)はメチル、エチル、フェニルまたは−Ｃ_uＨ_2u−ＮＲ(13)Ｒ(14)であり；
   ｕは２または３であり；
   Ｒ(13)およびＲ(14)は互いに独立して水素、または１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；
   Ｒ(16)は水素、ＣＦ₃またはフェニルであり；
   ｓは０、１、２、３または４であり；
   
   Ｙは−ＳＯ_q−、−ＣＯ−、−Ｏ−または−ＮＲ(10)−であり；
   Ｒ(10)は水素またはメチルであるが；Ｒ(6)は−ＯＣＦ₃ではない、請求項１または２記載の式Ｉのクロマン。
4. ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン、
   ６−シアノ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン、
   ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６−メトキシカルボニル−２,２−ジメチル−クロマン、
   ６−シアノ−４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４,４,４−トリフルオロブチル）〕アミノ−２,２−ジメチル−クロマン、
   ４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−６−シアノ−２,２−ジメチルクロマン、
   ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２,６−トリメチルクロマン、
   ７−クロロ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン、
   ６,７−ジクロロ−４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン、
   ４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルスルホニル）アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン、
   ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−６−フルオロ−２,２−テトラメチレンクロマン、
   ４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４,４,４−トリフルオロブチル）〕アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチル−クロマン、
   ４−（Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ヘキシル）アミノ−６−フルオロ−２,２−ジメチルクロマン、
   ６−エチル−４−〔Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（４,４,４−トリフルオロブチル）〕アミノ−２,２−ジメチル−クロマン
   からなる群より選択される請求項１〜３の何れかの項記載の式Ｉのクロマン。
5. ａ） 式II
   

   

   （式中、Ｒ(1)、Ｒ(2)、Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)およびＲ(8)は請求項１で定義された意味を有し、そしてＬはアルキル化で慣用の求核性脱離基である）の化合物を式III
   

   

   （式中、Ｒ(3)およびＲ(4)は請求項１で定義された意味を有し、そしてＭは水素、リチウム、ナトリウムまたはカリウムである）のスルホンアミドまたはその塩と反応させることにより；あるいは
   ｂ） 式IV
   

   

   （式中、Ｒ(1)、Ｒ(2)、Ｒ(4)、Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)およびＲ(8)は請求項１で定義された意味を有する）の化合物を式Ｖ
   Ｒ(3)−ＳＯ₂−Ｗ (Ｖ)
   （式中、Ｒ(3)は請求項１で定義された意味を有し、そしてＷは求核性脱離基である）のスルホン酸誘導体と反応させることにより；あるいは
   ｃ） 式VI
   

   

   （式中、Ｒ(1)、Ｒ(2)、Ｒ(3)、Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)およびＲ(8)は請求項１で定義された意味を有し、そしてＭは上記で定義された意味を有する）の化合物を式VII
   Ｒ(4)−Ｌ (VII)
   （式中、Ｒ(4)は請求項１で定義された意味を有し、そしてＬは上記で定義された意味を有する）のアルキル化剤とアルキル化反応として反応させることにより；あるいは
   ｄ） 式Ｉ
   

   

   〔式中、Ｒ(1)〜Ｒ(4)は請求項１で定義された意味を有し、Ｒ(5)〜Ｒ(8)のうち少なくとも１つは水素であり、そして残りの置換基Ｒ(5)〜Ｒ(8)は請求項１で定義された意味を有する〕の化合物の求電子的置換反応を行うことにより、請求項１記載の式Ｉの化合物を製造する方法。
6. サイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）により開放されるＫ⁺チャンネルを遮断するための医薬の製造における請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
7. 下痢性疾患を治療するための医薬の製造における請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
8. 心室性および上室性不整脈を含むすべてのタイプの不整脈の治療および予防のための医薬の製造における請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
9. 再入不整脈の制御、および心室細動の結果としての突然の心臓死の予防のための医薬の製造における請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
10. 有効量の請求項１〜４の何れかの項記載の式Ｉの化合物を含有する治療剤。