CZ149497A3 - Chromans, process of their preparation, medicaments in which they are comprised and their use - Google Patents

Description

(57) Anotace:

Chromany obecných vzorců I a Ia, ve kterých R¹ a R² jsou vodík, perfluor-Ci-3-alkyl, Ci-6alkyl nebo popřípadě sustituovaný fenyl, nebo R¹ a R² společně tvoří C2-io-alkylen, R³ je R^{9 c}nH2n /NR¹¹ /m-, R⁹ j e vodík nebo C3-8cykloalkyl, n je 0 spolu s R⁹ je Ci-s-alkylen, přičemž jedna skupina CH2 v CnH2n může být nahrazena, R⁴ je popřípadě substituovaný a popřípadě přerušený Ci-20-alkyl, a R⁵ až R⁸ jsou vždy například vodík, halogen, C1-4alkyl, C3-8-cykloalkyl, kyanoskupina, -CF3, C2F5, -C3F7, -N3, -NO2, popřípadě substituovaný aminokarbonyl, karboxyl, nebo fenyl, R^a je vodík, hydroxyl, -O/CO/-Ci-4-alkyl nebo -O-SO2-Ci-4-alkyl, R^B je vodík, nebo R^A Q a R^B spolu jsou vazba, a R^c je kyanoskupina,

1494-97 A3

(la)

174 855/KB u

xi<

< ~u r- x? >· Cř>				rái
fy? Ή -< 2 oo	cJ Λ	L ‘	C? O	cc ι co
O	σ ί	•	c/>e Γ—	i OC
Z. rm		CD*	o
< T co				OC

o<

wéswá ♦ hakk kátjsi a pateníov Λ I® ífieta ?„ g® jejich použití

Oblast techniky

Vynález se týká sulfonamidsubstituovaných chromanů, způsobů jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostického činidla, jakož i léčiv, která je obsahují.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny níže uvedených obecných vzorců I a la jsou příbuzné s v posledním desetiletí v chemii léčiv intenzivně zkoumanou skupinou 4-acylaminochromanových derivátů, zvláště s 2,2-dialkyl-4-acylamino-3-chromanoly.

Nejprominentnějším zástupcem takových 4-acylaminochromanů je cromakalim vzorce XII

a mnoho následných preparátů odvozených od tohoto preparátu (například Edwards a Weston, TIPS 11, 417 - 422 (1990) , Structure Activity Relationships of K⁺ channel openers.

Cromakalim a další příbuzné 4-acylaminochromanové deriváty jsou sloučeninami s relaxačním účinkem na hladké svalstvo, takže je lze použít ke snižování zvýšeného krevního tlaku pomocí relaxace cévních svalů a k léčení astmatu pomocí relaxace hladkého svalstva dýchacích cest. Pro všechny tyto preparáty je společné, že působí na buněčné úrovni, například na buňky hladkých svalů, kde vedou k otevírání určitých

draslíkových kanálů (K⁺-kanálů) citlivých na ATP. Zvýšení záporného náboje v buňce (hyperpolarizace), indukované vylučováním draselných iontů, působí sekundárními mechanismy proti zvyšování intracelulárního Ca²⁺ a tím proti aktivaci buňky, například kontrakci svalu.

Mezi existující publikace, ve kterých je popsána korelace mezi inhibičním působením na I_sK-kanál, a zabráněním život ohrožujícím srdečním arytmiím, jak jsou vyvolány například β-adrenergní hyperstimulací, patří například T. J. Colatsky, C. H. Follmer a C. F. Starmer: Channel Specificity in Antiarrhythmic Drug Action; Mechanism of potassium channel block and its role in suppressing and aggravating cardiac arrhythmias, Circulation (1990) 82: 2235 - 2242; A. E. Busch, K. Malloy, W. J. Groh, M. D. Varnum, J. P. Adelman a J. Maylie; The novel class III antiarrhythmics NE-10064 and NE-10133 inhibit I_sK channels in xenopus oocytes and I_KS in guinea pig cardiac myocytes, Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994) 202: 265 - 270.

Vedle výše uvedených cromakalimových popřípadě acylaminochromanových derivátů byly v průběhu minulých let v literatuře popsány rovněž sloučeniny s 4-sulfonylaminochromanovou strukturou, které se buď strukturou nebo biologickým působením zřetelně odlišují od sloučenin níže uvedeného obecného vzorce I podle vynálezu a sloučenin níže uvedeného obecného vzorce Ia. Tak evropský zveřejňovací spis 315 009 popisuje chromanové deriváty s 4-fenylsulfonylaminoskupinou, které se vyznačují antithrombotickými a antialergickými vlastnostmi.

Evropský zveřejňovací spis 370 901 popisuje 3-hydroxychromanové deriváty s 4-fenylsulfonylaminoskupinou, ve kterých zbylá valence atomu dusíku nese atom vodíku. Tyto sloučeniny jsou tedy pokud jde o základní skupiny odlišně substituované od sloučenin níže uvedeného obecného vzorce I popřípadě Ia. Tomu odpovídá, že jsou pro tyto sloučeniny v evropském zveřejňovacím spise 370 901 popisovány účinky na centrální nervový systém, takže se tyto sloučeniny odlišují rovněž z farmakologického hlediska.

Evropský zveřejňovací spis 389 861 popisuje 3-hydroxychromanové deriváty s 4-sulfonylaminoskupinou. Přitom se v případě benzopyranových derivátů popsaných v tomto evropském zveřejňovacím spise jedná o aktivátory popřípadě otvírače takzvaných draslíkových kanálů citlivých na adenosintrifosfát (K⁺(ATP)-kanálů). Jak je nyní známo, jsou farmakologické účinky látek otevírajících K⁺(ATP)-kanály zcela odlišné od zde popsaných látek blokujících IsK-kanály. Tak byly pro látky otevírající K⁺(ATP)-kanály dokázaný pro tento mechanismus typické vasodilatační vlastnosti a snižování krevního tlaku. Autory syntetizované popsané látky otevírající K⁺(ATP)-kanály vykazují podle očekávání pro tento mechanismus otevírání draslíkových kanálů typické, speciálně antiarytmické vlastnosti. V základní práci, kterou zveřejnili Lucchesi a kol. (J. Cardiovasc. Pharmacol. 15, 452 - 464 (1990)), je přesvědčivě ukázáno, že látky otevírající K⁺(ATP)-kanály nepůsobí antiarytmicky na kyslíkem nedostatečně zásobované nemocné srdce nebo při náhlých ischemiích, nýbrž dokonce mají naopak život ohrožující profibrilatorické účinky. K těmto nebezpečným stavům dochází v důsledku zkrácení repolarizační doby způsobeného aktivací K⁺(ATP)-kanálů. Naproti těmto život ohrožujícím profibrilatorickým účinkům působení látek otevírajících K⁺(ATP)-kanály na nemocné, špatně zásobované srdce, mají blokátory K⁺(cAMP)-kanálů za těchto podmínek vykazovat antifibrilatorické působení. Jako protimentní zástupce nyní syntetizovaných sloučenin obecného vzorce la si zatím našel cestu do nejnovější literatury 6-kyan-4-(n-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-2_ř2-dimethyl-3-chromanol pod označením 293B, jako příklad vysoce specifického blokátoru I_Ks- pořpípadě I_sK-kanálů s odpovídajícím prodloužením akčního potenciálu na srdci (SůSbrich a kol., Naunyn Schiedebergs Arch. Pharm. (1996) 353 (4, dodatek), R72; Pflůgers Arch. - Eur. J. Physiol. 431 (6) (dodatek), A. Busch a kol., Pflůgers Arch. - Eur. J. Physiol. 432 (6) (dodatek), 1094 - 1096 (1996).

Na základě speciálních strukturních znalostí byly nyní syntetizovány a zkoumány některé sloučeniny, které jsou sice známé z uvedeného zveřejňovacího spisu (EP-0 389 861), které tam však nebyly popsány, syntetizovány popřípadě nebylo uvedeno jejich terapeutické působení. U těchto speciálních nyní připravených a zkoumaných 3-hydroxysubstituovaných chromanů bylo nyní překvapivě zjištěno účinné blokování K⁺(cAMP)-kanálů (Pflůgers Arch. - Eur. J. Physiol. (1995) 429: 517 - 530 A new class of inhibitors of cAMP-mediated Cl-secretion in rabbit colon, acting by the reduction of cAMP-activated K+ conductance) a inhibice I_Ks-kanálů na srdci. Působení 3-hydroxysubstituovaných chromanů na blokování I_sK-kanálů je však zřetelně méně výrazné než v případě odpovídajících chromanů obecného vzorce I neobsahujících hydroxylovou skupinu.

V publikaci N-sulfonamides of benzopyran-related potassium channel openers: conversion of glyburyde insensitive smooth muscle relaxants to potent smooth muscle contractors v Bioorg. Med. Chem. Lett. (1994) 4: 769 - 773, jsou popsány speciální trifluormethylsubstituované 4-sulfonylaminochromanové deriváty, které však narozdíl od zde popsaných strukturně odlišních blokátorů K⁺(cAMP)-kanálů vykazují biologicky odlišné farmakologické působení a tudíž jiné oblasti terapeutického využití.

V dřívější době byly v literatuře kromě toho popsány spiro[2H-l-benzopyran-2,4-piperidiny] s esenciální bazickou postranní skupinou, například MK-499 (Cardiac electrophysiology and antiarrhythmic actions of two long-acting spirobenzopyran piperidine class III agents, L.702 958 a L-706 000 (MK 499) J. Pharmakol. Exp. Ther. (1994) 269: 541 - 554; T. J. Colatsky a T. M. Argentieri, Potassium channel blockers as antiarrhythmic drugs, Drug Develop. Res. (1994) 33: 235 - 249).

Tato činidla spirobenzopyran-piperidinové skupiny III byla ovšem v literatuře zcela jasně charakterizována pokud jde o jejich způsob působení (P. S. Spector, Μ. E. Curran, M.

T. Keating, M. C. Sanguinetti, Circulation Res. (1996) 78:

499 - 503; J. J. Lynch a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther.

(1994) 269: 541 - 554). Přitom bylo v citované literatuře jednoznačně popsáno a dokázáno, že je antiarytmické působení těchto sloučenin způsobeno inhibici HERG-kanálů a rychle (rapid) aktivóvatelné složky opožděného rektifikátoru K⁺-kanálu (IKr-kanálu) . Proto se spirobenzopyran-piperidiny vyznačují tím, že jde o látky s proarytmickou složkou a s nebezpečím zvýšené mortality ve srovnání s placebem, jak bylo pro tuto skupinu účinných látek prokázáno ve Sword-studii. To je v jasném protikladu ke sloučeninám podle vynálezu, jejichž výhoda spočívá v blokování pomalu (slow) aktivóvatelné složky opožděného rektif ikátoru K⁺-kanálu (IKs-kanálu) , a které tudíž nemají tuto proarytmickou složku.

Podstata vynálezu

Vynález se týká chromanů obecného vzorce I

ve kterém symboly R¹ a R² nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, skupinu C_pF_2p+i, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, ί

nebo 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylaminoskupinu a methylsulfonylovou skupinu, a p má hodnotu 1, 2 nebo 3, nebo symboly R¹ a R² společně tvoří alkylenový řetězec se 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomy uhlíku,

R³ znamená skupinu R⁹-CnH2n [NR¹¹] m-,

R9	představuj e	atom vodíku nebo	cykloalkylovou
	skupinu se 3,	4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku,
n	má hodnotu 0,	1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,	8, 9 nebo 10,
m	má hodnotu 0	nebo 1, a

R¹¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1,

2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, nebo R¹¹ společně s R⁹ tvoří alkylenovou skupinu s 1, 2,

3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, přičemž jedna skupina CH₂ ve skupině C_nH_2n může být nahrazena atomem kyslíku, skupinou -SO_q nebo -NR¹⁰, q má hodnotu 0, 1 nebo 2, a

R¹⁰ představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

R⁴ znamená skupinu R¹²-C_rH_2r,

R¹² představuje atom vodíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, piperidylovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, N-morfolinoskupinu, N-methylpiperazinoskupinu, skupinu

C_pF_2p+i, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminoskupinu, a r má hodnotu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 nebo 20, přičemž jedna skupina CH₂ ve skupině C_rH_2r může být nahrazena atomem kyslíku, skupinou -C=C-, -C=C-, -C0-,

-CO-O-, -SOq- nebo -NR¹⁰-, q má hodnotu 0, 1 nebo 2, a

R¹⁰ představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, a symboly R^s, R⁶, R⁷ a R⁸ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, skupinu -C₂F₅, -C₃F₇, -N₃, -NO_2í -CONR¹³R¹⁴, -COOR¹⁵,

R¹⁶-C_sH_2s-Y- nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, sulfamoylovou skupinu a methylsulfonylovou skupinu, symboly R¹³ a R¹⁴ nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku,

R¹⁵ znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo skupinu -C_uH_2u-NR¹³R¹⁴, u má hodnotu 2 nebo 3,

R¹⁶ představuje atom vodíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, skupinu

-COOR¹⁵, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, piperidylovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, N-morfolinoskupinu, N-methylpiperazinoskupinu, skupinu C_tF_2t+1 nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, sulfamoylovou skupinu a methylsulfonylovou skupinu,

má	hodnotu 0, 1,	2,	3	,4, 5 nebo 6,
t	má hodnotu	1,	2	nebo 3, a
znamená skupinu	soq	/	-C0-, -SOj-NR1

nebo -CO-NR¹⁰, přičemž však R⁶ nemůže znamenat skupinu -OCF₃ nebo -OC₂F₅, a jejich fyziologicky přijatelných solí.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých symboly R¹ a R² nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, společně tvoří alkylenový řetězec se 4 nebo 5 atomy uhlíku, nebo představují vždy fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, sulfamoylovou skupinu a methylsulfonylovou skupinu,

R³ znamená skupinu R⁹-CnH2n [NR¹¹] m-,

R⁹ představuje atom vodíku, n má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, m má hodnotu 0 nebo 1, a

R¹¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,

R⁴ znamená skupinu R¹²-C_rH_2r,

R¹² představuje atom vodíku, cykloalkylovou skupinu s 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, pyridylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu a methylsulfonylovou skupinu, a r má hodnotu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10, přičemž jedna skupina CH₂ ve skupině C_rH_2r může být nahrazena atomem kyslíku, skupinou -CO-, -CO-O- nebo -SO_q-, q má hodnotu 0, 1 nebo 2, a symboly R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu -CONR¹³R¹⁴, -COOR¹⁵, R¹⁶-C_sH_2s-Y- nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru a trifluormethylovou skupinu, symboly R¹³ a R¹⁴ nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku,

R¹⁵ znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo skupinu -C_uH_2u-NR¹³R¹⁴, u má hodnotu 2 nebo 3,

R^lfi představuje atom vodíku, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku, skupinu C_tF_2t+1 nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, sulfamoylovou skupinu a methylsulfonylovou skupinu,

	t	má hodnotu 1, 2 nebo 3,
s	má hodnotu 0, 1, 2, 3 nebo 4,
Y	znamená skupinu SOq, -C0-, -SO2-NR10-, -0-, -NR10-
	nebo	-CO-NR10,
	q	má hodnotu 0, 1 nebo 2, a
	RlQ	představuje atom vodíku nebo methylovou
		skupinu,

přičemž však R⁶ nemůže znamenat skupinu -OCF₃ nebo -OC₂F₅, a jejich fyziologicky přijatelné soli.

Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých symboly R¹ a R² nezávisle na sobě představují vždy trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, sulfamoylovou skupinu a methylsulfonylovou skupinu,

R³ znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminoskupinu nebo diethylaminoskupinu,

R⁴ znamená skupinu R¹²-C_rH_2r,

R¹² představuje atom vodíku, cykloalkylovou skupinu s nebo 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu, a r má hodnotu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8, přičemž jedna skupina CH₂ ve skupině C_rH_2r může být nahrazena atomem kyslíku, skupinou -C0-, -C0-0- nebo

-so_q-, q má hodnotu 0, 1 nebo 2, a symboly R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu -COOR¹⁵, R¹⁶-C_sH_2s-Ynebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom fluoru a atom chloru,

R¹⁵ znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo skupinu -C_uH_2u-NR¹³R¹⁴, u má hodnotu 2 nebo 3, symboly R¹³ a R¹⁴ nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku,

R^1S představuje atom vodíku, trif luormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, s má hodnotu 0, 1, 2, 3 nebo 4,

Y znamená skupinu SO_q, -CO-, -SO₂-NR¹⁰-, -0-, -NR¹⁰nebo -CO-NR¹⁰, q má hodnotu 0, 1 nebo 2, a

R¹⁰ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, přičemž však R⁶ nemůže znamenat skupinu -OCF₃, a jejich fyziologicky přijatelné soli.

Obzvláště výhodné jsou následující sloučeniny obecného vzorce I:

4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-6-fluor-2,2-dimethylchroman,

6-kyan-4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-2,2-dimethylchroman, 4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethylchroman,

6- kyan-4-[N-ethylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluorbutyl)]amino-2,2-dimethylchroman,

4-(N-butyl-N-ethylsulfonyl)amino-6-kyan-2,2-dimethylchroman,

4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-2,2,6-trimethylchroman,

7- chlor-4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-6-fluor-2,2-dimethylchroman,

6,7-dichlor-4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-2,2-dimethylchroman,

4-(N-butyl-N-ethylsulfonyl)amino-6-fluor-2,2-dimethylchroman, 4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-6-fluor-2,2-tetramethylenchroman,

4-[N-ethylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluorbutyl)]amino-6-fluoruj 2-dimethylchroman,

4-(N-ethylsulfonyl-N-hexyl)amino-6-fluor-2,2-dimethylchroman, a

6-ethyl-4-[N-ethylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluorbutyl)]amino-2,2-dimethylchroman,

Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují kyselou nebo bazickou skupinu, popřípadě bazický heterocyklus, jsou předmětem vynálezu rovněž odpovídající, farmakologicky a toxikologicky přijatelné soli. Tak lze sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují jednu nebo několik karboxylových skupin, používat například ve formě solí s alkalickými kovy, výhodně sodných nebo draselných solí. Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují bázickou protonovatelnou skupinu nebo bázický heterocyklický zbytek, lze používat rovněž ve formě jejich farmakologicky a toxikologicky přijatelných adičních solí s organickými nebo anorganickými kyselinami, například ve formě hydrochloridu, methansulfonátů, acetátů, laktátů, maleinátů, fumarátů, malátů, glukonátů atd. Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují kyselou a bázickou skupinu v jediné molekule, spadají do rozsahu vynálezu kromě výše uvedených solí rovněž vnitřní soli, takzvané betainy.

Pokud obsahují substituenty sloučenin obecného vzorce I, popřípadě rovněž níže uvedeného obecného vzorce la, skupiny umožňující různá stereochemická uspořádání, spadají do rozsahu vynálezu rovněž jednolivé možně stereoizomery. Sloučeniny obecného vzorce I popřípadě la obsahují chirální centrum v poloze 4 chromanového systému, a součástí vynálezu jsou jak jednotlivé čisté optické antipody tak libovolné směsi optických izomerů.

Sloučeniny obecného vzorce I lze připravit různými chemickými způsoby, které rovněž tvoří součást vynálezu.

Sloučenina obecného vzorce I se získá tak, že se

a) sloučenina obecného vzorce II

:ιΐ) ve kterém mají symboly R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷ a R® výše uvedené významy a L představuje nukleofugní odstupující skupinu obvyklou pro alkylací, zvláště atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CH₃SO₂-O-, nebo p-toluensulfonyloxylový zbytek, podrobí o sobě známým způsobem reakci se sulfonamidem obecného vzorce III nebo jeho solí

R<

'N R3 (III) ve kterém mají symboly R³ a R⁴ výše uvedené významy, přičemž však symbol r v substituentu R⁴ může mít rovněž hodnotu 0, a M představuje atom vodíku nebo výhodně atom kovu, obzvláště výhodně lithia, sodíku nebo draslíku, nebo tak, že se

b) sloučenina obecného vzorce IV

ve kterém mají symboly R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R® výše uvedené významy, přičemž však symbol r v substituentu R⁴ může mít rovněž hodnotu 0, podrobí reakci s derivátem sulfonové kyseliny obecného vzorce V

R³-SO₂-W (V) ve kterém má R³ výše uvedený význam a W představuje nukleofugní odstupující skupinu, jako atom fluoru, atom bromu nebo 1-imidazolylovou skupinu, zvláště však atom chloru, nebo tak, že se

c) sloučenina obecného vzorce VI

(VI) ve kterém mají symboly R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a M výše uvedené významy, o sobě známým způsobem podrobí alkylační reakci s alkylačním činidlem obecného vzorce VII

R⁴-L (VII) ve kterém má symbol R⁴ výše uvedený význam s výjimkou atomu vodíku a L má výše uvedený význam, nebo tak, že se

d) ve sloučenině obecného vzorce I

ve kterém mají symboly R¹ až R⁴ výše uvedené významy, provede elektrofilní substituční reakce v alespoň jedné z poloh R⁵ až R⁸, přičemž šubstituentem v této poloze je atom vodíku a zbývající substituenty R⁵ až R⁸ mají výše uvedené významy.

Způsob a) popisuje o sobě známou alkylací sulfonamidů popřípadě jeho soli obecného vzorce III alkylačně působícím chromanovým derivátem obecného vzorce II. Jelikož alkylace sulfonamidu probíhá ze solné formy, musí se při použití volného sulfonamidu (sloučeniny obecného vzorce III, kde M znamená atom vodíku) působením báze připravit sůl sulfonamidu (sloučenina obecného vzorce III, kde M představuje kation), která se vyznačuje vyšší nukleofilií a tudíž vyšší reaktivitou. Pokud se používá volný sulfonamid (M znamená atom vodíku) , probíhá deprotonace sulfonamidu za vzniku soli in sítu, přičemž se výhodně použijí takové báze, které se samy nealkylují nebo se alkylují jen málo, jako uhličitan sodný, uhličitan draselný, silně stéricky bráněný amin, například dicyklohexylamin, N,N,N-dicyklohexylethylamin nebo jiné silné dusíkaté báze s malou nukleofilií, například DBU (1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en), N,Ν',N'''-triisopropylguanidin atd. Pro reakci lze však použít rovněž jiné běžně používané báze, jako terc.butoxid draselný, methoxid sodný, hydrogenuhličitany alkylických kovů, hydroxidy alkalických kovů, jako například hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, nebo hydroxidy kovů alkalických zemin, například hydroxid vápenatý.

Přitom se výhodně pracuje v aprotických polárních rozpouštědlech, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid, tetramethylmočovina, hexamethylfosfortriamid, tetrahydrofuran atd. V zásadě však lze pracovat rovněž v polárních protických rozpouštědlech, jako je voda, methanol, ethanol, isopropanol, ethylenglykol nebo jeho oligomery a jejich odpovídající poloethery a ethery. Reakce se provádí výhodně v teplotním rozmezí od 20 do 140° C, obzvláště výhodně mezi 40 a 100° C.

Vhodněji lze způsob a) rovněž provádět za podmínek dvoufázové katalýzy. Sloučeniny obecného vzorce II se získají pomocí způsobů známých z literatury, například z odpovídajících alkoholů (sloučenin obecného vzorce III, kde L představuje hydroxyskupinu) působením halogenovodíku HL (kde L představuje atom chloru, bromu nebo jodu) nebo působením anorganického halogenidu kyseliny (POC1₃, PC1₃, PC1₅, SOCl₂, SOBr₂) nebo radikálovou halogenací odpovídajícího chrománového derivátu (sloučeniny obecného vzorce II, kde L znamená atom vodíku) elementárním chlorem nebo bromem nebo radikálově aktivovatelným halogenačním činidlem, jako je N-bromsukcinimid (NBS) nebo SO₂C1₂ (sulfurylchlorid), za přítomnosti působení vyvolávajícího vznik radikálů, jako je energeticky bohaté světlo viditelného nebo ultrafialového vlnového rozsahu, nebo za použití chemického činidla vyvolávajícího vznik radikálů, jako je azodiisobutyronitril.

Způsob b) popisuje o sobě známou a často používanou reakci aktivované sulfonylové sloučeniny obecného vzorce V, zvláště chlorsulfonylové sloučeniny (W znamená atom chloru), s aminem obecného vzorce IV za vzniku odpovídajícího sulfonamidového derivátu obecného vzorce I. Reakci lze v zásadě provádět bez rozpouštědla, nicméně reakce tohoto typu se ve většině případů provádějí za použití rozpouštědla.

Reakce se provádí výhodně za použití polárního rozpouštědla, výhodně za přítomnosti báze, kterou lze použít samotnou jako rozpouštědlo, například za použití triethylaminu, pyridinu a jeho homologů. Výhodně používanými rozpouštědly jsou například voda, alifatické alkoholy, například methanol, ethanol, isopropanol, sek.butanol, ethylenglykol a jeho monomerní a oligomerní monoalkyl- a dialkylethery, tetrahydrofuran, dioxan, dialkylované amidy jako je dimethylformamid, dimethylacetamid, jakož i tetramethylmočovina (TMU) a hexamethylfosfortriamid (HMPT). Přitom se pracuje při teplotě 0 až 160° C, výhodně 20 až 100° C.

Aminy obecného vzorce IV se získají způsobem o sobě známým z literatury, výhodně z odpovídající karbonylové sloučeniny obecného vzorce X

ve kterém mají symboly R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ výše uvedené významy a A představuje atom kyslíku, reakcí buď s amoniakem nebo aminem obecného vzorce XI

R⁴-NH² kde R⁴ má výše uvedený význam, přičemž substituentu R⁴ může mít rovněž hodnotu katalytických podmínek, výhodně při (XI) však symbol r v

0, za redukčních vyšší teplotě v autoklávu. Přitom se nejprve kondenzační reakcí ketonu obecného vzorce X (kde A představuje atom kyslíku) a aminu obecného vzorce XI in šitu vytvoří Schiffova báze obecného vzorce X, kde A představuje skupinu R⁴-N=, která se bezprostředně poté bez její izolace redukčně převede na amin obecného vzorce IV. Odpovídajícím způsobem lze připravit a izolovat Schiffovu bázi (sloučeninu obecného vzorce X, kde A představuje skupinu R⁴-N=), vznikající jako meziprodukt při této reakci, a následně ji v odděleném stupni pomocí vhodného redukčního činidla, jako je natriumborohydrid, lithiumaluminiumhydid nebo natriumkyanborohydrid nebo katalytickou hydrogenací přeměnit na sloučeninu obecného vzorce IV. Sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterých R⁴ představuje atom vodíku, lze výhodně získat způsobem známým z literatury redukcí oximů nebo oximetherů (sloučenin obecného vzorce X, kde A představuje skupinu RO-N=) nebo hydrazonů (sloučenin obecného vzorce X, kde A znamená skupinu R¹⁸R¹⁹N-N=) za použití komplexního hydridu kovu nebo katalytickou hydrogenací. Potřebné oximy a hydrazony se výhodně připraví snadno a o sobě známým způsobem z ketonů obecného vzorce X (kde A představuje atom kyslíku) reakcí s hydrazinem nebo jeho derivátem nebo například s hydroxylamin-hydrochloridem za podmínek, za kterých dochází k odštěpování vody.

Způsob c) popisuje stejně jako způsob a) o sobě známou alkylační reakci sulfonamidu popřípadě jeho soli obecného vzorce VI s alkylačním činidlem obecného vzorce VII. Podle této reakční analogie platí pro způsob c) reakční podmínky, které byly již podrobně popsány pro způsob a).

Příprava sulfonamidového derivátu obecného vzorce VI a jeho meziproduktů byla již popsána u způsobu b) . Příprava alkylačního činidla obecného vzorce VII se provádí postupy popsanými v literatuře popřípadě jak je popsáno u způsobu a), výhodně z odpovídající hydroxysloučeniny (sloučeniny obecného vzorce VII, kde L představuje hydroxyskupinu).

Způsob d) popisuje další chemickou přeměnu sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu na jiné sloučeniny obecného vzorce I, elektrofilní substituční reakcí v jedné nebo v několika polohách nesoucích symboly R⁵ až R⁸, které představují vždy atom vodíku. Výhodnými substitučními reakcemi j sou:

1. nitrace na aromatickém jádře pro zavedení jedné nebo více nitroskupin, jakož i jejich následná redukce na aminoskupiny,

2. halogenace na aromatickém jádře zvláště pro zavedení chloru, bromu nebo jodu,

3. chlorsulfonace pro zavedení chlorsulfonylové skupiny působením chlorsulfonové kyseliny,

4. Friedel-Craftsova acylační reakce pro zavedení acylového zbytku R¹⁶-CsH2s-CO- nebo sulfonylového zbytku R¹⁶-CsH_2s-SO₂- působením odpovídajícího chloridu kyseliny R¹⁶-CsH2s-CO-Cl popřípadě R¹⁶-CsH_2s-SO₂-Cl za přítomnosti Lewisovy kyseliny jako Friedel-Craftsova katalyzátoru, výhodně bezvodého chloridu hlinitého.

V protikladu k výše zmíněným 4-acylaminochromanovým derivátům, o kterých bylo, jak je uvedeno výše, zjištěno, že jsou látkami otvírajícími draslíkové kanály citlivé na ATP, vykazují sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu popřípadě sloučeniny obecného vzorce la

ve kterém

R^a představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, skupinu -0(C0)-alkyl s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo -O-SO₂-alkyl s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,

R^b znamená atom vodíku, nebo symboly R^a a R^B společně tvoří vazbu, symboly R¹ až R⁴ mají výše uvedené významy, a

R^c představuje kyanoskupinu, acylovou skupinu s 1, 2, 3,

4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, nitroskupinu nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, s 4-sulfonylaminovou strukturou překvapivě silné a specifické blokační (uzavírací) působení na draslíkový kanál, který se otevírá cyklickým adenosinmonofosfátem (cAMP) a základním způsobem se odlišuje od uvedeného K⁺(ATP)-kanálu. Nová zkoumání spíše ukazují, že teno K⁺(cAMP)-kanál identifikovaný ve tlustém střevě se zdá být velmi podobný, snad dokonce identický, s IgK-kanálem identifikovaným v srdečním svalu. V důsledku tohoto blokování K⁺(cAMP)-kanálu (= IsK-kanálu) vykazují tyto sloučeniny v živém organismu farmakologické působení s vyšší terapeutickou využitelností.

Přípravu sloučenin obecného vzorce la z vhodných 3,4-epoxychromanů reakcí se sulfonamidy obecného vzorce III popsali Lohrmann a kol., Pflůgers Arch. - Eur. J. Physiol. (1995) 429: 517 - 530.

Sloučeniny obecného vzorce I popřípadě la jsou tedy jako nová skupina účinných látek účinnými inhibitory stimulované sekrece žaludeční kyseliny. Sloučeniny obecného vzorce I popřípadě la jsou tudíž cennými léčivy pro léčení vředů žaludku a střevního traktu, například dvanáctníku. V důsledku jejich silného inhibičního působení na sekreci žaludečních šťáv jsou rovněž vhodné jako výborná léčiva pro léčení refluxní esofagitidy.

Sloučeniny obecného vzorce I popřípadě la se dále vyznačují antidiarrhoickým působením a jsou tudíž vhodné jako léčiva pro léčení průjmových onemocnění.

Dále lze sloučeniny obecného vzorce I popřípadě la použít jako léčiva pro léčení a zabraňování všem typům arytmií, včetně atriálních, ventrikulárních a supraventrikulárních arytmií. Lze je použít zvláště ke kontrole reentry-arytmií a k zabránění náhlé srdeční smrti v důsledku komorové fibrilace.

Předmětem vynálezu je rovněž použití sloučenin obecného vzorce la k léčení náhlé srdeční smrti, ventrikulárních fibrilací a obecně arytmií nemocného srdce, na kterých se podílí I_Ks-kanál.

Sloučeniny obecného vzorce I popřípadě la lze k dosažení výhodného terapeutického působení kombinovat rovněž s dalšími účinnými látkami. Tak si lze pro léčení kardiovaskulárních onemocnění představit výhodně kombinace s kardiovaskulárně účinnými látkami. Jako takové látky vhodné pro kombinace k léčení kardiovaskulárních onemocnění přicházejí v úvahu například jiná antiarytmika, tedy antiarytmika skupiny I, II nebo III, jako například takzvané blokátory IKr-kanálu, například dofetilid, dále látky snižující krevní tlak, jako ACE-inhibitory (inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin, například enalapril, captopril, ramipril), antagonisté angiotenzinu, aktivátory draslíkového kanálu, jakož i a- a β-receptorové blokátory, a rovněž sympatomimeticky a adrenergně působící sloučeniny, látky inhibující výměnu Na⁺/H⁺, antagonisté vápníkového kanálu, inhibitory fosfodiesteras a jiné pozitivně inotropně působící látky, jako digitalisglykosidy a diuretika.

Dále může být výhodná kombinace s antibioticky působícími látkami a s protivředovými činidly, například s H2-antagonisty (ranitidin, cimetidin, famotidin atd.), jako zvláště při použití k léčení žaludečních a střevních onemocnění.

Léčiva, která obsahují sloučeninu obecného vzorce I popřípadě sloučeninu obecného vzorce la podle vynálezu, lze aplikovat orálně, parenterálně, intravenosně, rektálně nebo inhalací, přičemž výhodný způsob aplikace závisí na okamžitém klinickém obrazu onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I popřípadě la lze přitom používat samotné nebo spolu s galenickými pomocnými látkami, a to jak ve veterinární tak rovněž v humánní medicíně.

Odborníkovi je na základě jeho odborných znalostí zřejmé, které pomocné látky jsou vhodné pro požadovanou formulaci léčiva. Kromě rozpouštědel, činidel tvořících gely, čípkových základů, pomocných látek pro tablety a dalších nosičů účinných látek lze použít například antioxidační činidla, dispergaČní činidla, emulgátory, činidla proti pěnění, činidla upravující chuú, konzervační činidla, solubilizační přísady nebo barviva.

Pro přípravu orální aplikační formy se účinné sloučeniny obecného vzorce I popřípadě la smíchaj í s přísadami vhodnými pro daný účel, jako jsou nosiče, stabilizátory nebo inertní ředidla a pomocí obvyklých způsobů se z nich vytvoří vhodné aplikační formy, jako jsou tablety, dražé, zasouvací kapsle nebo vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče lze použít například arabskou gumu, magnézii, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukosu nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Příprava přitom může probíhat rovněž cestou granulace za sucha nebo za mokra. Jako olejové nosiče nebo rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.

Pro subkutánní nebo intravenosní aplikaci se z účinných sloučenin obecného vzorce I popřípadě obecného vzorce la, popřípadě spolu s látkami vhodnými pro daný účel, jako jsou solubilizační přísady, emulgátory nebo jiné pomocné látky, připraví roztok, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například voda, fyziologický roztok chloridu sodného nebo alkoholy, například ethanol, propanol, glycerol, a kromě toho rovněž cukerné roztoky, jako roztoky glukosy nebo mannitolu, nebo rovněž směsi různých výše uvedených rozpouštědel. Jako solubilizační přísady se používají například rovněž oligosacharidy, jako cyklodextrin.

Jako farmaceutické formulace pro podání ve formě aerosolů nebo sprayů jsou vhodné například roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky obecného vzorce I popřípadě obecného vzorce la ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, jako je obzvláště ethanol nebo voda, nebo ve směsi takových rozpouštědel. Formulace může v případě potřeby obsahovat ještě další farmaceutické pomocné látky, jako jsou tenzidy, emulgátory a stabilizátory, jakož i hnací plyn. Takový přípravek obsahuje účinnou látku obvykle v koncentraci od přibližně 0,1 do 10, obzvláště od přibližně 0,3 do 3 % hmot.

Dávkování podávané účinné látky obecného vzorce I popřípadě la a četnost podávání závisí na síle účinku a době trvání účinku použitých sloučenin, a kromě toho také na druhu a závažnosti léčeného onemocnění jakož i na pohlaví, věku, hmotnosti a individuálních reakcích léčeného savce.

V průměru činí denní dávka sloučeniny obecného vzorce I u pacienta o hmotnosti přibližně 75 kg nejméně 0,1 mg, výhodně 10 mg až nejvýše 100 mg, výhodně nejvýše 1 g, v případě sloučenin obecného vzorce la nejméně 1 mg, výhodně 50 mg, až nejvýše 300 mg, výhodně 1 g.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-2,2-dimethylchroman

a) 2,2-dimethyl-4-chromanonoxim

Reakční směs připravená z 10 mmol 2,2-dimethyl-4-chromanonu a 12 mmol hydroxylamin-hydrochloridu v 5 ml methanolu a 5 ml pyridinu se za míchání zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 80 - 85° C, rozpouštědlo se oddestiluje na rotační odparce a olejovitý zbytek se přivede ke krystalizaci za pomoci vody. Produktem je krystalická látka o teplotě tání 115 - 118° C.

b) 4-amino-2,2-dimethylchroman-hydrochlorid

Roztok 10 mmol 2,2-dimethyl-4-chromanonoximu v 75 ml methanolu se po přidání Raney-niklu jako katalyzátoru hydrogenuje v autoklávu vodíkem při teplotě 60° C a tlaku 10 MPa po dobu 6 hodin. Po filtraci a oddestilování rozpouštědla se amorfní zbytek rozpustí v ethylacetátu a přidává se diethylether nasycený plynným chlorovodíkem až do dosažení silně kyselé reakce. Krystalická sraženina, kterou je 2,2-dimethyl-4-aminochroman-hydrochlorid, se odfiltruje, několikrát se promyje ethylacetátem a vysuší. Produktem jsou bezbarvé krystaly o teplotě tání 268° C.

c) 4-N-ethylsulfonylamino-2,2-dimethylchroman

Varianta 1: K míchanému roztoku připravenému ze 4,3 mmol 4-amino-2,2-dimethylchroman-hydrochloridu, 15 ml tetrahydrofuranu a 1,25 ml triethylaminu se při teplotě 0° C po částech přidá roztok 4,5 mmol chloridu ethansulfonové kyseliny v 5 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu asi 2 hosin při teplotě 0° C a po dobu další jedné hodiny při teplotě místnosti, sraženina se odfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje na rotační odparce. Olejovitý zbytek se vykrystaluje za použití petroletheru. Produktem jsou bezbarvé krystaly o teplotě tání 106 - 108° C.

Varianta 2: K suspenzi 1,06 g (0,005 mol) 4-amino-2,2-dimethylchroman-hydrochloridu a 2,0 g (0,02 mol) triethylaminu ve 25 ml dimethylacetamidu se při teplotě mezi 0 a 5° C po částech přidá 0,83 g (0,0065 mol) chloridu ethansulfonové kyseliny a směs se míchá po dobu 2 dnů při teplotě místnosti. Po oddestilování rozpouštědla na rotační odparce se přidá voda, přičemž oddělivší se olej po kratší době vykrystaluje.

Teplota tání produktu činí 106 - 109° C.

d) 4-N-ethylsulfonyl-N-methylamino-2,2-dimethylchroman

K natrium-methoxidovému roztoku připravenému z 0,0166 mol sodíku ve 20 ml bezvodého methanolu se pomalu přidá roztok 0,0111 mol 4-N-ethylsulfonylamino-2,2-dimethylchromanu v 15 ml bezvodého methanolu. K této směsi se poté po částech přidá roztok 0,014 mol methyljodidu v 5 ml bezvodého methanolu a směs se zahřívá po dobu 6 hodin pod zpětným chladičem na teplotu 50° C. Rozpouštědlo se oddestiluje na rotační odparce, zbytek se zpracuje ethylacetátem a extrahuje se 2N hydroxidem sodným. Organická fáze se vysuší nad bezvodým síranem sodným a novým oddestilováním rozpouštědla se získá 4-N-ethylsulfonyl-N-methylamino-2,2-dimethylchroman ve formě bezbarvé krystalické látky o teplotě tání 90 až 92° C.

Příklad 2

-(N-ethyl-N-ethylsulfonyl)amino-2,2-dimethylchroman

K suspenzi 0,0122 mol natriumhydridu ve 30 ml bezvodého dimethylacetamidu se v atmosféře argonu za míchání přidá po částech 0,0111 mol 4-N-ethylsulfonylamino-2,2-dimethylchromanu a směs se míchá po dobu další hodiny při teplotě místnosti. Poté se přidá 0,0122 mol ethylbromidu a směs se míchá po dobu dalších 24 hodin při teplotě místnosti.

Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, kde zbytku se poté přidá ethylacetat a extrahuje se vodou. Organická fáze se po oddělení a vysušení nad bezvodým síranem sodným oddestiluje na rotační odparce. Krystalizaci za použití petroletheru se získá 4-N-ethylamino-N-ethylsulfonyl-2,2-dimethylchroman ve formě bezbarvé krystalické látky o teplotě tání 85° C.

Příklad 3

-(N-benzyl-N-ethylsulfonyl)amino-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v postupem jako je uveden v nylamino-2,2-dimethylchromanu bezbarvých krystalů o teplotě názvu se získá analogickým příkladu 2 z 4-N-ethylsulfoa benzylbromidu, ve formě tání 95 - 97° C.

Příklad 4

4-[N-ethylsulfonyl-N-(2-dimethylaminoethyl)]amino-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 2 z 4-N-ethylsulfonylamino-2,2-dimethylchromanu a 2-chlorethyldimethylamin-hydrochloridu za použití dvojnásobného množství natriumhydridu, ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 90 až 93° C.

Příklad 5

4-N-ethylsulfonylamino-2,2-dimethyl-6,8-dinitrochroman

Ke 4,3 ml 100% kyseliny dusičné chlazené na teplotu -15 až -20° C se za míchání po částech přidá 3,71 mmol 4-N-ethylsulfonylamino-2,2-dimethylchromanu a směs se za pokračujícího chlazení míchá po dobu dalších 20 minut. Reakční směs se vylije do 50 ml ledové vody, poté se zfiltruje a žluté krystaly se několikrát promyjí vodou. Sloučenina se chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití směsi ze 3 dílů ethánolu a 7 dílů ethylacetátu jako elučního činidla a poté se vykrystaluje za použití petroletheru. Produktem je žlutá krystalická sloučenina o teplotě tání 140 - 142° C.

Příklad 6

4-N-ethylsulfonylamino-2,2-dimethyl-6-nitrochroman

Ke směsi 3,71 mmol 4-N-ethylsulfonylamino-2,2-dimethylchromanu ve 2,54 ml kyseliny octové se při teplotě -20° C po částech přidá 0,54 ml 100% kyseliny dusičné a směs se míchá po dobu dalších 5 minut při teplotě -20° C. Reakční směs se vylije do 50 ml ledové vody, fialově zbarvená sraženina se odfiltruje a několikrát se na filtru promyje studenou vodou. Krystaly se rozpustí v malém množství ethylacetátu a podrobí se chromatografií na silikagelu za použití směsi ze 3 dílů petroletheru a 2 dílů ethylacetátu jako elučního činidla. Produktem jsou světle žluté krystaly o teplotě tání 198 až 201° C.

Příklad 7

4-(N-ethyl-N-ethylsulfonyl)amino-2,2-dimethyl-6-nitrochroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 2 z 4-N-ethylsulfo30 nylamino-2,2-dimethyl-6-nitrochromanu a ethylbromidu, ve formě světle žlutých krystalů o teplotě tání 180 - 185° C.

Příklad 8

4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-2,2-dimethyl-6-nitrochroman

Sloučenina uvedená v názvu se postupem jako je uveden v příkladu 2 nylamino-2,2-dimethyl-6-nitrochromanu a získá analogickým z 4-N-ethylsulfomethyljodidu, ve formě světle žlutých krystalů o teplotě tání 190 - 192° C.

Příklad 9

6-amino-4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-2,2-dimethylchroman-hydrochlorid

O

Sloučenina uvedená v názvu se získá katalytickou hydrogenací 7,21 mmol 4-N-ethylsulfonyl-N-methylamino-2,2-dimethyl-6-nitrochromanu plynným vodíkem ve 150 ml methanolu za použití Raney-niklu jako katalyzátoru až do odebrání teoretického množství vodíku během přibližně 1,5 hodiny při tlaku 100 kPa. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se amorfní zbytek rozpustí v ethylacetátu a produkt se vyčistí přidáním nasyceného roztoku plynného chlorovodíku v diethyletheru, přičemž se vysráží hydrochlorid. Produktem jsou bezbarvé krystaly o teplotě tání 75 - 78° C.

Příklad 10

6-amino-4-(N-ethyl-N-ethylsulfonyl)amino-2,2-dimethylchroman-hydrochlorid

O

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 9 z 4-N-ethyl-N-ethylsulfonylamino-2,2-dimethyl-6-nitrochromanu katalytickou hydrogenací za použití Raney-niklu, ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 95 - 100° C.

Příklad 11

4-N-(dimethylaminosulfonyl)amino-2,2-dimethylchroman

HN

Κ suspenzi 10 mmol 4-amino-2,2-dimethylchroman-hydrochloridu v 75 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá roztok 0,03 mmol triethylaminu ve 30 ml dimethylacetamidu. Směs se míchá po dobu asi 30 minut při teplotě místnosti a k suspenzi se za chlaezní na zhruba 10° C přikape roztok 12 mmol N,N-dimethylsulfamoylchloridu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po odstranění chladící lázně se směs míchá při teplotě místnosti po dobu dalších 24 hodin. Poté se na rotační odparce oddestiluje rozpouštědlo a zbytek se míchá ve vodě, čímž dojde po nějakém čase ke krystalizaci. Po odfiltrování krystalů a promytí vodou se získá 4-N-(dimethylamino)sulfonylamino-2,2-dimethylchroman ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 77 - 79° C.

Příklad 12

4-N-methyl-N-(dimethylaminosulfonyl)amino-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 2 z 4-N-(dimethylaminosulfonyl) amino-2 , 2 -dimethylchromanu a methyljodidu, ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 146 - 148° C.

Příklad 13

4-N-ethylsulfonylamino-6-fluor-2,2-dimethylchroman

O

a) 4-fluorfenylester kyseliny octové se získá jako olej ovitý zbytek varem 4-fluorfenolu v acetanhydridů a následujícím odpařením rozpouštědla.

b) 5-fluor-2-hydroxyacetofenon se získá z 0,0376 mol 4-fluorfenylesteru kyseliny octové a 0,083 mol bezvodého chloridu hlinitého (pro Friedel-Craftsovy reakce) zahříváním na teplotu 120° C po dobu 2 až 3 hodin a následujícím přidáním ledové vody po ochlazení. Směs se extrahuje ethylacetátem, po vysušení nad síranem sodným se oddestiluje rozpouštědlo a amorfní viskózní zbytek se přivede ke krystalizaci za použití cyklohexanu. Produkt se získá ve formě bezbarvé krystalické látky o teplotě tání 46 - 47° C.

c) 6-fluor-2,2-dimethyl-4-chromanon se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 18b) z 5-fluor-2-hydroxyacetofenonu a acetonu za přítomnosti pyrrolidinu, ve formě bezbarvého až nažloutlého amorfního zbytku.

d) 6-fluor-2,2-dimethyl-4-chromanonoxim se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu la) ze 6-fluor-2,2-dimethyl-4-chromanonu a hydroxylamin-hydrochloridu. Krystalizaci produktu za použití vody a překrystalováním z cyklohexanu za použití aktivního uhlí se získají bezbarvé krystaly o teplotě tání 108 - 110° C.

e) 4-amino-6-fluor-2,2-dimethyl-4-chroman-hydrochlorid se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu lb) katalytickou hydrogenací v autoklávu z 6-fluor-2, 2-dimethyl-4-chromanonoximu, Raney-niklu a vody, ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 226° C, sublimujících při teplotě od 296° C.

f) 4-N-ethylsulfonylamino-6 - fluor-2,2-dimethylchroman

K suspenzi 5 mmol 4-amino-6-fluor-2,2-dimethyl-4-chroman-hydrochloridu ve 20 ml dimethylacetamidu a 15 mmol triethylaminu se za míchání a chlazení na teplotu 10° C přidá 5,5 mmol chloridu ethansulfonové kyseliny. Směs se míchá po dobu dalších 24 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se poté oddestiluje na rotační odparce a zbytek se míchá v 75 ml vody. Olej, který se oddělí, se extrahuje ethylacetátem, ethylacetátový extrakt se oddělí a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědla na rotační odparce se získá 4-ethylsulfonylamino-6-fluor-2,2-dimethylchroman ve formě amorfního produktu.

Příklad 14

4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-6-fluor-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se postupem jako je uveden v příkladu 2 nylamino-6-fluor-2,2-dimethylchromanu a formě amorfního olejovitého produktu.

získá analogickým z 4-N-ethylsulfomethyljodidu, ve

Přiklad 15

6-fluor-4-N-(dimethylaminosulfonyl)amino-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 11 z 4-amino-6-fluor-2,2-dimethylchromanu a N,N-dimethylsulfamoylchloridu v bezbarvém dimethylacetamidu, ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 86 - 88° C.

Příklad 16

6-fluor-4-[N-methyl-N-(dimethylaminosulfonyl)]amino-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 2 z 6-fluor-4-N-(dimethylaminosulfonyl)amino-2,2-dimethylchromanu a methyljodidu, ve formě amorfního olejovitého produktu.

Příklad 17

6-kyan-4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-2,2-dimethylchroman

a) 6-kyan-2,2-dimethylchroman

Suspenze vytvořená z 10 mmol 6-kyan-2,2-dimethyl-3,4 -chromenu, 50 ml methanolu a zhruba 500 mg palladia jako katalyzátoru na síranu barnatém (10%) se třepe v třepací kachně v atmosféře vodíku při tlaku 100 kPa a při teplotě 20° C až do odebrání teoretického množství vodíku. Po odfiltrování katalyzátoru se rozpouštědlo oddestiluje na rotační odparce a získá se 6-kyan-2,2-dimethylchroman ve formě bezbarvého až mírně nažloutlého oleje.

b) 4-brom-6-kyan-2,2-dimethylchroman

K roztoku 10 mmol 6-kyan-2,2-dimethylchromanu ve 30 ml tetrachlormethanu se přidá 11 mmol N-bromsukcinimidu a 0,22 g azodiisobutyronitrilu (od firmy Aldrich) _s a takto získaná suspenze se zahřívá po dobu 3 hodin k varu pod zpětným chladičem. Poté se odfiltruje nerozpustný sukcinimid, rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se přivede ke krystalizaci za použití směsi n-hexanu a diisopropyletheru. Produkt se získá ve formě světle žlutých krystalů o teplotě tání 93 - 94° C.)

c) 6-kyan-4-[N-ethylsulfonyl-N-methyl]amino-2,2-dimethyl37 chroman

K suspenzi 11 mmol natriumhydridu (ve formě 80% olejové suspenze) v 5 ml bezvodého dimethylacetamidu se v atmosféře argonu jako chránícího plynu přikape roztok 11 mmol N-methylamidu ethansulfonové kyseliny a směs se míchá po dobu přibližně 1 hodiny při teplotě místnosti. Poté se přidá roztok 10 mmol 4-brom-6-kyan-2,2-dimethylchromanů v 7 ml bezvodého dimethylacetamidu a směs se míchá po dobu 72 hodin při teplotě 70° C. Reakční směs se za míchání vylije do 75 ml vody, olej ovitá amorfní sraženina se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se vysuší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje na rotační odparce a amorfní zbytek se chromatograficky zpracuje na sloupci silikagelu za použití směsi rozpouštědel, kterou tvoří 1 díl toluenu a 1 díl ethylacetátu, jako elučního činidla. Po oddestilování elučních kapalin na rotační odparce se získá 6-kyan-4-[N-ethylsulfonyl-N-methyl]amino-2,2-dimethylchroman ve formě bezbarvého krystalického produktu o teplotě tání 166 až 168° C.

Příklad 18

4-N-ethylsulfonylamino-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethylchroman

a) 3-acetyl-4-hydroxybenzoová kyselina

36,6 g (0,274 mol) chloridu hlinitého se suspenduje v ml 1,2,4-trichlorbenzenu a přidá se 9 g (50 mmol) 4-acetoxybenzoové kyseliny. Po přikapání 7,84 g (0,1 mol) acetylchloridu se reakční směs zahřeje na teplotu 130 až 140° C, přičemž od přibližně 60° C dochází k vyvíjení plynného chlorovodíku. Směs se míchá zhruba 1 hodinu při teplotě 13 0° C, poté se nechá vychladnout na teplotu 60 až 70° C a směs se opatrně vylije do míchané ledové vody. Směs se několikrát extrahuje ethylacetátem, smíchané organické fáze se poté extrahují nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pH smíchaných vodných fází se poté opatrně upraví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu méně než 1, přičemž se oddělí špatně rozpustná 3-acetyl-4-hydroxybenzoová kyselina. Produktem je bezbarvá krystalická látka o teplotě tání 228 - 233° C.

b) 6-karboxy-2,2-dimethyl-4-chromanon

K suspenzi 14,7 g (0,0815 mol) 3-acetyl-4-hydroxybenzoové kyseliny ve 200 ml acetonitrilu se přidá 13,8 g pyrrolidinu a 40 ml acetonu. Poté se roztok pomalu měnící barvu nechá stát po dobu 2 dnů při teplotě místnosti, rozpouštědlo se oddestiluje na rotační odparce, ke zbytku se přidá voda, pH se upraví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnou méně ne.ž 1 a krystalická látka se odfiltruje. Produkt se získá ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 154 až 160° C.

c) 6-karboxy-2,2-dimethyl-4-chromanonoxim

14,9 g 6-karboxy-2,2-dimethyl-3-chromanonu se rozpustí ve 100 ml ethanolu a 100 ml pyridinu a po přidání 5,16 g hydroxylamin-hydrochloridu se směs za míchání zahřívá po dobu 6 hodin na teplotu 80° C. Rozpouštědlo se oddestiluje na rotační odparce. Ke zbytku se přidá voda, pH se upraví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnou méně než 1 a bezbarvé krystaly se odfiltrují. Teplota tání produktu činí 223 - 225° C.

d) 4-amino-6-karboxy-2,2-dimethylchroman

35,2 g (0,15 mmol) S-karboxy-2,2-dimethyl-4-chromanonoximu se ve 300 ml methanolu přidáním 600 ml koncentrovaného vodného amoniaku převede do roztoku a po přidání několika gramů Raney-niklu jako katalyzátoru se hydrogenuje po dobu 10 hodin při teplotě 80 °C za tlaku vodíku 10 MPa. Po odfiltrování katalyzátoru se asi 3/4 rozpouštědla oddestilují na rotační odparce. Krystalická sraženina, kterou je 4-amino-6-karboxy-2,2-dimethylchroman, se odfiltruje. Produkt se získá ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 307 až 310° C.

e) 4-amino-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethylchroman

K 0,05 mol 4-amino-6-karboxy-2,2-dimethylchromanu ve 200 ml methanolu se přidá 9,5 ml koncentrované kyseliny sírové a tmavý roztok se zahřívá po dobu 6 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se pH reakční směsi upraví postupným přidáváním nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného na hodnotu 9 a vysrážená sůl se odfiltruje. Rozpouštědlo se oddestiluje na rotační odparce, k olejovitému zbytku se přidá voda a několikrát se extrahuje diethyletherem. Po oddestilování rozpouštědla se olejovitý amorfní zbytek vykrystaluje za použití n-heptanu. Produkt se získá ve formě bezbarvé krystalické látky o tepalotě tání 62 - 65° C.

f) 4-N-ethylsulfonylamino-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethylchroman se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu lc) z 0,0184 mol 4-amino-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethylchromanu reakcí s 0,021 mol chloridu ethansulfonové kyseliny v tetrahydrofuranu s nadbytkem triethylaminu, ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 111 - 113° C.

Příklad 19

-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 2 z 0,0155 mol 4-N-ethylsulfonylamino-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethylchrománu, 0,0232 mol natriumhydridu (ve formě 80% suspenze v oleji) a 0,0217 mol methyljodidu v bezvodém dimethylacetamidu. Produktem je bezbarvá krystalická látka o teplotě tání 184 až 187° C.

Příklad 20

6-methoxykarbonyl-4-N-(dimethylaminosulfonyl)amino-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 11 z 4-amino-6-karboxy41

-2,2-dimethylchromanu, chloridu dimethylamidosulfonové kyseliny a triethylaminu v tetrahydrofuranu. Produkt rezultuje ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 127 - 129° C.

Příklad 21

6-methoxykarbonyl-4-[N-methyl-N-(dimethylaminosulfonyl)]amino-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 2 z 6-methoxykarbonyl-4-N-(dimethylamino)sulfonylamino-2,2-dimethylchromanu, natriumhydridu a methyljodidu v dimethylacetamidu. Produkt rezultuje ve formě bezbarvé krystalické látky o teplotě tání 125 - 129° C.

Příklad 22

4-(N-butyl-N-ethylsulfonyl)amino-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 2 z 4-N-ethylsulfonylamino-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethylchromanu, natriumhydridu a 1-butyljodidu v dimethylacetamidu. Produkt rezultuje ve formě bezbarvé až slabě žluté olejovité amorfní látky.

Příklad 23

6-karboxy-4 -(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-2,2-dimethylchroman

Suspenze vytvořená z 1 g (0,00305 mol) 4-N-ethylsulfonyl-N-methylamino-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethylchromanu, ml methanolu a roztoku 0,36 g (0,0091 mol) hydroxidu sodného ve 20 ml vody se míchá za varu pod zpětným chladičem až do vzniku roztoku, po dobu zhruba 10 hodin. Rozpouštědlo se oddestiluje na rotační odparce, ke zbytku se přidá voda, pH se upraví kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 0 až l a bezbarvé krystaly se odfiltrují. Teplota tání produktu činí 235 - 237° C.

Příklad 24

6-aminokarbonyl-4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-2,2-dimethylchroman

K roztoku 0,7 g (0,0021 mol) 6-karboxy-4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl) amino-2 , 2-dimethylchromanu ve 25 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 0,38 g (0,0023 mol) karbonyldiimidazolu, směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti a poté se přidá 10 ml koncentrovaného (25%) vodného roztoku amoniaku. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu přibližně 15 hodin, poté se rozpouštědlo důkladně oddestiluje na rotační odparce, ke zbytku se přidá voda a bílá krystalická látka se odfiltruje. Teplota tání produktu činí 202 - 204° C.

Příklad 25

6-kyan-4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-2,2-dimethylchroman

O

0,5 g (0,0015 mol) 6-aminokarbonyl-4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-2,2-dimethylchromanu se v atmosféře argonu smíchá s 0,72 g (0,0045 mol) N-trimethylsilylpyrrolidonu a 0,0013 g (0,000075 mol) natrium-bis(trimehylsilyl)amidu a směs se zahřeje na teplotu 90° C (teplota lázně). Z počáteční pevné směsi vznikne roztok, který se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 90° C a poté se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Po odstranění chránícího inertního plynu a smíchání s vodou dojde ke krystalizací oleje. Krystaly se odsají a vyčistí se od výchozího produktu, který je v nich ještě obsažen, chromatografiekým zpracováním na silikagelu za použití směsi z 10 dílů methylenchloridu a 1 dílu methanolu jako elučního činidla. Teplota tání produktu činí 164 až

167° C.

Přiklad 26

6-karboxy-4-N-ethylsulfonylamino-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu la) z 4-amino-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethylchromanu reakcí s chloridem isopropylsulfonové kyseliny v tetrahydrofuranu s nadbytkem triethylaminu. Produkt rezultuje ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 112 - 115° C.

Příklad 27

-[N-ethylsulfony1-N-(4,4,4-trifluorbutyl)amino]-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 2 z 4-N-ethylsulfonylamino-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethylchromanu a 4,4,4-trifluor-1-jodbutanu v dimethylacetamidu. Produktem je světle žlutá až bezbarvá olej ovitá amorfní látka.

Příklad 28

6-karboxy-4-[N-ethylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluorbutyl)amino]-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 23 alkalickou hydrolýzou 4-N-ethylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluorbutyl)amino-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethylchromanu, ve formě bezbarvé krystalické látky o teplotě tání 189 - 192° C.

Příklad 29

4-(N-butyl-N-ethylsulfonyl)amino-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 2 z 4-N-ethylsulfonylamino-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethylchromanu a butyljodidu v dimethylacetamidu. Produktem je bezbarvá krystalická látka o teplotě tání 81 - 84° C.

Příklad 30

6-methoxykarbonyl-4-N-methylsulfonylamino-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu lc) z 4-amino-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethylchromanu reakcí s chloridem methansulfonové kyseliny. Produktem je bezbarvá krystalická látka o teplotě tání 159 - 163° C.

Příklad 31

6-aminokarbonyl-4-[N-ethylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluorbutyl)amino]-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 24 z 6-karboxy-4-N-ethylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluorbutyl)amino-2,2-dimethylchromanu, karbonyldiimidazolu a amoniaku, ve formě bezbarvé krystalické látky o teplotě tání 170 - 174° C.

Příklad 32

6-karboxy-4-[N-methyl-N-(dimethylsulfonyl)amino]-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 23 z 6-methoxykarbonyl-4-[N-methyl-N-(dimethylsulfonyl)amino]-2,2-dimethylchromanu, ve formě bezbarvé krystalické sloučeniny o teplotě tání 245 až 248° C.

Příklad 33

6-kyan-4-[N-ethylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluorbutyl)amino]-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 25 z 6-aminokarbonyl-4-N-ethylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluorbutyl)amino-2,2-dimethylchromanu, s následujícím vyčištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu az použití směsi 10 dílů methylenchloridu a 1 dílu methanolu jako elučního činidla. Produkt se získá ve formě bezbarvé až světle žluté krystalické látky o teplotě tání 172 - 176° C.

Příklad 34

6-aminokarbonyl-4-[N-methyl-N-(dimethylamino)sulfonylamino]-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 24 z 6-karboxy-4-[N-methyl-N-(dimethylaminosulfonyl)amino]-2,2-dimethylchromanu, ve formě bezbarvé krystalické látky o teplotě tání 215 až 218° C.

Příklad 35

6-kyan-4-[N-methyl-N-(dimethylaminosulfonyl)amino]-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 25 z 6-aminokarbonyl-4-[N-methyl-N-(dimethylaminosulfonyl)amino]-2, 2-dimethylchromanu, ve formě bezbarvé krystalické látky o teplotě tání 100 - 102° C.

Příklad 36

4-(N-butyl-N-ethylsulfonyl)amino-6-karboxy-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 23 z 4-N-(butyl-N-ethylsulfonyl)amino-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethylchromanu, ve formě bezbarvé krystalické sloučeniny o teplotě tání 148 až 151° C.

Příklad 37

6-aminokarbonyl-4-(N-butyl-N-ethylsulfonyl)amino-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 24 z 4 -(N-butyl-N-ethylsulfonyl)amino-6-karboxy-2,2-dimethylchromanu, ve formě bezbarvé krystalické látky o teplotě tání 195 - 199° C.

Příklad 38

4-(N-butyl-N-ethylsulfonyl)amino-6-kyan-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 25 z 6-aminokarbonyl-4-N-butyl-N-ethylsulfonylamino-2,2-dimethylchromanu, ve formě bezbarvé krystalické látky o teplotě tání 96 - 98° C.

Příklad 39

4-[N-ethylsulfonyl-N-(4-pikolyl)amino] -6-methoxykarbonyl-2,2· -dimethylchroman

z 0,005 mol 4-NSloučenina postupem jako je uveden v příkladu 2 -ethylsulfonylamino-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethylchromanu, 0,015 mol natriumhydridu a 0,007 mol 4-pikolylchlorid-hydro51 chloridu. Produkt rezultuje ve formě tmavě zbarvené olejovité amorfní látky.

Příklad 40

6-karboxy-[4-N-ethylsulfonyl-N-(4-pikolyl)amino] -2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 23 z 4-[N-ethylsulfonyl-N-(4-pikolyl)amino]-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethylchromanu, ve formě bezbarvé krystalické látky o teplotě tání 210 až 212° C.

Příklad 41

6-aminokarbonyl-[4-N-ethylsulfonyl-N-(4-pikolyl)amino]-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 24 z 6-karboxy-4-[N-ethylsulfonyl-N-(4-pikolyl)amino]-2,2-dimethylchromanu, ve formě bezbarvé krystalické sloučeniny o teplotě tání 193 až 196° C.

Příklad 42

6-piperidinokarbonyl-4-N-ethylsulfonyl-N-methylamino-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 24 z 0,003 mol 6-karboxy-4-[N-ethylsulfonyl-N-methylamino]-2,2-dimethylchromanu, 0,0033 mol N,N-karbonyldiimidazolu a 0,012 mol piperidinu. Produkt se získá z ethanolu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 184° C.

Příklad 43

4-N-isopropylsulfonylamino-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethylchroman

HN

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu lc) z 0,024 mol 4-amino-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethylchromanu s 0,0319 mol chloridu ethansulfonové kyseliny s nadbytkem triethylaminu v tetrahydrofuranu zahříváním k varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin a následujícím vyčištěním produktu sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi 1 dílu ethylacetátu a 3 dílů toluenu jako elučního činidla. Produkt rezultuje ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 111 až 113° C.

Příklad 44

4-(N-isopropylsulfonyl-N-methyl)amino-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 2 z 4-N-isopropylsulfonylamino-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethylchromanu a methyljodidu, ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 115 až 119° C.

Příklad 45

6-karboxy-4-(N-isopropylsulfonyl-N-methyl)amino-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 23 z 4-(N-isopropylsulfonyl-N-methyl)amino-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethylchromanu, ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 228 až 233° C.

Příklad 46

6-aminokarbonyl-4-(N-isopropylsulfonyl-N-methyl)amino-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 24 z 6-karboxy-4-(N-isopropylsulfonyl-N-methyl)amino-2,2-dimethylchromanu, ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 217 až 220° C.

Příklad 47

6-kyan-4-(N-isopropylsulfonyl-N-methyl)amino-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 25 z 6-aminokarbonyl-4-(N-isopropylsulfonyl-N-methyl)amino-2, 2-dimethylchromanu. Po izolaci produktu filtrací se chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití směsi 10 dílů methylenchloridu a 1 dílu methanolu jako elučního činidla a látka se po oddestilování rozpouštědla přivede ke krystalizaci za použití diisopropyletheru. Produkt rezultuje ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 129 až 135° C.

Příklad 48

4-N-butylsulfonylamino-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu lc) z 4-amino-2,2-dimethylchroman-hydrochloridu a 1-butylsulfonylchloridu. Teplota tání produktu činí 117 až 120° C.

Příklad 49

4-(N-butylsulfonyl-N-methyl)amino-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 2 z 4-N-butylsulfonylamino-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethylchromanu a methyljodidu, ve formě bezbarvého až světle žlutého amorfního olej ovitého produktu.

Příklad 50

4-(N-butylsulfonyl-N-methyl)amino-6-karboxy-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 23 z 4-(N-butylsulfonyl-N-methyl) amino-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethylchromanu, ve formě bezbarvých krystalu o teplotě tání 200 až 205° C.

Příklad 51

6-aminokarbonyl-4-(N-butylsulfonyl-N-methyl)amino-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 24 z 4-(N-butylsulfonyl-N-methyl) amino-6-karboxy-2,2-dimethylchromanu, ve formě bezbarvých krystalu o teplotě tání 162 až 166° C.

Příklad 52

6-kyan-4-N-butylsulfonyl-N-methylamino-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 25 z 6-aminokarbonyl-4-(N-butylsulfonyl-N-methyl)amino-2,2-dimethylchromanu. Po izolaci produktu filtrací se chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití směsi 10 dílů methylenchloridu a 1 dílu methanolu jako elučního činidla a látka se po oddestilování rozpouštědla přivede ke krystalizací za použití diisopropyletheru. Produkt rezultuje ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 57 - 62° C.

Příklad 53

6-methoxykarbonyl-4-(N-methyl-N-methylsulfonyl)amino-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 2 z 6-methoxykarbonyl-4-N-methylsulfonylamino-2,2-dimethylchromanu a methyljodidu, ve formě bezbarvé krystalické látky o teplotě tání 160 až 164° C.

Příklad 54

6-karboxy-4-(N-methyl-N-methylsulfonyl)amino-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 23 z 6-methoxykarbonyl-4-N-methyl-N-methylsulfonylamino-2,2-dimethylchromanu alkalickou hydrolýzou. Produkt rezultuje ve formě bezbarvé krystalické sloučeniny o teplotě tání 214 až 216° C.

Příklad 55

6-aminokarbonyl-4-(N-methyl-N-methylsulfonyl)amino-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 24 z 6-karboxy-4-(N-methyl-N-methylsulfonyl)amino-2,2-dimethylchromanu, ve formě bezbarvé krystalické látky o teplotě tání 179 až 182° C.

Příklad 56

6-kyan-4-(N-methyl-N-methylsulfonyl)amino-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 25 z 6-aminokarbonyl-4-(N-methyl-N-methylsulfonyl)amino-2,2-dimethylchromanu. Po izolaci produktu filtrací se chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití směsi 10 dílu methylenchloridu a 1 dílu methanolu jako elučního činidla a látka se po oddestilování rozpouštědla přivede ke krystalizací za použití diisopropyletheru. Produkt rezultuje ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 196 - 200° C.

Příklad 57

4-(N-ethylsulfonyl-N-ethyl)amino-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 2 z 0,0091 mol 4-N-ethylsulfonylamino-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethylchromanu, 0,013 mol natriumhydridu (80% suspenze v oleji) a 0,0126 mol ethyljodidu v bezvodém dimethylacetamidu. Produkt rezultuje ve formě bezbarvé krystalické látky o teplotě tání 114 - 116° C.

Příklad 58

4-(N-ethylsulfonyl-N-propyl)amino-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 2 z 0,0 091 mol 4-N-ethylsulfonylamino-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethylchromanu, 0,013 mol natriumhydridu (80% suspenze v oleji) a 0,0126 mol 1-propyljodidu v bezvodém dimethylacetamidu. Produkt rezultuje ve formě bezbarvé krystalické látky o teplotě tání 106 - 108° C.

Příklad 59

4- (N-ethylsulfonyl-N-cyklopropyl)amino-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 2 z 0,0091 mol 4-N-ethylsulfonylamino-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethylchromanu, 0,013 mol natriumhydridu (80% suspenze v oleji) a 0,0126 mol brommethylcyklopropanu v bezvodém dimethylacetamidu. Produkt rezultuje ve formě bezbarvé krystalické látky o teplotě tání 108 - 110° C.

Příklad 60

4-(N-ethylsulfonyl-N-l-pentyl)amino-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 2 z 0,0 091 mol 4-N-ethylsulfonylamino-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethylchromanu, 0,013 mol natriumhydridu (80% suspenze v oleji) a 0,0126 mol pentyljodidu v bezvodém dimethylacetamidu. Získá se olejovitý amorfní produkt.

Příklad 61

4-(N-ethylsulfonyl-N-l-hexyl)amino-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 2 z 0,0091 mol 4-N-ethylsulfonylamino-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethylchromanu, 0,013 mol natriumhydridu (80% suspenze v oleji) a 0,0126 mol hexyljodidu v bezvodém dimethylacetamidu. Získá se olejovitý amorfní produkt.

Příklad 62

4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-6,7-dimethoxy-2,2-dimethylchroman

a) 6,7-dimethoxy-2, 2-dimethyl-4-chromanonoxim se získá reakcí 0,0189 mol 6,7-dimethoxy-2,2-dimethyl-4-chromanonu s 0,02 mol hydroxylamin-hydrochloridu ve směsi 20 ml methanolu a 20 ml pyridinu během 20 hodin při teplotě 60 - 80° C. Po oddestilování rozpouštědla se ze zbytku za použití vody získá bezbarvý krystalický produkt o teplotě tání 110° C.

b) 4-amino-6,7-dimethoxy-2,2-dimethyl-4-chroman-hydrochlorid se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu lb) katalytickou hydrogenací 6,7-dimethoxy-2,2-dimethyl-4-chromanonoximu a následujícím zpracováním za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové. Produktem je bezbarvá krystalická látka o teplotě tání 210 - 215° C.

c) 4-N-ethylsulfonylamino-6,7-dimethoxy-2,2-dimethylchroman se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu lc) (varianta 1) z 4-amino-6,7-dimethoxy-2,2-dimethyl-4-chroman-hydrochloridu a chloridu ethansulfonové kyseliny v tetrahydrofuranu za přítomnosti triethylaminu. Produkt rezultuje ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 132 - 135° C.

d) 4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-6, 7-dimethoxy-2,2-dimethylchroman se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 2 z 0,0036 mol 4-N-ethylsulfonylamino-6,7-dimethoxy-2,2-dimethylchromanu, 0,00504 mol natriumhydridu (80% suspenze v oleji) a 0,0054 mol methyljodidu v bezvodém dimethylacetamidu. Produkt rezultuje ve formě amorfního viskózního oleje.

Příklad 63

7-chlor-4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-6-fluor-2,2-dimethylchroman

a) 2-fluor-5-acetoxychlorbenzen se získá zahříváním 3-chlor-4-fluorfenolu v acetanhydridu na teplotu 80° C po dobu 6 hodin. Produkt rezultuje ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 42 - 46° C.

b) 4-chlor-5-fluor-2-hydroxyacetofenon se získá zahříváním směsi 0,0705 mol 2-fluor-5-acetoxychlorbenzenu s 0,148 mol bezvodého chloridu hlinitého na teplotu 120° C za mechanického míchání po dobu přibližně 3 hodin, přidáním směsi ledové vody a ledu k reakční směsi a odfiltrováním sraženiny. Zpracováním pomocí aktivního uhlí v methanolu a po oddestilování rozpouštědla následujícím digerováním se směsí n-heptanu a diisopropyletheru se získá bezbarvá krystalická látka o teplotě tání 66 - 71° C.

c) 7-chlor-6-fluor-2,2-dimethyl-4-chromanon se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 18b) ze

a) 2,2,6-trimethyl-4-chromanon se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 18b) z 5-methyl-2-hydroxyacetofenonu a acetonu za přítomnosti pyrrolidinu v acetonitrilu jako rozpouštědle, ve formě amorfního olej ovitého produktu.

b) 2,2,6-trimethyl-4-chromanonoxim se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu la) z 2,2,6-trimethyl-4-chromanonu a hydroxylamin-hydrochloridu. Produktem je krystalická látka o teplotě tání 120 - 125° C.

c) 4-amino-2,2,6 -trimethylchroman-hydrochlorid se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu lb) katalytickou hydrogenací 2,2,6-trimethyl-4-chromanonoximu a zpracováním za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové. Produkt vykazuje dvě teploty tání. První teplota tání činí 245 až 248° C, s novou krystalizaci taveniny, druhá teplota tání je vyšší než 310° C.

d) 4-ethylsulfonylamino-2,2,6-trimethylchroman se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu lc) reakcí 4-amino-2,2,6-trimethylchroman-hydrochloridu s chloridem kyseliny ethansulfonové za přítomnosti triethylaminu v tetrahydrofuranu. Produkt rezultuje ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 114 - 117° C.

e)

4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-2,2,6-trimethylchro65

4-chlor-5-fluor-2-hydroxyacetofenonu a acetonu za přítomnosti pyrrolidinu v acetonitrilu jako rozpouštědle. Produkt rezultuje ve formě bezbarvého až mírně žlutého amorfního zbytku.

d) 7-chlor-6-fluor-2,2-dimethyl-4-chromanonoxim se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu la) ze 7-chlor-6-fluor-2,2-dimethyl-4-chromanonu a hydroxylamin-hydrochloridu. Produktem je krystalická látka o teplotě tání 120 - 125° C.

e) 7-chlor-6-fluor-2, 2-dimethyl-4-aminochroman-hydrochlorid se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu lb) katalytickou hydrogenaci 7-chlor-6-fluor-2,2-dimethyl-4-chromanonoximu a zpracováním za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové. Produkt vykazuje dvě teploty tání. První teplota tání činí 258 - 260° C, s novou krystalizaci taveniny, druhá teplota tání je vyšší než 310° C.

f) 7-chlor-6-f luor-2,2-dimethyl-4-ethylsulfonylaminoch.roman se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu lc) reakcí 7-chlor-6-fluor-2,2-dimethyl-4-aminochroman-hydrochloridu s chloridem kyseliny ethansulfonové za přítomnosti triethylaminu v tetráhydrofuranu.

g) 7-chlor-4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-6-fluor-2,2-dimethylchroman se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 reakcí 7-chlor-6-fluor-2,2-dimethyl-4-ethylsulfonylaminochromanu s natriumhydridem a methyljodidem. Produkt rezultuje ve formě bezbarvé krystalické látky o teplotě tání 104 - 107° C.

Příklad 64

4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-2,2,6-trimethylchroman

a) 2,2,6-trimethyl-4-chromanon se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 18b) z 5-methyl-2-hydroxya acetonu za přítomnosti pyrrolidinu v acetofenonu acetonitrilu jako rozpouštědle, ve formě amorfního olej ovitého produktu.

b) 2,2,6-trimethyl-4-chromanonoxim postupem jako je popsán v 2,2,6-trimethyl-4-chromanonu a hydroxylamin-hydrochloridu Produktem je krystalická látka o teplotě tání 120 - 125° C.

se získá analogickým příkladu la) z

c) 4-amino-2,2,6-trimethylchroman-hydrochlorid se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu lb) katalytickou hydrogenací 2,2,6-trimethyl-4-chromanonoximu a zpracováním za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové. Produkt vykazuje dvě teploty tání. První teplota tání činí 245 až 248° C, s novou krystalizací taveniny, druhá teplota tání je vyšší než 310° C.

d) 4-ethylsulfonylamino-2,2,6-trimethylchroman se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu lc) reakcí 4-amino-2,2,6-trimethylchroman-hydrochloridu s chloridem kyseliny ethansulfonové za přítomnosti triethylaminu v tetrahydrofuranu. Produkt rezultuje ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 114 - 117° C.

e)

4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-2,2,6-trimethylchro- 67 man se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 reakcí 4-ethylsulfonylamino-2,2,6-trimethylchromanu s natriumhydridem a methyljodidem. Produkt rezultuje ve formě bezbarvé krystalické látky o teplotě tání 107° C.

Příklad 65

6,7-dichlor-4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-2,2-dimethylchroman

a) 4,5-dichlor-2-hydroxyacetofenon se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 63b) z (3,4-dichlorfenyl)esteru kyseliny octové a bezvodého aktivního chloridu hlinitého. Produkt rezultuje ve formě bezbarvé až slabě žlutě zbarvené krystalické látky o teplotě tání 100 - 103° C.

Použitý (3,4-dichlorfenyl)ester kyseliny octové se získá ze 3,4-dichlorfenolu a acetanhydridu analogickým postupem jako je popsán v příkladu 63a), ve formě hnědého oleje.

b) 6,7-dichlor-2,2-dimethyl-4-chromanon se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 18b) ze 4,5-dichlor-2-hydroxyacetofenonu a acetonu za přítomnosti pyrrolidinu v acetonitrilu jako rozpouštědle. Produkt rezultuje ve formě amorfního hnědého oleje.

c) 6,7-dichlor-2,2-dimethyl-4-chromanonoxim se získá ana68 logickým postupem jako je popsán v příkladu la) ze 6,7-dichlor-2,2-dimethyl-4-chromanonu a hydroxylamin-hydrochloridu. Produktem je krystalická látka o teplotě tání 115 až 121° C.

d) 4-amino-6,7-dichlor-2,2-dimethylchroman-hydrochlorid se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu lb) katalytickou hydrogenací 6,7-dichlor-2,2-dimethyl-4-chromanonoximu a zpracováním za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové. Produkt vykazuje dvě teploty tání. První teplota tání činí 260 - 262° C, s novou krystalizaci taveniny, druhá teplota tání je vyšší než 310° C.

e) 6,7-dichlor-2,2-dimethyl-4-N-ethylsulfonylaminochroman se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu lc) reakcí 4-amino-6,7-dichlor-2,2-dimethylchroman-hydrochloridu s chloridem kyseliny ethansulfonové za přítomnosti triethylaminu v tetrahydrofuranu. Produkt rezultuje ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 116 - 120° C.

f) 6,7-dichlor-4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-2,2-dimethylchroman se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 reakcí 6,7-dichlor-2,2-dimethyl-4-N-ethylsulfonylaminochromanu s natriumhydridem a methyljodidem. Produkt rezultuje ve formě bezbarvé krystalické látky o teplotě tání 102 - 106° C.

Příklad 66

4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-6-fluor-7-pyrrolidino-2,2-dimethylchroman

a) 4,5-difluor-2-hydroxyacetofenon se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 63b) z (3,4-difluorfenyl)esteru kyseliny octové a bezvodého aktivního chloridu hlinitého. Produkt rezultuje ve formě bezbarvé až slabě žlutě zbarvené krystalické látky o teplotě tání 43 - 46° C (krystalizace z n-heptanu).

Použitý (3,4-difluorfenyl)ester kyseliny octové se získá ze 3,4-difluorfenolu a acetanhydridu analogickým postupem jako je popsán v příkladu 63a), ve formě světlého olej e.

b) 6-fluor-7-pyrrolidino-2,2-dimethyl-4-chromanon se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 18b) ze 4,5-difluor-2-hydroxyacetofenonu a acetonu za přítomnosti 1,1 molárních ekvivalentů pyrrolidinu v acetonitrilu jako rozpouštědle, přičemž se dále kromě uzavření chromanonového kruhu nahradí atom fluoru nacházející se v poloze 7 pyrrolidinem. Produkt se dále chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 8 : 1 jako elučního činidla. Krystalizace se provede za použití n-heptanu. Produkt rezultuje ve formě bezbarvých až slabě žlutých krystalů o teplotě tání 96 - 98° C.

c) 6-fluor-7-pyrrolidino-2,2-dimethyl-4-chromanonoxim se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu la) z 6-fluor-7-pyrrolidino-2,2-dimethyl-4-chromanonu a hydroxyl70 amin-hydrochloridu. Produktem je krystalická látka o teplotě tání 148 - 152° C.

d) 6 - fluor-7-pyrrolidino-2,2-dimethyl-4 -aminochroman-dihydrochlorid se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu lb) katalytickou hydrogenací 6-fluor-7-pyrrolidino-2,2-dimethyl-4-chromanonoximu a zpracováním za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové. Produkt rezultuje ve formě bezbarvých krystalů tajících za rozkladu při teplotě 124 - 137° C.

e) 6-fluor-7-pyrrolidino-2,2-dimethyl-4-N-ethylsulfonylaminochroman se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu lc) reakcí 6-fluor-7-pyrrolidino-2,2-dimethyl-4-aminochroman-dihydrochloridu s chloridem kyseliny ethansulf onové za přítomnosti triethylaminu v tetrahydrofuranu. Produkt rezultuje ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 157 - 159° C (ze směsi diisopropyletheru a methanolu).

f) 4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-6-fluor-7-pyrrolidino-2,2-dimethylchroman se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 reakcí 6-fluor-7-pyrrolidino-2,2-dimethyl-4-N-ethylsulfonylaminochromanu s natriumhydridem a methyljodidem. Produkt rezultuje ve formě bezbarvé krystalické látky o teplotě tání 136 - 138° C.

Příklad 67

4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-6-fluorchroman

O

O

a) 6-fluor-4-chromanonoxim se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu la) z 6-fluor-4-chromanonu a hydroxylamin-hydrochloridu. Produktem je krystalická látka o teplotě tání 106 - 107° C.

b) 6-fluor-4-aminochroman-hydrochlorid se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu lb) katalytickou hydrogenací 6-fluor-4-chromanonoximu a zpracováním za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové. Produkt taje za rozkladu při teplotě 252° C.

c) 6-fluor-4-ethylsulfonylaminochroman se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu lc) reakcí 6-fluor-4-aminochroman-hydrochloridu s chloridem kyseliny ethansulfonové za přítomnosti triethylaminu v tetrahydrofuranu. Produkt rezultuje ve formě bezbarvé krystalické látky o teplotě tání 107 - 108° C.

d) 4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-6-fluorchroman se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 reakcí 6-fluor-4-ethylsulfonylamínochromanu s natriumhydridem a methyljodidem. Produkt rezultuje ve formě bezbarvého až světle žlutého oleje.

Příklad 68

-(N-butyl-N-ethylsulfonyl)amino-6-fluorchroman

O

- 72 Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 reakcí 6-fluor-4-ethylsulfonylaminochromanu s natriumhydridem a jodbutanem. Produkt rezultuje ve formě bezbarvého až světle žlutého oleje.

Příklad 69

4-(N-ethylsulfonyl-N-ethyl)amino-6-fluor-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 z 4-N-ethylsulfonylamino-6-fluor-2,2-dimethylchromanu a ethyljodidu. Produkt rezultuje ve formě amorfního oleje.

Příklad 70

4-(N-ethylsulfonyl-N-propyl)amino-6-fluor-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 z 4-N-ethylsulfonylamino-6-fluor-2,2-dimethylchromanu a propyljodidu. Produkt rezultuje ve formě amorfního oleje.

Příklad 71

4- (N-butyl-N-ethylsulfonyl)amino-6-fluor-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 z 4-N-ethylsulfonylamino-6-fluor-2,2-dimethylchromanu a butyljodidu. Produkt rezultuje ve formě amorfního oleje.

Příklad 72

4-[N-ethylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluorbutyl)]amino-6-fluor-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 z 4-N-ethylsulfonylamino-6-fluor-2,2-dimethylchromanu a 4,4,4-trifluorbutyljodidu. Produkt rezultuje ve formě amorfního oleje.

- 74 Příklad 73

4-(N-ethylsulfonyl-N-hexyl)amino-6-fluor-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 z 4-N-ethylsulfonylamino-6-fluor-2,2-dimethylchromanu a hexyljodidu. Produkt rezultuje ve formě amorfního oleje.

Příklad 74

4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-6-fluor-2,2-tetramethylenchroman

O

a) 6-fluor-2,2-tetramethylen-4-chromanon se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 18b) z 5-fluor-2-hydroxyacetofenonu a cyklopentanonu za přítomnosti pyrrolidinu v acetonitrilu jako rozpouštědle. Produkt rezultuje ve formě amorfního hnědého oleje.

b) 6-fluor-2,2-tetramethylen-4-chromanonoxim se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu la) i-·*

6-fluor-2,2-tetramethylen-4-chromanonu a hydroxylamin-hydrochloridu. Produktem je bezbarvá až světle hnědě zbarvená krystalická látka o teplotě tání 107 - 110° C.

c) 4-amino-6 -fluor-2,2 -tetramethylenchroman-hydrochlorid se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu lb) katalytickou hydrogenací 6-fluor-2,2-tetramethylen-4-chrománonoximu a zpracováním za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové. Produkt taje za rozkladu při teplotě 259 - 261° C.

d) 4-ethylsulfonylamino-6-fluor-2,2-tetramethylenchroman se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu lc) reakcí 4-amino-6 - fluor-2,2-tetramethylenchroman-hydrochloridu s chloridem kyseliny ethansulfonové za přítomnosti triethylaminu v tetrahydrofuranu. Produkt rezultuje ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 111 - 113° C.

e) 4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-6-fluor-2,2-tetramethylenchroman se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 z 4-ethylsulfonylamino-6-fluor-2,2-tetramethylenchromanu a methyljodidu. Produkt rezultuje ve formě amorfního oleje.

Příklad 75

-[N-ethylsulfonyl-N-(4,4,4 -trifluorbutyl)]amino-6-fluor-2,2-tetramethylenchroman

O

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 z 4-ethylsulfonylamino-6-fluor-2,2-tetramethylenchromanu a 4,4,4-trifluorbutyl jodidu, ve formě viskózního olejovitého amorfního produktu.

Příklad 76

4-[N-ethylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluorbutyl)]amino-6-fluor-2,2-pentamethylenchroman

a) 6-fluor-2,2-pentamethylen-4-chromanon se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 18b) z

5- fluor-2-hydroxyacetofenonu a cyklohexanonu za přítomnosti pyrrolidinu v acetonitrilu jako rozpouštědle, ve formě světlého amorfního produktu.

b) 6-fluor-2,2-pentamethylen-4-chromanonoxim se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu la) z

6- fluor-2,2-pentamethylen-4-chromanonu a hydroxylamin-hydrochloridu, ve formě viskózního amorfního produktu.

c) 4 -amino-6-fluor-2,2-pentamethylenchroman-hydrochlorid se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu lb) katalytickou hydrogenací 6-fluor-2,2-pentamethylen-4-chromanonoximu a zpracováním za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové. Produkt taje za rozkladu při teplotě 262 - 264° C.

d) 4-ethylsulfonylamino-6-fluor-2,2-pentamethylenchroman se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu lc) reakcí 4-amino-6-fluor-2,2-pentamethylenchroman-hydrochloridu s chloridem kyseliny ethansulfonové za přítomnosti triethylaminu v tetrahydrofuranu, ve formě viskozního amorfního produktu.

e) 4 -[N-ethylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluorbutyl)]amino-6-fluor-2 , 2-pentamethylenchroman se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 z 4-ethylsulfonylamino-6 -fluor-2,2-pentamethylenchromanu a 4,4,4-trifluorbutyljodidu. Produkt rezultuje ve formě amorfního oleje.

Příklad 77

6-ethyl-4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-2,2-dimethylchroman

a) 5-ethyl-2-hydroxyacetofenon se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 63b) z (4-ethylfenyl)esteru kyseliny octové a bezvodého aktivního chloridu hlinitého. Produkt rezultuje ve formě světle žlutě zbarveného oleje.

Použitý (4-ethylfenyl)ester kyseliny octové se získá z 4-ethylfenolu a acetanhydridu analogickým postupem jako je popsán v příkladu 63a), ve formě oleje.

b) 6-ethyl-2,2-dimethyl-4-chromanon se získá analogickým

- 78 postupem jako je popsán v příkladu 18b) z 5-ethyl-2-hydroxyacetofenonu a acetonu za přítomnosti pyrrolidinu v acetonitrilu jako rozpouštědle, ve formě světlého olejovitého amorfního produktu.

c) 6-ethyl-2,2-dimethyl-4-chromanonoxim se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu la) z 6-ethyl-2,2-dimethyl-4-chromanonu a hydroxylamin-hydrochloridu, ve formě viskózního olejovitého amorfního produktu.

d) 4-amino-6-ethyl-2,2-dimethylchroman-hydrochlorid se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu lb) katalytickou hydrogenací 6-ethyl-2,2-dimethyl-4-chromanonoximu a zpracováním za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové. Teplota tání produktu činí 201 - 204° C.

e) 6-ethyl-4-N-ethylsulfonylamino-2,2-dimethylchroman se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu lc) reakcí 4-amino-6-ethyl-2,2-dimethylchroman-hydrochloridu s chloridem kyseliny ethansulfonové za přítomnosti triethylaminu v tetrahydrofuranu. Produkt rezultuje ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 104 - 108° C.

f) 6-ethyl-4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-2,2-dimethylchroman se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 z 6-ethyl-4-N-ethylsulfonylamino-2,2-dimethylchromanu a methyljodidu. Produkt rezultuje ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 76 - 77° C.

Příklad 78

6-ethyl-4-[N-ethylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluorbutyl)]amino-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 z 6-ethyl-4-N-ethylsulfonylamino-2,2-dimethylchromanu a 4,4,4-trifluorbutyljodidu. Produkt rezultuje ve formě bezbarvého až světle žlutě zbarveného oleje.

Příklad 79

7-chlor-4-[N-ethylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluorbutyl)]amino- 6 - fluor-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 reakcí 7-chlor-6-fluor-2,2-dimethyl-4-ethylsulfonylaminochromanu s natriumhydridem a 4,4,4-trifluorbutyljodidem. Produkt rezultuje ve formě viskózního světle žlutého oleje.

Příklad 80

-[N-ethylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluorbutyl)]amino-2,2,6-trimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 reakcí 4-ethylsulfonylamino-2,2,6-triemthylchromanu s natriumhydridem a 4,4,4-trifluorbutyljodidem. Produkt rezultuje ve formě viskózního světle žlutého oleje.

Příklad 81

6,7-dichlor-4 -[N-ethylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluorbutyl)]amino-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 reakcí 6,7-dichlor-4-N-ethylsulfonylamino-2,2-dimethylchromanu s natriumhydridem a 4,4,4-trifluorbutyljodidem. Produkt rezultuje ve formě viskózního světle hnědého oleje.

Příklad 82

4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-6-fenyl-2,2-dimethylchroman

a) 2-hydroxy-5-fenylacetofenon se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 63b) z 4-acetoxybifenylu a bezvodého aktivního chloridu hlinitého. Produkt rezultuje ve formě světle žlutě zbarveného oleje, který částečně krystalizuje.

Použitý 4-acetoxybifenyl se získá z 4-hydroxybifenylu a acetanhydridu analogickým postupem jako je popsán v příkladu 63a), ve formě bezbarvé krystalické pevné látky o teplotě tání 84 - 86° C.

b) 2,2-dimethyl-6-fenyl-4-chromanon se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 18b) z 2-hydroxy- 5-fenylacetofenonu a acetonu za přítomnosti pyrrolidinu v acetonitrilu jako rozpouštědle, ve formě tmavého olej ovitého amorfního produktu, který částečně krystalizuje.

c) 2,2-dimethyl-6-fenyl-4-chromanonoxim se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu la) z 2,2-dimethyl-6-fenyl-4-chromanonu a hydroxylamin-hydrochloridu, ve formě krystalické pevné látky o teplotě tání 130 - 134° C.

d) 4-amino-2,2-dimethyl-6-fenylchroman-hydrochlorid se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu lb) katalytickou hydrogenací 2,2-dimethyl-6-fenyl-4-chromanonoximu a zpracováním za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové. Produkt taje za rozkladu při teplotě 213 - 214° C.

e) 4-N-ethylsulfonylamino-2,2-dimethyl-6-fenylchroman se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu lc) reakcí 4-amino-2,2-dimethyl-6-fenylchroman-hydrochloridu s chloridem kyseliny ethansulfonové za přítomnosti triethylaminu v tetrahydrofuranu. Produkt rezultuje ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 162 - 164° C.

f) 4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-6-fenyl-2,2-dimethylchroman se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 z 4-N-ethylsulfonylamino-2,2-dimethyl-6-fenylchromanu a methyljodidu. Produkt rezultuje ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 184 - 186° C.

Příklad 83

-[N-ethylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluorbutyl)]amino-6-fenyl-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 reakcí 4-N-ethylsulfonylamino-2,2-dimethyl-6-fenylchromanu s natriumhydridem a 4,4,4-trifluorbutyljodidem. Produkt rezultuje ve formě bezbarvé až světle žluté krystalické látky o teplotě tání 112 až 114° C.

Příklad 84

6,8-difluor-4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-2,2-dimethylchroman

a) 3,5-difluor-2-hydroxyacetofenon se získá analogickým postupem jako je uveden v příkladu 63b) z (2,4-difluorfenyl)esteru kyseliny octové a bezvodého aktivního chloridu hlinitého. Produkt rezultuje ve formě bezbarvé krystalické pevné látky o teplotě tání 80 - 94° C.

Použitý (2,4-difluorfenyl)ester kyseliny octové se získá z 2,4-difluorfenolu a acetanhydridu analogickým postupem jako je popsán v příkladu 63a), ve formě slabě nažloutle zbarvené kapaliny.

b) 6,8-difluor-2,2-dimethyl-4-chromanon se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 18b) z 3,5-difluor-2-hydroxyacetofenonu a acetonu za přítomnosti pyrrolidinu v acetonitrilu jako rozpouštědle, ve formě tmavého olej ovitého amorfního produktu.

c) 6,8-difluor-2,2-dimethyl-4-chromanonoxim se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu la) z 6,8-difluor-2,2-dimethyl-4-chromanonu a hydroxylamin-hydrochloridu, ve formě krystalické pevné látky o teplotě tání 124 - 137° C.

d) 4-amino-6,8-difluor-2,2-dimethylchroman-hydrochlorid se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu lb) katalytickou hydrogenací 6,8-difluor-2,2-dimethyl-4-chromanónoximu a zpracováním za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové. Teplota tání produktu je více než 310° C, produkt sublimuje od teploty 300° C za tlaku 100 kPa.

e) 4-N-ethylsulfonylamino-6,8-difluor-2,2-dimethylchroman se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu lc) reakcí 4-amino-6,8-difluor-2,2-dimethylchroman-hydrochloridu s chloridem kyseliny ethansulfonové za přítomnosti triethylaminu v tetrahydrofuranu. Produkt rezultuje ve formě bezbarvé krystalické látky o teplotě tání 124 - 127° C.

f) 6,8-difluor-4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-2,2-dimethylchroman se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 z 4-N-ethylsulfonylamino-6,8-difluor-2,2-dimethylchromanu a methyljodidu. Produkt rezultuje ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 84 - 86° C.

Příklad 85

6,8-difluor-4-[N-ethylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluorbutyl)]amino-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 z 4-N-ethylsulfonylamino-6,8-difluor-2,2-dimethylchromanu a 4,4,4-trifluorbutyljodidu. Produkt rezultuje ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 127 - 129° C.

Příklad 86

4-[N-ethylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluorbutyl)]amino-6-fluor-7-pyrrolidino-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 reakcí 6-fluor-7-pyrrolidino-2,2-dimethyl-4-N-ethylsulfonylaminochromanu s natriumhydridem a 4,4,4-trifluorbutyljodidem. Produkt rezultuje ve formě bezbarvé krystalické látky o teplotě tání 137 až 140° C.

Příklad 87

6-karboxy-4-(N-ethyl-N-ethylsulfonyl)amino-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 23 hydrolýzou 4-(N-ethylsulfonyl-N-ethyl)amino-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethylchromanu. Produktem je bezbarvá krystalická sloučenina o teplotě

6-karboxy-4-(N-ethylsulfonyl-N-propyl)amino-2,2-dimethylchroman tání 217 - 220° C.

Příklad 88

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 23 hydrolýzou 4-(N-ethylsulfonyl-N-propyl) amino-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethylchromanu. Produktem je bezbarvá krystalická sloučenina o teplotě tání 165 - 169° C.

Příklad 89

6-karboxy-4-(N-cyklopropylmethyl-N-ethylsulfonyl)amino-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 23 hydrolýzou 4-(N-cyklopropylmethyl-N-ethylsulfonyl)amino-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethylchromanu. Produktem je bezbarvá krystalická sloučenina

6-karboxy-4-(N-ethylsulfonyl-N-pentyl)amino-2,2-dimethylchroman o teplotě tání 184 - 188° C.

Příklad 90

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 23 hydrolýzou 4-(N-ethylsulfonyl-N-pentyl) amino-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethylchromanu. Produktem je bezbarvá krystalická sloučenina o teplotě tání 156 - 158° C.

Příklad 91

6-karboxy-4-(N-ethylsulfonyl-N-hexyl)amino-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 23 hydrolýzou 4-(N-ethylsulfonyl-N-hexyl)amino-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethylchromanu. Produktem je bezbarvá krystalická sloučenina o teplotě

6-aminokarbonyl-4-(N-ethyl-N-ethylsulfonyl)amino-2,2-dime t hy1chroman tání 154 - 158° C.

Příklad 92

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 24 z 6-karboxy-4-(N-ethyl-N-ethylsulfonyl)amino-2,2-dimethylchromanu, karbonyldiimidazolu a amoniaku. Produktem je bezbarvá krystalická látka o teplotě tání 173 - 175° C.

Příklad 93

6-aminokarbonyl-4-(N-ethylsulfonyl-N-propyl)amino-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 24 z 6-karboxy-4-(N-ethylsulfonyl-N-propyl)amino-2,2-dimethylchromanu, karbonyldiimidazolu a amoniaku. Produktem je bezbarvá krystalická látka o teplotě tání 185 - 188° C.

Příklad 94

6-aminokarbonyl-4-(N-cyklopropylmethyl-N-ethylsulfonyl)amino-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 24 z 6-karboxy-4-(N-cyklopropylmethyl-N-ethylsulfonyl)amino-2,2-dimethylchromanu, karbonyldiimidazolu a amoniaku. Produktem je bezbarvá krystalická látka o teplotě tání 196 - 199° C.

Příklad 95

6-aminokarbonyl-4-(N-ethylsulfonyl-N-pentyl)amino-2,2-dimet hylc hroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 24 z 6-karboxy-4-(N-ethylsulfonyl-N-pentyl)amino-2,2-dimethylchromanu, karbonyldiimidazolu a amoniaku. Produktem je bezbarvá krystalická látka o teplotě tání 168 - 172° C.

Příklad 96

6-aminokarbonyl-4-(N-ethylsulfonyl-N-hexyl)amino-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 24 z 6-karboxy-4-(N-ethylsulfonyl-N-hexyl) amino-2,2-dimethylchromanu, karbonyldiimidazolu a amoniaku. Produktem je bezbarvá krystalická látka o teplotě tání 148 - 152° C.

Příklad 97

6-kyan-4-(N-ethyl-N-ethylsulfonyl)amino-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 25 z 6-aminokarbonyl-4-(N-ethyl-N-ethylsulfonyl)amino-2,2-dimethylchromanu, s následujícím vyčištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi 10 dílů methylenchloridu a 1 dílu methanolu jako elučního činidla. Produktem je bezbarvá až světle žlutá krystalická látka o teplotě tání 127 - 130° C.

Příklad 98

6-kyan-4-(N-ethylsulfonyl-N-propyl)amino-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 25 z 6-aminokarbonyl-4-(N-ethylsulfonyl-N-propyl)amino-2,2-dimethylchromanu, s následujícím vyčištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi 10 dílů methylenchloridu a 1 dílu methanolu jako elučního činidla. Produktem je bezbarvá až světle žlutá krystalická látka o teplotě tání 127 - 130° C.

Příklad 99

6-kyan-4-(N-cyklopropylmethyl-N-ethylsulfonyl)amino-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 25 z 6-aminokarbonyl92

-4-(N-cyklopropylmethyl-N-ethylsulfonyl)amino-2,2-dimethylchromanu, s následujícím vyčištěním sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi 10 dílů methylenchloridu a 1 dílu methanolu jako elučního činidla. Produktem je bezbarvá až světle žlutá krystalická látka o teplotě tání 127 až 130° C.

Příklad 100

6-kyan-4-(N-ethylsulfonyl-N-pentyl)amino-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 25 z 6-aminokarbonyl-4-(N-ethylsulfonyl-N-pentyl)amino-2,2-dimethylchromanu, s následujícím vyčištěním sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi 10 dílů methylenchloridu a 1 dílu methanolu jako elučního činidla. Produktem je viskózní olejovitá kapalina.

Příklad 101

6-kyan-4-(N-ethylsulfonyl-N-hexyl)amino-2,2-dimethylchroman

NC·

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 25 z 6-aminokarbonyl-4-(N-ethylsulfonyl-N-hexyl)amino-2,2-dimethylchromanu, s následujícím vyčištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsí 10 dílů methylenchloridu a 1 dílu methanolu jako elučního činidla. Produktem je viskóžní žlutá olejovitá kapalina.

Příklad 102

4-(N-ethoxykarbonylmethyl-N-ethylsulfonyl)amino-6-fluor-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 z 4-N-ethylsulfonylamino-6-fluor-2,2-dimethylchromanu a ethylesteru bromoctové kyseliny. Produktem je bezbarvá krystalická látka o teplotě tání 112 - 114° C.

Příklad 103

4-[N-ethylsulfonyl-N-methyl]amino-6-fluor-2,2-pentamethylenchroman

O

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 z 4-ethylsulfonylamino-6-fluor-2,2-pentamethylenchromanu a methyljodidu. Produktem je bezbarvá krystalická látka o teplotě tání 73 - 74° C.

Příklad 104

4-(N-isopropyloxykarbonylmethyl-N-ethylsulfonyl)amino-6-fluor-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 z 4-N-ethylsulfonylamino-6-fluor-2,2-dimethylchromanu a isopropylesteru bromoctové kyseliny. Produktem je bezbarvá až světle žlutá kapalina.

Příklad 105

4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-6-methoxy-2,2-dimethylchroman

a) 6-hydroxy-2,2-dimethyl-4-chromanon se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 18b) z 2,5-dihydroxyaceto95 fenonu a acetonu za přítomnoti pyrrolidinu v acetonitrilu jako rozpouštědle. Produktem je krystalická látka o teplotě tání 147 - 149° C.

b) 6-methoxy-2,2-dimethyl-4-chromanon

K suspenzi z 0,03 mol 6-hydroxy-2,2-dimethyl-4-chromanonu, 75 ml acetonu a 16,1 g bezvodého práškového uhličitanu draselného se přidá nadbytek (3,6 ml) methyljodidu a reakční směs se zahřívá po dobu 20 hodin na teplotu 50 až 55° C. Rozpouštědlo se odstraní destilací ve vakuu, ke zbytku se přidá voda a oddělivší se olej se extrahuje ethylacetátem. Po vysušení organické fáze nad bezvodým síranem sodným se rozpouštědlo oddestiluje a získá se 6-methoxy-2,2-dimethyl-4-chromanon ve formě olejovité kapaliny.

c) 6-methoxy-2,2-dimethyl-4-chromanonoxim se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu la) z 6-methoxy-2,2-dimethyl-4-chromanonu a hydroxylamin-hydrochloridu, ve formě krystalické pevné látky o teplotě tání 108 - 112° C.

d) 4-amino-6-methoxy-2,2-dimethylchroman-hydrochlorid se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu lb) katalytickou hydrogenací 6-methoxy-2,2-dimethyl-4-chromanonoximu a zpracováním za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové. Teplota tání produktu činí 250 - 251° C.

e) 4-N-ethylsulfonylamino-6-methoxy-2,2-dimethylchroman se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu lc) z 4-amino-6-methoxy-2,2-dimethylchroman-hydrochloridu a chloridu kyseliny ethansulfonové za přítomnosti triethylaminu v tetrahydrofuranu. Produkt rezultuje ve formě bezbarvé krystalické látky o teplotě táni 131 - 133° C.

f) 4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-6-methoxy-2,2-dimet96 hylchroman se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 z 4-N-ethylsulfonylamino-6-methoxy-2,2-dimethylchromanu a methyljodidu. Produkt rezultuje ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 68 - 70° C.

Příklad 106

4-N-ethylsulfonylamino-2,2-dimethyl-6-methylsulfonyloxychroman

HN

a) 2,2-dimethyl-6-methylsulfonyloxychromanon

Směs 0,03 mol 6-hydroxy-2,2-dimethyl-4-chromanonu, 16,1 g bezvodého práškového uhličitanu draselného a 10 ml methansulfonové kyseliny v 80 ml bezvodého dimethylformamidu se zahřívá po dobu 10 hodin na teplotu 80° C. Poté se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 150 ml vody a míchá se po dobu 2 hodin. Krystalická sraženina se odfiltruje, promyje se několikrát vodou a vysuší se v proudu vzduchu. Produktem je bezbarvá pevná látka o teplotě tání 108 - 110° C.

b) 2,2-dimethyl-6-methyl-4-sulfonyloxychromanonoxim se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu la) z 2,2-dimethyl-6-methylsulfonyloxychromanonu a hydroxylamin-hydrochloridu, ve formě krystalické pevné látky o teplotě tání 166 - 167° C.

c) 4-amino-6-methylsulfonyloxy-2, 2-dimethylchroman-hydrochlorid se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu lb) katalytickou hydrogenací 2,2-dimethyl-6-methylsulfonyloxychromanonoximu a zpracováním za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové. Teplota tání produktu činí 229 až 231° C.

d) 4-N-ethylsulfonylamino-2,2-dimethyl-6-methylsulfonyloxychroman se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu lc) z 4-amino-6-methylsulfonyloxy-2,2-dimethylchroman-hydrochloridu a chloridu kyseliny ethansulfonové za přítomnosti triethylaminu v tetrahydrofuranu. Produkt rezultuje ve formě bezbarvé krystalické látky o teplotě tání 97 - 100° C.

Příklad 107

4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-2,2-dimethyl-6-methylsu1fony1oxychroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 z 4-N-ethylsulfonylamino-2 ,2-dimethyl-6-methylsulfonyloxychromanu a methyljodidu. Produkt rezultuje ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 137 - 139° C.

97a

Příklad 108

4-(N-methylsulfonyl-N-ethyl)amino-2,2,6,7-tetramethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 z 4-N-methylsulfonylamino-2,2,6,7-tetramethylchromanu a ethyljodidu. Produkt rezultuje ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 119 až 121° C.

Hydrochlorid 4-amino-2,2,6,7-tetramethylchromanu (o teplotě tání více než 270° C) se připraví hydrogenací 2,2,6,7-tetramethyl-4-chromanonoximu (o teplotě tání 162 až 163° C). Tento oxim se připraví pomocí známých způsobů jak je popsáno výše z odpovídajícího 2,2,6,7-tetramethyl-4-chromanonu. Reakcí 4-amino-2,2,6,7-tetramethylchromanu s odpovídajícími alkylsulfonylchloridy jak je popsáno v příkladu 1 (varianta 1) se získají methylsulfonylamino-2,2,6,7-tetramethylchroman ve formě bezbarvého oleje respektive ethylsulfonylamino-2,2,6,7-tetramethylchroman ve formě bezbarvého oleje.

Příklad 109

4-(N-methylsulfonyl-N-methyl)amino-2,2,6,7-tetramethylchroman

O

97b

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 z 4-N-methylsulfonylamino-2,2,6, 7-tetramethylchromanu a methyljodidu. Produkt rezultuje ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 105 až 107° C.

Příklad 110

4-(N-ethylsulfonyl-N-hexyl)amino-2,2,6,7-tetramethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 z 4-N-ethylsulfonylamino-2,2,6,7-tetramethyl’chromanu a hexyljodidu. Produkt rezultuje ve formě bezbarvého oleje.

Příklad 111

4-(N-ethylsulfonyl-N-ethyl)amino-2,2,6,7-tetramethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 z 4-N-ethylsulfonylamino- 2, 2, 6, 7-tetramethylchromanu a ethyljodidu. Produkt rezultuje ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 93 až

95° C.

97c

Příklad 112

4-(N-ethylsulfonyl-N-butyl)amino-2,2,6,7-tetramethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 z 4-N-ethylsulfonylamino-2,2,6,7-tetramethylchromanu a butyljodidu. Produkt rezultuje ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 81 až 83° C.

Příklad 113

4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-2,2,6,7-tetramethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 z 4-N-ethylsulfonylamino-2,2,6,7-tetramethylchromanu a methyljodidu. Produkt rezultuje ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 132 až 134° C.

Příklad 114

4-(N-ethylsulfonyl-N-butyl)amino-7-methoxy-2,2-dimethylchroman

97d

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 z 4-N-ethylsulfonylamino-7-methoxy-2,2-dimethylchromanu a butyljodidu. Produkt rezultuje ve formě bezbarvého oleje.

Hydrochlorid 4-amino-7-methoxy-2,2-dimethylchromanu (o teplotě tání 239 - 241° C) se připraví hydrogenací 7-methoxy-2,2-dimethyl-4-chromanonoximu (o teplotě tání 1624 až 126° C). Tento oxim se připraví pomocí známých způsobů z odpovídajícího 7-methoxy-2,2-dimethyl-4-chromanonu. Reakcí 4-amino-7-methoxy-2,2-dimethylchromanu s odpovídajícími alkylsulfonylchloridy jak je popsáno v příkladu 1 (varianta 1) se získají methylsulfonylamino-7-methoxy-2,2-dimethylchroman ve formě bezbarvého oleje respektive ethylsulfonylamino-7-methoxy-2,2-dimethylchroman o teplotě tání 111 až 113° C.

Příklad 115

4-(N-ethylsulfonyl-N-ethyl)amino-7-methoxy-2,2-dimethylchroman

N

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým

97e postupem jako je popsán v příkladu 2 z 4-N-ethylsulfonylamino-7-methoxy-2,2-dimethylchromanu a ethyljodidu. Produkt rezultuje ve formě bezbarvého oleje.

Příklad 116

4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-7-methoxy-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 z 4-N-ethylsulfonylamino-7-methoxy-2,2-dimethylchromanu a methyljodidu. Produkt rezultuje ve formě bezbarvého oleje.

Příklad 117

4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-6-(4,4,4-trifluorbutyl)oxy-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 z 4-N-ethylsulfonylamino-6-(4,4,4-trifluorbutyl)oxy-2,2-dimethylchromanu a methylj odidu. Produkt se získá ve formě bezbarvé krystalické sloučeniny ze směsi n-heptanu a diisopropyletheru. Teplota

·.*

97f tání činí 68 - 72° C.

4-N-ethylsulfonylamino-6-(4,4,4-trifluorbutyl)oxy-2,2 -dimethylchroman (o teplotě tání 84 - 90° C) se získá postupnými syntetickými kroky uvedenými výše, počínaje od 6-hydroxy-2,2-dimethyl-4-chromanonu (získaného z 2-acetoxyhydrochinonu a acetonu, teplota tání 147 - 149° C) , přes

6-(4,4,4-trifluorbutyl)oxy-2,2-dimethyl-4-chromanon (získaný z 6-hydroxy-2,2-dimethyl-4-chromanonu a 4,4,4-trifluorbutyljodidu, teplota tání 53 - 55° C), 6-(4,4,4-trifluorbutyl)oxy-2,2-dimethyl-4-chromanonoxim (získaný z 6-(4,4,4-trifluorbutyl)oxy-2,2-dimethyl-4-chromanonu a hydroxylamin-hydrochloridu, teplota tání 94 - 97° C), a 4-amino-6-(4,4,4 -trifluorbutyl)oxy-2,2-dimethylchroman (získaný z 6-(4,4,4-trifluorbutyl)oxy-2,2-dimethyl-4-chromanonoximu katalytickou hydrogenací za použití Raney-niklu, teplota tání 47 - 49° C), s následující reakcí 4-amino-6-(4,4,4-trifluorbutyl)oxy-2,2-dimethylchromanu a ethansulfonylchloridu.

Příklad 118

6-(4-bromfenyl)-4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-2,2-dimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 z 6-(4-bromfenyl)-4-N-ethylsulfonylamino-2,2-dimethylchromanu a methyljodidu. Teplota tání produktu činí 160 - 170° C.

6-(4-bromfenyl)-4-N-ethylsulfonylamino-2,2-dimethylchroman (o teplotě tání 122 - 135° C) se získá postupnými

97g syntetickými kroky uvedenými výše, počínaje od 3-acetyl-4'-brom-4-hydroxybifenylu (zísakného z 4'-brom-4-acetoxybifenylu a chloridu hlinitého Friessovým přesmykem, tmavě hnědý olej), přes 6-(4-bromfenyl)-2,2-dimethyl-4-chromanon (získaný z 3-acetyl-4-brom-4-hydroxybifenylu a acetonu, viskózní olej), 6-(4-bromfenyl)-2,2-dimethyl-4-chromanonoxim (získaný z 6-(4-bromfenyl)-2,2-dimethyl-4-chromanonu, viskózní olej), a 6-(4-bromfenyl)-4-amino-2,2-dimethylchroman-hydrochlorid (získaný z 6-(4-bromfenyl)-2,2-dimethyl-4-chromanonoximu katalytickou hydrogenací za použití Raney-niklu a přidáním roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru, teplota tání 166 - 170° C) , s následující reakcí 4-amino-6-(4-bromfenyl)-2,2-dimethylchroman-hydrochloridu a ethansulfonylchloridu za přítomnosti triethylaminu.

Příklad 119

4-(N-ethylsulfonyl-N-butyl)amino-2,2-dimethyl-6-methoxychroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 z 4-N-ethylsulfonylamino-2,2-dimethyl-6-methoxychromanu a butyljodidu. Produkt rezultuje ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 78 - 80° C.

Příklad 120

Enantiomery (+)-4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-6-fluor-2,2-dimethylchroman a (-)-4-(N-ethylsulfonyl-N-met97h hyl)amino-6-fluor-2,2-dimethylchroman ([a] = -24,5°) se získají z racemické směsi 4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-6-fluor-2,2-dimethylchromanu chirální chromatografií (CSP Chiralpak AD 250*4,6) za použití směsi n-hexanu a ethanolu v poměru 40 : 1 jako elučního činidla.

Příklad 121

Enantiomery (+)-4-(N-butyl-N-ethylsulfonyl)amino-6-fluor-2,2-dimethylchroman a (-)-4-(N-butyl-N-ethylsulfonyl)amino-6-fluor-2,2-dimethylchroman ([a] = -53,5°) se získají z racemické směsi 4-(N-butyl-N-ethylsulfonyl)amino-6-fluor-2,2-dimethylchromanu chirální chromatografií (CSP Chiralpak AD 250*4,6) za použití směsi n-hexanu a ethanolu v poměru 80 : 1 jako elučního činidla.

Příklad 122

-(N-methylsulfonyl-N-isopropyl)amino-2,2,6-trimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 z 4-N-methylsulfonylamino-2,2,6-trimethylchromanu a isopropyljodidu. Produkt rezultuje ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 140° C.

Příklad 123

4-[N-methylsulfonyl-N-(3-methylbutyl)]amino-2,2,6-trimethyl97i chroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 z 4-N-methylsulfonylamino-2,2,6-trimethylchromanu a 3-methylbutyljodidu. Produkt rezultuje ve formě viskózního oleje.

Příklad 124

4-[N-ethylsulfonyl-N-(3-ethoxypropyl)]amino-2,2,6-trimethylchroman

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 z 4-N-ethylsulfonylamino-2,2,6-trimethylchromanu a 3-ethoxypropyljodidu. Produkt rezultuje ve formě viskózního oleje.

Farmakologické testy:

I_sK-kanály z člověka, krysy nebo morčete byly exprimovány v oocytech drápatky (Xenopus). K tomu účelu byly nejprve oocyty z drápatky vodní (Xenopus laevis) izolovány a defolikulovány. Poté byla do těchto oocytů injikována in vitro syntetizovaná RNA kódující I_sK. Po uplynutí 2 až 8 dnů byla stanovena exprese I_sK-proteinu měřením I_sK-proudů pomocí techniky používající dvou mikroelektrod s napěťovými svorkami. I_sK-kanály byly přitom aktivovány zpravidla 15 s trvajícími napěťovými skoky na -10 mV, a lázeň byla promyta kontrolním roztokem následujícího složení: 96 mmol chloridu sodného, 2 mmol chloridu draselného, 1,8 mmol chloridu vápenatého, 1 mmol chloridu hořečnatého, 5 mmol HEPES (4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonová kyselina); titrovaným hydroxidem sodným na pH 7,5. Pokusy byly prováděny při teplotě místnosti. Použitým softwarem pro zjišťování údajů a analýzu byl zesilovač Geneclamp (Axon Instruments, Foster City, USA) a konvertor MacLab D/A a software (ADInstruments, Castle Hill, Austrálie). Chromanoly byly testovány tak, že byly v různých koncentracích přidávány do kontrolního roztoku. Účinky chromanolů byly vypočítány jako procentuální inhibice kontrolního proudu I_sK. Údaje byly nakonec extrapolovány pomocí Hillovy rovnice, pro stanovení hodnot IC₅₀ pro jednotlivé látky. Údaje jsou uvedeny jako průměrné hodnoty se standardní odchylkou. Hodnota n představuje počet provedených pokusů. Statistická významnost byla určena pomocí párového Studentova t-testu.

Literatura:

Busch AE, Kopp H.G, Waldegger S, Samarzija I, SůSbrich H, Raber G, Kunzelmann K, Ruppersberg JP a Lang F (1995) , Inhibition of both exogenously expressed I_sK and endogenous K+channels in Xenopus oocytes by isosorbiddinitrate. J. Physiol 491: 735 - 741;

Takumi T, Ohkubo H a Nakanishi S (1989), Cloning of a membrane protein that induces a slow voltage-gated potassium current. Science 242: 1042 - 1045;

Varnum MD, Busch AE, Bond CT, Maylie J a Adelman JP (1993) , The minK channel underlies the cardiac potassium current and mediates species-specific responses to protein kinase [C Proč Nati Acad Sci USA 90: 11528 - 11532] .

sloučenina	příklad sz c.	IC50 pro IsK (v μιηοΐ/l)
6-kyan-4-[N-ethylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluorbutyl)]amino-2,2-dimethylchroman	33	0,42
4-(N-butyl-N-ethylsulfonyl)amino-6-kyan-2,2-dimethylchroman	38	0,76
sloučenina	příklad č.	IC50 pro ISK (v μτηοΐ/ΐ)
trans-6-kyan-4-(N-ethylsulfonyl-N-methylamino)-3-hydroxy-2,2-dimethylchroman	293B*>	6,9 ± 0,4
trans-6-kyan-4-(N-methylsulfonyl-N-methylamino)-3-hydroxy-2,2-dimethylchroman	374B*’	19,2 ± 1,2
trans-6-kyan-4-[N-(dimethylamino)sulfonyl-N-methylamino]-3-hydroxy-2,2-dimethylchroman	377B*’	14,6 ± 0,5
trans-6-kyan-4-[N-(1-butylsulfonyl)-N-methylamino]-3-hydroxy-2,2-dimethylchroman	360B*’	58,8 ± 1,8

Legenda:

*’ E. Lohrmann, I. Burhoff, R. B. Nitschke, H. J. Lang, D.

Mania, H. C. Englert, M. Hropot, R. Warth, W. Rohm, M.

100

Bleich, R. Greger, Pflugers-Arch - Eur. J. Physiol (1995) 429: 517 - 530.

Bránění sekreci žaludeční kyseliny, protivředové působení

Metoda: Vysokotlaké perfuze krysího žaludku byly provedeny jak popsali Berglindh a Obrink (1) a za použití některých modifikací, jak byly uvedeny na jiném místě (2) . Samci a samice králíků o hmotnosti 2-3 kg byli bezbolestně usmrceni v narkóze cervikální dislokací a žaludky byly perfundovány jak je popsáno v literatuře (1) . Sliznice žaludečního fundu byla oddělena škrabkou a rozstříhána nůžkami. Na takto získané fragmenty sliznice se působilo kolagenasou v koncentraci 1 mg / ml v médiu, které obsahovalo 100 mmol chloridu sodného, 5 mmol chloridu draselného, 0,5 mmol dihydrogenfosforečnanu sodného, 1 mmol hydrogenfosforečnanu sodného, 1 mmol chloridu vápenatého, 1,5 mmol chloridu hořečnatého, 20 mmol hydrogenuhličitanu sodného, 20 mmol HEPES, 2 mg / ml glukosy a 1 mg / ml králičího albuminu, po dobu 30 až 45 minut při teplotě 37° C, přičemž pH směsi bylo upraveno pomocí Tris-pufru na hodnotu 7,4. Žaludeční žlázky (gastric glands) byly přefiltrovány přes nylonovou síú pro odstranění větších fragmentů a třikrát promyty inkubačním médiem. Poté byly žlázky suspendovány v médiu v koncentraci 2 - 4 mg suché hmotnosti / ml.

Jako měřítko schopnosti žaludečních žlázek tvořit kyselinu byla stanovena akumulace ¹⁴C-aminopyrinu (¹⁴C-AP) (3) . Za tím účelem byly vzorky suspenze žlázek o objemu 1 ml inkubovány s 1 /xmolem (200 000 cpm; pulzů za minutu) ¹⁴C-aminopyrinu a testovanou sloučeninou a udržovány po dobu 20 - 30 minut při teplotě 37° C za třepání ve vodní lázni. Poté byl přidán histamin (100 μτηοΐ) , dbcAMP (0,3 nebo 1 mmol) nebo karbachol (100 μπιοί) a následovala druhá inkubace po dobu 30 - 45 minut. Inkubace byla poté ukončena centrifugaci vzorků po dobu 0,5 minuty. Supernatant byl oddělen a získané

101 pelety rozpuštěny v 1 ml hydroxidu sodného. Vzorky pelet a supernatantu byly změřeny přístrojem měřícím scintilaci. AP-poměr intraglandulární a extraglandulární radioaktivity byl vypočítán jak popsali Sack a Spenney (4). Všechna stanovení byla provedena třikrát.

Výsledky: 6-kyan-4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-2,2-dimethyl -3 -chromanol způsoboval na koncentraci závislou inhibici stimulované akumulace aminopyrinu s hodnotami IC₅₀ rovnými 20 μτηοΐ po stimulaci histaminem a dbcAMP, jakož i s hodnotou 5 μτηοΐ po stimulaci karbacholem.

Literatura:

1. Berghlind, T. , Obrink, K.J., A method for preparing isolated glands from the rabbit gastric mucosa, Acta Physiol. Scan. 96, 150 - 159 (1976);

2. Herling, A. W. , Becht, Μ. , Kelker, W. , Ljungstrom, M.,

Bickel, M., Inhibition of ¹⁴C-aminopyrine accumulation in isolated rabbit gastric glands by the H₂-receptor antagonist HOE 760 (TZU-0460). Agents and Actions 20:

- 39 (1987);

3. Berghlind, T., Helander, H. F., Obrink, K. J., Effect of secretagogues on oxygen consumption, aminopyrine accumulation and morphology in isolated gastric glands. Acta Physiol. Scand. 97 401 - 414 (1976);

4. Sack, J., Spenney, J.G., Aminopyrine accumulation by mammalian gastric glands: an analysis of the technique. Am. J. Physiol. 243: G 313 - G 319 (1982).

ING. JAN KUBÁT patentový zástupce

Claims (18)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Chromany obecného vzorce I

   Z.6 /

   9 V.

   s V.s

   A-o » /* (I) ve kterém symboly R¹ a R² nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, skupinu C_pF_2p+1/ alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylaminoskupinu a methylsulfonylovou skupinu, a p má hodnotu 1, 2 nebo 3, nebo symboly R¹ a R² společně tvoří alkylenový řetězec se 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomy uhlíku,

   R³ znamená skupinu R⁹-CnH2n [NR¹¹] m-,

   R⁹ představuje atom vodíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, n má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10, m má hodnotu 0 nebo 1, a

   R¹¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1,
2. 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku,

   103 nebo R¹¹ společně s R⁹ tvoří alkylenovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, přičemž jedna skupina CH₂ ve skupině C_nH_2n může být nahrazena atomem kyslíku, skupinou -SO_q nebo -NR¹⁰, q má hodnotu 0, 1 nebo 2, a

   R¹⁰ představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

   R⁴ znamená skupinu R¹²-C_rH_2r,

   R¹² představuje atom vodíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, piperidylovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, N-morfolinoskupinu, N-methylpiperazinoskupinu, skupinu C_pF_2p+i, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminoskupinu, a r má hodnotu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,

   13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 nebo 20, přičemž jedna skupina CH₂ ve skupině C_rH_2r může být nahrazena atomem kyslíku, skupinou -C=C-, -C=C-, -CO-,

   -C0-0-, -SOg- nebo -NR¹⁰-, q má hodnotu 0, 1 nebo 2, a

   R¹⁰ představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, a symboly R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nezávisle na sobě znamenají vždy atom

   104 vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, skupinu -C₂F₅, -C₃F₇, -N_3z -NO₂, -CONR¹³R¹⁴, -COOR¹⁵,

   R¹⁶-C_sH_2s-Y- nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, sulfamoylovou skupinu a methylsulfonylovou skupinu, symboly R¹³ a R¹⁴ nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku,

   R¹⁵ znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo skupinu -C_uH_2u-NR¹³R¹⁴, u má hodnotu 2 nebo 3,

   R^1S představuje atom vodíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, skupinu

   -COOR¹⁵, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, piperidylovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, N-morfolinoskupinu, N-methylpiperazinoskupinu, skupinu C_tF_2t+1 nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, sulfamoylovou skupinu a methylsulfonylovou skupinu,

   105

   má hodnotu 0, 1, 2, 3 , 4, 5 nebo 6, t má hodnotu 1, 2 nebo 3, a znamená skupinu so_q, -C0-, -SOj-NR¹

   nebo -CO-NR¹⁰, přičemž však R⁶ nemůže znamenat skupinu -OCF₃ nebo -OC₂F_S, a jejich fyziologicky přijatelné soli.

   2. Chromany obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých symboly R¹ a R² nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, společně tvoří alkylenový řetězec se 4 nebo 5 atomy uhlíku, nebo představují vždy fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, sulfamoylovou skupinu a methylsulfonylovou skupinu,

   R³ znamená skupinu R⁹-CnH2n [NR¹¹] m-,

   R⁹ představuje atom vodíku, n má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, m má hodnotu 0 nebo 1, a

   R¹¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,

   R⁴ znamená skupinu R¹²-C_rH_2r,

   R¹² představuje atom vodíku, cykloalkylovou skupinu s

   5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, pyridylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná

   106 *

   jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu a methylsulfonylovou skupinu, a r má hodnotu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10, přičemž jedna skupina CH₂ ve skupině C_rH_2r může být nahrazena atomem kyslíku, skupinou -CO-, -CO-O- nebo

   -so_g-, q má hodnotu 0, 1 nebo 2, a symboly R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu -CONR¹³R¹⁴, -COOR¹⁵, R¹⁶-C_sH_2s-Y- nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituované nebo substituovaná jedním substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru a trifluormethylovou skupinu, symboly R¹³ a R¹⁴ nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku,

   R¹⁵ znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo skupinu -C_uH_2u-NR¹³R¹⁴, u má hodnotu 2 nebo 3,

   R^1S představuje atom vodíku, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku, skupinu C_tF_2t+1 nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituované nebo substituovaná jedním substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, sulfamoylovou skupinu a methylsulfonylovou skupinu,

   107

   t má hodnotu 1, 2 nebo 3, s má hodnotu 0, 1, 2, 3 nebo 4, Y znamená skupinu nebo -CO-NR¹⁰, so, Z -CO-, -SO₂-NR¹⁰-, -0-, -NR¹⁰ q má hodnotu 0, 1 nebo 2, a

   R¹⁰ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, přičemž však R⁶ nemůže znamenat skupinu -OCF₃ nebo -OC₂F₅.
3. 3. Chromany obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, ve kterých symboly R¹ a R² nezávisle na sobě představují vždy trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituované nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, sulfamoylovou skupinu a methylsulfonylovou skupinu,

   R³ znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminoskupinu nebo diethylaminoskupinu,

   R⁴ znamená skupinu R¹²-C_rH_2r,

   R¹² představuje atom vodíku, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu, a r má hodnotu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8, přičemž jedna skupina CH₂ ve skupině C_rH_2r může být nahrazena atomem kyslíku, skupinou -CO-, -CO-O- nebo

   -so,-,

   - 108 * q má hodnotu 0, 1 nebo 2, a symboly R^s, R⁶, R⁷ a R⁸ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu -COOR¹⁸, R¹⁶-C_sH_2s-Ynebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom fluoru a atom chloru,

   R¹⁵ znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo skupinu -C_uH_2u-NR¹³R¹⁴, u má hodnotu 2 nebo 3, symboly R¹³ a R¹⁴ nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku,

   R¹⁶ představuje atom vodíku, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,

   s má hodnotu 0, 1, 2, 3 nebo 4, Y znamená skupinu nebo -CO-NR¹⁰, so_g, -CO-, -SO₂-NR¹⁰-, -0-, -NR¹⁰ q má hodnotu 0, 1 nebo 2, a

   R¹⁰ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, přičemž však R⁶ nemůže znamenat skupinu -OCF₃.
4. 4. Chromany obecného vzorce I podle nároků 1 až 3, vybrané ze skupiny zahrnující

   4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-6-fluor-2,2-dimethylchroman,
5. 6-kyan-4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-2,2-dimethylchroman, 4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-6-methoxykarbonyl-2,2-di109 methylchroman,

   6- kyan-4-[N-ethylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluorbutyl)]amino-2,2-dimethylchroman,

   4-(N-butyl-N-ethylsulfonyl)amino-6-kyan-2,2-dimethylchroman, 4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-2,2,6-trimethylchroman,
6. 7- chlor-4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-6-fluor-2,2-dimethylchroman,

   6,7-dichlor-4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-2,2-dimethylchroman ,

   4-(N-butyl-N-ethylsulfonyl)amino-6-fluor-2,2-dimethylchroman, 4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-6-fluor-2,2-tetramethylenchroman,

   4-[N-ethylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluorbutyl)]amino-6-fluor-2,2-dimethylchroman,

   4-(N-ethylsulfonyl-N-hexyl)amino-6-fluor-2,2-dimethylchroman, a

   6-ethyl-4-[N-ethylsulfonyl-N-(4,4,4-trifluorbutyl)]amino-2,2-dimethylchroman.

   5. Způsob přípravy chromanu obecného vzorce I podle nároku 1, v y z načuj ící se t í m , že se a) sloučenina obecného vzorce II

   ve kterém mají symboly R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ výše uvedené významy a L představuje nukleofugní odstupující skupinu obvyklou pro alkylaci, zvláště atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CH₃SO₂-O-, nebo p-toluensulfonyloxylový zbytek, podrobí reakci se sulfonamidem obecného vzorce III nebo jeho

   -A

   110 solí 'R3 (III) ve kterém mají symboly R³ a R⁴ výše uvedené významy a M představuje atom vodíku nebo výhodně atom kovu, obzvláště výhodně lithia, sodíku nebo draslíku, nebo že se

   b) sloučenina obecného vzorce IV (IV) ve kterém mají symboly R¹, R², R⁴, R^s, R⁶, R⁷ a R⁸ výše uvedené významy, podrobí reakci s derivátem sulfonové kyseliny obecného vzorce V

   R³-SO₂-W (V) ve kterém má R³ výše uvedený význam a W představuje nukleofugní odstupující skupinu, jako atom fluoru, atom bromu nebo 1-imidazolylovou skupinu, zvláště však atom chloru, nebo že se

   c) sloučenina obecného vzorce VI

   M °W° _ \ /S.

   R5 N

   U^{r2 0} R1 (VI)

   111 ve kterém mají symboly R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a M výše uvedené významy, podrobí alkylační reakci s alkylačním činidlem obecného vzorce VII

   R -L (VII) ve kterém má symbol R⁴ výše uvedený význam s výjimkou atomu vodíku a L má výše uvedený význam, nebo že se

   d) v chromanu obecného vzorce I ve kterém maj í symboly R¹ až R⁴ výše uvedené významy, provede elektrofilní substituční reakce v alespoň jedné z poloh R⁵ až R⁸, přičemž substituentem v této poloze je atom vodíku a zbývající substituenty R⁵ až R⁸ mají výše uvedené významy.

   6. Použití chromanu obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva k blokování K⁺-kanálu, který je otevírán cyklickým adenosinmonofosfátem, cAMP.

   7. Použití chromanu obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva k inhibici sekrece žaludeční kyseliny.
7. 8. Použití chromanu obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčení vředů žaludku a střevního traktu, zvláště dvanáctníku.
8. 9. Použití chromanu obecného vzorce I podle nároku 1

   - 112 pro přípravu léčiva k léčení refluxní esofagitidy.
9. 10. Použití chromanu obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčení průjmových onemocnění.
10. 11. Použití chromanu obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčení a zabraňování všem typům arytmií, včetně ventrikulárních a supraventrikulárních arytmií.
11. 12. Použití chromanu obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva ke kontrole reentry-arytmií a k zabránění náhlé srdeční smrti v důsledku komorové fibrilace.
12. 13. Léčivo, vyznačující se tím , že obsahuje účinné množství chromanu obecného vzorce I podle jednoho z nároků 1 až 4.

    (Ia) ve kterém

    R^A představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, skupinu -O(CO) -alkyl s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo -O-SO₂-alkyl s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,

    R^b znamená atom vodíku, nebo symboly R^a a R^b společně tvoří vazbu,

    113 symboly R¹ až R⁴ mají významy uvedené v nároku 1, a

    R^c představuje kyanoskupinu, acylovou skupinu s 1, 2, 3,

    4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, nitroskupinu nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, pro přípravu léčiva k blokování K⁺-kanálu, který je otevírán cyklickým adenosinmonofosfátem, cAMP.
13. 15. Použití chromanu obecného vzorce la podle nároku 6 pro přípravu léčiva k inhibici sekrece žaludeční kyseliny.
14. 16. Použití chromanu obecného vzorce la podle nároku 6 pro přípravu léčiva k léčení vředů žaludku a střevního traktu, zvláště dvanáctníku.
15. 17. Použití chromanu obecného vzorce la podle nároku 6 pro přípravu léčiva k léčení refluxní esofagitidy.
16. 18. Použití chromanu obecného vzorce la podle nároku 6 pro přípravu léčiva k léčení a zabraňování všem typům arytmií, včetně ventrikulárních a supraventrikulárních arytmií.
17. 19. Použití chromanu obecného vzorce la podle nároku 6 pro přípravu léčiva ke kontrole reentry-arytmií a k zabránění náhlé srdeční smrti v důsledku komorové fibrilace.
18. 20. Použití 6-kyan-4-(N-ethylsulfonyl-N-methyl)amino-2,2-dimethyl-3-chromanolu jako chromanu obecného vzorce la podle nároku 6 pro přípravu léčiva k inhibici sekrece žaludeční kyseliny.