CN104557871A - 具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物，其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开的具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物，为具有以下通式（I）的化合物。其中，X为N或CH；R1为氢、羟基、烷氧基、卤素、氨基、胺基、酰胺基、磺酰胺基、C1至C6烷基、C3至C6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；R2为C1至C6烷基；n为0至4的整数；当n≥2时，可由两个R2与吗啉环组合为并环、桥环或螺环；Ar选自芳基或杂芳基；a为0或1；b为1或2。本发明还公开了通式（I）化合物的制备方法，其药物组合物和作为PI3K/mTOR抑制剂的用途。

Description

具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物，其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种作为PI3K/mTOR抑制剂的具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物，其制备方法，含有它们作为活性成分的药物组合物，以及其作为药物用以治疗与PI3K/mTOR相关的疾病，特别是PI3K/mTOR相关的癌症的用途。
背景技术
恶性肿瘤是威胁全球人类健康和生命的疾病。现代研究表明，在肿瘤发生发展过程中，PI3K（phosphatidylinositol 3-kinase）-Akt（PKB，protein kinase B）-mTOR（mammaliantarget of rapamycin）信号通路控制着众多的细胞生物学过程，包括肿瘤细胞凋亡、转录、翻译、代谢、血管新生以及细胞周期的调控。该信号通路的过度活化会扰乱细胞正常的生长和存活，导致肿瘤细胞增殖加快、恶性转移以及产生常见的药物抗性。因此，阻断PI3K-Akt-mTOR信号通路能抑制肿瘤细胞生长甚至促进肿瘤细胞凋亡，这条通路是近年来新型抗肿瘤药物研发的重要靶点（Nature Reviews Drug Discovery 2009,8,627-644.）。
在PI3K-Akt-mTOR信号通路中，PI3K、Akt、mTOR均被研究证实可以作为抗肿瘤的靶点（Expert Opin.Ther.Targets 2012,16(1),121-130.）。其中，PI3K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，可催化磷脂酰肌醇的3-羟基磷酸化而介导下游信号通路的活化。PI3K可分为I型、II型和III型，而研究最广泛的是能被细胞表面受体所激活的I型PI3K。I型PI3K主要包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ四种亚型，其中PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ属于IA型激酶，从受体型酪氨酸激酶（RTK）、G-蛋白偶联受体（GPCR）等传递信号；PI3Kγ为IB型激酶，仅从GPCR传递信号。研究表明，I型PI3K在多种人类肿瘤中过表达、活化或突变，与癌症的发生、发展密切相关（Science 2004,304,554.）。
在PI3K-Akt-mTOR信号通路中，mTOR作为PI3K的下游信号分子，是Akt的重要底物之一。mTOR是丝/苏氨酸激酶，抑制该信号分子已被证实可产生抑制肿瘤细胞增殖的作用。作用于mTOR的一些雷帕霉素类似物已经作为药物上市，因此mTOR也被确认是治疗肿瘤的靶点(Cancer Letters 2012，319，1-7.）。
目前，PI3K/mTOR抑制剂已经被证实可以抑制肿瘤生长，多种PI3K抑制剂、mTOR抑制剂或PI3K/mTOR双重抑制剂已经进入临床研究（Anticancer Research 2013，32，2463-2470.）。本发明将提供具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物，这些化合物可以作为PI3K/mTOR抑制剂，具有治疗PI3K/mTOR相关疾病的潜力。
发明内容
本发明所要解决的技术问题之一是提供一种作为PI3K/mTOR抑制剂的具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物。
本发明所要解决的技术问题之二是提供一种制备作为PI3K/mTOR抑制剂的具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物的方法。
本发明所要解决的技术问题之三是提供含有作为PI3K/mTOR抑制剂的具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物的药物组合物。
本发明所要解决的技术问题之四是提供含有作为PI3K/mTOR抑制剂的具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物的药物组合物的应用。
作为本发明第一方面的具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物，为具有以下通式（I）的化合物：
其中，
X为N或CH；
R1为氢、羟基、烷氧基、卤素、氨基、胺基、酰胺基、磺酰胺基、C1至C6烷基、C3至C6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
R2为C1至C6烷基；n为0至4的整数；当n≥2时，可由两个R2与吗啉环组合为并环、桥环或螺环；
Ar选自芳基或杂芳基，且可被1至4个任选自氨基、胺基、酰胺基、磺酰胺基、烷基脲基、芳基脲基、杂芳基脲基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氰基、羧基、酯基、胺甲酰基、硝基或杂环基的取代基所取代；
a为0或1；b为1或2。
本发明的一些实施例中，通式（I）中R1选自氢、羟基或烷氧基。
本发明的一些实施例中，通式（I）中为下面结构（a）至（h）的任意一种：
当结构式（a）～（h）化合物单体含手性碳原子时，结构式（a）～（h）化合物单体为任意构型的光学纯的化合物单体、对映异构体或非对映异构体的混合物。
本发明的一些实施例中，通式（I）的化合物中Ar为下面结构式（i）～（m）化合物单体中的任意一种:
其中，R8为氢，卤素，烷基、烷氧基或胺基；R9为C1至C6烷基、C3至C7环烷基、苯基、取代苯基、杂芳基或取代杂芳基。
本发明通式（I）化合物，可以是以下化合物(I-1)至(I-36)的任意一种：
所述的通式（I）化合物为对映异构体、非对映异构体、构象异构体中的任意一种或任意两者或三者的混合物。
所述通式（I）化合物为药学可接受的衍生物。
本发明所述通式（I）化合物可以以药学上可接受的盐的形式存在，包括与酸所成的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐或苹果酸盐；或酸性质子被金属离子所取代的钠盐、钾盐、镁盐、钙盐。
作为本发明第二方面的上述化合物的制备方法，具体为以下两种方法：
(1)当X为N时，通式（I）化合物可以采用如下的合成路线进行制备：三聚氯氰A与（取代）吗啉进行反应，得到二氯代化合物B；进一步与具有螺环结构的胺进行反应，得中间体C；然后与芳基化合物进行偶联或亲核取代反应，制备通式（I）化合物。反应路线如下（所有取代基的定义如上所述）：
(2)当X为CH时，通式（I）化合物可以采用如下的合成路线进行制备：双羟基类化合物D在三氯氧磷的作用下转化为双氯代化合物E；经螺环胺亲核取代制备中间体F；再与芳基化合物进行偶联或亲核取代反应，制备通式（I）化合物。反应路线如下（所有取代基的定义如上所述）：
作为本发明第三方面的含有作为PI3K/mTOR抑制剂的芳基吗啉类化合物的药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的通式（I）化合物和药学可接受的赋形剂。
作为本发明第三方面的一种药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的通式（I）化合物的药学可接受的衍生物和药学可接受的赋形剂。
作为本发明第三方面的一种药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的通式（I）化合物的药学上可接受的盐和药学可接受的赋形剂。
所述的药物组合物制成片剂、胶囊剂、水性混悬剂、油性混悬剂、可分散的粉剂、颗粒剂、锭剂、乳剂、糖浆剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂或注射剂。
作为本发明第四方面的应用，其中是通式（I）化合物在制备调节PI3K/mTOR信号通路催化活性制品中的应用。
作为本发明第四方面的应用，其中是通式（I）化合物的药学可接受的衍生物在制备调节PI3K/mTOR信号通路催化活性制品中的应用。
作为本发明第四方面的应用，其中是通式（I）化合物的可药用的盐在制备调节PI3K/mTOR信号通路催化活性制品中的应用。
作为本发明第四方面的应用，其中是药物组合物在制备治疗与PI3K/mTOR信号通路有关的疾病的药物中的应用。
所述与PI3K/mTOR信号通路有关的疾病为癌症，包括:
1.头颈部癌症，包括甲状腺癌、鼻咽癌、脑膜癌、听神经瘤、垂体瘤、口腔癌、颅咽管瘤、丘脑和脑干肿瘤、血管源性肿瘤、颅内转移瘤；
2.呼吸系统癌症，包括肺癌；
3.消化系统癌症，包括肝癌、胃癌、食管癌、大肠癌、直肠癌、结肠癌、胰腺癌；
4.泌尿系统癌症，包括肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌；
5.骨骼系统癌症，骨癌；
6.妇科癌症，包括乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌；
7.血液系统癌症，包括白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤；
8.其他类型癌症，包括恶性黑色素瘤、神经胶质瘤、皮肤癌。
本发明所涉及的通式（I）的化合物还可用于PI3K-Akt-mTOR信号通路的生物学或药理学现象的研究、以及对于新的PI3K抑制剂、mTOR抑制剂或PI3K/mTOR双重抑制剂的比较评价。
具体实施方式
本发明提供以上所定义的通式（I）化合物、制备这些化合物的方法、制备这些化合物的药物组合物和使用这些组合物的方法。
以下所列出的是对用于描述本发明化合物的各种术语的定义。将这些定义应用于在说明书各处所使用的术语（除非在特定的情况下另有限定），无论这些术语单独使用还是作为更大基团的部分。
除非另有定义，本文所使用的术语“烷基”（单独使用或作为另一基团的部分）指烷烃衍生的包含1至12个碳原子的一价基团。优选的烷基具有1至6个碳原子。烷基为任选取代的直链、支链或环状饱和烃基。示范性的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。且所述“烷基”可被选自以下的基团任意取代：烷基、卤素（如氟、氯、溴、碘）、烷氧基、氨基/胺基、卤代烷基（如三氯甲基、三氟甲基）、芳基、芳基氧基、烷硫基、羟基、氰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨甲酰基、脲或巯基。
本文所使用的术语“环烷基”（单独使用或作为另一个基团的部分）指3至10个碳原子，优选为3至7个碳原子的完全饱和或部分饱和的烃环。此外，环烷基可以是取代的。“取代的环烷基”指具有一、二或三个选自以下的取代基的环：卤素、烷基、取代的烷基（其中取代基如以上就“烷基”取代基所定义）、烯基、炔基、硝基、氰基、氧代（=O）、羟基、烷氧基、烷硫基、-CO2H、-C(=O)H、-CO2-烷基、-C(=O)烷基、酮基、=N-OH、=N-O-烷基、芳基、杂芳基、五或六元缩酮（即1,3-二氧杂环己烷或1,3-二噁烷）、-NR'R″、-C(=O)NR'R″、-CO2NR'R”、-C(=O)NR'R″、-NR'CO2R″、-NR'C(=O)R″、-SO2NR'R″和-NR'SO2R″，其中R'和R″各自独立选自氢、烷基、取代的烷基和环烷基，或R'和R″一起形成杂环烷基或杂芳基环。
符号“C”后的下标数字定义了具体基团可包含的碳原子的个数。例如“C1至C6烷基”，指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和碳链；实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基和正己基。基于上下文，“C1至C6烷基”也可指连接两个基团的C1至C6亚烷基，实例包括丙烷-1,3-二基、丁烷-1,4-二基、2-甲基-丁烷-1,4-二基等。
本文所使用的术语“芳基”（单独使用或作为另一个基团的部分）指单环芳族环或多环芳族环，例如苯基、取代的苯基等及稠合的基团例如萘基、菲基等。因而，芳基包含至少一个具有至少6个原子的环，包含至多五个这样的环（其中包含至多22个原子），并且相邻的碳原子或合适的杂原子之间具有交替的（共轭的）双键。优选的芳基在环中包含6至14个碳原子。且所述“芳基”可被任选取代有一或多个基团，所述基团包括但不限于卤素（诸如氟、氯、溴）、烷基（诸如甲基、乙基、丙基）、取代烷基（如三氟甲基）、环烷基、烷氧基（诸如甲氧基或乙氧基）、羟基、羧基、胺甲酰基（-C(=O)NR'R″）、烷氧基羰基（-CO2R）、氨基/胺基、硝基、氰基、烯基氧基、芳基、杂芳基、磺酰基（-SO2R）等，其中，R、R'、R″为所述烷基。
本文所使用的术语“杂芳基”（单独使用或作为另一个基团的部分）指取代和未取代的芳族5或6元单环基团、8至10元双环基团和11至14元三环基团，这些基团在至少一个环中具有至少一个杂原子（N、O或S）。包含杂原子的杂芳基的每个环都可包含1至4个氮原子、1或2个氧原子和/或硫原子，条件为每个环中杂原子的总数均为4个或更少，并且每个环都具有至少一个碳原子，形成上述双环基团和三环基团的稠合的环可只包含碳原子，并且可以是饱和或部分饱和的。氮原子和硫原子可以是氧化的，并且氮原子可以是季胺化的。双环或三环的杂芳基必须包括至少一个完全芳香族的环，但其它稠合的环或多个环可以是芳族或非芳族的。杂芳基可在任意环的任意可用氮原子或碳原子处连接。
所述“杂芳基”环系可包含0、1、2或3个选自以下的取代基：卤素、烷基、取代的烷基（包括但不限于二氟甲基）、烯基、炔基、芳基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、-CO2H、-C(=O)H、-CO2-烷基、-C(=O)烷基、苯基、苄基、苯基乙基、苯基氧基、苯硫基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、杂芳基、-NR'R″、-C(=O)NR'R″、-CO2NR'R″、-C(=O)NR'R″、-NR'CO2R″、-NR'C(=O)R″、-SO2NR'R″和-NR'SO2R″，其中R'和R″各自独立选自氢、烷基、取代的烷基和环烷基，或R'和R″一起形成杂环烷基或杂芳基环。
单环杂芳基的实例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、二唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基等。
双环杂芳基的实例包括吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并呋喃基、喹喔啉基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基等。
三环杂芳基的实例包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基等。
本文所使用的术语“杂环”（单独使用或作为另一个基团的部分）指环中的一个碳原子被选自N、O或S的杂原子代替和至多3个额外碳原子可被所述杂原子代替的环烷基（非芳族）。本申请所使用的术语“杂环基”（单独使用或作为另一个基团的部分）指包含5至7个环原子（碳原子和选自N、O和/或S的其它原子）的稳定的饱和或部分不饱和的单环环系。杂环可以是4、5、6或7元单环，并且包含1、2或3个选自N、O和/或S的杂原子。杂环可以是任选取代的，这意味着杂环可在一或多个可取代的环位置取代有一或多个独立选自以下的基团：烷基、杂环烷基、杂芳基、烷氧基、硝基、单烷基胺基、二烷基胺基、氰基、卤素、卤代烷基、烷酰基、氨/胺基羰基、单烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基酰胺基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基和芳基，所述芳基任选取代有卤素、烷基和烷氧基。这些杂环烷基的实例包括但不限于：哌啶、吗啉、高吗啉、哌嗪、硫吗啉、吡咯烷和氮杂环丁烷。
本文所使用的术语“烷氧基”（单独使用或作为另一个基团的部分）指通过氧原子连接的优选具有1至6个碳原子的烷基，诸如-OR，其中R为所述烷基。
本文所使用的术语“氨基”（单独使用或作为另一个基团的部分）指-NH2。“胺基”可任选取代有一或两个取代基（-NR'R″)，其中R'和R″可以是相同或不同的，诸如烷基、芳基、芳基烷基、烯基、炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、烷基、杂环烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、羰基或羧基。这些取代基可进一步取代有羧酸或本申请所列出的烷基或芳基取代基中的任意一个。在一些实施方案中，氨基取代有羧基或羰基，形成N-酰基或N-氨甲酰基衍生基团。
术语“卤素”指独立选择的氟、氯、溴或碘。
术语“抗癌药”包括可用于治疗癌症的任意已知的药物，包括：（1）细胞毒类药物：氮芥类药物，如美法仑、环磷酰胺；铂配位络合物，诸如顺铂、卡铂和奥沙利铂；（2）抗代谢类抗肿瘤药：5-氟尿嘧啶、卡培他滨、甲氨蝶呤、亚叶酸钙、雷替曲塞、嘌呤拮抗剂（例如6-硫代鸟嘌呤和6-巯基嘌呤）；（3）激素类：17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲基睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、托瑞米芬；（4）酪氨酸激酶抑制剂：EGFR抑制剂，包括吉非替尼（Gefitinib）、厄罗替尼（Erlotinib）、西妥昔单抗（Cetuximab）、赫赛汀（Herceptin）等；VEGF抑制剂，诸如抗VEGF抗体（阿瓦斯丁（Avastin））和小分子抑制剂诸如Sunitinib、Sorafenib、Vandetanib、Pazopanib、Axitinib等；Bcr-Abl抑制剂如Imatinib、Nilotinib、Dasatinib；B-Raf抑制剂如Sorafenib、Vemurafenib、Dabrafenib等；MEK激酶抑制剂如Trametinib、Selumetinib等；以及MAPK激酶抑制剂、PI3K激酶抑制剂、c-Met抑制剂、ALK抑制剂、Src抑制剂等；（5）作用于微管蛋白的药物，诸如长春碱类药物、紫杉醇类药物、埃坡霉素类药物如伊沙匹隆（Ixabepilone）等；（6）拓扑异构酶I抑制剂，如拓扑替康、伊立替康；（7）组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂如Vorinostat、Romidepsin；（8）蛋白酶体抑制剂如硼替佐米（Bortezomib）；（9）其他类别的抗癌药如极光激酶（aurora kinase）抑制剂、生物应答调节剂、生长抑制剂、谷氨酸胺拮抗剂、抗血管生成和抗脉管药物、基质金属蛋白酶抑制剂等。
“哺乳动物”包括人类和家畜，如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔等。优选地，为了本发明的目的，所述哺乳动物为人类。
“药学可接受的衍生物”表示向接受者给药时，能够直接或间接提供本发明的化合物或其抑制性的活性代谢物或残余物的任何无毒的盐、酯、酯的盐、酰胺、酰胺的盐或其他衍生物。
“药学可接受的赋形剂”包括但不限于已由国家食品和药品监督管理局批准作为可用于人类或家畜的任何辅剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、分散剂、稀释剂、防腐剂、助悬剂、稳定剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
“药学可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。
“药学可接受的酸加成盐”指这样的盐，它们保留了游离碱的生物学效应和性质，不会在生物学或其他方面产生不良后果，并且是与无机酸例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有机酸例如但不限于下列酸：甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、对乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、延胡索酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、粘酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕桐酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、十一烯酸等形成。
“药学可接受的碱加成盐”指这样的盐，它们保留了游离酸的生物学效应和性质，不会在生物学或其他方面不合适。这些盐由将无机碱或有机碱加成到游离酸上而制得。源自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的无机盐是铵、钠、钾、钙和镁盐。源自有机碱的盐包括但不限于下述物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺，包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，如氨、甲胺、二甲胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、异丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明（hydrabamine）、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌啶、哌嗪、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三乙胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
“药物组合物”指本发明的化合物与将生物学活性化合物递送至哺乳动物如人类中的通常接受的介质所组成的制剂。这样的介质包括对此的所有的药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
“治疗有效量”指当向哺乳动物给药时（优选人类），足以对哺乳动物（优选人类）的相关疾病或病症实现如下文所定义的治疗的本发明的化合物的量。构成“治疗有效量”的本发明的化合物的量会根据例如所应用的具体化合物的活性；所述化合物的代谢稳定性和作用时长；患者的年龄、体重、整体健康、性别和饮食；给药模式和时间；排泄速率；联合用药；特定疾患或病症的严重性；以及经历治疗的个体而变化，但它可以由本领域普通技术人员根据其自身知识和本公开常规地确定。
“进行治疗”或“治疗”用于本文时涵盖对具有相关疾病或病症的哺乳动物，优选人类的相关疾病或病症的治疗，并且包括：
（1）预防哺乳动物中发生疾病或病症，尤其是当这样的哺乳动物已患病但还没有诊断出患病时；
（2）抑制疾病或病症，即阻止它发展；
（3）缓解疾病或病症，即引起疾病或病症消退；
（4）稳定疾病或病症。
用于本文时，术语“疾病”和“病症”可以互换使用或者可以不同，原因是特定疾病或病症可能没有己知的诱因（从而还没有研究出病因），因此还没有被认为是疾病而只作为非正常的状况或综合征，其中临床医生已经或多或少地识别出了具体的症候群。
本文所示的本发明化合物和它们的结构还表示包括所有异构体（例如对映异构体、非对映异构体、几何异构、或构象异构）形式，它们可以根据对于氨基酸的绝对立体化学定义为(R)-/(S)-或者(D)-/(L)-或者(R,R)-/(R,S)-/(S,S)-。本发明表示包括所有这些可能的异构体，以及它们的外消旋的、对映体富集的和任选的纯的形式。旋光(+)和(-)，(R)-和(S)-以及(R,R)-/(R,S)-/(S,S)-或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成、手性拆分制备，或者可以使用常规技术例如但不限于使用手性柱的高效液相（HPLC）拆分。当本文所述的化合物包含烯基双键或其他几何不对称中心时，除非另有说明，所述化合物包括E和Z几何异构体两者。同样，还包括所有互变异构体形式。
“立体异构体”指由相同的原子以相同的化学键键合构成但具有不同三维结构的化合物，它们不可互换。本发明涵盖各种立体异构体及其混合物并包括“对映异构体”和“非对映异构体”，对映异构体指其分子互为不可重叠的镜像的两种立体异构体；非对映异构体是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像关系的立体异构体。
“互变异构体”指质子从分子的一个原子从原位置移动到同一分子的另一个位置上。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。
另外，除非另有说明，本发明的化合物还包括结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本发明的结构，除了用“氘”或“氚”代替氢，或者用18F-氟标记（18F同位素）代替氟，或者用11C-，13C-，或者14C-富集的碳（11C-，13C-，或者14C-碳标记；11C-，13C-，或者14C-同位素）代替碳原子的化合物处于本发明的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。
本发明还提供以下方法：通过将治疗有效量的如以上所定义的通式（I）化合物与至少一种其它抗癌药组合给予（同时或先后）需要这种治疗的患者，经由调节PI3K/mTOR信号通路来治疗增生性疾病（诸如癌症）。在优选的实施方案中，增生性疾病为癌症。
具体地，通式（I）化合物可用于治疗多种癌症，最具体为依赖于PI3K/mTOR信号活化的那些癌症。通常，可将本发明的化合物用于治疗以下癌症：
1.头颈部癌症，包括甲状腺癌、鼻咽癌、脑膜癌、听神经瘤、垂体瘤、口腔癌、颅咽管瘤、丘脑和脑干肿瘤、血管源性肿瘤、颅内转移瘤；
2.呼吸系统癌症，包括肺癌；
3.消化系统癌症，包括肝癌、胃癌、食管癌、大肠癌、直肠癌、结肠癌、胰腺癌；
4.泌尿系统癌症，包括肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌；
5.骨骼系统癌症，骨癌；
6.妇科癌症，包括乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌；
7.血液系统癌症，包括白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤；
8.其他类型癌症，包括恶性黑色素瘤、神经胶质瘤、皮肤癌。
通式（I）化合物还可用于治疗特征为细胞异常增殖的任意疾病过程，例如良性前列腺增生、神经纤维瘤病、动脉粥样硬化、肺纤维化、关节炎、牛皮癣、肾小球肾炎、血管成形术或脉管手术之后出现的再狭窄、炎性肠病、移植排斥反应、内毒素性休克和真菌感染。
通式（I）化合物可调节细胞RNA和DNA合成的水平。因此，可将这些物质用于治疗病毒感染（包括但不限于HIV、人乳头瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、EB病毒、辛德毕斯病毒和腺病毒）。
通式（I）化合物可用于癌症的化学预防。将化学预防定义为通过阻断初始的致突变事件或通过阻断已遭受损伤的恶变前细胞的进展来抑制侵袭性癌症的发展或抑制肿瘤复发。
通式（I）化合物可用于抑制肿瘤血管生成和转移。
本发明的化合物也可与已知的抗癌药（包括但不限于上述“抗癌药”中提到的那些）或抗癌治疗（诸如放射治疗）组合使用（一起给予或先后给予）。
某些通式（I）化合物通常可按照以下所描述的方法（1）和方法（2）来制备。通式（I）化合物的互变异构体和溶剂化物（例如水合物、乙醇合物）也在本发明的范围内。溶剂化物的制备方法在本领域中通常是已知的。因此，本发明的化合物可以是游离形式或水合物形式。
在下文所述的方法中，中间体化合物的官能团可能需要被适宜的保护基保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。用于羟基的适合的保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基（例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基）、四氢吡喃基、苄基、对甲氧基苄基等。用于氨基的适宜保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基、乙酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基、对甲氧基苄基等。用于羧酸的适宜保护基包括烷基、芳基或芳基烷基酯。用于杂芳基比如例如吲哚或吲唑环的NH官能团的适宜保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基、乙酰基、苯甲酰基、2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基、对甲氧基苄基等。
保护基可以根据本领域技术人员已知的方法（Greene,T.W.，Protective Groups inOrganic Sythesis，1999年，第3版，Wiley）和本文所述的标准技术添加或去除。所述保护基也可以是聚合物树脂如Wang树脂、Rink树脂或2-氯三苯甲基氯树脂。
同时，尽管本发明化合物的这些受保护衍生物本身可能不具有药理学活性，但它们可以被给药至哺乳动物，然后在体内代谢以形成具有药理学活性的本发明化合物。这样的衍生物因此被描述为“前药”。本发明化合物的所有前药均包括在本发明的范围内。
本发明通式（I）的化合物，可以通过以下方法（1）和方法（2）进行制备：
(1)当X为N时，通式（I）化合物可以采用如下的合成路线进行制备：三聚氯氰A与（取代）吗啉进行反应，得到二氯代化合物B；进一步与具有螺环结构的胺进行反应，得中间体C；然后与芳基化合物进行偶联或亲核取代反应，制备通式（I）化合物。反应路线如下（所有取代基的定义如上所述）：
(2)当X为CH时，通式（I）化合物可以采用如下的合成路线进行制备：双羟基类化合物D在三氯氧磷的作用下转化为双氯代化合物E；经螺环胺亲核取代制备中间体F；再与芳基化合物进行偶联或亲核取代反应，制备通式（I）化合物。反应路线如下（所有取代基的定义如上所述）：
其中，下述是本发明表述过程中常用的缩写或代号：DMF（N,N-二甲基甲酰胺）；DMSO（二甲基亚砜）；THF（四氢呋喃）；CDCl3（氘代氯仿）；LC-MS（液质联用色谱）；ESI（电喷雾电离）；TLC（薄层色谱法）；1H NMR（核磁共振氢谱）；13C NMR（核磁共振碳谱）；℃（摄氏度）；s（单峰）；d（双峰）；t（三重峰）；dd（双重双峰）；br（宽峰）；m（多重峰）；Hz（赫兹）；mol（摩尔）；mmol（毫摩尔）。
本领域技术人员可以使用适当的原料、采用类似的方法，制备上文反应路线中没有具体公开的本发明的其它化合物。
通过用适宜的无机或有机碱或酸处理，可以将按照上文制备以游离碱或酸形式存在的所有本发明化合物转化成它们的药学可接受的盐。上文制备的化合物的盐可以通过标准技术转化成它们的游离碱或酸形式。
本发明的化合物包括其所有晶型、无定型形式、脱水物、水合物、溶剂合物和盐。此外，所有包含酯基团和酰胺基团的本发明的化合物都可以通过本领域技术人员己知的方法或者通过本文描述的方法转化成相应的酸。同样，包含羧酸基团的本发明化合物可以通过本领域技术人员己知的方法转化为相应的酯和酰胺。也可以通过本领域技术人员己知的方法（例如氢化、烷基化、与酰氯反应等）进行分子上的其他取代和替换。
要制备本发明的环糊精包合物，可以将上文发明概述中定义的通式（I）的化合物溶于药理学可接受的溶剂例如（但不限于）醇（优选乙醇）、酮（例如丙酮）或醚（例如乙醚）中，并在20℃至80℃与α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精，优选β-环糊精的水溶液混合；或者可以将上文发明概述中定义的通式（I）的化合物的酸以其盐（例如钠或钾盐）的水溶液形式与环糊精共混，然后与等当量酸（例如HCl或H2SO4）的溶液共混，以提供相应的环糊精包合物。
此时或者在冷却后，相应的环糊精包合物晶体能够结晶析出。或者当通式（I）化合物为油状和结晶时，通过在室温下长时间的搅拌（例如1小时至14天），加入环糊精的水溶液处理，也可以转化为相应的环糊精包合物。然后通过过滤和干燥，可以将包合物分离为固体或晶体。
用于本发明的环糊精可商购（例如从Aldrich Chemical Co.），或者通过本领域技术人员采用已知的方法制备。参见例如Croft,A.P.等人，″Sy-hesis of Chemically ModifiedCyclodextrins″,Tetrahedron1983,39,9,1417-1474。适宜的环糊精包括与上文所列式（I）的化合物制备包合物的各种类型。
通过选择适量的环糊精和水，可以按照化学计量组成获得可重复的有效物质含量的包合物。包合物可以为干燥吸水形式或者含水、但较不吸水的形式使用。环糊精与通式（I）的化合物的典型摩尔比为2：1（环糊精：化合物）。
包含通式（I）化合物作为活性成分的药物组合物可以是适于口服的形式，例如为片剂、胶囊剂、水性混悬剂、油性混悬剂、可分散的粉剂或颗粒剂、糖浆剂等。可口服使用的组合物可按照本领域已知的用于制备药物组合物的任意方法来制备，并且这些组合物可包含一或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的物质，以便提供药学上美观和适口的制剂。
片剂包含活性成分，及混有适于制备片剂的无毒可药用赋形剂或载体。这些赋形剂或载体可为惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如维晶纤维素、羧甲纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，或可通过已知的技术来包衣，从而遮蔽令人不悦的药物味道，或在胃肠道中延迟崩解和吸收，由此在较长的时段内提供持续的作用。例如，可使用水溶性的味道遮蔽物质（诸如羟丙基-甲基纤维素或羟丙基-纤维素）或时间延迟物质（诸如乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素）。
胶囊剂包含硬明胶胶囊剂、软明胶胶囊剂。硬明胶胶囊剂由活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；软明胶胶囊剂由活性成分与水溶性载体（诸如聚乙二醇）或油介质（例如花生油、液体石蜡或橄榄油）混合。
水性混悬剂包含活性物质和适于制备水性混悬剂的赋形剂。这些赋形剂为助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，可以是天然存在的磷脂（例如卵磷脂）或氧化烯与脂肪酸的缩合产物（例如聚氧乙烯硬脂酸酯）或氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物（例如十七氧乙烯鲸蜡醇（heptadecaethylene-oxycetanol））或氧化乙烯与从脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物（诸如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯）或氧化乙烯与从脂肪酸和己糖醇醚混合物衍生的偏酯的缩合产物（例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯）。水性混悬剂也可包含一种或多种防腐剂（例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯）、一或多种着色剂、一或多种调味剂和一或多种甜味剂（诸如蔗糖、糖精或阿司帕坦）。
油性混悬剂可通过将活性成分混悬在植物油（例如花生油、橄榄油、麻油或椰油）或矿物油（诸如液体石蜡）中来配制。油性混悬剂可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂（诸如以上所列出的那些）和调味剂，从而提供适口的口服制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂（诸如丁羟茴醚或α-生育酚）来防腐。
可分散的粉剂和颗粒剂包含活性成分，及混有分散剂或润湿剂、助悬剂和一或多种防腐剂。合适的分散剂或润湿剂和助悬剂的实例为以上所已提及的那些。也可包含其它赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂（诸如抗坏血酸）来防腐。可分散的粉剂和颗粒剂可通过添加水来制备水性混悬剂。
糖浆剂可用甜味剂（例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖）来配制。这些制剂也可包含缓和剂、防腐剂、调味剂、着色剂和抗氧化剂。
本发明的药物组合物也可以是水包油型乳剂的形式。油相可以是植物油（例如橄榄油或花生油）或矿物油（例如液体石蜡）或它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的磷脂（例如大豆卵磷脂）、从脂肪酸和己糖醇混合物衍生的酯或偏酯（例如脱水山梨糖醇单油酸酯）和所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物（例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯）。乳剂也可包含甜味剂、调味剂、防腐剂和抗氧化剂。
药物组合物可以是无菌可注射水溶液的形式。可使用的可接受载体和溶剂有水、林格溶液（Ringer's solution）、等渗的氯化钠溶液和葡萄糖溶液。
无菌可注射制剂也可以是无菌可注射水包油型微乳，其中将活性成分溶解在油相中。例如，首先将活性成分溶解在大豆油和卵磷脂的混合物中。然后，将所得到的油溶液倒入到水和甘油的混合物中并且处理，从而形成微乳。
可注射溶液或微乳可通过局部推注来导入到患者的血流中，或以某种方式给予所述溶液或微乳，从而维持恒定的本发明化合物的循环浓度。为了维持这种恒定的浓度，可使用输液泵等连续静脉内给药装置。
药物组合物可以是用于肌内或皮下给药的无菌可注射水性或油性混悬液的形式。这种混悬液可按照已知的技术使用以上所已提及的那些合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来配置。无菌可注射制剂也可以是无毒可药用稀释剂或溶剂的无菌可注射溶液或混悬液，例如1,3-丁二醇的溶液。另外，无菌非挥发油可方便地用作溶剂或混悬介质。为了这个目的，任意温和的非挥发油都可使用，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。另外，脂肪酸（诸如油酸）可在制备注射剂中使用。
通式（I）化合物也可按用于直肠给药的栓剂的形式来给予。这些组合物可通过混合药物与合适的无刺激性赋形剂来制备，所述赋形剂在常温为固体但在直肠温度为液体，因此在直肠中融化，从而释放药物。这些物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、不同分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。
就局部使用而言，可制备和使用包含通式（I）化合物的乳膏剂、软膏剂、胶冻剂、溶液剂或混悬剂等。
本发明的化合物可通过局部使用合适的鼻内载体和给药装置以鼻内形式来给予，或使用那些本领域技术人员所众所周知的经皮皮肤贴剂的形式通过经皮途径来给予。本发明的化合物也可按使用诸如以下那样的基质的栓剂的形式来给予：可可脂、甘油明胶、氢化植物油、不同分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。
当将本发明的化合物给予到人类受试对象体内时，每日剂量一般由开具处方的医生确定，并且所述剂量通常随患者的年龄、体重、性别和反应及患者的症状的严重程度而变化。通常，对于70kg的患者有效日剂量约为0.001mg/kg至100mg/kg，优选为0.01mg/kg至50mg/kg。
如果配制成固定剂量，那么这些组合产品使用在以上所描述的剂量范围内的本发明化合物和在其批准的剂量范围内的其它药用活性剂治疗。当组合制剂不合适时，通式（I）化合物也可与已知的抗癌药或细胞毒性药先后给予。本发明不受给药顺序的限制；通式（I）化合物可在给予已知的抗癌药（多种抗癌药）或细胞毒性药（多种细胞毒性药）之前或之后来给予。
本发明的化合物是PI3K/mTOR介导的疾病或PI3K/mTOR介导的病症的抑制剂。术语“PI3K/mTOR介导的疾病”和“PI3K/mTOR介导的病症”表示已知PI3K/mTOR具有作用的任何疾病状态或其他有害病症。术语“PI3K/mTOR介导的疾病”和“PI3K/mTOR介导的病症”还表示通过用PI3K/mTOR抑制剂治疗得到缓解的那些疾病或病症。这些疾病和病症包括但不限于癌症和其他增殖性疾患。
因此，所述化合物可用于治疗例如哺乳动物，尤其是人类中的下列疾病或疾患：胃癌、肺癌、食道癌、胰腺癌、肾癌、结肠癌、甲状腺癌、脑癌、乳腺癌、前列腺癌、以及其他实体瘤；淋巴瘤；白血病；调节血管发生；调节血栓形成和肺纤维化。
本发明所涉及的化合物还可用于PI3K-Akt-mTOR信号通路的生物学或药理学现象的研究、以及对于新的PI3K或PI3K/mTOR双重抑制剂的比较评价。
本文所涉及的化合物包括但不局限于上述合成路线（1）与合成路线（2）所给出的结构类型，熟知本领域技术的人员可通过适当的起始原料，应用类似的方法获得没有具体列举的化合物。
实施例
下面提供的实施例（用于制备本发明的化合物）和生物测试例（用于证明本发明化合物用途的检测）是为了帮助实践本发明，它们不应被认为是限制本发明的范围。
实施例1：结构式（I-1）所示的5-(4-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-吗啡啉-1,3,5-三嗪-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的制备，具体反应式如下：
步骤1：乙酰乙酸乙酯（130.2g，1.0mol）溶解于DMF（400mL），加入无水碳酸钾（276.5g，2.0mmol），1,2-二溴乙烷（338g，1.8mol），加热至35℃，机械搅拌过夜。静置，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得1-乙酰基环丙烷甲酸乙酯（粗品152g，97%）。
步骤2：1-乙酰基环丙烷甲酸乙酯（粗品60.0g，382mmol）溶解于乙醇（400mL）中，在0℃下，缓慢滴入液溴(79.4g，496mmol)。滴毕，此混合物在冰水浴下搅拌30分钟，然后升温至30℃下搅拌2小时。加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，有机相用10%的硫代硫酸钠溶液洗涤，分出有机相，干燥，浓缩，得1-(2-溴乙酰)环丙烷甲酸乙酯（56.3g，粗品）。
步骤3：0℃下，向1-(2-溴乙酰)环丙烷甲酸乙酯(56.3g，粗品)的乙腈（400mL）溶液中，缓慢滴入苄胺(25.3g，239mmol)和三乙胺（36.2g，358mmol）的混合物，20分钟内加完，此混合物在0℃下搅拌3小时。加入食盐水，用乙酸乙酯萃取数次，合并有机相，干燥，浓缩，用柱层析法纯化（石油醚：乙酸乙酯=10：1），得5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,7-二酮（15.5g，30%）。MS(ESI+)(m/z):216[M+1]+。
步骤4：氮气保护、冰水浴下，往装有氢化锂铝（3.6g，95.7mmol）的单口瓶中加入无水四氢呋喃(50mL)，搅拌5分钟后，往其中缓慢加入5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,7-二酮（10.3g，47.9mmol）的无水四氢呋喃(20mL)溶液，此混合物在室温下搅拌2小时。冰水冷却下，小心滴加水（3.6mL）淬灭反应，搅拌片刻后过滤，滤饼用二氯甲烷和甲醇（3:1）洗涤数次，合并有机相，浓缩，残余物硅胶柱层析法纯化（石油醚：乙酸乙酯=1：2），得5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇（7.5g，97.3%）。MS(ESI+)(m/z):204[M+1]+。
步骤5：5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇（7.5g,36.8mmol）溶解于乙醇（70mL）中，加入1N的稀盐酸（3.7mL）和10%的Pd/C（3.8g），用氢气置换3次，升温至40℃，此混合物在氢气氛（1个大气压）下搅拌过夜。以饱和碳酸钠中和反应液，过滤，并以甲醇和二氯甲烷（1:4）洗涤滤渣，滤液合并后浓缩，得5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇粗品（4.1g，收率100%）。
步骤6：三聚氯氰（3.0g，16.3mmol）溶于丙酮（30mL）与碎冰（30g）中，降温至-10℃，滴加三乙胺（6.0g，59.4mmol）和吗啡啉（2.84g，32.7mmol）的混合物，加毕升至室温搅拌1小时。加入水（50mL），搅拌片刻，过滤得白色固体，水洗，干燥得4-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)吗啡啉（4.0g，86%）。
步骤7：5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇（2.0g,17.6mmol）和4-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)吗啡啉（2.1g,8.80mmol）加入到异丙醇（15mL）中，再加入DIPEA（2.3g,17.60mmol），搅拌过夜。反应液减压浓缩，残余物柱层析纯化（石油醚：乙酸乙酯=5：1），得5-(4-氯-6-吗啡啉-1,3,5-三嗪-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇（1.5g，收率56%）。MS(ESI+)(m/z):312[M+1]+。
步骤8：将5-(4-氯-6-吗啡啉-1,3,5-三嗪-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇（300mg，0.96mmol），4-三氟甲基-2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯（【参照文献进行制备ACS Med.Chem.Lett.2011,2,774–779.】，1.1g，3.84mmol），碳酸钠水溶液（0.5mL,1M）和Pd(dppf)Cl2（71mg,0.096mmol）加入到1,4-二氧六环（9mL）/水(1.5mL)的混合溶剂中，氮气置换3次，此混合物在100℃下搅拌4小时。向反应液中加入水（50mL）淬灭,乙酸乙酯萃取，有机层合并浓缩，硅胶柱层析法纯化（石油醚：乙酸乙酯=1：1），得固体160mg,再用制备板纯化，得5-(4-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-吗啡啉-1,3,5-三嗪-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇（100mg，24%）。MS(ESI+)m/z=438[M+1]；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.74(d，J=10.8Hz,1H),6.81(s,1H),5.00(br,2H),3.96–3.73(m,12H),3.44–3.33(m,1H)，0.91–0.89(m,1H),0.74–0.68(m,3H)。
实施例2：结构式（I-2）所示的5-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啡啉-1,3,5-三嗪-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的制备，具体反应式如下：
将5-(4-氯-6-吗啡啉-1,3,5-三嗪-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇（250mg，0.80mmol），2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯（cas：402960-38-7，354mg，1.60mmol），Cs2CO3（520mg,1.60mmol）和Pd(dppf)Cl2（59mg,0.08mmol）加入到1,4-二氧六环-水(15mL，5:1)的混合溶剂中，用氮气置换空气3次，此混合物在100℃下搅拌2小时。向反应液中加入水（50mL）,乙酸乙酯萃取，有机层合并浓缩，硅胶柱层析法纯化（二氯甲烷：甲醇=30：1），得5-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啡啉-1,3,5-三嗪-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇（210mg，71%）。MS(ESI+)m/z=371[M+1]；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),7.21(s,2H),4.93(s,1H),5.75(s,1H),3.76-3.50(m,12H),3.41-3.30(m,1H),0.82–0.79(m,1H),0.63-0.49(m,3H)；13C NMR(BB+DEPT,DMSO-d6,500MHz):166.8(C),164.8(C),163.9(C),162.8(C),158.5(CH),118.7(C),73.8(CH),66.1(CH2),54.4(CH2),51.5(CH2),43.2(CH2),26.8(C),11.1(CH2),5.2(CH2)。
实施例3：结构式（I-3）所示的5-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-吗啡啉-1,3,5-三嗪-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的制备，具体反应式如下：
将5-(4-氯-6-吗啡啉-1,3,5-三嗪-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇（200mg，0.64mmol），1H-吲唑-4-硼酸频哪醇酯（cas：862723-42-0，312mg，1.28mmol），Cs2CO3（417mg,1.28mmol）和Pd(dppf)Cl2（47mg,0.064mmol）加入到混合溶剂1,4-二氧六环/水(15mL，5:1)中，用氮气置换空气3次，此混合物在100℃下搅拌2小时。往反应液中加入水（50mL）,乙酸乙酯萃取，有机层合并浓缩，残余物用柱层析法纯化（石油醚：乙酸乙酯=1：1），得固体160mg,再以硅胶制备板纯化，得5-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-吗啡啉-1,3,5-三嗪-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇（45mg，收率18%）。MS(ESI+)m/z=394[M+1]；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ13.22(s,1H),8.80(d,J=8.1Hz,1H),8.25–8.22(m,1H),7.74–7.70(m,1H),7.48–7.42(m,1H),5.01(s,1H),3.94–3.33(m,13H),0.87–0.85(m,1H),0.70–0.62(m,3H)。
实施例4：结构式（I-4）所示的1-乙基-3-(4-(4-(7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-6-吗啡啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲的制备，具体反应式如下：
步骤1：4-溴苯胺（10.0g，58mmol）溶于DMF（100mL）中，依次加入4-DMAP（7.1g，58mmol），DIPEA（15.0g，116mmol），加入乙基异氰酸酯（8.25g，116mmol），室温搅拌3小时。减压浓缩，残余物加水打浆，过滤，取固体，以乙酸乙酯/甲醇=100:1（50mL），打浆，过滤。干燥，得1-(4-溴苯基)-3-乙基脲（8.8g，62%）。
步骤2：氮气保护下，1-(4-溴苯基)-3-乙基脲（2.0g，8.22mmol）、联硼酸频那醇酯（4.18g，16.5mmol）、Pd(dppf)Cl2（600mg，0.82mmol）、醋酸钾（1.21g，12.3mmol）与1,4-二氧六环（50mL）混合，加热到100℃搅拌2小时。降温至室温，减压浓缩。残余物中加水，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，硅胶柱层析得1-乙基-3-(4-硼酸频哪醇酯-2-基)苯基)脲（2.0g，84%）。
步骤3：将5-(4-氯-6-吗啡啉-1,3,5-三嗪-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇（250mg，0.80mmol），1-乙基-3-(4-硼酸频哪醇酯-2-基)苯基)脲（354mg，1.60mmol），Cs2CO3（520mg,1.60mmol）和Pd(dppf)Cl2（59mg,0.08mmol）加入到混合溶剂1,4-二氧六环-水(15mL，5:1)中，用氮气置换空气3次，此混合物在100℃下搅拌2小时，往反应液中加入水（50mL）,乙酸乙酯萃取，有机层合并浓缩，残余物用柱层析法纯化（石油醚：乙酸乙酯=1：1），得1-乙基-3-(4-(4-(7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-6-吗啡啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲（200mg，收率57%）。MS(ESI+)m/z=440[M+1]；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.30(s,1H),8.22-8.15(m,2H),7.48-7.45(m,2H)，6.17(br,1H),3.87-3.55(m,13H),3.12–3.08(m,2H),1.06(t,J=5.7Hz,3H),0.82-0.81(m,1H),0.60–0.56(m,3H)；13C NMR(BB+DEPT,DMSO-d6,500MHz):168.7(C),164.4(C),163.2(C),154.8(C),143.7(C),129.2(C),128.9(CH),116.5(CH),73.8(CH),66.1(CH2),54.4(CH2),51.5(CH2),43.2(CH2),34.0(CH2),26.9(C),15.4(CH3),11.2(CH2),5.1(CH2)。
实施例5：结构式（I-5）所示的5-(4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啡啉-1,3,5-三嗪-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的制备，具体反应式如下：
将5-(4-氯-6-吗啡啉-1,3,5-三嗪-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇（300mg，0.96mmol），2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑（【参考文献制备：J.Med.Chem.2011,54,7105–7126】320mg，1.93mmol），K2CO3（270mg,1.93mmol）溶于DMF(15mL)中，用氮气置换空气3次，此混合物在130℃下搅拌8小时，往反应液中加入水（50mL）,乙酸乙酯萃取，浓缩有机层，用柱层析法纯化（石油醚：乙酸乙酯=2：1），得5-(4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啡啉-1,3,5-三嗪-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇（130mg，收率31%）。MS(ESI+)m/z=444[M+1]；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.47–8.41(m,1H),7.99&7.82&7.64(t,1H),7.86–7.79(m,1H),7.53–7.40(m,2H),5.08–5.04(m,1H)，3.90–3.62(m,12H),3.44–3.35(m,1H),0.88–0.85(m,1H),0.65–0.62(m,3H)。
实施例6：结构式（I-6）所示的5-(6-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-吗啡啉基嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的制备，具体反应式如下：
步骤1：硫脲（10.0g,0.13mol）溶解于无水乙醇(30mL)中，加入溴乙烷(15.8g,0.14mol)，升温至40℃，直至反应物全溶，再在50℃下搅拌过夜。冷至室温，减压蒸除溶剂，得乙基异硫脲氢溴酸盐（粗品26g）。
步骤2：乙基异硫脲氢溴酸盐（粗品24g）和吗啡啉(13.6g,0.156mol)共同溶于水(100mL)中，110℃回流搅拌4小时。将反应液冷至室温，减压浓缩，并以乙醇带水两次，再以甲基叔丁基醚洗涤，得吗啉-4-脒氢溴酸盐（27g，96%）。MS(ESI+)m/z=130[M+1]+。
步骤3：冰浴下，把金属钠(4.38g，0.19mol)加入干燥的乙醇(300mL)中，待金属钠颗粒消失后，往反应液中加入丙二酸二甲酯(7.55g,57.1mmol)、吗啉-4-脒氢溴酸盐(10g,47.6mmol)，逐渐升温至90℃，搅拌过夜。冷却至室温，过滤，滤渣用甲基叔丁基醚洗涤，干燥，得2-吗啡啉基嘧啶-4,6-二醇二钠盐（12.1g，98%）。
步骤4：2-吗啡啉基嘧啶-4,6-二醇二钠盐（12.1g，50mmol）溶解在三氯氧磷（100mL）中，氮气保护下于100℃搅拌6小时。冷却至室温，减压浓缩，残余物小心加冰水淬灭，以饱和碳酸氢钠水溶液中和，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚=1：10）得4-(4,6-二氯嘧啶-2-基)吗啡啉（8.0g，68%）。
步骤5：5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇(0.4g,3.53mmol)和4-(4,6-二氯嘧啶-2-基)吗啡啉（640mg,2.72mmol）溶解于异丙醇（15mL），加入DIPEA（700mg,5.44mmol），升温至80℃，搅拌过夜，把反应液浓缩，用柱层析法纯化（石油醚：乙酸乙酯=1：1），得5-(6-氯-2-吗啡啉基嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇（400mg，49%）。MS(ESI+)m/z=311[M+1]+。
步骤6：将5-(6-氯-2-吗啡啉基嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇（300mg，0.96mmol），4-三氟甲基-2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯（1.1g，3.84mmol），碳酸钠水溶液（1M，0.5mL）和Pd(dppf)Cl2（71mg,0.096mmol）加入到1,4-二氧六环/水(1.5mL)中，用氮气置换空气3次，此混合物在100℃下搅拌4小时，往反应液中加入水（50mL）,乙酸乙酯萃取，浓缩有机层，用柱层析法纯化（PE:EA=1：1），得5-(6-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-吗啡啉基嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇（160mg，收率为38%）。MS(ESI+)m/z=438[M+1]；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),6.80(s,1H),5.79(s,1H),4.85(s,2H),3.86–3.70(m,12H),3.40–3.22(m,1H),0.92-0.91(m,1H),0.77–0.69(m,3H)。
实施例7：结构式（I-7）所示的5-(2'-氨基-2-吗啉基-[4,5'-二嘧啶]-6-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的制备，具体反应式如下：
将5-(6-氯-2-吗啡啉基嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇（200mg，0.64mmol），2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯（212mg，0.96mmol），Cs2CO3（417mg,1.28mmol）和Pd(dppf)Cl2（47mg,0.064mmol）加入到混合溶剂1,4-二氧六环-水(15mL，5:1)中，用氮气置换空气3次，此混合物在100℃下搅拌2小时。往反应液中加入水（50mL），乙酸乙酯萃取，浓缩有机层，用柱层析法纯化（二氯甲烷：甲醇=30：1），得5-(2'-氨基-2-吗啉基-[4,5'-二嘧啶]-6-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇（150mg，收率40%）。MS(ESI+)m/z=370[M+1]；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,2H),6.98(s,2H),6.23(br,1H),4.94(br,1H),3.74–3.54(m,13H),0.85–0.78(m,1H),0.61–0.55(m,3H)。
实施例8：结构式（I-8）所示的5-(6-(1H-吲唑-4-基)-2-吗啡啉基嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的制备，具体反应式如下：
将5-(6-氯-2-吗啡啉基嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇（200mg，0.64mmol）、1H-吲唑-4-硼酸频哪醇酯（312mg，1.28mmol）、Cs2CO3（417mg,1.28mmol）和Pd(dppf)Cl2（47mg,0.064mmol）加入到混合溶剂1,4-二氧六环/水(15mL，5:1)中，用氮气置换空气3次，此混合物在100℃下搅拌2小时，往反应液中加入水（50mL）,乙酸乙酯萃取，浓缩有机层，用柱层析法纯化（石油醚：乙酸乙酯=1：1），得5-(6-(1H-吲唑-4-基)-2-吗啡啉基嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇（160mg，收率64%）。MS(ESI+)m/z=393[M+1]；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),7.64-7.62(m,1H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),7.46(d,J=6.9Hz,1H),6.18(s,1H),3.88-3.70(m,12H),3.36-3.22(m,1H)，0.94-0.88(m,1H),0.78-0.70(m,3H)。
实施例9：结构式（I-9）所示的1-乙基-3-(4-(6-(7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-2-吗啡啉基嘧啶-4-基)苯基)脲的制备，具体反应式如下：
将5-(6-氯-2-吗啡啉基嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇（200mg，0.64mmol）、1-乙基-3-(4-硼酸频哪醇酯-2-基)苯基)脲（278mg，0.96mmol）、Cs2CO3（417mg,1.28mmol）和Pd(dppf)Cl2（47mg,0.064mmol）加入到1,4-二氧六环/水(15mL，5:1)的混合溶剂中，用氮气置换空气3次，此混合物在100℃下搅拌2小时。往反应液中加入水（50mL）,乙酸乙酯萃取，浓缩有机层，用柱层析法纯化（二氯甲烷：甲醇=30：1），得1-乙基-3-(4-(6-(7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-2-吗啡啉基嘧啶-4-基)苯基)脲（160mg，收率为57%）。MS(ESI+)m/z=439[M+1]；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),7.57-7.54(m,2H),7.35-7.29(m,2H)，5.98(br,1H),5.75(s,1H),3.72-3.55(m,12H),3.22-3.18(m,3H),1.16(t,J=7.2Hz,3H),0.98-0.90(m,1H),0.71-0.66(m,2H),0.61-0.59(m,1H)。
实施例10：结构式（I-10）所示的5-(6-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-吗啡啉基嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的制备，具体反应式如下：
步骤1：将4-(4,6-二氯嘧啶-2-基)吗啡啉（500mg，2.14mmol），2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑（720mg，4.27mmol），NaHCO3（900mg,10.7mmol）溶于DMF(15mL)中，用氮气置换空气3次，此混合物在110℃下搅拌8小时，往反应液中加入水（50mL）,乙酸乙酯萃取，浓缩有机层，用柱层析法纯化（PE:EA=5：1），得4-(4-氯-6-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)吗啡啉（200mg，收率为26%）。MS(ESI+)m/z=366[M+1]+。
步骤2：将4-(4-氯-6-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)吗啡啉（140mg，0.38mol），5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇（87mg，0.77mmol），Na2CO3（82mg,0.77mol）溶于DMF(15mL)中，用氮气置换空气3次，此混合物在100℃下搅拌2小时，往反应液中加入水（50mL）,乙酸乙酯萃取，浓缩有机层，用柱层析法纯化（PE:EA=2：1），得5-(6-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-吗啡啉基嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇（120mg，收率71%）。MS(ESI+)m/z=443[M+1]；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.93-7.91(m,1H),7.71-7.68(m,1H),7.38(t,J=24.0Hz,1H),7.43-7.40(m,2H),5.90(s,1H),3.86-3.66(m,12H),3.16-3.12(m,1H),0.98-0.92(m,1H),0.81-0.70(m,3H)。
实施例11：结构式（I-11）所示的5-(4-(7-甲氧基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-氨的制备，具体反应式如下：
步骤1：5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇（1.0g,4.92mmol）溶解于无水DMF（5mL）中，氮气保护下降温至0℃，加入NaH（295mg，7.4mmol），此混合物在0℃下搅拌1小时，再缓慢滴入碘甲烷（295mg，7.4mmol），继续搅拌2.5小时。小心加水淬灭，用乙酸乙酯萃取数次，合并有机相，干燥，浓缩，用硅胶柱层析法纯化，得5-苄基-7-甲氧基-5-氮杂螺[2.4]庚烷（500mg，45%）。MS(ESI+)m/z=218[M+1]+。
步骤2：5-苄基-7-甲氧基-5-氮杂螺[2.4]庚烷（444mg,0.2mmol）溶解于乙醇（10mL）中，加入1N的稀盐酸（2mL）和10%的Pd/C（200mg），用氢气置换数次，升温至35℃，此混合物在氢气氛（1个大气压）下搅拌过夜。滤除钯碳，滤液用饱和碳酸钠溶液中和，浓缩混合液，所得7-甲氧基-5-氮杂螺[2.4]庚烷粗品直接用于下一步。
步骤3：4-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)吗啡啉（446mg，1.9mmol）和7-甲氧基-5-氮杂螺[2.4]庚烷（241mg,1.9mmol）混合于DMF（10mL）中，再加入三乙胺（300mg,3.0mmol），此混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩，残余物硅胶柱层析法纯化，得4-(4-氯-6-(7-甲氧基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吗啡啉（300mg，57%）。MS(ESI+)m/z=326[M+1]+。
步骤4：仿照实施例1中步骤8描述的方法，以4-(4-氯-6-(7-甲氧基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吗啡啉代替其中的5-(4-氯-6-吗啡啉-1,3,5-三嗪-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇，可制备得到5-(4-(7-甲氧基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-氨。MS(ESI+)m/z=452[M+H]；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),6.81(s,1H),5.02(br,2H),3.97-3.71(m,12H),3.41-3.33(m,1H)，0.90-0.87(m,1H),0.74-0.68(m,3H)。
实施例12至实施例20：仿照实施例1至实施例11的方法，以实施例11中的“7-甲氧基-5-氮杂螺[2.4]庚烷”代替实施例1至实施例10中的“5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇”，可以分别制备下表中的化合物：
实施例21至24：参照上述实施例1和实施例6中的方法，以(S)-3-甲基吗啉（CAS：350595-57-2）代替其中的吗啉，分别利用“7-甲氧基-5-氮杂螺[2.4]庚烷”和“5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇”两种中间体，可以制备如下表具有甲基取代的化合物：
实施例25：结构式（I-25）的5-(4-吗啡啉-6-(2-氧-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-氨的制备，具体反应式如下：
2-氧-7-氮杂螺[3.5]壬烷的制备参考文献（Tetrahedron Letters 52(2011)3266–3270）进行（步骤1至6）。
步骤1：冰水冷却下，哌啶-4-甲酸乙酯(20.0g,127mmol)，Boc2O(30g,140mmol)，加入到THF（100mL）中，缓慢滴入三乙胺(19.2g.190mmol)。加毕在冰水浴下搅拌30分钟，然后升温至室温搅拌过夜。反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，分出有机相，干燥，浓缩，粗产品经柱层析(PE:EA=10:1)得1-叔丁基-4-乙基-哌啶-1,4-二甲酸酯（26g，收率80%）。
步骤2：氮气保护，-78℃下，向1-叔丁基-4-乙基-哌啶-1,4-二甲酸酯(15g,58mmol)的THF（150mL）溶液中缓慢滴加LDA(87.5Ml,175mmol)，30分钟内加完。加毕在-78℃下搅拌30分钟后，缓慢升温至-35℃,搅拌20分钟后，再次降温至-78℃，往反应液中加入氯甲酸乙酯(19g,175mmol)的THF溶液(50mL),加毕缓慢升温至室温并搅拌过夜。往反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，干燥，浓缩，粗品用柱层析法纯化（PE:EA=10：1），得1-叔丁基-4,4-二乙基-哌啶-1,4,4-三甲酸酯（15.3g，收率80%）。LC-MS(ESI+)(m/z):330[M+1]。
步骤3：冰水浴下，1-叔丁基-4,4-二乙基-哌啶-1,4,4-三甲酸酯(15.3g,46mmol)置于三口瓶中，分批加入硼氢化锂(5.0g,232mmol)，加完后逐渐升温至室温并搅拌过夜。次日，TLC和LC-MS检测显示反应完全，把反应液置于冰水浴下，缓慢加入水淬灭，补加饱和氯化铵水溶液至混合液澄清，EA萃取3次，饱和食盐水洗涤有机层，干燥，浓缩，所得粗品（EA:PE=1：10）重结晶，得4,4-二羟甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯（7.6g，收率68%）。LC-MS(ESI+)(m/z):246[M+1]。
步骤4-5：4,4-二羟甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.6g,31mmol)溶解于THF(50mL)中，置换氮气后，降温至-10℃，往其中加入正丁基锂(14.9mL，37mmol)，搅拌1小时后，往反应液中缓慢加入TsCl（5.91g,31mmol）的THF(15mL)溶液，搅拌30分钟后逐渐升至室温，并在室温下搅拌半小时，LC-MS检测显示反应完全。再次降温至-10℃，往其中加入正丁基锂(18.6mL，46.5mmol)，搅拌30分钟后逐渐升至60℃，搅拌4小时。降至室温，往反应液中加入饱和的氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，萃取液合并后以饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，所得粗品柱层析纯化，得2-氧-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯（1.0g，收率14%）。
步骤6：冰水浴下，把三氟醋酸(5g,43.99mmol)缓慢滴加到2-氧-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(1.0g,4.4mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，自然升温至室温，搅拌3小时。往反应液中加入水（30mL）和二氯甲烷（10mL），搅拌片刻分出水相，有机相再用水（10mL）洗一次，合并水相，冰水冷却下加碳酸氢钠中和，得2-氧-7-氮杂螺[3.5]壬烷的中性水溶液（计4.4mmol，40mL）。LC-MS(ESI+)(m/z):128[M+1]。
步骤7：上步所得2-氧-7-氮杂螺[3.5]壬烷的中性水溶液（计4.4mmol，40mL）中加入乙醇(35mL)，然后加入4-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)吗啡啉（1.66g，7.05mmol）和碳酸钠（1.49g,14.1mmol），氮气保护下室温搅拌过夜。反应液中加入水（50mL），乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相合并浓缩，残余物柱层析法纯化（PE:EA=5：1），得7-(4-氯-6-吗啡啉-1,3,5-三嗪-2-基)-2-氧-7-氮杂螺[3.5]壬烷（1.1g,收率50%）。LC-MS(ESI+)(m/z):326[M+1]。
步骤8：7-(4-氯-6-吗啡啉-1,3,5-三嗪-2-基)-2-氧-7-氮杂螺[3.5]壬烷（200mg，0.61mmol），2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯（200mg，0.92mmol），碳酸铯(300mg,0.92mmol）和Pd(dppf)Cl2（50mg,0.061mmol）加入到1,4-二氧六环/水(20mL,5：1)的混合溶剂中，用氮气置换空气3次，此混合物在80℃下搅拌2小时。反应液中加入水（50mL）,乙酸乙酯萃取，合并浓缩，残余物柱层析法纯化（石油醚：乙酸乙酯=1：5），所得固体以少量甲基叔丁基醚洗，得5-(4-吗啡啉-6-(2-氧-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-氨（220mg，收率95%）。MS(ESI+)(m/z):385[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,2H),7.22(br,2H),4.32(s,4H),3.76-3.60(m,12H),1.77-1.75(m,4H)。
实施例26：结构式（I-26）所示的2-吗啡啉-6-(2-氧-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-[4,5'-二嘧啶]-2'-氨的制备，具体反应式如下：
步骤1：仿照实施例25的方法制备2-氧-7-氮杂螺[3.5]壬烷（4.4mmol）的中性水溶液，加入乙醇（20mL）、4-(4,6-二氯嘧啶-2-基)吗啡啉（824mg，3.53mmol）、Na2CO3（932mg,8.2mmol），此混合物在60℃下搅拌过夜。往反应液中加入水（50mL）,乙酸乙酯萃取，浓缩有机层，用柱层析法纯化（石油醚：乙酸乙酯=10：1），得7-(6-氯-2-吗啡啉基嘧啶-4-基)-2-氧-7-氮杂螺[3.5]壬烷（500mg,收率44%）。LC-MS(ESI+)(m/z):325[M+1]。
步骤2：7-(6-氯-2-吗啡啉基嘧啶-4-基)-2-氧-7-氮杂螺[3.5]壬烷（150mg，0.46mmol），2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯（153mg，0.69mmol），碳酸铯(225mg,0.69mmol）和Pd(dppf)Cl2（34mg,0.046mmol）加入到1,4-二氧六环/水(20mL,5：1)中，用氮气置换空气3次，此混合物在80℃下搅拌2小时。往反应液中加入水（50mL）,乙酸乙酯萃取，浓缩有机层，用柱层析法纯化（PE:EA=1：5），得2-吗啡啉-6-(2-氧-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-[4,5'-二嘧啶]-2'-氨（160mg,收率86%）。MS(ESI+)(m/z):384[M+1]；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,2H),7.01(br,2H),6.63(s,1H),4.35(s,4H),3.69-3.42(m,12H),1.81-1.74(m,4H)。
实施例27：结构式（I-27）所示的1-乙基-3-(4-(4-吗啡啉-6-(2-氧-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲的制备，具体反应式如下：
7-(4-氯-6-吗啡啉-1,3,5-三嗪-2-基)-2-氧-7-氮杂螺[3.5]壬烷（200mg，0.61mmol），1-乙基-3-(4-硼酸频哪醇酯-2-基)苯基)脲（270mg，0.92mmol），碳酸铯(300mg,0.92mmol）和Pd(dppf)Cl2（50mg,0.061mmol）加入到1,4-二氧六环/水(20mL，5：1)中，用氮气置换空气3次，此混合物在80℃下搅拌2小时。反应液中加入水（50mL）,乙酸乙酯萃取，浓缩有机层，残余物柱层析法纯化（石油醚：乙酸乙酯=1：5），所得固体用甲基叔丁基醚洗涤，得1-乙基-3-(4-(4-吗啡啉-6-(2-氧-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲125mg，收率45%。MS(ESI+)(m/z):454[M+1]；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.21(d,J=8.7Hz,2H),7.43(d,J=9.0Hz,2H),6.17(br,1H),4.36(s,4H),3.78-3.65(m,12H),3.16–3.10(m,2H),1.81-1.80(m,4H),1.08(t,J=7.5Hz,3H)。
实施例28：结构式（I-28）所示的1-乙基-3-(4-(2-吗啡啉-6-(2-氧-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)嘧啶-4-基)苯基)脲的制备，具体反应式如下：
7-(6-氯-2-吗啡啉基嘧啶-4-基)-2-氧-7-氮杂螺[3.5]壬烷（200mg，0.62mmol），1-乙基-3-(4-硼酸频哪醇酯-2-基)苯基)脲（270mg，0.93mmol），碳酸铯(300mg,0.93mmol）和Pd(dppf)Cl2（50mg,0.062mmol）加入到1,4-二氧六环/水(20mL,5：1)中，用氮气置换空气3次，此混合物在80℃下搅拌2小时。反应液中加入水（50mL）,乙酸乙酯萃取，浓缩有机层，用柱层析法纯化（石油醚：乙酸乙酯=1：5），所得固体用甲基叔丁基醚洗，得1-乙基-3-(4-(2-吗啡啉-6-(2-氧-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)嘧啶-4-基)苯基)脲（180mg，收率87%）。MS(ESI+)(m/z):453[M+1]；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),7.97(d,J=8.1Hz,2H),7.43(d,J=8.4Hz,2H),6.58(s,1H),6.12(br,1H),4.32(s,4H),3.65-3.55(m,12H),3.15-3.16(m,2H),1.78-1.76(m,4H),1.05(t,J=7.5Hz,3H)。
实施例29：结构式（I-29）所示的1-(4-(4-吗啡啉-6-(2-氧-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-苯基脲的制备，具体反应式如下：
步骤1：4-溴苯胺（17.2g，0.10mol）溶于DMF（100mL）中，依次加入4-DMAP（12.3g，0.10mol），DIPEA（25.9g，0.20mol），加入苯基异氰酸酯（14.3g，0.12mol），室温搅拌2小时。减压浓缩，残余物加水打浆，过滤，取固体，以乙酸乙酯/甲醇=50:1（100mL），打浆，过滤。干燥，得1-(4-溴苯基)-3-苯基脲（19.2g，66%）。
步骤2：氮气保护下，1-(4-溴苯基)-3-苯基脲（2.39g，8.22mmol）、联硼酸频那醇酯（4.18g，16.5mmol）、Pd(dppf)Cl2（600mg，0.82mmol）、醋酸钾（1.24g，12.3mmol）与1,4-二氧六环（50mL）混合，加热到100℃搅拌2小时。降温至室温，减压浓缩。残余物中加水，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，硅胶柱层析得1-苯基-3-(4-硼酸频哪醇酯-2-基)苯基)脲（2.2g，79%）。
步骤3：仿照实施例27的方法，以1-苯基-3-(4-硼酸频哪醇酯-2-基)苯基)脲代替其中的1-苯基-3-(4-硼酸频哪醇酯-2-基)苯基)脲，可制备得到1-(4-(4-吗啡啉-6-(2-氧-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-苯基脲。MS(ESI+)(m/z):502[M+1]；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.79(s,1H),8.24(d,J=8.4Hz,2H),7.49-7.33(m,4H),7.27-7.16(m,3H),4.36(s,4H),3.78-3.65(m,12H),1.78-1.76(m,4H)。
实施例30：结构式（I-30）所示的1-(4-(2-吗啡啉-6-(2-氧-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)嘧啶-4-基)苯基)-3-苯基脲的制备，具体反应式如下：
仿照实施例28的方法，以1-苯基-3-(4-硼酸频哪醇酯-2-基)苯基)脲代替其中的1-苯基-3-(4-硼酸频哪醇酯-2-基)苯基)脲，可制备得到1-(4-(2-吗啡啉-6-(2-氧-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)嘧啶-4-基)苯基)-3-苯基脲。MS(ESI+)(m/z):501[M+1]；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),8.59(s,1H),7.97(d,J=8.7Hz,2H),7.53-7.32(m,6H),7.27-7.19(m,1H),6.58(s,1H),4.32(s,4H),3.65-3.55(m,12H),1.78-1.76(m,4H)。
实施例31至36：参考文献（Tetrahedron Letters52(2011)3266–3270）制备2-氧-6-氮杂螺[3.4]辛烷，仿照实施例25至实施例30的方法，以2-氧-6-氮杂螺[3.4]辛烷代替其中的2-氧-7-氮杂螺[3.5]壬烷，可以制备下表中的化合物：
生物学测试例1：利用Kinase-Glo Luminescent Kinase Assay的方法测试化合物对PI3Kα的抑制活性
1.配制1倍PI3Kα的激酶缓冲液：50mM HEPES，pH7.5；3mM MgCl2；1mM EGTA；100mM NaCl；0.03%CHAPS；2mM DTT。
2.化合物配制
1）化合物检测终浓度为100nM和10nM,首先配置成100倍浓度，即10μM。在96孔板的第一行孔中分别加入10μL的10mM化合物，加入90μL的100%DMSO，配成100μL的1mM化合物。在96孔板的第二行孔中分别加入10μL的1mM化合物，加入90μL的100%DMSO，配成100μL的100uM化合物，在96孔板的第三行孔中分别加入10μL的100μM化合物，加入90μL的100%DMSO，配成100μL的10μM化合物，再稀释10倍，配成1μM的化合物溶液；
2）第一孔和第十二孔中分别加入100μL100%DMSO；
3）化合物中间稀释。转移4μL化合物到一个新的96孔板中，加入96μL的1倍的激酶缓冲液，在振板机上振荡混匀10分钟。
3.配制4倍激酶溶液
1）使用1倍激酶缓冲液配置4倍PI3Kα溶液。激酶溶液终浓度为1.65nM；
2）转移2.5μL4倍酶溶液到384孔板反应孔中，阴性对照孔加入1倍激酶缓冲液；
3）振荡，混匀，室温下静置。
4.配制2倍底物溶液
1）使用1倍激酶缓冲液配置2倍底物溶液。底物溶液终浓度为PIP2(50μM)、ATP(25μM)；
2）转移5μL2倍底物溶液到384孔板反应孔中起始反应；
3）振荡，混匀。
5.激酶反应
将96孔板盖上盖子，于室温下孵育1小时。
6.反应结果的检测
1）将Kinase-Glo检测试剂平衡到室温；
2）转移10μL Kinase-Glo检测试剂到384孔板反应孔中终止反应；
3）在振板机上轻轻振荡15分钟。
7.数据读取
在Flexstation读取样品发光数值。
8.曲线拟合
1）从Flexstation程序上复制发光读数的数据；
2）将发光读数的值通过公式转换为抑制百分率，
Percent inhibition=(max-conversion)/(max-min)*100.
“max”为不加酶进行反应的对照样荧光读数；“min”为加入DMSO作为对照的样品荧光读数；
3）将数据导入MS Excel并使用Graphpad 5.0进行曲线拟合。
生物学测试例2：利用Lance Ultra Assay的方法测试化合物对mTOR激酶的抑制活性
1.配制1倍的激酶缓冲液：50mM HEPES,pH7.5；10mM MgCl2；1mM EGTA；3mM MnCl2；0.01%Tween-20；2mM DTT。
2.化合物配制
1）化合物检测终浓度为100nM和10nM,首先配置成100倍浓度，即10uM和1uM。在96孔板的第一行孔中分别加入10μL的10mM化合物，加入90μL的100%DMSO，配成100μL的1mM化合物。在96孔板的第二行孔中分别加入10μL的1mM化合物，加入90μL的100%DMSO，配成100μL的100μM化合物，在96孔板的第三行孔中分别加入10μL的100μM化合物，加入90μL的100%DMSO，配成100μL的10μM化合物，再稀释10倍，配成1μM的化合物；
2）第一孔和第十二孔中分别加入100μL100%DMSO；
3）化合物中间稀释。转移4μL化合物到一个新的96孔板中，加入96μL的1倍激酶缓冲液，在振板机上振荡混匀10分钟。
3.配制4倍激酶溶液
1）使用1倍激酶缓冲液配置4倍mTOR溶液。激酶溶液终浓度为2.5nM；
2）转移2.5μL4倍酶溶液到384孔板反应孔中，阴性对照孔加入1倍激酶缓冲液；
3）振荡，混匀，室温下静置。
4.配制2倍底物溶液
1）使用1倍激酶缓冲液配置2倍底物溶液。底物溶液终浓度为ULight-4E-BP1 50nM、ATP 10.8μM；
2）转移5μL2倍底物溶液到384孔板反应孔中起始反应；
3）振荡，混匀。
5.激酶反应
将96孔板盖上盖子，于室温下孵育1小时。
6.反应结果的检测
1）将检测试剂平衡到室温；
2）转移10μL检测试剂到384孔板反应孔中终止反应；
3）在振板机上轻轻振荡15分钟。室温下平衡1小时。
7.数据读取
在Envision读取样品发光数值。
8.曲线拟合
1）从Envision程序上复制发光读数的数据；
2）将发光读数的值通过公式转换为抑制百分率，
Percent inhibition=(Lance signal-min)/(max-min)*100
“max”为不加酶进行反应的对照样荧光读数；“min”为加入DMSO作为对照的样品荧光读数；
3）将数据导入MS Excel并使用Graphpad 5.0进行曲线拟合。
本发明的部分化合物对PI3Kα和mTOR在100nM和10nM两个浓度下的抑制率如下表所示：
从上表可以看出，本发明的部分化合物对PI3Kα激酶有很强的抑制活性，部分化合物对mTOR有很强的抑制活性。

Claims (33)

1.一种具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物，为具有以下通式（I）的化合物：
其中，
X为N或CH；
R1为氢、羟基、烷氧基、卤素、氨基、胺基、酰胺基、磺酰胺基、C1至C6烷基、C3至C6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
R2为C1至C6烷基；n为0至4的整数；当n≥2时，可由两个R2与吗啉环组合为并环、桥环或螺环；
Ar选自芳基或杂芳基，且可被1至4个任选自氨基、胺基、酰胺基、磺酰胺基、烷基脲基、芳基脲基、杂芳基脲基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氰基、羧基、酯基、胺甲酰基、硝基或杂环基的取代基所取代；
a为0或1；b为1或2。
2.如权利要求1所述的具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物，其特征在于，R1选自氢、羟基或烷氧基。
3.如权利要求1所述的具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物，其特征在于，通式（I）中为下面结构（a）至（h）的任意一种：
4.如权利要求3所述的具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物，其特征在于，当结构式（b）～（h）化合物单体含手性碳原子时，结构式（a）～（h）化合物单体为任意构型的光学纯的化合物单体、对映异构体或非对映异构体的混合物。
5.如权利要求1所述的具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物，其特征在于，通式（I）的化合物中Ar为下面结构式（i）～（m）化合物单体中的任意一种:
其中，R8为氢，卤素，烷基、烷氧基或胺基；R9为C1至C6烷基、C3至C7环烷基、苯基、取代苯基、杂芳基或取代杂芳基。
6.如权利要求1所述的具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物，其特征在于，所述通式（I）的化合物为如下结构（I-1）至（I-36）中的任意一种：
7.如权利要求1所述的具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物，其特征在于，所述通式（I）的化合物为对映异构体、非对映异构体、构象异构体中的任意一种或任意两者或三者的混合物。
8.如权利要求1所述的具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物，其特征在于，所述通式（I）化合物为药学可接受的衍生物。
9.如权利要求1所述的具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物，其特征在于，所述通式（I）化合物以药学上可接受的盐的形式存在。
10.如权利要求9所述的具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物，其特征在于，所述以药学上可接受的盐的形式存在包括与酸所成的盐或酸性质子被金属离子所取代的钠盐、钾盐、镁盐、钙盐。
11.如权利要求10所述的具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物，其特征在于，所述与酸所成的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐或苹果酸盐。
12.一种制备权利要求1所述的通式（I）所示的具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物的方法，其特征在于，当X为N时，通式（I）化合物采用如下的合成方法进行制备：三聚氯氰A与（取代）吗啉进行反应，得到二氯代化合物B；进一步与具有螺环结构的胺进行反应，得中间体C；然后与芳基化合物进行偶联或亲核取代，制备通式（I）化合物：
13.一种制备权利要求1所述的通式（I）所示的具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物的方法，其特征在于，当X为CH时，通式（I）化合物可以采用如下的合成路线进行制备：双羟基类化合物D在三氯氧磷的作用下转化为双氯代化合物E；经螺环胺亲核取代制备中间体F；再与芳基化合物进行偶联或亲核取代制备通式（I）化合物：
14.药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1至6任一项权利要求所述的通式（I）化合物和药学可接受的赋形剂。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述的药物组合物制成片剂、胶囊剂、水性混悬剂、油性混悬剂、可分散的粉剂、颗粒剂、锭剂、乳剂、糖浆剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂或注射剂。
16.药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求8所述的通式（I）化合物的药学可接受的衍生物和药学可接受的赋形剂。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述的药物组合物制成片剂、胶囊剂、水性混悬剂、油性混悬剂、可分散的粉剂、颗粒剂、锭剂、乳剂、糖浆剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂或注射剂。
18.药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求9至11任一项权利要求所述的通式（I）化合物的药学上可接受的盐和药学可接受的赋形剂。
19.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述的药物组合物制成片剂、胶囊剂、水性混悬剂、油性混悬剂、可分散的粉剂、颗粒剂、锭剂、乳剂、糖浆剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂或注射剂。
20.权利要求1至6任一项权利要求所述的通式（I）化合物在制备调节PI3K/mTOR信 号通路催化活性制品中的应用。
21.权利要求8所述的通式（I）化合物的药学可接受的衍生物在制备调节PI3K/mTOR信号通路催化活性制品中的应用。
22.权利要求9至11任一项权利要求所述的通式（I）化合物的可药用的盐在制备调节PI3K/mTOR信号通路催化活性制品中的应用。
23.权利要求14至19任一项权利要求所述药物组合物在制备治疗与PI3K/mTOR信号通路有关的疾病的药物中的应用。
24.权利要求23所述的应用，其中所述与PI3K/mTOR信号通路有关的疾病为癌症。
25.权利要求24所述的应用，其中所述癌症为头颈部癌症、呼吸系统癌症、消化系统癌症、泌尿系统癌症、骨骼系统癌症、妇科癌症、血液系统癌症或其他类型癌症。
26.权利要求25所述的应用，其中所述头颈部癌症为甲状腺癌、鼻咽癌、脑膜癌、听神经瘤、垂体瘤、口腔癌、颅咽管瘤、丘脑和脑干肿瘤、血管源性肿瘤或颅内转移瘤。
27.权利要求25所述的应用，其中所述呼吸系统癌症为肺癌。
28.权利要求25所述的应用，其中所述消化系统癌症为肝癌、胃癌、食管癌、大肠癌、直肠癌、结肠癌或胰腺癌。
29.权利要求25所述的应用，其中所述泌尿系统癌症为肾癌、膀胱癌、前列腺癌或睾丸癌。
30.权利要求25所述的应用，其中所述骨骼系统癌症为骨癌。
31.权利要求25所述的应用，其中所述妇科癌症为乳腺癌、宫颈癌或卵巢癌。
32.权利要求25所述的应用，其中所述血液系统癌症为白血病、恶性淋巴瘤或多发性骨髓瘤。
33.权利要求25所述的应用，其中所述其他类型癌症为恶性黑色素瘤、神经胶质瘤或皮肤癌。
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