CN110437140B - 一种抑制srebp-1靶点的化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药学技术领域。具体的，本发明提供一种抑制SREBP‑1靶点的化合物，及其异构体、可药用的盐或水合物。本发明的目的在于提供一种防治肿瘤、动脉粥样硬化症和II型糖尿病等代谢性疾病的化合物及其用途。

Description

一种抑制SREBP-1靶点的化合物及其应用
技术领域
本发明属于药学技术领域，具体涉及一种抑制SREBP-1靶点的化合物及其应用。
背景技术
固醇调节元件结合蛋白-1(sterol regulatory element-binding proteins-1，SREBP-1)是控制细胞脂质代谢主要的调节器，通过调控FASN、ACC、ACLY、SCD等基因表达，调节胆固醇和脂肪酸的合成和摄入。在肿瘤细胞中，SREBP-1被激活，其下游基因的表达也升高，在加快胞内脂肪酸和胆固醇合成的同时，还通过细胞内各信号通路影响肿瘤细胞脂代谢、糖代谢以及氨基酸代谢，为维持肿瘤细胞的增殖和转移提供额外的能源和物质。SREBP-1在子宫内膜癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤等多种肿瘤中高水平表达，并对肿瘤的发生、进展、增殖和转移有着巨大影响。同时，干扰RNA(small interfering RNA，sRNA)抑制SREBP-1的表达可以显著抑制肿瘤细胞生长，SREBP-1抑制剂也对肿瘤细胞表现出显著抑制效应。
多项研究表明，肿瘤细胞通过上调SREBP-1来加快脂质合成，为其快速增殖提供能量和物质基础。作为最关键的调控脂质合成相关基因的转录因子，SREBP-1在肿瘤细胞中受到多重调控。首先，肿瘤细胞可通过对SREBP-1进行转录后修饰来调节其稳定性，如在肝癌细胞中，PRMT5可通过对SREBP-1第321位精氨酸进行甲基化修饰，增加SREBP-1稳定性，促进脂质从头合成，加快肿瘤生长。其次，SREBP-1还在多个调控肿瘤细胞生长代谢的通路中发挥作用。多项研究表明，在肿瘤组织中，SREBP-1是激活PI3K/Akt信号通路调节胞内脂代谢、糖代谢和谷氨酰胺代谢的枢纽。
已有一些化合物被证明具有明确的对SREBP-1的抑制作用，已被确证的典型SREBP-1抑制剂有桦木酯醇、法图他汀(fatostatin)、FGH10019、桦木醇(betulin，BE)、PF-429242、25-HC等。
发明内容
本发明的目的在于提供一种防治肿瘤、动脉粥样硬化症和II型糖尿病等代谢性疾病的化合物及其用途。
在本发明的第一方面，提供一种抑制SREBP-1靶点的化合物，如式I所示：
Figure BDA0002131243650000021
其中，R1为C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C10环烷氧基、C1-C6烷烯基、烯炔基杂环、杂环烷基、取代杂环烷基、芳香环、芳香杂环、苯并芳香杂环，其中所述的C1-C6烷基、芳香环、芳香杂环、苯并芳香杂环未被取代或者被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、硝基、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基和C1-C6烷氧基、芳香基；
R2独立的选自Br、Cl、F或I。
本发明特别涉及的通式I化合物优选下面的化合物：
1-(4-溴苯基)-3-(吡啶-3-基)脲
Figure BDA0002131243650000022
1-(4-溴苯基)-3-(4-(羟甲基)苯基)脲
Figure BDA0002131243650000031
1-(4-溴苯基)-3-乙基脲
Figure BDA0002131243650000032
本发明还涉及如通式I所示化合物的合适的异构体、可药用的盐或水合物，其中可药用的盐包括但是并不局限于通式I化合物与无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、亚磷酸、氢溴酸和硝酸所成的盐以及与各种有机酸，如马来酸、苹果酸、延胡索酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、乙酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、棕榈酸等所成的盐。本发明中的一些化合物可能用水或各种有机溶剂结晶或重结晶，在这种情况下，可能形成各种溶剂化物。本发明包括那些化学计量的溶剂化物，包括水合物，也包括在用低压升华干燥法制备时形成的包含可变量水的化合物。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其特征在于，包括上述化合物及其异构体、可药用的盐或水合物。
本发明的另一方面涉及本发明中任一项所述的化合物、其可药用盐或其水合物、溶剂化物或者本发明的药物组合物在制备预防或治疗由SREBP-1靶点过度激活所带来的病症上的应用。具体的，在制备预防或治疗代谢性疾病的组合物中的用途，所述代谢性疾病包括但不限于II型糖尿病、高脂血症、高胆固醇症、脂肪肝、胰岛素抵抗、肥胖症、动脉粥样硬化症、冠心病、中风、心肌梗塞。具体的，在制备预防或治疗肿瘤的组合物中的用途，所述的肿瘤包括但不限于肝癌、肺癌、乳腺癌、白血病、结直肠癌、卵巢癌、神经胶质瘤、前列腺癌。
另一方面，本发明的通式I的化合物或其可药用的盐可以单独使用，或与可药用的载体或赋形剂一起以药物组合物的形式使用，当以药物组合物的形式使用时，通常将有效剂量的本发明通式I化合物或其可药用盐或水合物以及一种或多种可药用载体或稀释剂结合制成适当的施用形式或剂量形式，这一程序包括通过合适的方式将组分混合、粒化、压缩或溶解。因此，本发明提供了药物组合物，它包含通式I的化合物、其所有可能的异构体或其可药用的盐或水合物以及至少一种可药用的载体。也就是说，本发明提供了一种制备药物的方法，所述的药物用于预防或治疗代谢性疾病或肿瘤，所述方法包括:将有效量的式I所示化合物及其异构体、可药用的盐或水合物与药学上可接受的载体混合。
本发明化合物的药用组合物，可以以下方面的任意方式施与:口服、喷雾吸入、直肠给药、鼻腔给药、阴道给药、局部给药、非肠道给药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、销内、心室内、胸骨内或颅内注射或输入，或借助一种外植的储器用药，其中优选口服、肌注、腹膜内或静脉内用药方式。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、温悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、温悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、埋植剂、贴剂、擦剂等。
本发明的药物组合物中还可以含有常用的载体，这里所述可药用载体包括但不局限于:离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二纳，磷酸氢钾，氧化纳，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素纳，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛酯等。载体在药物组合物中的含量(重量比)可以是1％-98％，通常大约占到80％。为方便起见，局部麻醉剂，防腐剂，缓冲剂等可直接溶于载体中。
口服片剂和胶囊可以含有赋形剂如粘合剂，如糖浆，阿拉伯胶，山梨醇，黄芪胶，或聚乙烯吡咯烷酮，填充剂，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨醇，氨基乙酸，润滑剂，如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，硅土，崩解剂，如马铃薯淀粉，或可接受的增润剂，如月桂醇钠硫酸盐。片剂可以用制药学上公知的方法包衣。
口服液可以制成水和油的悬浮液，溶液，乳浊液，糖浆，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如悬浮剂，山梨醇，纤维素甲酶，葡萄糖糖浆，凝胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶，氢化的食用油脂，乳化剂，如卵磷脂，山梨聚酯单油酸盐，阿拉伯树胶；或非水载体(可能包含可食用油),如杏仁泊，油脂如甘泊，乙二醇，或乙醇；阳腐剂，如对连基苯甲酸甲醋或丙醋，山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。
栓剂可包含常规的栓剂基质，如可可黄油或其它甘油酯。
对胃外投药，液态剂型通常由化合物和一种消毒的载体制成。载体首选水。依照所选载体和药物浓度的不同，化合物既可溶于载体中也可制成悬浮溶液，在制成注射用溶液时先将化合物溶于水中，过滤消毒后装入封口瓶或安瓿中。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可以制成适当的软膏，洗剂，或霜剂的形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种的载体中。其中软膏制剂可以使用的载体包括但不局限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂和霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸醋，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
依据给药方式的不同，组分中可以含有重量比0.1％，或更合适的重量比10-60％的活性组分。但组分中包含单位剂量时，每个单位最好包含50-500毫克活性成分。依据给药途径和给药频率的不同，用于成人的适宜治疗剂量为每天100-3000毫克，如每天1500毫克。这一剂量对应于1.5-50毫克/公斤/天，合适的剂量是5-20毫克/公斤/天。必须认识到，通式I化合物的最佳给药剂量和间隔是由化合物性质和诸如给药的形式、路径和部位以及所治疗的特定哺乳动物等外部条件决定的，而这一最佳给药剂量可用常规的技术确定。同时也必须认识到，最佳的疗程，即通式I化合物在额定的时间内每日的剂量，可用本领域内公知的方法确定。
术语"C1-C6烷基"是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基等；C1-C4烷基、C1-C3烷基或C1-C2烷基也可做类似理解。具体的烷基是C1-C4烷基、C1-C3烷基或C1-C2烷基。
术语"C1-C6烷氧基"是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基等；C1-C4烷氧基、C1-C3烷氧基或C1-C2烷氧基也可做类似理解。具体的烷氧基是C1-C4烷氧基、C1-C3烷氧基或C1-C2烷氧基。
术语"C1-C6烷硫基"可与"C1-C6烷氧基"做类似理解，不同之处在于将氧原子替换为硫原子。
术语"C3-C10环烷基"是指具有3-10个碳原子的饱和碳环基团。该环烷基可以是单环或者多环稠合系统，而且可以稠合在芳环上。这些基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。本文的环炕基可以是未取代的或者如详细说明，在一个或多个可取代的位置被各种基团取代。例如，这些环烷基可任选被以下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、腈基、卤素、羟基、氨基、硝基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基。C3-C6环烷基也可做类似理解。
术语"C3-C10环烷氧基"是指具有3-10个碳原子的饱和碳环烷氧基基团。该环烷氧基可以是单环或者多环稠合系统，而且可以稠合在芳环上。这些基团的实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基。本文的环烷基可以是未取代的或者如详细说明，在一个或多个可取代的位置被各种基团取代。例如，这些环烷氧基可任选被以下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、腈基、卤素、羟基、氨基、硝基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基。C3-C6环烷氧基也可做类似理解。
术语"C2-C6烯基"是指具有2-6个碳原子以及至少一个双键的烯基，并且包括乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、1-戊-3-烯基、1-己-5-烯基等；C3-C5烯基也可做类似理解。优选的是C3-C5烯基。
术语"C2-C6炔基"是指具有2-6个碳原子以及至少一个叁键的烃基，并且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔-2-基等；C3-C5炔基也可做类似理解。优选的是C3-C5炔基。
术语"卤素"是指氟、氯、溴以及碘原子。
术语"芳香环"或"芳基"是指具有单环(如苯基)、多环(如联苯基)或其中至少一个环是芳香性的多个稠合环(如1，2，3，4-四氢萘基、萘基)的芳族碳环基，其任选被例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、芳基、杂芳基和羟基单、二或三取代。
术语"芳基烷基"是指被一个或多个芳基(如上定义的)取代的烷基(如上定义的)。更优选的芳基烷基是芳基-Cl-C3烷基。实例包括苄基、苯基乙基等。
术语"芳香杂环"或"杂芳基"是指五元、六元或七元环的一个或多个芳族环系，其包括5-10个原子的稠合环系(其中至少一个环是芳香性的)，所述环系含有至少一个和最多四个选自氮、氧或硫的杂原子。杂芳基的实例为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯环、喹啉环、异喹啉环、吲哚环、苯并咪唑、苯并呋喃环、苯并噻吩环、苯并噻唑环、哒嗪环等。其任选被例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、芳基、杂芳基和羟基单、二或三取代。
术语"杂环"或"杂环基"是指五元、六元或七元环的一个或者多个碳环环系，其包括4-10个原子的稠合环系，所述环系含有至少一个和最多四个选自氮、氧或硫的杂原子，条件是该基团的环不含两个相邻的O或S原子。稠合环系可以是稠合在芳组基团上的杂环。优选的杂环包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉环、环己环、哌嗪环等，它们可以被以下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、腈基、卤素、羟基、氨基、硝基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基。
当用于"在体内"时，术语"有效量"是指可在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症的剂量。
术语"受试者"可以指患者或者其它接受本发明组合物以治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、猴、牛、马等。术语"疾病和/或病症"是指所述受试者的一种身体状态，该身体状态与本发明所述疾病和/或病症有关。
如本文所用，术语"本发明的组合物"通常是药物组合物，其含有式(I)所示母核结构的化合物或其异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、水合物或前体作为防治代谢性疾病的活性成分；以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明中"药学上可接受的载体"是用于将本发明的具有式(I)所示母核结构的化合物或其异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、水合物或前体传送给动物或人的药学上或食品上可接受的溶剂、悬浮剂或赋形剂。载体可以是液体或固体。适用于本发明的药学上可接受的载体包括(但并不限于)：盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘泊、乙醇、及其组合。
本发明还提供了制备防治代谢性疾病的组合物的方法，包括使用具有式(I)所示的母核结构的化合物。可将有效量的式(I)化合物与药学上可接受的载体混合获得本发明的组合物，活性成分在组合物中的重量比例例如可以是0.000l-50wt％；较优地可以是0.00l-20wt％。
本发明所述的药物组合物的剂型可以是多种多样的，只要是能够使活性成分有效地到达哺乳动物患处的剂型都是可以的。从易于制备和给药的立场看，优选的药物组合物是一种口服或注射的制剂。比如可选自:颗粒剂、片剂、胶囊剂、溶液、或悬浮液、粉末剂。其中具有式(I)所示母核结构的化合物或其异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、水合物或前体可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中。本发明的组合物中可以加入制备不同剂型时所需要的各种常规载体或辅料，如填充剂、矫昧剂、抗氧化剂、香料、色素、润滑剂、助流剂、润湿剂、乳化剂、pH缓冲物质等。这些添加剂都是本领域人员所熟知的。
本发明还提供了一种防治代谢性疾病的方法，包括步骤:给需要的对象施用有效量的式(I)化合物。活性成分的给药量是治疗有效量。当外用时，本发明所述的化合物的安全有效量通常约0.lng-l00mg/kg体重；较佳的约lng-l0mg/kg体重。当然，具体剂量还应考虑给药途径、用药者健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
此外，本发明所述的化合物还可与其他活性成分或治疗剂(如其它降血脂药物、降胆固醇药物、糖尿病药物等)一起使用。
本发明的主要优点在于:
(1)首次揭示了一类新的SREBP-1途径的抑制剂，从而为肿瘤、动脉粥样硬化和II型糖尿病等代谢性疾病的预防和治疗提供新的途径。
(2)本发明的化合物完全可以通过人工合成的方式生产，成本低。
附图说明
图1为本发明提供的化合物1-(4-溴苯基)-3-(吡啶-3-基)脲的核磁图；
图2为本发明提供的化合物1-(4-溴苯基)-3-(吡啶-3-基)脲的质谱图；
图3为本发明提供的化合物1-(4-溴苯基)-3-(4-(羟甲基)苯基)脲的核磁图；
图4为本发明提供的化合物1-(4-溴苯基)-3-(4-(羟甲基)苯基)脲的质谱图；
图5为本发明提供的化合物1-(4-溴苯基)-3-乙基脲的核磁图；
图6为本发明提供的化合物1-(4-溴苯基)-3-乙基脲的质谱图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
化合物熔点由RY-1型熔点仪测定，温度未经校正。1H-NMR谱由JNM-ECA-400超导NMR仪测定，工作频率1H NMR 400MHz；质谱由API300质谱仪测定。
实施例1：1-(4-溴苯基)-3-(吡啶-3-基)脲的合成(YF-1)
Figure BDA0002131243650000101
室温下，向单口烧瓶中加入4-溴异氰酸苯酯(1.2g,6.06mmol)，二氯甲烷(200mL)搅拌溶清，滴加3-氨基吡啶(0.68g,7.27mmol)溶于20mL二氯甲烷的溶液至反应瓶中，快速析出大量固体，继续搅拌1h。抽滤，得白色固体1.72g，收率97％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.90(d,J＝29.0Hz,2H),8.58(d,J＝2.6Hz,1H),8.17(dd,J＝4.7,1.8Hz,1H),7.98-7.87(m,1H),7.43(d,J＝2.1Hz,4H),7.29(dd,J＝8.2,4.7Hz,1H)。MS m/z[M+H]+:292.41。
实施例2：1-(4-溴苯基)-3-(4-(羟甲基)苯基)脲的合成(YF-2)
Figure BDA0002131243650000111
室温下，向单口烧瓶中加入4-溴异氰酸苯酯(1.2g,6.06mmol)，二氯甲烷(200mL)搅拌溶清，滴加对氨基苯甲醇(0.89g,7.27mmol)溶于20mL二氯甲烷的溶液至反应瓶中，快速析出大量固体，继续搅拌1h。抽滤，得白色固体1.79g，收率92％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.75(s,1H),8.63(s,1H),7.38(d,J＝21Hz,6H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),5.04(s,1H),4.39(s,2H)。MS m/z[M+H]+:321.83。
实施例3：1-(4-溴苯基)-3-乙基脲的合成(YF-3)
Figure BDA0002131243650000112
室温下，向单口烧瓶中加入4-溴异氰酸苯酯(1.2g,6.06mmol)，二氯甲烷(200mL)搅拌溶清，滴加乙胺(0.33g,7.27mmol)溶于20mL二氯甲烷的溶液至反应瓶中，快速析出大量固体，继续搅拌1h。抽滤，得白色固体1.40g，收率95％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.38(s,1H),7.53-7.41(m,2H),7.37-7.25(m,2H),6.31(t,J＝4.3Hz,1H),3.25(qd,J＝7.1,4.3Hz,2H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H),。MS m/z[M+H]+:243.42。
实施例4：白桦酯醇特异性抑制SREBP-1
将人L-02细胞在含有10％去脂蛋白去脂肪酸血清的培养基中培养16小时。使用不同浓度梯度的化合物YF-1、YF-2、YF-3以及白桦醇脂处理细胞24小时后，收集细胞的全RNA提取物，进行定量聚合酶链式反应检测，确定化合物YF-1、YF-2、YF-3以及白桦醇脂对人L-02细胞中SREBP-1调控/下游基因：ATP-柠檬酸裂解酶[ATP citrate lyase(ACLY)]、脂肪酸合成酶[fatty acid synthase(FASN)]以及酰辅酶A合成酶[acyl-CoA synthetase(ACS)]表达的影响。结果如表1所示：YF-1、YF-2以及YF-3能够剂量依赖的下调SREBP-1下游基因的表达水平，该实验证实YF-1、YF-2以及YF-3能下调SREBP-1的活性，且这些化合物下调SREBP-1的活性优于白桦酯醇。
表1实施例化合物对SREBP-1的抑制能力测试
Figure BDA0002131243650000121
实施例5：肿瘤细胞抑制实验
实验材料：DMEM高糖细胞培养基(Hyclone公司)，胎牛血清(FBS)(Gibco公司)，青霉素、链霉素购自华北制药股份有限公司，磷酸生理盐水缓冲液(PBS)购自Gibco公司，CellTiter-
Figure BDA0002131243650000122
细胞活力检测试剂购自Promega公司，胰酶以及二甲亚砜(DMSO)为Sigma公司产品。肝癌细胞(HepG2细胞)、人肺腺癌细胞系(A549细胞)、人乳腺癌细胞(MCF7)、人白血病细胞(K562)、子宫颈癌细胞(Hela)、卵巢癌细胞(SKOV3)、胃腺癌细胞(AGS)、人子宫肉瘤细胞(MES-SA)、乳癌细胞(MDA-MB-231)、结肠癌细胞(SW-620)和前列腺细胞(PC-3，DU145)均购自ATCC公司。阳性对照化合物选择白桦酯醇(CAS号：473-98-3)。
实验方法：
以每孔5000个细胞的数量接种白壁底透96孔板(Costar)，37℃5％CO2条件下培养24h。利用DMSO将化合物YF-1、YF-2、YF-3及白桦酯醇溶解至100mM，作为化合物母液。
利用含有2％FBS的DMEM培养液稀释化合物，浓度梯度为3，浓度范围为100μM～3nM。将各稀释度化合物加入培养好的96孔板细胞中，每孔100μl。37℃CO2条件下培养72h，弃去上清液后，进行细胞活力检测实验。
将Cell Titer-
Figure BDA0002131243650000132
的反应缓冲液以及底物进行等比混合后，加入96孔板中，每孔100μl。水平震荡4min以诱导细胞裂解。室温平衡15min，以稳定反应信号。利用化学发光检测仪检测96孔板中每孔的化学发光单位。
根据每孔的化学发光检测值，计算每个化合物各稀释度的抑制率，利用Origin8.0软件对每个化合物的不同梯度进行S型曲线拟合，计算IC50值。结果见表2。
表2实施例化合物对多种肿瘤细胞的体外增值抑制能力
Figure BDA0002131243650000131
体外抗肿瘤实验的结果证明，化合物YF-1、YF-2、YF-3对多种肿瘤细胞系都具有优秀的抑制作用，且相较于现有化合物白桦酯醇具有更好的抗肿瘤活性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种化合物，其特征在于，具体结构和名称如下：
Figure 863995DEST_PATH_IMAGE001
1-(4-溴苯基)-3-(4-(羟甲基)苯基)脲。
2.权利要求1所述的化合物的可药用的盐。
3.一种药物组合物，其特征在于，其包括根据权利要求1所述的化合物及其可药用的盐。
4.一种如权利要求1所述的化合物及其可药用的盐在制备预防或治疗由SREBP-1靶点过度激活所带来的病症上的应用。
5.一种如权利要求1所述的化合物及其可药用的盐在制备预防或治疗代谢性疾病的组合物中的用途。
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述的代谢性疾病包括：II型糖尿病、高脂血症、高胆固醇症、脂肪肝、胰岛素抵抗、肥胖症、动脉粥样硬化症、冠心病、中风、心肌梗塞。
7.一种如权利要求1所述的化合物及其可药用的盐在制备预防或治疗肿瘤的组合物中的用途。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤包括：肝癌、肺癌、乳腺癌、白血病、结直肠癌、卵巢癌、神经胶质瘤、前列腺癌。
9.一种制备药物的方法，所述的药物用于预防或治疗代谢性疾病或肿瘤，其特征在于，所述方法包括：将有效量的如权利要求1所述的化合物及其可药用的盐与药学上可接受的载体混合。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103373971A (zh) * 2012-04-25 2013-10-30 南京圣和药业有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的脲类化合物
CN104130240A (zh) * 2014-07-11 2014-11-05 华东师范大学 一种含硫脲基噻吩类化合物及其应用
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Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103373971A (zh) * 2012-04-25 2013-10-30 南京圣和药业有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的脲类化合物
CN104557871A (zh) * 2013-10-28 2015-04-29 上海汇伦生命科技有限公司 具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物，其制备方法和用途
CN104130240A (zh) * 2014-07-11 2014-11-05 华东师范大学 一种含硫脲基噻吩类化合物及其应用
CN109645019A (zh) * 2017-10-11 2019-04-19 中国疾病预防控制中心寄生虫病预防控制所 具有杀螺活性的吡啶脲类化合物的用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Cytokinin activity of some substituted ureas and thioureas;Bruce, M. I. et al.;《Proceedings of the Royal Society of London, Series B: Biological Sciences》;19661231;第165卷(第999期);245-265 *
Design, Biological Evaluation, and Molecular Modeling of Tetrahydroisoquinoline Derivatives: Discovery of A Potent P‑Glycoprotein Ligand Overcoming Multidrug Resistance in Cancer Stem Cells;Chiara Riganti et al.;《J. Med. Chem.》;20181225;第62卷;974-986 *

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