CN103012380B - 一种色满类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
发明公开了一种色满类化合物及其制备方法和在制药中的应用。该化合物通式（Ⅰ）所述化合物或其药用盐，式中，R为各种取代的基团，优选为烷基，氟，氯，溴，烷氧基；X为各种取代的含氮六元环，优选为4-叔丁氧基哌嗪基，4-甲基哌嗪基，哌啶基，苯基哌嗪基，邻甲氧基苯基哌嗪基。该化合物可用于抗心律失常的药物，该化合物制备方法反应条件温和，原料便宜易得，操作及后处理简单。
Description
技术领域
本发明涉及色满类衍生物、制备方法与作为抗心律失常药物的应用，属于抗心律失常药物技术领域。
背景技术
心律失常指心律起源部位、心搏频率、节律以及冲动传导等任一项异常所引起的心脏节律的异常。随着心血管病的快速上升，心律失常发生率相应增多，约占心血管疾病的20%。临床常见的心律失常有窦性心动过速、窦性心动过缓、期前收缩（早博）、阵发性室上性心动过速、阵发性室性心动过速及房室传导阻滞等表现及冲动传导等任一项异常所引起的心脏节律的异常。
根据Vaughan Williams分类法，目前的抗心律失常药物可分为四类：I类为钠通道阻滞药，II类为β受体阻断药，Ⅲ类为延长动作电位时程（APD）和有效不应期(ERP)的药物，IV类为钙通道阻滞药。
Ⅰ类抗心律失常药可能增加心肌梗死后高危病人的病死率,因而人们把注意力更多集中到Ⅲ类抗心律失常药物上来,Ⅲ类抗心律失常药物胺碘酮、索他洛尔由于对多种离子通道有阻断作用，抗心律失常作用强、适用范围广、不良反应相对较小，成为抗心律失常药的选择热点，使抗心律失常药明显地从Ⅰ类转向Ⅲ类。III类抗心律失常药物可通过作用在hERG K+通道,延长动作电位时程,延长有效不应期,从而发挥抗心律失常作用。
Ⅲ类抗心律失常药物的作用机制为特异性地延迟整流性钾电流(IK)，包括快速激活钾通道电流(IKr)，慢速激活钾通道电流(IKs)，延长心肌动作电位时程(APD)及有效不应期(ERP)，有效地终止各种微折返。
目前对于Ⅲ类抗心律失常药物有两种分类方法。
一种是根据阻滞钾电流类型的不同，可以分为三类：（1）单纯型IKr阻滞剂，这类药物仅阻滞IKr，该类选择性IKr阻滞剂存在以下缺点：负性频率依赖性，即心率慢时，药物对APD的延长作用很明显，而当心率加快时对APD的延长效应减弱，甚至消失。另一方面，APD的过度延长使Ca2+在2相平台期内流增多，引发早后电位(Early AfterDepolarization,EAD)，易恶化为室颤。故当心率慢时，APD的延长呈失控性，造成尖端扭转型室性心动过速(Torsadede points,Tdp)，这是该类抗心律失常药物产生严重致心律失常副作用的主要原因；在心律加快及激动β-受体时，该类药物的抗心律失常作用减弱。这是由于IKr被阻滞后心脏QT波延长，使APD及ERP明显缩短，进而引起慢速激活钾通道电流(IKs)强烈的上 调反应所致。代表药物主要有索他洛尔(sotalol)、多非利特(dofetilide)、司美利特(sematilide)、阿英兰特(almokalant)、ibutilide、E-4031、MK-4999和MS-551等。（2）单纯型IKs阻滞剂，这类药物仅阻滞IKs，具有正性频率依赖性，即心率增加时对APD和ERP延长作用明显，而在心率减慢时对APD和ERP的延长作用减弱，致心律失常作用弱于IKr阻滞剂。因此其安全性高于单纯型IKr阻滞剂。（3）复合型Ⅲ类抗心律失常药物，该类药物可同时阻滞IKr和IKs，病变心肌中涉及多种离子通道病变，胺碘酮的疗效和安全性已在临床上得到证实，所以以胺碘酮为代表的复合型Ⅲ类抗心律失常药物对多离子通道进行调节成为目前研究的热点，研究表明胺碘酮对IK、INa、ICa及α、β受体均有阻滞作用。复合型Ⅲ类抗心律失常药物又可分为4大类：①无钙通道阻滞作用类，如Tedisamil；②有阻滞钙通道作用类，如Azimilide、胺碘酮、BRL232872等；③有β受体阻滞作用类，如d2索他洛尔、胺碘酮等；④有α受体阻滞作用类，如胺碘酮、CPU286017等。
目前抗心律失常药物的主要研究方向是寻求药效好且无致心律失常副作用的复合型抗心律失常药。复合型抗心律失常药包括：(1)同时阻滞快速激活钾通道电流(IKr)和慢速激活钾通道电流(IKs)的药物；(2)同时阻滞快速激活钾通道电流(IKr)和其它离子通道的药物。
众所周知，作为跨膜离子通道，IKr钾通道（hERG离子通道）和IKs钾通道（KvLQT1或称KCNQ1）的三维结构很难进行直接测定，因此从配体结构的角度对IKr和IKs钾通道阻滞剂分子进行设计，成为了此类化合物合理设计的主要内容。
为了进一步保证所设计的化合物能与IKr和IKs延迟整流钾通道结合，选取新设计的化合物重新进行分子建模，经分子对接、分子力学和分子动力学模拟等进行化合物优化，以验证其优势构象是否与IKr和IKs延迟整流钾通道的活性位点吻合。新设计的化合物在与IKr和IKs延迟整流钾通道结合时，都可与结合位点左右的残基产生强烈的疏水、阳离子-π和π–π等作用，而且更有令人振奋的是，新引入的三氮唑结构还可以与结合位点产生氢键作用，这可能提高目标化合物对IKr和IKs延迟整流钾通道的亲和力。
本专利综合运用基于靶点结构和基于配体结构的药物分子设计方法，总结归纳具有对IKr和IKs钾通道阻滞作用的化合物特征及其余的通道结合模式信息，同时结合药物的类药性原则和ADMET性质等原则，设计、合成具有全新结构类型的抗心律失常药--三氮唑类化合物，并对其生物活性进行系统评价，以期获得研究抗心律失常的工具药分子，并获得高选择性的新型抗心律失常药物先导化合物，为进一步的抗心律失常药物研发奠定基础。
发明内容
本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种色满类化合物及其制备方法以及在制备抗心律失常药物中的应用。
本发明针对IKr和IKs延迟整流钾通道，利用计算机辅助药物设计原理设计合成出一系列新型色满类及其盐酸盐，结构通式如下：
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
一种色满类化合物，具有结构通式（Ⅰ）或其盐酸盐
式中，R为各种取代的基团，X为各种取代的含氮六元环。
优选地，R为C1-3烷基，氟，氯，溴，或C1-3烷氧基；X为4-叔丁氧基羰基哌嗪基，4-甲基哌嗪基，哌啶基，吗啉基，苯基哌嗪基，或邻甲氧基苯基哌嗪基。
进一步地，本发明的色满类化合物是下述化合物：
N-(6-氟-4-色满基)-2-[4-(4-苯基哌嗪基)甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺(8a-1)，
N-(6-氟-4-色满基)-2-[4-[(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺(8a-2)，
N-(6-氟-4-色满基)-2-(4-吗啉基甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑)-乙酰胺盐酸盐(8a-3)，
N-(6-氟-4-色满基)-2-(4-哌啶基甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑)-乙酰胺盐酸盐(8a-4)，
N-(6-氟-4-色满基)-2-[4-(4-甲基哌嗪基)甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺盐酸盐(8a-5)，
N-(6-氟-4-色满基)-2--[4-（(4-叔丁氧羰基)哌嗪基）甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺盐酸盐(8a-6)，
N-(6-氯-4-色满基)-2-[4-(4-苯基哌嗪基)甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺(8b-1)，
N-(6-氯-4-色满基)-2-[4-[(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺(8b-2)，
N-(6-氯-4-色满基)-2-(4-吗啉基甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑)-乙酰胺盐酸盐(8b-3)，
N-(6-氯-4-色满基)-2-(4-哌啶基甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑)-乙酰胺盐酸盐(8b-4)，
N-(6-氯-4-色满基)-2-[4-(4-甲基哌嗪基)甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺盐酸盐(8b-5)，
N-(6-氯-4-色满基)-2-[4-（(4-叔丁氧羰基)哌嗪基）甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺盐酸盐(8b-6)，
N-(6-溴-4-色满基)-2-[4-(4-苯基哌嗪基)甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺(8c-1)，
N-(6-溴-4-色满基)-2-[4-[(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺 (8c-2)，
N-(6-溴-4-色满基)-2-(4-吗啉基甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑)-乙酰胺盐酸盐(8c-3)，
N-(6-溴-4-色满基)-2-(4-哌啶基甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑)-乙酰胺盐酸盐(8c-4)，
N-(6-溴-4-色满基)-2-[4-(4-甲基哌嗪基)甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺盐酸盐(8c-5)，
N-(6-溴-4-色满基)-2-[4-（(4-叔丁氧羰基)哌嗪基）甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺盐酸盐(8c-6)，
N-(6-甲氧基-4-色满基)-2-[4-(4-苯基哌嗪基)甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺(8d-1)，
N-(6-甲氧基-4-色满基)-2-[4-[(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺(8d-2)，
N-(6-甲氧基-4-色满基)-2-(4-吗啉基甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑)-乙酰胺盐酸盐(8d-3)，
N-(6-甲氧基-4-色满基)-2-(4-哌啶基甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑)-乙酰胺盐酸盐(8d-4)，
N-(6-甲氧基-4-色满基)-2-[4-(4-甲基哌嗪基)甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺盐酸盐(8d-5)，
N-(6-甲氧基-4-色满基)-2-[4-（(4-叔丁氧羰基)哌嗪基）甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺盐酸盐(8d-6)，
N-(6-甲基-4-色满基)-2-[4-(4-苯基哌嗪基)甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺(8e-1)，
N-(6-甲基-4-色满基)-2-[4-[(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺(8e-2)，
N-(6-甲基-4-色满基)-2-(4-吗啉基甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑)-乙酰胺(8e-3)，
N-(6-甲基-4-色满基)-2-(4-哌啶基甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑)-乙酰胺(8e-4)，
N-(6-甲基-4-色满基)-2-[4-(4-甲基哌嗪基)甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺(8e-5)，
N-(6-甲基-4-色满基)-2-[4-（(4-叔丁氧羰基)哌嗪基）甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺(8e-6)。
本发明所提供的一种色满类化合物的制备方法，其中通式Ⅰ的制备方法包括以下步骤：
（1）以取代的哌嗪、哌啶或吗啉为原料，在碱性条件和溴丙炔作用下生成N-取代哌嗪基丙炔，然后冰浴下滴加HCl/EtOH溶液，得到N-取代哌嗪基丙炔盐酸盐；所述取代的哌嗪为4-叔丁氧基羰基哌嗪，4-甲基哌嗪，苯基哌嗪基，或邻甲氧基苯基哌嗪；
（2）以对位取代的苯酚与3-氯丙酸在碱性水溶液中加热反应，得到（3-取代苯氧基)乙酸；所述取代苯酚选自对氯苯酚，对溴苯酚，对氟苯酚，对甲基苯酚，或对羟基苯甲醚；
（3）以（3-取代苯氧基)乙酸为原料，与多聚磷酸反应得到各种6-取代的色满酮；
（4）以6-取代的色满酮为原料与盐酸羟胺，在碱性环境中反应，得到6-取代的色满肟；
（5）以6-取代的色满肟经由醋酸/锌还原成为4-取代的色满胺，再与氯乙酰氯反应生成2-氯-N-(6-取代色满基)乙酰胺；
（6）以2-氯-N-(6-取代色满基)乙酰胺与叠氮化钠反应生成2-叠氮基-N-(4-取代色满基)乙酰胺；
（7）将叠氮乙酰胺和N-取代哌嗪基丙炔盐酸盐溶于甲醇和水混合液中，在抗坏血酸钠和硫酸铜作用下，避光搅拌后，经常规手段分离纯化得到目标化合物N-(6-取代-色满基)-2-[4-(4-取代哌嗪基)甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺类衍生物。
上述反应步骤中，各原料的投料摩尔比根据化学反应式或本领域常识手段即可确定。具体而言：
步骤（1）中取代的哌嗪、哌啶或吗啉与溴丙炔的摩尔比为(1-1.5):1，优选1.2:1。
步骤（2）中对位取代的苯酚和3-氯丙酸的摩尔比为(0.8-1.2):1，优选1:1。
步骤（3）中（3-取代苯氧基)乙酸和多聚磷酸的摩尔质量比为(15-25)mmol:100g，优选20mmol:100g。
步骤（4）中6-取代的色满酮和盐酸羟胺的摩尔比为10:(15-25)，优选10:20。
步骤（5）中6-取代的色满肟经和锌的摩尔比为10:(40-60)，优选10:50；6-取代的色满胺和氯乙酰氯的摩尔比为10:(15-25)，优选10:20。
步骤（6）中2-氯-N-(6-取代色满基)乙酰胺与叠氮化钠的摩尔比为1.0:(2.0-3.0)。优选1.0:2.5。
步骤（7）中2-氯-N-(6-取代色满基)乙酰胺和N-取代哌嗪基丙炔盐酸盐的摩尔比为1.0:(0.8-1.2)，优选1.0:1.0。
下面进一步说明本发明的技术方案：
色满类化合物的合成路线如下：
试剂及条件：（a）.KOH，KI，蒸馏水，120℃，4h。（b）多聚磷酸，60℃，4h。（c）2.盐酸羟胺，NaCO3，20h。（d）1、醋酸，锌粉，室温24h。（e）氯乙酰氯，K2CO3，CH2Cl2，0℃，2h。（f）NaN3，乙腈，80℃，6h。（g）K2CO3，丙酮，室温，12h。（h）抗坏血酸钠，0.5mol/L硫酸铜溶液，室温24h。
1.中间体（1）制备方法：
将KOH固体蒸馏水,平均分成两份。将对氟苯酚加入半份KOH溶液，搅拌至完全溶解，得溶液1。将KI，3-氯丙酸，溶于剩余的KOH溶液中，在烧杯中搅拌30min，得溶液2。将溶液2缓慢滴加到溶液1中，设定油浴温度为120℃，加热回流6h。将反应液倾入20mL冰水中，以浓盐酸调节pH为2，产生黄色沉淀。用乙酸乙酯（50mL×3）萃取，合并有机层，再以饱和NaHCO3（50mL×3）萃取，合并水层，用浓盐酸调节pH3-4，有白色固体生成，抽滤，冰水洗涤，真空干燥得（3-取代苯氧基)乙酸；
2.中间体（2）的制备方法：
将(3-取代苯氧基)乙酸及多聚磷酸加入到三颈烧瓶中，加热至60℃，搅拌4h后停止加热，冰浴的条件下加入适量碎冰，继续搅拌10分钟。将反应液用乙酸乙酯（50mL×3）萃取，合并有机层。用无水NaSO4干燥。过滤，浓缩，干燥得6-取代的色满酮；
3.中间体（3）的制备方法：
将盐酸羟胺溶于无水乙醇中，将Na2CO3溶于少量蒸馏水中，再将其滴加到盐酸羟胺的乙醇溶液中。将6-取代的色满酮分次加入到上述混合溶液中。室温搅拌16h。旋去部分溶剂， 加入蒸馏水，用CH2Cl2萃取，合并有机层。浓缩，干燥得6-取代的色满肟；
4.中间体（5）的制备方法：
将6-取代的色满肟溶于冰醋酸中，分次加入Zn粉，室温搅拌24h，滤去锌粉，用乙醇洗滤饼，合并滤液。旋干得6-取代的色满胺，加入CH2Cl2及K2CO3粉末。将氯乙酰氯溶于少量CH2Cl2中，在冰浴下缓慢滴加至反应液中，搅拌2h。将溶剂减压蒸干，加入蒸馏水，用CH2Cl2萃取，用无水MgSO4干燥过夜。滤去MgSO4，滤液减压蒸干得2-氯-N-(6-取代色满基)乙酰胺；
5.中间体（7）的制备方法：
将N-取代哌嗪和无水碳酸钾粉末，及丙酮40mL置于双颈瓶中，在氮气保护下缓慢加入溴丙炔，室温搅拌12h。反应液用CH2Cl2萃取，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，旋干溶剂，柱层析得N-取代哌嗪基丙炔，然后冰浴下滴加HCl/EtOH溶液，得到N-取代哌嗪基丙炔盐酸盐；
6.目标化合物（8）的制备方法：
将2-氯-N-(6-取代色满基)乙酰胺，及乙腈加入到烧瓶中，加入KI室温搅拌30min，再加入NaN3，80°C搅拌6h，减压蒸去部分溶剂，加入30mL蒸馏水，以CH2Cl2萃取，饱和NaCl溶液洗涤,无水Na2SO4干燥。抽滤，滤液减压蒸干，得到2-叠氮-N-(6-取代色满基)乙酰胺，加入甲醇溶解澄清，再依次加入N-取代哌嗪基丙炔盐酸盐，抗坏血酸钠，0.5N CuSO4水溶液，室温避光搅拌12h，减压蒸去部分溶剂，加入30mL蒸馏水，用CH2Cl2萃取，用饱和NaCl溶液洗涤,无水Na2SO4干燥。抽滤，滤液减压蒸干，得到目标化合物N-(6-取代-色满基)-2-[4-(4-取代哌嗪基)甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺类衍生物。
同时，本发明还涉及上述色满类化合物在制备抗心律失常的药物中的应用。
一种抗心律失常药物组合物，包括如上述的色满类化合物，和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
可以是一种适于口服给予哺乳动物的药物组合物，包括上述的色满类化合物，和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
也可以是一种适于胃肠外给予哺乳动物的药物组合物，包括上述的色满类化合物，和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实例一：N-(6-氟-4-色满基)-2-[4-(4-苯基哌嗪基)甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺(8a-1)的制备：
(3-氟苯氧基)乙酸的合成（1a）：
将KOH固体12.34g（220mmol）溶于40mL蒸馏水,平均分成两份。将对氟苯酚11.21g（100mmol）加入到100mL圆底烧瓶中，加入20mLKOH溶液，搅拌至完全溶解，得溶液1。将KI16.6g（100mmol），3-氯丙酸10.85g（100mmol），溶于剩余的20mLKOH溶液中，在烧杯中搅拌30min，得溶液2。将溶液2缓慢滴加到溶液1中，设定油浴温度为110℃，加热回流6h。将反应液倾入20mL冰水中，以浓盐酸调节pH为2，产生黄色沉淀。用乙酸乙酯（50mL×3）萃取，合并有机层，再以饱和NaHCO3（50mL×3）萃取，合并水层，用浓盐酸调节pH3-4，有白色固体生成，抽滤，冰水洗涤，真空干燥。称重3.87g，yield:21%,m.p:84-86°C。
6-氟-4-色满酮的合成(2a)：
将上一步的原料(3-氟苯氧基)乙酸3.68g(20mmol)及多聚磷酸100g加入到250mL的三颈烧瓶中，加热至60℃，搅拌4h后停止加热，冰浴的条件下加入等体积碎冰，继续搅拌10分钟。将反应液用乙酸乙酯（50mL×3）萃取，合并有机层。用无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩，干燥得2.76g白色针状结晶，yield:83%,m.p:118-120°C。
(E)-6-氟-4-色满肟的合成（3a）：
将盐酸羟胺1.39g(20mmol)溶于50mL无水乙醇中，将Na2CO31.05g(20mmol)溶于10mL蒸馏水中，再将其滴加到盐酸羟胺的乙醇溶液中。将6-氟-4-色满酮1.66g(10mmol)分次加入到上述混合溶液中。室温搅拌16h。旋去部分溶剂，加入蒸馏水，用CH2Cl2（50mL×3）萃取，合并有机层。浓缩，干燥得1.54g白色粉末，yield:85%,m.p:108-110°C。
2-氯-N-(6-氟-4-色满基)乙酰胺的合成（5a）：
将中间体(E)-6-氟-4-色满肟1.81g(10mmol)溶于20mL冰醋酸中，分次加入Zn粉3.27g(50mmol)，室温搅拌24h，滤去锌粉，用乙醇洗滤饼，合并滤液。旋干得黄色油状物4a，直接进行下一步反应。将油状物转移至100mL烧瓶中加入重蒸CH2Cl230mL及干燥K2CO3粉末2.76g（20mmol）。将氯乙酰氯2.26g（20mmol）溶于15mL CH2Cl2中，在冰浴下缓慢滴加至反应液中。滴毕，室温反应至TLC检测无原料中间体4a。将溶剂减压蒸干，加入40mL蒸馏水，用CH2Cl2萃取（40mL×3），合并有机层，用无水MgSO4干燥过夜。滤去MgSO4，滤液减压蒸干得白色针状结晶1.27g，两步反应收率为52%，m.p:129-131°C。
1-苯基-4-丙炔基哌嗪(7a)：
4-苯基哌嗪3.91g（24mmol）中加入无水K2CO3粉末3.32g（24mmol）及丙酮40mL，在氮气保护下缓慢加入溴丙炔2.38g（20mmol），室温搅拌12h。蒸去大部分溶剂，加入40mL 蒸馏水,用CH2Cl2萃取（40mL×3），合并有机层，用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，旋干溶剂，柱层析得淡黄色固体3.16g，收率为80%，m.p:46-48°C。
N-(6-氟-4-色满基)-2-[4-(4-苯基哌嗪基)甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺(8a-1)：
中间体5a0.24g（1.0mmol）中加入乙腈15mL，固体完全溶解，加入KI0.17g(1mmol)室温搅拌30min，再加入NaN30.16g（2.5mmol），80°C搅拌6h，减压蒸去部分溶剂，加入30mL蒸馏水，以CH2Cl2萃取（30mL×3），合并有机层，饱和NaCl溶液洗涤（40mL×2）,无水Na2SO4干燥。抽滤，滤液减压蒸干，得到黄色固体6a，加入14mL甲醇溶解澄清，再依次加入中间体7a0.2g（1.0mmol，溶于2mL甲醇），抗坏血酸钠0.1g（0.5mmol，溶于2mL蒸馏水），0.5N CuSO4（0.1mL，0.05mmol），室温避光搅拌12h，减压蒸去部分溶剂，加入30mL蒸馏水，用CH2Cl2萃取（40mL×3），CH2Cl2层用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥过夜。抽滤，减压蒸干溶剂，得到黄色固体，柱层析得白色固体0.2g，收率为43%，m.p:97-99°C。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.75(s,1H),7.03～6.98(m,2H),6.93(d,J=4.2Hz,2H),6.89～6.83(m,2H),6.80～6.72(m,2H),6.70(d,J=7.8Hz,1H),5.17～5.11(m,3H),4.23～4.16(m,1H),4.11～4.04(m,1H),3.85(s,3H),3.78(s,2H),3.09(br.s,4H),2.75(br.s,4H),2.24～2.14(m,1H),2.03～1.93(m,1H)。ESI-MS:[M+H]+:451.2。
实例二：N-(6-氟-4-色满基)-2-[4-[(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺(8a-2)：
(3-氟苯氧基)乙酸的合成（1a）：
将KOH固体12.34g（220mmol）溶于40mL蒸馏水,平均分成两份。将对氟苯酚11.21g（100mmol）加入到100mL圆底烧瓶中，加入20mLKOH溶液，搅拌至完全溶解，得溶液1。将KI16.6g（100mmol），3-氯丙酸10.85g（100mmol），溶于剩余的20mLKOH溶液中，在烧杯中搅拌30min，得溶液2。将溶液2缓慢滴加到溶液1中，设定油浴温度为110℃，加热回流6h。将反应液倾入20mL冰水中，以浓盐酸调节pH为2，产生黄色沉淀。用乙酸乙酯（50mL×3）萃取，合并有机层，再以饱和NaHCO3（50mL×3）萃取，合并水层，用浓盐酸调节pH3-4，有白色固体生成，抽滤，冰水洗涤，真空干燥。称重3.87g，yield:21%,m.p:84-86°C。
6-氟-4-色满酮的合成(2a)：
将(3-氟苯氧基)乙酸3.68g(20mmol)及多聚磷酸（100g）加入到250mL的三颈烧瓶中，加热至60℃，搅拌4h后停止加热，冰浴的条件下加入等体积碎冰，继续搅拌10min。将反应液用乙酸乙酯（50mL×3）萃取，合并有机层。用无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩，干燥得2.76g白色针状结晶，yield:83%,m.p:118-120°C。
(E)-6-氟-4-色满肟的合成（3a）：
将盐酸羟胺1.39g(20mmol)溶于50mL无水乙醇中，将Na2CO31.05g(20mmol)溶于10mL蒸馏水中，再将其滴加到盐酸羟胺的乙醇溶液中。将6-氟-4-色满酮1.66g(10mmol)分次加入到上述混合溶液中。室温搅拌16h。旋去部分溶剂，加入蒸馏水，用CH2Cl2（50mL×3）萃取，合并有机层。浓缩，干燥得1.54g白色粉末，yield:85%,m.p:108-110°C。
2-氯-N-(6-氟-4-色满基)乙酰胺的合成（5a）：
将中间体(E)-6-氟-4-色满肟1.81g(10mmol)溶于20mL冰醋酸中，分次加入Zn粉3.27g(50mmol)，室温搅拌24h，滤去锌粉，用乙醇洗滤饼，合并滤液。旋干得黄色油状物4a，直接进行下一步反应。将油状物转移至100mL烧瓶中加入重蒸CH2Cl230mL及干燥K2CO3粉末2.76g（20mmol）。将氯乙酰氯2.26g（20mmol）溶于15mL CH2Cl2中，在冰浴下缓慢滴加至反应液中。滴毕，室温反应至TLC检测无原料中间体4a。将溶剂减压蒸干，加入40mL蒸馏水，用CH2Cl2萃取（40mL×3），合并有机层，用无水MgSO4干燥过夜。滤去MgSO4，滤液减压蒸干得白色针状结晶1.27g，两步反应收率为52%，m.p:129-131°C。
1-（邻甲氧基苯基）-4-丙炔基-哌嗪（7b）：
1-（2-甲氧基苯基）哌嗪4.62g（24mmol）中加入无水K2CO3粉末3.32g（24mmol）及丙酮40mL，在氮气保护下缓慢加入溴丙炔2.38g（20mmol），室温搅拌12h。蒸去大部分溶剂，加入40mL蒸馏水,用CH2Cl2萃取（40mL×3），合并有机层，用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，旋干溶剂，柱层析得淡黄色固体3.50g，收率为76%，m.p:75-77°C，1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ=7.01(m,1H),6.96(d,J=1.2Hz,1H),6.92(t,J=7.2Hz,1H),6.86(d,J=7.8Hz,1H),3.87(s,3H),3.36(d,J=1.8Hz,4H),2.79(s,4H),2.27(s,1H);ESI-MS:[M+H]+:231.2。
N-(6-氟-4-色满基)-2-[4-[(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺(8a-2)：
中间体5a0.24g（1.0mmol）中加入乙腈15mL，固体完全溶解，加入KI0.17g(1mmol)室温搅拌30min，再加入NaN30.16g（2.5mmol），80°C搅拌6h，减压蒸去部分溶剂，加入30mL蒸馏水，以CH2Cl2萃取（30mL×3），合并有机层，饱和NaCl溶液洗涤（40mL×2）,无水Na2SO4干燥。抽滤，滤液减压蒸干，得到黄色固体6a，加入14mL甲醇溶解澄清，再依次加入中间体7b0.23g（1.0mmol，溶于2mL甲醇），抗坏血酸钠（0.1g，0.5mmol，溶于2mL蒸馏水），0.5N CuSO4（0.1mL，0.05mmol），室温避光搅拌12h，减压蒸去部分溶剂，加入30mL蒸馏水，用CH2Cl2萃取（40mL×3），CH2Cl2层用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥过夜。抽滤，减压蒸干溶剂，得到白色针状结晶0.2g，两步反应收率为41%，m.p:152-154°C。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.80(s,1H),7.04～6.67(m,1H),6.93(d,J= 4.2Hz,2H)，6.90～6.82(m,2H),6.80(dt,J=8.1Hz,J=3Hz,2H),6.59(d,J=8.1Hz,1H)5.18～5.12(m,3H),4.23～4.16(m,1H),4.11～4.04(m,1H),3.86(s,3H),3.82(s,2H),3.12(br.s,4H),2.78(br.s,4H),2.25～2.14(m,1H),2.04～1.93(m,1H);ESI-MS:[M+H]+:481.2。
实例三：N-(6-氯-4-色满基)-2-(4-哌啶基甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑)-乙酰胺盐酸盐(8b-4)：
(3-氯苯氧基)乙酸的合成(1b)：
将KOH固体12.34g（220mmol）溶于40mL蒸馏水,平均分成两份。将对氯苯酚12.86g（100mmol）加入到100mL圆底烧瓶中，加入20mLKOH溶液，搅拌至完全溶解，得溶液1。将KI16.6g（100mmol），3-氯丙酸10.85g（100mmol），溶于剩余的20mLKOH溶液中，在烧杯中搅拌30min，得溶液2。将溶液2缓慢滴加到溶液1中，设定油浴温度为110℃，加热回流6h。将反应液倾入20mL冰水中，以浓盐酸调节pH为2，产生黄色沉淀。用乙酸乙酯（50mL×3）萃取，合并有机层，再以饱和NaHCO3（50mL×3）萃取，合并水层，用浓盐酸调节pH3-4，有白色固体生成，抽滤，冰水洗涤，真空干燥。称重4.01g，yield:20%,m.p：134-136°C。
6-氯-4-色满酮的合成(2b)：
将(3-氯苯氧基)乙酸4.01g(20mmol)及多聚磷酸100g加入到250mL的三颈烧瓶中，加热至60℃，搅拌4h后停止加热，冰浴的条件下加入等体积碎冰，继续搅拌10分钟。将反应液用乙酸乙酯（50mL×3）萃取，合并有机层。用无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩，干燥得2.92g粉红色针状结晶，yield:80%,m.p:102-103°C。
(E)-6-氯-4-色满肟的合成（3b）：
将盐酸羟胺1.39g(20mmol)溶于50mL无水乙醇中，将Na2CO31.05g(20mmol)溶于10mL蒸馏水中，再将其滴加到盐酸羟胺的乙醇溶液中。将6-氯-4-色满酮1.83g(10mmol)分次加入到上述混合溶液中，室温搅拌16h。旋去部分溶剂，加入蒸馏水，用CH2Cl2（50mL×3）萃取，合并有机层。浓缩，干燥得1.66g白色粉末，yield:83%,m.p:128-130°C。
2-氯-N-(6-氯-4-色满基)乙酰胺的合成（5b）：
将中间体(E)-6-氯-4-色满肟1.98g(10mmol)溶于20mL冰醋酸中，分次加入Zn粉3.27g(50mmol)，室温搅拌24h.滤去锌粉，用乙醇洗滤饼，合并滤液。旋干得黄色油状物4b，直接进行下一步反应。将油状物转移至100mL烧瓶中加入重蒸CH2Cl230mL及干燥K2CO3粉末2.76g（20mmol）。将氯乙酰氯2.26g（20mmol）溶于15mL CH2Cl2中，在冰浴下缓慢滴加至反应液中。滴毕，室温反应至TLC检测无原料中间体4b。将溶剂减压蒸干，加入40mL蒸馏水，用CH2Cl2萃取（40mL×3），合并有机层，用无水MgSO4干燥过夜。滤去 MgSO4，滤液减压蒸干，得白色针状结晶1.46g，两步反应收率为56%，m.p:166-168°C。
N-丙炔基哌啶（7d）：
哌啶2.04g（24mmol）中加入无水K2CO3粉末3.32g（24mmol）及丙酮40mL，在氮气保护下缓慢加入溴丙炔2.38g（20mmol），室温搅拌12h。蒸去大部分溶剂，加入40mL蒸馏水,用CH2Cl2萃取（40mL×3），合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，旋干溶剂，柱层析得淡黄色油状物，向上述油状物中滴加氯化氢饱和乙醇溶液至有大量白色固体产生，抽滤，得到白色粉末状固体1.13g，收率为46%，m.p:178-180°C，1H-NMR(600MHz,D2O-d6):δ=3.79(s,2H),3.45-3.43(m,2H),2.90-2.83(m,3H),1.80-1.78(m,2H),1.65-1.63(m,1H),1.57-1.50(m,2H),1.29-1.26(m,1H);ESI-MS:[M+H]+:124.3.
N-(6-氯-4-色满基)-2-(4-哌啶基甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑)-乙酰胺盐酸盐(8b-4)：
中间体5（b）0.26g(1.0mmol)中加入乙腈15mL，固体完全溶解，加入KI0.17g(1mmol)室温搅拌30min，再加入NaN30.16g（2.5mmol），80°C搅拌6h，减压蒸去部分溶剂，加入30mL蒸馏水，以CH2Cl2萃取（30mL×3），合并有机层，饱和NaCl溶液洗涤（40mL×2）,无水Na2CO3干燥。抽滤，滤液减压蒸干，得到黄色固体6（b），加入14mL甲醇溶解澄清，再依次加入中间体7d0.12g（1.0mmol，溶于2mL甲醇），抗坏血酸钠（0.1g，0.5mmol，溶于2mL蒸馏水），0.5N CuSO4（0.1mL，0.05mmol），室温避光搅拌12h，减压蒸去部分溶剂，加入30mL蒸馏水，用CH2Cl2萃取（40mL×3），CH2Cl2层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水Na2SO4干燥过夜。抽滤，减压蒸干溶剂，得到白色针状结晶0.19g，两步反应收率为44%，m.p:>300°C。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.45(s,1H),9.03(d,J=7.5Hz,1H),8.36(s,1H),7.25～7.21(m,2H),6.86(d,J=6.0Hz,1H),5.34(dt,J=30.9Hz,J=16.2Hz,2H),5.04(dt,J=13.5Hz,J=6.3Hz,1H),4.49(s,2H),4.30～4.17(m,2H),3.47～3.36(m,2H),2.93～2.82(m,2H),2.13～2.03(m,1H),1.97～1.87(m,1H),1.79～1.64(m,6H);ESI-MS:[M+H]+:392.1.
实例四：N-(6-溴-4-色满基)-2-(4-吗啉基甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑)-乙酰胺盐酸盐(8c-3)：
(3-溴苯氧基)乙酸的合成(1c)：
将KOH固体12.34g（220mmol）溶于40mL蒸馏水,平均分成两份。将对溴苯酚17.30g（100mmol）加入到100mL圆底烧瓶中，加入20mLKOH溶液，搅拌至完全溶解，得溶液1。将KI16.6g（100mmol），3-氯丙酸10.85g（100mmol），溶于剩余的20mLKOH溶液中，在烧杯中搅拌30min，得溶液2。将溶液2缓慢滴加到溶液1中，设定油浴温度为110℃，加热回流6h。将反应液倾入20mL冰水中，以浓盐酸调节pH为2，产生黄色沉淀。用乙酸乙酯（50mL×3）萃取，合并有机层，再以饱和NaHCO3（50mL×3）萃取，合并水层，用浓盐酸调节pH3-4，有白色固体生成，抽滤，冰水洗涤，真空干燥。称重5.88g，yield:24%,m.p： 148-150°C。
6-溴-4-色满酮的合成(2c)：
将(3-溴苯氧基)乙酸4.90g(20mmol)及多聚磷酸（100g）加入到250mL的三颈烧瓶中，加热至60℃，搅拌4h后停止加热，冰浴的条件下加入等体积碎冰，继续搅拌10分钟。将反应液用乙酸乙酯（50mL×3）萃取，合并有机层。用无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩，干燥得3.54g白色针状结晶，yield:78%,m.p:77-78°C。
(E)-6-溴-4-色满肟的合成（3c）：
将盐酸羟胺1.39g(20mmol)溶于50mL无水乙醇中，将Na2CO31.05g(20mmol)溶于10mL蒸馏水中，再将其滴加到盐酸羟胺的乙醇溶液中。将6-溴-4-色满酮2.27g(10mmol)分次加入到上述混合溶液中。室温搅拌16h。旋去部分溶剂，加入蒸馏水，用CH2Cl2（50mL×3）萃取，合并有机层。浓缩，干燥得2.20g白色粉末，yield:91%,m.p:139-141°C。
2-氯-N-(6-溴-4-色满基)乙酰胺的合成（5c）：
将中间体(E)-6-溴-4-色满肟2.42g(10mmol)溶于20mL冰醋酸中，分次加入Zn粉3.27g(50mmol)，室温搅拌24h，滤去锌粉，用乙醇洗滤饼，合并滤液。旋干得黄色油状物4c，直接进行下一步反应。将油状物转移至100mL烧瓶中加入重蒸CH2Cl230mL及干燥K2CO3粉末2.76g（20mmol）。将氯乙酰氯2.26g（20mmol）溶于15mL CH2Cl2中，在冰浴下缓慢滴加至反应液中。滴毕，室温反应至TLC检测无原料中间体4c。将溶剂减压蒸干，加入40mL蒸馏水，用CH2Cl2萃取（40mL×3），合并有机层，用无水MgSO4干燥过夜。滤去MgSO4，滤液减压蒸干，得白色针状结晶1.53g，两步反应收率为50%，m.p:176-178°C。
N-丙炔基吗啉（7c）：
吗啉2.10g（24mmol）中加入无水K2CO3粉末3.32g（24mmol）及丙酮40mL，在氮气保护下缓慢加入溴丙炔2.38g（20mmol），室温搅拌12h。蒸去大部分溶剂，加入40mL蒸馏水,用CH2Cl2萃取（40mL×3），合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，旋干溶剂，柱层析得淡黄色油状物，向上述油状物中滴加氯化氢饱和乙醇溶液至有大量白色固体产生，抽滤，得到白色粉末状固体1.28g，收率为51%，m.p:161-163°C，1H-NMR(600MHz,D2O):δ=3.95-3.90(m,4H),3.77(s,2H),3.43(s,2H),3.13(s,2H),2.95(t,J=2.4Hz,1H);ESI-MS:[M+H]+:126.0。
N-(6-溴-4-色满基)-2-(4-吗啉基甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑)-乙酰胺盐酸盐(8c-3)：
中间体5（c）0.30g(1mmol)中加入乙腈15mL，固体完全溶解，加入KI0.17g(1mmol)室温搅拌30min，再加入NaN30.16g（2.5mmol），80°C搅拌6h，减压蒸去部分溶剂，加入30mL蒸馏水，以CH2Cl2萃取（30mL×3），合并有机层，饱和NaCl溶液洗涤（40mL×2）, 无水Na2SO4干燥。抽滤，滤液减压蒸干，得到黄色固体6（c），加入14mL甲醇溶解澄清，再依次加入中间体7c0.13g（1.0mmol，溶于2mL甲醇），抗坏血酸钠（0.1g，0.5mmol，溶于2mL蒸馏水），0.5N CuSO4（0.1mL，0.05mmol），室温避光搅拌12h，减压蒸去部分溶剂，加入30mL蒸馏水，用CH2Cl2萃取（40mL×3），CH2Cl2层用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥过夜。抽滤，减压蒸干溶剂，得到白色针状结晶0.18g，两步反应收率为39%，m.p:166-168°C。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.01(d,J=7.8Hz,1H),8.36(s,1H),7.36～7.32(m,2H),6.81～6.77(m,1H),5.34(dt,J=31.5Hz,J=16.2Hz,2H),5.04(dt,J=13.5Hz,J=6.3Hz,1H),4.49(s,2H),4.30～4.17(m,2H),4.07～3.95(m,2H),3.76～3.69(m,2H),3.37～3.30(m,2H),3.12(s,2H),2.13～2.03(m,1H),1.97～1.87(m,1H);ESI-MS:[M+H]+:436.1,438.1。
实例五：N-(6-甲氧基-4-色满基)-2-[4-(4-甲基哌嗪基)甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺盐酸盐(8d-5)：
(3-甲氧基苯氧基)乙酸的合成（1d）：
将KOH固体12.34g（220mmol）溶于40mL蒸馏水,平均分成两份。将对羟基苯甲醚12.41g（100mmol）加入到100mL圆底烧瓶中，加入20mLKOH溶液，搅拌至完全溶解，得溶液1。将KI16.6g（100mmol），3-氯丙酸10.85g（100mmol），溶于剩余的20mLKOH溶液中，在烧杯中搅拌30min，得溶液2。将溶液2缓慢滴加到溶液1中，设定油浴温度为110℃，加热回流6h。将反应液倾入20mL冰水中，以浓盐酸调节pH为2，产生黄色沉淀。用乙酸乙酯（50mL×3）萃取，合并有机层，再以饱和NaHCO3（50mL×3）萃取，合并水层，用浓盐酸调节pH3-4，有白色固体生成，抽滤，冰水洗涤，真空干燥。称重3.53g，yield:18%,m.p：112-114°C。
6-甲氧基-4-色满酮的合成(2d)：
将(3-甲氧基苯氧基)乙酸3.92g(20mmol)及多聚磷酸（100g）加入到250mL的三颈烧瓶中，加热至60℃，搅拌4h后停止加热，冰浴的条件下加入等体积碎冰，继续搅拌10分钟。将反应液用乙酸乙酯（50mL×3）萃取，合并有机层。用无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩，干燥得2.21g白色针状结晶，yield:62%,m.p:48-50°C。
(E)-6-甲氧基-4-色满肟的合成（3d）：
将盐酸羟胺1.39g(20mmol)溶于50mL无水乙醇中，将Na2CO31.05g(20mmol)溶于10mL蒸馏水中，再将其滴加到盐酸羟胺的乙醇溶液中。将6-甲氧基-4-色满酮1..78g(10mmol)分次加入到上述混合溶液中。室温搅拌16h。旋去部分溶剂，加入蒸馏水，用CH2Cl2（50mL×3）萃取，合并有机层。浓缩，干燥得1.68g白色粉末，yield:87%,m.p:118-120°C。
2-氯-N-(6-甲氧基-4-色满基)乙酰胺的合成（5d）：
将中间体(E)-6-甲氧基-4-色满肟1.93g(10mmol)溶于20mL冰醋酸中，分次加入Zn粉3.27g(50mmol)，室温搅拌24h，滤去锌粉，用乙醇洗滤饼，合并滤液。旋干得黄色油状物4d，直接进行下一步反应。将油状物转移至100mL烧瓶中加入重蒸CH2Cl230mL及干燥K2CO3粉末2.76g（20mmol）。将氯乙酰氯2.26g（20mmol）溶于15mL CH2Cl2中，在冰浴下缓慢滴加至反应液中。滴毕，室温反应至TLC检测无原料中间体4d。将溶剂减压蒸干，加入40mL蒸馏水，用CH2Cl2萃取（40mL×3），合并有机层，用无水MgSO4干燥过夜。滤去MgSO4，滤液减压蒸干，得白色针状结晶1.10g，两步反应收率为43%，m.p:152-154°C。
1-甲基-4-丙炔基哌嗪（7e）：
1-甲基哌嗪2.4g（24mmol）中加入无水K2CO3粉末3.32g（24mmol）及丙酮40mL，在氮气保护下缓慢加入溴丙炔2.38g（20mmol），室温搅拌12h。蒸去大部分溶剂，加入40mL蒸馏水,用CH2Cl2萃取（40mL×3），合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，旋干溶剂，柱层析得淡黄色油状物，向上述油状物中滴加氯化氢饱和乙醇溶液至有大量白色固体产生，抽滤，得到白色粉末状固体1.98g，收率为72%，m.p:210°C，1H-NMR(600MHz,D2O):δ=3.96(s,2H),3.69(s,4H),3.35(s,4H),2.98(d,J=2.4Hz,1H),2.85(s,3H);ESI-MS:[M+H]+:139.1。
N-(6-甲氧基-4-色满基)-2-[4-(4-甲基哌嗪基)甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺盐酸盐(8d-5)：
中间体5（d）0.26g（1.0mmol）中加入乙腈15mL，固体完全溶解，加入KI0.17g(1mmol)室温搅拌30min，再加入NaN30.16g（2.5mmol），80°C搅拌6h，减压蒸去部分溶剂，加入30mL蒸馏水，以CH2Cl2萃取（30mL×3），合并有机层，饱和NaCl溶液洗涤（40mL×2）,无水Na2SO4干燥。抽滤，滤液减压蒸干，得到黄色固体6（d），加入14mL甲醇溶解澄清，再依次加入中间体7e0.14g（1.0mmol，溶于2mL甲醇），抗坏血酸钠（0.1g，0.5mmol，溶于2mL蒸馏水），0.5N CuSO4（0.1mL，0.05mmol），室温避光搅拌12h，减压蒸去部分溶剂，加入30mL蒸馏水，用CH2Cl2萃取（40mL×3），CH2Cl2层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥过夜。抽滤，减压蒸干溶剂，得到白色针状结晶0.19g，两步反应收率为43%，m.p:204-206°C。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ11.96(s,1H),9.06(d,J=7.8Hz,1H),8.38(s,1H),6.82～6.72(m,3H),5.32(dt,J=23.7Hz,J=16.2Hz,2H),5.00(dt,J=13.5Hz,J=6.0Hz,1H),4.54(s,2H),4.18～4.15(m,2H),3.68(s,3H),3.64～3.61(m,4H),3.47～3.41(m,4H)，2.82(s,3H),2.11～2.01(m,1H),1.95～1.85(m,1H);ESI-MS:[M+H]+:401.2。
实例六：N-(6-甲基-4-色满基)-2-[4-（(4-叔丁氧羰基)哌嗪基)甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]- 乙酰胺盐酸盐(8e-6)：
(3-甲基苯氧基)乙酸的合成（1e）：
将KOH固体12.34g（220mmol）溶于40mL蒸馏水,平均分成两份。将对甲苯酚10.81g（100mmol）加入到100mL圆底烧瓶中，加入20mLKOH溶液，搅拌至完全溶解，得溶液1。将KI16.6g（100mmol），3-氯丙酸10.85g（100mmol），溶于剩余的20mLKOH溶液中，在烧杯中搅拌30min，得溶液2。将溶液2缓慢滴加到溶液1中，设定油浴温度为110℃，加热回流6h。将反应液倾入20mL冰水中，以浓盐酸调节pH为2，产生黄色沉淀。用乙酸乙酯（50mL×3）萃取，合并有机层，再以饱和NaHCO3（50mL×3）萃取，合并水层，用浓盐酸调节pH3-4，有白色固体生成，抽滤，冰水洗涤，真空干燥。称重3.06g，yield:17%,m.p：144-146°C。
6-甲基-4-色满酮的合成(2e)：
将(3-甲基苯氧基)乙酸3.60g(20mmol)及多聚磷酸（100g）加入到250mL的三颈烧瓶中，加热至60℃，搅拌4h后停止加热，冰浴的条件下加入等体积碎冰，继续搅拌10分钟。将反应液用乙酸乙酯（50mL×3）萃取，合并有机层。用无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩，干燥得2.20g白色针状结晶，yield:68%,m.p:150-152°C。
(E)-6-甲基-4-色满肟的合成（3e）：
将盐酸羟胺1.39g(20mmol)溶于50mL无水乙醇中，将Na2CO31.05g(20mmol)溶于10mL蒸馏水中，再将其滴加到盐酸羟胺的乙醇溶液中。将6-甲基-4-色满酮1.62g(10mmol)分次加入到上述混合溶液中。室温搅拌16h。旋去部分溶剂，加入蒸馏水，用CH2Cl2（50mL×3）萃取，合并有机层。浓缩，干燥得1.45g白色粉末，yield:82%,m.p:148-150°C。
2-氯-N-(6-甲基-4-色满基)乙酰胺的合成（5e）：
将中间体(E)-6-甲基-4-色满肟1.77g(10mmol)溶于20mL冰醋酸中，分次加入Zn粉3.27g(50mmol)，室温搅拌24h.滤去锌粉，用乙醇洗滤饼，合并滤液。旋干得黄色油状物4e，直接进行下一步反应。将油状物转移至100mL烧瓶中加入重蒸CH2Cl230mL及干燥K2CO3粉末（2.76g，20mmol）。将氯乙酰氯（2.26g，20mmol）溶于15mL CH2Cl2中，在冰浴下缓慢滴加至反应液中。滴毕，室温反应至TLC检测无原料中间体4e。将溶剂减压蒸干，加入40mL蒸馏水，用CH2Cl2萃取（40mL×3），合并有机层，用无水MgSO4干燥过夜。滤去MgSO4，滤液减压蒸干，得白色针状结晶1.15g，两步反应收率为48%，m.p:140-142°C。
1-叔丁氧羰基-4-丙炔基哌嗪（7f）：
将3.46g(40mmol)哌嗪(1)溶于50mL CH2Cl2中,冰浴条件下,搅拌下逐滴滴加4.34g(20mmol)Boc2O的CH2Cl2溶液25mL。室温搅拌24h，过滤,固体用20mL CH2Cl2洗涤2 次,合并有机层残留物中加入50mL水,室温搅拌30min,过滤,滤液用无水K2CO3中和,再用40mL乙酸乙酯分3次萃取,合并有机层,用无水MgSO4干燥过夜。过滤,减压蒸去溶剂。得白色蜡状固体2.82g,产率为75.6%。取1-叔丁氧羰基哌嗪4.4g（24mmol）加入无水碳酸钾粉末3.32g（24mmol）及丙酮40mL，在氮气保护下缓慢加入溴丙炔2.38g（20mmol），室温搅拌12h。蒸去大部分溶剂，加入40mL蒸馏水,用CH2Cl2萃取（40mL×3），合并有机层，用饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，旋干溶剂，柱层析得淡黄色油状物，向上述油状物中滴加氯化氢饱和乙醇溶液至有大量白色固体产生，抽滤，得到白色粉末状固体4.2g，收率为78%。
N-(6-甲基-4-色满基)-2-[4-（(4-叔丁氧羰基)哌嗪基)甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺盐酸盐(8e-6)：
中间体5（e）0.24g（1.0mmol）中加入乙腈15mL，固体完全溶解，加入KI0.17g(1mmol)室温搅拌30min，再加入NaN30.16g（2.5mmol），80°C搅拌6h，减压蒸去部分溶剂，加入30mL蒸馏水，以CH2Cl2萃取（30mL×3），合并有机层，饱和NaCl溶液洗涤（40mL×2）,无水Na2SO4干燥。抽滤，滤液减压蒸干，得到黄色固体6（e），加入14mL甲醇溶解澄清，再依次加入中间体7f0.22g（1.0mmol，溶于2mL甲醇），抗坏血酸钠（0.1g，0.5mmol，溶于2mL蒸馏水），0.5N CuSO4（0.1mL，0.05mmol），室温避光搅拌12h，减压蒸去部分溶剂，加入30mL蒸馏水，用CH2Cl2萃取（40mL×3），CH2Cl2层用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥过夜。抽滤，减压蒸干溶剂，得到白色针状结晶0.15g，两步反应收率为32%，m.p:96-97°C。δ7.61(s,1H),6.78～6.72(m,2H),6.59(s,1H),6.41(d,J=4.8Hz,1H),5.20～5.04(m,3H),4.26～4.15(m,1H),4.07～3.96(m,1H),3.77(s,2H),3.72(s,3H),3.48(br.s,4H),2.53(br.s,4H),2.28～2.16(m,1H),2.06～1.94(m,1H),1.47(s,9H);ESI-MS:[M+NH3]+:487.3。
生物活性测定：
活性测试选用阿司咪唑（Astermizole）作为阳性对照药，阿托品（Atropine）作为阴性对照药采用放射性配基结合实验，测量其对hERG钾离子通道的抑制活性，计算IC50。将96孔板上每孔加入100μl 0.5％PEI（聚乙烯亚胺）于4℃孵育30-60min。然后将PEI滤去，板孔用缓冲液再洗一次，然后将待测化合物、3H同位素标记的多非利特和细胞膜置于孔内，于25℃下在摇床上反应2h。然后将反应液滤去，板孔用冷水洗一次，然后室温挥干。最后将MicroScint（水溶性闪烁液）加到反应池中。然后进行测量，计算取代率、IC50如表一。
表一：色满类化合物对hERG钾离子通道的抑制活性
注：IC50为与hERG钾离子通道结合50％的浓度。Displacement at 10μM中的10μM是指多非利特的浓度，mean表示平均值，s.e.表示回归标准差。
对上述30个化合物进行活性筛选，它们的对hERG钾离子通道的抑制活性列于表一中。
由表一可知，8c-2、8c-6、8e-3、8e-4、8e-5、8e-6，具有较好的抑制活性，其中8e-5活性最好，其IC50为0.12μM，（化合物8a-1~6、8b-1~6、8c-1、8c-3~5、8d-1~6、8e-1~2虽然浓度依赖性不太好，但是也有一定的HERG结合能力）。由此可以看出R为给电子基团比强吸电子基团具有更好的活性，R为较小的基团时活性比较大基团要好。X取代基的活性顺序为N-甲基哌嗪>吗啉>哌啶>N-叔丁氧羰基哌嗪。说明N上的取代基团为给电子基团或该基团较小时活性较好。
活性研究表明，上述色满类化合物具有抑制hERG钾离子通道活性，是结构新颖的hERG钾离子通道抑制剂，可作为抗心律失常药物的先导化合物加以利用。
制剂，药物组合物，剂量和服用
本发明的色满类衍生物可以游离形式或以盐形式存在。本领域技术人员己知许多化合物类型的药学上可接受的盐及其制备方法。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐，包括这样的化合物碱与无机或有机酸形成的季按盐。
本发明的化合物可形成水合物或溶剂合物。本领域熟练人员已知将化合物与水一起冻干时所形成的水合物或在溶液中与合适的有机溶剂浓缩时形成溶剂合物的方法。
本发明包含含有治疗量本发明化合物的药物，和一种或多种药学上可接受载体和／或赋形剂的药物组合物。载体包括如盐水，缓冲盐水，葡萄糖，水，甘油，乙醇和它们的结合物，下文更详细地论述。如果需要，该组合物还可以包含较小量的润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。该组合物可以是液体，悬浮液，乳剂，片剂，丸剂，胶囊，持续释放制剂或粉末。该组合物可以用传统的薪合剂和载体如三酸甘油酯配制成栓剂。口服制剂可以包括标准载体如药物品级的甘露糖醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，糖精钠，纤维素和碳酸镁等等。视需要制剂而定，配制可以设计混合，制粒和压缩或溶解成分。在另一个途径中，该组合物可以配制成纳米颗粒。
使用的药物载体可以为，例如，固体或者液体。
典型的固体载体包括乳糖，石膏粉，蔗糖，滑石，凝胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸镁，硬脂酸等等。固体载体可以包括一种或多种可能同时作为增香剂，润滑剂，增溶剂，悬浮剂，填料，助流剂，压缩助剂，粘合剂或片剂-崩解剂的物质；它还可以是包封材料。在粉末中，载体为精细粉碎的固体，它与精细粉碎的活性成分的混合。在片剂中活性成分与具有必要的压缩性质的载体以合适的比例混合，以需要的形状和大小压缩。粉末和片剂优选包含至多99％活性成分。合适的固体载体包括，例如，磷酸钙，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖，糊精，淀粉，凝胶，纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠盐，聚乙烯吡咯烷酮烷酮，低熔点蜡和离子交换树脂。
典型的液体载体包括糖浆，花生油，橄榄油，水，等等。液体载体用于制备溶液，悬浮液，乳剂，糖浆，酊剂和密封的组合物。活性成分可以溶解或悬浮于药学上可接受的液体载体如水，有机溶剂，二者的混合物或药学上可接受的油类或脂肪。液体载体可以包含其他合适的药物添加剂如增溶剂，乳化剂，缓冲剂，防腐剂，增甜剂，增香剂，悬浮剂，增稠剂，颜料，粘度调节剂，稳定形或渗透压-调节剂。用于口服和肠胃外给药的液体载体的合适的例子包括水（部分地包含如同上述的添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠盐溶液），醇（包括一元醇和多元醇，例如乙二醇）和它们的衍生物，和油类（例如分馏椰子油和花生油）。用于肠胃外给药的载体还可以为油脂如油酸乙酯和异丙基肉豆蔻酸盐。无菌的液体载体用于肠胃外给药的无菌的液态组合物。用于加压组合物的液体载体可以为卤代烃或其他药学上可接受的推进剂。无菌溶液或悬浮溶液液体药物组合物可以用来，例如，静脉内，肌内，腹膜内或皮下注射。注射时可单次推入或逐渐注入，入30分钟的经脉内灌注。该化合物还可以以液体或者固体组合物的形式口服给药。
载体或赋形剂可以包括本领域已知的时间延迟材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，还可包括蜡，乙基纤维素，轻丙基甲基纤维素，异丁烯酸甲酯等等。当制剂用于口服时，公认PHOSALPG-50中的0.01％吐温80用于其他化合物的可接受的口服制剂的配制，可以适应于本发明各种化合物的配制。给予本发明化合物时可以使用各式各样的药物形式。如果使用固体载体，制剂可以为片剂，被放入硬胶囊中的粉末或小药丸形式或锭剂或糖锭形式。固体载体的量在很大程度上变化，但是优选从约25mg到约1.0g。如果使用液体载体，制剂可以为糖浆，乳剂，软胶囊，在安瓶或小瓶或非水的液体悬浮液中的无菌注射溶液或悬浮液。
为了获得稳定的水溶性的剂型，可以将化合物或其药学上可接受的盐溶于有机或无机酸的水溶液，0.3M琥珀酸或柠檬酸溶液。选择性地，酸性的衍生物可以溶于合适的碱性 溶液。如果得不到可溶形式，可将化合物溶于合适的共溶剂或它们的结合。这样的合适的共溶剂的例子包括，但是不局限于，浓度范围从0-60％总体积的乙醇，丙二醇，聚乙二醇300，聚山梨酸酯80，甘油，聚氧乙烯脂肪酸酯，脂肪醇或甘油轻脂肪酸酯等等。
各种释放系统是已知的并且可以用于化合物或其他各种制剂的给药，这些制剂包括片剂，胶囊，可注射的溶液，脂质体中的胶囊，微粒，微胶囊，等等。引入的方法包括但是不局限于皮肤的，皮内，肌内，腹膜内的，静脉内的，皮下的，鼻腔内的，肺的，硬膜外的，眼睛的和（通常优选的）口服途径。化合物可以通过任何方便的或者其它适当的途径给药，例如通过注入或快速浓注，通过上皮的或粘膜线路（例如，口腔粘膜，直肠和肠粘膜，等等）吸收或通过负载药物的支架以及可以于其他生物活性剂一起给药。可以全身或局部给药。用于鼻，支气管或肺疾病的治疗或预防时，优选的给药途径为口服，鼻给药或支气管烟雾剂或喷雾器。
Claims (7)
1.一种色满类化合物，具有结构通式(Ⅰ)所述的化合物或其盐酸盐
式中，R为C1-3烷基，氟，氯，溴，或C1-3烷氧基；X为4-叔丁氧基羰基哌嗪基，4-甲基哌嗪基，哌啶基，吗啉基，苯基哌嗪基，或邻甲氧基苯基哌嗪基。
2.根据权利要求1所述的色满类化合物，其特征在于，是下述化合物：
N-(6-氟-4-色满基)-2-[4-(4-苯基哌嗪基)甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺(8a-1)，
N-(6-氟-4-色满基)-2-[4-[(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺(8a-2)，
N-(6-氟-4-色满基)-2-(4-吗啉基甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑)-乙酰胺盐酸盐(8a-3)，
N-(6-氟-4-色满基)-2-(4-哌啶基甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑)-乙酰胺盐酸盐(8a-4)，
N-(6-氟-4-色满基)-2-[4-(4-甲基哌嗪基)甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺盐酸盐(8a-5)，
N-(6-氟-4-色满基)-2-[4-((4-叔丁氧羰基)哌嗪基)甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺盐酸盐(8a-6)，
N-(6-氯-4-色满基)-2-[4-(4-苯基哌嗪基)甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺(8b-1)，
N-(6-氯-4-色满基)-2-[4-[(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺(8b-2)，
N-(6-氯-4-色满基)-2-(4-吗啉基甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑)-乙酰胺盐酸盐(8b-3)，
N-(6-氯-4-色满基)-2-(4-哌啶基甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑)-乙酰胺盐酸盐(8b-4)，
N-(6-氯-4-色满基)-2-[4-(4-甲基哌嗪基)甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺盐酸盐(8b-5)，
N-(6-氯-4-色满基)-2-[4-((4-叔丁氧羰基)哌嗪基)甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺盐酸盐(8b-6)，
N-(6-溴-4-色满基)-2-[4-(4-苯基哌嗪基)甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺(8c-1)，
N-(6-溴-4-色满基)-2-[4-[(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺(8c-2)，
N-(6-溴-4-色满基)-2-(4-吗啉基甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑)-乙酰胺盐酸盐(8c-3)，
N-(6-溴-4-色满基)-2-(4-哌啶基甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑)-乙酰胺盐酸盐(8c-4)，
N-(6-溴-4-色满基)-2-[4-(4-甲基哌嗪基)甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺盐酸盐(8c-5)，
N-(6-溴-4-色满基)-2-[4-((4-叔丁氧羰基)哌嗪基)甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺盐酸盐(8c-6)，
N-(6-甲氧基-4-色满基)-2-[4-(4-苯基哌嗪基)甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺(8d-1)，
N-(6-甲氧基-4-色满基)-2-[4-[(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺(8d-2)，
N-(6-甲氧基-4-色满基)-2-(4-吗啉基甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑)-乙酰胺盐酸盐(8d-3)，
N-(6-甲氧基-4-色满基)-2-(4-哌啶基甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑)-乙酰胺盐酸盐(8d-4)，
N-(6-甲氧基-4-色满基)-2-[4-(4-甲基哌嗪基)甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺盐酸盐(8d-5)，
N-(6-甲氧基-4-色满基)-2-[4-((4-叔丁氧羰基)哌嗪基)甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺盐酸盐(8d-6)，
N-(6-甲基-4-色满基)-2-[4-(4-苯基哌嗪基)甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺(8e-1)，
N-(6-甲基-4-色满基)-2-[4-[(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺(8e-2)，
N-(6-甲基-4-色满基)-2-(4-吗啉基甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑)-乙酰胺(8e-3)，
N-(6-甲基-4-色满基)-2-(4-哌啶基甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑)-乙酰胺(8e-4)，
N-(6-甲基-4-色满基)-2-[4-(4-甲基哌嗪基)甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺(8e-5)，
N-(6-甲基-4-色满基)-2-[4-((4-叔丁氧羰基)哌嗪基)甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺(8e-6)，
化合物名称后的括号中为其对应的代号。
3.如权利要求1所述的色满类化合物的制备方法，其中通式(Ⅰ)的制备方法包括以下步骤：
(1)以取代的哌嗪或哌啶、吗啉为原料，在碱性条件和溴丙炔作用下生成N-取代哌嗪基丙炔，然后冰浴下滴加HCl/EtOH溶液，得到N-取代哌嗪基丙炔盐酸盐；
(2)以对位取代的苯酚与3-氯丙酸在碱性水溶液中加热反应，得到(3-取代苯氧基)乙酸；
(3)以(3-取代苯氧基)乙酸为原料，与多聚磷酸反应，得到各种6-取代的色满酮；
(4)以6-取代的色满酮为原料与盐酸羟胺，在碱性环境中反应，得到6-取代的色满肟；
(5)以6-取代的色满肟经由醋酸/锌还原成为6-取代的色满胺，再与氯乙酰氯反应生成2-氯-N-(6-取代色满基)乙酰胺；
(6)以2-氯-N-(6-取代色满基)乙酰胺与叠氮化钠反应生成2-叠氮基-N-(4-取代色满基)乙酰胺；
(7)将叠氮乙酰胺和N-取代哌嗪基丙炔盐酸盐溶于甲醇和水混合液中，在抗坏血酸钠和硫酸铜作用下，避光搅拌后，经常规手段分离纯化得到目标化合物N-(6-取代-色满基)-2-[4-(4-取代哌嗪基)甲基-1-1H-1,2,3-三氮唑]-乙酰胺类衍生物。
4.根据权利要求3所述的一种色满类化合物的制备方法，其特征在于，所述取代的哌嗪选自4-叔丁氧基哌嗪基，4-甲基哌嗪基，苯基哌嗪基，或邻甲氧基苯基哌嗪基。
5.根据权利要求3所述的一种色满类化合物的制备方法，其特征在于，所述取代苯酚选自对氯苯酚，对溴苯酚，对氟苯酚，对甲基苯酚，或对羟基苯甲醚。
6.如权利要求1所述的色满类化合物在制备抗心律失常的药物中的应用。
7.一种抗心律失常药物组合物，包括如权利要求1所述的色满类化合物，和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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| CN1169429A (zh) * | 1996-05-15 | 1998-01-07 | 赫彻斯特股份公司 | 氨磺酰－取代的苯并二氢吡喃,其制法,作为药物或诊断剂的应用及含有它的药物 |
| CN1944428A (zh) * | 2006-10-27 | 2007-04-11 | 中国药科大学 | 一种色满类化合物及其制备方法和在制药中的应用 |
| CN101160301A (zh) * | 2005-04-12 | 2008-04-09 | 索尔瓦药物有限公司 | 氨基烷基－酰胺基甲基－取代的2－(4－磺酰基氨基)－3－羟基－3,4－二氢－2h－色烯－6－基衍生物以及它们作为钾通道阻断剂的用途 |
| CN102219753A (zh) * | 2011-04-21 | 2011-10-19 | 山东大学 | 一种三氮唑类化合物及其制备方法与应用 |
-
2013
- 2013-01-10 CN CN201310008278.9A patent/CN103012380B/zh active Active
Patent Citations (4)
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|---|---|---|---|---|
| CN1169429A (zh) * | 1996-05-15 | 1998-01-07 | 赫彻斯特股份公司 | 氨磺酰－取代的苯并二氢吡喃,其制法,作为药物或诊断剂的应用及含有它的药物 |
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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