WO2003103657A1 - 神経変性疾患治療剤 - Google Patents

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WO2003103657A1
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amino
heterocyclic
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武藤　進
板井　昭子
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株式会社医薬分子設計研究所
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to a medicament for preventing and / or treating a neurodegenerative disease such as Alzheimer's disease or epilepsy.
  • a neurodegenerative disease such as Alzheimer's disease or epilepsy.
  • Alzheimer's disease is a neurodegenerative disease including senile dementia.
  • the characteristic pathological changes in the patient's brain include atrophy of the brain due to loss of nerve cells, and neurogens where fibrous substances are accumulated in nerve cells. Fiber alterations, the presence of patchy deposits called senile plaques in large parts of the cerebral cortex.
  • A the protein accumulated in senile plaques
  • it is said that accumulation of ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ] 3 by any cause may be the cause of Alzheimer's disease (amyloid hypothesis).
  • the concentration of A3 in the brain increases and aggregates to form senile plaques, and the aggregated A ⁇ acts on nerve cells to cause neuronal death and neurofibrillary tangles.
  • NF- ⁇ B Nuclear Factor- ⁇ B
  • N-phenylsalicylamide derivative is disclosed as a plant growth inhibitor in U.S. Pat. No. 4,358,443, and as a medicament, European Patent No. 0,221,211.
  • Japanese Patent Application Laid-Open Nos. Sho 62-93929 and U.S. Pat. No. 6,117,859 disclose an anti-inflammatory agent.
  • WO 9/0954 9 9 pamphlet, WO 02/49632 pamphlet, and WO 02/076 918 pamphlet disclose them as NF- ⁇ B inhibitors.
  • WO99 / 64949 / Pamphlet and WO02 / 49632 The use of pamphlet as an anti-Alzheimer's disease drug has also been suggested.
  • N-phenylsalicylamide derivatives are effective in preventing or treating Alzheimer's disease, and AP-1 (Activated Protein-1 1) There is no description of the activation inhibitory effect.
  • AP-1 Active Protein-1 1
  • WO 02/051397 pamphlet discloses N-phenylsalicylamide derivatives as cytokine production inhibitors. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a medicament for preventing and / or treating Alzheimer's disease or epilepsy.
  • the present inventors have investigated the effects of various N-arylsalicylamide derivatives and their analogs, hydroxyaryl derivatives, on the inhibition of NF- ⁇ ⁇ activation under TNF- ⁇ stimulation and under the effect of NFNF- ⁇ stimulation.
  • As a result of examining the production of AP-1 activation in E. coli by the reporter Atsey method it was found that the compound of the present invention has an AP_1 activation inhibitory activity in addition to an NF- ⁇ B inhibitory action. Based on this finding, the present inventors have confirmed the efficacy of the above compound in a model animal for Alzheimer's disease and epilepsy, and completed the present invention.
  • A represents a hydrogen atom or an acetyl group
  • E is a 2,5-disubstituted or 3,5-disubstituted phenyl group, or a monocyclic or condensed polycyclic heteroaryl group which may have a substituent, provided that the heteroaryl
  • the reel group is composed of 1) a condensed polycyclic heteroaryl group in which the ring directly bonded to one CONH— group in the formula (I) is a benzene ring, 2) an unsubstituted thiazol-2-yl group, and 3) an unsubstituted group.
  • Ring Z is a group represented by the formula —O—A (where A is as defined above) and the formula CONH—E (where E is as defined above).
  • Arene or a substituent which may have a substituent, or a compound of the formula O—A (where A is as defined above) and a formula—CONH—E (where E is as defined above) Represents a heteroarene which may have a substituent in addition to the group represented by), a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a hydrate and a hydrate thereof.
  • the present invention provides a medicament for preventing and / or treating Alzheimer's disease, containing a substance selected from the group consisting of solvates as an active ingredient.
  • a compound selected from the group consisting of the compound represented by the general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, and a solvate thereof is effectively used.
  • a medicament for preventing and / or treating epilepsy, which is contained as a component, is also provided.
  • Preferred pharmaceuticals of the present invention include:
  • Ring Z is C 6 to C 1 .
  • A is as defined in formula (I)
  • CONH-E where E is defined in formula (I)
  • a pharmacologically acceptable salt thereof, and the above-mentioned medicament comprising, as an active ingredient, a substance selected from the group consisting of hydrates and solvates thereof.
  • Ring Z force S Formula I O—A (where A is as defined in general formula (I)) and Formula I CONH—E (where E is the definition in general formula (I)
  • the above medicine comprising as an active ingredient a substance selected from
  • E is a 2,5-disubstituted phenyl group (at least one of the substituents is a trifluoromethyl group) or a 3,5-disubstituted phenyl group (at least one of the substituents is Is a trifluoromethyl group) and pharmacologically acceptable salts thereof, as well as substances selected from the group consisting of hydrates and solvates thereof as active ingredients
  • a trifluoromethyl group at least one of the substituents is a trifluoromethyl group
  • 3,5-disubstituted phenyl group at least one of the substituents is Is a trifluoromethyl group
  • E is an optionally substituted monocyclic or condensed polycyclic heteroaryl group (provided that the heteroaryl group is (1) a —CO NH— group in the formula (I) Compounds and drugs that are a fused polycyclic heteroaryl group in which the directly linked ring is a benzene ring, (2) an unsubstituted thiazol-12-yl group, and (3) except for an unsubstituted benzothiazole-2) group)
  • (11) E is a 5-membered monocyclic heteroaryl group which may have a substituent (except when the heteroaryl group is an unsubstituted thiazol-2-yl group)
  • a substance selected from the group consisting of a compound, a pharmacologically acceptable salt thereof, and a hydrate and a solvate thereof are exemplified.
  • the present invention provides the use of each of the above-mentioned substances for the manufacture of the above-mentioned medicines (1) to (11). Further, according to the present invention, there is provided a method for preventing and / or treating Alzheimer's disease, comprising a step of administering a prophylactically and / or therapeutically effective amount of each of the above substances to a mammal including human, and a method for treating epilepsy. There is provided a method for prevention and / or treatment, which comprises a step of administering a prophylactic and / or therapeutic effective amount of each of the above substances to a mammal including human. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
  • FIG. 1 is a diagram showing the effect of the medicament of the present invention (Compound No. 4) on memory formation dysfunction in Alzheimer's model animals.
  • any of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom may be used unless otherwise specified.
  • hydrocarbon group examples include an aliphatic hydrocarbon group, an aryl group, an arylene group, an aralkyl group, a crosslinked cyclic hydrocarbon group, a spirocyclic hydrocarbon group, and a terpene hydrocarbon.
  • aliphatic hydrocarbon group examples include linear or branched monovalent or divalent acyclic groups such as an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkylene group, an alkenylene group, and an alkylidene group.
  • Hydrocarbon group saturated or unsaturated monovalent or divalent alicyclic hydrocarbon such as cycloalkyl group, cycloalkenyl group, cycloalkenyl group, cycloalkyl monoalkyl group, cycloalkylene group, cycloalkenylene group, etc. And the like.
  • alkyl group examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropylinole, n-butinole, isoptinole, sec-butynole, tert-butynole, n-pentyl, isopentinole, 2-methylinobutynole, 1-methylbutyl, neopentyl, , 2-Dimethinolepropynole, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 4-methinolepentinole, 3-methinolepentyl, 2-methylpentinole, 1-methinolepentyl, 3,3-dimethinolebutinole, 2,2-dimethyl Butyl, 1,1-dimethynolebutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethy / levynole, 1-ethyl, 1,
  • alkenyl group examples include, but are not limited to, Bier, Propylene-l-yl, aryl, isopropenyl, buta-l-l-en-l-yl, butter 2-l-l-n-yl, butter3 —1 1 le, 2—methinoleprop 2—1 l-yl, 1—meth 2-1-Inore, Penter 1-1-Inore, Penter 2-1-Inore, Penta-3-1-Inore, Penter 4-1-Inore, 3-Methyl butter 2- 3-1-1, 3-Methylpter 3--1-1-yl, Hexar 1--1-Inore, Hexar 2--1-1-Inore, Hexar 3--1-1-Inore, to Kisser 4-1-Innole, Hexar 5-1-Innole, 4-Meinole Penter 3-1-1-Nore, 4-Mechinore Penter 3-1-Innore, Heptor 1-In_ 1-Inno
  • alkynyl group examples include, for example, ethur, propane 1 f-n-yl, propane 2-in-n-l, butter 1-in-l-l-inole, buta l-in-l-l-inole, 1-l Mechinore Proper 2-In-1-Inore, Penta 1-in-1-Inore, Penter 4-In-1 Inore, Hexar 1-1-1 ⁇ f In-1 Inore, Hexar 5-In-1-Inle, Hepter 1-1 In-1 1 Innore, Hepter 6—In 1 1 Nore, Otata 1 In 1 1 1 In, 1 Okta 1 7 In, 1 In, 1 Nonin 1 In 1 1 Inil, Nonon 8 In 1 1—Ill, Deca — 1—Illin 1—Ill, Decah 9 Ill—1—Ill, Linda Power 1—Illin 1—Ill, Linda 1 0—Illin 1 Dode Power One One-In-One-One, One-One-
  • alkylene group includes, for example, methylene, ethylene, ethane-1,1-diyl, propane-1,3-diyl, propane-1,2-diyl, propane-1,2-diyl, butane-1 1,4-diyl, pentane-1,5-diyl, hexane-1,6-diyl, 1,1,4,4-tetramethylbutane-1,4-diyl, etc. 8 linear or branched alkylene groups.
  • anolekenylene group examples include, for example, ethen-1,2-zyl, propene-1,3-zinole, butter1-1,1,4-zinole, buta-2-ene-1,4, zyl and 2-methinolepropene 1,3 ginole, penter 2 -1,5 gil, hexa 3 -1,1,6 gil etc. ⁇ . And 6 linear or branched alkylene groups.
  • alkylidene group for example, methylidene, Echiriden, propylidene, isopropylidene, butylidene, pentylidene, and linear or branched alkylidene group of C 1 -C 6, such as cyclohexylidene to.
  • cycloalkyl group for example, cyclopropyl, cyclobutyl, consequent opening Penchinore, Kishinore cyclohexane, heptyl to consequent opening, a cycloalkyl group of C 3 -C 8, such as Shikurookuchiru.
  • cycloalkyl group may be condensed with a benzene ring, a naphthalene ring, or the like.
  • a benzene ring for example, 1-andanyl, 2-indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene And 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-yl and the like.
  • cycloalkenyl group examples include 2-cyclopropene-1-yl, 2-cyclobutene-11-inole, 2-cyclopentene-11-inole, 3-cyclopentene-11-inole, and 2-cyclohexene one 1 Inore, 3- consequent opening hexene one 1-I le, 1-cyclobutene one 1-Inore include shea Kuroarukeniru group C 3 -C 6, such as 1 over cyclopentene one 1 Iru.
  • cycloalkenyl group is condensed with a benzene ring, a naphthalene ring, etc.
  • cycloalkanegenyl group examples include, for example, 2,4-cyclopentanene-1-inole, 2,4-cyclohexanegen_1-inole, 2,5-cyclohexangen-1-yl, and the like. include cycloalkane Genis Le group C 5 -C 6 of.
  • the above “cycloalkaneenyl group” may be condensed with a benzene ring, a naphthalene ring or the like, and examples thereof include groups such as 11-indur and 2-indenyl.
  • cycloalkyl-alkyl group examples include groups in which one hydrogen atom of the “alkyl group” has been substituted with a “cycloalkyl group”. Examples thereof include cyclopropylmethyl, 1-cyclopropynoleethynole, 2-cyclopropynoleethinole, 3-cyclopropyl pill, 4-cyclopropylbutyl, 5-cyclopropylpentyl, 6-cyclopropynolehexynole, cyclopentinolemethinole, cyclopentinolemethyl, cyclopentylmethyl, butylmethyl , cyclopentylmethyl, Kishinoremechiru cyclohexane, to consequent opening Kishirupu port pills, the consequent opening Kishisurebuchinore, Puchinoremechinore to consequent opening, cycloalkyl O Chi le methylate Honoré, C 4 -C 1 4 of consequent opening alkyl primary alkyl of
  • cycloalkylene group examples include, for example, cyclopropane-1,1, -diyl, cyclopropane-1,1,2-diyl, cyclobutane-1,1,1-diyl, cyclobutane-1,1,2-diyl, cyclobutane-1,1,3 —Ginore, 1-Girl, 1-Girl, 1-Girl, 1-Girl, Cyclopentane 1,3-Girl, 1-Girl, 1-Girl, 1-Girl, 1-Girl Diyl, cyclohexane-1,3-diyl, cyclohexane-1,4-diynole, cycloheptane-1
  • 1, 1-Jiinore, consequent opening heptane one 1, 2 - Jiiru, cyclooctane one 1, 1 - Jiiru, cyclooctane _ 1, include cycloalkylene group C 3 -C 8, such as 2-Jiiru.
  • cycloalkenedylene group examples include, for example, 2-cyclopropene_1,1-diinole, 2-cyclobutene_1,1jir, 2-cyclopentene1-1,1jir, 3-cyclopentene-1,1,1jir 2-cyclohexene-1,1,2-diene; 2-cyclohexene-1,1,2-diyne; 2-cyclohexene-1,1,4-diyl; 3-cyclohexene-1,1,1-diyl; 1 Shikurobuten one 1, 2-Jiiru, -1-cyclopentene one 1, 2-Jiiru include Shikuroaruke two alkylene groups C 3 -C 6 one 1, etc. 2 _ Jiiru hexene cycloalkyl.
  • aryl group examples include monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon groups, and examples thereof include C 6 to C 1 such as phenole, 1-naphthyl, 2-naphthyl, anthryl, phenanthryl, and acenaphthylenyl. 4 aryl groups.
  • arylene group examples include 1,2-phenylene, 1,3-phenylene, 1,4-phenylene, naphthalene-1,2, diynole, naphthalene-1,3, diyl, Naphthalene-1,4-diyl, naphthalene-1,5-diyl, naphthalene-1,6-dinore, naphthalene-1,7-diyl, naphthalene-1,8-diyl, naphthalene-1,2-diyl, naphthalene _ C 6 of 2,4-diyl, naphthalene-1 2,5-diyl, naphthalene-1 2,6-diyl, naphthalene-1,2,7-diyl, naphthalene-1,2,8-diyl, anthracene-1,4-diyl -C 1 4 of ⁇ Li one alkylene group.
  • one hydrogen atom of the “alkyl group” is replaced with the “aryl group”
  • aryl group such as benzyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, anthracelmethyl, phenanthrenylmethyl, acenaphtyrenylmethyl, diphenylmethinole, 1-phenethyl, 2- 1- (1-naphthyl) ethyl, 1- (2-naphthyl) ethyl, 2- (1-naphthyl) ethyl ⁇ « ⁇ 2— (2-naphthyl) ethyl, 3-phenylphenyl, 3- (1-naphthyl) pu pill, 3-(2-naphthinole) propyl, 4-pheninolebutinole, 4-1 (1-naphthyl) butyl, 4-1 (2-naphthyl) butyl, 5-phen
  • bridged cyclic hydrocarbon group examples include groups such as bicyclo [2.1.0] pentyl, bicyclo [2.2.1] hepti ⁇ ⁇ bicyclo [2.2.1] octyl, adamantyl and the like. No.
  • spirocyclic hydrocarbon group examples include groups such as spiro [3.4] octyl and spiro [4.5] deca 1,6-genyl.
  • terpene-based hydrocarbon examples include groups such as geranyl, neryl, linalyl, phytyl, menthyl, and bornyl.
  • halogenated alkyl group examples include groups in which one hydrogen atom of the “alkyl group” has been replaced with a “halogen atom”.
  • group examples include fluoromethyl, difluoromethyl, trifluorenomethyl, chloromethyl, dichloromethyl, Trichloromethinole, Bromomethinole, Jib-mouth mometinole, Tripromemotine, Eodomethinole, Jodomethyl, Triodomethyl, 2,2,2-Trifluoroethylino, Pentafluorethyl, 3,3,3-Trifluoropropyl, Heptafulol Linear or branched alkyl halides of CiCs substituted with 1 to 13 halogen atoms such as isopropyl, heptafluoroisopropyl, nonafluorobutyl, perfluorohexyl, etc. Groups.
  • heterocyclic group includes, for example, oxygen as an atom (ring atom) constituting a ring system.
  • a monocyclic or fused polycyclic heteroaryl group containing at least one heteroatom selected from atoms, sulfur atoms, nitrogen atoms, etc., and atoms (ring atoms) constituting a ring system ) Is a monocyclic or fused polycyclic non-aromatic heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom.
  • Examples of the “monocyclic heteroaryl group” include, for example, 2-furyl, 3-furyl, 2-cheninole, 3-cheninole, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolinole, 3-pyrrolinole, 2-oxoxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 2_thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl Imidazolyl, 4_imidazolyl, 5f midazolyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5_pyrazolyl, (1,2,3-oxadiazole) 14-yl, (1,2,3-oxadiazole) ) 1-5-yl, (1,2,4-oxadiazole
  • Examples of the “condensed polycyclic heteroaryl group” include, for example, 2-benzofuranol, 3-benzofuranone, 4-benzobranoline, 5-benzofuranone, 6-benzofuranone, 7-benzofuranone, 1-Isobenzofuraninole, 4-Isobenzofuraninole, 5-Isobenzofuranyl, 2-Venzo [b] Cherry, 3-Venzo [b] Chenyl, 4-benzo [b] Chenyl, 5-benzo [b] chenyl, 6-benzo [b] cheninole, 7_ benzo [b] cheninole, 1 benzo [c] cheninole, 4 benzo
  • Examples of the “monocyclic non-aromatic heterocyclic group” include, for example, 1-aziridinyl, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 2-tetrahydrofuryl, 3-tetrahydrofuryl, thiolanyl, 1 _ imidazolidinyl, 2-imidazolidinyl, 4 ⁇ midazolidinyl, 1-virazolidinyl, 3- villazolidinyl, 4- vilazolidinyl, 1-(2-pyrrolinyl), 1-(2-imidazolinyl), 2--(2-imidazolinyl) ), 1- (2-birazolinyl), 3- (2-pyrazolinyl), piperidino, 2-piridininole, 3-piridininole, 4-piridinyl, 1-homopiperidinyl, 2- Saturation of 3- to 7-membered such as tetrahydro
  • “Fused polycyclic non-aromatic heterocyclic group” includes, for example, 2-quinuclidinyl, 2 1 chroma 2, 3 chroma 2, 4 chroma 2, 5 chroma 2, 7 chroma 2, 8 chroma 2, 1 isochrom 2, 3 isochrom 2-norre, 4-isochroma-nore, 5-isochroma-nore, 6-isochroma-nore, 7-isochroma-nore, 8-isochroma-nore, 2-thiothalomaenore, 3-thiochroma-nore, 4-thiochroma-nore, 4-thiochroma-nore, 5-thiothalomare Nore, 6-Chiochromanore, 7-Chloe mouth Nore, 8-Chiochroma nore, 1-Isothiochroma nore, 3-Isothiochroma-nore, 4-Isothiothalomanore, 5-Isothi
  • heterocyclic group in addition to a nitrogen atom having a bond, a heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom and the like as an atom (ring atom) constituting a ring system.
  • a monocyclic or condensed polycyclic heteroaryl group which may have 3 to 3 types, and an oxygen atom, in addition to a nitrogen atom having a bond, as an atom (ring atom) constituting a ring system
  • a monocyclic or condensed polycyclic non-aromatic heterocyclic group which may have 1 to 3 types of hetero atoms selected from a sulfur atom, a nitrogen atom, etc. is referred to as a "cyclic amino group”.
  • aryl group A general term for “aryl group”, “cycloalkylene group”, “cycloalkenedylene group”, “arylene group”, “bridged cyclic hydrocarbon group”, “spirocyclic hydrocarbon group”, and “heterocyclic group” And referred to as “cyclic group”. Further, among the “cyclic groups”, in particular, “aryl group”, “arylene group”, “monocyclic heteroaryl group”, and “condensed polycyclic heteroaryl group” are collectively referred to as “aromatic ring”. Formula group ".
  • hydrocarbon monooxy group a group in which a hydrogen atom of the “hydroxy group” is substituted by the “hydrocarbon group” can be mentioned.
  • hydrocarbon the same group as the above “hydrocarbon group” Is mentioned.
  • hydrocarbon monooxy group include, for example, aliphatic hydrocarbons such as an alkoxy group (alkyloxy group), an alkenyloxy group, an alkynyloxy group, a cycloalkyloxy group, and a cycloalkyl-alkyloxy group.
  • alkoxy group examples include, for example, methoxy, ethoxy, n -propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentynoleoxy, isopentyl Noreoxy, 2-methylbutoxy, 1-methylbutoxy, neopentyloxy, 1,2-dimethylpropoxy, 1-ethylpropoxy, n-hexyloxy, 4-methylpentinoleoxy, 3-methylinopentyloxy Xy, 2-methylinopentynoleoxy, 1-methylpentyloxy, 3,3-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy , 2, 3-dimethylbutoxy, 2-ethylbutoxy, 1-ethylbutoxy, 1-ethyl-11-methylpropoxy, n-heptyloxy,
  • alkenyloxy group examples include, for example, bieroxy, (propenyl-1-yl) oxy, aryloxy, isopropenyloxy, (buter-1-enyl) oxy, (buta-2-ene) (11-yl) oxy, (but-3-one _ 1-yl), (2-methylprop 21-yl), xy, (1-methylprop 2--1-) 1 ⁇ f le) oxy, (Penter 1 1 1 -1 yl) oxy,
  • alkynyloxy group examples include, for example, ethuroxy, (prop-1-in-l-yl) oxy, (prop-2-in-l-yl) oxy, (butter-1-in-yl) Oxy, (pter 3 _in 1 -1-yl) oxy, (1 methylprop 2-in 1 -1 yl) (11-yl) oxy, (hex 11-yl), (hex 5-yl) oxy, (hepter 1-1-yl) oxy, (Hepater 6-in-1 1-yl) Oxy, (Okta 1-in-1 11-yl), (Okita 1 7- ⁇ f n-1 11-yl) Oxy, (Non 1 1-in 1 1 —Yil) Oxy, (Non-One 8—In-One) Oxy, (Dekar 1—In-One 1-yl) Oxy, (De 1 9 1 in 1 1-il) Oxy, ( ⁇ ⁇ 1 ⁇ ⁇ 1 _ 1
  • Cycloalkyl one Okishi group for example, cyclopropyl Provo alkoxy, Shikurobu butoxy, consequent opening pliers Honoré oxy, cyclohexane Kishiruokishi, consequent opening Hepuchinoreokishi, cycloalkyl O lipped Ruo carboxymethyl cycloalkyl one C 3 -C 8, such as Okishi Groups.
  • cycloalkyl-alkyl-oxy group examples include, for example, cyclopropylmethoxy, 1-cyclopropylethoxy, 2-cyclopropylethoxy, 3-cyclopropylpropoxy, 4-cyclopropylbutoxy, 5-cyclopropylpentyloxy , 6-cyclopropylhexyloxy, cyclobutyl methoxy, cyclopentyl methoxy, cyclopentinolemethoxy, cyclopentinolemethoxy, cyclopentinolemethoxy, cyclohexinolemethoxy, 2-cyclohexinoleethoxy, 3-cyclohexinolepropoxy, 4-cyclohexylbutoxy , Cycloheptinoleme Toxic And C 4 -C 14 cycloalkyl-alkyl-oxy groups such as toxy and 6-cyclooctylhexyloxy.
  • the "Ariru one Okishi group" for example, phenoxy, 1 _ Nafuchiruokishi, 2 Nafuchiruokishi, Antoriruokishi, off Henin tolyl O carboxymethyl include C 6 -C 1 4 of ⁇ Li one Ruokishi group such Asenafuchire Niruokishi.
  • aralkyloxy group examples include, for example, benzyloxy, 1-naphthylmethoxy, 2-naphthylmethoxy, anthracenylmethoxy, phenanthrenylmethoxy, acenaphthylenylmethoxy, diphenylmethoxy, 1-phenyloxy, 2-phenethyloxy, 1- (1-naphthyl) ethoxy, 1_ (2-naphthyl) ethoxy, 2_ (1-naphthyl) ethoxy, 2- (2-naphthyl) ethoxy, 3-_phenylpropoxy, 3-(1-naphthyl) Propoxy, 3- (2-naphthyl) propoxy, 4-phenylbutoxy, 4- (1-naphthinole) butoxy, 4-
  • alkylenedioxy group examples include groups such as methylenedioxy, ethylenedioxy, 1-methylmethylenedioxy, and 1,1-dimethylmethylenedioxy.
  • halogenated alkoxy group examples include groups in which a hydrogen atom of a “hydroxyl group” has been replaced by a “halogenated alkyl group”.
  • heterocyclic oxy group a group in which a hydrogen atom of the “hydroxy group” is substituted with the “heterocyclic group” can be mentioned.
  • heterocyclic group the same group as the above “heterocyclic group” Is mentioned.
  • heterocyclic monooxy group for example, a monocyclic heteroaryloxy group, a condensed polycyclic heteroaryloxy group, a monocyclic non-aromatic heterocyclic monooxy group, a condensed polycyclic non-aromatic And a heterocyclic monooxy group.
  • “Monocyclic heteroaryloxy” includes, for example, 3-Chenyloxy,
  • Examples of the group include (isoxazole-3-inole), (thiazole-41-yl), 2-pyridyloxy, 3-pyridyloxy, 4-pyridyloxy, and (pyrimidine-4-yl) oxy.
  • Examples of the “condensed polycyclic heteroaryloxy group” include groups such as 5-indoloxy, (benzimidazol-2-yl) oxy, 2-quinolyloxy, 3-quinolyloxy, and 4-quinolyloxy.
  • Examples of the “monocyclic non-aromatic heterocyclic monooxy group” include groups such as 3-pyrrolidinyloxy and 4-piperidinyloxy.
  • Examples of the “condensed polycyclic non-aromatic heterocyclic monooxy group” include groups such as 3-indolinyloxy and 4-chromanyloxy.
  • hydrocarbon-sulfanyl group examples include a group in which a hydrogen atom of the “sulfanyl group” is replaced by a “hydrocarbon group”.
  • hydrocarbon the same as the above “hydrocarbon group” Groups.
  • hydrocarbon-sulfanyl group examples include, for example, an alkylulsulfanyl group, an alkenylsulfanyl group, an alkynyl-sulfanyl group, a cycloalkyl-1-sulfanyl group, and a cycloanolexylanoloxylsulfanyl group.
  • alkyl monosulfanyl group examples include, for example, methylsulfanyl, ethylsulfanyl, ⁇ - propinolesnorphaninole, isopropinolesulfaninole, ⁇ - butylsnorephanyl, isobutylsnolephanyl, sec- Butylsulfanyl, t ert butinoresnolephaninole, n-pentylsulfonyl, isopentylsnolephanyl, (2-methylbutyl) sulfanyl, (1-methylbutyl) sulfanyl, neopentinolesnorephanyl, (1,2-dimethinole) Propyl) snorephanyl, (1-methylpropyl) sulfanyl, n- hexylsulfanyl, (4-methylpentyl) sulfanyl, (3
  • Examples of the “arkenyl sulfal group” include, for example, vinyl sulfal, (propen-1-yl) snorphaninole, alinoles / refaninole, isoprodinyl sulfanil, (butanol 1-1-yl) ) Sulfanyl, (Putter 2-en-l-yl) Snorrefaninole, (Butter 3-en-l-l-inole) Snolefanil, (2-methylprop-2-en-l-l) Sulfanyl, (1-methyl) Proper 2-1 1-Inore) Sulfaninore, (Penter 1-1-1 Inore) Sulfa-l, (Center 2-1 _ 1-Innole) Snorre Faninole, (Penter 3-1 1-1 Inore) Snorre Faninole, (Penter) 4-en 1-innole) Snolefaninole, (3-methinobuter 2 -en 1-yl
  • alkynyl-sulfanyl group examples include, for example, ethynylsulfanyl, (prop-l-l-in-l-yl) -snorefal, (prop-l-in-l-l-inole) -sno-lephanyl, ( Pork _ 1 in 1 _ 1 1 ⁇ nore) Sunorefaninore, (butter 3-1-1-yl) sulfal,.
  • cycloalkyl-sulfanyl group examples include, for example, cyclopropylsulfaninole, butinolesnorephanyl, cyclopentinolesnofaninole, cyclopentinolesnofaninole, cyclohexylsnorephanyl, cycloheptinolesulfanole include cycloalkyl ⁇ Ruki Ruth Alpha sulfonyl group C 3 -C 8, such as cyclopropyl O Chi pulse Honoré pyrimidin Honoré.
  • cycloalkyl-alkyl-sulfanyl group examples include, for example, (cyclopropylmethyl) sulfanyl, (1-cyclopropylethyl) sulfanyl, (2-cyclopropynoleethynole) sulfanyl, (3-cyclopropynolepropyl) sulfanyl Nil, (4-cyclopropylbutyl) sulfanyl, (5-cyclopropylpentyl) sulfanyl, (6-cyclopropylhexyl) sulfaninole, (cyclobutynolemethinole) snorphanyl, (cyclopentylmethyl) sulfaninole, (cyclobutylmethynole) -(Cyclopentylmethinole) sulfaninole, (cyclohexylmethyl) sulfanyl, (2-cyclohexy
  • arylusulfanyl group examples include, for example, C 6 to C 1 such as phenylsulfanyl, 1-naphthylsnolephaninole, 2-naphthylsulfanyl, anthrinolesulfaninole, phenanthrinolesulfanyl, and acenaphtyryl-sulfanyl. And an arylunolephanyl group of 4 .
  • aralkyl sulphanyl group examples include, for example, benzylsulfanyl, (1 (1-naphthylmethyl) sulfanyl, (2-naphthylmethyl) sulfanyl, (anthraceninolemethyl) sulfanyl, (phenanthrylmethyl) sulfanyl, (asenafthyl-methyl) sulfanyl, (diphenylmethyl) sulfanyl, (1-phenethyl) sulfanyl, (2 —Phenethyl) Sulfanyl, (1— (1-Naphthyl) ethynole) Sulfanyl, (1— (2-Naphtinol) ethyl) Sulfaninole,
  • halogenated alkylolesulfanyl group examples include groups in which the hydrogen atom of the “sulfanyl group” has been replaced with an “halogenated alkyl group”.
  • halogenated alkyl group examples include groups in which the hydrogen atom of the “sulfanyl group” has been replaced with an “halogenated alkyl group”.
  • 1 to 1 such as (3,3,3-trifluoropropyl) sulfanyl, (heptafluoropropyl) sulfanyl, (heptafluoroisopropyl) sulfanyl, (nonafluorobutyl) sulfanyl, (perfluorohexyl) sulfanyl, etc.
  • heterocyclic monosulfanyl group a group in which a hydrogen atom of the “sulfanyl group” has been substituted with a “heterocyclic group” can be mentioned.
  • heterocyclic ring the above “heterocyclic group” And the same groups as mentioned above.
  • heterocyclic monosulfanyl group examples include, for example, a monocyclic heteroaryl monosulfanyl group, a condensed polycyclic heteroaryl monosulfanyl group, a monocyclic non-aromatic heterocyclic monosulfanyl group, a condensed polycyclic ring And a non-aromatic heterocyclic monosulfanyl group of the formula.
  • Examples of the “fused polycyclic heteroaryl-sulfanyl group” include (benzimidazole-1-2-yl) sulfanyl, (quinoline-1-yl) sulfanyl, (quinoline-14-yl) sulfanyl and the like. Groups.
  • Examples of the “monocyclic non-aromatic heterocyclic monosulfanyl group” include groups such as (3-pyrrolidyl) sulfanyl and (4-piberidyl) sulfanyl.
  • Examples of the “condensed polycyclic non-aromatic heterocyclic monosulfanyl group” include groups such as (3-indolinyl) sulfanyl and (4-monochromanyl) sulfanyl.
  • acyl group examples include a formyl group, a dalioxyloyl group, a thioformyl group, a force / levamoyl group, a thiocarbamoyl group, a sulfamoyl group, a sulfinamoyl group, a carboxy group, a sulfo group, a phosphono group, and a compound represented by the following formula: :
  • acyl group In the definition of “acyl group” above, a group in which R al is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon-carbonyl group” (specific examples: acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valerinole, isopalerinole, Pinot Loinore, Lauroinore, Millis Toinole, Palmi Toinole, Acryloyl, Propioloyl, Methacryloyl, Crotonyl, Isocrotoninole, Cyclohexylcanoleponyl, Cyclohexylmethinolecanoleponyl, Benzyl, 1-naphthyl groups such Fueniruasechiru), R a al Gaete port ring group in which the group "heterocyclic one carbonyl group” (example: 2-Tenoiru referred 3- furo I le, Ni
  • a group in which R al is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon-oxy-one-pot oleponyl group” (Specific examples: methoxy / reponinole, ethoxycarbone) Honoré, full enoki Shikano repo alkenyl, benzyl Honoré oxy Kano repo two Honoré group, etc.), heterocyclic group and is based on the the R al "heterocycle - Okishi Ichiriki Ruponiru group” (examples: 3- Pirijiruokishi Group such as carbonyl).
  • a group in which R al is a hydrocarbon group is a “hydrocarbon-carboxyl-carbonyl group” (a specific example: a group such as pyruvoyl), and R al is a hetero group.
  • the group that is a ring group is referred to as a “heterocycle-fluorophenylcarbonyl group”.
  • a group in which R a1 is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon oxy-propanol-carbonyl group” (specific examples: groups such as methoxalyl and ethoxylyl). ), A group in which R al is a heterocyclic group is referred to as a “heterocyclic oxy-carbonyl-carbonyl group”.
  • a group in which R al is a hydrocarbon group is a “hydrocarbon-sulfanyl-carbonyl group”, and a group in which R al is a heterocyclic group is a Faninole carboyl group ".
  • a group in which R a 1 is a hydrocarbon group is referred to as “hydrocarbon— O Kishi Chio Cal Poni Le group ", the group is a heterocyclic group is R al referred to as” heterocyclic one Okishi ⁇ Chiokarubo group ".
  • a group in which R al is a hydrocarbon group is a “hydrocarbon-sulfanyl-thiocarbonyl group”, and a group in which R al is a heterocyclic group is a “heterocyclic group”.
  • R al is a hydrocarbon group
  • R al is a heterocyclic group
  • heterocyclic group is a “heterocyclic group”.
  • N-hydrocarbon monofunctional rubamoyl group a group in which R al is a hydrocarbon group
  • R A group in which al is a heterocyclic group is referred to as an “N-heterocyclic monorubumoyl group”.
  • a group in which R a1 and R bl are a hydrocarbon group is referred to as “ ⁇ , ⁇ -di (hydrocarbon) one-pot rubamoyl group” (specific example: ⁇ , ⁇ -dimethylcarbamoyl, etc.), groups in which R al and R bl are heterocyclic groups are referred to as “N, N-di (heterocyclic) monocyclic rubamoyl groups”, and R al is a hydrocarbon group and R bl the heterocyclic group is a group but to "N_ charcoal hydrocarbon one N- to terrorist ring - substituted force Rubamoiru group", R a 1 and R 131 are together a connexion, together with the nitrogen atom to which they are attached
  • a group that is a cyclic amino group is referred to as a “cyclic amino-force luponyl group” (specific examples: groups such as morpholinocarbonyl).
  • a group in which R al is a hydrocarbon group is an “N-hydrocarbon-thiocarbamoyl group”, and a group in which R al is a heterocyclic group is “N— Heterocycle—thiocarbamoyl group ”.
  • a group in which R bl is a heterocyclic group is referred to as an “N, N-di (heterocycle) thiocarbamoyl group”, and a group in which Ra1 is a hydrocarbon group and R R1 is a heterocyclic group is referred to as “N —Hydrocarbon-N-heterocycle—thiocarbamoyl group ”, R al and R bl together form a cyclic amino group together with the nitrogen atom to which they are attached as“ cyclic amino-thiocarbo- R group ".
  • a group in which R al is a hydrocarbon group is “N_hydrocarbon-sulfamoyl group”, and a group in which R al is a hetero ring group is “N-hetero ring 1”. Sulfamoyl group ".
  • R al and R bl are hydrocarbon groups
  • ⁇ , ⁇ -di (hydrocarbon) -sulfamoyl groups groups in which R al and R bl are hydrocarbon groups are referred to as “ ⁇ , ⁇ -di (hydrocarbon) -sulfamoyl groups” (specific examples: ⁇ , ⁇ —A group such as dimethylsulfamoyl)
  • R al and R bl are heterocyclic groups as “N, N-di (heterocyclic) sulfamoyl groups”
  • R al is a hydrocarbon group
  • R bl is A group that is a heterocyclic group is an "N-hydrocarbon-N-heterocyclic-sulfamoyl group”
  • R a1 and R bl are taken together and are a cyclic amino group together with the nitrogen atom to which they are bonded.
  • a “cyclic amino-sulfonyl group” specifically examples: groups such
  • a group in which R al is a hydrocarbon group is an “N-hydrocarbon sulfinamoyl group”, and a group in which R al is a heterocyclic group is “N-hetero ring Sulfinamoyl group ".
  • groups in which R al and R bl are hydrocarbon groups are referred to as “ ⁇ , ⁇ -di (hydrocarbon) -sulfinamoyl group”, and ⁇ are heterocycles.
  • the group represented by “ ⁇ , ⁇ -di (heterocycle) -sulfinamoyl group” is referred to as “N—hydrocarbon-N—”, where R a1 is a hydrocarbon group and R bl is a heterocyclic group.
  • a heterocyclic monosulfinamoyl group and ⁇ together, together with the nitrogen atom to which they are attached, are a cyclic amino group are referred to as a "cyclic amino-sulfinyl group”.
  • a group in which R al is a hydrocarbon group is a “hydrocarbon-oxysulfonyl group”, and a group in which R al is a heterocyclic group is a “heterocyclic mono-oxy group”. Sulfonyl group ".
  • R al and R bl are hydrocarbon groups are referred to as “0, 0, 1-di (hydrocarbon) -monophosphono group”, R al and A group in which R bl is a heterocyclic group is a “0, 0, di (heterocyclic) monophosphono group”, and a group in which R al is a hydrocarbon group and R bl is a heterocyclic group is “o-carbonized”.
  • R al and R bl are hydrocarbon groups in which R al and R bl are hydrocarbon groups are referred to as “0, 0, 1-di (hydrocarbon) -monophosphono group”
  • R al and A group in which R bl is a heterocyclic group is a “0, 0, di (heterocyclic) monophosphono group”
  • R al is a hydrocarbon group and R bl is a heterocyclic group is “o-carbonized”.
  • a group in which R a 1 is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon group”.
  • a monosulfonyl group ”(specific examples: groups such as methanesulfonyl and benzenesulfonyl), and a group in which R a1 is a heterocyclic group are referred to as a“ heterocyclic-sulfonyl group ”.
  • a group in which R al is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon monosulfinyl group” (eg, a group such as methylsulfinyl and benzenesulfiel).
  • Ral is a heterocyclic group; ⁇ One group is called “heterocyclic-sulfiel group”.
  • Examples of the “hydrocarbon” in the groups represented by the above formulas ( ⁇ -1A) to ( ⁇ -21A) include the same groups as the above “hydrocarbon group”.
  • the "hydrocarbon mono-lponyl group” represented by the formula ( ⁇ -1A) includes an alkyl mono-yl carbonyl group, an alkenyl-carbonyl group, an alkyl-carbonyl group, a cycloalkyl mono-propyl group.
  • Examples of the “heterocycle” in the groups represented by the above formulas ( ⁇ -1A) to ( ⁇ -21A) include the same groups as the above “heterocyclic group”.
  • examples of the “heterocyclic monoaryl group” represented by the formula ( ⁇ -1A) include, for example, a monocyclic heteroaryl monoaryl group, a condensed polycyclic heteroaryl monoaryl group, and a monocyclic non-aryl group.
  • An aromatic heterocyclic monocarbonyl group and a condensed polycyclic non-aromatic heterocyclic monocyclic group are exemplified.
  • Examples of the “cyclic amino” in the groups represented by the above formulas ( ⁇ _10 ⁇ ) to ( ⁇ -16A) include the same groups as the above “cyclic amino group”.
  • a functional group when referred to as "optionally having a substituent", one or two of the functional groups may be located at a chemically possible position unless otherwise specified. Means that it may have more than one "substituent".
  • the type of substituent, the number of substituents, and the position of the substituent present in the functional group are not particularly limited, and two or more substituents If groups are present, they can be the same or different.
  • Examples of the "substituent" present in the functional group include a halogen atom, an oxo group, a thioxo group, a nitro group, a nitroso group, a cyano group, an isocyano group, a cyanate group, a thiocyanato group, an isocyanato group, an isothiocyanato group, and a hydroxy group.
  • Sulfanyl group carboxy group, sulfalcarponyl group, oxa mouth group, mesooxalo group, thiocarboxyl group, dithiocarboxy group, carpamoyl group, thiocarpamoyl group, sulfo group, sulfamoinole group, sulfino group, sulfinamoyl group, sulfinamoyl group Sulfonamoyl group, phosphono group, hydroxyphosphonyl group, hydrocarbon group, heterocyclic group, hydrocarbon-oxy group, heterocyclic monooxy group, hydrocarbon monosulfur group, heterocyclic monosulfur group, Acyl group, amino group, hydrazino group Hydrazono group, a di ⁇ Zeniru group, Ureido group, Chioureido group, Guanijino group, Karubamoimi Doyle based on
  • Such a cyclic group contains, as atoms (ring atoms) constituting a ring system, one or more heteroatoms selected from oxygen, sulfur, nitrogen and the like. And one or more substituents may be present on the ring.
  • the ring may be monocyclic or fused polycyclic, and may be aromatic or non-aromatic.
  • “Substituent” in the above definition of “optionally having a substituent” may be substituted by the above “substituent” at a chemically feasible position on the substituent.
  • the type of the substituent, the number of the substituents, and the position of the substituent are not particularly limited. When two or more substituents are substituted, they may be the same or different.
  • Examples of such a compound include, for example, an alkyl halide monoluponyl group (specific examples: trifluorophenol) A group such as cetyl), an alkyl-sulfonyl halide group (specific examples: a group such as trifluoromethanesulfonyl), an acyloxy group, an acyl-sulfanyl group, an N-hydrocarbon-amino group, an N, N-di (hydrocarbon ) Groups such as -amino, N-heterocyclic-amino, N-hydrocarbon-N-heterocycle-amino, acyl-amino, di (amino) amino and the like. Further, the “substitution” on the “substituent” may be repeated over plural times.
  • acyloxy group examples include a group in which a hydrogen atom of the “hydroxyl group” is replaced with the “acyl group”, for example, a formyloxy group, a glyoxyloyloxy group, a thioformyloxy group, Carbamoyloxy group, thiocarbamoyloxy group, sulfamoy / reoxy group, sulfinamoyloxy group, carboxyoxy group, sulfoxy group, phosphonooxy group, and the following formula:
  • a group in which R a2 is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon-carbonyl-oxy group” (specific examples: a group such as acetoxy and benzoyloxy), and a group R a2 is The group that is a telocyclic group is referred to as a "heterocyclic monocarboxy group”.
  • a group in which R a2 is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon-oxy-carboxy-l-oxy group”, and a group in which R a2 is a heterocyclic group is referred to as “ It is referred to as "heterocyclic oxy-lponinoleoxy group”.
  • a group in which R a2 is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon-carbonyl-carbonyl-oxy group”
  • a group in which R a2 is a heterocyclic group is referred to as “ Heterocycle is referred to as "a heterocyclic group.”
  • a group in which R a2 is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon-oxy-carboxy-carbonyl-r-oxy group”, and a group in which R a2 is a heterocyclic group. Is referred to as a "heterocycle-oxycarbonyl-pyroxycarbonyl group”.
  • a group in which R a 2 is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon-sulfanyl-carbonyloxy group”, and a group in which R a 2 is a heterocyclic group. It is referred to as a "heterocyclic monosulfanyl monofluorophenyloxy group”.
  • a group in which R a2 is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon-carboxyloxy group”, and a group in which R a2 is a heterocyclic group is referred to as a “heterocycle-l-thioka”.
  • Luponyl-oxy group ".
  • a group in which R a2 is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon hydrocarbonoxycarbonyl group”, and a group in which R a2 is a heterocyclic group. It is referred to as "heterocycle-oxyciticarponyloxy group”.
  • a group in which R a2 is a hydrocarbon group is a “hydrocarbon-sulfanyl-thiocarburoxy group”, and a group in which R a2 is a heterocyclic group. It is referred to as a "heterocyclic monosulfanylthiocarboxyloxy group”.
  • R a2 is a hydrocarbon group
  • R a2 is a heterocyclic group
  • the group is referred to as "N-heterocyclic monorubumoyloxy group”.
  • R a2 and R b2 are the same or different and each represents a hydrocarbon group or a heterocyclic group, or R a2 and R 152 are taken together to form a nitrogen atom to which they are bonded. And both represent a cyclic amino group).
  • R a2 and R 3 ⁇ 42 are hydrocarbon groups
  • N, N-di (heterocyclic) Ichiriki Luba moil over O alkoxy group is a
  • R a2 is hydrocarbon group
  • R b2 to hetero the group is a Hajime Tamaki "N- hydrocarbon one N- heterocyclic Ichiriki Luba Moiruokishi group”
  • R a2 and R b2 connexion, group is a cyclic amino group together with the nitrogen atom to which they are attached Is referred to as a “cyclic amino-functional radicaloxy group”.
  • a group in which R a2 is a hydrocarbon group is referred to as an “N-hydrocarbon-thiocarbamoyloxy group”, and a group in which R a2 is a heterocyclic group.
  • One group is referred to as an “N-heterocyclic monothiocarbamoyloxy group”.
  • R a2 and R b2 are hydrocarbon groups are referred to as “N, N-di (hydrocarbon) -thiocarpamoyloxy group”, R a2 ⁇ Pi R b2 to the groups that are heterocyclic group "N, N-di (heterocyclic) Single Chio force Luba moil over O alkoxy group” is a
  • R a2 is a hydrocarbon group heterocyclic group R b 2 to the A group consisting of “N-hydrocarbon-N-heterocycle—thiol-bamoyloxy group”, R a 2 and R b 2 taken together, and a cyclic amino group together with the nitrogen atom to which they are attached.
  • a cyclic amino-thiocarbonyl monooxy group Is referred to as a “cyclic amino-thiocarbonyl monooxy group”.
  • a group in which Ra 2 is a hydrocarbon group is an “N-hydrocarbon-sulfamoyloxy group”, and a group in which Ra 2 is a heterocyclic group. Is referred to as “N-heterocyclic-sulfamoyloxy group”.
  • R a2 and R b2 are hydrocarbon groups are referred to as “ ⁇ , ⁇ -di (hydrocarbon) -sulfamoyloxy group”, and R a2 and R b2 to the groups that are heterocyclic group "N, N-di (heterocyclic) - sulfamoyl over O alkoxy group", groups R a2 is a heterocyclic group is R b2 charcoal hydrocarbon group Is an N-hydrocarbon-N-heterocyclic sulfamoyloxy group, a group in which Ra 2 and R b 2 are taken together and are a cyclic amino group together with the nitrogen atom to which they are attached.
  • a group in which R a2 is a hydrocarbon group is a “N-hydrocarbon-sulfinamoyloxy group”, and a group in which R a2 is a heterocyclic group. Is referred to as “N-heterocyclic monosulfinamoyloxy group”.
  • R a2 and R b2 are hydrocarbon groups are referred to as “ ⁇ , ⁇ -di (hydrocarbon) -sulfinamoyloxy group”, R a2 And a group in which R b2 is a heterocyclic group is an “N, N-di (heterocycle) sulfinamoyloxy group”; a group in which Ra 2 is a hydrocarbon group and R b2 is a heterocyclic group Is referred to as an “N-hydrocarbon-N-heterocycle-sulfinamoyl-oxy group”, and R a2 and R b2 are taken together to form a cyclic amino group together with the nitrogen atom to which they are bonded. Sulfiel-oxy group ".
  • a group in which R a2 is a hydrocarbon group is a “hydrocarbon-oxysulfonyloxy group”, and a group in which R a2 is a heterocyclic group is “ Heterocycle-oxysulfonylmonooxy group ".
  • a group in which R a2 is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon-oxy-sulfier-loxy group”, and a group in which R a2 is a heterocyclic group is referred to as a “heterocyclic group”.
  • a ring-oxysulfininoleoxy group ".
  • a group R a 2 and R b 2 is a hydrocarbon group "0, ⁇ , over-di (hydrocarbon) Single Hosuhonookishi group", R a 2 and R b 2 to the hetero ring group der Ru group "O, O, temporary (heterocycle) Single phosphono one Okishi group", groups R a2 is a hydrocarbon group a and the heterocyclic group R h2 is Is referred to as "0-hydrocarbon-substituted mono-O'-heterocyclic-substituted phosphonooxy group".
  • a group in which R a2 is a hydrocarbon group is a “hydrocarbon monosulfonyloxy group”, and a group in which R a2 is a heterocyclic group is “heterocycle”.
  • Monosulfonyloxy group ".
  • a group in which R a2 is a hydrocarbon group is a “hydrocarbon-sulfinyloxy group”, and a group in which R a2 is a heterocyclic group is a “heterocyclic group”. Ring-sulfinyloxy group ".
  • Examples of the “hydrocarbon” in the groups represented by the formulas ( ⁇ -IB) to ( ⁇ -21 ⁇ ) include the same groups as the “hydrocarbon groups”.
  • the “hydrocarbon-carboxyloxy group” represented by the formula ( ⁇ _1 ⁇ ) includes an alkyl-1-carbonyloxy group, an alkenylcarbonyl-oxy group, an alkynyl-carboxyloxy group, and a cycloalkyl-1-carbonyl group.
  • Aliphatic hydrocarbons such as 2-hydroxy, cycloalkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl-carboxy, cycloalkyl, alkyl-carbonyl, etc .; -Ruoxy group; aralkyl-carboxy-roxy group; bridged cyclic hydrocarbon-carboxy group; spirocyclic hydrocarbon-carboxy-roxy group;
  • ⁇ -1 2 ⁇ to ( ⁇ -21B).
  • heterocycle in the groups represented by the above formulas ( ⁇ -1B) to (co-21 ⁇ ) include the same groups as the above “heterocycle”.
  • the “heterocyclic monocarbonyl group” represented by the formula ( ⁇ -1B) includes, for example, a monocyclic heteroaryl monocarbonyl group, a condensed polycyclic heteroaryl monocarbonyl group, and a monocyclic non-aromatic group.
  • Examples of the “cyclic amino” in the groups represented by the above formulas ( ⁇ -10B) to ( ⁇ — 16 ⁇ ) include the same groups as the above “cyclic amino group”.
  • acyloxy group “hydrocarbon monooxy group”, and “heterocyclic oxy group” are collectively referred to as “substituted oxy group”. Further, these “substituted oxy group” and “hydroxy group” are collectively referred to as “optionally substituted hydroxy group”.
  • diasylsulfanyl group examples include groups in which a hydrogen atom of the “sulfanyl group” has been replaced with an “asyl group”.
  • a formylsulfanyl group a dalioxyloylsnorfael group, a thioformylsulfanyl group, a canoleba Moylsulfani finamoylsnorefanyl, carboxysnorefinole, sulfosulfaenole 8 groups, phosphonosulfanyl group, and the following formula
  • R a 3 and R b3 identical or different, substituted and may hydrocarbon group, or have a substituent to good or represents a heterocyclic group, or R a 3 and R b3 are together a connexion, together with the nitrogen atom to which they are attached, optionally substituted Represents a good cyclic amino group).
  • a group in which R a3 is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon one-pot sulfonyl sulfanyl group”, and a group in which R a3 is a heterocyclic group. It is referred to as "heterocyclic monocarbonyl-sulfanyl group”.
  • R a 3 is a hydrocarbon group a is based on the "hydrocarbon one Okishi one carbo - Rusurufa - Le group", in the heterocyclic group is R a 3 Certain groups are referred to as "heterocycle-l-oxyl-l-poryl-sulfanyl groups".
  • R a3 is a hydrocarbon group
  • R a3 is a heterocyclic group
  • the group is referred to as a "heterocyclic-carboxy-carbonyl-sulfur group”.
  • the group R a3 is a hydrocarbon group "hydrocarbon one Okishi one Kano repo Nino rate Kano repo Nino race Alpha group", terror to the R a 3
  • the group that is a ring group is referred to as a “heterocyclic monocarbonyl-carbonyl-sulfanyl group”.
  • a group in which R a3 is a hydrocarbon group is a “hydrocarbon-sulfanyl-potassium sulfonyl group”, and a group in which R a3 is a heterocyclic group. Is referred to as a “heterocycle-sulfanyl-potassium ru-sulfanyl group”.
  • R a 3 is based on the "hydrocarbon one Chiokarubo two loose Alpha group" is a hydrocarbon group, a group which is heterocyclic group is R a 3 It is referred to as "heterocyclic-l-carboxy-l-sulfanyl group".
  • a group in which R a3 is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon monooxycarbocarbonylsulfanyl group”, and a group in which R a3 is a heterocyclic group.
  • the group is referred to as a "heterocycle-l-oxyl-l-phenyl-sulfanyl group”.
  • a group in which Ra 3 is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon-1-sulfanyl-thiopropyl-sulfanyl group”, and a group in which Ra 3 is a heterocyclic group.
  • One group is referred to as "heterocycle-snolephanyl-thiocarbodilsulfanyl group”.
  • a group in which Ra3 is a hydrocarbon group is referred to as "N-hydrocarbon”.
  • a group in which Ra3 is a heterocyclic group is referred to as an "N-heterocyclic rubamoyl-sulfanyl group”.
  • R a3 and R b3 are hydrocarbon groups are referred to as “ ⁇ , ⁇ -di (hydrocarbon) mono-lupamoyl-sulfanyl group”, R a Groups in which 3 and R b 3 are heterocyclic groups are referred to as “N, N-di (heterocycle) —hydrorubamoyl-sulfanyl groups”, Ra 3 is a hydrocarbon group, and R b3 is a heterocyclic group.
  • a group is defined as an “N-hydrocarbon-N-heterocyclic one-membered rubamoyl-sulfanyl group”, a group in which Ra3 and Rb3 are taken together and are a cyclic amino group together with the nitrogen atom to which they are attached. It is referred to as “cyclic amino-carbonyl-sulfamoinole group”.
  • the group R a3 is a hydrocarbon group "N- hydrocarbons over Chio Scarpa Moi Ruth Alpha group" is a heterocyclic group R a3 is the group Is referred to as an "N-heterocyclic monothiocarbamoyl-sulfanyl group".
  • R a3 and R b3 are hydrocarbon groups are referred to as “ ⁇ , ⁇ -di (hydrocarbon) monothiocarbamoyl-sulfanyl group”, ⁇ and A group in which ⁇ is a heterocyclic group is referred to as a “ ⁇ , ⁇ -di (heterocyclic) monothiocarbamoyl-sulfanyl group”, and a group in which R a3 is a hydrocarbon group and R b3 is a heterocyclic group.
  • N-hydrocarbon-N-heterocyclic-thiocarbamoyl-sulfanyl group a group in which Ra 3 and R b 3 together form a cyclic amino group together with the nitrogen atom to which they are bonded, It is referred to as "Norchio force 'norebonylsulfanyl group'.”
  • R a3 is a hydrocarbon group a is based on the "N- hydrocarbons over sulfamoylcarbamoyl Ruth Alpha group", the group is a heterocyclic group R a3 is the "N_ Heterocyclic monosulfamoyl-sulfanyl group ".
  • the group R a3 and R b3 are hydrocarbon groups "N, N-di (hydrocarbon) over sulfamoylcarbamoyl Ruth Alpha group", 1 33 and 1 ⁇
  • a group in which 3 is a heterocyclic group is referred to as an “N, N-di (heterocycle) -sulfamoyl-sulfinyl group”
  • a group in which R a3 is a hydrocarbon group and R b3 is a heterocyclic group is referred to as “N —Hydrocarbon—N-heterocyclic sulfamoyl-sulfur group ”
  • R a3 and R b3 are taken together to form
  • a group which is a cyclic amino group together with the nitrogen atom to which it is bonded is referred to as a “cyclic amino-sulfonyl sulfansyl group”.
  • R a 3 is a hydrocarbon group "N- hydrocarbon one sulphates Inamo Lee Ruth Alpha group", the R a3 is The group is referred to as "N-heterocycle-sulfinamoyl-sulfanyl group”.
  • R a3 and R b3 are hydrocarbon groups are referred to as “ ⁇ , ⁇ -di (hydrocarbon) -sulfinamoyl-sulfanyl group”, R a3 ⁇ Pi R 3 ⁇ 43 to take group is heterocyclic group "N, N-di (heterocyclic) Single sulphates Inamo Lee Ruth Alpha - Le group", R a 3 is a hydrocarbon radical R b 3 hetero into rings The group is an “N-hydrocarbon-N-heterocycle-sulfinamoyl-sulfanyl group”, and R a 3 and R 3 ⁇ 4 3 together form a cyclic amino group together with the nitrogen atom to which they are bonded. Is referred to as a “cyclic aminosulfur-sulfanyl group”.
  • the group R a 3 is a hydrocarbon group "hydrocarbon - O Kishi sulfonyl Ruth Alpha group", the group is a heterocyclic group R a3 is the ""Heterocyclic mono-oxysulfonyl-sulfanyl group”.
  • R a 3 is based on a hydrocarbon group "hydrocarbon - Okishisurufi two loose Alpha group", the group is a heterocyclic group R a3 is to the ""Terocyclic-oxysulfinyl-sulfanylgroup".
  • R a 3 and R b 3 are hydrocarbon groups are defined as “0, ⁇ , di (hydrocarbon) monophosphonose ruphanyl group”, and R A group in which a3 and Rb3 are heterocyclic groups is referred to as an "O, 0, one di (heterocycle) one phosphonose ruphanyl group", and a group in which Ra3 is a hydrocarbon group and Rb3 is a heterocyclic group. It is referred to as "0-hydrocarbon-0,1-heterocyclic-monophosphonosulfanyl group".
  • R a 3 is a hydrocarbon group a is based on the "hydrocarbon one sulfonyl Ruth Alpha group", "heteroaryl groups are heterocyclic group R a3 is the Ring-norehonyl-sulfanyl group ".
  • a group in which R a3 is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon group”.
  • a group in which R a 3 is a heterocyclic group is referred to as a “heterocyclic monosulfanyl group”.
  • hydrocarbon-potassium sulfanyl group represented by the formula ( ⁇ -1 C) includes an alkyl-carbonyl-sulfanyl group, an alkenylcanoleponyl-sulfanyl group, an anoreckini, a lucanoleponyl-sulfanyl group Groups, cycloalkanols, phenols, cycloalkenes, cycloalkanes, cycloalkanes, cycloalkanes, cycloalkanes, cycloalkanes, cycloalkanols, cycloalkanols, alkynoles, canolepinolaces Aliphatic hydrocarbons such as fanyl groups, monocyclic sulfon
  • Examples of the “heterocycle” in the groups represented by the above formulas (c-1C) to ( ⁇ -21C) include the same groups as the above “heterocyclic group”.
  • the “heterocyclic monocarboryl sulfanyl group” represented by the formula ( ⁇ -1 C) for example, a monocyclic heteroaryl monoaryl sulfanyl group, a condensed polycyclic heteroaryl monoaryl sulfo group
  • Examples include a bi-sulfanyl group, a monocyclic non-aromatic heterocyclic ring-caprolucylsulfanyl group, and a condensed polycyclic non-aromatic heterocyclic ring-carboylsulfuryl group.
  • Examples of the “cyclic amino” in the groups represented by the above formulas ( ⁇ -10C) to ( ⁇ -16C) include the same groups as the above “cyclic amino group”.
  • acyl-sulfanyl group “hydrocarbon-sulfanyl group” and “heterocycle-sulfanyl group” are collectively referred to as “substituted sulfanyl group”. Further, these “substituted sulfanyl groups” and “sulfanyl groups” are collectively referred to as “optionally substituted sulfanyl groups”. ' Examples of the “N-hydrocarbon-amino group” include groups in which one hydrogen atom of the “amino group” has been substituted with a “hydrocarbon group”.
  • ⁇ -alkyl-amino group examples include a ruamino group, a -alkynyl-amino group, a -cycloalkyl-amino group, a -cycloalkyl-alkyl-amino group, a -aryluamino group, a -aralkylamino group and the like.
  • ⁇ -alkylamino group examples include, for example, methylamino, ethylamino, ⁇ -propylamino, isopropylamino, ⁇ -butylamino, isobutylamino, sec-butynoleamino, tert-butylamino, n-pentylamino, isopentylamino, (2-methylbutyl) Amino, (1-methylbutyl) amino, neopentylamino, (1,2-dimethylpropyl) amino, (1-ethylpropyl) amino, n-hexylamino, (4-methylpentyl) amino, (3-methylpentyl) Amino, (2-methylpentyl) amino, (1-methylpentyl) amino, (3,3-dimethylbutyl) amino, (2,2-dimethylbutyl) amino, (1,1-dimethylbutyl) amino, (1 , 2-Di
  • N-alkenylamino group examples include, for example, bieramino, (propene-111-amino), arylamino, isopropenylamino, (butene-1-yl) amino, Amino (buta 2-en-l-yl) Amino (butter 3-en-l-yl) Amino, (2-methylprop-2-en-l-yl) Amino, (1-methyl-propane 2-yl) Amino, (Penter 1-11) Amino, (Penter 2-11) Amino, (Penter 3-11) Amino, (Penter 3-11) Penter 4-1-1-1 Amino, 3-Methylbut-2-1- 1-yl) Amino, (3-Methylbuta-3-1-1-yl) Amino, (Hexa1-1-1-1-1 f) Amino, (Hex-1-2-1-1-1) Amino, (Hexa 1 _ 3 _ 1 _ 1)
  • N-alkynyl-amino group examples include, for example, ethuramino, (prop-1-in-1-yl) amino, (prop-1--2--1-yl) amino, (but-1-in-1) —Yl) Amino, (Butter 3—in 1_yl) Amino, (1—Methylpropane 2—in 1—yl) Amino, (Penter 1—in 1—yl) Amino,
  • N- cycloalkyl one Amino group for example, cyclopropyl ⁇ Mino, cyclobutylcarbamoyl Honoré amino, consequent opening pentylamino, Puchiruamino to consequent opening Kishinoreamino, the consequent opening, C 3 -C such cycloalkyl O lipped Rua Mino 8 N-cycloalkyl monoamino groups.
  • N-cycloalkyl-alkyl-amino group examples include (cyclopropylmethyl) amino, (1-cyclopropylethyl) amino, (2-cyclopropylethyl) amino, and (3-cyclopropylpropyl) amino.
  • N- Ariruamino group includes, for example, Fueniruamino, 1-naphthyl Amino, 2 one Nafuchiruamino, anthryl amino, full Henin tolyl ⁇ amino, such as ⁇ Se naphthylene Leni Rua amino C 6 -C 1 4 of N- mono- c the Ariruamino group
  • N-aralkylamino examples include, for example, penzinoleamino, (1-naphthylmethyl) amino, (2-naphthylmethyl) amino, (anthracenylmethyl) amino, and (phenanthrenylmethyl) Amino, (acenaphthylenylmethyl) Amino,
  • C 7 -C i 6 N-aralkyl monoamino groups such as (1-naphthyl) hexyl) amino and (6- (2-naphthyl) hexyl) amino.
  • N, N-di (hydrocarbon) amino group examples include groups substituted by two hydrogen atoms “hydrocarbon group” of “amino group”.
  • Examples of the “ ⁇ -heterocyclic-amino group” include a group in which one hydrogen atom of the “amino group” is substituted with a “heterocyclic group”.
  • a “heterocyclic group” For example, (3-pyrrolidinyl) amino, (4-pibelidi -Le) Amino, (2-tetrahydrodrobilanyl) amino, (3-indolinyl) amino, (4-chromanyl) amino, (3-chenyl) amino, (3-pyridyl) amino, (3-quinolyl) amino, (3-quinolinyl) amino 5—Indolyl) groups such as amino.
  • Examples of the “ ⁇ -hydrocarbon mono-heterocyclic amino group” include a group in which two hydrogen atoms of the “amino group” are substituted one by one with the “hydrocarbon group” and the “heterocyclic group”, For example, ⁇ -methyl- ⁇ - (4-piperidinyl) amino, ⁇ - (4-chromanyl) - ⁇ -methylamino, ⁇ -methyl- ⁇ - (3-chenyl) amino, ⁇ -methyl- And N- (3-pyridyl) amino, N-methyl-N- (3-quinolyl) amino and the like.
  • acyl-amino group examples include a group in which one hydrogen atom of the “amino group” is substituted with an “acyl group”.
  • examples thereof include a formylamino group, a glyoxyloylamino group, a thioformylamino group, Rubamoylamino group, thiocarbamoylamino group, sulfamoylamino group, sulfinamoylamino group, lipoxyamino group, sulfoamino group, phosphonoamino group, and the following formula:
  • R a4 and R b4 are the same or different and each represent a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent, or a4 and become R b4 gar cord, together with their nitrogen atom to which they are bonded, a group represented by the representative) a good cyclic amino group which may have a substituent.
  • acyl-amino group In the definition of "acyl-amino group",
  • a group in which R a4 is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon one-pot amino group”, and a group in which R a4 is a heterocyclic group is referred to as a “heterocyclic group”. It is referred to as "one-strength ponyl-amino group.”
  • a group in which R a4 is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon-oxy-carboxy-amino group”, and a group in which R a4 is a heterocyclic group is referred to as a “heterocyclic group”. It is referred to as an "oxyl-propyl amino group”.
  • a group in which R a4 is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon-carboxy-loop amino group”, and a group in which R a4 is a heterocyclic group is referred to as “heterocycle”. Ring "Carboyl-Ru-Polyamino group”.
  • a group in which R a4 is a hydrocarbon group is a “hydrocarbon-oxy-oxyl-l-ponyl-carboxy-l-amino group”, and a group in which R a4 is a heterocyclic group. Is referred to as a "heterocyclic mono-functional amino group”.
  • a group in which R a4 is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon-sulfanyl-propanol group”, and a group in which R a4 is a heterocyclic group is referred to as a “heterocyclic group”.
  • Ring-snorefanyl-canoleponinole amino group ".
  • a group in which R a4 is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon-thiocarborylamino group”, and a group in which R a4 is a heterocyclic group is referred to as a “heterocyclic-carboxy group”. This is referred to as a "2-amino group.”
  • a group in which R a4 is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon-hydroxy-carbo-luamino group”, and a group in which R a4 is a heterocyclic group is referred to as a “heterocyclic group”. Ring ".
  • a group in which R a4 is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon-1-sulfanyl-thiocarbinylamino group”, and a group in which R a4 is a heterocyclic group is referred to as “ Heterocycle-sulfanyl-thiocarbo-l-amino group ".
  • R a 4 is a hydrocarbon group a is based on the "N- hydrocarbon Motoichi force Rubamoiru group", the group is a heterocyclic group R a4 is the " N—heterocycle—carbamo "Ylamino group”.
  • the group R a4 ⁇ Pi 1 ⁇ 4 is a hydrocarbon group ", N- di (hydrocarbon) Ichiriki Luba carbamoyloxy over amino group"
  • R a 4 is heterocyclic group
  • R a4 is a hydrocarbon group to the R b4
  • the group is referred to as an “N-hydrocarbon-N-heterocyclic monovalent rubamoyl-amino group”
  • a group that is a cyclic amino group together with the nitrogen atom to which R a4 and R b4 are linked together is referred to as “ Cyclic amino-carbo-amino group ".
  • a group in which R a4 is a hydrocarbon group is referred to as an “N-hydrocarbon-thiocarbamoyl-amino group”, and a group in which R a4 is a heterocyclic group is referred to as “ N-heterocyclic monothiocarbamoyl-amino group ".
  • the group R a4 and R b4 are hydrocarbon groups " ⁇ , ⁇ - di (hydrocarbon) Single Chio carbamoylamino over amino group", R a 4 ⁇ Pi
  • R b 4 is a heterocyclic group
  • Ra 4 is a hydrocarbon group
  • R b 4 is a heterocyclic group
  • N-hydrocarbon_N-heterocycle—thiol-bamoyl-amino group is a group in which R a4 and R b4 together form a cyclic amino group together with the nitrogen atom to which they are attached. It is called "cyclic amino-thiocarbonyl-amino group”.
  • a group in which R a4 is a hydrocarbon group is “N-hydrocarbon-sulfamoyl-amino group”, and a group in which R a4 is a heterocyclic group is “N— Heterocyclic monosulfamoyl-amino group ".
  • R a4 and R b4 are hydrocarbon groups are referred to as “di (hydrocarbon) sulfamoyl-amino groups”, and R a4 and length 134 are hetero groups.
  • the group that is a ring group is an “N, N-di (heterocycle) sulfamoyl-amino group”, and the group that R a4 is a hydrocarbon group and Rb4 is a heterocyclic group is “N-hydrocarbon-N-”.
  • R a4 is based on "N- hydrocarbon one sulphates Inamo yl chromatography amino group” is a hydrocarbon group, a group which is heterocyclic group R a4 is It is referred to as "N-heterocyclic monosulfinamoyl-amino group".
  • R a4 ⁇ Pi R b4 is a group that is a hydrocarbon group "N, N-di (hydrocarbon) Suru Fuinamoiru one Amino group", R a4 And the group in which 4 is a heterocyclic group is referred to as “N, N-di
  • a group in which R a4 is a hydrocarbon group is a “hydrocarbon—oxysulfonyl-amino group”, and a group in which R a4 is a heterocyclic group is a “hetero group”. This is referred to as a “cyclic oxenolephoninole amino group”.
  • a group in which R a4 is a hydrocarbon group is a “hydrocarbon-oxysulfinyl-1-amino group”, and a group in which R a4 is a heterocyclic group. Is referred to as "heterocyclic oxysulfenyl monoamino group”.
  • a group in which R a4 is a hydrocarbon group is a “hydrocarbon monosulfonylamino group”, and a group in which R a4 is a heterocyclic group is “heterocyclic one”. Sulfonylamino group ".
  • a group in which R a4 is a hydrocarbon group is referred to as a “hydrocarbon-sulfyl-amino group”, and a group in which R a4 is a heterocyclic group is referred to as “ Heterocyclic monosulfinyl monoamino group ".
  • hydrocarbon in the group represented by the above formulas ( ⁇ -1D) to (co_21D) And the same groups as the above "hydrocarbon group”.
  • the “hydrocarbon mono-amino group” represented by the formula ( ⁇ -1D) includes an alkyl mono-amino group, an alkenylcarbonyl-amino group, an alkynyl-carbonyl amino group, Aliphatic hydrocarbons such as cycloalkyl-carboxy-amino groups, cycloalkenyl-carboxy-amino groups, cycloalkenyl-amino acids, cycloalkenyl-alkyl-amino groups, etc.
  • heterocycle in the groups represented by the above formulas ( ⁇ -1D) to (C0-21D) include the same groups as the above “heterocycle”.
  • the “heterocyclic monophenylamino group” represented by the formula ( ⁇ -1D) includes, for example, a monocyclic heteroaryl monoaryl group, a fused polycyclic heteroaryl group. And a monocyclic non-aromatic heterocyclic monocyclic amino group and a condensed polycyclic non-aromatic heterocyclic monocarboxyamino group.
  • Examples of the “cyclic amino” in the groups represented by the above formulas ( ⁇ -10D) to (co-16D) include the same groups as the above “cyclic amino group”.
  • di (acyl) amino group two hydrogen atoms of the “amino group” are substituted with the “acyl group” in the definition of the “substituent” in the above “optionally having a substituent”.
  • examples thereof include di (formyl) -amino group, di (dalioxyloyl) -amino group, di (thioformyl) -amino group, di (carbamoyl) -amino group, di (thiolbamoyl) -amino group, and di (sulfamoyl) group.
  • ⁇ and ⁇ are the same or different and represent a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent, Alternatively R a 5 ⁇ Pi R b 5 are taken together with their nitrogen atom to which they are attached a group represented by represents) an optionally cyclic amino group which may have a substituent and the like
  • a group in which Ra5 is a hydrocarbon group is referred to as "bis (hydrocarbon group)
  • a group in which R a5 is a heterocyclic group is referred to as a “bis (heterocyclic monocarbonyl) -amino group”.
  • a group in which R a5 is a hydrocarbon group is referred to as a “bis (hydrocarbon-oxy-bonyl) -amino group”, and a group in which R a5 is a heterocyclic group. It is referred to as "bis (heterocycle-l-oxyl-l-ponyl) -amino group”.
  • a group in which R a5 is a hydrocarbon group is a “bis (hydrocarbon-carbonyl-carbonyl) -amino group”, and a group in which R a5 is a heterocyclic group is “bis (hetero group)”. Ring-Carbonyl-Luponyl) -Amino Group ".
  • a group in which R a5 is a hydrocarbon group is a “bis (hydrocarbon-l-oxy-carboxycarbonyl) amino group”, and a group in which R a5 is a heterocyclic group. Is referred to as a “bis (heterocyclic oxy-l-onyl-l-onyl) -amino group”.
  • a group in which R a5 is a hydrocarbon group is a “bis (hydrocarbon-sulfanyl-carbonyl) -amino group”
  • a group in which R a5 is a heterocyclic group is “ Bis (heterocyclic monosulfanyl-carbonyl) -amino group ".
  • a group in which R a5 is a hydrocarbon group is a “bis (hydrocarbon—thiocarbol) —amino group”, and a group in which R a5 is a heterocyclic group. It is called "bis (heterocyclic-thiocarbonyl) -amino group”.
  • a group in which R a5 is a hydrocarbon group is referred to as a “bis (hydrocarbon monooxycarbonyl) -amino group”, and a group in which R a5 is a heterocyclic group is referred to as “bis ( Heterocyclic monooxycarbyl) monoamino group ".
  • a group in which R a5 is a hydrocarbon group is a “bis (hydrocarbon-sulfanyl-thiocarbonyl) -amino group”, and a group in which R a5 is a heterocyclic group.
  • R a 5 is a group that is a hydrocarbon radical "bis (N- hydrocarbon Ichiriki Rubamoiru) Amino group", the group is a heterocyclic group is R a 5 It is referred to as “bis (N-heterocycle-lubamoyl) -amino group”.
  • a group in which R a5 and R 3 ⁇ 45 are hydrocarbon groups is referred to as a “bis [N, N-di (hydrocarbon) monorubumoyl] -amino group ”, and the group in which ⁇ and ⁇ are heterocyclic groups are referred to as“ bis [N, N-di (heterocycle) monorubumoyl]] — "Amino group”
  • a group in which R a5 is a hydrocarbon group and R b5 is a heterocyclic group is referred to as “bis (N-hydrocarbon_N-one-heterocyclic-single-rubamoyl) -amino group”
  • R a5 and R b5 together
  • the group that is a cyclic amino group together with the nitrogen atom to which they are attached is called a "bis (cyclic amino-carbonyl) monoamino group”.
  • a group in which R a5 is a hydrocarbon group is a “bis (N-hydrocarbon monothiocarbamoyl) -amino group”, and R a5 is a heterocyclic group.
  • a group in which R a5 is a hydrocarbon group and R b5 is a heterocyclic group is a “bis (N—hydrocarbon—N—heterocyclic monothiocarbamoyl) —amino group”, and R a5 and R b5 are Together, the group that is a cyclic amino group, together with the nitrogen atom to which they are attached, is referred to as a "bis (cyclic amino-thiocarbonyl) -amino group.”
  • a group in which R a5 is a hydrocarbon group is a “bis (N-hydrocarbon-sulfamoyl) amino group”
  • a group in which R a5 is a heterocyclic group is “ Bis (N-heterocycle-l-sulfamoyl) -amino group ".
  • a group in which R a5 and R b5 are hydrocarbon groups is a “bis [N, N-di (hydrocarbon) -sulfamoyl] -amino group”, and R a5 and R b5 are A group that is a telocyclic group is referred to as “bis [N, N-di (heterocycle) -sulfamoyl] -amino group”, and a group in which Ra5 is a hydrocarbon group and Rb5 is a heterocyclic group is referred to as “bis ( N- hydrocarbons one N- heterocyclic - sulfamoyl) - amino group ", R a 5 ⁇ Pi R b 5 are together a connexion, based on" bis cyclic amino group together with the nitrogen atom to which they are attached (Cyclic amino-sulfonyl) monoamino group ".
  • heterocyclic group is a group of "bis [N, N-di (heterocyclic) Single Surufuinamoiru] one Amino group", the group R a5 is a heterocyclic group and is to have R b5 hydrocarbon group " bis (N- hydrocarbon one N- heterocyclic - Surufuinamoiru) amino group ", become R a5 and R b5 gar cord," bi scan a group is a cyclic amino group together with the nitrogen atom to which they are attached (Cyclic amino-sulfinyl) monoamino group ".
  • a group in which R a5 is a hydrocarbon group is a “bis (hydrocarbon-oxysulfonyl) amino group”, and a group in which R a5 is a heterocyclic group. It is called "bis (heterocycle-oxysulfonyl) -amino group”.
  • a group in which R a5 is a hydrocarbon group is a “bis (hydrogenoxyoxysulfinyl) -amino group”
  • a group in which R a5 is a heterocyclic group is “ Bis (heterocyclic-oxo-sulfiel) -amino group ".
  • R a5 and R b5 are hydrocarbon groups are referred to as “bis [O, O′—di (hydrocarbon) monophosphono] —amino groups” and R a5 A group in which R b5 is a heterocyclic group; a group in which R a5 is a hydrocarbon group and R b5 is a heterocyclic group; “bis [0, O′—di (heterocycle) -monophosphono] amino group”; Is referred to as a “bis ( ⁇ one hydrocarbon—0, one heterocycle, one phosphono) monoamino group”.
  • a group in which R a5 is a hydrocarbon group is a “bis (hydrocarbon-sulfonyl) -amino group”, and a group in which R a5 is a heterocyclic group is “bis”. (Heterocycle-sulfonyl) monoamino group ".
  • a group in which R a5 is a hydrocarbon group is a “bis (hydrocarbon-sulfiel) monoamino group”
  • a group in which R a5 is a heterocyclic group is “bis ( Heterocyclic monosulfinyl) -amino group ".
  • the “bis (hydrocarbon monocarbonyl) amino group” represented by the formula (co-l E) includes a bis (alkylcarbonyl) amino group, a bis (alkenylcarbonyl) amino group, and a bis (alkylcarbonyl) amino group.
  • Nyl-carbonyl) -amino group bis (cycloalkyl-carbonyl) -amino group, bis (cycloalkenylcarbonyl) -amino group, bis (cycloalkenyl-carbonyl) monoamino group, bis (cycloalkyl-alkyl-carboyl) -amino Bis (aliphatic hydrocarbon monocarbonyl) -amino group; bis (aryl monocarbonyl) monoamino group; bis (aralkyl-carbonyl) monoamino group; bis (bridged cyclic hydrocarbon monopropyl) -amino group A bis (spirocyclic hydrocarbon monopropionyl) monoamino group; Include (terpene hydrocarbon one carbonyl) Amino group.
  • the “heterocycle” in the groups represented by the above formulas (1-1E) to ( ⁇ -21E) include the same groups as the above “heterocycle”.
  • the “bis (heterocyclic monocarbonyl) amino group” represented by the formula ( ⁇ -1E) includes, for example, a bis (monocyclic heteroaryl monocarbonyl) amino group and a bis (condensed polycyclic heterocarbonyl) amino group. And a bis (monocyclic non-aromatic heterocyclic monocyclic phenyl) amino group and a bis (condensed polycyclic non-aromatic heterocyclic-carbonyl) amino group.
  • acyl-amino group and “di (acyl) amino group” are collectively referred to as “acyl-substituted amino group”.
  • N-hydrocarbon-amino group N, N-di (hydrocarbon) -amino group
  • N-heterocyclic-amino group N-hydrocarbon-1-N-heterocyclic ring—
  • amino group cyclic amino group
  • acyl-amino group and “di (acyl) -amino group” are collectively referred to as “substituted amino group”.
  • A can be a hydrogen atom or an acetyl group, and is preferably a hydrogen atom.
  • ring Z a group represented by “formula O—A (where A is as defined above) and formula —CO NH-E (where E is as defined above)
  • ⁇ arene '' of the ⁇ arene which may further have a substituent '' include a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon, for example, a benzene ring, a naphthalene ring, an anthracene ring, Examples include a phenanthrene ring and an acenaphthylene ring.
  • a Aren of benzene ring, c 6 to c 1 0, such as a naphthalene ring, more preferably a benzene ring and a naphthalene ring, most preferably a benzene ring.
  • ring Z a group represented by “formula O—A (where A is as defined above) and formula —CO NH—E (wherein E is as defined above) Is an optionally substituted arene ”S (Formula 1 O—A (where A is as defined above) and Formula 1CO NH—E (wherein E Is the same as defined above), a benzene ring which may further have a substituent in addition to the group represented by the formula: And a benzene ring having one to three further substituents in addition to the group represented by the formula: CO NH—E (where E is as defined above).
  • a group represented by the formula: O—A (wherein A has the same meaning as defined above) and the formula—CONH—E (wherein E has the same meaning as defined above) Has one more substituent in addition to Benzene ring ".
  • the substituent is preferably a group selected from the following “substituent group ⁇ -lz”, and more preferably a halogen atom and a tert-butyl group [(1,1-dimethyl) Jet And most preferably a halogen atom.
  • R z is preferably a group selected from the following “substituent group ⁇ - 2”, more preferably a halogen atom and a tert-butyl group, most preferably a halogen atom It is.
  • a group represented by “Formula — 0—A (where A is as defined above) and Formula—CO NH—E (where E is as defined above) Is an optionally substituted arene ”S (Formula 10—A (where A is as defined above) and Formula 1 CO NH—E (where E is In the case of a "naphthalene ring which may further have a substituent in addition to the group represented by the above definition)", a naphthalene ring is preferable.
  • ring Z a group represented by “Formula _ 0 _ A (where A is as defined above) and Formula —CO NH—E (where E is as defined above)
  • the “heteroarene” of the “heteroarene that may further have a substituent” further includes a heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom and the like as an atom (ring atom) constituting a ring system.
  • Monocyclic or condensed polycyclic aromatic heterocycles containing at least one atom of 1 to 3 atoms include, for example, a furan ring, a thiophene ring, a pyrrole ring, an oxazole ring, an isooxazole ring, a thiazole ring, and an isothiazole.
  • No. it is a 5- to 10-membered monocyclic or condensed polycyclic aromatic heterocycle, and more preferably, a thiophene ring, a pyridine ring, an indole ring, and a quinoxaline ring.
  • ring ⁇ a group represented by “Formula 1 ⁇ — ⁇ (where A is as defined above) and Formula 1 CO NH—E (where E is as defined above)
  • the “substituent” of the “heteroarene optionally having a substituent” includes the same group as the “substituent” in the above definition of “optionally having a substituent”. No.
  • the position of the substituent on the heteroarene is not particularly limited. When two or more substituents are present, they may be the same or different.
  • ring Z a group represented by “formula O—A (where A is as defined above) and formula —CO NH—E (wherein E is as defined above)
  • the “substituent” of the “heteroarene which may further have a substituent” in addition to the above is preferably a halogen atom.
  • Examples of the “substituent” of the “2,5-disubstituted phenyl group” in the definition of E include the same groups as the “substituent” in the above definition of “may have a substituent”.
  • Specific examples of suitable groups of “2,5-disubstituted phenyl group” in the definition of E include the groups shown in the following “substituent group ⁇ -le”.
  • 2-chloro-5-nitrophenole group 2-methoxy-5- (phenylcanolebamoyl) phenyl group, 5-acetylamino-2-methoxyphenyl group, 5-methoxy-2-methylphenyl group, 2,5 —Dibutoxyphenyl group, 2,5-diisopen Tinoleoxy group, 5-carpamoinole_2-methoxyphenyl group, 5-[(1,1-dimethyl) propynole] 1-2-phenoxyphenyl group, 2-hexyloxy_5-methanesulfonyl group, 5_ [ (2,2-dimethyl) propionyl] 12-methylphenyl, 5-methoxy2_ (1_pyrrolyl) phenyl, 5-chloro-2 -_ (p-toluenesulfonyl) phenyl, 2-chloro-5- ( p-toluenesulfonyl) phenyl group, 2-fluoro-5
  • Examples of the “substituent” of the “3,5-disubstituted phenyl group” in the definition of E include the same groups as the “substituent” in the above definition of “may have a substituent”.
  • Specific examples of suitable groups of the "3,5-disubstituted phenyl group” in the definition of E include the groups shown in the following "substituent group ⁇ -3e".
  • the “3,5-disubstituted phenyl group” in the definition of E above is a “3,5-disubstituted phenyl group (provided that at least one of the substituents is a trifluoromethyl group. )), And more preferably, a group selected from the following “substituent group ⁇ _4e”. Most preferably, 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl Group.
  • a monocyclic or condensed polycyclic heteroaryl group which may have a substituent (provided that the heteroaryl group is (1) a ring directly connected to one CO NH— group in the formula (I)) Is a fused polycyclic heteroaryl group in which is a benzene ring, (2) an unsubstituted thiazol-2-yl group, and (3) an unsubstituted benzothiazol-2-yl group). Is the same group as the “substituent” in the definition of “may have a substituent”.
  • the position of the substituent on the heteroaryl group is not particularly limited. When two or more substituents are present, they may be the same or different.
  • the “monocyclic heteroaryl group” of the “monocyclic or condensed polycyclic heteroaryl group optionally having substituent (s)” in the definition of E above includes the “monocyclic heteroaryl group” in the definition of the above “heterocyclic group”. And the same groups as the “cyclic heteroaryl group”.
  • the “monocyclic or condensed polycyclic heteroaryl group optionally having substituent (s)” in the definition of E above includes: (1) a ring directly connected to one CONH— group in the general formula (I) is a benzene ring; Excludes certain fused polycyclic heteroaryl groups, (2) unsubstituted thiazol-2-yl groups, and (3) unsubstituted benzothiazol-2-yl groups.
  • ⁇ monocyclic or condensed polycyclic heteroaryl group '' of the ⁇ monocyclic or condensed polycyclic heteroaryl group which may have a substituent '' in the definition of E, preferably 5 to A 10-membered monocyclic or fused polycyclic heteroaryl group
  • suitable groups include a thiazolyl group, a thienyl group, a pyrazolyl group, an oxazolyl group, a 1,3,4-thiadiazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazuryl group, and a quinolyl group.
  • ⁇ monocyclic or condensed polycyclic heteroaryl group '' of the ⁇ monocyclic or condensed polycyclic heteroaryl group which may have a substituent '' in the definition of E above, more preferably 5 And more preferably a thiazolyl group, a chenyl group, a pyrazolyl group, an oxazolyl group, and a 1,3,4-thiadiazolyl group, and most preferably a thiazolyl group. It is.
  • the “monocyclic or condensed polycyclic heteroaryl group which may have a substituent” in the definition of E above includes “excluding an unsubstituted thiazol-2-yl group”.
  • the “monocyclic or condensed polycyclic heteroaryl group optionally having substituent (s)” is most preferably a substituted thiazolyl group.
  • the power S “substituted thiazolyl group” is preferably “monosubstituted thiazole-2-y”. And a di-substituted thiazol-2-yl group, more preferably a di-substituted thiazol-2-yl group.
  • a monocyclic or condensed polycyclic heteroaryl group which may have a substituent is a force S.
  • "Disubstituted thiazol-2-yl group” is particularly preferable.
  • the following “Substituent group S—5e” is a group selected from the group consisting of 4-[(1,1-dimethyl) ethyl] -5-[(2,2-dimethyl) propionyl] thiazole-2- Yl group.
  • the compound represented by the above general formula (I) is preferably a compound other than “substituted benzoic acid derivative represented by the following general formula (X_l)”.
  • R 1001 has the following general formula (X-2):
  • R 1Q ° 3 R 1QQ4 and R 1Q ° 5 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group having 16 carbon atoms or an alkoxy group having 16 carbon atoms, and R 1009 and R 1010 are each independently hydrogen.
  • R 1D ° 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group having 16 carbon atoms which may be substituted, an aryl group having 6 12 carbon atoms which may be substituted, or a carbon atom having 4 11 carbon atoms which may be substituted.
  • ⁇ °° ⁇ represents a carboxyl group which may be esterified or amidated.
  • the compound represented by the above general formula (I) can form a salt.
  • a metal salt such as a lithium salt, a sodium salt, a potassium salt, a magnesium salt, a calcium salt, or an ammonium salt
  • Ammonium salts such as methionoleammonium salt, dimethylammonium salt, trimethylammonium salt, and dishexylhexylammonium salt can be mentioned.
  • a basic group for example, Mineral salts such as hydrochloride, bromate, sulfate, nitrate and phosphate, or methanesulfonate, benzenesulfonate, paratoluenesulfonate, acetate, propionate, tartrate, fumarate
  • Organic salts such as acid salts, maleates, malates, oxalates, succ
  • the compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof exists as a hydrate or a solvate. May be present.
  • the active ingredient of the medicament of the present invention any of the above substances may be used.
  • the compound represented by the general formula (I) may have one or more asymmetric carbon atoms, and may exist as a stereoisomer such as an optically active diastereomer.
  • pure forms of stereoisomers, optical enantiomers or any mixture of diastereomers, racemates and the like may be used.
  • the compound represented by the general formula (I) when it has, for example, a 2-hydroxypyridine structure, it may exist as a 2-pyridone structure which is a tautomer thereof (tautomer).
  • a tautomer in a pure form or a mixture thereof may be used.
  • the configuration When the compound represented by the general formula (I) has an olefinic double bond, the configuration may be any of the Z configuration and the E configuration. Geometric isomers having such an arrangement or a mixture thereof may be used.
  • R and R 1Q1 represent the same meaning as in the definition of deprotection and functional group modification (1) or an alkoxya group such as a methoxymethyl group, etc., and R 1Q1 is hydrogen in the definition of the general formula (I).
  • Halogen atom preferably represents a midoxy group which may be substituted with a chlorine atom, etc.
  • This reaction is carried out in the presence of an acid halogenating agent or a dehydrating condensing agent, in the presence or absence of a base, in a solvent-free or non-protonic solvent at 0 ° C to 180 ° C.
  • Carpoimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, diphenylphosphoryl azide and the like can be mentioned.
  • the base include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, and sodium hydrogencarbonate, and organic bases such as pyridine, triethylamine, N, N-ethylethylamine.
  • Examples of aprotic solvents include dichloromethane, dichloroethane, chloroform, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, benzene, tolene, monochlorobenzene, o-dichlorobenzene, N, N-dimethylinoformamide, and N-methylpyrrolid.
  • aprotic solvents include dichloromethane, dichloroethane, chloroform, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, benzene, tolene, monochlorobenzene, o-dichlorobenzene, N, N-dimethylinoformamide, and N-methylpyrrolid.
  • an acid halogenating agent tonolenene, monochlorobenzene, and o-dichlorobenzene are particularly preferable.
  • Suitable reaction conditions when G is a hydroxy group include, for example, “Archiv der Pharmazie”, (Germany), 1989, Vol. No., p. 3-6. Can be used.
  • the types of the carboxylic acid derivative (1) and the amine (2) are not particularly limited, and may be newly synthesized with appropriate reference to a known production method in the literature, or a commercially available reagent may be obtained and used in the above reaction. it can.
  • the final target compound (4) can be produced by performing a deprotection reaction and / or a functional group modification reaction in this step.
  • the reaction is performed using various known methods. Examples of the deprotection reaction and the functional group modification reaction include, for example, “Protective 'Gnorape''in'” edited by Theodora W. Green, Peter G. M. M. Putt (Peter GM Wuts).
  • the compound represented by the general formula (I) produced by the above method can be obtained by a method known to those skilled in the art, for example, extraction, precipitation, fraction chromatography, fractional crystallization, suspension washing, recrystallization and the like. Can be used for isolation and purification. Also, pharmacologically acceptable salts of the compound of the present invention, and hydrates and solvates thereof, can be produced by methods known to those skilled in the art.
  • the compound represented by the general formula (I) activates both NF- ⁇ B and AP-1 It has an inhibitory action and is used as an active ingredient of a medicament for preventing and / or treating Alzheimer's disease or a medicament for preventing and / or treating epilepsy.
  • the prevention and / or treatment of Alzheimer's disease includes A / 3 accumulation inhibitory action, neuronal cell death inhibitory action, cerebral atrophy inhibitory action, neurofibrillary tangle change inhibitory action, dementia ameliorating action, etc. And must be interpreted in the broadest sense and not in any sense in a limited sense.
  • prevention and Z or treatment of epilepsy refers to epileptic seizure inhibitory actions such as tonic-clonic seizures, absence seizures, and myoclonic seizures; It must be interpreted in the broadest sense, including the effect of suppressing death, etc., and should not be interpreted in any limited manner.
  • GSK 3 glycostyrene kinase-3 beta
  • MOLT-4F cells human leukemia cells
  • GSK3 / 3 is also known to be inhibited by lithium, and it is known that lithium has an antidepressant effect. If the antidepressant effect of lithium is due to inhibition of GSK33, the compounds of the present invention can be expected to be used as antidepressants.
  • the active ingredient of the medicament of the present invention is selected from the group consisting of compounds represented by the general formula U), pharmacologically acceptable salts thereof, and hydrates and solvates thereof.
  • One or more of the substances can be used.
  • the above-mentioned substance itself may be used as the medicament of the present invention, but preferably, the medicament of the present invention is combined with one or more pharmaceutically acceptable preparations of the above-mentioned substance which is an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition comprising: In the above pharmaceutical composition, the ratio of the active ingredient to the pharmaceutical additive is about 1% to 90% by weight.
  • the medicament of the present invention can be administered, for example, as a pharmaceutical composition for oral administration such as granules, fine granules, powders, hard capsules, soft capsules, syrups, emulsions, suspensions, or liquids. Or injection, infusion for intravenous, intramuscular, or subcutaneous administration, It can also be administered as a pharmaceutical composition for parenteral administration such as suppositories, transdermal absorption agents, transmucosal absorption agents, nasal drops, ear drops, eye drops, and inhalants. A preparation prepared as a pharmaceutical composition in powder form may be dissolved at the time of use and used as an injection or infusion. For the production of pharmaceutical compositions, solid or liquid pharmaceutical additives can be used.
  • Pharmaceutical additives may be either organic or inorganic. That is, when an oral solid preparation is manufactured, excipients and, if necessary, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, etc. are added to the active ingredient, and then tablets are prepared in the usual manner. Preparations such as coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be prepared. Examples of the excipient used include lactose, sucrose, sucrose, glucose, corn starch, starch, talc, sorbite, crystalline cellulose, dextrin, kaolin, calcium carbonate, silicon dioxide, and the like.
  • binder examples include polyvinylinoleanolone, polyvinylinoleatenole, etinoresenorelose, methinoresenolerose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropinoresolenoose, and hydroxyaluminum. Doxypropyl methylcellulose, canolecum citrate, dextrin, pectin and the like can be mentioned.
  • lubricant examples include magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, and hardened spot oil. Any coloring agent that is normally permitted to be added to pharmaceuticals can be used.
  • cocoa powder As a flavoring agent, cocoa powder, heart-shaped brain, aromatic acid, heart-shaped oil, dragon brain, cinnamon powder and the like can be used. These tablets and granules can be sugar-coated, gelatin-coated and optionally coated as required. Further, a preservative, an antioxidant, and the like can be added as needed.
  • liquid preparations for oral administration such as emulsions, syrups, suspensions and solutions
  • inert diluents such as water or vegetable oils
  • the preparation can contain adjuvants such as wetting agents, suspending aids, sweetening agents, fragrances, coloring agents or preservatives.
  • the liquid preparation may be filled into capsules of an absorbable substance such as gelatin.
  • Preparations for parenteral administration include, for example, water, propylene glycol, polyethylene glycol, benzyl alcohol, ethyl oleate, and lecithin Can be.
  • As the base used in the manufacture of suppositories for example, cocoa butter, emulsified cocoa butter, lauric fat, and witetbsol can be mentioned.
  • the method for preparing the preparation is not particularly limited, and any method commonly used in the art can be used.
  • diluents such as water, ethyl alcohol, macrogol, propylene glycol, citric acid, acetic acid, phosphoric acid, lactic acid, sodium lactate, sulfuric acid and sodium hydroxide; PH adjusters and buffers such as sodium taenoate, sodium acetate and sodium phosphate; stabilizers such as sodium pyrosulfite, ethylenediaminetetraacetic acid, thiodaricholic acid and thiolactic acid can be used.
  • a sufficient amount of salt, bud sugar, mannitol, or glycerin to prepare an isotonic solution may be incorporated into the preparation. Agents and the like can also be used.
  • ointments for example, pastes, creams and gels, commonly used bases, stabilizers, wetting agents, preservatives, etc. can be added as necessary, and the ingredients can be formulated in a conventional manner. They can be formulated by mixing.
  • the base for example, white cellulose, polyethylene, paraffin, glycerin, cellulose derivative, polyethylene glycol, silicon and bentonite can be used.
  • a preservative methyl paraoxybenzoate, ethyl ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate and the like can be used.
  • the preparation When the preparation is in the form of a patch, the above-mentioned ointment, cream, gel, paste or the like can be applied to a usual support in a conventional manner.
  • a woven or non-woven fabric made of cotton, staple fiber and chemical fiber; a film or a foam sheet made of soft vinyl chloride, polyethylene, polyurethane or the like can be preferably used.
  • the dose of the medicament of the present invention is not particularly limited.
  • the weight of the substance, which is an active ingredient is usually 0.01 to 50,000 mg per day for an adult. It is preferable to increase or decrease the dose according to the age, disease state and symptoms of the patient.
  • the above-mentioned daily dose may be administered once a day, or divided into two or three times a day at appropriate intervals, or may be administered intermittently every few days.
  • the weight of the above substance, which is an active ingredient is about 0.001 to 100 mg per adult.
  • the present invention will be described more specifically with reference to Examples, but the scope of the present invention is not limited to the following Examples.
  • the compound numbers correspond to the compound numbers shown in the above table.
  • a compound which was purchased from a commercially available reagent and subjected to the test as it is was included.
  • For such compounds indicate the reagent vendor and the code number listed on the tag.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was carried out using 5-chloromouth salicylic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 5 when the method of Example 5 was cited, an organic base such as pyridin or triethylamine was used as the base. In addition, solvents such as dichloromethane, tetrahydrofuran, and benzene were used as reaction solvents.
  • Example 6 Preparation of compound No. 6 The same operation as in Example 3 was carried out using 5-bromosalicylic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • This compound could also be obtained by the following production method.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 5-odesalicylic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) farin as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 5-nitrosalicylic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound. Yield: 57.2%
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was carried out using 5-cyanosalicylic acid and 3,5-bis (trifnoroleolomethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same procedure as in Example 3 was carried out using 5-methylsalicylic acid and 3,5-bis (trifnorelomethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 12 (3) when the production method of Example 12 (3) was cited, phosphorus oxychloride was used as the acid halogenating agent. Pyridine was used as the base. As a reaction solvent, a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran was used alone or as a mixture.
  • N— [3,5-bis (trifnorolelomethynole) phenyl] -12-hydroxy-1-5-bendoamide (Compound No. 7; 475 mg, 1 mmo 1), styrene (130 mg, 1 25 mmo 1), palladium acetate (4.5 mg, 0.02 mmo l), tris (ortho-tolyl) phosphine (12.2 mg, 0.04 mmo 1), disopropylamine (388 mg, A mixture of 3 mmo1) and N, N-dimethylformamide (2 mL) was heated to reflux for 8 hours. After cooling the reaction mixture to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 12 using N- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -12-hydroxy-5- (phenylethynyl) benzamide (Compound No. 22) as a raw material The same operation as in (4) was performed to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 2-hydroxy-5- (trifluoromethyl) benzoic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound. .
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 5-methoxysalicylic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was carried out using 5-isobutyryl-1-methoxybenzoic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was carried out using 4-hydroxyisophthalic acid-1-methyl ester and 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline as raw materials to obtain the title compound.
  • Example 36 when the method of Example 36 was cited, an inorganic base such as sodium hydroxide or potassium carbonate was used as the base.
  • a reaction solvent a solvent such as water, methanol, ethanol, or tetrahydrofuran was used alone or as a mixture.
  • N-dimethylformamide 10 OmL
  • N- [3,5_bis (trifluoromethyl) phenyl) under ice-cooling.
  • N, N-Dimethylformamide (1) of —4-hydroxyisophthalamic acid methyl ester Compound No. 35; 8.15 g, 2 Ommo 1 0 OmL
  • benzyl bromide 4.
  • Example 36 The same operation as in Example 36 was performed using 4-benzyloxy-N- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] isophthalamic acid methyl ester as a starting material to obtain the title compound.
  • the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed successively with dilute hydrochloric acid, water, and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the title compound was obtained as a white solid (165 mg, 64.9%).
  • Example 38 (3) when the method of Example 38 (3) was cited, an organic base such as pyridine or triethylamine was used as the base.
  • a reaction solvent a solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, or the like was used alone or as a mixture.
  • Example 38 As in Example 38 (3) using 4-benzyloxy-1-N- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] isophthalamic acid (compound of Example 38 (2)) and piperidine as raw materials The operation was performed to obtain the title compound.
  • Example 12 (3) The same operation as in Example 12 (3) was carried out using 2-methoxy-1-5-sulfamoylbenzoic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 38 The same operation as in Example 38 (4) was carried out using N- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -2-hidoxy-5-trobenzamide (Compound No. 8) as the starting material. The title compound was obtained.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 5-dimethylaminosalicylic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was carried out using 5-[(4-nitrotropenyl) diazenyl] salicylic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 36 The same operation as in Example 36 was carried out using 4-acetylamino-5-chloro-2-methylbenzoic acid methyl ester as a starting material to obtain the title compound.
  • Example 12 The same operation as in Example 12 (3) was carried out using 4-acetinoleamino-5-chloro mouth_2-methoxybenzoic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline as raw materials. The title compound was obtained.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was carried out using 4-monosalicylic acid and 3,5_bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 6-hydroxysalicylic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 4-methylsalicylic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same procedure as in Example 3 was performed using 5-promo 4-hydroxysalicylic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound. Yield: 82.4%
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 4-hydroxysalicylic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline as raw materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same procedure as in Example 3 was carried out using 3,5-dichloromouth salicylic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 3-methylsalicylic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 3-methoxysalicylic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same procedure as in Example 3 was performed using 5-[(1,1,3,3-tetramethyl) butyl] salicylic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) urin as starting materials to give the title compound I got
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 3,5-bis [(1,1-dimethyl) ethyl] salicylic acid and 3,5_bis (trifluoromethyl) aniline as raw materials to obtain the title compound. .
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 6-fluorosalicylic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same procedure as in Example 3 was carried out using 3-cyclomouth salicylic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was carried out using 4-methoxysalicylic acid and 3,5-bis (trifoleolomethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same procedure as in Example 3 was carried out using 6-methoxysalicylic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was carried out using 1-hydroxynaphthalene-12-hydroxycarboxylic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was carried out using 3-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same procedure as in Example 3 was carried out using 4-bromo-3-hydroxythiophene 121, carboxylic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) aerine as starting materials to obtain the title compound.
  • 4-bromo-3-hydroxythiophene 121, carboxylic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) aerine as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 75 When the production method of Example 75 is cited in the following Examples, phosphorus oxychloride was used as a condensing agent (acid halogenating agent). Pyridine was used as the base. As a reaction solvent, a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran was used alone or as a mixture.
  • Example 75 The same procedure as in Example 75 was carried out using 3-hydroxypyridine_2-carboxylic acid and 3,5-bis (trifluoromethyl) farin as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 77 The same operation as in Example 77 was carried out using 3,5-bis (trifluoromethyl) phenylisocyanate and oxindole as the starting materials to obtain the title compound. Yield: 44.8%
  • Example 77 The same operation as in Example 77 was carried out using 3,5-bis (trifluoromethyl) phenylisocyanate and 5- chlorooxaindole as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was carried out using 3-hydroxyquinoxaline-12-carboxylic acid and 3,5_bis (trifluoromethyl) aniline as raw materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 5-chlorosalicylic acid and 2,5-bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 5-bromosalicylic acid and 2,5-bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 5-methylsalicylic acid and 2,5-bis (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was carried out using 5-chloro salicylic acid and 3-fluoro-5- (trifluoromethyl) farin as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 86 Preparation of compound No. 86 The same operation as in Example 3 was carried out using 5-bromosalicylic acid and 3-bromo-5- (trifnoroleolomethyl) aniline as the starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was carried out using 5-cyclosalicylic acid and 2-fluoro-5- (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was carried out using 5-chloromouth salicylic acid and 2-chloro-5_ (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 5-bromosalicylic acid and 2-chloro-5- (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was carried out using 5-chlorosalicylic acid and 2-nitro-5- (trifluoromethyl) farin as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was carried out using 5-cyclomouth salicylic acid and 2-methyl-5- (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 5-bromosalicylic acid and 3-methoxy-1-5- (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 5-bromosalicylic acid and 2-methoxy-5- (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was carried out using 5-chlorosalicylic acid and 2-methoxy-5- (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was carried out using 5-cyclosalicylic acid and 2-methylsulfur-1-yl-5- (trifluoromethyl) farin as starting materials to obtain the title compound. Yield: 79.2%
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was carried out using 5-bromosalicylic acid and 2_ (1-pyrrolidyl) -15- (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was carried out using 5-bromosalicylic acid and 2-morpholino 5- (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same procedure as in Example 3 was carried out using 5-trosalicylic acid and 2-chloro-5- (trifluoromethyl) aniline as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 5-methylsalicylic acid and 2-chloro-5- (trifluoromethyl) farin as starting materials to obtain the title compound.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 5-methoxysalicylic acid and 2-chloro-5- (trifluoromethyl) aniline as a raw material to obtain the title compound.

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Description

明 細書 神経変性疾患治療剤 技術分野
本発明はァルツハイマー症又はてんかんなどの神経変性疾患の予防及び/又は治 療のための医薬に関する。 背景技術
アルツハイマー症は老人性痴呆症を含む神経変性疾患であり、 その患者の脳の特 徴的な病理変化は、 神経細胞の脱落による脳の萎縮、 神経細胞内に繊維状の物質 が蓄積した神経原繊維変化、 大脳皮質の広範な部分に老人斑とよばれる斑状の蓄 積物の存在である。 現在では、 老人班に蓄積している蛋白質が A （ —アミ口 イド） であることから、 Α ]3の何らかの原因による蓄積がアルツハイマー症の原 因ではないかと言われている （アミロイド仮説）。すなわち、脳内の A 3の濃度が 増大して凝集沈着することにより老人斑が形成され、 凝集した A βは神経細胞に 作用して神経細胞死と神経原繊維変化を惹き起こすと言うものである。 実際に A は神経細胞にアポトーシスを惹起することが報告されている （「ザ 'ジャーナ ノレ ·ォブ ·ニューロサイエンス ：ジ .オフイシヤノレ ·ジャーナノレ ·ォブ ·ザ * ソ サェティー · フォー · ニューロサイエンス (The Journal of Neuroscience : the official journal of the society for neuroscience)」 , (米国)， 2 0 0 1年， 第 2 1巻， 第 1号， R C 1 1 8 )。 よって、 A の蓄積による神経細胞死及ぴ神経 原繊維変化の防止はアルツハイマー症の治療の有効な手段となることが期待でき る。
アルツハイマー症患者の脳内では C O X (シクロォキシゲナーゼ） 及ぴ 前駆 蛋白のプロモーター領域の活性が上昇しており、その上昇が N F - κ B (Nuclear Factor- κ B )の活性化によるものであると考えられている。脳内での C O Xの上 昇は炎症を惹き起こし、 A i3前駆蛋白のプロモーター領域の活性の上昇は、 Aj3 を発現増殖させ細胞死を惹き起こすと考えられる。 また NF - κ Βは、 神経細胞 の可塑性に深く関係していると考えられることから、 NF - κ Βがァルツハイマ 一症の発症に深く関わっていると考えられており、 抗炎症剤及び NF - κ Β阻害 作用を持つ薬剤によるアルツハイマー症の治療も検討されている （「ジャーナル · ォブ .ペイン ·アンド.シンプタム .マネージメント （Journal of Pain and Symptom Management) J , (米国）， 2002年， 第 23巻， 第 4号 （増刊）， . S 35— 4 0 ;「ニューロレポート （Neuroreport)」， （英国）， 2001年， 第 12卷， 第 7 号， . 1449— 1452 ;「ザ'ジャーナル ·ォブ ·クリ二カル ·ィンべステ ィゲーション （The Journal of Clinical Investigation)」， （米国）， 2001年， 第 107巻， 第 2号， ρ· 135— 142)。
しかしながら、 神経細胞に A ;3を作用させると NF - κ B以外に AP— 1 (Activated Protein - 1) も活性化されることが報告されており （「ザ ·ジャーナ ノレ ·ォブ ·ニューロサイエンス ：ジ ·オフイシヤノレ ·ジャーナノレ ·ォブ ·ザ · ソ サエティ一 ·フォー ·ニューロサイエンス (The Journal of Neuroscience: the official journal of the society for neuroscience)」， (米国)， 2001年， 第 21巻， 第 1号， RC 1 18)、 さらに最近の研究から、 AP— 1の活性化はァ ポトーシスを惹起し、 NF - κ Bの活性化は細胞を保護し細胞死を抑制すると考 えられているところから、 NF - κ Bの選択的な活性化阻害はアポトーシスを促 進させ、 アルツハイマー症の症状の悪化を招く可能性があると考えられる （「ザ · ジャーナル'ォブ 'クリ二カル'インべスティゲーション（The Journal of Clinical Investigation)」， （米国）， 2001年， 第 107卷， 第 3号， p. 247— 25 4 ； 「セル .アンド 'ティシュー ' リサーチ （Cell and Tissue Research)」， （ド イツ）， 2000年， 第 301卷， 第 1号， p. 1 73— 187 ;「ザ'ジャーナ ル*ォブ ·パイォロジカル*ケミス卜リ一 (The Journal of Biological Chemistir)」， (米国）， 2000年， 第 275巻， 第 20号， ρ· 1 51 14— 15121)。 従って、 A j3の蓄積や A ;3による神経細胞死及ぴ神経原繊維変化の防止のために は、 NF - κ Bのみならず A P— 1の活性化も同時に抑制する必要があると考え られる。 実際に AP— 1の活性化を抑制すると、 紫外線照射や酸化的刺激による アポトーシスが抑制されることが報告されており （「ザ ·ジャーナル ·ォブ ·バイ ォロジカル 'ケミストリー （The Journal of Biological Chemistry)」， （米国）， 20 0 1年， 第 2 7 6卷， 第 1 6号， p. 1 26 9 7— 1 2 70 1 ; 「モレキユラ 一 · アンド-セノレラー ·ノ ィ才ロシー (Molecular and Cellular Biology)」， (米 国）， 200 1年， 第 2 1卷， 第 9号， p. 30 1 2— 30 24)、 AP— 1の活 性化抑制が A ]3による神経細胞のアポトーシスの抑制にも効果的であることが期 待される。
アルツハイマー症と同じく、 脳に関する疾患であるてんかんでは、 脳内の興奮性 に働くグルタミン酸と抑制性に働く γ—ァミノ酪酸のバランスの崩壊による大脳 の異常興奮により発作が惹き起こされると考えられている。 その際に AP— 1が 海馬や大脳皮質で活性化されていると考えられており （「薬学雑誌：ジャーナル · ォブ ·ザ ·ファーマシューティカノレ ·ソサエティ一 .ォブ ·ジャパン （Yakugaku Zasshi： Journal of The Pharmaceutical Society of Japan)」， 1 99 9年, 第 1 1 9卷， 第 7号， p. 5 1 0— 5 1 8)、 また、 グルタミン酸レセプターのァゴ ニストであるカイニン酸をラットまたはマウスに投与すると NF - κ Βも海馬で 活性化されることが報告されていることから （「ニュー口サイエンス
(Neurosciece)」， （米国）， 1 9 9 9年， 第 94卷， 第 1号， p. 83— 9 1)、 NF - K B及び AP_ 1の阻害剤は、 てんかんの発作の予防及び/又は治療に有 効であると考えられる。
一方、 N—フエ-ルサリチルアミド誘導体は、 米国特許第 43 5 844 3号明細 書に植物成長阻害剤として開示されており、 医薬としては、 欧州特許第 0 2 2 1 2 1 1号明細書、 特開昭 6 2— 9 9 3 29号公報、 及び米国特許第 6 1 1 7 8 5 9号明細書に抗炎症剤としての開示がある。 また、 国際公開第 9 9/6 54 9 9 号パンフレツト、 国際公開第 0 2/496 3 2号パンフレツト、 及び国際公開第 0 2/076 9 1 8号パンフレツトでは NF— κ B阻害剤として開示されており、 国際公開第 9 9 / 6 5 4 9 9号パンフレツト及ぴ国際公開第 0 2ノ 4 9 6 3 2号 パンフレツト中では抗アルツハイマー症薬としての用途についても示唆されてい る。 しかしながら、 同刊行物には、 N—フエニルサリチルアミ ド誘導体がァルツ ハイマー症の予防又は治療に有効であることを示す直接的なデータは何一つ示さ れておらず、 また、 A P— 1 (Activated Protein- 1) 活性化抑制作用についての 記述もない。 また、 国際公開第 0 2 / 0 5 1 3 9 7号パンフレットには N—フエ ニルサリチルアミ ド誘導体がサイトカイン産生抑制剤として開示されている。 発明の開示
本発明の課題は、 アルツハイマー症又はてんかんの予防及ぴ Z又は治療のための 医薬を提供することにある。 本発明者らは、 種々の N—ァリールサリチルアミ ド 誘導体及びその類縁体であるヒ ドロキシァリール誘導体について、 T N F— α刺 激下での N F - κ Β活性化抑制作用及び Τ N F - α刺激下での A P― 1活性化抑 制作用をレポーターアツセィ法にて検討した結果、 本発明の化合物には N F - κ B抑制作用に加え A P _ 1活性化抑制活性があることを見出した。 この知見を基 にして、 本発明者らは、 上記化合物についてアルツハイマー症及ぴてんかん病態 モデル動物での有効性を確認して本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、
( 1 ) 下記一般式 （ I ) ：
Figure imgf000006_0001
(式中、
Aは、 水素原子又はァセチル基を表し、
Eは、 2， 5—ジ置換若しくは 3， 5—ジ置換基フヱニル基、 又は置換基を有し ていてもよい単環式若しくは縮合多環式へテロァリール基 （ただし、 該ヘテロァ リール基が、 ①式 （I) 中の一 CONH—基に直結する環がベンゼン環である縮 合多環式へテロァリール基、 ②無置換のチアゾールー 2—ィル基、 及び③無置換 のべンゾチアゾールー 2—ィル基である場合を除く） を表し、
環 Zは、 式— O— A (式中、 Aは上記定義と同義である） 及び式一 CONH— E (式中、 Eは上記定義と同義である） で表される基の他にさらに置換基を有して いてもよいアレーン、 又は式一 O— A (式中、 Aは上記定義と同義である） 及ぴ 式— CONH— E (式中、 Eは上記定義と同義である） で表される基の他にさら に置換基を有していてもよいへテロアレーンを表す） で表される化合物及ぴ薬理 学的に許容されるその塩、 並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる 群から選ばれる物質を有効成分として含み、 アルツハイマー症の予防及び/又は 治療めための医薬を提供するものである。 また、本発明により、 上記一般式（I) で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、 並びにそれらの水和物及ぴ それらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む、 てんかん の予防及び/又は治療のための医薬も提供される。
本発明の好ましい医薬としては、
(2) Aが、 水素原子である化合物及び薬理学的に許容されるその塩、 並びにそ れらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分とし て含む上記の医薬、
(3) 環 Zが、 C6〜C1。のァレーン (該ァレーンは、 式一 O— A (式中、 Aは 一般式 （I) における定義と同義である） 及び式一 CONH— E (式中、 Eは一 般式 （I) における定義と同義である） で表される基の他にさらに置換基を有し ていてもよい）、又は 5ないし 10員のへテロアレーン（該ヘテロァレーンは、式 一 O— A (式中、 Aは一般式 （I) における定義と同義である） 及び式一 CON H-E (式中、 Eは一般式 （I) における定義と同義である） で表される基の他 にさらに置換基を有していてもよい） である化合物及び薬理学的に許容されるそ の塩、 並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質 を有効成分として含む上記の医薬、 (4) 環 Z力 S、 式 _0— A (式中、 Aは一般式 （I) における定義と同義である） 及び式一 CONH— E (式中、. Eは一般式 （I) における定義と同義である） で 表される基の他にさらに置換基を有していてもよいベンゼン環、 又は式一 O— A
(式中、 Aは一般式（I) における定義と同義である）及び式一 CONH— E (式 中、 Eは一般式 （I) における定義と同義である） で表される基の他にさらに置 換基を有していてもよいナフタレン環である化合物及び薬理学的に許容されるそ の塩、 並びにそれらの水和物及ぴそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質 を有効成分として含む上記の医薬、
(5) 環 Z力 S、 式一 O— A (式中、 Aは一般式 （I) における定義と同義である） 及び式一 CONH— E (式中、 Eは一般式 （I) における定義と同義である） で 表される基の他にハロゲン原子をさらに有するベンゼン環である化合物及ぴ薬理 学的に許容されるその塩、 並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる 群から選ばれる物質を有効成分として含む上記の医薬、
(6) 環 Z力 S、 式一 O— A (式中、 Aは一般式 （I) における定義と同義である） 及び式一CONH— E (式中、 Eは一般式 （I) における定義と同義である） で 表される基の他にさらに置換基を有していてもよいナフタレン環である化合物及 び薬理学的に許容されるその塩、 並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物か らなる群から選ばれる物質を有効成分として含む上記の医薬、
(7) Eが、 2， 5—ジ置換又は 3， 5—ジ置換基フヱニル基である化合物及ぴ 薬理学的に許容されるその塩、 並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物から なる群から選ばれる物質を有効成分として含む上記の医薬、
(8) Eが、 2， 5—ジ置換フヱニル基 （該置換基のうち少なくとも 1個はトリ フルォロメチル基である）、又は 3， 5—ジ置換フエニル基（該置換基のうち少な くとも 1個はトリフルォロメチル基である） である化合物及び薬理学的に許容さ れるその塩、 並びにそれらの水和物及ぴそれらの溶媒和物からなる群から選ばれ る物質を有効成分として含む上記の医薬、
(9) Eが、 3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル基である化合物及ぴ 薬理学的に許容されるその塩、 並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物から なる群から選ばれる物質を有効成分として含む上記の医薬、
( 1 0 ) Eが、 置換基を有していてもよい単環式若しくは縮合多環式へテロァリ ール基 （ただし、 該ヘテロァリール基が、 ①式 （I ) 中の— C O NH—基に直結 する環がベンゼン環である縮合多環式へテロァリール基、 ②無置換のチアゾール 一 2ーィル基、及ぴ③無置換のベンゾチアゾールー 2 ル基である場合を除く） である化合物及ぴ薬理学的に許容されるその塩、 並びにそれらの水和物及ぴそれ らの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む上記の医薬、
( 1 1 ) Eが、 置換基を有していてもよい 5員の単環式へテロァリール基 （ただ し、該ヘテロァリール基が、無置換のチアゾールー 2—ィル基である場合を除く） である化合物及び薬理学的に許容されるその塩、 並びにそれらの水和物及びそれ らの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む上記の医薬 を挙げることができる。
別の観点からは、 本発明により、 上記の （1 ) 〜 （1 1 ) の医薬の製造のための 上記の各物質の使用が提供される。 また、 本発明により、 アルツハイマー症の予 防及び/又は治療方法であって、 上記の各物質の予防及び/又は治療有効量をヒ トを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法、 並びにてんかんの予防及び/又 は治療方法であって、 上記の各物質の予防及び/又は治療有効量をヒトを含む哺 乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。 図面の簡単な説明
第 1図は、 本発明の医薬 （化合物番号 4 ) のアルツハイマーモデル動物における 記憶形成不全抑制作用を示した図である。 発明を実施するための最良の形態
本発明の理解のために 「国際公開第 0 2ノ 4 9 6 3 2号パンフレツト」 の開示を 参照することは有用である。上記「国際公開第 0 2 4 9 6 3 2号パンフレツト」 の開示の全てを参照として本明細書の開示に含める。
本明細書において用いられる用語の意味は以下の通りである。
「ハロゲン原子」 としては、 特に言及する場合を除き、 弗素原子、 塩素原子、 臭 素原子、 又は沃素原子のいずれを用いてもよい。
「炭化水素基」 としては、 例えば、 脂肪族炭ィ匕水素基、 ァリール基、 ァリーレン 基、 ァラルキル基、 架橋環式炭化水素基、 スピロ環式炭化水素基、 及びテルペン 系炭化水素等が挙げられる。
「脂肪族炭化水素基」 としては、 例えば、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニ ル基、 アルキレン基、 アルケニレン基、 アルキリデン基等の直鎖状又は分枝鎖状 の 1価若しくは 2価の非環式炭化水素基；シクロアルキル基、 シクロアルケニル 基、 シクロアルカンジェニル基、 シクロアルキル一アルキル基、 シクロアルキレ ン基、 シクロアルケニレン基等の飽和又は不飽和の 1価若しくは 2価の脂環式炭 化水素基等が挙げられる。
「アルキル基」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピ ノレ、 n—プチノレ、 イソプチノレ、 s e cーブチノレ、 t e r tーブチノレ、 n—ペンチ ル、 イソペンチノレ、 2—メチノレブチノレ、 1—メチルブチル、 ネオペンチル、 1， 2—ジメチノレプロピノレ、 1一ェチルプロピル、 n—へキシル、 4—メチノレペンチ ノレ、 3—メチノレペンチル、 2—メチルペンチノレ、 1—メチノレペンチル、 3， 3— ジメチノレブチノレ、 2 , 2—ジメチルブチル、 1， 1ージメチノレブチル、 1， 2 - ジメチルブチル、 1， 3—ジメチルブチル、 2， 3—ジメチルブチル、 2—ェチ /レブチノレ、 1 —ェチノレブチノレ、 1ーェチノレ一 1ーメチノレプロピル、 n—へプチノレ、 n—ォクチノレ、 n—ノ-ノレ、 n—デシノレ、 n—ゥンデシノレ、 n—ドテンノレ、 n— トリデシル、 n—テトラデシル、 n—ペンタデシル等の C C sの直鎖状又は 分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。
「アルケニル基」 としては、 例えば、 ビエル、 プロパー 1一ェンー 1一ィル、 ァ リル、ィソプロぺニル、ブタ一 1一ェンー 1—ィル、ブター 2一ェン一 1一ィル、 ブター 3—ェンー 1 ル、 2—メチノレプロパー 2—ェンー 1 _ィル、 1—メチ 2—ェン一 1ーィノレ、 ペンター 1—ェン _ 1—ィノレ、 ペンター 2—ェ ン一 1ーィノレ、 ペンタ _ 3—ェンー 1ーィノレ、 ペンター 4 _ェン一 1—イノレ、 3 ーメチルブター 2—ェン一 1一ィル、 3—メチルプター 3—ェンー 1 _ィル、 へ キサー 1—ェン一 1—ィノレ、 へキサー 2—ェン一 1ーィノレ、 へキサー 3—ェン一 1ーィノレ、 へキサー 4一ェンー 1ーィノレ、 へキサー 5—ェンー 1ーィノレ、 4ーメ チノレペンター 3—ェン一 1—ィノレ、 4ーメチノレペンター 3—ェンー 1ーィノレ、 へ プター 1ーェン _ 1—ィノレ、 ヘプター 6—ェン _ 1ーィノレ、 ォクタ一 1—ェンー 1一ィル、 才クタ一 7—ェン一 1一ィル、 ノナー 1ーェン _ 1—ィル、 ノナー 8 一ェン一 1一ィル、 デカー 1一ェンー 1一^ ノレ、 デカ一 9—ェン一 1ーィノレ、 ゥ ンデカー 1一ェン— 1—ィル、 ゥンデ力一 1 0—ェン一 1 fル、 ドデカー 1— ェンー 1ーィノレ、 ドデカ _ 1 1ーェン _ 1一ィル、 トリデカ _ 1—ェン一 1ーィ ル、 トリデカー 1 2 _ェンー 1一ィル、 テトラデカー 1一ェンー 1一ィル、 テト ラデ力一 1 3—ェン一 1 fノレ、 ペンタデカー 1一ェンー 1 fノレ、 ベンタザ力 一 1 4一ェンー 1ーィル等の C 2〜C 1 5の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基が 挙げられる。
「アルキニル基」 としては、 例えば、 ェチュル、 プロパー 1 f ンー 1一ィル， プロパー 2—イン一 1一^ ノレ， ブター 1一イン一 1—ィノレ、 ブタ一 3—イン一 1 ーィノレ、 1ーメチノレプロパー 2ーィンー 1ーィノレ，ペンタ一 1 ンー 1—ィノレ、 ペンター 4—イン一 1ーィノレ、 へキサー 1一^ f ンー 1ーィノレ、 へキサー 5—イン _ 1—ィル、 ヘプター 1一イン一 1一イノレ、 ヘプター 6—イン一 1 ノレ、 オタ タ一 1一イン一 1一ィル、 ォクタ一 7—イン _ 1一ィル、 ノナー 1—イン一 1一 ィル、 ノナー 8—イン一 1—ィル、 デカ _ 1—イン一 1—ィル、 デカー 9一イン ― 1—ィル、ゥンデ力一 1—ィン一 1—ィル、ゥンデカー 1 0—イン一 1一ィル、 ドデ力一 1一イン— 1一ィル、 ドデカー 1 1一イン一 1一ィル、 トリデカー 1一 イン一 1一ィル、 トリデカ _ 1 2—イン一 1一^ fル、 テトラデカー 1一イン一 1 一ィル、テトラデカー 1 3 _イン一 1一^ fル、ペンタデカー 1一^ f ン— 1—ィル、 ペンタデカー 1 4一イン _ 1ーィル等の C s C i 5の直鎖状又は分枝鎖状のアル キニル基が挙げられる。
「アルキレン基」 としては、 例えば、 メチレン、 エチレン、 ェタン一 1， 1—ジ ィル、 プロパン一 1， 3—ジィ レ、 プロパン一 1， 2—ジィル、 プロパン一 2， 2 -ジィル、 ブタン一 1， 4一ジィル、 ペンタン一 1， 5—ジィル、 へキサン一 1， 6—ジィル、 1， 1， 4， 4ーテトラメチルブタン一 1， 4 _ジィル等の C ェ〜。 8の直鎖状又は分枝鎖状のアルキレン基が挙げられる。
「ァノレケニレン基」 としては、例えば、ェテン一 1， 2—ジィル、 プロペン一 1， 3—ジィノレ、 ブター 1一ェンー 1， 4—ジィノレ、 ブタ一 2—ェンー 1， 4ージィ ル、 2—メチノレプロペン一 1， 3ージィノレ、ペンター 2—ェンー 1， 5一ジィル、 へキサ— 3—ェン一 1， 6—ジィル等の。 〜。 6の直鎖状又は分枝鎖状のアルキ レン基が挙げられる。
「アルキリデン基」 としては、例えば、 メチリデン、ェチリデン、 プロピリデン、 イソプロピリデン、 ブチリデン、 ペンチリデン、 へキシリデン等の C 1〜C 6の直 鎖状又は分枝鎖状のアルキリデン基が挙げられる。
「シクロアルキル基」 としては、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シク 口ペンチノレ、 シクロへキシノレ、 シク口へプチル、 シクロォクチル等の C 3〜C 8の シクロアルキル基が挙げられる。
なお、 上記 「シクロアルキル基」 は、 ベンゼン環、 ナフタレン環等と縮環してい てもよく、 例えば、 1一^ ンダニル、 2—インダニル、 1， 2， 3， 4ーテトラ ヒ ドロナフタレン一 1一ィル、 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 2— ィル等の基が挙げられる。
「シクロアルケニル基」 としては、 例えば、 2—シクロプロペン一 1—ィル、 2 —シクロブテン一 1—ィノレ、 2—シクロペンテン一 1一イノレ、 3—シクロペンテ ン一 1—ィノレ、 2ーシク口へキセン一 1ーィノレ、 3—シク口へキセン一 1—ィル、 1—シクロブテン一 1—ィノレ、 1ーシクロペンテン一 1ーィル等の C 3〜C 6のシ クロアルケニル基が挙げられる。
なお、 上記 「シクロアルケニル基」 は、 ベンゼン環、 ナフタレン環等と縮環して いてもよく、 例えば、 1 _インダニル、 2—インダニル、 1， 2 , 3， 4—テト ラヒ ドロナフタレン一 1一ィル、 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2 一ィル、 1—インデュル、 2—インデュル等の基が挙げられる。
「シクロアルカンジェニル基」 としては、 例えば、 2， 4—シクロペンタンジェ ン一 1—ィノレ、 2 , 4ーシクロへキサンジェン _ 1—ィノレ、 2 , 5—シクロへキ サンジェン一 1—ィル等の C 5〜C 6のシクロアルカンジェニル基が挙げられる。 なお、 上記 「シクロアルカンジェニル基」 は、 ベンゼン環、 ナフタレン環等と縮 環していてもよく、 例えば、 1一インデュル、 2—インデニル等の基が挙げられ る。
「シクロアルキル一アルキル基」 としては、 「アルキル基」 の 1つの水素原子が、 「シクロアルキル基」 で置換された基が挙げられ、 例えば、 シクロプロピルメチ ル、 1ーシクロプロピノレエチノレ、 2—シクロプロピノレエチノレ、 3—シクロプロピ ルプ口ピル、 4—シクロプロピルブチル、 5—シクロプロピルペンチル、 6—シ ク口プロピノレへキシノレ、 シク口プチノレメチノレ、 シク口ペンチノレメチル、 シク口ブ チルメチル、 シクロペンチルメチル、 シクロへキシノレメチル、 シク口へキシルプ 口ピル、シク口へキシスレブチノレ、シク口へプチノレメチノレ、シクロォクチルメチノレ、 6—シクロォクチルへキシル等の C 4〜C 1 4のシク口アルキル一アルキル基が挙 げられる。
「シクロアルキレン基」 としては、 例えば、 シクロプロパン一 1， 1 -ジィル、 シクロプロパン一 1， 2—ジィル、 シクロブタン一 1， 1—ジィル、 シクロブタ ン一 1， 2―ジィル、 シクロブタン一 1， 3—ジィノレ、 シク口ペンタン一 1， 1 ージィル、 シク口ペンタンー 1， 2—ジィノレ、 シクロペンタン一 1， 3―ジィル、 シク口へキサン一 1， 1 -ジィル、 シク口へキサン一 1， 2—ジィル、 シクロへ キサン一 1， 3一ジィル、 シクロへキサン一 1， 4—ジィノレ、 シクロヘプタン一
1， 1—ジィノレ、 シク口ヘプタン一 1， 2 -ジィル、 シクロオクタン一 1， 1 - ジィル、 シクロオクタン _ 1， 2—ジィル等の C 3〜C 8のシクロアルキレン基が 挙げられる。 「シクロアルケ二レン基」 としては、 例えば、 2—シクロプロペン _ 1， 1—ジ ィノレ、 2—シクロブテン _ 1， 1ージィル、 2—シクロペンテン一 1， 1ージィ ル、 3—シクロペンテン一 1， 1ージィル、 2—シクロへキセン一 1， 1—ジィ レ、 2—シクロへキセン一 1 , 2—ジィノレ;； 2—シクロへキセン一 1， 4ージィ ル、 3—シクロへキセン一 1， 1ージィル、 1ーシクロブテン一 1， 2—ジィル、 1ーシクロペンテン一 1， 2—ジィル、 1—シクロへキセン一 1， 2 _ジィル等 の C 3〜C 6のシクロアルケ二レン基が挙げられる。
「ァリール基」 としては、 単環式又は縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、 例えば、 フエ-ノレ、 1一ナフチル、 2—ナフチル、 アントリル、 フエナントリル、 ァセナフチレニル等の C 6〜C 1 4のァリール基が挙げられる。
なお、 上記 「ァリール基」 は、 上記 「じ3〜。8のシクロァルキル基」、ニ「。3〜〇6 のシクロアルケニル基」、 又は 「C 5〜C 6のシクロアルカンジェニル基」 等と縮 環していてもよく、 例えば、 4一インダニル、 5—インダニル、 1， 2， 3， 4 ーテトラヒ ドロナフタレン _ 5—ィル、 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレ ンー 6—イ^^ 3ーァセナフテニ Λ^、 4ーァセナフテニ Λ\ィンデン一 4一ィ^\ インデン一5—ィノレ、 インデンー 6—ィノレ、 インデンー 7—ィノレ、 4一フエナレ 二ノレ、 5—フエナレニノレ、 6—フエナレニノレ、 7—フエナレニノレ、 8—フエナレ ニル、 9一フエナレニル等の基が挙げられる。
「ァリーレン基」 としては、例えば、 1， 2—フエ二レン、 1， 3—フエ二レン、 1， 4—フエ-レン、 ナフタレン一 1 , 2—ジィノレ、 ナフタレン一 1， 3—ジィ ル、 ナフタレン一 1， 4—ジィル、 ナフタレン一 1， 5一ジィル、 ナフタレン一 1， 6—ジィノレ、 ナフタレン一 1， 7—ジィル、 ナフタレン一 1， 8—ジィル、 ナフタレン一 2， 3—ジィル、 ナフタレン _ 2， 4—ジィル、 ナフタレン一 2 , 5—ジィル、 ナフタレン一 2 , 6—ジィル、 ナフタレン一 2， 7—ジィル、 ナフ タレン一 2， 8—ジィル、 アントラセン一 1， 4—ジィル等の C 6〜C 1 4のァリ 一レン基が挙げられる。
「ァラルキル基」 としては、 「アルキル基」 の 1つの水素原子が、 「ァリール基」 で置換された基が挙げられ、 例えば、 ベンジル、 1一ナフチルメチル、 2—ナフ チルメチル、 アントラセエルメチル、 フエナントレニルメチル、 ァセナフチレ二 ルメチル、 ジフエエルメチノレ、 1—フエネチル、 2—フエネチル、 1一 （1ーナ フチル） ェチル、 1— ( 2—ナフチル） ェチル、 2— （1一ナフチル） ェチ Λ«\ 2— （ 2—ナフチル） ェチル、 3—フエニルプロピル、 3— ( 1—ナフチル） プ 口ピル、 3— ( 2—ナフチノレ) プロピル、 4—フエニノレブチノレ、 4一 （1一ナフ チル） ブチル、 4一 （2—ナフチル） プチル、 5—フエ二ルペンチル、 5 - ( 1 一ナフチノレ) ペンチル、 5― ( 2一ナフチノレ)ペンチル、 6—フエ二ルへキシル、 6 - ( 1一ナフチノレ) へキシル、 6― ( 2一ナフチノレ) へキシル等の C 7〜C 1 6 のァラルキル基が挙げられる。
「架橋環式炭化水素基」 としては、 例えば、 ビシクロ 〔2 . 1 . 0〕 ペンチル、 ビシクロ 〔2 . 2 . 1〕 ヘプチ^ \ ビシクロ 〔2 . 2 . 1〕 ォクチル、 ァダマン チル等の基が挙げられる。
「スピロ環式炭化水素基」、 としては、 例えば、 スピロ 〔3 . 4〕 ォクチル、 スピ 口 〔4 . 5〕 デカー 1， 6—ジェニル等の基が挙げられる。
「テルペン系炭化水素」 としては、例えば、ゲラニル、 ネリル、 リナリル、 フイチ ル、 メンチル、 ボルニル等の基が挙げられる。
「ハロゲン化アルキル基」 としては、 「アルキル基」 の 1つの水素原子が 「ハロゲ ン原子」 で置換された基が挙げられ、 例えば、 フルォロメチル、 ジフルォロメチ ル、 ト リ フノレオロメチル、 クロロメチル、 ジクロロメチル、 トリクロロメチノレ、 ブロモメチノレ、 ジブ口モメチノレ、 トリプロモメチノレ、 ョードメチノレ、 ジョードメ チル、 トリョードメチル、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチノレ、 ペンタフルォロェ チル、 3， 3， 3—トリフルォロプロピル、 ヘプタフルォロプロピル、 ヘプタフ ルォロイソプロピル、 ノナフルォロブチル、 パーフルォ口へキシル等の 1乃至 1 3個のハロゲン原子で置換された C i C sの直鎖状又は分枝鎖状のハロゲン化 アルキル基が挙げられる。
「ヘテロ環基」 としては、 例えば、 環系を構成する原子 （環原子） として、 酸素 原子、 硫黄原子及び窒素原子等から選択されたへテロ原子 1乃至 3種を少なくと も 1個含む単環式又は縮合多環式へテロァリール基、 並びに、 環系を構成する原 子 （環原子） として、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子等から選択されたへテロ 原子 1乃至 3種を少なくとも 1個含む単環式又は縮合多環式非芳香族へテ口環基 が挙げられる。
「単環式へテロァリール基」 としては、 例えば、 2—フリル、 3—フリル、 2— チェ二ノレ、 3—チェ二ノレ、 1—ピロリル、 2—ピロリノレ、 3—ピロリノレ、 2—ォ キサゾリル、 4ーォキサゾリル、 5—ォキサゾリル、 3—イソォキサゾリル、 4 一イソォキサゾリル、 5—イソォキサゾリル、 2 _チアゾリル、 4一チアゾリル、 5—チアゾリル、 3—イソチアゾリル、 4—イソチアゾリル、 5 _イソチアゾリ ル、 1一イミダゾリル、 2—イミダゾリル、 4 _イミダゾリル、 5 f ミダゾリ ル、 1一ピラゾリル、 3—ピラゾリル、 4一ピラゾリル、 5 _ピラゾリル、 （1， 2， 3—ォキサジァゾール） 一4—ィル、 （1， 2， 3—ォキサジァゾール） 一 5 —ィル、 （1， 2， 4—ォキサジァゾール） 一3—ィル、 （1， 2， 4—ォキサジ ァゾール) —5—ィル、 （1， 2， 5一ォキサジァゾール) 一 3—ィル、 （1， 2， 5—ォキサジァゾール） —4—ィル、 （1， 3， 4一ォキサジァゾール） 一 2—ィ ノレ、 （1, 3， 4一ォキサジァゾール） _5—ィル、 フラザ二ル、 （1， 2， 3 - チアジアゾール） 一 4_ィル、 （1， 2， 3—チアジアゾール） 一 5—ィル、 （1， 2， 4ーチアジアゾール) 一 3_ィル、 (1， 2， 4ーチアジアゾール) 一 5—ィ ル、 （1， 2， 5ーチアジアゾール) 一 3_ィル、 （1， 2， 5ーチアジアゾール) —4—ィル、 (1， 3, 4ーチアジアゾリル) 一 2—ィル、 (1， 3， 4—チアジ ァゾリル） —5—ィル、 （1H— 1， 2, 3— トリァゾール） 一 1_ィル、 （1H — 1， 2， 3_トリァゾール） 一4一ィル、 （1H— 1， 2, 3—トリァゾール） 一 5—ィル、 (2 H— 1， 2， 3— トリアゾール) 一 2 fル、 (2H— 1， 2， 3—トリァゾール) 一 4—ィル、 ( 1 H- 1， 2， 4—トリアゾール)一 1一ィル、
(1H—1, 2， 4一トリァゾール） 一 3—ィル、 （1H— 1， 2， 4一トリァゾ ール） 一 5—ィル、 (4 H- 1 , 2， 4_トリァゾール） 一 3_ィル、 (4 H- 1 , 2, 4一トリァゾール） 一4一ィル、 （1H—テトラゾール） 一 1—ィル、 （1H ーテトラゾール） 一5—ィル、 （ 2 H—テトラゾール） 一 2—ィル、 （2H—テト ラゾール） _ 5—ィル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4—ピリジル、 3 _ピリ ダジニル、 4 _ピリダジニル、 2—ピリミジニル、 4—ピリミジニル、 5—ピリ ミジュル、 2—ピラジュル、 （1, 2， 3—トリアジン） _4一ィル、 （1， 2，
3—トリアジン） 一 5_ィル、 （1， 2， 4一トリアジン） 一3—ィル、 （1， 2，
4—トリアジン） 一5—ィル、 （1， 2, 4—トリアジン） _6—ィル、 （1， 3，
5—トリアジン） _2—ィル、 1—ァゼピエル、 1一ァゼピニル、 2—ァゼピ二 ル、 3—ァゼピニル、 4—ァゼピニル、（1， 4ーォキサゼピン） _ 2—ィル、（ 1， 4—ォキサゼピン) 一 3一^ fル、 (1， 4—ォキサゼピン) 一 5—ィル、 (1， 4 ーォキサゼピン) - 6—ィル、 (1， 4ーォキサゼピン) ― 7—ィル、 (1， 4 - チアゼピン） 一2—^ fル、 （1， 4一チアゼピン） 一3 fル、 （1， 4一チアゼ ピン） 一 5—ィル、 （1， 4 _チアゼピン） 一 6 fル、 （1， 4一チアゼピン） _ 7—ィル等の 5乃至 7員の単環式へテロアリール基が挙げられる。
「縮合多環式へテロアリール基」 としては、 例えば、 2 _ベンゾフラ -ル、 3 - ベンゾフラ二ノレ、 4—ベンゾブラ二ノレ、 5—ベンゾフラ二ノレ、 6—ベンゾフラ二 ノレ、 7—ベンゾフラ二ノレ、 1一イソベンゾフラ二ノレ、 4ーィソベンゾフラ二ノレ、 5—イソベンゾフラニル、 2—べンゾ 〔b〕 チェ-ル、 3—べンゾ 〔b〕 チェ二 ル、 4—ベンゾ 〔b〕 チェニル、 5—ベンゾ 〔b〕 チェニル、 6—ベンゾ 〔b〕 チェ二ノレ、 7_ベンゾ 〔b〕 チェ二ノレ、 1一べンゾ 〔c〕 チェニノレ、 4一べンゾ
〔c〕 チェニル、 5—ベンゾ 〔 c〕 チェニル、 1一^ ンドリル、 1_インドリノレ、 2—インドリノレ、 3一^ fンドリノレ、 4一^ f ンドリル、 5 _インドリル、 6—イン ドリノレ、 7—インドリル、 (2H f ソインドール) 一 1一ィル、 (2H—ィソィ ンドール) 一 2—ィル、 (2 H—イソインドーノレ) —4—ィノレ、 （2H—イソイン ドール） 一 5—ィル、 （ 1 H— ^ {ンダゾール） 一 1一ィル、 （ 1 H ンダゾール） —3—ィル、 （1H—インダゾール） 一4一ィル、 （1H—インダゾール） 一 5— ィル、 （1H—インダゾール） ― 6 fル、 (1 H—インダゾール) ― 7一ィル、 ( 2 H—インダゾール） 一 1一ィル、 （2H— ^ f ンダゾール） —2—ィル、 （2H 一インダゾーノレ） 一4—ィノレ、 （ 2 H—インダゾール） 一5—ィノレ、 2—べンゾォ キサゾリル、 2—べンゾォキサゾリル、 4 _ベンゾォキサゾリル、 5—べンゾォ キサゾリル、 6—べンゾォキサゾリノレ、 7 _ベンゾォキサゾリノレ、 （1， 2—ベン ゾイソォキサゾール） 一 3_ィル、 （1， 2—ベンゾイソォキサゾール） 一 4—ィ ル、 （1， 2—ベンゾイソォキサゾール） - 5 ル、 （1， 2 _ベンゾイソォキ サゾーノレ） 一6—ィル、 （1， 2—べンゾイソォキサゾーノレ） - 7 ノレ、 (2, 1一べンゾイソォキサゾール） _3—ィル、 （2， 1一べンゾイソォキサゾール） 一 4—ィノレ、 (2, 1一べンゾィソ才キサゾ一ノレ) —5—ィノレ、 （2， 1—ベンゾ ィソォキサゾール） _ 6—ィル、 (2, 1—ベンゾィソォキサゾール）一 7—ィル、 2—べンゾチアゾリル、 4一べンゾチアゾリノレ、 5—べンゾチアゾリル、 6—べ ンゾチアゾリル、 7 _ベンゾチアゾリル、 （1， 2 _ベンゾイソチアゾール） 一 3 ーィノレ、 （1， 2—べンゾイソチアゾーノレ） 一 4—ィノレ、 （1， 2—べンゾイソチ ァゾーノレ） 一5—ィル、 （1， 2—ベンゾィソチアゾール) - 6一ィル、 (1， 2 一べンゾィソチアゾール) 一 7—ィル、 (2， 1一べンゾィソチアゾール) —3— ィル、 （2， 1 _ベンゾイソチアゾール） 一 4一ィル、 （2， 1一べンゾイソチア ゾー 7レ） 一 5—イスレ、 （2， 1一べンゾイソチアゾール） 一 6—ィノレ、 （2， 1一 ベンゾイソチアゾール） 一 7—ィノレ、 （1， 2， 3 _ベンゾォキサジァゾーノレ） 一 4一ィル、 (1， 2， 3—ベンゾォキサジァゾール) 一 5—ィル、 (1， 2， 3 - ベンゾォキサジァゾール) 一 6一ィル、 (1， 2， 3一べンゾォキサジァゾーノレ) - 7—ィル、 (2, 1， 3—ベンゾォキサジァゾール) 一 4一ィル、 （2， 1， 3 一べンゾォキサジァゾール） 一 5—ィル、 （1， 2, 3—ベンゾチアジアゾ一ル) —4一ィル、 （1， 2, 3—ベンゾチアジアゾール） 一 5—ィノレ、 （1， 2, 3— ベンゾチアジアゾール） 一 6ーィノレ、 （ 1， 2， 3—ベンゾチアジアゾール） 一 7 —ィル、 （2， 1， 3—べンゾチアジアゾール） 一4—ィル、 （2， 1， 3—ベン ゾチアジアゾール） 一 5—ィル、 （1 H—べンゾトリァゾール） 一 1_ィル、 （1 H—べンゾト リァゾール）一 4 ノレ、（ 1 H—ベンゾトリァゾ ル）一 5—ィル、 . ( 1 H—べンゾトリァゾール） 一 6 _ィル、 （1 H—ベンゾトリァゾール） 一 7— ィル、 （ 2 H—べンゾトリァゾール） 一 2—ィル、 （2 H—ベンゾトリァゾール） 一 4—ィノレ、 （2 H—べンゾトリァゾーノレ） 一 5 ノレ、 2—キノリル、 3 —キノ リル、 4一キノリル、 5—キノリル、 6—キノリル、 7—キノリル、 8—キノリ ル、 1一イソキノリル、 3 _イソキノリル、 4—イソキノリル、 5 _イソキノリ ル、 6—イソキノリル、 7—イソキノリル、 8—イソキノリル、 3—シンノリ二 ル、 4一シンノリニル、 5—シンノリニル、 6一シンノリニル、 7—シンノ リ - ノレ、 8—シンノリ二ノレ、 2—キナゾリ二ノレ、 4—キナゾリ二ノレ、 5—キナゾリ二 ル、 6—キナゾリニル、 7—キナゾリニル、 8—キナゾリニル、 2一キノキサリ ニル、 5—キノキサリニル、 6—キノキサリニル、 1 —フタラジェル、 5—フタ ラジュル、 6—フタラジニル、 2 _ナフチリジニル、 3—ナフチリジニル、 4― ナフチリジニル、 2—プリニル、 6—プリニル、 7—プリニル、 8—プリニル、 2 -プテリジニル、 4ープテリジニル、 6—プテリジニル、 7 -プテリジニル、 1 _力ルバゾリル、 2—力ルバゾリル、 3 _力ルバゾリル、 4 _力ルバゾリル、 9—カルバゾリル、 2— ( α—力ルポリニル）、 3— （α—力ルポリニル）、 4 - ( α—力ルポリニル）、 5 - ( a—力ルポリニル）、 6— （α—力ルポリニル）、 7 ― ( α—カルボリニル）、 8 - ( α—力ルポリニル）、 9一 （α—力ルポリニル）、 1一（ 一力ルポ二リル）、 3 - —力ルポ二リル）、 4一（ 一力ルポ二リル）、
5— （β一カルボ二リル）、 6—（ —力ルポ-リル）、 7— （β一カルボ-リル）、
8 - ( 一カルボ-リル）、 9 - ( β—力ルポ二リル）、 1一 ( γ—カルボリニル）、 2— —カルボリニル）、 4 - ( γ—カルボリニル）、 5― ( γ—カルボリニル）、
6 - ( γ一カルボリニル）、 7—（ γ—カルボリニル）、 8—（ γ—力ルポリニル）、
9一 （y—カルボリニル）、 1—アタリジ -ル、 2—アタリジニル、 3—アタリジ 二ノレ、 4—アタリジニル、 9一アタリジニル、 1ーフエノキサジニル、 2—フエ ノキサジニル、 3—フヱノキサジ二ノレ、 4 _フエノキサジニ Λ 1 0—フエノキ サジニノレ、 1一フエノチアジニル、 2—フエノチアジニル、 3—フエノチアジ二 ノレ、 4一フエノチアジ二 Λ\ 1 0—フエノチアジ二ノレ、 1 _フエナジ二ノレ、 2— フエナジニル、 1—フエナントリジニル、 2—フヱナントリジニル、 3—フエナ ントリジニノレ、 4一フエナントリジニル、 6—フヱナントリジニル、 7—フヱナ ントリジニ Λ^、 8—フエナントリジニル、 9—フヱナントリジニル、 1 0—フエ ナントリジニル、 2—フエナント口リエル、 3—フエナント口リニル、 4ーフヱ ナント口リニル、 5—フエナント口リニル、 6—フエナント口リニル、 7 _フエ ナント口リニノレ、 8—フヱナント口リニノレ、 9一フエナント口リニル、 1 0—フ ェナント口リニル、 1—チアントレニル、 2—チアントレニル、 1—インドリジ 二ノレ、 2—インドリジニノレ、 3一^ f ンドリジニノレ、 5—インドリジニル、 6—ィ ンドリジニル、 7—インドリジニル、 8—インドリジニル、 1一フエノキサチイ ニル、 2—フエノキサチイニル、 3—フエノキサチイニル、 4一フエノキサチイ ニル、 チエノ 〔2， 3— b〕 フリル、 ピロ口 〔1， 2— b〕 ピリダジニル、 ピラ ゾロ 〔 1 , 5— a〕 ピリジル、イミダゾ〔 1 1， 2— a〕 ピリジル、ィミダゾ〔 1， 5 - a ] ピリジル、 イミダゾ 〔 1， 2— b〕 ピリダジニル、 イミダゾ 〔 1， 2 _ a〕 ピリミジニル、 1， 2， 4 _トリァゾロ 〔4， 3 - a ] ピリジル、 1， 2， 4一トリァゾロ 〔4， 3 - a ] ピリダジニル等の 8乃至 1 4員の縮合多環式へテ ロアリール基が挙げられる。
「単環式非芳香族へテロ環基」 としては、 例えば、 1一アジリジニル、 1一ァゼチ ジニル、 1一ピロリジニル、 2—ピロリジニル、 3—ピロリジニル、 2—テトラ ヒドロフリル、 3—テトラヒ ドロフリル、 チオラニル、 1 _イミダゾリジニル、 2—イミダゾリジニル、 4一^ f ミダゾリジニル、 1—ビラゾリジニル、 3—ビラ ゾリジニル、 4—ビラゾリジニル、 1— ( 2—ピロリニル）、 1一 （2—イミダゾ リニル）、 2 - ( 2—イミダゾリニル）、 1— ( 2—ビラゾリ二ル）、 3— ( 2—ピ ラゾリニル）、 ピぺリジノ、 2—ピぺリジニノレ、 3一ピぺリジニノレ、 4一ピぺリジ ニル、 1—ホモピペリジニル、 2—テトラヒ ドロピラエル、 モルホリノ、 （チォモ ルホリン） 一 4一ィル、 1—ピペラジニル、 1一ホモピペラジニル等の 3乃至 7 員の飽和若しくは不飽和の単環式非芳香族へテ口環基が挙げられる。
「縮合多環式非芳香族へテロ環基」 としては、 例えば、 2—キヌクリジニル、 2 一クロマ二ノレ、 3—クロマ二ノレ、 4—クロマ二ノレ、 5—クロマ二ノレ、 6—クロマ 二ノレ、 7—クロマ二ノレ、 8—クロマ二ノレ、 1一イソクロマ二ノレ、 3—イソクロマ 二ノレ、 4一イソクロマ二ノレ、 5—イソクロマ二ノレ、 6—イソクロマ二ノレ、 7—ィ ソクロマ二ノレ、 8—ィソクロマニノレ、 2—チオタロマエノレ、 3—チォクロマニノレ、 4一チォクロマ二ノレ、 5—チオタロマ二ノレ、 6—チォクロマ二ノレ、 7一チォク口 マ二ノレ、 8—チォクロマ二ノレ、 1一イソチォクロマ二ノレ、 3—イソチォクロマ二 ノレ、 4ーィソチオタロマ二ノレ、 5—イソチォクロマ二ノレ、 6一^ ソチォクロマ二 ノレ、 7 ソチォクロマ二ノレ、 8—イソチォクロマ二ノレ、 1一インドリニノレ、 2 一インドリニル、 3 _イン ドリニノレ、 4一インドリニノレ、 5 _イン ドリニル、 6 一インドリニル、 7 _インドリニル、 1 _イソインドリニル、 2—イソインドリ 二ノレ、 4 ソインドリ二ノレ、 5—ィソインドリニル、 2一 （4 H—クロメ二ル）、 3 - ( 4 H—クロメニル）、 4 - ( 4 H—クロメニル）、 5 - ( 4 H—クロメニル）、 6—（4 H—クロメニノレ）、 7— ( 4 H—クロメニノレ）、 8 - ( 4 H—クロメエル）、 1—ィソクロメ二ノレ、 3 ソクロメニル、 4一イソクロメニノレ、 5—イソクロ メニル、 6ーィソクロメ二ノレ、 7—イソクロメニノレ、 8—イソクロメニノレ、 1一 ( 1 H—ピロリジニル）、 2 - ( 1 H—ピロリジニル）、 3— （1 H—ピロリジニ ル）、 5— ( 1 H—ピロリジニル）、 6— ( 1 H—ピロリジニル）、 7 - ( 1 H—ピ 口リジ -ル） 等の 8乃至 1 0員の飽和若しくは不飽和の縮合多環式非芳香族へテ 口環基が挙げられる。
上記 「ヘテロ環基」 の中で、 環系を構成する原子 （環原子） として、 結合手を有 する窒素原子の他に、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子等から選択されたへテロ 原子 1乃至 3種を有していてもよい単環式又は縮合多環式へテロアリール基、 並 びに、 環系を構成する原子 （環原子） として、 結合手を有する窒素原子の他に、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子等から選択されたへテロ原子 1乃至 3種を有し ていてもよい単環式又は縮合多環式非芳香族へテロ環基を 「環状アミノ基」 と称 し、 例えば、 1一ピロリジニル、 1 f ミダゾリジニル、 1一ビラゾリジニル、 1一ォキサゾリジニル、 1一チアゾリジ-ル、 ピペリジノ、 モルホリノ、 1ーピ ペラジニノレ、 チオモルホリン一 4 ル、 1一ホモピペリジニル、 1—ホモピぺ ラジュル、 2 _ピロリン一 1—ィル、 2—イミダゾリン一 1 _ィル、 2—ピラゾ リン一 1—ィル、 1一インドリニル、 2—イソインドリニル、 1， 2 , 3， 4— テトラヒ ドロキノリン一 1—ィル、 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン 一 2—ィル、 1一ピロリル、 1 _イミダゾリル、 1一ピラゾリル、 1—インドリ ル、 1一^ f ンダゾリル、 2—イソインドリル等の基が挙げられる。
上記「シク口ァノレキル基」、「シク口アルケニノレ基」、「シク口アル力ンジェ二ノレ基」、
「ァリール基」、 「シクロアルキレン基」、 「シクロアルケ二レン基」、 「ァリーレン 基」、 「架橋環式炭化水素基」、 「スピロ環式炭化水素基」、 及び 「ヘテロ環基」 を総 称して 「環式基」 と称する。 また、 該 「環式基」 の中で、 特に 「ァリール基」、 「ァ リーレン基」、 「単環式へテロァリール基」、 及び 「縮合多環式へテロァリール基」 を総称して 「芳香環式基」 と称する。
「炭化水素一ォキシ基」 としては、 「ヒ ドロキシ基」 の水素原子が 「炭化水素基」 で置換された基が挙げられ、 「炭化水素」 としては、 上記 「炭化水素基」 と同様の 基が挙げられる。 「炭化水素一ォキシ基」 としては、 例えば、 アルコキシ基 （アル キル一ォキシ基）、 ァルケニル一ォキシ基、 アルキニル一ォキシ基、 シクロアルキ ルーォキシ基、 シクロアルキル—アルキル一ォキシ基等の脂肪族炭化水素—ォキ シ基；ァリール一ォキシ基；ァラルキル一ォキシ基；アルキレン一ジォキシ基等 が挙げられる。
「アルコキシ基（アルキル一ォキシ基）」 としては、例えば、メ トキシ、ェトキシ、 n—プロポキシ、 イソプロポキシ、 n—ブトキシ、 イソブトキシ、 s e c—ブト キシ、 t e r t—ブトキシ、 n—ペンチノレオキシ、 イソペンチノレオキシ、 2—メ チルブトキシ、 1一メチルブトキシ、 ネオペンチルォキシ、 1， 2—ジメチルプ ロポキシ、 1—ェチルプロポキシ、 n一へキシルォキシ、 4ーメチルペンチノレオ キシ、 3—メチノレペンチルォキシ、 2—メチノレペンチノレオキシ、 1—メチルペン チルォキシ、 3， 3—ジメチルブトキシ、 2， 2—ジメチルブトキシ、 1， 1— ジメチルブトキシ、 1， 2—ジメチルプトキシ、 1 , 3—ジメチルブトキシ、 2， 3—ジメチルブトキシ、 2—ェチルブトキシ、 1一ェチルブトキシ、 1 _ェチル 一 1一メチルプロポキシ、 n—ヘプチルォキシ、 n—ォクチルォキシ、 n—ノニ ルォキシ、 n—デシルォキシ、 n—ゥンデシルォキシ、 n—ドデシルォキシ、 n —トリデシルォキシ、 n—テトラデシルォキシ、 n—ペンタデシルォキシ等の C i C i 5の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。
「ァルケ二ルーォキシ基」 としては、例えば、 ビエルォキシ、 （プロパー 1ーェン 一 1一ィル） ォキシ、 ァリルォキシ、 イソプロぺニルォキシ、 （ブター 1—ェンー 1一ィル） ォキシ、 （ブタ _ 2—ェン一 1一ィル） ォキシ、 （ブタ一 3—ェン _ 1 —ィル） 才キシ、 ( 2 _メチルプロパー 2一ェンー 1一ィル) 才キシ、 ( 1ーメチ ルプロパー 2—ェン一 1一^ fル）ォキシ、（ペンター 1一ェンー 1一ィル）ォキシ、
(ペンター 2一ェン一 1一ィル）ォキシ、 (ペンタ一 3一ェン一 1一ィル）ォキシ、
(ペンター 4一ェン一 1一ィル）ォキシ、（3—メチルブター 2—ェンー 1—ィル） ォキシ、 （3—メチノレブター 3—ェンー 1ーィノレ） ォキシ、 （へキサー 1一ェン一 1 _ィル） ォキシ、 （へキサ一 2—ェン _ 1一ィル） ォキシ、 （へキサ _ 3—ェン — 1ーィノレ） ォキシ、 （へキサー 4一ェン一 1—ィノレ） ォキシ、 （へキサ一 5—ェ ン一 1一ィル) 才キシ、 ( 4—メチノレペンター 3—ェン一 1—ィノレ） 才キシ、 ( 4 —メチノレペンタ一 3—ェン一 1一^ ル） ォキシ、 （ヘプター 1一ェンー 1—ィノレ） ォキシ、 （ヘプタ一 6—ェン一 1一ィル） ォキシ、 （ォクタ一 1ーェン _ 1一ィル） ォキシ、 （ォクタ一 7—ェンー 1一ィル） ォキシ、 (ノナ一 1 —ェン一 1—ィル) 才キシ、 (ノナ一 8—ェン一 1一ィル) 才キシ、 (デ力一 1一ェン— 1一ィル) ォ キシ、 （デカー 9一ェンー 1 _ィル） ォキシ、 （ゥンデカ一 1 _ェン— 1 _ィル） ォキシ、 （ゥンデ力一 1 0—ェンー 1一ィル） ォキシ、 （ドデカー 1—ェンー 1一 ィル） ォキシ、 （ドデ力一 1 1一ェンー 1 fル） ォキシ、 （トリデカ一 1ーェン 一 1一ィル） ォキシ、 （トリデカー 1 2—ェン一 1 _ィル） ォキシ、 （テトラデカ - 1一ェン— 1一ィル) 才キシ、 (テトラデカ _ 1 3—ェン _ 1—ィル） 才キシ、
(ペンタデカー 1—ェン一 1一ィル）ォキシ、 （ペンタデカー 1 4一ェンー 1ーィ ル） ォキシ等の C 2〜 Cェ 5の直鎖状又は分枝鎖状のァルケ二ルーォキシ基が挙げ られる。
「アルキニル一ォキシ基」 としては、例えば、 ェチュルォキシ、 （プロパー 1—ィ ンー 1一ィル） ォキシ， （プロパー 2—イン一 1一ィル） ォキシ， （ブター 1ーィ ンー 1一ィル） ォキシ、 （プター 3 _イン一 1—ィル） ォキシ、 （1一メチルプロ パー 2—イン一 1—ィル） ォキシ， （ペンター 1一イン一 1ーィノレ） ォキシ、 （ぺ ンター 4一^ {ン一 1一ィル）ォキシ、 （へキサ一 1一イン— 1一ィル)才キシ、 (へ キサー 5—イン一 1一ィル）ォキシ、 （ヘプター 1ーィン— 1一ィル）ォキシ、 （へ プター 6ーィンー 1一ィル）ォキシ、 (ォクタ一 1ーィンー 1一ィル）才キシ、 (ォ クタ一 7—^ f ン一 1一ィル） ォキシ、 （ノナ一 1—イン一 1—ィル） ォキシ、 （ノ ナ一 8—イン一 1 ル） ォキシ、 （デカー 1—イン一 1—ィル） ォキシ、 （デカ 一 9一イン一 1—ィル） ォキシ、 （ゥンデ力一 1一イン _ 1一^ fル） ォキシ、 （ゥ ンデカー 1 0—イン一 1一ィル）ォキシ、（ドデカ一 1一イン— 1—ィル）ォキシ、
(ドデ力一 1 1—イン一 1—ィル） ォキシ、 （トリデカ一 1 f ン _ 1一ィル） ォ キシ、 （トリデカ一 1 2—イン一 1—ィル） ォキシ、 （テトラデカ— 1一イン _ 1 一ィル） 才キシ、 (テトラデカー 1 3—イン一 1—ィル) ォキシ、 (ペンタデカー 1ーィンー 1—ィル) 才キシ、 (ペンタデカー 1 4一イン一 1一ィル） ォキシ等の C 2〜c i 5の直鎖状又は分枝鎖状のアルキニルーォキシ基が挙げられる。
「シクロアルキル一ォキシ基」 としては、 例えば、 シクロプロボキシ、 シクロブ トキシ、シク口ペンチノレオキシ、シクロへキシルォキシ、シク口ヘプチノレオキシ、 シクロォクチルォキシ等の C 3〜C 8のシクロアルキル一ォキシ基が挙げられる。
「シクロアルキル一アルキル—ォキシ基」 としては、 例えば、 シクロプロピルメ トキシ、 1—シクロプロピルエトキシ、 2—シクロプロピルエトキシ、 3—シク 口プロピルプロポキシ、 4—シクロプロピルブトキシ、 5—シクロプロピルペン チルォキシ、 6—シクロプロピルへキシルォキシ、 シクロプチルメ トキシ、 シク 口ペンチルメ トキシ、 シクロプチノレメ トキシ、 シクロペンチノレメ トキシ、 シクロ へキシノレメ トキシ、 2—シクロへキシノレエトキシ、 3—シクロへキシノレプロポキ シ、 4ーシクロへキシルブトキシ、 シクロへプチノレメ トキシ、 シク口才クチノレメ トキシ、 6ーシクロォクチルへキシルォキシ等の C 4〜C 1 4のシクロアルキル一 アルキル一ォキシ基が挙げられる。
「ァリール一ォキシ基」 としては、 例えば、 フエノキシ、 1 _ナフチルォキシ、 2—ナフチルォキシ、 アントリルォキシ、 フエナントリルォキシ、 ァセナフチレ ニルォキシ等の C 6〜C 1 4のァリ一ルーォキシ基が挙げられる。
「ァラルキル一ォキシ基」 としては、 例えば、 ベンジルォキシ、 1一ナフチルメ トキシ、 2一ナフチルメ トキシ、 アントラセニルメ トキシ、 フエナントレニルメ トキシ、 ァセナフチレニルメ トキシ、 ジフエニルメ トキシ、 1ーフヱネチルォキ シ、 2—フエネチルォキシ、 1一 （1一ナフチル） エトキシ、 1 _ ( 2—ナフチ ル） エトキシ、 2 _ ( 1—ナフチル） エトキシ、 2— （2—ナフチル） エトキシ、 3 _フエニルプロポキシ、 3 - ( 1一ナフチル） プロポキシ、 3 - ( 2—ナフチ ル） プロポキシ、 4—フエニルブトキシ、 4 - ( 1—ナフチノレ) ブトキシ、 4 -
( 2—ナフチル） ブトキシ、 5—フエ二ルペンチルォキシ、 5 - ( 1—ナフチル） ペンチノレ才キシ、 5― ( 2—ナフチノレ) ペンチノレオキシ、 6—フエ二ノレへキシノレ 才キシ、 6― ( 1—ナフチル） へキシルォキシ、 6― ( 2—ナフチル） へキシノレ ォキシ等の C 7〜C 1 6のァラルキル一ォキシ基が挙げられる。
「アルキレンジォキシ基」 としては、 例えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォ キシ、 1ーメチルメチレンジォキシ、 1， 1一ジメチルメチレンジォキシ等の基 が挙げられる。
「ハロゲン化アルコキシ基 （ハロゲン化アルキル一ォキシ基）」 としては、 「ヒ ド ロキシ基」 の水素原子が 「ハロゲン化アルキル基」 で置換された基が挙げられ、 例えば、 フルォロメ トキシ、 ジフルォロメ トキシ、 クロロメ トキシ、 プロモメ ト キシ、 ョードメ トキシ、 トリフルォロメ トキシ、 トリクロロメ トキシ、 2， 2， 2—トリフル才ロエトキシ、 ペンタフルォロエトキシ、 3， 3， 3 _トリフルォ ロプポキシ、 ヘプタフルォロプポキシ、 ヘプタフルォロイソプロポキシ、 ノナフ ルォロブトキシ、 パーフルォ口へキシルォキシ等の 1乃至 1 3個のハロゲン原子 で置換された C 1〜C 6の直鎖状又は分枝鎖状のハロゲン化アルコキシ基が挙げ られる。
「ヘテロ環一ォキシ基」 としては、 「ヒドロキシ基」 の水素原子が、 「ヘテロ環基」 で置換された基が挙げられ、 「ヘテロ環」 としては、 上記 「ヘテロ環基」 と同様の 基が挙げられる。 「ヘテロ環一ォキシ基」 としては、 例えば、 単環式へテロァリー ルーォキシ基、 縮合多環式へテロァリール—ォキシ基、 単環式非芳香族へテロ環 一ォキシ基、 縮合多環式非芳香族へテロ環一ォキシ基等が挙げられる。
「単環式へテロァリール一ォキシ基」 としては、 例えば、 3—チェニルォキシ、
(ィソキサゾールー 3—ィノレ) 才キシ、 (チアゾールー 4一^ ίル) 才キシ、 2—ピ リジルォキシ、 3—ピリジルォキシ、 4一ピリジルォキシ、 （ピリ ミジン一 4ーィ ル） ォキシ等の基が挙げられる。
「縮合多環式へテロァリール一ォキシ基」 としては、 5—インドリルォキシ、 （ベ ンズイミダゾールー 2—ィル） ォキシ、 2—キノリルォキシ、 3—キノリルォキ シ、 4—キノリルォキシ等の基が挙げられる。
「単環式非芳香族へテロ環一ォキシ基」 としては、 例えば、 3—ピロリジニルォ キシ、 4—ピペリジニルォキシ等の基が挙げられる。
「縮合多環式非芳香族へテロ環一ォキシ基」 としては、 例えば、 3—インドリニ ルォキシ、 4—クロマニルォキシ等の基が挙げられる。
「炭化水素一スルファニル基」 としては、 「スルファニル基」 の水素原子が、 「炭 化水素基」 で置換された基が挙げられ、 「炭化水素」 としては、上記「炭化水素基」 と同様の基が挙げられる。 「炭化水素—スルファニル基」 としては、 例えば、 アル キルースルファニル基、 アルケニルースルファニル基、 アルキニルースルファ二 ル基、 シクロアルキル一スルファニル基、 シクロアノレキルーァノレキルースルファ ニル基等の脂肪族炭化水素一スルファ-ル基；ァリールースルファニル基、 ァラ ルキル一スルファ-ル基等が挙げられる。
「アルキル一スルファ-ル基」 としては、 例えば、 メチルスルファニル、 ェチル スルファニル、 η—プロピノレスノレファニノレ、 ィソプロピノレスルファ二ノレ、 η—ブ チルスノレファニル、 イソブチルスノレファニル、 s e cーブチルスルファニル、 t e r tーブチノレスノレファニノレ、 n一ペンチルスルフ了ニル、 ィソペンチルスノレフ ァニル、 （2—メチルプチル） スルファニル、 （1一メチルプチル） スルファニル、 ネオペンチノレスノレファニル、 （ 1 , 2—ジメチノレプロピル） スノレファニル、 （1一 ェチルプロピル） スルファニル、 n—へキシルスルファニル、 ( 4一メチルペンチ ル） スルファニル、 （3—メチルペンチル） スルファニル、 （2—メチルペンチノレ） スルファニル、 （1—メチルペンチル） スルファニル、 （3， 3—ジメチルブチル） スノレファニル、 ( 2 , 2—ジメチノレブチノレ） スノレファニル、 （1， 1—ジメチノレブ チル） スルファニル、 （1， 2—ジメチルプチル） スルファニル、 （1 , 3—ジメ チノレブチノレ） スルファニノレ、 （2， 3—ジメチノレブチノレ） スノレファニル、 （2—ェ チルブチル） スルファニル、 （1一ェチルプチル） スルファニル、 （1—ェチル一 1一メチルプロピル） スルファ -ル、 n—へプチルスルファニル、 n—ォクチル スノレファニル、 n—ノニノレスノレファ二ノレ、 n—デシルスルファニル、 n—ゥンデ シルスルファニル、 n—ドデシルスルファニル、 n—トリデシルスルファニル、 n—テトラデシルスルファニル、 n—ペンタデシルスルファ-ル等のじ 〜 の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルースルファニル基が挙げられる。
「ァルケ二ルースルファ -ル基」 としては、例えば、 ビニルスルファ -ル、 （プロ パー 1—ェン一 1一ィル) スノレファニノレ、 ァリノレス/レファニノレ、 ィソプロぺニル スルファニル、 （ブター 1一ェンー 1—ィル） スルファニル、 （プター 2—ェン一 1一ィル) スノレファニノレ、 (ブター 3—ェン一 1—ィノレ) スノレファニル、 （2—メ チルプロパー 2—ェン一 1 fル) スルファニル、 （1一メチルプロパー 2ーェン 一 1ーィノレ） スルファニノレ、 （ペンター 1一ェンー 1ーィノレ） スルファ -ル、 （ぺ ンター 2—ェン _ 1ーィノレ） スノレファニノレ、 （ペンター 3—ェン一 1—ィノレ） スノレ ファニノレ、 (ペンター 4ーェン一 1—ィノレ) スノレファニノレ、 ( 3—メチノレブター 2 —ェン一 1—ィル） スルファニル、 （3—メチルブター 3—ェン一 1一ィル） スル ファニノレ、 （へキサー 1一ェンー 1—ィノレ） スルファニル、 (へキサ一 2—ェンー 1—ィル） スノレファニル、 （へキサー 3—ェン一 1一ィル） スルファニル、 （へキ サー 4 _ェンー 1一ィル） スルファニル、 (へキサー 5一ェンー 1—ィノレ) スノレフ ァニル、 （4ーメチルペンター 3—ェン一 1 _ィル） スルファニノレ、 （4—メチル ペンター 3 _ェン一 1 _ィル） スルファニル、 （ヘプター 1一ェン一 1—ィル） ス ノレファニル、 （ヘプター 6—ェン _ 1一ィル） スルファニノレ、 （ォクタ一 1—ェン _ 1 _ィル） スルファニル、 (ォクタ _ 7—ェン一 1—ィル） スルファニル、 (ノ ナ一 1—ェン _ 1ーィノレ） スノレファニル、 （ノナ一 8—ェン一 1—ィル） スルファ ニル、 （デ力— 1—ェン一 1一ィル） スルファニル、 （デカー 9一ェン一 1一ィル） スルファニル、 （ゥンデ力一 1—ェンー 1 _ィル） スルファニル、 （ゥンデ力一 1 0—ェン— 1一ィル） スルファ -ル、 （ドデカー 1 _ェンー 1—ィル） スルファニ ル、 （ドデ力— 1 1一ェンー 1 ル） スルファニル、 （トリデカ _ 1一ェンー 1 一ィル） スルファニル、 （トリデカ一 1 2—ェン一 1一ィル） スルファニル、 （テ トラデカー 1 —ェン一 1一ィル） スルファニル、 （テトラデカー 1 3—ェン一 1― ィノレ） スルファニノレ、 （ペンタデカー 1 _ェンー 1—ィノレ） スノレファニノレ、 （ペン タデ力— 1 4—ェン一 1—ィル） スルファニル等の C 2〜C 1 5の直鎖状又は分枝 鎖状のアルケニルースルファニル基が挙げられる。
「アルキニルースルファ-ル基」 としては、 例えば、 ェチニルスルファニル、 （プ 口パー 1—イン一 1一ィル） スノレファ-ル， （プロパー 2—イン一 1—ィノレ） スノレ ファニル， （ブタ _ 1一イン _ 1一^ ノレ） スノレファニノレ、 （ブター 3—イン一1— ィル） スルファ-ル、 .（ 1 _メチルプロパー 2—イン一 1 _ィル） スルファニル、 (ペンタ一 1—イン一 1—ィル） スルファニル、 （ペンタ _ 4 _イン一 1—ィル） スゾレファニノレ、 （へキサー 1一イン一 1ーィノレ） スノレファニノレ、 （へキサ _ 5—ィ ン一 1—ィル） スノレファニル、 （ヘプタ一 1一イン一 1一ィル、 （ヘプター 6—ィ ンー 1一ィル） スルファ -ル、 （ォクタ一 1—ィンー 1ーィノレ） スゾレファニル、 （ォ クタ一 7 _イン一 1 _ィル） スルファニル、 （ノナ一 1—イン一 1 ル） スルフ ァニノレ、 （ノナ一8—イン一 1一^ ノレ） スルファニノレ、 （デカー 1一イン _ 1ーィ ル） スルファニル、 （デ力— 9 f ン一 1—ィル） スルファニル、 （ゥンデカー 1 —ィン一 1—ィノレ） ス ファニル、 （ゥンデ力一 1 0—イン一 1一ィル） スルファ ニル、 （ドデカー 1 ンー 1一ィル） スルファュル、 （ドデ力一 1 1—イン一 1 一ィル） スルファニル、 （トリデカ— 1一イン一 1一ィル） スルファニル、 （トリ デカー 1 2—ィンー 1—ィノレ）スルファニル、（テトラデカー 1—イン一 1—ィル） スルファュゾレ、 （テトラデカー 1 3—イン一 1—ィノレ） スノレファニル、 （ペンタデ 力一 1 ン一 1ーィノレ） スノレファニル、 （ペンタデカー 1 4 _イン一 1—ィノレ） スルファニル等の C 2〜 C i 5の直鎖状又は分枝鎖状のアルキニルースルファニル 基が挙げられる。
「シクロアルキル一スルファニル基」 としては、 例えば、 シクロプロピルスルフ ァニノレ、 シク口ブチノレスノレファニル、 シク口ペンチノレスノレファニノレ、 シクロへキ シルスノレファニル、 シクロヘプチノレスルファ二ノレ、 シクロォクチルスノレファニノレ 等の C 3〜C 8のシクロァルキルースルファニル基が挙げられる。
「シクロアルキル一アルキルースルファニル基」 としては、 例えば、 （シクロプロ ピルメチル） スルファニル、 （ 1—シクロプロピルェチル） スルファニル、 （2— シクロプロピノレエチノレ) スルファニル、 ( 3—シクロプロピノレプロピル） スルファ ニル、 （4ーシクロプロピルプチル） スルファニル、 （5—シクロプロピルペンチ ル） スルファニル、 ( 6—シクロプロピルへキシル) スルファニノレ、 (シクロブチ ノレメチノレ) スノレファニル、 (シク口ペンチルメチル) スルファニノレ、 (シクロブチ ルメチノレ） スノレファ-ル、 （シクロペンチルメチノレ） スルファニノレ、 （シクロへキ シルメチル） スルファニル、 ( 2—シク口へキシノレエチル) スノレファニノレ、 ( 3 - シク口へキシノレプロピノレ) スルファニル、 ( 4ーシク口へキシルブチル) スルファ ニル、 （シクロへプチルメチル） スルファニル、 （シクロォクチノレメチル） ス /レフ ァニル、 ( 6ーシクロォクチノレへキシル) スノレファニノレ等の C 4〜C 1 4のシクロア ルキルーアルキル一スルファニル基が挙げられる。
「ァリールースルファニル基」 としては、 例えば、 フエニルスルファニル、 1 - ナフチルスノレファニノレ、 2—ナフチルスルファニル、 アントリノレスルファニノレ、 フエナントリノレスルファニル、 ァセナフチレ-ルスルファニル等の C 6〜C 1 4の ァリ一ルースノレファニル基が挙げられる。
「ァラルキルースル.ファニル基」 としては、 例えば、 ベンジルスルファニル、 ( 1 一ナフチルメチル） スルファニル、 （2—ナフチルメチル） スルファニル、 （アン トラセニノレメチル） スルファニル、 （フエナントレ-ルメチル） スルファニル、 （ァ セナフチレ-ルメチル） スルファニル、 （ジフエニルメチル） スルファニル、 （1 ーフエネチル） スルファニル、 （2—フエネチル） スルファニル、 （1— ( 1—ナ フチル） ェチノレ） スルファニル、 （1— ( 2—ナフチノレ） ェチル） スルファニノレ、
( 2— ( 1一ナフチル) ェチル） スルファニル、 ( 2 - ( 2—ナフチル) ェチル) スルファニル、 （3—フエニルプロピル） スルファニル、 （3— （1一ナフチル） プロピル） スルファニル、 （3— ( 2—ナフチル） プロピル） スルファ -ル、 （4 一フエニノレブチノレ) スルファニル、 ( 4 - ( 1一ナフチノレ)ブチル）スルファニル、
( 4— ( 2—ナフチル） ブチル） スルファニル、 （5—フエ-ルペンチル） スルフ ァニル、 ( 5 - ( 1一ナフチル) ペンチル) スルファニル、 （5— ( 2—ナフチル） ペンチル） スルファニル、 ( 6—フエ二ノレへキシル) スノレファニル、 ( 6 - ( 1 - ナフチル） へキシル） スルファ -ル、 （6— （2—ナフチル） へキシル） スルファ ニル等の C 7〜C 1 6のァラルキルースルファニル基が挙げられる。
「ハロゲン化ァノレキルースルファニル基」 としては、 「スルファニル基」 の水素原 子が 「ハロゲン化アルキル基」 で置換された基が挙げられ、 例えば、 （フルォロメ チノレ） スルファニル、 (ク口ロメチル) スノレファニル、 (ブロモメチル) スルファ -ル、 （ョードメチル） スルファニル、 （ジフルォロメチル） スルファニル、 （トリ フノレオロメチル） スノレファニル、 （トリクロロメチル） スルファ -ル、 （2， 2， 2—トリフルォロェチル）スルファ二ノレ、 (ペンタフルォロェチル）スルファニノレ、
( 3， 3， 3—トリフルォロプロピル） スルファニル、 （ヘプタフルォロプロピル） スルファニル、 (ヘプタフルォロイソプロピル) スルファニル、 （ノナフルォロブ チル） スルファニル、 (パーフルォ口へキシル) スルファニル等の 1乃至 1 3個の ハ口ゲン原子で置換された Cュ〜 C 6の直鎖状又は分枝鎖状のハ口ゲン化アルキ ルースルファニル基が挙げられる。
「ヘテロ環一スルファニル基」 としては、 「スルファニル基」 の水素原子が、 「へ テロ環基」 で置換された基が挙げられ、 「ヘテロ環」 としては、上記「ヘテロ環基」 と同様の基が挙げられる。 「ヘテロ環一スルファニル基」 としては、 例えば、 単環 式へテロアリ一ルースルファニル基、 縮合多環式へテロアリ一ルースルファ -ル 基、 単環式非芳香族へテロ環一スルファニル基、 縮合多環式非芳香族へテロ環一 スルファニル基等が挙げられる。
「単環式へテロァリ一ルースルファニル基」 としては、例えば、 （ィミダゾールー
2一^ fル） スルファニル、 （1， 2， 4一トリァゾールー 2—ィル） スルファ -ル、 (ピリジン一 2—ィル）スルファニル、 （ピリジン一 4一^ ル）スルファ -ル、 （ピ リ ミジン一 2— ル） スルファニル等の基が挙げられる。
「縮合多環式へテロァリール—スルファ-ル基」 としては、 （ベンズイミダゾール 一 2—^ ル） スルファニル、 （キノリン一 2—ィル） スルファ -ル、 （キノリン一 4一ィル） スルファニル等の基が挙げられる。
「単環式非芳香族へテロ環一スルファニル基」 としては、例えば、 （3—ピロリジ -ル） スルファニル、 （4ーピベリジ-ル） スルファニル等の基が挙げられる。
「縮合多環式非芳香族へテロ環一スルファニル基」 としては、例えば、 （3—イン ドリニル） スルファニル、 （4一クロマニル） スルファニル等の基が挙げられる。
「ァシル基」 としては、 例えば、 ホルミル基、 ダリオキシロイル基、 チォホルミ ル基、 力/レバモイル基、 チォカルバモイル基、 スルファモイル基、 スルフイナモ ィル基、 カルボキシ基、 スルホ基、 ホスホノ基、 及び下記式：
Figure imgf000032_0001
C— S— ' a1 a1
II (ω-5 A) (ω-6 A)
o
-C— O— R a1 C— S— R; a1
II (ω— 7 A) II (ω— 8 A)
s s
CSH
Figure imgf000032_0002
—— S— Ra1 (ω— 21 A)
II
o
(式中、 ！^^及ぴ尺 は、 同一又は異なって、 炭化水素基又はへテロ環基を表す 力 \ あるいは Ra l及ぴ Rblが一緒になつて、それらが結合している窒素原子と共 に環状アミノ基を表す） で表される基が挙げられる。
上記 「ァシル基」 の定義において、 式 （ω— 1 A) で表される基の中で、 Ra lが炭化水素基である基を 「炭化水素一 カルボニル基」 （具体例：ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソブチリル、 バ レリノレ、 ィソパレリノレ、 ピノ ロイノレ、 ラウロイノレ、 ミ リス トイノレ、 パルミ トイノレ、 ァクリロイル、 プロピオロイル、 メタクリロイル、 クロトノィル、 イソクロトノ ィノレ、 シクロへキシルカノレポニル、 シクロへキシルメチノレカノレポニル、 ベンゾィ ル、 1一ナフトイル、 2—ナフトイル、 フエニルァセチル等の基）、 Ra lがへテ 口環基である基を 「ヘテロ環一カルボニル基」 （具体例： 2—テノィル、 3—フロ ィル、 ニコチノィル、 イソニコチノィル等の基） と称する。
式 （ω— 2A) で表される基の中で、 Ra lが炭化水素基である基を 「炭化水素— ォキシ一力ノレポニル基」 （具体例：メ トキシ力/レポ二ノレ、 エトキシカルボ二ノレ、 フ エノキシカノレポニル、 ベンジノレオキシカノレポ二ノレ等の基）、 Ra lがへテロ環基で ある基を 「ヘテロ環—ォキシ一力ルポニル基」 （具体例： 3—ピリジルォキシカル ボニル等の基） と称する。
式 （ω— 3A) で表される基の中で、 Ra lが炭化水素基である基を 「炭化水素一 カルボ二ルーカルポニル基」 （具体例： ピルボイル等の基）、 Ra lがへテロ環基で ある基を 「ヘテロ環—力ルポ二ルーカルポニル基」 と称する。
式 (ω— 4A) で表される基の中で、 R a 1が炭化水素基である基を 「炭化水素一 ォキシ一力ルポ二ルーカルポニル基」 （具体例：メ トキサリル、 エトキサリル等の 基）、 Ra lがへテロ環基である基を 「ヘテロ環一ォキシ一カルボニル—カルボ二 ル基」 と称する。
式 （ω— 5A) で表される基の中で、 Ra lが炭化水素基である基を 「炭化水素一 スルファニル一カルボニル基」、 Ra lがへテロ環基である基を 「ヘテロ環ースル ファニノレ一カルボ-ル基」 と称する。
式 （ω— 6A) で表される基の中で、 Ra lが炭化水素基である基を 「炭化水素— チォカルボニル基」、 Ra lがへテロ環基である基を 「ヘテロ環ーチォカルボニル 基」 と称する。
式 （ω— 7A) で表される基の中で、 R a 1が炭化水素基である基を 「炭化水素— ォキシーチォカルポニル基」、 Ralがへテロ環基である基を 「ヘテロ環一ォキシ 〜チォカルボ二ル基」 と称する。
式 （ω— 8A) で表される基の中で、 Ra lが炭化水素基である基を 「炭化水素一 スルファニル—チォカルボニル基」、 Ra lがへテロ環基である基を 「ヘテロ環— スルファニル一チォカルボニル基」 と称する。
式 （ω—9Α) で表される基の中で、 Ra lが炭化水素基である基を 「N—炭化水 素一力ルバモイル基」 （具体例： N—メチルカルバモイル等の基）、 Ralがへテロ 環基である基を 「N—へテロ環一力ルバモイル基」 と称する。
式（ω— 1 OA)で表される基の中で、 R a 1及び Rblが炭化水素基である基を「Ν， Ν—ジ （炭化水素） 一力ルバモイル基」 （具体例： Ν, Ν—ジメチルカルバモイル 等の基）、 Ral及び Rblがへテロ環基である基を 「N， N—ジ （ヘテロ環） 一力 ルバモイル基」、 Ralが炭化水素基であり Rblがへテロ環基である基を 「N_炭 化水素一 N—へテ口環—置換力ルバモイル基」、 R a 1及び R 131が一緒になつて、 それらが結合している窒素原子と共に環状アミノ基である基を 「環状アミノー力 ルポニル基」 （具体例：モルホリノカルボニル等の基） と称する。
式 （ω— 11A) で表される基の中で、 Ralが炭化水素基である基を 「N—炭化 水素—チォカルバモイル基」、 Ralがへテロ環基である基を 「N—へテロ環—チ ォカルバモイル基」 と称する。
式（ω— 12 Α)で表される基の中で、 Ral及び Rblが炭化水素基である基を「Ν， Ν—ジ （炭化水素） —チォ力ルバモイル基」、 Ral及ぴ Rblがへテロ環基である 基を 「N, N—ジ （ヘテロ環） 一チォカルバモイル基」、 R a 1が炭化水素基であ り R¾1がへテロ環基である基を「N—炭化水素一 N—へテロ環—チォカルバモイ ル基」、 Ral及び Rblが一緒になつて、 それらが結合している窒素原子と共に環 状ァミノ基である基を 「環状アミノーチォカルボ-ル基」 と称する。
式 （ω_13Α) で表される基の中で、 Ralが炭化水素基である基を 「N_炭化 水素ースルファモイル基」、 Ralがへテロ環基である基を 「N—へテロ環一スル ファモイル基」 と称する。 式（ω— 14 Α)で表される基の中で、 Ral及ぴ Rblが炭化水素基である基を「Ν， Ν—ジ （炭化水素） ースルファモイル基」 （具体例： Ν， Ν—ジメチルスルファモ ィル等の基）、 Ra l及び Rblがへテロ環基である基を 「N， N—ジ （ヘテロ環） スルファモイル基」、 Ralが炭化水素基であり Rblがへテロ環基である基を 「N —炭化水素一 N—へテロ環ースルファモイル基」、 R a 1及び Rblが一緒になつて、 それらが結合している窒素原子と共に環状ァミノ基である基を 「環状ァミノ一ス ルホニル基」 （具体例： 1一ピロリルスルホニル等の基） と称する。
式 （ω_15Α) で表される基の中で、 Ralが炭化水素基である基を 「N—炭化 水素一スルフイナモイル基」、 Ralがへテロ環基である基を 「N—ヘテロ環一ス ルフイナモイル基」 と称する。
式（ω— 16 Α)で表される基の中で、 Ral及び Rblが炭化水素基である基を「Ν, Ν—ジ （炭化水素） 一スルフイナモイル基」、 及び ^がへテロ環基でぁる 基を 「Ν, Ν—ジ （ヘテロ環） —スルフイナモイル基」、 R a 1が炭化水素基であ り Rblがへテロ環基である基を 「N—炭化水素一 N—ヘテロ環一スルフイナモイ ル基」、 及ぴ ^^が一緒になって、 それらが結合している窒素原子と共に環 状ァミノ基である基を 「環状アミノースルフィニル基」 と称する。
式 （ω_17Α) で表される基の中で、 Ra lが炭化水素基である基を 「炭化水素 ーォキシースルホニル基」、 Ralがへテロ環基である基を 「ヘテロ環一ォキシ一 スルホニル基」 と称する。
式 （co— 18A) で表される基の中で、 Ra lが炭化水素基である基を 「炭化水素 —ォキシースルフィニル基」、 Ralがへテロ環基である基を 「ヘテロ環一ォキシ ースルフィエル基」 と称する。
式（ω— 19 Α)で表される基の中で、 Ral及ぴ Rblが炭化水素基である基を「0， 0，一ジ（炭化水素)一ホスホノ基」、 Ral及ぴ Rblがへテロ環基である基を「0， 0， ージ （ヘテロ環） 一ホスホノ基」、 Ralが炭化水素基であり Rblがへテロ環 基である基を 「o—炭化水素一 o， 一へテロ環一ホスホノ基」 と称する。
式 （ω— 20Α) で表される基の中で、 R a 1が炭化水素基である基を 「炭化水素 一スルホ二ノレ基」 （具体例：メタンスルホニル、 ベンゼンスルホニル等の基）、 R a 1がへテロ環基である基を 「ヘテロ環ースルホニル基」 と称する。
式 （ω— 21A) で表される基の中で、 Ra lが炭化水素基である基を 「炭化水素 一スルフィニル基」 具体例：メチルスルフィニル、ベンゼンスルフィエル等の基）、
Ralがへテロ環基;^ある基を 「ヘテロ環—スルフィエル基」 と称する。
上記式 （ω— 1A) 乃至 （<υ— 21A) で表される基における 「炭化水素」 とし ては、 上記 「炭化水素基」 と同様の基が挙げられる。 例えば、 式 （ω— 1A) で 表される 「炭化水素一力ルポニル基」 としては、 アルキル一力ルポニル基、 アル ケニルーカルボニル基、 アルキ-ル—カルボニル基、 シクロアルキル一力ルポ二 ル基、 シクロアルケ二ルーカノレポニル基、 シクロアルカンジェニル一力ノレボニル 基、 シクロアルキル一アルキル一力ルポニル基等の脂肪族炭化水素一力ルポニル 基；ァリ一ルーカルボニル基；ァラルキル一力ルポニル基；架橋環式炭化水素一 カルボニル基； スピロ環式炭化水素—カルボニル基；テルペン系炭化水素一カル ポニル基が挙げられる。 以下、 式 （ω_2Α) 乃至 （ω_21Α) で表される基 も同様である。
上記式 （ω— 1A) 乃至 （ω— 21A) で表される基における 「ヘテロ環」 とし ては、 上記 「ヘテロ環基」 と同様の基が挙げられる。 例えば、 式 （ω— 1A) で 表される 「ヘテロ環一力ルポニル基」 としては、 例えば、 単環式へテロァリール 一力ルポニル基、 縮合多環式へテロァリール一力ルポニル基、 単環式非芳香族へ テロ環一カルボニル基、 縮合多環式非芳香族へテロ環一力ルポ-ル基が挙げられ る。 以下、 式 （ω_2Α) 乃至 （ω_21Α) で表される基も同様である。
上記式 （ω_10Α) 乃至 （ω— 16A) で表される基における 「環状ァミノ」 としては、 上記 「環状アミノ基」 と同様の基が挙げられる。
本明細書において、 ある官能基について 「置換基を有していてもよい」 という場 合には、 特に言及する場合を除き、 その官能基が、 化学的に可能な位置に 1個又 は 2個以上の 「置換基」 を有する場合があることを意味する。 官能基に存在する 置換基の種類、 置換基の個数、 及び置換位置は特に限定されず、 2個以上の置換 基が存在する場合には、 それらは同一であっても異なっていてもよい。 官能基に 存在する 「置換基」 としては、 例えば、 ハロゲン原子、 ォキソ基、 チォキソ基、 ニトロ基、ニトロソ基、 シァノ基、イソシァノ基、 シアナト基、チオシアナト基、 イソシアナト基、 イソチオシアナト基、 ヒ ドロキシ基、 スルファニル基、 カルボ キシ基、 スルファ-ルカルポニル基、 ォキサ口基、 メソォキサロ基、 チォカルポ キシ基、ジチォカルボキシ基、カルパモイル基、チォカルパモイル基、スルホ基、 スルファモイノレ基、 スルフィノ基、 スルフイナモイル基、 スルフエノ基、 スルフ ヱナモイル基、ホスホノ基、 ヒ ドロキシホスホニル基、炭化水素基、ヘテロ環基、 炭化水素—ォキシ基、 ヘテロ環一ォキシ基、 炭化水素一スルファ-ル基、 ヘテロ 環一スルファ-ル基、 ァシル基、 アミノ基、 ヒドラジノ基、 ヒドラゾノ基、 ジァ ゼニル基、 ゥレイド基、 チォゥレイド基、 グァニジノ基、 カルバモイミ ドイル基
(アミジノ基）、アジド基、イミノ基、ヒ ドロキシァミノ基、ヒドロキシィミノ基、 アミノォキシ基、 ジァゾ基、 セミカルバジノ基、 セミカルバゾノ基、 ァロファニ ル基、 ヒダントイル基、 ホスファノ基、 ホスホロソ基、 ホスホ基、 ポリル基、 シ リル基、 スタニル基、 セラニル基、 ォキシド基等を挙げることができる。
上記 「置換基を有していてもよい」 の定義における 「置換基」 が 2個以上存在す る場合、 該 2個以上の置換基は、 それらが結合している原子と一緒になって環式 基を形成してもよい。 このような環式基には、 環系を構成する原子 （環原子） と して、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子等から選択されたへテロ原子 1ないし 3 種が 1個以上含有されていてもよく、 該環上には 1個以上の置換基が存在してい てもよい。 該環は、 単環式又は縮合多環式のいずれであってもよく、 芳香族又は 非芳香族のいずれであってもよい。
上記 「置換基を有していてもよい」 の定義における 「置換基」 は、 該置換基上の 化学的に可能な位置で、 上記 「置換基」 によって置換されていてもよい。 置換基 の種類、 置換基の個数、 及び置換位置は特に限定されず、 2個以上の置換基で置 換される場合には、 それらは同一であっても異なっていてもよい。 そのような例 として、 例えば、 ハロゲン化アルキル一力ルポニル基 （具体例： トリフルォロア セチル等の基）、ハロゲン化アルキルースルホニル基 （具体例： トリフルォロメタ ンスルホ-ル等の基）、 ァシルーォキシ基、 ァシルースルファニル基、 N—炭化水 素基ーァミノ基、 N， N—ジ（炭化水素） ーァミノ基、 N—ヘテロ環ーァミノ基、 N—炭化水素— N—へテロ環—アミノ基、 ァシル一アミノ基、 ジ （ァシル） ーァ ミノ基等の基が挙げられる。 また、 上記 「置換基」 上での 「置換」 は複数次にわ たって繰り返されてもよい。
「ァシル一ォキシ基」 としては、 「ヒ ドロキシ基」 の水素原子が 「ァシル基」 で置 換された基が挙げられ、例えば、ホルミルォキシ基、グリオキシロイルォキシ基、 チォホルミルォキシ基、 力ルバモイルォキシ基、 チォカルバモイルォキシ基、 ス ルファモイ/レオキシ基、 スルフィナモイルォキシ基、 カルボキシォキシ基、 スル ホォキシ基、 ホスホノォキシ基、 及び下記式：
式 （ο _1 Β) で表される基の中で、 Ra2が炭化水素基である基を 「炭化水素一 カルボニル一ォキシ基」 （具体例：ァセトキシ、 ベンゾィルォキシ等の基）、 Ra2 がへテロ環基である基を 「ヘテロ環一カルボ二ルーォキシ基」 と称する。
式 （ω— 2B) で表される基の中で、 Ra2が炭化水素基である基を 「炭化水素一 ォキシ一カルボ二ルーォキシ基」、 Ra 2がへテロ環基である基を 「ヘテロ環ーォ キシ一力ルポニノレーォキシ基」 と称する。
式 （ω— 3Β) で表される基の中で、 Ra2が炭化水素基である基を 「炭化水素一 カルボュル—カルボニル—ォキシ基」、 Ra 2がへテロ環基である基を 「ヘテロ環 一力ルポ二ルー力ルポ二ルーォキシ基」 と称する。
式 （ω— 4Β) で表される基の中で、 Ra2が炭化水素基である基を 「炭化水素一 ォキシ一カルボ二ルーカルボ二ルーォキシ基」、 R a 2がへテロ環基である基を「へ テロ環一ォキシ一力ルポ二ルーカルポュルーォキシ基」 と称する。
式 （ω— 5B) で表される基の中で、 R a 2が炭化水素基である基を 「炭化水素一 スルファニルーカルボ二ルーォキシ基」、 R a 2がへテロ環基である基を 「ヘテロ 環一スルファニル一力ルポ二ルーォキシ基」 と称する。
式 （ω_6Β) で表される基の中で、 Ra 2が炭化水素基である基を 「炭化水素一 チォカルボ二ルーォキシ基」、 Ra2がへテロ環基である基を 「ヘテロ環一チォカ ルポニル—ォキシ基」 と称する。
式 （ω— 7B) で表される基の中で、 Ra2が炭化水素基である基を 「炭化水素一 ォキシーチォカルボ二ルーォキシ基」、 Ra 2がへテロ環基である基を 「ヘテロ環 —ォキシーチォカルポ二ルーォキシ基」 と称する。
式 （ 一 8B) で表される基の中で、 Ra2が炭化水素基である基を 「炭化水素一 スルファニルーチォカルボュルーォキシ基」、 Ra2がへテロ環基である基を 「へ テロ環一スルファニルーチォカルボ二ルーォキシ基」 と称する。
式 （ω— 9B) で表される基の中で、 Ra2が炭化水素基である基を 「N—炭化水 素一力ルバモイルーォキシ基」、 Ra2がへテロ環基である基を 「N—へテロ環一 力ルバモイル一ォキシ基」 と称する。
Figure imgf000040_0001
(式中、 Ra2及び Rb2は、 同一又は異なって、 炭化水素基、 又はへテロ環基を表 すか、 あるいは Ra 2及び R152が一緒になつて、それらが結合している窒素原子と 共に環状アミノ基を表す） で表される基が挙げられる。
上記 「ァシルーォキシ基」 の定義において、
37 式（co— 10 B)で表される基の中で、 Ra2及ぴ R¾2が炭化水素基である基を「N， N—ジ （炭化水素） —力ルバモイルーォキシ基」、 1^2及び1^2がへテロ環基で ある基を 「N， N—ジ （ヘテロ環） 一力ルバモイルーォキシ基」、 Ra2が炭化水 素基であり Rb2がへテロ環基である基を 「N—炭化水素一 N—へテロ環一力ルバ モイルーォキシ基」、 Ra2及び Rb2が一緒になつて、 それらが結合している窒素 原子と共に環状アミノ基である基を 「環状アミノー力ルポ二ルーォキシ基」 と称 する。
式 （ω— 11 Β) で表される基の中で、 Ra2が炭化水素基である基を 「N—炭化 水素ーチォカルパモイルーォキシ基」、 R a 2がへテロ環基である基を 「N—へテ 口環一チォカルバモイルーォキシ基」 と称する。
式（ 一 12 B)で表される基の中で、 Ra2及び Rb2が炭化水素基である基を「N， N—ジ （炭化水素） —チォカルパモイルーォキシ基」、 Ra2及ぴ Rb2がへテロ環 基である基を 「N， N—ジ （ヘテロ環） 一チォ力ルバモイルーォキシ基」、 Ra2 が炭化水素基であり Rb 2がへテロ環基である基を「N—炭化水素一 N—ヘテロ環 —チォ力ルバモイルーォキシ基」、 R a 2及び Rb 2が一緒になつて、 それらが結合 している窒素原子と共に環状アミノ基である基を 「環状アミノーチォカルボニル 一ォキシ基」 と称する。
式 （ 一 13B) で表される基の中で、 R a 2が炭化水素基である基を 「N—炭化 水素ースルファモイルーォキシ基」、 Ra 2がへテロ環基である基を 「N—ヘテロ 環ースルファモイルーォキシ基」 と称する。
式（ω— 14 Β)で表される基の中で、 Ra2及び Rb2が炭化水素基である基を「Ν， Ν—ジ （炭化水素） ースルファモイルーォキシ基」、 Ra2及び Rb2がへテロ環基 である基を 「N， N—ジ （ヘテロ環） —スルファモイルーォキシ基」、 Ra2が炭 化水素基であり Rb2がへテロ環基である基を「N—炭化水素一 N—へテロ環ース ルファモイルーォキシ基」、 R a 2及び Rb 2が一緒になつて、 それらが結合してい る窒素原子と共に環状アミノ基である基を「環状アミノースルホ -ル一ォキシ基」 と称する。 式 （ω— 15B) で表される基の中で、 Ra2が炭化水素基である基を 「N—炭化 水素一スルフイナモイルーォキシ基」、 Ra2がへテロ環基である基を 「N—へテ 口環一スルフイナモイルーォキシ基」 と称する。
式（ω_ 16 Β)で表される基の中で、 Ra2及び Rb2が炭化水素基である基を「Ν， Ν—ジ （炭化水素） 一スルフイナモイルーォキシ基」、 Ra2及び Rb2がへテロ環 基である基を 「N， N—ジ （ヘテロ環） 一スルフイナモイルーォキシ基」、 Ra2 が炭化水素基であり Rb2がへテロ環基である基を「N_炭化水素一 N—へテロ環 一スルフイナモイル一ォキシ基」、 Ra2及び Rb2が一緒になつて、 それらが結合 している窒素原子と共に環状ァミノ基である基を 「環状ァミノースルフィエル— ォキシ基」 と称する。
式 （ω— 17B) で表される基の中で、 Ra2が炭化水素基である基を 「炭化水素 ーォキシースルホニルーォキシ基」、 Ra2がへテロ環基である基を 「ヘテロ環— ォキシースルホニル一ォキシ基」 と称する。
式 （co— 18B) で表される基の中で、 Ra2が炭化水素基である基を 「炭化水素 一ォキシ—スルフィエル一ォキシ基」、 Ra2がへテロ環基である基を 「ヘテロ環 ーォキシースルフィニノレーォキシ基」 と称する。
式（ω— 19 Β)で表される基の中で、 Ra 2及び Rb 2が炭化水素基である基を「0， 〇， ージ （炭化水素） 一ホスホノーォキシ基」、 R a 2及び Rb 2がへテロ環基であ る基を 「O, O， 一ジ （ヘテロ環） 一ホスホノ一ォキシ基」、 Ra2が炭化水素基 であり Rh2がへテロ環基である基を 「0—炭化水素置換一 O' —ヘテロ環置換ホ スホノーォキシ基」 と称する。
式 （ 一 20 B) で表される基の中で、 Ra2が炭化水素基である基を 「炭化水素 一スルホ二ルーォキシ基」、 Ra 2がへテロ環基である基を 「ヘテロ環一スルホ二 ルーォキシ基」 と称する。
式 （ω— 21 B) で表される基の中で、 Ra2が炭化水素基である基を 「炭化水素 —スルフィニルーォキシ基」、 Ra2がへテロ環基である基を 「ヘテロ環一スルフ ィニルーォキシ基」 と称する。 上記式 （ω— I B) 乃至 （ω— 21 Β) で表される基における 「炭化水素」 とし ては、 上記 「炭化水素基」 と同様の基が挙げられる。 例えば、 式 （ω_1 Β) で 表される 「炭化水素一カルボ二ルーォキシ基」 としては、 アルキル一カルポニル 一ォキシ基、 アルケニルーカルボニル—ォキシ基、 アルキニルーカルボ二ルーォ キシ基、 シクロアルキル一力ルポ二ルーォキシ基、 シクロアルケ二ルー力ルポ二 ルーォキシ基、 シクロアルカンジェニルーカルボ二ルーォキシ基、 シクロアルキ ルーアルキル一力ルポ二ルーォキシ基等の脂肪族炭化水素一力ルポ-ルーォキシ 基；ァリ一ルー力ルポ-ルーォキシ基；ァラルキル一カルボ二ルーォキシ基；架 橋環式炭化水素一力ルポ二ルーォキシ基； スピロ環式炭化水素一カルボ二ルーォ キシ基；テルペン系炭化水素一力ルポ二ルーォキシ基が挙げられる。以下、式（ω 一 2Β) 乃至 （ω— 21B) で表される基も同様である。
上記式 （ω— 1 B) 乃至 （co— 21 Β) で表される基における 「ヘテロ環」 とし ては、 上記 「ヘテロ環基」 と同様の基が挙げられる。 例えば、 式 （ω— 1 B) で 表される 「ヘテロ環一カルポニル基」 としては、 例えば、 単環式へテロァリール 一力ルポニル基、 縮合多環式へテロァリール一カルボニル基、 単環式非芳香族へ テロ環一カルボ-ル基、 縮合多環式非芳香族へテロ環一力ルポニル基が挙げられ る。 以下、 式 （ω— 2Β) 乃至 （ω— 21 B) で表される基も同様である。
上記式 （ω— 10B) 乃至 （ω_16Β) で表される基における 「環状ァミノ」 としては、 上記 「環状アミノ基」 と同様の基が挙げられる。
上記 「ァシルーォキシ基」、 「炭化水素一ォキシ基」、 及び 「ヘテロ環—ォキシ基」 を総称して、 「置換ォキシ基」 と称する。 また、 これら 「置換ォキシ基」 と 「ヒド ロキシ基」 を総称して、 「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」 と称する。
Γァシルースルファニル基」 としては、 「スルファニル基」 の水素原子が 「ァシル 基」 で置換された基が挙げられ、 例えば、 ホルミルスルファニル基、 ダリオキシ ロイルスノレファエル基、 チォホルミルスルファニル基、 カノレバモイルスルファ二 フィナモイルスノレファニル基、 カルボキシスノレファ二ノレ基、 スルホスルファェノレ 8 基、 ホスホノスルファニル基、 及ぴ下記式
s
—— S—o sO C cnM— Ra3 S— C— O— Ra3 t 、
II (ω— 1 C) II (ω-2θ
0 o c= ， O ，
S— C— C— O— Ra3
— 3 C) II II (ω— 4C)
o o
Figure imgf000044_0001
S— C— — R; a3 a3
S—C—N—R
II I (ω— 9 C) II I. (ω- 10 C)
O H O R b3
Figure imgf000044_0002
O— R; a3 o
II a3
s— p=o (ω- 19 C) S— S— Ra3 (ω— 20C)
b3 II
O— R1 o
■33
(ω-21 C)
(式中、 Ra 3及び Rb3は、 同一又は異なって、置換基を有していてもよい炭化水 素基、 又は置換基を有していてもよいへテロ環基を表すか、 あるいは Ra 3及び R b3が一緒になつて、 それらが結合している窒素原子と共に、 置換基を有していて もよい環状アミノ基を表す） で表される基が挙げられる。
上記 「ァシルース ファニル基」 の定義において、
式 （ω— 1 C) で表される基の中で、 Ra3が炭化水素基である基を 「炭化水素一 力ルポ二ルースルファニル基」、 Ra 3がへテロ環基である基を 「ヘテロ環一カル ポニルースルファニル基」 と称する。
式 （ω— 2 C) で表される基の中で、 Ra 3が炭化水素基である基を 「炭化水素一 ォキシ一カルボ-ルースルファ-ル基」、 R a 3がへテロ環基である基を 「ヘテロ 環一ォキシ一力ルポ二ルースルファニル基」 と称する。
式 （ω— 3 C) で表される基の中で、 Ra3が炭化水素基である基を 「炭化水素一 力ルポニル一力ルポ-ルースルファニル基」、 Ra3がへテロ環基である基を 「へ テロ環一カルボ-ル—力ルポ二ルースルファ-ル基」 と称する。
式 （ω— 4 C) で表される基の中で、 Ra3が炭化水素基である基を 「炭化水素一 ォキシ一カノレポニノレーカノレポニノレースルファニル基」、 R a 3がへテロ環基である 基を「ヘテロ環一ォキシ一力ルポ二ルーカルボ二ルースルファニル基」と称する。 式 （ω— 5 C) で表される基の中で、 Ra3が炭化水素基である基を 「炭化水素一 スルファニルー力ルポ二ルースルファニル基」、 R a 3がへテロ環基である基を「へ テロ環ースルファニルー力ルポ-ルースルファニル基」 と称する。
式 （ω— 6 C) で表される基の中で、 Ra 3が炭化水素基である基を 「炭化水素一 チォカルボ二ルースルファニル基」、 Ra 3がへテロ環基である基を 「ヘテロ環一 チォカルボ二ルースルファニル基」 と称する。
式 （ω— 7 C) で表される基の中で、 Ra3が炭化水素基である基を 「炭化水素一 ォキシーチォカルボ二ルースルファニル基」、 Ra 3がへテロ環基である基を 「へ テロ環一ォキシ一チォ力ルポ二ルースルファニル基」 と称する。
式 （ 一 8 C) で表される基の中で、 Ra 3が炭化水素基である基を 「炭化水素一 スルファニル—チォ力ルポ二ルースルファニル基」、 R a 3がへテロ環基である基 を 「ヘテロ環—スノレファニルーチォカルポ二ルースルファニル基」 と称する。 式 （ω— 9 C) で表される基の中で、 Ra3が炭化水素基である基を 「N—炭化水 素一力ルパモイルースルファニル基」、 Ra3がへテロ環基である基を 「N—へテ 口環一力ルバモイルースルファニル基」 と称する。
式（ω— 10 C)で表される基の中で、 Ra3及び Rb3が炭化水素基である基を「Ν， Ν—ジ （炭化水素） 一力ルパモイルースルファニル基」、 R a 3及び Rb 3がへテロ 環基である基を 「N， N—ジ （ヘテロ環） —力ルバモイルースルファニル基」、 R a 3が炭化水素基であり Rb3がへテロ環基である基を「N—炭化水素一 N—へテロ 環一力ルバモイルースルファニル基」、 Ra3及び Rb3が一緒になつて、 それらが 結合している窒素原子と共に環状アミノ基である基を 「環状アミノーカルボニル ースルファモイノレ基」 と称する。
式 （ω— 11 C) で表される基の中で、 Ra3が炭化水素基である基を 「N—炭化 水素ーチォカルパモイルースルファニル基」、 Ra3がへテロ環基である基を 「N 一へテロ環一チォカルバモイルースルファニル基」 と称する。
式（ω— 12 C)で表される基の中で、 Ra3及び Rb3が炭化水素基である基を「Ν， Ν—ジ （炭化水素） 一チォカルバモイルースルファニル基」、 ^及ぴ ^がへ テロ環基である基を 「Ν， Ν—ジ （ヘテロ環） 一チォカルバモイルースルファ二 ル基」、 Ra3が炭化水素基であり Rb3がへテロ環基である基を 「N—炭化水素一 N—ヘテロ環一チォカルバモイルースルファニル基」、 R a 3及び R b 3が一緒にな つて、 それらが結合している窒素原子と共に環状アミノ基である基を 「環状アミ ノーチォ力'ノレボニルースルファニル基」 と称する。
式 （ 一 13C) で表される基の中で、 Ra3が炭化水素基である基を 「N—炭化 水素ースルファモイルースルファニル基」、 Ra3がへテロ環基である基を 「N_ ヘテロ環一スルファモイルースルファニル基」 と称する。
式（ 一 14C)で表される基の中で、 Ra3及び Rb3が炭化水素基である基を「N， N—ジ （炭化水素） ースルファモイルースルファニル基」、 1 33及び1^3がへテ 口環基である基を「N， N—ジ（ヘテロ環）ースルファモイルースルフィニル基」、 Ra3が炭化水素基であり Rb3がへテロ環基である基を「N—炭化水素— N—へテ ロ環スルファモイルースルファ-ル基」、 Ra3及び Rb3が一緒になつて、 それら が結合している窒素原子と共に環状アミノ基である基を 「環状アミノースルホニ ルースルファニル基」 と称する。
式 （co—l 5C) で表される基の中で、 Ra 3が炭化水素基である基を 「N—炭化 水素一スルフイナモイルースルファニル基」、 Ra3がへテロ環基である基を 「N 一へテロ環一スルフイナモイルースルファニル基」 と称する。
式（ω— 16 C)で表される基の中で、 Ra3及び Rb3が炭化水素基である基を「Ν， Ν—ジ （炭化水素） —スルフイナモイルースルファニル基」、 Ra3及ぴ R¾3がへ テロ環基である基を 「N， N—ジ （ヘテロ環） 一スルフイナモイルースルファ- ル基」、 Ra 3が炭化水素基であり Rb 3がへテロ環基である基を 「N—炭化水素一 N—へテロ環一スルフイナモイルースルファニル基」、 R a 3及び R¾ 3が一緒にな つて、 それらが結合している窒素原子と共に環状アミノ基である基を 「環状アミ ノースルファュル一スルファニル基」 と称する。
式 （ω— 17C) で表される基の中で、 Ra 3が炭化水素基である基を 「炭化水素 —ォキシースルホニルースルファニル基」、 Ra3がへテロ環基である基を 「へテ 口環一ォキシースルホニルースルファニル基」 と称する。
式 （0—18C) で表される基の中で、 Ra 3が炭化水素基である基を 「炭化水素 —ォキシースルフィ二ルースルファニル基」、 Ra3がへテロ環基である基を 「へ テロ環ーォキシースルフィ二ルースルファニル基」 と称する。
式（ω— 19 C)で表される基の中で、 R a 3及び Rb 3が炭化水素基である基を「0， 〇， ージ （炭化水素） 一ホスホノースルファニル基」、 Ra3及び Rb3がへテロ環 基である基を 「O， 0， 一ジ （ヘテロ環） 一ホスホノースルファニル基」、 Ra3 が炭化水素基であり Rb3がへテロ環基である基を 「0—炭化水素— 0， 一へテロ 環一ホスホノースルファニル基」 と称する。
式 （ω— 20C) で表される基の中で、 R a 3が炭化水素基である基を 「炭化水素 一スルホ二ルースルファニル基」、 Ra3がへテロ環基である基を 「ヘテロ環ース ノレホニルースルファ二ル基」 と称する。
式 （ω— 21 C) で表される基の中で、 Ra3が炭化水素基である基を 「炭化水素 —スルフィエル一スルファニル基」、 R a 3がへテロ環基である基を 「ヘテロ環一 スルフィエル一スルファニル基」 と称する。
上記式 （ω— 1 C) 乃至 （ 一 21 C) で表される基における 「炭化水素」 とし ては、 上記 「炭化水素基」 と同様の基が挙げられる。 例えば、 式 （ω— 1 C) で 表される 「炭化水素—力ルポ二ルースルファニル基」 としては、 アルキル一カル ポニルースルファニル基、 アルケニルーカノレポ二ルースルファニル基、 ァノレキニ ルーカノレポ二ルースノレファニル基、 シク口ァノレキル一カノレポ二ノレ一スノレフ了二ノレ 基、 シクロアルケ二ルー力ルポ二ルースルファニル基、 シクロアルカンジェ-ル —カノレポニノレースノレファニノレ基、 シクロアノレキル一アルキノレ一カノレポニノレースノレ ファニル基等の脂肪族炭化水素一力ルポ二ルースルファニル基； ァリール一カル ポニルースルファ -ル基； ァラルキル一力ルポ二ルースルファニル基；架橋環式 炭化水素一カルボエル—スルファニル基；スピロ環式炭化水素一力ルポ二ルース ルファニル基；テルペン系炭化水素一力ルポ二ルースルファニル基が挙げられる。 以下、 式 （C0— 2C) 乃至 （ω— 21 C) で表される基も同様である。
上記式 （c — 1 C) 乃至 （ω— 21 C) で表される基における 「ヘテロ環」 とし ては、 上記 「ヘテロ環基」 と同様の基が挙げられる。 例えば、 式 （ω— 1 C) で 表される 「ヘテロ環一カルボ二ルースルファニル基」 としては、 例えば、 単環式 へテロアリール一力ルポ二ルースルファニル基、 縮合多環式へテロアリール一力 ルポ二ルースルファニル基、 単環式非芳香族へテ口環—力ルポ二ルースルファ二 ル基、縮合多環式非芳香族へテ口環—カルボ二ルースルファ -ル基が挙げられる。 以下、 式 （ω_2θ 乃至 （ω— 21 C) で表される基も同様である。
上記式 （ω— 10C) 乃至 （ω— 16 C) で表される基における 「環状ァミノ」 としては、 上記 「環状アミノ基」 と同様の基が挙げられる。
上記 「ァシルースルファニル基」、 「炭化水素—スルファニル基 及ぴ 「ヘテロ環 —スルファニル基」 を総称して、 「置換スルファニル基」 と称する。 また、 これら 「置換スルファニル基」 と 「スルファニル基」 を総称して、 「置換基を有していて もよいスルファニル基」 と称する。 ' 「N—炭化水素ーァミノ基」 としては、 「ァミノ基」 の 1つの水素原子が、 「炭化 水素基」 で置換された基が挙げられ、 例えば、 Ν—アルキル—アミノ基、 Ν—ァ ルケ二ルーアミノ基、 Ν—アルキニル一アミノ基、 Ν—シクロアルキルーァミノ 基、 Ν—シクロアルキル一アルキルーァミノ基、 Ν—ァリールーァミノ基、 Ν— ァラルキルーァミノ基等が挙げられる。
「Ν—アルキルーァミノ基」 としては、 例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 η—プロピルァミノ、 イソプロピルァミノ、 η—ブチルァミノ、 イソプチルアミ ノ、 s e c—ブチノレアミノ、 t e r t—プチルァミノ、 n—ペンチルァミノ、 ィ ソペンチルァミノ、 ( 2—メチルブチル） ァミノ、 （ 1ーメチルブチル） ァミノ、 ネオペンチルァミノ、 （1， 2—ジメチルプロピル） ァミノ、 （1一ェチルプロピ ル） ァミノ、 n—へキシルァミノ、 （4—メチルペンチル） ァミノ、 （3—メチル ペンチル） ァミノ、 （ 2—メチルペンチル） ァミノ、 （ 1ーメチルペンチル) ァミ ノ、 （ 3 , 3—ジメチルブチル） ァミノ、 （ 2， 2—ジメチルブチル） ァミノ、 （ 1， 1—ジメチルブチル） ァミノ、 （1， 2—ジメチルプチル） ァミノ、 （1， 3—ジ メチルブチル） ァミノ、 （ 2， 3—ジメチルブチル） ァミノ、 （2—ェチルプチル） ァミノ、 （1ーェチルブチル） ァミノ、 （1一ェチル一 1一メチルプロピル） アミ ノ、 n—ヘプチルァミノ、 n—ォクチルァミノ、 n—ノニルァミノ、 n—デシル ァミノ、 n—ゥンデシノレアミノ、 n—ドデシルァミノ、 n—トリデシルァミノ、 n—テトラデシルァミノ、 n—ペンタデシルァミノ等の C i C の直鎖状又は 分枝鎖状の N—アルキルーァミノ基が挙げられる。
「N—ァルケ二ルーアミノ基」 としては、例えば、 ビエルァミノ、 (プロパー 1一 ェン一 1一^ fル） アミノ、 ァリルァミノ、 ィソプロぺニルァミノ、 (ブター 1ーェ ン一 1—ィル） ァミノ、 (ブタ一 2—ェンー 1一ィル) ァミノ、 (ブター 3—ェン 一 1 _ィル） ァミノ、 （2 _メチルプロパー 2—ェンー 1一ィル） ァミノ、 （1一 メチルプロパー 2—ェン一 1 _ィル） ァミノ、 (ペンター 1一ェンー 1一^ ίル) ァ ミノ、 （ペンター 2 _ェンー 1一ィル） ァミノ、 （ペンター 3—ェン一 1一ィル） ァミノ、 （ペンター 4一ェン一 1一ィル） ァミノ、 （3—メチルブタ一 2 _ェン一 1一ィル） ァミノ、 （3—メチルブタ _ 3—ェン一 1—ィル） ァミノ、 （へキサ一 1—ェン一 1 fル） ァミノ、 （へキサ一 2—ェン一 1—ィル） ァミノ、 （へキサ 一 3 _ェンー 1—ィル） ァミノ、 （へキサ _ 4一ェンー 1 _ィル） ァミノ、 （へキ サ一 5—ェンー 1—ィル） ァミノ、 （4—メチノレペンター 3—ェン _ 1—ィル） ァ ミノ、 （4ーメチルペンター 3—ェン一 1—ィル） ァミノ、 （ヘプター 1—ェン一 1—ィル） ァミノ、 （ヘプター 6—ェンー 1 fル） ァミノ、 （ォクタ _ 1ーェン - 1—ィル) ァミノ、 （ォクタ一 7—ェン一 1一ィル） ァミノ、 （ノナ _ 1ーェン 一 1 fル） ァミノ、 （ノナ一 8—ェンー 1 _ィル） ァミノ、 （デカー 1—ェン一 1—ィル） ァミノ、 （デカ _ 9—ェン一 1一ィル） ァミノ、 （ゥンデ力一 1ーェン — 1—ィル） ァミノ、 （ゥンデカー 1 0—ェン一 1 fル） ァミノ、 （ドデカー 1 —ェン一 1—ィル） ァミノ、 （ドデ力一 1 1—ェン _ 1一^ ル） ァミノ、 （トリデ 力一 1—ェンー 1一ィル） ァミノ、 （トリデカー 1 2—ェン一 1一ィル） ァミノ、
(テトラデカー 1一ェンー 1—ィル） ァミノ、 （テトラデカ一 1 3—ェン一 1ーィ ル） ァミノ、 （ペンタデカ _ 1—ェン _ 1一ィル） ァミノ、 （ペンタデ力一 1 4— ェン— 1—ィル） ァミノ等の C 2〜C 1 5の直鎖状又は分枝鎖状の N—アルケニル —ァミノ基が挙げられる。
「N—アルキニルーアミノ基」 としては、 例えば、 ェチュルァミノ、 （プロパー 1 —イン一 1 _ィル） ァミノ， （プロパ一 2—イン一 1—ィル） ァミノ， （ブタ一 1 —イン一 1—ィル） ァミノ、 （ブター 3—イン一 1 _ィル） ァミノ、 （1—メチル プロパ一 2—イン一 1—ィル） ァミノ、 （ペンター 1—イン一 1—ィル） ァミノ、
(ペンター 4—イン一 1一ィル）ァミノ、（へキサー 1一イン一 1一ィル）ァミノ、
(へキサー 5—イン _ 1—ィル） ァミノ、 （ヘプター 1—イン一 1—ィル、 （ヘプ タ一 6—イン一 1一ィル） ァミノ、 （ォクタ一 1一イン一 1一ィル） ァミノ、 （ォ クタ一 7—イン一 1一ィル） ァミノ、 （ノナ一 1一^ ンー 1一ィル） ァミノ、 （ノ ナ一 8—イン一 1一^ rル） ァミノ、 （デ力一 1—イン一 1一^ fル） ァミノ、 （デカ
—9一イン一 1一ィル） ァミノ、 （ゥンデカー 1一イン一 1—ィル） ァミノ、 （ゥ ンデカ一 1 0 f ンー 1 ノレ）アミノ、（ドデカ一 1一イン一 1—ィル）ァミノ、 (ドデカー 1 1一イン一 1一ィル） ァミノ、 （トリデカー 1—イン— 1一ィル） ァ ミノ、 （トリデカー 1 2—イン一 1—ィル） ァミノ、 （テトラデカ一 1—イン一 1 一ィル） ァミノ、 （テトラデカー 1 3—イン一 1一ィル） ァミノ、 （ペンタデカー 1一イン一 1—ィノレ） ァミノ、 （ペンタデ力一 1 4一イン一 1 ル） ァミノ等の C 2〜C 1 5の直鎖状又は分枝鎖状の N—アルキニルーアミノ基が挙げられる。
「N—シクロアルキル一ァミノ基」 としては、 例えば、 シクロプロピルァミノ、 シクロブチノレアミノ、 シク口ペンチルアミノ、 シク口へキシノレアミノ、 シク口へ プチルァミノ、 シクロォクチルァミノ等の C 3〜C 8の N—シクロアルキル一アミ ノ基が挙げられる。
「N—シクロアルキル一アルキル—アミノ基」 としては、 例えば、 （シクロプロピ ルメチル） ァミノ、 （ 1ーシクロプロピルェチ /レ） ァミノ、 （2—シクロプロピル ェチル) ァミノ、 ( 3—シクロプロピルプロピル) ァミノ、 ( 4—シクロプロピル プチル） ァミノ、 （5—シクロプロピルペンチル） ァミノ、 （6—シクロプロピル へキシル） ァミノ、 (シクロブチルメチル) ァミノ、 (シク口ペンチルメチル) ァ ミノ、 (シクロブチルメチル) ァミノ、 (シク口ペンチルメチル) ァミノ、 （シクロ へキシルメチル） ァミノ、 ( 2—シク口へキシルェチル) ァミノ、 ( 3—シク口へ キシルプロピル） ァミノ、 （4—シクロへキシルプチル） ァミノ、 (シク口へプチ ルメチル） ァミノ、 （シクロォクチルメチ Λ^) ァミノ、 （6—シクロォクチノレへキ シル） アミノ等の C 4〜C 1 4の Ν—シクロアルキル一アルキル一ァミノ基が挙げ られる。
「N—ァリールーァミノ基」 としては、 例えば、 フエニルァミノ、 1—ナフチル ァミノ、 2一ナフチルァミノ、 アントリルアミノ、 フエナントリルァミノ、 ァセ ナフチレニルァミノ等の C 6〜C 1 4の N—モノーアリールァミノ基が挙げられる c
「N—ァラルキルーァミノ基」 としては、 例えば、 ペンジノレアミノ、 ( 1—ナフチ ルメチル） ァミノ、 （2—ナフチルメチル） ァミノ、 （アントラセニルメチル） ァ ミノ、 (フエナントレニルメチル) ァミノ、 （ァセナフチレニルメチル） ァミノ、
(ジフエニルメチル） ァミノ、 （1—フエネチル） ァミノ、 （2—フエネチル） ァ ミノ、 （1一 （1一ナフチル） ェチル） ァミノ、 （1— ( 2—ナフチル） ェチル） ァミノ、 （2— （1—ナフチル） ェチル） ァミノ、 （2— （2—ナフチル） ェチル） ァミノ、 （3—フエニルプロピル） ァミノ、 （3— （1一ナフチル） プロピル） ァ ミノ、 （3— （2—ナフチル） プロピル） ァミノ、 （4一フエニルブチル） ァミノ、
( 4 - ( 1一ナフチル) ブチル） ァミノ、 ( 4 - ( 2—ナフチル) ブチル） ァミノ、
( 5—フヱ-ルペンチル） ァミノ、 （5— ( 1—ナフチル） ペンチル） ァミノ、 （5 - ( 2—ナフチル） ペンチル) ァミノ、 （6—フエ二ルへキシル） ァミノ、 ( 6―
( 1一ナフチル) へキシル） ァミノ、 ( 6 - ( 2—ナフチル) へキシル） ァミノ等 の C 7〜C i 6の N—ァラルキル一ァミノ基が挙げられる。
「N, N—ジ （炭化水素） ーァミノ基」 としては、 「ァミノ基」 の 2つの水素原子 力 「炭化水素基」で置換された基が挙げられ、例えば、 N， N—ジメチルァミノ、 N, N—ジェチルァミノ、 N—ェチル一N—メチルァミノ、 N， N—ジ一 n—プ 口ピルァミノ、 N, N—ジィソプロピルァミノ、 N—ァリル一N—メチルァミノ、 N— (プロパー 2—イン _ 1一^ fル） —N—メチルァミノ、 N, N—ジシク口へ キシルァミノ、 N—シクロへキシルー N—メチルァミノ、 N—シクロへキシルメ チルァミノー N—メチルァミノ、 N， N—ジフエニルァミノ、 N—メチノレー N— フエニノレアミノ、 N， N—ジベンジルァミノ、 N—べンジルー N—メチ ァミノ 等の基が挙げられる。
「Ν—へテロ環ーァミノ基」 としては、 「ァミノ基」 の 1つ水素原子が、 「ヘテロ 環基」 で置換された基が挙げられ、 例えば、 （3—ピロリジニル） ァミノ、 （4一 ピベリジ-ル） ァミノ、 ( 2—テトラヒ ドロビラニル) ァミノ、 （3—インドリニ ル） ァミノ、 （4一クロマニル） ァミノ、 （3—チェニル） ァミノ、 （3—ピリジル） ァミノ、 （3—キノリル） ァミノ、 （5—インドリル） ァミノ等の基が挙げられる。
「Ν—炭化水素一 Ν—ヘテロ環ーァミノ基」 としては、 「ァミノ基」 の 2つの水素 原子が、 「炭化水素基」 及び 「ヘテロ環基」 で 1つずつ置換された基が挙げられ、 例えば、 Ν—メチルー Ν— （4ーピペリジニル） ァミノ、 Ν— ( 4—クロマニル） —Ν—メチルァミノ、 Ν—メチルー Ν— ( 3—チェニル) ァミノ、 Ν—メチル一 N— （3—ピリジル） ァミノ、 N—メチルー N— ( 3—キノリル） ァミノ等の基 が挙げられる。
「ァシルーアミノ基」 としては、 「ァミノ基」 の 1つの水素原子が、 「ァシル基」 で置換された基が挙げられ、 例えば、 ホルミルアミノ基、 グリオキシロイルアミ ノ基、 チォホルミルアミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 チォカルバモイルァミノ 基、スルファモイルァミノ基、スルフイナモイルァミノ基、力ルポキシァミノ基、 スルホアミノ基、 ホスホノアミノ基、 及び下記式：
a4 a4
N— C— O- -R:
(ω- 1 D) I II (ω— 2D)
H o
O CO CHMM
a4 a4 O CH (ω— 3D) (ω— 4D)
NHI
o
Figure imgf000054_0001
N— S——R; a4
I II (ω- 21 D)
H O
(式中、 Ra4及び Rb4は、 同一又は異なって、 置換基を有していてもよい炭化水 素基、 又は置換基を有していてもよいへテロ環基を表すか、 あるいは Ra4及び R b4がー緒になって、 それらが結合している窒素原子と共に、 置換基を有していて もよい環状アミノ基を表す） で表される基が挙げられる。 上記 「ァシルーアミノ基」 の定義において、
式 （ω— 1D) で表される基の中で、 Ra4が炭化水素基である基を 「炭化水素一 力ルポ二ルーアミノ基」、 Ra4がへテロ環基である基を 「ヘテロ環一力ルポニル —ァミノ基」 と称する。
式 （co_2D) で表される基の中で、 Ra4が炭化水素基である基を 「炭化水素一 ォキシ一カルボ二ルーアミノ基」、 Ra4がへテロ環基である基を 「ヘテロ環ーォ キシ一力ルポ二ルーアミノ基」 と称する。
式 （ω_3ϋ) で表される基の中で、 Ra4が炭化水素基である基を 「炭化水素一 カルボ二ルー力ルポ二ルーアミノ基」、 Ra4がへテロ環基である基を 「ヘテロ環 一カルボ二ルー力ルポ二ルーアミノ基」 と称する。
式 （ω— 4D) で表される基の中で、 Ra4が炭化水素基である基を 「炭化水素一 ォキシ一力ルポニル一カルボ二ルーアミノ基」、 Ra4がへテロ環基である基を「へ テロ環一ォキシ—力ルポ二ルー力ルポ-ルーアミノ基」 と称する。
式 （co— 5D) で表される基の中で、 Ra4が炭化水素基である基を 「炭化水素一 スルファニルー力ルポ二ルーアミノ基」、 Ra4がへテロ環基である基を 「ヘテロ 環一スノレファニル一カノレポニノレーアミノ基」 と称する。
式 （ω_6ϋ) で表される基の中で、 Ra4が炭化水素基である基を 「炭化水素一 チォカルボ二ルーァミノ基」、 Ra4がへテロ環基である基を 「ヘテロ環一チォカ ルポ二ルーアミノ基」 と称する。
式 （ω— 7D) で表される基の中で、 Ra4が炭化水素基である基を 「炭化水素一 ォキシ一チォカルポ-ルーァミノ基」、 Ra4がへテロ環基である基を 「ヘテロ環 一ォキシ一チォ力ルポ二ルーアミノ基」 と称する。
式 （ω— 8D) で表される基の中で、 Ra4が炭化水素基である基を 「炭化水素一 スルファニルーチォカルボ二ルーアミノ基」、 Ra4がへテロ環基である基を 「へ テロ環ースルファニルーチォカルポ-ルーアミノ基」 と称する。
式 （ω— 9D) で表される基の中で、 R a 4が炭化水素基である基を 「N—炭化水 素一力ルバモイル基」、 Ra4がへテロ環基である基を 「N—へテロ環—カルバモ ィルーアミノ基」 と称する。
式（ω_ 10D)で表される基の中で、 Ra4及ぴ1^4が炭化水素基である基を「 ， N—ジ （炭化水素） 一力ルバモイルーアミノ基」、 R a 4及び Rb 4がへテロ環基で ある基を 「N， N—ジ （ヘテロ環） 一力ルバモイルーアミノ基」、 Ra4が炭化水 素基であり Rb4がへテロ環基である基を 「N—炭化水素一 N—へテロ環一力ルバ モイルーアミノ基」、 Ra4及ぴ Rb4がー緒になって、 それらが結合している窒素 原子と共に環状アミノ基である基を 「環状アミノーカルボ-ルーアミノ基」 と称 する。
式 （co— 11D) で表される基の中で、 Ra4が炭化水素基である基を 「N—炭化 水素一チォカルバモイルーアミノ基」、 Ra4がへテロ環基である基を 「N—へテ 口環一チォカルバモイルーアミノ基」 と称する。
式（ω_ 12D)で表される基の中で、 Ra4及び Rb4が炭化水素基である基を「Ν， Ν—ジ （炭化水素） 一チォカルバモイルーアミノ基」、 R a 4及ぴ Rb 4がへテロ環 基である基を 「N， N—ジ （ヘテロ環） 一チォ力ルバモイルーアミノ基」、 Ra4 が炭化水素基であり Rb 4がへテロ環基である基を 「N—炭化水素 _N—へテロ環 —チォ力ルバモイルーアミノ基」、 Ra4及ぴ Rb4が一緒になつて、 それらが結合 している窒素原子と共に環状アミノ基である基を 「環状アミノーチォカルボニル ーァミノ基」 と称する。
式 （co_13D) で表される基の中で、 Ra4が炭化水素基である基を 「N—炭化 水素ースルファモイルーアミノ基」、 Ra4がへテロ環基である基を 「N—ヘテロ 環一スルファモイルーアミノ基」 と称する。
式（ω— 14D)で表される基の中で、 Ra4及び Rb4が炭化水素基である基を「ジ (炭化水素） スルファモイルーアミノ基」、 Ra4及ぴ尺134がへテロ環基である基 を 「N， N—ジ （ヘテロ環） スルファモイルーアミノ基」、 Ra4が炭化水素基で あり Rb4がへテロ環基である基を 「N—炭化水素一 N—へテロ環ースルファモイ ルーアミノ基」、 Ra4及ぴ ^がー緒になって、 それらが結合している窒素原子 と共に環状アミノ基である基を「環状アミノースルホ-ルーアミノ基」と称する。 式 （ω— 15D) で表される基の中で、 Ra4が炭化水素基である基を 「N—炭化 水素一スルフイナモイルーアミノ基」、 Ra4がへテロ環基である基を 「N—へテ 口環一スルフイナモイルーアミノ基」 と称する。 ；式 （to— 16 D) で表される基 の中で、 Ra4及ぴ Rb4が炭化水素基である基を 「N， N—ジ （炭化水素） ースル フイナモイル一ァミノ基」、 Ra4及ぴ!^4がへテロ環基である基を 「N， N—ジ
(ヘテロ環） 一スルフイナモイルーアミノ基」、 R a 4が炭化水素基であり Rb 4が ヘテロ環基である基を 「N—炭化水素— N—ヘテロ環一スルフイナモイルーアミ ノ基」、 Ra4及ぴ Rb4が一緒になって、 それらが結合している窒素原子と共に環 状ァミノ基である基を 「環状アミノースルフィ二ル一ァミノ基」 と称する。
式 （ω— 17D) で表される基の中で、 Ra4が炭化水素基である基を 「炭化水素 —ォキシースルホニル一ァミノ基」、 Ra4がへテロ環基である基を 「ヘテロ環一 ォキシースノレホニノレ一アミノ基」 と称する。
式 （ω— 18D) で表される基の中で、 Ra4が炭化水素基である基を 「炭化水素 ーォキシースルフィ二ル一ァミノ基」、 Ra4がへテロ環基である基を 「ヘテロ環 ーォキシースルフィエル一アミノ基」 と称する。
式（co— 19D)で表される基の中で、 Ra4及び R"が炭化水素基である基を「0， O， ージ （炭化水素） 一ホスホノーアミノ基」、 Ra4及ぴ!^4がへテロ環基であ る基を 「0， O' —ジ （ヘテロ環） 一ホスホノーアミノ基」、 Ra4が炭化水素基 であり R"がへテロ環基である基を 「O_炭化水素一 0， —ヘテロ環一ホスホノ ーァミノ基」 と称する。
式 （ω— 20D) で表される基の中で、 Ra4が炭化水素基である基を 「炭化水素 一スルホ二ルーアミノ基」、 Ra4がへテロ環基である基を 「ヘテロ環一スルホ二 ルーアミノ基」 と称する。
式 （co— 2 ID) で表される基の中で、 Ra4が炭化水素基である基を 「炭化水素 一スルフィ-ル一アミノ基」、 Ra4がへテロ環基である基を 「ヘテロ環一スルフ ィニル一アミノ基」 と称する。
上記式 （ω— 1D) 乃至 （co_21D) で表される基における 「炭化水素」 とし ては、 上記 「炭化水素基」 と同様の基が挙げられる。 例えば、 式 （ω— 1 D) で 表される 「炭化水素一力ルポ二ルーアミノ基」 としては、 アルキル一力ルポニル ーァミノ基、 アルケニルーカルボニル—アミノ基、 アルキニルーカルボ二ル一ァ ミノ基、 シクロアルキル一カルボ二ルーアミノ基、 シクロアルケニル—カルボ二 ル―ァミノ基、 シクロアルカンジェニル—力ルポ二ルーアミノ基、 シクロアルキ ルーアルキル一力ルポ二ル―ァミノ基等の脂肪族炭化水素一カルボ二ルーアミノ 基；ァリール一力ルポ二ル―ァミノ基；ァラルキル一力ルポ-ルーアミノ基；架 橋環式炭化水素一カルボ二ルーアミノ基；スピロ環式炭化水素一力ルポ二ルーァ ミノ基；テルペン系炭化水素一力ルポ二ルーアミノ基が挙げられる。以下、式（ω — 2 D) 乃至 （ω— 2 1 D) で表される基も同様である.。
上記式 （ω— 1 D) 乃至 （C0—2 1 D) で表される基における 「ヘテロ環」 とし ては、 上記 「ヘテロ環基」 と同様の基が挙げられる。 例えば、 式 （ω— 1 D) で 表される 「ヘテロ環一力ルポ二ルーアミノ基」 としては、 例えば、 単環式へテロ ァリール一力ルポ二ル―ァミノ基、 縮合多環式へテロァリール一力ルポ二ル―ァ ミノ基、 単環式非芳香族へテロ環一力ルポ二ルーアミノ基、 縮合多環式非芳香族 ヘテロ環一カルボ二ルーアミノ基が挙げられる。 以下、 式 （ω— 2 D) 乃至 （ω
- 2 I D) で表される基も同様である。
上記式 （ω— 1 0 D) 乃至 （co— 1 6 D) で表される基における 「環状ァミノ」 としては、 上記 「環状アミノ基」 と同様の基が挙げられる。
「ジ（ァシル） ーァミノ基」 としては、 「ァミノ基」 の 2つの水素原子が、上記「置 換基を有していてもよい」 の 「置換基」 の定義における 「ァシル基」 で置換され た基が挙げられ、 例えば、 ジ （ホルミル） ーァミノ基、 ジ （ダリオキシロイル） ーァミノ基、 ジ （チォホルミル） ーァミノ基、 ジ （カルパモイル） ーァミノ基、 ジ （チォ力ルバモイル） ーァミノ基、 ジ （スルファモイル） ーァミノ基、 ジ （ス ルフイナモイル） ーァミノ基、 ジ （カルボキシ） ーァミノ基、 ジ （スルホ） ーァ ミノ基、 ジ （ホスホノ） ーァミノ基、 及ぴ下記式：
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0002
(式中、 尺^及ぴ ^は、 同一又は異なって、 水素原子、置換基を有していても よい炭化水素基、 又は置換基を有していてもよいへテロ環基を表すか、 あるいは R a 5及ぴ Rb 5が一緒になって、それらが結合している窒素原子と共に、置換基を 有していてもよい環状アミノ基を表す） で表される基があげられる
上記 「ジ （ァシル） ーァミノ基」 の定義において、
式 （ω— 1 E) で表される基で、 Ra5が炭化水素基である基を 「ビス （炭化水素 一力ルポニル） ーァミノ基」、 R a 5がへテロ環基である基を 「ビス （ヘテロ環一 カルボニル） ーァミノ基」 と称する。
式 （ω— 2E) で表される基で、 Ra5が炭化水素基である基を 「ビス （炭化水素 —ォキシ一力 ボニル） —ァミノ基」、 Ra5がへテロ環基である基を 「ビス （へ テロ環一ォキシ一力ルポニル） ーァミノ基」 と称する。
式 （co_3E) で表される基で、 Ra5が炭化水素基である基を 「ビス （炭化水素 —カルボニル一カルボニル） ーァミノ基」、 Ra5がへテロ環基である基を 「ビス (ヘテロ環一カルボ二ルー力ルポニル） 一ァミノ基」 と称する。
式 （ 一 4E) で表される基で、 Ra5が炭化水素基である基を 「ビス （炭化水素 一ォキシ一カルボ-ルーカルボニル） ーァミノ基」、 R a 5がへテロ環基である基 を「ビス （ヘテロ環 ォキシ一力ルポニル一力ルポニル） ーァミノ基」 と称する。 式 （ω— 5E) で表される基で、 Ra5が炭化水素基である基を 「ビス （炭化水素 —スルファニルーカルボニル） ーァミノ基」、 R a 5がへテロ環基である基を 「ビ ス （ヘテロ環一スルファニルーカルボニル） ーァミノ基」 と称する。
式 （ω— 6E) で表される基で、 Ra5が炭化水素基である基を 「ビス （炭化水素 —チォカルボ-ル） —ァミノ基」、 Ra 5がへテロ環基である基を 「ビス （ヘテロ 環ーチォカルボニル） ーァミノ基」 と称する。
式 （ω_7Ε) で表される基で、 Ra5が炭化水素基である基を 「ビス （炭化水素 一ォキシーチォカルボニル） ーァミノ基」、 Ra5がへテロ環基である基を 「ビス (ヘテロ環一ォキシーチォカルボ-ル） 一ァミノ基」 と称する。
式 （ω— 8E) で表される基で、 Ra5が炭化水素基である基を 「ビス （炭化水素 ースルファニルーチォカルボニル） ーァミノ基」、 Ra 5がへテロ環基である基を
「ビス （ヘテロ環一スルファニルーチォカルポ-ル） 一ァミノ基」 と称する。 式 （o _9E) で表される基で、 R a 5が炭化水素基である基を 「ビス （N—炭化 水素一力ルバモイル） ァミノ基」、 Ra 5がへテロ環基である基を 「ビス （N—へ テロ環—力ルバモイル） ーァミノ基」 と称する。
式 （ω— 10 Ε) で表される基で、 Ra5及び R¾5が炭化水素基である基を 「ビス [N， N—ジ （炭化水素） 一力ルバモイル] ーァミノ基」、 ^及ぴ尺^がへテ 口環基である基を「ビス [N， N—ジ（ヘテロ環） 一力ルバモイル]—ァミノ基」、 Ra5が炭化水素基であり Rb5がへテロ環基である基を 「ビス （N—炭化水素 _N 一へテロ環一力ルバモイル） ーァミノ基」、 Ra5及び Rb5が一緒になつて、 それ らが結合している窒素原子と共に環状アミノ基である基を 「ビス （環状アミノー カルボニル） 一ァミノ基」 と称する。
式 （ω—l IE) で表される基で、 Ra5が炭化水素基である基を 「ビス （N—炭 化水素一チォカルバモイル） ーァミノ基」、 R a 5がへテロ環基である基を 「ビス
(N—へテロ環一チォカルバモイル） ーァミノ基」 と称する。
式 （ 一 12E) で表される基で、 R a 5及ぴ 135が炭化水素基である基を 「ビス
[N， N—ジ （炭化水素） —チォカルパモイル] —ァミノ基」、 Ra5及び Rb5が ヘテロ環基である基を 「ビス [N, N—ジ （ヘテロ環） 一チォカルバモイル] 一 ァミノ基」、 Ra5が炭化水素基であり Rb5がへテロ環基である基を 「ビス （N— 炭化水素— N—へテロ環一チォカルバモイル） —ァミノ基」、 Ra5及ぴ Rb5が一 緒になって、 それらが結合している窒素原子と共に環状アミノ基である基を 「ビ ス （環状ァミノ一チォカルボニル） ーァミノ基」 と称する。
式 （ω— 13E) で表される基で、 Ra5が炭化水素基である基を 「ビス （N—炭 化水素—スルファモイル) ーァミノ基」、 Ra5がへテロ環基である基を 「ビス （N —ヘテロ環一スルファモイル） 一ァミノ基」 と称する。
式 （ω_14Ε) で表される基で、 Ra5及ぴ Rb5が炭化水素基である基を 「ビス [N， N—ジ （炭化水素） ースルファモイル] ーァミノ基」、 Ra5及び Rb5がへ テロ環基である基を 「ビス [N， N—ジ （ヘテロ環） 一スルファモイル] 一アミ ノ基」、 Ra5が炭化水素基であり Rb5がへテロ環基である基を 「ビス （N—炭化 水素一 N—へテロ環—スルファモイル） —ァミノ基」、 R a 5及ぴ Rb 5が一緒にな つて、 それらが結合している窒素原子と共に環状アミノ基である基を 「ビス （環 状アミノースルホニル） 一ァミノ基」 と称する。
式 （ω_15Ε) で表される基で、 Ra5が炭化水素基である基を 「ビス （N—炭 化水素一スルフイナモイル) ーァミノ基」、 Ra 5がへテロ環基である基を 「ビス
(N—ヘテロ環一スルフイナモイル） 一ァミノ基」 と称する。
式 （ω— 16E) で表される基で、 Ra5及び Rb5が炭化水素基である基を 「ビス [N, N—ジ （炭化水素） 一スルフイナモイル] —ァミノ基」、 尺^及ぴ尺^が ヘテロ環基である基を 「ビス [N， N—ジ （ヘテロ環） 一スルフイナモイル] 一 ァミノ基」、 Ra5が炭化水素基であり Rb5がへテロ環基である基を 「ビス （N— 炭化水素一 N—へテロ環—スルフイナモイル） ーァミノ基」、 Ra5及び Rb5がー 緒になって、 それらが結合している窒素原子と共に環状アミノ基である基を 「ビ ス （環状アミノースルフィニル） 一ァミノ基」 と称する。
式 （ω— 17E) で表される基で、 Ra5が炭化水素基である基を 「ビス （炭化水 素ーォキシースルホニルー） ァミノ基」、 Ra5がへテロ環基である基を 「ビス （へ テロ環ーォキシースルホニル） ーァミノ基」 と称する。
式 （ω— 18E) で表される基で、 Ra5が炭化水素基である基を 「ビス （炭化水 素一ォキシースルフィニル） ーァミノ基」、 Ra5がへテロ環基である基を 「ビス (ヘテロ環一ォキシ一スルフィエル） ーァミノ基」 と称する。
式 （ω— 19 Ε) で表される基で、 Ra5及び Rb5が炭化水素基である基を 「ビス [O, O' —ジ （炭化水素） 一ホスホノ] —ァミノ基」、 Ra5及び Rb5がへテロ 環基である基を 「ビス [0， O' —ジ （ヘテロ環） 一ホスホノ] ーァミノ基」、 R a5が炭化水素基であり Rb5がへテロ環基である基を 「ビス （◦一炭化水素— 0， 一へテロ環一ホスホノ） 一ァミノ基」 と称する。
式 （ω— 20E) で表される基で、 Ra5が炭化水素基である基を 「ビス （炭化水 素一スルホニル） 一ァミノ基」、 Ra5がへテロ環基である基を 「ビス （ヘテロ環 —スルホニル） 一ァミノ基」 と称する。
式 （co_21 E) で表される基で、 Ra5が炭化水素基である基を 「ビス （炭化水 素一スルフィエル） 一ァミノ基」、 Ra5がへテロ環基である基を 「ビス （ヘテロ 環一スルフィニル） ーァミノ基」 と称する。
上記式 （ω— 1 E) 乃至 （ω— 21 E) で表される基における 「炭化水素」 とし ては、 上記 「炭化水素基」 と同様の基が挙げられる。 例えば、 式 （co— l E ) で 表される 「ビス （炭化水素一カルボニル） ーァミノ基」 としては、 ビス （アルキ ルーカルボニル） ーァミノ基、 ビス （ァルケ二ルーカルボニル） ーァミノ基、 ビ ス (アルキニルーカルボニル) ーァミノ基、 ビス (シク口アルキル—カルボニル) —ァミノ基、 ビス （シクロアルケ二ルーカルボニル） ーァミノ基、 ビス （シクロ アルカンジェニルーカルボニル） 一ァミノ基、 ビス （シクロアルキル一アルキル 一カルボエル） ーァミノ基等のビス （脂肪族炭化水素一カルボニル） ーァミノ基； ビス （ァリール一カルボニル） 一ァミノ基； ビス （ァラルキル—カルボニル） 一 アミノ基； ビス （架橋環式炭化水素一力ルポ-ル） ーァミノ基； ビス （スピロ環 式炭化水素一力ルポニル） 一ァミノ基；ビス （テルペン系炭化水素一カルボニル） ーァミノ基が挙げられる。 以下、 式 （ 一 2 E) 乃至 （ω— 2 1 E) で表される 基も同様である。
上記式 （ 一 1 E ) 乃至 （ω— 2 1 E) で表される基における 「ヘテロ環」 とし ては、 上記 「ヘテロ環基」 と同様の基が挙げられる。 例えば、 式 （ω— 1 E ) で 表される 「ビス （ヘテロ環一カルボニル） ーァミノ基」 としては、 例えば、 ビス (単環式へテロァリール一カルボニル） ーァミノ基、 ビス （縮合多環式へテロァ リール一力ルポ-ル） ーァミノ基、 ビス （単環式非芳香族へテロ環一力ルポニル） アミノ基、 ビス （縮合多環式非芳香族へテロ環—カルボニル） ーァミノ基が挙げ られる。 以下、 式 （ω— 2 Ε) 乃至 （ω _ 2 1 Ε) で表される基も同様である。 上記式 （ω— 1 0 Ε ) 乃至 （co— 1 6 E) で表される基における 「環状ァミノ」 としては、 上記 「環状アミノ基」 と同様の基が挙げられる。
上記 「ァシルーアミノ基」 及ぴ 「ジ （ァシル） ーァミノ基」 を総称して、 「ァシル 置換アミノ基」 と称する。 また、 上記 「： N—炭化水素一ァミノ基」、 「N， N—ジ (炭化水素） —ァミノ基」、 「N—ヘテロ環ーァミノ基」、 「N—炭化水素一 N—へ テロ環—アミノ基」、 「環状ァミノ基」、 「ァシルーアミノ基」、 及ぴ 「ジ （ァシル） —ァミノ基」 を総称して、 「置換アミノ基」 と称する。
以下、 上記一般式 （I ) で表される化合物について具体的に説明する。 上記一般式 （I ) において、 Aとしては、 水素原子又はァセチル基を挙げること ができ、 好適には水素原子である。
環 Zの定義における 「式一 O— A (式中、 Aは上記定義と同義である） 及び式一 C O NH- E (式中、 Eは上記定義と同義である） で表される基の他にさらに置 換基を有していてもよいアレーン」 の 「ァレーン」 としては、 単環式又は縮合多 環式芳香族炭化水素が挙げられ、 例えば、 ベンゼン環、 ナフタレン環、 アンラセ ン環、 フヱナントレン環、 ァセナフチレン環等が挙げられる。 好適には、 ベンゼ ン環、 ナフタレン環等の c 6〜c 1 0のァレーンであり、 さらに好適には、 ベンゼ ン環及びナフタレン環であり、 最も好適には、 ベンゼン環である。
上記環 Zの定義における 「式一 O— A (式中、 Aは上記定義と同義である） 及び 式一C O NH—E (式中、 Eは上記定義と同義である） で表される基の他にさら に置換基を有していてもよいアレーン」 の 「置換基」 としては、 上記 「置換基を 有していてもよい」 の定義における 「置換基」 と同様の基が挙げられる。 該置換 基のアレーン上での置換位置は特に限定されない。 また、 該置換基が 2個以上存 在する場合、 それらは同一であっても異なっていてもよい。
上記環 Zの定義における 「式一 O— A (式中、 Aは上記定義と同義である） 及び 式一 C O NH— E (式中、 Eは上記定義と同義である） で表される基の他にさら に置換基を有していてもよいアレーン」 力 S 「式一 O— A (式中、 Aは上記定義と 同義である） 及ぴ式一C O NH— E (式中、 Eは上記定義と同義である） で表さ れる基の他にさらに置換基を有していてもよいベンゼン環」 である場合、 好適に は、 「式— O— A (式中、 Aは上記定義と同義である） 及ぴ式一 C O NH— E (式 中、 Eは上記定義と同義である） で表される基の他に更に 1ないし 3個の置換基 を有するベンゼン環」 であり、 更に好適には、 「式一 O— A (式中、 Aは上記定義 と同義である） 及び式一 C O NH— E (式中、 Eは上記定義と同義である） で表 される基の他に更に 1個の置換基を有するベンゼン環」 である。 このとき、 該置 換基としては、 好適には、 下記 「置換基群 γ— l z」 から選択される基であり、 更に好適には、ハロゲン原子及び t e r t _ブチル基 〔（1， 1ージメチル） ェチ ル基〕 であり、 最も好適には、 ハロゲン原子である。
[置換基群 γ— 1 ζ ] ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 メ ト キシ基、 メチル基、 イソプロピル基、 t e r t—ブチル基、 1， 1， 3， 3—テ トラメチルプチル基、 2 _フエニルェテン一 1ーィル基、 2， 2 _ジシァノエテ ンー 1ーィル基、 2—シァノ一 2— (メ トキシカルボニル）ェテン一 1—ィル基、 2—力ルポキシ一 2—シァノエテン一 1—イノレ基、 ェチュル基、 フエ二ルェチ二 ル基、 （トリメチルシリル） ェチュル基、 トリフルォロメチル基、 ペンタフルォロ ェチル基、 フエニル基、 4一 （トリフルォロメチル） フエニル基、 4 _フルォロ フエニル基、 2， 4ージフルオロフェニル基、 2—フエネチル基、 1ーヒ ドロキ シェチル基、 1一 （メ トキシィミノ） ェチル基、 1一 [ (ベンジルォキシ） ィミノ] ェチル基、 2—チェニル基 〔チオフヱンー 2—ィル基〕、 3—チェニル基 〔チオフ ェンー 3—ィル基〕、 1 _ピロリル基 〔ピロール— 1ーィル基〕、 2—メチルチア ゾール一4—ィル基、 イミダゾ [ 1， 2— a ] ピリジン一 2—ィル基、 2 _ピリ ジル基 〔ピリジン一 2—ィル基〕、 ァセチル基、 イソブチリル基、 ピペリジノカル ポニル基、 4—ベンジルピペリジノカルポ-ル基、 （ピロール一 1—ィル） スルホ ニル基、 カルポキシ基、 メ トキシカルボ二ル基、 N— [ 3， 5—ビス （トリフノレ ォロメチノレ） フエニル] 力ルバモイル基、 N, N—ジメチルカルバモイル基.、 ス ルファモイル基、 N— [ 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] スルフ ァモイル基、 N， N _ジメチルスルファモイル基、 アミノ基、 N， N—ジメチル アミノ基、ァセチルァミノ基、ベンゾィルァミノ基、メタンスルホ -ルァミノ基、 ベンゼンスルホニルァミノ基、 3—フエ- ゥレイド基、 （3—フエニル） チォゥ レイド基、 （4一二トロフエニル） ジァゼ-ル基、 { [ 4一 （ピリジン一 2 fル） スルファモイル] フエエル) ジァゼニル基
上記環 Zの定義における 「式 _ 0— A (式中、 Aは上記定義と同義である） 及ぴ 式一 C O NH— E (式中、 Eは上記定義と同義である） で表される基の他にさら に置換基を有していてもよいアレーン」 が 「式一 O— A (式中、 Aは上記定義と 同義である） 及び式一 C O NH— E (式中、 Eは上記定義と同義である） で表さ れる基の他にさらに置換基を有していてもよいベンゼン環」 である場合、 該置換 基が 1個であり、 一般式 （I ) における環 Zを含む下記部分構造式 （I Z— 1 ) ：
Figure imgf000066_0001
が下記式 （I z— 2 )
Figure imgf000066_0002
で表される場合の R zの位置に存在することが最も好ましい。 このとき、 該置換 基を R zと定義することができる。 R zとしては、 好適には、 下記 「置換基群 γ— 2 ζ」 から選択される基であり、 更に好適には、 ハロゲン原子及び t e r t—ブ チル基であり、 最も好適には、 ハロゲン原子である。
[置換基群 γ— 2 z ] ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 メ トキシ基、 メチル 基、 イソプロピル基、 t e r t—ブチル基、 1， 1， 3， 3—テトラメチルプチ ル基、 2—フエ-ノレェテン一 1—ィル基、 2， 2—ジシァノエテン一 1 fル基、 2一シァノー 2— (メ トキシカルボ二ノレ) ェテン一 1—ィル基、 2—力ノレポキシ — 2—シァノエテン一 1ーィル基、ェチニル基、 フエ-ルェチニル基、 （トリメチ ルシリル） ェチニル基、 トリフルォロメチル基、 ペンタフルォロェチル基、 フエ -ル基、 4 _ (トリフルォロメチル） フエ-ル基、 4一フルオロフェニル基、 2， 4ージフノレオロフェニル基、 2—フヱネチノレ基、 1 —ヒドロキシェチレ基、 1 _
(メ トキシィミノ) ェチル基、 1— [ (ベンジルォキシ) ィミノ] ェチル基、 2— チェ-ル基、 3—チェ二ノレ基、 1—ピロリル基、 2—メチルチアゾールー 4ーィ ル基、 イミダゾ [ 1， 2— a ] ピリジン一 2—^ fル基、 2 _ピリジル基、 ァセチ ル基、 イソブチリノレ基、 ピペリジノカルボニル基、 4一ベンジルピペリジノカル ボニル基、 （ピロ一ルー 1 _ィル） スルホニル基、 カルポキシ基、 メ トキシカルポ ニル基、 N— [ 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエュル] カルパモイル基、 N, N—ジメチルカルバモイル基、 スルファモイル基、 N— [ 3， 5—ビス （ト リフルォロメチノレ) フエ二ノレ] スノレファモイノレ基、 , N—ジメチルスノレファモ ィル基、 アミノ基、 N， N—ジメチルァミノ基、 ァセチルァミノ基、 ベンゾィル アミノ基、 メタンスルホニルァミノ基、 ベンゼンスルホ -ルァミノ基、 3—フエ ニルウレイド基、 （3—フエニル） チォウレイド基、 （4一二トロフエニル） ジァ ゼニル基、 { [ 4一 （ピリジン一 2—ィル） スルファモイル] フエ二ル} ジァゼ二 ル基
上記環 Zの定義における 「式 _ 0— A (式中、 Aは上記定義と同義である） 及び 式一 C O NH— E (式中、 Eは上記定義と同義である） で表される基の他に更に 置換基を有していてもよいアレーン」 力 S 「式一 0— A (式中、 Aは上記定義と同 義である） 及び式一 C O NH— E (式中、 Eは上記定義と同義である） で表され る基の他に更に置換基を有していてもよいナフタレン環」である場合、好適には、 ナフタレン環である。
環 Zの定義における 「式 _ 0 _ A (式中、 Aは上記定義と同義である） 及び式一 C O NH— E (式中、 Eは上記定義と同義である） で表される基の他にさらに置 換基を有していてもよいへテロアレーン」 の 「ヘテロァレーン」 としては、 環系 を構成する原子 （環原子） として、 酸素原子、 硫黄原子及ぴ窒素原子等から選択 されたヘテロ原子 1ないし 3種を少なくとも 1個含む単環式又は縮合多環式芳香 族複素環が挙げられ、 例えば、 フラン環、 チォフェン環、 ピロール環、 ォキサゾ ール環、 イソォキサゾール環、 チアゾール環、 イソチアゾール環、 イミダゾール 環、 ピラゾール環、 1， 2， 3—ォキサジァゾール環、 1 , 2 , 3—チアジアゾ ール環、 1， 2， 3—トリアゾール環、 ピリジン環、 ピリダジン環、 ピリミジン 環、 ピラジン環、 1， 2， 3—トリアジン環、 1， 2， 4一トリアジン環、 1 H ーァゼピン環、 1， 4 _ォキセピン環、 1， 4一チアゼピン環、ベンゾフラン環、 イソべンゾフラン環、 ベンゾ 〔b〕 チォフェン環、 ベンゾ 〔c〕 チォフェン環、 インドール環、 2 H—イソインドール環、 1 H—インダゾール環、 2 H—インダ ゾール環、 ベンゾォキサゾール環、 1 , 2 _ベンゾイソォキサゾール環、 2， 1 一べンゾイソォキサゾール環、 ベンゾチアゾール環、 1， 2—べンゾイソチアゾ ール環、 2， 1一べンゾイソチアゾール環、 1， 2， 3—べンゾォキサジァゾー ル環、 2 , 1， 3—べンゾォキサジァゾ一/レ環、 1， 2， 3 _ベンゾチアジアゾ ール環、 2， 1， 3—べンゾチアジアゾール環、 1 H—ベンゾトリァゾール環、 2 H—ベンゾトリアゾール環、 キノリン環、 イソキノリン環、 シンノリン環、 キ ナゾリン環、 キノキサリン環、 フタラジン環、 ナフチリジン環、 1 H—1 , 5— ベンゾジァゼピン環、 力ルバゾール環、 α—力ルポリン環、 —力ルポリン環、 γ—力ルポリン環、 ァクリジン環、 フエノキサジン環、 フエノチアジン環、 フエ ナジン環、 フエナントリジン環、 フエナント口リン環、 チアントレン環、 インド リジン環、 フエノキサチイン環等の 5ないし 1 4員の単環式又は縮合多環式芳香 族複素環が挙げられる。 好適には、 5ないし 1 0員の単環式又は縮合多環式芳香 族複素環であり、 さらに好適には、 チオフヱン環、 ピリジン環、 インドール環、 及びキノキサリン環である。
上記環 Ζの定義における 「式一 Ο— Α (式中、 Aは上記定義と同義である） 及び 式一 C O NH— E (式中、 Eは上記定義と同義である） で表される基の他にさら に置換基を有していてもよいへテロアレーン」 の 「置換基」 としては、 上記 「置 換基を有していてもよい」 の定義における 「置換基」 と同様の基が挙げられる。 該置換基のへテロアレーン上での置換位置は特に限定されない。 また、 該置換基 が 2個以上存在する場合、 それらは同一であっても異なっていてもよい。
上記環 Zの定義における 「式一 O— A (式中、 Aは上記定義と同義である） 及び 式一 C O NH— E (式中、 Eは上記定義と同義である） で表される基の他にさら に置換基を有していてもよいへテロアレーン」の「置換基」 としては、好適には、 ハロゲン原子である。
Eの定義における 「2， 5—ジ置換フエニル基」 の 「置換基」 としては、 上記 「置 換基を有していてもよい」 の定義における 「置換基」 と同様の基が挙げられる。 上記 Eの定義における 「2， 5—ジ置換フヱニル基」 の好適な基の具体例として は、 下記 「置換基群 δ— l e」 に示す基が挙げられる。
[置換基群 δ— l e] 2， 5—ジメ トキシフヱニル基、 2—クロロー 5— （トリ フルォロメチル） フエニル基、 2， 5 _ビス （トリフルォロメチル） フエニル基、 2—フノレオロー 5— (トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ基、 2—ニトロ一 5— （ト リフルォロメチル) フエニル基、 2—メチル一 5— (トリフルォロメチル) フエ ニル基、 2—メ トキシー 5— （トリフルォロメチル） フエニル基、 2—メチルス ルファ二ルー 5— (トリフルォロメチル） フエニル基、 2— (1—ピロリジニル） 一 5— （トリフルォロメチル） フエニル基、 2—モルホリノー 5— （トリフノレオ ロメチル） フエニル基、 2， 5—ジクロロフェニル基、 2， 5 _ビス [(1， 1 - ジメチル） ェチル] フエュル基、 5 _ [( 1， 1ージメチル） ェチル] — 2—メ ト キシフエ二ノレ基、 4ーメ トキシビフエニノレー 3—ィル基、 2—プロモ一 5— (ト リフルォロメチル） フエ-ル基、 2— (2—ナフチルォキシ） 一 5— （トリフル ォロメチル） フエニル基、 2― (2, 4ージクロロフエノキシ) — 5— （トリフ ルォロメチル） フエニル基、 2— [4— (トリフルォロメチル） ピペリジン一 1 一ィル] — 5— (トリフノレオロメチノレ） フエニル基、 2— (2, 2， 2— トリフ ルォロエトキシ） 一 5— (トリフノレオロメチル) フエ-ル基、 2— （2—メ トキ シフエノキシ） 一 5— （トリフノレオロメチル） フエ二ノレ基、 2 - (4一クロ口一 3， 5—ジメチルフエノキシ） - 5 - (トリフルォロメチル) フエニル基、 2 - ピペリジノ一 5— (トリフルォロメチル) フエニル基、 2一 (4ーメチルフエノ キシ） 一 5— (トリフルォロメチル） フエニル基、 2— (4—クロロフエノキシ） - 5 - (トリフルォロメチル） フエニル基、 5—イソプロピル一 2—メチルフエ ニル基、 2, 5—ジエトキシフエニル基、 2， 5—ジメチルフエニル基、 5—ク ロロ _ 2—シァノ基、 5—ジェチノレスノレファモイルー 2—メ トキシフエ二ノレ基、
2—クロロー 5—二トロフエ-ノレ基、 2—メ トキシー 5— （フエ二ルカノレバモイ ル） フエニル基、 5—ァセチルアミノー 2—メ トキシフエ二ル基、 5—メ トキシ — 2—メチルフエニル基、 2， 5—ジブトキシフエ二ル基、 2， 5—ジイソペン チノレオキシ基、 5—カルパモイノレ _ 2—メ トキシフエュル基、 5— [ ( 1， 1—ジ メチル） プロピノレ] 一 2—フエノキシフエニル基、 2—へキシルォキシ _ 5—メ タンスルホニル基、 5 _ [ ( 2， 2—ジメチル） プロピオニル] 一 2—メチルフエ ニル基、 5—メ トキシー 2 _ ( 1 _ピロリル） フエニル基、 5—クロロー 2 _ ( p 一 トルエンスルホニル） フエニル基、 2—クロロー 5— ( p—トルエンスルホニ ル） フエニル基、 2一フルォロ一 5—メタンスルホニル基、 2—メ トキシ一 5一 フエノキシ基、 2—メ トキシー 5— ( 1—メチルー 1一フエニルェチル） フエュ ル基、 5—モルホリノ一 2—-トロフエニル基、 5—フルオロー 2— ( 1—イミ ダゾリル） フエニル基、 2—ブチルー 5—二トロフエニル基、 5 _ [ ( 1， 1—ジ メチル） プロピル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル基、 2—メ トキシ一 5—メチルフ ェニノレ基、 2， 5—ジフノレオロフェニル基、 2—べンゾイノレー 5—メチノレフェェ ル基、 2— ( 4—シァノフエノキシ） 一 5— (トリフルォロメチル） フエニル基、 2— （4ーメ トキシフエノキシ） 一 5— （トリフルォロメチル） フエニル基 上記 Eの定義における 「2， 5—ジ置換フエニル基」 としては、 更に好適には、 「2， 5—ジ置換フエ-ル基 （但し、 該置換基の少なくとも 1個はトリフルォロ メチル基である）」 であり、 特に更に好適には、 下記 「置換基群 δ— 2 e」 力 ら選 択される基であり、 最も好適には、 2， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ- ル基である。
[置換基群 δ— 2 e ] 2—クロロー 5— （トリフルォロメチル） フエ-ル基、 2 , 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル基、 2—フルオロー 5— （トリフノレオ ロメチル） フエエノレ基、 2—二トロー 5 _ (トリフノレオロメチル） フヱニノレ基、 2—メチルー 5— (トリフルォロメチル） フエニル基、 2—メ トキシ一 5— （ト リフルォロメチル) フエニル基、 2—メチルスルファュルー 5— （トリフルォロ メチル） フエニル基、 2— （1—ピロリジニル） 一 5— (トリフルォロメチル） フエニル基、 2—モルホリノ一 5— （トリフルォロメチル） フエニル基、 2—ブ 口モー 5— （トリフルォロメチル） フヱニル基、 2— （2—ナフチルォキシ） 一 5 - (トリフルォロメチル） フエニル基、 2 - ( 2 , 4ージクロロフエノキシ） 一 5— （トリフルォロメチル） フエニル基、 2— [ 4— (トリフルォロメチル） ピぺリジン一 1—ィノレ] 一 5— (トリフルォロメチル） フエ二ノレ基、 2— （2， 2， 2—トリフルォロエトキシ） 一 5— （トリフルォロメチル） フエニル基、 2 一 （2—メ トキシフエノキシ） 一 5— (トリフルォロメチル） フエニル基、 2— ( 4—クロ口一 3， 5—ジメチルフエノキシ） _ 5— （トリフルォロメチル） フ ェニル基、 2—ピペリジノー 5— （トリフルォロメチル） フエニル基、 2— （ 4 —メチルフエノキシ） 一 5— （トリフルォロメチル） フエニル基、 2 - ( 4ーク ロロフエノキシ） 一 5— （トリフルォロメチノレ） フエ-ノレ基、 2— （4一シァノ フエノキシ） 一 5— (トリフルォロメチル) フエニル基、 2― ( 4ーメ トキシフ エノキシ） 一 5— （トリフノレオロメチル） フエ二ノレ基
Eの定義における 「3， 5—ジ置換フエニル基」 の 「置換基」 としては、上記「置 換基を有していてもよい」 の定義における 「置換基」 と同様の基が挙げられる。 上記 Eの定義における 「3， 5—ジ置換フヱニル基」 の好適な基の具体例として は、 下記 「置換基群 δ— 3 e」 に示す基が挙げられる。
[置換基群 δ— 3 e ] 3 , 5 _ビス (トリフルォロメチル) フエニル基、 3， 5 ージクロロフェニル基、 3， 5 _ビス [ ( 1 ， 1一ジメチノレ） ェチル]フエニル基、 3—フルォロ一 5— (トリフノレオロメチノレ) フエニル基、 3—ブロモー 5— （ト リフルォロメチル) フエニル基、 3—メ トキシー 5— （トリフルォロメチル） フ ェニル基、 3 , 5—ジフルオロフェニル基、 3， 5—ジニトロフエュル基、 3， 5—ジメチルフエニル基、 3， 5—ジメ トキシフエ二ル基、 3， 5一ビス (メ ト キシカルポ-ル） フエニル基、 3—メ トキシカルポ二ルー 5— （トリフルォロメ チル） フエ-ル基、 3—カノレポキシ一 5— (トリフルォロメチノレ) フエニル基、 3， 5—ジカノレボキシフエ二ノレ基
上記 Eの定義における 「3， 5—ジ置換フエ-ル基」 としては、 更に好適には、 「3， 5—ジ置換フヱニル基 （但し、 該置換基の少なくとも 1個はトリフルォロ メチル基である）」 であり、 特に更に好適には、 下記「置換基群 δ _ 4 e」 から選 択される基であり、 最も好適には、 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ二 ル基である。
[置換基群 δ— 4 e ] 3， 5 _ビス （トリフルォロメチル） フヱニル基、 3—フ ルオロー 5— （トリフノレオロメチル） フエ二ノレ基、 3—ブロモ _ 5— . (トリフノレ ォロメチノレ） フエ二ノレ基、 3—メ トキシー 5— （トリフノレオロメチル） フエ二ノレ 基、 3—メ トキシカルボニル _ 5— （トリフルォロメチル） フエニル基、 3—力 ルポキシー 5 _ (トリフノレオロメチル） フエ-ノレ基
Eの定義における 「置換基を有していてもよい単環式若しくは縮合多環式へテロ ァリール基 （ただし、 該ヘテロァリール基が、 ①式 （I ) 中の一 C O NH—基に 直結する環がベンゼン環である縮合多環式へテロァリール基、 ②無置換のチアゾ ル— 2ーィル基、 及び③無置換のベンゾチアゾールー 2—ィル基である場合を 除く）」 の 「置換基」 としては、 上記 「置換基を有していてもよレ、」 の定義におけ る 「置換基」 と同様の基が挙げられる。 該置換基のへテロアリール基上での置換 位置は特に限定されない。 また、 該置換基が 2個以上存在する場合、 それらは同 一であっても異なっていてもよい。
上記 Eの定義における 「置換基を有していてもよい単環式若しくは縮合多環式へ テロアリール基」 の 「単環式へテロァリール基」 としては、 上記 「ヘテロ環基」 の定義における 「単環式へテロァリール基」 と同様の基が挙げられる。
上記 Eの定義における 「置換基を有していてもよい単環式若しくは縮合多環式へ テロアリール基」 の 「縮合多環式へテロァリール基」 としては、 上記 「ヘテロ環 基」 の定義における 「縮合多環式へテロァリール基」 と同様の基が挙げられる。 上記 Eの定義における 「置換基を有していてもよい単環式若しくは縮合多環式へ テロアリール基」 としては、 ①一般式 （I ) 中の一 C O N H—基に直結する環が ベンゼン環である縮合多環式へテロァリール基、 ②無置換のチアゾールー 2—ィ ル基、 及ぴ③無置換のベンゾチアゾールー 2—ィル基は除く。
上記 Eの定義における 「置換基を有していてもよい単環式若しくは縮合多環式へ テロアリール基」 の 「単環式若しくは縮合多環式へテロァリール基」 としては、 好適には、 5ないし 1 0員の単環式若しくは縮合多環式へテロァリール基であり、 このとき、 好適な基の具体例としては、 チアゾリル基、 チェニル基、 ピラゾリル 基、 ォキサゾリル基、 1， 3， 4ーチアジアゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジニ ル基、 ピラジュル基、 及びキノリル基である。
上記 Eの定義における 「置換基を有していてもよい単環式若しくは縮合多環式へ テロアリール基」 の 「単環式若しくは縮合多環式へテロァリール基」 としては、 更に好適には、 5員の単環式へテロァリール基であり、 特に更に好適には、 チア ゾリル基、 チェニル基、 ピラゾリル基、 ォキサゾリル基、 及び 1， 3， 4一チア ジァゾリル基であり、 最も好適には、 チアゾリル基である。
ここで、 上記 Eの定義における 「置換基を有していてもよい単環式若しくは縮合 多環式へテロァリール基」 としては、 「無置換のチアゾールー 2 _ィル基は除く」 ので、 該 「置換基を有していてもよい単環式若しくは縮合多環式へテロァリール 基」 としては、 最も好適には、 置換チアゾリル基である。
上記 Eの定義における 「置換基を有していてもよい単環式若しくは縮合多環式へ テロアリール基」 力 S 「置換チアゾリル基」 である場合、 好適には、 「モノ置換チア ゾールー 2—ィル基」、 及び 「ジ置換チアゾール— 2—ィル基」 であり、 更に好適 には、 「ジ置換チアゾールー 2—ィル基」 である。
上記 Eの定義における 「置換基を有していてもよい単環式若しくは縮合多環式へ テロアリール基」 力 S 「ジ置換チアゾールー 2—ィル基」 である場合、 特に更に好 適には、 下記 「置換基群 S— 5 e」 力 ら選択される基であり、 最も好適には、 4 一 [ ( 1， 1ージメチル) ェチル] - 5 - [ ( 2， 2ージメチル) プロピオニル] チアゾールー 2—ィル基である。
[置換基群 S _ 5 e ] 5—プロモー 4 _ [ ( 1， 1ージメチル） ェチル] チアゾー ルー 2—ィル基、 5—ブロモ _ 4一 (トリフノレオ口メチノレ) チアゾールー 2—ィ ル基、 5—シァノ一 4一 [ ( 1， 1ージメチル）ェチル]チアゾールー 2ーィル基、 5—メチルチアゾール一 2—ィル基、 4， 5—ジメチルチアゾールー 2—ィル基、 5—メチノレー 4一フエ二ノレチアゾーノレ一 2—ィノレ基、 5— （4—フノレオロフェニ ル） 一 4ーメチルチアゾールー 2—^ ル基、 4ーメチルー 5— [ 3— (トリフル ォロメチル) フエ二ノレ]チアゾーノレ一 2—ィノレ基、 4 - [ ( 1， 1ージメチル) ェ チノレ] — 5—ェチノレチアゾール _ 2—ィノレ基、 4一ェチル _ 5—フエ二ノレチアゾ 一ルー 2—^ fル基、 4—イソプロピル一 5 _フエ二ルチアゾールー 2—ィル基、 4—ブチルー 5—フエ二ルチアゾールー 2—ィル基、 4一 [ ( 1， 1ージメチル) ェチル] 一 5— [ ( 2 , 2—ジメチル） プロピオニル] チアゾールー 2—^ fル基、 4一 [ ( 1， 1—ジメチル） ェチル] ー 5— （エトキシカルボ二ノレ） チアゾールー 2—ィル基、 4 - [ ( 1 , 1ージメチル) ェチル] 一 5—ピペリジノチアゾールー 2一^ fル基、 4— [ ( 1， 1—ジメチル） ェチル] 一 5—モルホリノチアゾールー 2—ィル基、 4— [ ( 1 , 1ージメチル） ェチル] 一 5— （4—メチルビペラジン — 1一ィル） チアゾール— 2—ィル基、 4一 [ ( 1， 1ージメチル） ェチル] 一 5 一 （4—フエ-ルビペラジン一 1—ィノレ） チアゾール一 2—ィノレ基、 5—力ルポ キシメチルー 4—フエ二ルチアゾールー 2ーィル基、 4， 5—ジフエ二ノレチアゾ 一ノレ一 2—ィノレ基、 4一ペンジノレー 5—フエ二ノレチアゾーノレ _ 2—イノレ基、 5— フエニル一 4 - (トリフルォロメチノレ) チアゾール _ 2—ィル基、 5一ァセチノレ - 4一フヱニノレチアゾーノレ一 2ーィル基、 5一べンゾイノレー 4一フエ二ノレチアゾ 一ノレ一 2—ィノレ基、 5—ェトキシカノレポ二ノレ一 4—フエ二ノレチアゾーノレ一 2ーィ ル基、 5—ェトキシカルボニノレー 4一 (ペンタフノレオロフェニノレ） チアゾール一 2—ィル基、 5ーメチルカルバモイルー 4一フエ二ルチアゾーノレ一 2ーィル基、 5—ェチルカルバモイルー 4一フエ二ルチアゾールー 2—ィル基、 5ーィソプロ ピル力ルバモイルー 4一フエ二ルチアゾールー 2—ィル基、 5一 ( 2—フエニル ェチル） 力ルバモイルー 4—フエ二ルチアゾールー 2—ィル基、 5—エトキシカ ルポニル— 4 - (トリフルォロメチル） チアゾール _ 2—^ fル基、 5—力ルポキ シー 4一 [ ( 1， 1ージメチル） ェチル] チアゾールー 2—ィル基、 5— （ェトキ シカルポニル） メチル— 4—フエ二ルチアゾールー 2—ィル基、 5—カルポキシ - 4一フエ二ノレチアゾーノレ一 2ーィル基、 5—プロピノレカルバモイノレ一 4一フエ 二ノレチアゾーノレ一 2ーィノレ基
上記 Eの定義における 「置換基を有していてもよい単環式若しくは縮合多環式へ テロアリール基」 カ 「モノ置換チアゾール— 2—ィル基」 である場合、 好適な基 の具体例としては、 下記 「置換基群 δ— 6 e」 に示す基が挙げられる。
[置換基群 S _6 e] 4- [(1， 1ージメチル） ェチル] チアゾール一2—ィル 基、 4一フエ二ルチアゾールー 2—ィル基、 4一 [3， 5_ビス （トリフルォロ メチノレ） フエニル] チアゾール一 2—ィル基、 4 - (2, 4—ジクロロフエ二ノレ） チアゾールー 2—ィル基、 4_ (3， 4—ジクロ口フエニル） チアゾール _ 2— ィル基、 4 - [4 - (トリフルォロメチル) フエニル] チアゾールー 2—ィル基、 4― (2， 5—ジフルオロフヱ二ノレ) チアゾールー 2—ィル基、 4一 (4ーメ ト キシフエ二ノレ） チアゾーノレ一 2ーィル基、 4一 [3— (トリフルォロメチル) フ ェニル] チアゾール一 2—ィル基、 4 - (ペンタフノレオロフェニル） チアゾーノレ - 2—ィル基
上記一般式 （I) で表される化合物としては、 好適には、 「下記一般式 （X_l) で表される置換安息香酸誘導体」 以外の化合物である。
Figure imgf000075_0001
(式中、
R 1001は、 下記の一般式 （X—2) ：
Figure imgf000075_0002
または、 下記の一般式 （X— 3) 1009
Figure imgf000076_0001
(式中、 R1Q°3 R1QQ4および R1Q°5は各々独立に水素原子、 炭素数 1 6の アルキル基または炭素数 1 6のアルコキシ基であり、 R 1009および R1010は 各々独立に水素原子、 炭素数 1 6のアルキル基または炭素数 2 11のァシル 基を示す） であり ；
R1D°2は、水素原子、 置換されていてもよい炭素数 1 6の低級アルキル基、置 換されていてもよい炭素数 6 12のァリール基、 置換されていてもよい炭素数 4 11のへテロァリール基、 置換されていてもよい炭素数 7 14のァラルキ ル基、 置換されていてもよい炭素数 5 13のへテロァリールアルキル基を示す 、 あるいは炭素数 2 11のァシル基であり ；
χΐ°°ιは、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基を示す。） 上記一般式 （I) で表される化合物は塩を形成することができる。 薬理学的に許 容される塩としては、 酸性基が存在する場合には、 例えば、 リチウム塩、 ナトリ ゥム塩、 カリウム塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩等の金属塩、 又はアンモニ ゥム塩、 メチノレアンモニゥム塩、 ジメチルアンモニゥム塩、 トリメチルアンモニ ゥム塩、 ジシク口へキシルアンモニゥム塩等のアンモニゥム塩をあげることがで き、 塩基性基が存在する場合には、 例えば、 塩酸塩、 臭酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩等の鉱酸塩、 あるいはメタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 パ ラトールエンスルホン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩、 マレイン酸塩、 リンゴ酸塩、シユウ酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、安息香酸塩、 マンデル酸塩、 ケィ皮酸塩、 乳酸塩等の有機酸塩をあげることができる。 グリシ ンなどのアミノ酸と塩を形成する場合もある。本発明の医薬の有効成分としては、 薬学的に許容される塩も好適に用いることができる。
上記一般式 （I) で表される化合物又はその塩は、 水和物又は溶媒和物として存 在する場合もある。 本発明の医薬の有効成分としては、 上記のいずれの物質を用 いてもよい。 さらに一般式 （I ) で表される化合物は 1以上の不斉炭素を有する 場合があり、 光学活性体ゃジァステレオマーなどの立体異性体として存在する場 合がある。 本発明の医薬の有効成分としては、 純粋な形態の立体異性体、 光学対 掌体又はジァステレオマーの任意の混合物、 ラセミ体などを用いてもよい。 また、 一般式 （I ) で表される化合物が例えば 2—ヒドロキシピリジン構造を有 する場合、 その互変異性体 （ t a u t o m e r ) である 2—ピリ ドン構造として 存在する場合がある。 本発明の医薬の有効成分としては、 純粋な形態の互変異性 体又はそれらの混合物を用いてもよい。 また、 一般式 （I ) で表される化合物が ォレフィン性の二重結合を有する場合には、 その配置は Z配置又は E配置のいず れでもよく、 本発明の医薬の有効成分としてはいずれかの配置の幾何異性体又は それらの混合物を用いてもよい。
本発明の医薬の有効成分として一般式 （I ) に包含される化合物を以下に例示す るが、 本発明の医薬の有効成分は下記の化合物に限定されることはない。
なお、 下記表において用いられる略語の意味は下記の通りである。
M e ：メチル基、 E t ：ェチル基。
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LL
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ZlZ.0/e0df/X3d Z.S9£0l/£0 OAV
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CM O 寸 L
/ / O卜 0sAV
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00
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ZlZ.0/£0Jf/X3d .≤9εθΐ/£0 ΟΛΧ 28
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ZU0/£0dr/13d .S9C0l/C0 OAV αι cn 01 σι cn σι 〇 CD oo cn 0ΰ
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/ O2AV:/V>d卜 0K -
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/ OVεοA :/0一
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/ / O卜 0sAV
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寸 L LO
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00 00 00 00 00 oo 00
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1∞ ^ / / O卜 0sAV
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CO LO
CS!
AGd dT一
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218
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00 O CO 寸
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Zl.0/C0df/X3d .S9C0l/C0 OAV / / O卜 0sAV
下の反応工程式に示
第 2工程
脱保護、 官能基修飾 ける定義と同意義 ()1 しくは、 メチル基等の ； トキシメチル基等のアルコキシァ 基） を表し、 R及ぴ R1Q1は水素 1は、 一般式 （I) の定義における ハロゲン原子 （好ましくは、 塩素 ゲン原子で置換されていてもよい ミ ドーォキシ基等を表す） 水縮合させることにより、 アミ ド
Figure imgf000115_0001
(3) 製造することができる。 この反応は、 酸ハロゲン化剤又は脱水縮合剤の存 在下、 塩基の存在又は非存在下、 無溶媒又は非プロ トン性溶媒中 0°C〜180°C
カルポジイミ ド、 1—ェチル— 3 _ ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジィ ミ ド塩酸塩、 ジフエニルホスホリルアジドなどを挙げることができる。 塩基とし ては、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、 ある いはピリジン、 トリェチルァミン、 N， N—ジェチルァ-リン等の有機塩基が挙 げられる。 非プロトン性溶媒としてはジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口 ホルム、 テトラヒドロフラン、 1 , 4 _ジォキサン、 ベンゼン、 トールェン、 モノ クロ口ベンゼン、 o—ジクロ口ベンゼン、 N， N—ジメチノレホルムアミ ド、 N— メチルピロリ ドンなどを挙げることができ、 酸ハロゲン化剤の存在下に反応を行 う場合には、 特に、 トーノレェン、 モノクロ口ベンゼン、 o—ジクロ口ベンゼンが 好ましい。
また、 例えば、 「ジャーナル ·ォブ · メディシナルケミストリー （Journal of Medicinal Chemistry) J , (米国）， 1 9 9 8年， 第 4 1卷， 第 1 6号， p . 2 9 3 9— 2 9 4 5に記載の方法及びこれらに準じた方法により、 予めカルボン酸から 酸塩化物を製造、 単離し、 次いで E 1 Q 1を有するァミンと反応させることにより 目的とするアミ ドを製造することもできる。
Gがヒ ドロキシ基である場合の好適な反応条件として、例えば、「ァーキブ 'デァ · フアルマツイ一 （Archiv der Pharmazie)」， （ドイツ）， 1 9 9 8年， 第 3 3 1卷， 第 1号， p . 3— 6 . に記載された反応条件を用いることができる。
カルボン酸誘導体 （1 ) 及びアミン （2 ) の種類は特に限定されず、 文献公知の 製造方法を適宜参照しつつ新規に合成するか、 あるいは市販の試薬を入手して上 記反応に用いることができる。
(第 2工程）
アミ ド （3 ) が保護基を有する場合及び/又は官能基修飾に有利な置換基 （例え ば、 ァミノ基及びその保護体若しくは前駆体；カルボキシ基及びその保護体若し くは前駆体； ヒ ドロキシ基及びその保護体若しくは前駆体など） を有する場合、 この工程で脱保護反応及び/又は官能基修飾反応を行うことにより最終目的物で ある化合物 （4 ) を製造することができる。 該反応は、 種々の公知の方法を用い ることができ、脱保護反応及び官能基修飾反応としては、例えば、セォドラ · グリーン （Theodora W. Green) , ピーター · G . · M. ·プッッ （Peter G. M. Wuts) 編「プロテクティブ'グノレープス 'イン'オーガニック 'シンセシズ（Protective Groups in Organic Syntheses) J , (米国）， 第 3版， ジョン ' ウィリー 'アンド ' サンズ 'インク （John Wiley & Sons, Inc. )， 1 9 9 9年 4月 ；「ハンドブック ' ォブ.リエージェンッ ·フォー ·オーガニック.シンセシス （Handbook of Reagents for Organic Synthesis)」， （米国）， 全 4卷， ジョン'ウィリー 'アンド'サンズ' インク （John Wiley & Sons, Inc. ) , 1 9 9 9年 6月， 等に記載の方法を；官能 基修飾反応としては、 例えば、 リチャード ' F . 'ヘック （Richard F. Heck) 著 「ノ ラジウム ' リエージェンッ 'イン 'オーガニック · シンセシス （Palladium Reagents in Organic Syntheses)」， (米国)，ァカテミック 'プレス (Academic Press;， 1 9 8 5年；辻ニ郎 （J. Tsuji) 著 「パラジウム ' リエージェンッ ·アンド 'カタ リスッ：ィノベーションズ'イン'オーガニック 'シンセシス（Palladium Reagents and Catalysts : Innovations in Organic Synthesisノ」， (米国)， ンヨン · ウイリ 一 'アンド 'サンズ 'インク （John Wiley & Sons, Inc. ) , 1 9 9 9年， 等に記 載の方法を用いることができる。
以上のような方法で製造された一般式 （I ) で表される化合物は、 当業者に周知 の方法、例えば、抽出、沈殿、分画クロマトグラフィー、分別結晶化、懸濁洗浄、 再結晶などにより、 単離、 精製することができる。 また、 本発明化合物の薬理学 的に許容される塩、 並びにそれらの水和物及び溶媒和物も、 それぞれ当業者に周 知の方法で製造することができる。
本明細書の実施例には、 一般式 （I ) に包含される代表的化合物の製造方法が具 体的に説明されている。 従って、 当業者は、 上記の一般的な製造方法の説明及び 実施例の具体的製造方法の説明を参照しつつ、 適宜の反応原料、 反応試薬、 反応 条件を選択し、 必要に応じてこれらの方法に適宜の修飾ないし改変を加えること によって、 一般式 （I ) に包含される化合物をいずれも製造可能である。
一般式 （I ) で示される化合物は N F - κ B及び A P— 1の両者に対して活性化 抑制作用を有しており、 アルツハイマー症の予防及び/又は治療のための医薬、 あるいはてんかんの予防及び Z又は治療のための医薬の有効成分として用いられ る。 本明細書において、 アルツハイマー症の予防及び/又は治療とは、 A/3の蓄 積抑制作用、 神経細胞死抑制作用、 脳萎縮抑制作用、 神経原繊維変化抑制作用、 及び痴呆改善作用などを含めて最も広義に解釈しなければならず、 いなかる意味 においても限定的に解釈してはならない。 また、 本明細書において、 てんかんの 予防及び Z又は治療とは、 強直間代発作、 欠神発作、 ミオクロニー発作等のてん かん発作抑制作用、 大脳の神経細胞の異常興奮抑制作用、 海馬の神経細胞死抑制 作用等を含めて最も広義に解釈しなければならず、 いかなる意味においても限定 的に解釈してはならない。
また、 最近の研究で、 アルツハイマー症、 パーキンソン病、 及びハンチントン病 に代表される神経疾患において GSK 3 （glycogen synthase kinase- 3 beta) が 重要な役割を演じていることが明らかとなってきており、 GSK3 βの阻害剤がこれ らの病気の治療薬となる可能性が示唆されている。 本発明の化合物番号 4の化合 物 （2 μΜ) は、 MOLT- 4F細胞 （ヒト白血病細胞） に 24時間作用させると GSK 3 がリン酸化されたリン酸化 GSK3j3の量を增大させ、同様な現象が神経細胞にお いても起こることが十分推定される。 GSK3 ]3は、 リン酸化されることにより不活 性化されるので、 リン酸化 GSK3 の量の増大は、実質的に GSK3 /3の阻害を意味 するものであると考えられることから、 これらの結果も、 本発明の化合物がアル ッハイマー症、 パーキンソン病、 及ぴハンチントン病の治療薬として有効である ことを示唆している。 （「ザ 'バイオケミカル .ジャーナル （The Biochemical Journal)], (英国）， 200 1年， 第 3 5 9卷， 第 P T 1号， p. 1— 1 6 ； 「力 レント ' オピニオン ' イン ' ニューロノ ィォロジー ( Current Opinion in Neurobiology)」， （英国）， 200 2年， 第 1 2卷， 第 3号， p. 2 7 5- 2 7 8 ； 「卜レンズ *ィン，モレキュラー-メテイシン (Trends in Molecular Medicine)」， (英国）， 2 00 2年， 第 8巻， 第 3号， ρ· 1 2 6 - 1 3 2 ；「プロシーディン グス ·ォブ ·ザ ·ナショナル ·アカデミー ·ォブ ·サイェンシズ ·ォプ 'ザ .ュ ナイテツド ·スティッ ·ォプ ·ァメ V力 (Proceedings of The National Academy of Sciences of The United States of America) J, (米国）， 1 9 9 6年， 第 9 3 卷， 第 7号， ρ· 2 7 1 9— 2 72 3 ;「ザ'ジャーナル'ォブ'バイオロジカル · ケミス トリー （The Journal of Biological Chemistry)」， （米国）， 200 2年， 第 27 7卷， 第 44号， p . 420 60— 4 20 6 5 ;「プロシーディンダス *ォ ブ.ザ ·ナショナル 'アカデミー 'ォブ ·サイェンシズ ·ォブ ·ザ ·ュナイテッ ド ·スティッ ·ォブ 'アメ リ カ (Proceedings of The National Academy of Sciences of The United States of America) J , (米国）， 200 3年， 第 1 00卷， 第 2号， p . 72 1 - 726 ；「アンアーノレズ ·ォブ ·ザ ·ニューヨーク ·アカデミー ·ォ ブ ·サイエンシズ (Annals of The New York Academy of Sciences)」， (米国)， 2000年，第 9 20卷， p. 1 0 7- 1 1 4；「ネイチヤー （Nature)」， （英国）， 2 0 0 3年， 第 4 2 3巻， 第 6 9 3 8号， p . 4 3 5— 4 3 9 ; 「ニューロン (Neuron) J , (米国）， 20 0 3年， 第 38卷， 第 4号， . 5 5 5— 5 6 5参照。） さらに、 GSK3/3はリチウムによって阻害されることも知られており、 リチウムに ついては抗鬱作用があることが既に知られている。 もし、 リチウムの抗鬱作用が GSK33の阻害によるものだとすると、 本発明の化合物にも抗鬱剤としての使用が 期待できる。
本発明の医薬の有効成分としては、 一般式 U) で表される化合物及び薬理学的 に許容されるそれらの塩、 並びにそれらの水和物及ぴそれらの溶媒和物からなる 群から選ばれる物質の 1種又は 2種以上を用いることができる。 本発明の医薬と しては上記の物質自体を用いてもよいが、 好適には、 本発明の医薬は有効成分で ある上記の物質と 1又は 2以上の薬学的に許容される製剤用添加物とを含む医薬 組成物の形態で提供される。 上記医薬組成物において、 製剤用添加物に対する有 効成分の割合は、 1重量％から 90重量％程度である。
本発明の医薬は、例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、 シロップ剤、 乳剤、 懸濁剤、 又は液剤などの経口投与用の医薬組成物として投与 してもよいし、静脈内投与、筋肉内投与、若しくは皮下投与用の注射剤、点滴剤、 坐剤、 経皮吸収剤、 経粘膜吸収剤、 点鼻剤、 点耳剤、 点眼剤、 吸入剤などの非経 口投与用の医薬組成物として投与することもできる。 粉末の形態の医薬組成物と して調製された製剤を用時に溶解して注射剤又は点滴剤として使用してもよい。 医薬用組成物の製造には、 固体又は液体の製剤用添加物を用いることができる。 製剤用添加物は有機又は無機のいずれであってもよい。 すなわち、 経口用固形製 剤を製造する場合は、 主薬に賦形剤、 さらに必要に応じて結合剤、 崩壊剤、 滑沢 剤、 着色剤、 矯味矯臭剤などを加えた後、 常法により錠剤、 被覆錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤などの形態の製剤を調製することができる。 用いられる賦形剤 としては、 例えば、 乳糖、 蔗糖、 白糖、 ブドウ糖、 コーンスターチ、 デンプン、 タルク、 ソルビット、 結晶セルロース、 デキス トリン、 カオリン、 炭酸カルシゥ ム、 二酸化ケイ素などを挙げることができる。 結合剤としては、 例えば、 ポリビ ニノレアノレコーノレ、 ポリビニノレエーテノレ、 ェチノレセノレロース、 メチノレセノレロース、 アラビアゴム、 トラガント、 ゼラチン、 シェラック、 ヒ ドロキシプロピノレセノレ口 ース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 クェン酸カノレシゥム、 デキス トリ ン、 ぺクチンなどを挙げることができる。 滑沢剤としては、 例えば、 ステアリン 酸マグネシウム、 タルク、 ポリエチレングリコール、 シリカ、 硬化直物油などを 挙げることができる。 着色剤としては、 通常医薬品に添加することが許可されて いるものであればいずれも使用することができる。 矯味矯臭剤としては、 ココア 末、 ハツ力脳、 芳香酸、 ハツ力油、 龍脳、 桂皮末などを使用することができる。 これらの錠剤、 顆粒剤には、 糖衣、 ゼラチン衣、 その他必要により適宜コーティ ングを付することができる。 また、 必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤等を添加す ることができる。
経口投与のための液体製剤、 例えば、 乳剤、 シロップ剤、 懸濁剤、 液剤の製造に は、 一般的に用いられる不活性な希釈剤、 例えば水又は植物油を用いることがで きる。 この製剤には、 不活性な希釈剤以外に、 補助剤、 例えば湿潤剤、 懸濁補助 剤、 甘味剤、 芳香剤、 着色剤又は保存剤を配合することができる。 液体製剤を調 製した後、 ゼラチンのような吸収されうる物質のカプセル中に充填してもよい。 非経口投与用の製剤、 例えば注射剤又は坐剤等の製造に用いられる溶剤又は懸濁 剤としては、 例えば、 水、 プロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 ベ ンジルアルコール、 ォレイン酸ェチル、 レシチンを挙げることができる。 坐剤の 製造に用いられる基剤としては、例えば、カカオ脂、乳化カカオ脂、ラウリン脂、 ウイテツブゾールを挙げることができる。 製剤の調製方法は特に限定されず、 当 業界で汎用されている方法はいずれも利用可能である。
注射剤の形態にする場合には、 担体として、 例えば、 水、 エチルアルコール、 マ クロゴール、 プロピレングリコール、 クェン酸、 酢酸、 リン酸、 乳酸、 乳酸ナト リウム、 硫酸及び水酸化ナトリゥム等の希釈剤；タエン酸ナトリウム、 酢酸ナト リゥム及ぴリン酸ナトリウム等の p H 調整剤及び緩衝剤；ピロ亜硫酸ナトリウム、 エチレンジァミン四酢酸、 チォダリコール酸及ぴチォ乳酸等の安定化剤等が使用 できる。 なお、 この場合、 等張性の溶液を調製するために十分な量の食塩、 ブド ゥ糖、 マンニトール又はグリセリンを製剤中に配合してもよく、 通常の溶解補助 剤、 無痛化剤又は局所麻酔剤等を使用することもできる。
軟膏剤、例えば、ペースト、 クリーム及びゲルの形態にする場合には、通常使用さ れる基剤、 安定剤、 湿潤剤及び保存剤等を必要に応じて配合することができ、 常 法により成分を混合して製剤化することができる。基剤としては、例えば、白色ヮ セリン、 ポリエチレン、 パラフィン、グリセリン、 セルロース誘導体、ポリエチレ ングリコール、 シリコン及ぴベントナイト等を使用することができる。 保存剤と しては、 パラォキシ安息香酸メチル、 パラォキシ安息香酸ェチル、 パラォキシ安 息香酸プロピル等を使用することができる。 貼付剤の形態にする場合には、 通常 の支持体に上記軟膏、 クリーム、 ゲル又はペースト等を常法により塗布すること ができる。 支持体としては、 綿、 スフ及び化学繊維からなる織布又は不織布；軟 質塩化ビュル、 ポリエチレン及ぴポリウレタン等のフィルム又は発泡体シートを 好適に使用できる。
本発明の医薬の投与量は特に限定されないが、 経口投与の場合には、 成人一日あ たり有効成分である上記物質の重量として通常 0 . 0 1〜5， 0 0 O m gである。 この投与量を患者の年令、 病態、 症状に応じて適宜増減することが好ましい。 前 記一日量は一日に一回、 又は適当な間隔をおいて一日に 2〜 3回に分けて投与し てもよいし、 数日おきに間歇投与してもよい。 注射剤として用いる場合には、 成 人一日あたり有効成分である上記物質の重量として 0. 001〜100mg程度 である。 実施例
以下、 実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明の範囲は下記の 実施例に限定されることはない。 実施例中、 化合物番号は上記の表において示し た化合物の番号と対応させてある。 また、 本実施例中には、 市販の試薬を購入し そのまま試験に供した化合物が含まれる。 そのような化合物については、 試薬の 販売元及び力タ口グに記載されているコード番号を示す。
例 1 ：化合物番号 1の化合物の製造
O—ァセチルサリチロイノレクロリ ド （345mg， 1. 7mmo 1 ) のベンゼン ( 1 OmL) 溶液に、 氷冷、 アルゴン雰囲気下、 3， 5 _ビス（トリフルォロメチ ル）ァニリン （50 Omg， 2. 2mmo 1 )、 ピリジン （0. 5mL) を加え、 室温で 1時間攪拌した。反応混合物を 2規定塩酸にあけ、酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒 を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキ サン：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製して、 標題化合物の白色固体 （570mg， 84. 2 %) を得た。
mp 124 - 125°C.
XH-NMR (DMSO— d6) δ 2. 36 (3Η, s), 7. 19 (1Η, d d, J = 8. 0， 1. 2Hz)， 7. 39 ( 1 H， t d , J = 7. 6， 1. 2Hz)， 7. 57 (1H， d d d, J = 8. 0, 7. 6， 1. 6Hz)， 7. 65 (1H， s)， 7. 83 (1H， d d, J = 8. 0， 1. 6H z), 8. 11 (2H， s)， 8. 31 (1 H， s ). 例 2 ：化合物番号 2の化合物の製造
2—ァセトキシ一 N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ-ル] ベンズ アミド （化合物番号 1 ； 10 Omg， 0. 25mmo 1 ) のエタノール （5mL) 溶液に、 2規定水酸化ナトリウム水溶液 （0· 5mL, lmmo 1) を加え、 室 温で 1時間攪拌した。 反応混合物を 2規定塩酸にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒 を減圧留去して得られた残渣を n—へキサン Z酢酸ェチルから再結晶して、 標題 化合物の白色固体 （40mg， 45. 1%) を得た。
mp 179 - 1 80°C.
'H-NMR (DMS O- d 6) : 8 6. 96 -7. 02 (2H， m), 7. 45 (1H， d d d, J =8. 0， 7. 2， 1. 6Hz)， 7. 81 ( 1 H， s), 7. 87 (1H， d d, J = 8. 0， 1. 6Hz)， 8. 46 (2H, s)， 10. 8 0 (1H, s)， 1 1. 26 (1H， s).
例 3 ：化合物番号 3の化合物の製造
5—フルォロサリチル酸 （1 56mg， lmmo l)、 3， 5—ビス（トリフルォ ロメチル）ァ-リン （229mg， lmmo 1 )、 三塩化リン （44μ L， 0. 5 mmo 1)、 モノクロ口ベンゼン （5mL) の混合物を、 アルゴン雰囲気下、 3時 間加熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却後、 酢酸ェチル （50niL) で希釈 し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸 ェチル =6 ： 1) で精製して、 標題化合物の白色固体 （21 5mg， 58. 7%) を得た。
XH-NMR (DMSO— d6) ·· δ 7. 04 (1H， d d d， J = 9. 0， 4. 5， 1. 2Hz)， 7. 30- 7. 37 (1H， m)， 7. 66 (1H， d d d, J - 9. 0， 3. 3， 1. 2H z), 7. 84 ( 1 H, s)， 8. 46 (2H， s), 10. 85 (1H， s), 1 1. 21 (1H, b r s ).
以下の実施例において例 3の方法が引用されている場合、 酸ハロゲン化剤として は、 三塩化リンを用いた。 また、 反応溶媒としては、 モノクロ口ベンゼン、 トル ェン等の溶媒を用いた。
例 4 ：化合物番号 4の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 85. 5%
'H-NMR (DMSO- d 6)： δ 7. 05 ( 1 Η, d , J = 8. 7Hz), 7. 49 (1Η， d d, J - 8. 7， 2. 7Ηζ)， 7. 85 ( 1 Η， s)， 7. 87 (1Η， d, J = 2. 7Ηζ)， 8. 45 (2Η， s)， 10. 85 ( 1 Η， s)， 11. 39 (1 Η, s ).
例 5 ：化合物番号 5の化合物の製造
Ν— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ二ノレ] 一 5—クロロー 2—ヒ ド ロキシベンズアミ ド （化合物番号 4 ； 1. 51 g, 3mmo 1 )、 ピリジン （28 5mg, 3. 6 mmo 1) のテトラヒ ドロフラン （6 mL) 溶液に、 氷冷下、 ァ セチルクロリ ド（ 234 m g， 3. 3 mm o 1 ) を加え、室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧留去て得られた残渣に 2規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢 酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒 を減圧留去して得られた残渣を n—へキサン Z酢酸ェチルから再結晶して、 標題 化合物の白色固体 （1. 06 g， 83. 0%) を得た。
aH-NMR (DMS 0- d 6)： δ 2. 22 (3Η, s), 7. 35 ( 1 H, d, J = 9. OH z), 7. 71 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 7H z), 7. 85 (1H， s)， 7. 88 (1H， d, J = 2. 7H z), 8. 37 (2H， s)， 1 1. 05 (1 H, b r s ).
以下の実施例において例 5の方法が引用されている場合、 塩基としては、 ピリジ ン、 トリェチルァミン等の有機塩基を用いた。 また、 反応溶媒としては、 ジクロ ロメタン、 テトラヒ ドロフラン、 ベンゼン等の溶媒を用いた。
例 6 ：化合物番号 6の化合物の製造 原料として、 5—プロモサリチル酸、 及ぴ 3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 88. 5%
'H-NMR (DMSO- d6)： 8 6. 98 ( 1 H， d， J = 8. 8Hz)， 7. 59 (1H， d d, J = 8. 8， 2. 8Hz)， 7. 83 (1H， s)， 7. 98 (1H， d, J = 2. 8Hz)， 8. 43 (2H， s)， 10. 82 ( 1 H， s)， 11. 37 (1 H, s ).
この化合物は、 下記製造法によっても得ることができた。
2—ァセトキシ一 N— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル )]ベンズアミ ド（化合 物番号 1 ； 10 Omg， 0. 25mmo 1 ) の四塩化炭素 （8mL) 溶液に、 鉄 粉 （3 Omg， 0. 54mmo 1 )、 臭素 （0. 02mL， 0. 39 mm o 1 ) を 添加し、 次いで 50°Cで 4時間攪拌した。 反応混合物を室温まで冷却後、 NaH so4水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し て、 標題化合物の白色固体 （600mg, 54. 9%) を得た。
例 7 ：化合物番号 7の化合物の製造
原料として、 5—ョードサリチル酸、 及び 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ァ-リンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 62. 2%
'H-NMR (DMS 0- d 6)： δ 6. 86 ( 1 Η, d, J = 8. 4Hz), 7. 74 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 4 H z ), 7. 84 (1H， s)， 8. 13 (1H， d, J = 2. 1 H z), 8. 84 (2H， s)， 10. 82 (1H， s)， 11. 41 (1 H, s).
例 8 ：化合物番号 8の化合物の製造
原料として、 5—ニトロサリチル酸、 及ぴ 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 57. 2%
^-NMR (DMSO- d 6)： 5 7. 18 (1H, d, J = 9. 0Hz), 7. 86 (1H， s)， 8. 31 (1H， d d, J = 9. 0， 3. 0Hz)， 8. 45 (2H， s)， 8. 70 (1H， d， J = 3. 0Hz), 11. 12 (1H， s ). 例 9 ：化合物番号 9の化合物の製造
(1) 2—ベンジルォキシー 5—ホルミル安息香酸ベンジルエステル
5一ホルミルサリチル酸 (4. 98 g， 3 Ommo 1 )、ベンジノレブ口ミ ド（ 15 · 39 g， 9 Ommo 1)、 炭酸カリゥム （16. 59 g, 12 Ommo 1)、 メチ ルェチルケトン （350mL) の混合物を 8時間加熱還流した。 冷却後、 溶媒を 減圧留去し、 残渣に 2規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 水、 飽和食塩水 で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) で 精製、 イソプロピルエーテルで加熱還流下懸濁洗浄して、 標題化合物の白色固体
(5. 98 g， 57. 5%) を得た。
XH-NMR (CDC 13) : δ 5. 27 (2H， s)， 5. 37 (2H， s)， 7. 15 (1 H, d, J = 9. OH z), 7. 26-7. 46 (1 OH, m)， 7. 99 (1H， d d， J = 9. 0， 2. 4Hz), 8. 36 (1H， d, J = 2. 4 Hz), 9. 91 (1H， s ).
(2) 2一ベンジルォキシー 5—シァノ安息香酸ベンジルエステル
2—ベンジルォキシー 5—ホルミル安息香酸ベンジルエステル （693mg， 2 mm o 1 )、 塩酸ヒ ドロキシルァミン （167mg， 2. 4 mm o 1 )、 N—メチ ルピロリ ドン （3mL) の混合物を 115°Cで 4時間攪拌した。 反応混合物を冷 却後、 2規定塩酸 （5mL)、 水 （30mL) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を 2規定水酸化ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をィソプロピルエーテル で加熱還流下懸濁洗浄して、 標題化合物の白色固体 （527mg， 76. 7%) を得た。 — NMR (CDC 13) ： δ 5. 23 (2H， s)， 5. 35 (2H， s)， 7. 08 (1 H, d, J = 8. 7Hz)， 7. 33- 7, 43 (1 OH, m)， 7. 70 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 4Hz)， 8. 13 ( 1 H, d , J = 2. 4 Hz).
(3) 5—シァノサリチル酸
2—ベンジルォキシ一 5—シァノ安息香酸ベンジルエステル （446mg， 1. 3mmo 1)， 5%パラジウム一炭素 （45mg) にエタノール （10mL)、 テ トラヒドロフラン （10mL) を加え、 室温で 2時間水素添加した。 不溶物を濾 別後、溶媒を減圧留去して、 標題化合物の白色固体 （212 mg， 100. 0%) を得た。
'H-NMR (DMSO— d6) : δ 7. 02 (1H， d， J = 8. 7H z), 7. 82 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 4Hz)， 8. 12 ( 1 H， d， J = 2. 1 Hz).
(4) N— [3， 5一ビス (トリフルォロメチル) フエニル] —5—シァノー 2 ーヒドロキシベンズアミド （化合物番号 9)
原料として、 5—シァノサリチル酸、 及ぴ 3， 5―ビス (トリフノレオロメチル) ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 16. 6 %
'H-NMR (DMSO— d 6) δ 7. 15 (1Η, d, J = 8. 7Hz), 7. 85 (1H， s)， 7. 86 (1H， d d, J = 8. 7， 2. lHz)， 8. 22 (1H， d, J = 2. 4Hz)， 8. 43 (2H, s)， 10. 93 (1H， s)， 12. 00 (1 H, b r s ).
例 10 ：化合物番号 10の化合物の製造
原料として、 5—メチルサリチル酸、 及ぴ 3， 5―ビス (トリフノレオロメチル) ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 54. 9%
'H-NMR (DMS O- d 6)： δ 6. 92 (1H, d , J = 8. 7Hz), 7. 28 (1H， d d， J = 8. 7, 1. 8Hz)， 7. 71 ( 1 H， d, J = 1. 8 Hz), 7. 82 (1H， s)， 8. 47 (2H， s)， 10. 80 (1 H, s)， 11. 14 (1H, s ).
例 1 1 ：化合物番号 1 1の化合物の製造
(1) 5 - [(1， 1ージメチル） ェチル] サリチル酸
5— [(1， 1—ジメチル） ェチル] 一 2—ヒドロキシベンズァノレデヒ ド （2. 1 5 g, 12. 1 mmo 1) の 1， 4—ジォキサン (10 OmL)、 水 （4 OmL) 溶 液に、スルフアミン酸（1. 76 g， 18. 1mmo l)、 リン酸ーナトリウム（ 7. 33 g, 47 mmo 1 ) を加えた。 この混合物に、 氷冷下、 亜塩素酸ナトリウム ( 1. 76 g, 1 5. 5 mm o 1 ) の水溶液 （ 10 mL) を滴下し、 1時間攪拌し た。 次いでこの混合物に、 亜硫酸ナトリウム （1. 80 g， 14. 3mmo 1 ) を加え、 30分間攪拌した。 反応混合物に濃塩酸を加え pHを 1とした。 1， 4 一ジォキサンを減圧留去して得られた残渣を酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得 られた残渣を n—へキサンで懸濁洗浄して、標題化合物の白色粉末（1. 8 1 g， 77. 4 %) を得た。
'H-NMR (DMSO— d6) : δ 1. 26 (9H， s)， 6. 90 (1H， d, J = 9. 0Hz), 7. 58 (1H， d d， J = 8. 7, 2. 4Hz)， 7. 75 (1 H, d, J = 2. 4Hz)， 1 1. 07 (1 H, b r s).
(2) N— [3， 5一ビス (トリフルォロメチル） フエニル] _ 5— [(1， 1一 ジメチル） ェチル] 一 2—ヒ ドロキシベンズアミ ド (化合物番号 1 1) 原料として、 5— [(1， 1ージメチル） ェチル] サリチル酸、 及ぴ 3， 5—ビス (トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物 を得た。
収率： 53. 8%
'H-NMR (DMSO— d6) : δ 1. 30 (9H， s)， 6. 96 ( 1 Η, d, J = 8. 7Hz)， 7. 50 (1H， d d, J = 8. 7， 2. 4Hz)， 7. 82 (1H， d, J = 2. 4Hz)， 7. 83 (1H, s)， 8. 46 (2H， s)， 1 0. 80 (1 H， s ) 11. 12 (1 H， s).
例 12 ：化合物番号 12の化合物の製造
(1) 5—ァセチルー 2—ベンジルォキシ安息香酸 メチルエステル
5—ァセチルサリチノレ酸 メチノレエステル（13. 59 g , 70mmo l)、 ベン ジルブ口ミ ド （17. 96 g, 105 mm o 1 )、 炭酸力リウム （19. 35 g, 14 Ommo 1 )、 メチルェチルケトン （ 350 m L) の混合物を 8時間加熱還流 した。 反応混合物を室温まで冷却後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣に 2規定 塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をィソプロピ ルエーテルから再結晶して、標題化合物の白色固体 （14. 20 g, 71. 4%) を得た。
^-NMR (CDC 13) : δ 2. 58 (3H， s)， 3. 93 (3H， s)， 5. 27 (2 H, s)， 7. 07 ( 1 H, d, J = 8. 7H z), 7. 26-7. 43 (3H， m), 7. 47— 7. 50 (2H, m), 8. 07 (1H, d d， J =8. 7， 2. 4Hz)， 8. 44 ( 1 H， d, J = 2. 4Hz).
(2) 5—ァセチルー 2—ベンジルォキシ安息香酸
5—ァセチルー 2—べンジルォキシ安息香酸 メチノレエステル （5. 69 g， 2 Ommo 1) のメタノールノテトラヒ ドロフラン （20mL+20mL) 混合溶 液に、 2規定水酸化ナトリウム （l lmL) を加え、 8時間撹拌した。 溶媒を減 圧留去して得られた残渣に 2規定塩酸を加え、 ジクロロメタンで抽出した。 ジク ロロメタン層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶 媒を減圧留去して得られた残渣をィソプロピルエーテルで洗浄して、 標題化合物 の白色固体 （4. 92 g, 91. 0%) を得た。
aH-NMR (DMSO— d6) δ 2. 55 (3H， s)， 5. 32 (2H， s)， 7. 30- 7. 43 (4H, m), 7. 49— 7. 52 (2H， m)， 8. 09 (1 H， d d, J = 9. 0， 2. 7H z), 8. 22 (1H， d， J = 2. 4 Hz). (3) 5 _ァセチノレ一 2 _ベンジルォキシー N— [3， 5—ビス （トリフノレオ口 メチル） フエニル] ベンズアミ ド
5—ァセチルー 2 _ベンジルォキシ安息香酸 （4. 87 g , 18 mmo 1 ) 3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ァニリン （4. 54 g, 1 9. 8mmo l )、 ピリ ジン （5. 70 g, 72 mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン/ジクロルメタン （7 2mL+ 36mL)混合溶液に、氷冷下、ォキシ塩化リン （1. 85mL， 1 9. 8 mmo 1) を加え、 次いで室温で 1 2時間攪拌した。 溶媒を減圧留去して得ら れた残渣に 1規定塩酸 （l O OmL) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチ ル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧 留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー (n—へキサン： 酢酸ェチル =3 ： 1→2 ： 1) で精製して、 標題化合物の微黄緑色固体 （5. 4 7 g， 63. 1 %) を得た。
XH-NMR (DMSO- d 6)： δ 2. 57 (3H， s)， 7. 1 1 (1H， d, J = 8. 7H z ), 7. 86 (1H， s)， 8. 05 (1H， d d, J = 8. 4, 2. lHz)， 8. 44 (1H， d, 1 = 2. 1 H z), 8. 47 (2H, s)， 1 0. 96 (1H， s)， 1 1. 97 (1H， b r s ).
以下の実施例において例 1 2 (3) の製造法が引用されている場合、 酸ハロゲン 化剤としては、 ォキシ塩化リンを用いた。 塩基としては、 ピリジンを用いた。 ま た、 反応溶媒としては、 ジクロロメタン、 テトラヒドロフラン等の溶媒を単独若 しくは混合して用いた。
(4) 5—ァセチルー N— [3， 5 -ビス (トリフルォロメチル) フエニル] - 2—ヒドロキシベンズアミド （化合物番号 1 2)
5一ァセチルー 2—ベンジノレオキシ— N— [3， 5一ビス (トリフルォロメチノレ) フヱニル] ベンズアミ ド （602mg， 1. 25 mmo 1 )、 5%パラジウム炭素 (6 Omg) にエタノーノレ (6mL)、 テトラヒ ドロフラン (72mL) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 30分間攪拌した。 不溶物を濾別後、 溶媒を減圧留去して 得られた残渣を n—へキサン Z酢酸ェチルから再結晶して、 標題化合物の白色固 体 （ 230 m g， 47. 0 %) を得た。
'H-NMR (DMS O- d 6)： δ 2. 59 (3H， s)， 5. 35 (2H， s)， 7. 32- 7. 36 (3H， m), 7. 43 ( 1 H， d， J = 8. 7H z), 7.
52 - 7. 55 (2H， m), 7. 82 ( 1 H， s)， 8. 16 ( 1 H， d d, J =8. 7， 2. 4Hz)， 8. 25 ( 1 H， d, J = 2. 4Hz)， 8. 31 (2 H， s)， 10. 89 (1H， s ).
例 13 ：化合物番号 13の化合物の製造
5—ァセチノレ一N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] —2—ヒ ドロキシベンズアミ ド （化合物番号 12 ； 50. 5mg， 0. 13 mm o 1 ) の エタノール （2mL) 懸濁液に、 水素化ホウ素ナトリウム （23. 6mg, 0.
62mmo 1 ) を加え、 室温で 12時間攪拌した。 反応混合物を希塩酸にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をィソプロピルエーテル/ n— へキサンで懸濁洗浄して、 標題化合物の白色粉末 （39. 7mg， 78. 3%) を得た。
— NMR (DMS 0- d 6)： δ 1. 34 (3H， d， J = 6. 3Hz)， 4. 71 (1H， q, J - 6. 3Hz), 5. 18 ( 1 H， b r s)， 6. 97 ( 1 H， d， J = 8. 4Hz)， 7. 44 (1H， d d, J = 8. 4， 2. lHz)， 7. 84 (1H， s)， 7. 86 (1H, d, J = 2. lHz)， 8. 48 (2H， s)， 10. 85 (1H， s)， 11. 32 (1H， s ).
例 14 ：化合物番号 14の化合物の製造
5一ァセチノレ一 N— [3， 5—ビス (トリフノレオロメチノレ） フエニル] 一 2—ヒ ドロキシベンズアミ ド （化合物番号 12 ； 100. Omg, 0. 26mmo 1 ) のエタノーノレ (3mL) 溶液に、 ピリジン （45 μ L, 0. 56 mm o 1 )、 O— メチルヒドロキシルァミン塩酸塩 （25 · 8mg， 0. 31 mm o 1) を加え、 1時間加熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却後、 希塩酸にあけ、 酢酸ェチル で抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n 一へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1) で精製して、標題化合物の白色結晶 （102. 1 m g， 95. 3%) を得た。
^-NMR (DMSO- d6)： δ 2. 1 9 ( 3 H, s ) , 3. 9 1 ( 3 H, s ) , 7. 05 (1 Η， d， J = 8. 7Η ζ) , 7. 77 (1Η， d d, J = 8. 7, 2. 4Ηζ)， 7. 85 (1Η， s)， 8. 09 (1Η， d, ] = 2. 4Hz), 8. 4 7 (2Η， s)， 10. 87 (1Η， s)， 1 1. 48 ( 1 Η， s ).
例 1 5 ：化合物番号 15の化合物の製造
原料として、 5—ァセチル— N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ二 ル] _2—ヒ ドロキシベンズアミ ド （化合物番号 1 2)、及び O—ベンジルヒドロ キシルァミン塩酸塩を用いて例 14と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 79. 9%
'H-NMR (DMSO— d 6)： δ 2. 24 ( 3 H, s ) , 5. 20 ( 2 H, s ) , 7. 04 (1Η， d, J = 8. 7Hz), 7. 29- 7. 47 (5Η， m)， 7. 76 (1Η， d d, J = 8. 7, 2. 4Hz)， 7. 85 (1H， s)， 8. 07
(1 H, d, J = 2. lHz)， 8. 46 (2H， s)， 10. 87 (1H， s)， 11. 47 (1 H, s ).
例 1 6 ：化合物番号 16の化合物の製造
(1) 5 - (2， 2—ジシァノエテン一 1 fル） 一 2—ヒ ドロキシ安息香酸 マロノ二トリル （1 32mg， 2mmo 1 ) のエタノール （6mL) 溶液に、 5 一ホルミルサリチル酸 （332mg， 2mmo 1 ) を加え、 氷冷下、 ベンジルァ ミン （0. lmL) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 析出した黄色結晶を濾取、 エタノールから再結晶して、 標題化合物の淡黄色固体 （1 39. 9mg, 32. 7%) を得た。
!H-NMR (DMSO- d6) δ 7. 1 2 (1Η, d, J = 8. 7Hz), 8. 09 ( 1 H, d d, J = 8. 7， 2. 4Hz)， 8. 41 (1H， s)， 8. 50 (1H， d， J = 2. 4H z). (2) N- [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フヱニル] 一 5— (2, 2 - ジシァノエテン一 1一ィル） 一 2—ヒ ドロキシベンズアミ ド （化合物番号 16) 原料として、 5— （2， 2—ジシァノエテン一 1一ィル） 一2—ヒ ドロキシ安息 香酸、 及ぴ 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の 操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 9. 1 %
^-NMR (DMSO— d6) δ 7. 13 (1Η, d, J = 9. 0Hz), 7. 83 (1H， s)， 8. 04 (1H， d d, J = 9. 0, 2. 4Hz)， 8. 36 (1H， s)， 8. 38 (1H， d, J = 2. 4H z), 8. 43 ( 2 H， s)， 1 1. 43 (1 H， s ).
例 17 ：化合物番号 17の化合物の製造
(1) 5 - [(2—シァノ一2—メ トキシカルボニル) ェテン一 1一ィル] - 2 - ヒ ドロキシ安息香酸
5—ホノレミルサリチル酸 (332mg, 2mmo 1)、 シァノ酢酸メチルエステル (198mg, 2mmo 1 )、 酢酸 （6mL)、 トリエチルァミン （0. 2ml) の混合物を 5時間加熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却後、 水にあけ、 析出 した結晶を濾取、 n—へキサンから再結晶して、 標題化合物の淡黄色固体 （32 7. 7 m g， 66. 3%) を得た。
XH-NMR (DMSO— d6)： δ 3. 85 (3H， s), 7. 15 (lH， d， J = 8. 7Hz), 8. 20 (1 H, d d , J = 8. 7, 2. 4H z), 8. 37 (1H， s), 8. 66 (1 H, d， J = 2. 4H z).
(2) 3— （{N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] カノレバモイ ル} _ 4ーヒ ドロキシフエュル） ー2—シァノアクリル酸 メチルエステル （化 合物番号 17)
原料として、 5— [(2—シァノ _ 2—メ トキシカルボ-ル） ェテン一 1—ィル] — 2—ヒ ドロキシ安息香酸、 及ぴ 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ァニリン を用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た 収率 6 6. 3%
'H-NMR (DMSO- d 6)： δ 3. 8 5 (3H, s), 7. 1 9 (1 H, d, J = 9. OH z), 7. 8 5 (1H， s)， 8. 20 (1 H， d d， J = 8. 7, 2. l H z)， 8. 3 3 (1 H， s)， 8. 4 5 (2H， s)， 8. 50 ( 1 H， d, J = 2. l Hz)， 1 1. 00 (1 H， s)， 1 1. 0 3 (1H， s).
例 1 8 ：化合物番号 1 8の化合物の製造
3— ({N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] カルパモイル} 一 4ーヒ ドロキシフヱニル） 一 2—シァノアクリル酸 メチルエステル （化合物番 号 1 7 ; 50mg， 0. 1 1 mm o 1 ) のエタノール （5mL) 溶液に、 2規定 水酸化ナトリウム （0. 1 1 m l， 0. 2 2mmo 1 ) を加え、 室温で 3時間攪 拌した。 反応混合物を希塩酸にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽 和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた 残渣を酢酸ェチルから再結晶して、 標題化合物の淡黄色固体 （1 3. 5mg， 3 0. 4%) を得た。
'H-NMR (DMSO- d 6)： δ 7. 1 2 (1 H， d, J = 8. 4H z)， 7. 84 (1 H， s)， 7. 94 ( 1 H， d d, J = 8. 4， 2. 1 H z), 8. 3 8 (1 H， d， J = 2. l H z)， 8. 45 (2H， s)， 9. 8 7 (1 H， s)， 1 1. 4 1 (1 H， s ).
例 1 9 ：化合物番号 1 9の化合物の製造
N— [3， 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） フエニル] 一 2—ヒ ドロキシ一 5— ョードベンズアミド （化合物番号 7 ； 47 5mg, 1 mmo 1 )、 スチレン （1 3 0 m g , 1. 2 5 mmo 1 )、酢酸パラジウム （4. 5 m g , 0. 0 2mmo l )、 トリス （オルトー トリル） ホスフィン （1 2. 2mg, 0. 04 mm o 1 )、 ジィ ソプロピルアミン（38 8mg， 3 mmo 1 )、 N， N—ジメチルホルムアミ ド（2 mL) の混合物を 8時間加熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却後、 水を加え 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マ ；乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロ マトグラフィー （n—へキサン ：イソ:/口ピルエーテル = 2 ： 1→1 ： 1) で精 製して、 標題化合物の淡黄色固体 （1 73mg， 38. 3%) を得た。
— NMR (DMSO— d6)： δ 7. 04 ( 1 Η, d , J = 8. 4Hz), 7. 20- 7. 29 (3H， m)， 7. 38 (2H， t , J = 7. 5Hz)， 7. 59 (2H， d， J = 7. 5Hz), 7. 72 (1H， d d, J - 8. 4， 2. 1 Hz), 7. 86 (1H， s), 8. 07 (1H， d, J = 2. 1Hz), 8. 49 (2H, s)， 10. 89 (1H， s)， 11. 33 ( 1 H， b r s ).
例 20 ：化合物番号 20の化合物の製造
N- [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] —2—ヒ ドロキシ一 5— ョ一ドベンズァミ ド （化合物番号 7 ； 95 Omg, 2 mm o 1 )、 トリメチルシリ ルアセチレン (246 mg, 2. 5 mm o 1 )、 トリエチルァミン (2mL)の N， N—ジメチルホルムアミ ド (4mL)溶液に、 アルゴン雰囲気下、 テトラキス (ト リフヱ-ルホスフィン） パラジウム （23mg， 0. 02mmo 1 )、 沃化第一銅 (4mg, 0. 02mmo 1 ) を加え、 40 °Cで 2時間攪拌した。 反応混合物を 室温まで冷却後、 酢酸ェチル （l O OmL) 及び 1規定クェン酸 （l O OmL) にあけて攪拌し、 次いでセライ ト濾過した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順 次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （n キサン：酢酸ェチル = 19 ： 1) で 精製、 n キサンで結晶化して、 標題化合物の白色結晶 （286mg， 32. 1%) を得た。
'H-NMR (DMSO— d 6) δ 0. 23 (9Η, s), 7. 00 (1 H, d , J = 8. 7Hz)， 7. 54 (1H， d d, J = 8. 7， 2. 4Hz)， 7. 85 (1H， s)， 7. 98 (1H， d, J = 2. lHz)， 8. 46 (2H， s)， 1 0. 86 (1H， s)， 11. 69 ( 1 H， s ).
例 21 ：化合物番号 21の化合物の製造
N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ-ル] 一 2—ヒ ドロキシー 5— [(トリメチルシリル） ェチニル] ベンズアミ ド （化合物番号 20 ； 233mg. 0. 5mmo 1 ) のメタノール （lmL) 溶液に、 2規定水酸化ナトリウム （1 mL) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応混合物を 2規定塩酸にあけ、 酢酸ェ チルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をエタノールノ水から再結晶し て、 標題化合物の灰白色結晶 （67mg， 35. 9%) を得た。
^-NMR (DMSO- d 6) ·· δ 4. 1 1 (1Η, s), 7. 02 ( 1 H, d, J = 8. 4Hz)， 7. 55 (1H， d d , J = 8. 4， 2. lHz)， 7. 85 (1H， s)， 7. 98 (1 H, d， J - 2. lHz)， 8. 46 (2H， s)， 8. 46 (2H, s)， 10. 86 ( 1 H， s)， 1 1. 62 ( 1 H， s ).
例 22 ：化合物番号 22の化合物の製造
原料として、 N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] 一 2—ヒ ド 口キシー 5—ョードベンズアミ ド（化合物番号 7)、及ぴフヱ-ルアセチレンを用 いて例 20と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 40. 8 %
'H-NMR (DMSO— d 6) : δ 7. 06 (1Η, d, J = 8. 4Hz), 7. 42- 7. 46 (3H， m), 7. 53- 7. 57 (2H， m)， 7. 64 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 1Hz), 7. 86 ( 1 H， s)， 8. 06 (1H， d , J = 2. 1 Hz), 8. 48 (2H， s)， 10. 94 (1H， s)， 11. 64 (1 H， b r s ).
例 23 ：化合物番号 23の化合物の製造
N— [3， 5一ビス (トリフルォロメチル) フエニル] 一 2—ヒ ドロキシー 5一 ョードベンズアミ ド （化合物番号 7 ； 200mg， 0. 42mmo l) の 1， 2 ージメ トキシェタン （3mL) 溶液に、 アルゴン雰囲気下、 テトラキス （トリフ ェニルホスフィン） パラジウム （16mg， 0. 0014mmo 1 ) を添カロし、 室温で 5分間攪拌した。 次いでジヒドロキシフエ二ルポラン （57mg， 0. 4 7mmo 1)、 1 m o 1 ZL炭酸ナトリウム水溶液 （1. 3mL) を加え、 2時間 加熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却後、 希塩酸にあけ、 酢酸ェチルで抽出 した。酢酸ェチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n— へキサン：酢酸ェチル = 6 ： 1→3 ： 1 ) で精製して、標題化合物の白色結晶 （1 0 9 m g， 6 1. 1 %) を得た。
'H-NMR (DMS O- d 6)： δ 7. 1 2 (1 Η, d, J = 8. 7H z), 7. 3 3 - 7. 3 8 (1 H， m)， 7. 4 8 (2H, t , J = 7. 5 H z)， 7. 6 7 一 7. 7 0 (2H, m)， 7. 7 9 (1 H， d d , J = 8. 4， 2. 4H z)， 7. 8 7 ( 1 H， s)， 8. 1 7 (1 H， d, J = 2. 4 H z ), 8. 4 9 (2 H， s)， 1 0. 9 2 (1 H， s)， 1 1. 4 1 (1 H， s).
例 2 4 ：化合物番号 2 4の化合物の製造
原料として、 N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フヱ-ル] 一 2—ヒ ド 口キシー 5— （フヱ-ルェチニル） ベンズアミド （化合物番号 2 2) を用いて例 1 2 (4) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 8 6. 2%
XH-NMR (DMS O- d 6) ·· δ 2. 8 8 (4Η, s ), 6. 9 3 ( 1 Η, d, J = 8. 1 Η ζ)， 7. 1 5 - 7. 3 4 (6 H， m)， 7. 7 6 ( 1 H, d, J = 2. 4 H z)， 7. 8 4 ( 1 H, s)， 8. 4 7 (2H, s)， 1 0. 7 9 (1 H, s)， 1 1. 1 5 ( 1 H, s ).
例 2 5 ：化合物番号 2 5の化合物の製造
原料として、 2—ヒ ドロキシー 5— (トリフルォロメチル） 安息香酸、 及ぴ 3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標 題化合物を得た。
収率 : 44. 7%
XH-NMR (CDC 1 3) : δ 7. 1 7 ( 1 Η, d, J = 9. OH z ) 7. 7 2 - 7. 7 5 (2 H， m)， 7. 8 6 ( 1 H， s)， 8. 1 7 (2 H， s)， 8. 3 5 ( 1 H， s ) 1 1. 8 8 (1 H， s ).
[2—ヒドロキシー 5— （トリフルォロメチル） 安息香酸： 「ケミカル 'アンド ' ファーマシューティカル ·ブレティン (Chemical & Pharmaceutical Bulletin)」， 1 9 9 6年， 第 44卷， 第 4号， p. 734— 74 5参照]
例 2 6 ：化合物番号 26の化合物の製造
原料として、 2—ヒ ドロキシ一 5— （ペンタフルォロェチル）安息香酸、及び 3， 5—ビス (トリフルォロメチル) ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標 題化合物を得た。
収率： 6 5. 7%
^-NMR (CDC 1 3) : δ 7. 1 9 (1 Η, d, J = 9. OHz) 7. 7 0 (1 H， d d, J = 8. 7, 2. 1 H z), 7. 8 1 (1 H， d, J - 2. 1 Hz), 8. 1 7 (2H, s)， 8. 3 7 (1 H， s)， 1 1. 9 2 (1 H， s).
[2—ヒ ドロキシー 5 _ (ペンタフルォロェチル）安息香酸：「ケミカル'アンド ' ファーマシューティ力ノレ ·ブレティン (Chemical & Pharmaceutical Bulletin)」， 1 9 9 6年， 第 44卷， 第 4号， p. 7 34— 74 5参照]
例 27 ：化合物番号 2 7の化合物の製造
原料として、 2—ヒドロキシー 5— （ピロ一ルー 1 _ィル） 安息香酸、 及び 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標 題化合物を得た。
収率： 5 7. 8%
XH-NMR (DMSO- d 6) : δ 6. 2 7 (2H， d d, 1 = 2. 4， 1. 8Hz)， 7. 1 0 (1 H， d, J = 9. OHz), 7. 2 9 (2H， d d, J = 2. 4, 1. 8H z)， 7. 6 6 (1 H， d d, J = 9. 0， 2. 7H z), 7. 86 (1 H， s)， 7. 9 8 ( 1 H， d , J = 2. 4H z)， 8. 4 7 (2H, s )， 1 0. 8 9 (1 H， s)， 1 1. 24 (1 H， s ).
例 28 ：化合物番号 28の化合物の製造
原料として、 N— [3， 5_ビス (トリフルォロメチル) フエニル] 一 2—ヒ ド 口キシー 5—ョードベンズアミド（化合物番号 7)、及び 2—チォフェンボロン酸 を用いて例 2 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 44. 4%
XH-NMR (DMSO— d 6) : 8 7. 08 (1 H, d, J = 8. 4Hz), 7. 14 (1H， d d, J = 5. 4， 3. 6H z), 7. 45 (1H， d d， J = 3. 6， 1. 2Hz)， 7. 51 (1H， d d， J = 5. 1， 0. 9H z), 7. 75 (1H， d d, J = 8. 4, 2. 4Hz)， 7. 59 (1H， s)， 8. 08 (1 H, d, J = 2. 4Hz)， 8. 48 (2H, s)， 10. 91 (1H， s)， 1 1. 38 ( 1 H， s ).
例 29 ：化合物番号 29の化合物の製造
原料として、 N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] 一 2—ヒ ド ロキシ _ 5—ョードベンズアミ ド（化合物番号 7)、及び 3—チオフヱンポロン酸 を用いて例 23と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 38. 7%
ー NMR (DMSO— d6)： δ 7. 06 (1H, d, J = 8. 7Hz), 7. 57 (1 H, d d, J =4. 8， 1. 5Hz)， 7. 66 (1H， d d, J =4. 8， 3. 0Hz)， 7. 81-7. 84 (2H， m)， 7. 86 ( 1 H， s)， 8. 18 (1 H, d, J = 2. lHz)， 8. 49 (2H， s)， 10. 90 ( 1 H， s)， 1 1. 33 (1 H, s).
例 30 ：化合物番号 30の化合物の製造
(1) 2—ベンジルォキシ— 5— (2—ブロモアセチル） 一 N— [3， 5—ビス
(トリフノレオロメチノレ） フエニル] ベンズアミ ド
5—ァセチルー 2—べンジルォキシ _N_ [3， 5―ビス (トリフルォロメチル） フヱニル] ベンズアミ ド （例 1 2 (3) の化合物； 4. 81 g， 1 Ommo 1 ) のテトラヒ ドロフラン （30m l) 溶液に、 フエニルトリメチルアンモニゥムト リブロミ ド （ 3. 75 g, 10 mm o 1 ) を加え、 室温で 12時間攪拌した。 反 応混合物を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を亜硫酸水素ナトリ ゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒 を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキ サン：酢酸ェチル = 4 ： 1)で精製、酢酸ェチル Zn—へキサンから再結晶して、 標題化合物の白色固体 （2. 3 9 g， 4 2. 7%) を得た。
一 NMR (DMS O- d 6) ： δ 4. 9 1 (2 H， s)， 5. 3 6 (2 H， s)， 7. 3 2 - 7. 3 5 (3H， m), 7. 4 7 ( 1 H， d, J = 9. 0H z)， 7.
5 2— 7. 5 6 (2 H, m)， 7. 8 2 (1 H， s)， 8. 2 1 ( 1 H, d d, J = 8. 7, 2. 4 H z)， 8. 2 9 ( 1 H, d， J = 2. 4H z ), 8. 3 1 (2 H， s)， 1 0. 9 1 (1 H, s ).
(2) 2—ペンジノレオキシー N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ二 ル] 一 5 _ ( 2—メチルチアゾール 4一^ fル） ベンズァミ ド
2—べンジノレオキシー 5— （2—ブロモアセチル） 一 N— [3， 5—ビス （トリ フルォロメチル） フエニル] ベンズアミ ド （2 8 Omg， 0. 5 mmo l )、 チォ ァセタミ ド（4 1 mg， 0. 5 5 mm o 1 )、炭酸水素ナトリウム （5 0mg， 0.
6 Ommo 1 )、 エタノール （1 5 mL) の混合物を 1時間加熱還流した。 反応混 合物を室温まで冷却後、 水にあけ、 炭酸水素ナトリウムで中和、 酢酸ェチルで抽 出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(n—へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1) で精製して、 標題化合物の白色固体 （1 8 1 m g， 6 7. 5 %) を得た。
'H-NMR (DMS O- d 6) ： δ 2. 7 2 (3 Η, s)， 5. 2 9 (2 H， s )， 7. 3 3 - 7. 3 6 (3 H， m)， 7. 4 0 ( 1 H， d, J = 9. OH z ), 7. 5 4 - 7. 5 7 (2 H， m)， 7. 8 1 (1 H， s)， 7. 9 4 ( 1 H， s)， 8. 1 2 (1 H， d d, J = 8. 7, 2. l H z)， 8. 2 7 (1 H， d, J = 2. 1 H z ), 8. 3 1 (2 H， s)， 1 0. 8 6 ( 1 H， s ).
(3) N- [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フヱニル] 一 2—ヒ ドロキシ 一 5— （2—メチルチアゾール 4一ィル） ベンズアミ ド （化合物番号 3 0)
2—べンジノレオキシー N— [3， 5—ビス (トリフルォロメチノレ) フエニル] - 5 - (2—メチルチアゾール 4—ィル） ベンズアミ ド （1 6 0m g， 0. 3 mm o 1 )、 10%パラジウム一炭素（24 Omg)にエタノール（10m l)を加え、 水素雰囲気下、 3. 5時間攪拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧留去して、 標題化合物の白色固体 （103. 4mg, 79. 2%) を得た。
一 NMR (DMSO- d 6) ·· δ 2. 72 (3Η, s), 7. 08 (1H, d, J = 8. 7Hz)， 7. 83 (1H， s)， 7. 85 (1H， s)， 8. 01 ( 1 H， d d, J = 8. 7， 2. 4Hz)， 8. 42 (1H， d, J = 2. 1 Hz), 8. 50 (2H， s)， 10. 96 (1H， s)， 1 1. 40 (1 H, s ).
例 3 1 ：化合物番号 31の化合物の製造
2一ベンジルォキシ— 5— (2—ブロモアセチル） 一 N— [3， 5—ビス （トリ フルォロメチル） フヱニル]ベンズアミ ド（例 12 (3) の化合物； 28 Omg， 0. 5mmo 1 )、 2—アミノビリジン （51. 8 m g , 0. 55mmo 1 )、 炭 酸水素ナトリウム （50mg， 0. 6mmo 1 )、 エタノール （1 OmL) の混合 物を 2時間加熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却後、 炭酸水素ナトリウム水 溶液にあけ、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) で精製して、 白色固体 （1 30. 3mg) を得た。 次いでこの固体 （108mg， 0. 1 9m mo 1 ) と 10%パラジウム一炭素 （1 lmg)、 エタノール （8mL)、 酢酸ェ チル （8mL) の混合物を、 水素雰囲気下、 7時間攪拌した。 反応混合物を濾過 し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n 一へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 3) で精製して、 標題化合物の白色固体 （1 8. 3 m g， 20. 2%) を得た。
'H-NMR (DMSO- d 6) ·· δ 6. 90 (lH， d t， J = 6. 6， 0· 9Hz)， 7. 10 (1H， d， J = 8. 7Hz), 7. 25 ( 1 H， m), 7. 5 7 (1H， d， J = 9. 0Hz), 7. 86 ( 1 H， s)， 8. 04 ( 1 H， d d, J = 8. 7, 2. lHz)， 8. 35 ( 1 H， s), 8. 48 -8. 56 (4H， m)， 1 1. 00 (1H， s)， 1 1. 41 (1H， s ). 例 32 ：化合物番号 32の化合物の製造
(1) N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] 一 5—ョードー 2 ーメ トキシメ トキシベンズアミ ド
N- [3, 5—ビス (トリフルォロメチル) フエニル] 一 2—ヒ ドロキシ一 5— ョ一ドベンズァミ ド （化合物番号 7 ； 4. 75 g， 10 mm o 1 )、 クロロメチル メチルエーテル （ 1. 14m l , 1 5 mm o 1 )、 炭酸力リウム （2. 76 g, 2 Ommo 1)、 アセトン （50mL) の混合物を 8時間加熱還流した。 反応混合物 を室温まで冷却後、 希塩酸にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製、 n—へキサン Z酢酸ェチルから再結晶して、 標題化合物の白 色固体 （ 3. 96 g， 76. 3%) を得た。
'H-NMR (DMSO— d6)： δ 3. 38 (3Η, s), 5. 28 (2H, s), 7. 1 2 (1H， d, J = 9. 0Hz), 7. 81 ( 1 H， s)， 7. 82 (1H， d d, J = 8. 7， 2. 4Hz)， 7. 88 (1 H, d, J = 2. 4Hz)， 8. 40 (2H, s)， 10. 87 ( 1 H, s).
(2) N— [3， 5—ビス （トリフノレオロメチル） フエニル] — 2—メ トキシメ トキシ一 5— （ピリジン一 2—^ fル） ベンズアミ ド
N— [3， 5一ビス (トリフルォロメチル) フエニル] —5—ョード一2—メ ト キシメ トキシベンズアミ ド （0. 20 g， 0. 39mmo 1 ) の N， N—ジメチ ルホルムァミ ド （8m l)溶液に、 トリ— n—ブチル （ 2—ピリジル） スズ （ 0. 13m l , 0. 41 mmo 1 )、 ジクロロビス （トリフエニルホスフィン） パラジ ゥム （32. lmg、 0. 05 mmo 1 ) を加え、 100°〇で1. 5時間攪拌し た。 反応混合物を室温まで冷却後、 水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチ ル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留 去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢 酸ェチル =2 ： 1→1 ： 1) で精製して、標題化合物の白色粉末 （37. 9mg, 20. 8 %) を得た。
XH-NMR (CDC 13) ： δ 3. 64 (3H， s)， 5. 53 (2H, s)，
7. 23- 7. 28 (1H， m) ， 7. 36 (1 H， d, J = 8. 7Hz)， 7. 65 (1H， s)， 7. 77- 7. 84 (2H， m)， 8. 20 ( 2 H， s)， 8. 31 (1H， d d, J =8. 7, 2. 4Hz)， 8. 68-8. 70 (1 H, m)，
8. 83 (1H， d， J = 2. 4Hz)， 10. 1 2 (1H， s ).
(3) N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] 一 2—ヒ ドロキシ —5— (ピリジン一 2—ィル) ベンズアミ ド （化合物番号 32)
N— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フヱニル] _ 2—メ トキシメ トキシ — 5— （ピリジン一 2—ィル） ベンズアミ ド （37. 9mg, 0. 08 mm o 1 ) にメタノール （3m 1 )、 濃塩酸 （0. 5m l) を加え、 2時間加熱還流した。 反 応混合物を室温まで冷却後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 酢酸ェチル で抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ 一 （n キサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製して、標題化合物の白色粉末 （1 6. 2mg, 47. 2%) を得た。
一 NMR (DMS 0- d 6) δ 7. 1 3 (1H, d, J = 8. 4Hz), 7. 33 (1H， d d d, J = 7. 5， 6. 3, 1. 2 H z ), 7. 86-7. 91 (2 H， m)， 7. 97 (1 H, d， J = 7. 8Hz)， 8. 20 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 1 H z ), 8. 50 ( 2 H, s)， 8. 59 ( 1 H， d, J = 2. 4 Hz), 8. 64- 8. 66 (1H, m), 10. 97 (1H， s)， 1 1. 53 (1 H， s ).
例 33 ：化合物番号 33の化合物の製造
原料として、 5—メ トキシサリチル酸、及び 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 56. 8%
XH-NMR (DMSO— d6) : δ 3. 77 (3H， s)， 6. 97 (1H， d， J = 9. 0Hz)， 7. 10 (1H， d d, J = 9. 0， 3. OH z), 7. 43 (1H， d, J = 3. OH z), 7. 84 (1H， s)， 8. 47 (2H， s)， 1 0. 84 (1 H， s)， 10. 91 (1 H, s).
例 34 ：化合物番号 34の化合物の製造
(1) 5—ァセチルー 2—メ トキシ安息香酸 メチルエステル
5—ァセチルサリチル酸 メチルエステル （5. 00 g , 25. 7mmo l)、 炭 酸力リウム （7. 10 g, 51. 4mmo 1 )、 N， N—ジメチルホルムアミ ド （2 5mL) の混合物に、 氷冷下、 沃化メチル （2. 5mL、 40. 1 mm o 1) を 加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物を水にあけ、 塩酸で中和、 酢酸ェチル で抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣を懸濁洗浄 （イソプロピルエーテル/ n—へキサン） して、標題化合物の白色結晶 （5. 1 7 g， 96. 5%) を得た。 'H-NMR (CDC 13) : δ 2. 59 (3H， s)， 3. 92 (3H， s)， 3. 99 (3H, s)， 7. 04 ( 1 H， d, J = 8. 7Hz)， 8. 12 (1H， d d, J = 8. 7， 2. 4Hz)， 8. 41 (1H， d , J = 2. 4Hz).
(2) 5一^ f ソプチリル一 2—メ トキシ安息香酸 メチルエステル
5—ァセチルー 2—メ トキシ安息香酸 メチルエステル （0. 50 g, 2. 40 mmo 1 )、 e r t一ブトキシカリウム （0. 81 g， 7. 22mmo 1 )、 テ トラヒ ドロフラン （10mL) の混合物に、 氷冷下、 沃化メチル （0. 5mL、 8. 03 mmo 1 ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応混合物を水にあけ、 塩 酸で中和、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1→2 ： 1) で精製 して、 標題化合物の薄黄色オイル （ 143. lmg, 25. 2%) を得た。
XH-NMR (CDC 13) : δ 1. 22 (6H， d, J = 6. 9Hz)， 3. 5 2 (1H， m)， 3. 92 (3H， s)， 3. 98 (3H， s)， 7. 05 ( 1 H， d， J = 8. 7Hz)， 8. 1 3 (1H， d d, J = 8. 7， 2. 4Hz)， 8. 8
42 (1 H， d， 1 = 2. 4Hz).
(3) 5—イソブチリルー 2—メ トキシ安息香酸
5—イソプチリル _ 2—メ トキシ安息香酸 メチルエステル （143. 1 mg, 0. 6 Ommo 1 ) のメタノール （5mL) 溶液に、 2規定水酸化ナトリウム溶 液 （lmL) を加え、 1時間加熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却後、 2規 定塩酸にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗 浄、 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して、 標題化合物の白色結晶
( 1 34 m g， 定量的） を得た。
— NMR (CDC 1 3) : δ 1. 2 2 (6Η, d, J = 6. 9Hz)， 3. 5 9 (1 H, m), 4. 1 5 ( 3 H， s)， 7. 1 6 ( 1 H， d, J = 8. 7Hz)， 8. 24 (1 H, d d， J = 8. 7, 2. 4H z)， 8. 73 (1 H， d, ] = 2. 1H z).
(4) 5—イソブチリルー N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ-ル] 一 2—メ トキシベンズアミ ド
原料として、 5—イソプチリル一 2—メ トキシ安息香酸、 及ぴ 3， 5—ビス （ト リフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
収率： 6 1. 4%
^-NMR (CDC 1 3) : δ 1. 23 (6 Η, d， J = 6. 9Hz)， 3. 6 4 (1 H， m), 4. 20 (3H， s)， 7. 1 8 ( 1 H, d, J = 8. 7Hz), 7. 6 5 (1 H， s)， 8. 1 9 (2H, s)， 8. 2 2 (1 H， d d, J = 8. 7, 2. lH z)， 8. 88 (1H， d， J = 2. l H z)， 9. 98 (1 H, s).
(5) N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] — 2—ヒ ドロキシ — 5—イソブチリルベンズァミ ド （化合物番号 34 )
5—イソプチリル一 N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] — 2 ーメ トキシベンズアミ ド （1 43. 4mg, 0. 3 3 mm o 1 )、 2， 4， 6—コ リジン （3m 1 )、 沃化リチウム （5 3. 1 mg, 0. 4 Ommo 1 ).の混合物を 1時間加熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却後、 2規定塩酸にあけ、 酢酸ェ チルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（n —へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) で精製し、 酢酸ェチル /イソプロピルエーテ ルで結晶化して、 標題化合物の白色結晶 （9 0. 3 m g， 6 5. 3%) を得た。
一 NMR (DMS 0- d 6) ： δ 1. 1 2 (6 H， d， J = 6. 9 H z )， 3. 6 6 (1 H， m)， 7. 1 2 ( 1 H， d, J = 8. 4 H z ), 7. 8 5 (1 H， s)， 8. 0 7 ( 1 H, d d， J = 8. 4， 2. 4H z ), 8. 4 5 (1 H， d， J = 2. 4H z)， 8. 4 7 (2 H， s )， 1 0. 9 3 ( 1 H， s )， 1 1. 9 5 ( 1 H, b r s ).
例 3 5 ：化合物番号 3 5の化合物の製造
原料として、 4—ヒ ドロキシイソフタル酸一 1 _メチルエステル、 及び 3， 5 - ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化 合物を得た。
収率： 9 1. 5 %
XH-NMR (DMS O- d 6) ■· δ 3. 8 5 (3 Η, s ), 7. 1 2 (1 H, d, J = 8. 4H z ), 7. 8 6 ( 1 H, s )， 8. 0 2 ( 1 H， d d, J = 8. 7, 2. 4H z)， 8. 4 6 - 8. 4 7 (3 H， m)， 1 0. 9 6 ( 1 H， s )， 1 2. 0 3 ( 1 H， b r s ).
[4ーヒ ドロキシィソフタノレ酸一 1ーメチノレエステノレ ：「ジャーナノレ ·ォブ ·ザ · ケミカル ' ソサイエティー （Journal of the Chemical Society)」， （英国）， 1 9 5 6年， p . 3 0 9 9 - 3 1 0 7参照]
例 3 6 ：化合物番号 3 6の化合物の製造
N- [3， 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ] ー4ーヒ ドロキシイソフ タラミン酸 メチルエステル （化合物番号 3 5 ； 2. 8 5 g , 7 mmo l ) のメ タノール テトラヒ ドロフラン (1 4mL+ 1 4mL) 懸濁液に、 2規定水酸化 ナトリウム水溶液 （1 4mL) を加え、 2時間加熱還流した。 反応混合物を室温 まで冷却後、 2規定塩酸 （20mL) を加え、 析出した固体を濾取、 水洗、 乾燥 して、 標題化合物の白色結晶 （2. 68 g, 97. 4%) を得た。
一 NMR (DMSO- d 6)： δ 7. 10 (1H, d, J = 8. 7Hz), 7. 82 (1H， s)， 7. 86 ( 1 H， s)， 8. 01 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 4Hz)， 8. 47 (2H， s)， 8. 48 (1H， d, J = 2. 4Hz)， 1 0. 97 (1H， s)， 11. 98 ( 1 H， b r s).
以下の実施例において例 36の方法が引用されている場合、 塩基としては、 水酸 化ナトリウム、 炭酸カリウム等の無機塩基を用いた。 また、 反応溶媒としては、 水、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン等の溶媒を単独若しくは混合 して用いた。
例 37 ：化合物番号 37の化合物の製造
4ーヒドロキシィソフタル酸 （182mg， 1 mmo 1)、 3， 5—ビス （トリフ ルォロメチル） ァニリン (687mg， 3 mmo 1 )、 三塩化リン （87 L； 1 mmo 1)、 トールェン （1 OmL) を用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合 物の白色結晶 （ 151 m g， 25. 0%) を得た。
'H-NMR (DMSO- d 6)： δ 7. 18 (1Η, d, J = 8. 7Hz), 7. 82 (1H， s)， 7. 86 (1H, s), 8. 11 (1 H, d d , J = 8. 7, 2. 4Hz)， 8. 50 (2H， s)， 8. 54 (2H， s)， 8. 56 (1 H, d, J = 2. 4Hz)， 10. 79 (1H， s)， 10. 99 (1 H, s)， 11. 84
(1 H， b r s).
例 38 ：化合物番号 38の化合物の製造
(1) 4一ベンジルォキシー N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ二 ル] イソフタラミン酸 メチルエステル
水素化ナトリウム （60%； 1. 04 g, 26mmo 1 ) の N， N—ジメチルホ ルムアミ ド （10 OmL) 懸濁液に、 氷冷下、 N— [3， 5 _ビス （トリフルォ 'ロメチル） フエニル] —4—ヒ ドロキシイソフタラミン酸 メチルエステル （化 合物番号 35； 8. 15 g， 2 Ommo 1 ) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （1 0 OmL) 溶液を加え、 室温で 1時間攪拌した。 次いでべンジルブロミド （4.
45 g, 26mmo 1 ) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （1 OmL) 溶液をカロ え、 60°Cで 3時間攪拌した。 反応混合物を室温まで冷却後、 を氷水にあけ、 酢 酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸ェチル /n—へキサ ンから再結晶して、 標題化合物の白色固体 （5. 38 g, 54. 1%) を得た。 XH-NMR (DMSO- d 6)： δ 3. 87 (3H， s)， 5. 33 (2H， s)， 7. 33 - 7. 36 (3H， m)， 7. 46 (1H, d, J = 8. 7H z), 7.
53- 7. 56 (2H， m)， 7. 82 (1 H, s)， 8. 15 (1H， d d， J =8. 7, 2. lHz)， 8. 25 (1H， d, J = 2. 1Hz) 8. 28 (2H, s)， 10. 87 (1 H, s ).
(2) 4—ベンジルォキシ一 N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ二 ル] イソフタラミン酸
原料として、 4一ベンジルォキシー N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] イソフタラミン酸 メチルエステルを用いて例 36と同様の操作を行 い、 標題化合物を得た。
収率： 79. 7%
'H-NMR (DMSO- d 6)： δ 5. 32 (2H， s)， 7. 32— 7. 34 (3H， m)， 7. 43 (1 H, d， J = 8. 7Hz), 7. 52- 7. 56 (2 H， m)， 7. 81 (1H， s), 8. 12 (1H， d d, J = 8. 7， 2. 1 H z)， 8. 22 (1H， d, J = 2. lHz)， 8. 28 (2H， s)， 10· 85 (1 H， s)， 13. 81 (1 H， b r s).
(3) 4一ベンジルォキシー N3— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ -ル] 一 N1, N1—ジメチルイソフタルアミ ド
4一ベンジルォキシー N— [3， 5一ビス (トリフルォロメチル） フエニル] ィ ソフタラミン酸 （242mg, 0. 50 mm o 1 )、 ジメチルァミン塩酸塩 ( 41 mg, 0. 50 mm o 1 )、 トリェチルァミン （51mg， 0. 50 mm o 1 ) の テトラヒ ドロフラン （5mL) 溶液に、 氷冷下、 1_ (3—ジメチルァミノプロ ピル） 一 3—ェチルカルポジィミ ド塩酸塩 （以下、 WS C · HC 1と略す； 95 m g， 0. 5 Ommo 1 ) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物を水にあ け、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を希塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル == 1 ： 4) で精製して、 標題 化合物の白色固体 （ 165 m g， 64. 9%) を得た。
'H-NMR (DMS 0- d 6)： δ 2. 99 (6Η, s) 5. 29 (2H, s), 7. 32- 7. 38 (4H, m)， 7. 52-7. 56 (2H, m), 7. 64 (1 H， d d, J = 8. 7, 2. lHz)， 7. 73 ( 1 H， d， J = 2. lHz)， 7. 80 (1H， s)， 8. 28 ( 2 H, s)， 10. 83 (1H， s ).
以下の実施例において例 38 (3)の方法が引用されている場合、塩基としては、 ピリジン、 トリェチルァミン等の有機塩基を用いた。 また、 反応溶媒としては、 ジクロロメタン、 テトラヒ ドロフラン等の溶媒を単独若しくは混合して用いた。
(4) N3— [3， 5_ビス （トリフルォロメチル） フヱニル] —4—ヒ ドロキ シ— N1, N1—ジメチルイソフタルアミ ド （化合物番号 38)
4—ベンジルォキシ一 N3— [3， 5—ビス （トリフノレオロメチル） フエニル] 一 N1, N1—ジメチルイソフタルアミ ド (141 mg, 0. 28mmo 1 )、 5% パラジウム—炭素 （14mg)、 エタノール （5m 1 )、 酢酸ェチル （5ml) 混 合物を、 水素雰囲気下、 室温で 1時間攪拌した。 反応混合物を濾過し、 濾液を減 圧留去して、 標題化合物の白色固体 （106mg， 91. 2%) を得た。
XH-NMR (DMS 0- d 6) ·· δ 2. 98 ( 6 H, s ) , 7. 02 ( 1 H, d , J = 8. 7Ηζ)， 7. 52 (1Η， d d, J = 8. 7， 2. 1 Η ζ), 7. 84
(1Η， s ), 7. 95 (1Η， d， J = 2. 1Ηζ)， 8. 46 (2Η， s)， 1 1. 10 (1Η， b r s)， 11. 63 ( 1 Η， b r s ).
例 39 ：化合物番号 39の化合物の製造
(1) 2—ベンジルォキシー N— [3, 5 -ビス (トリフルォロメチノレ) フエ二 ル] 一 5 _ (ピペリジン一 1一カルボニル） ベンズァミ ド
原料として、 4 _ベンジルォキシ一 N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フヱニル] イソフタラミン酸 （例 38 (2) の化合物）、 及びピぺリジンを用いて 例 38 (3) と同様の操作を行い、 標題ィヒ合物を得た。
収率： 56. 4%
XH-NMR (CDC 13) : δ 1. 53— 1. 70 (6H， m)， 3. 44 (2 H， b r s), 3. 70 (2H, b r s), 5. 26 (2H， s)， 7. 24 ( 1 H， d, J = 8. 7Hz)， 7. 26 (1 H, s)， 7. 52- 7. 58 (5H， m), 7. 66 (2H， s)， 7. 74 ( 1 H, d d， J = 8. 7, 2. 4Hz)， 8. 37 (1 H, d， J = 2. 1Hz), 10. 27 ( 1 H, s ).
(2) N— [3， 5—ビス （トリブノレオロメチノレ） フエ二ノレ] —2—ヒ ドロキシ 一 5— （ピペリジン一 1—カルボニル） ベンズアミ ド （化合物番号 39) 原料として、 2—ベンジルォキシ一 N— [3， 5一ビス (トリフルォロメチル) フエ-ル] —5— (ピペリジン一 1一カルボ-ル） ベンズアミ ドを用いて例 38
(4) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 96. 3% 白色固体
'H-NMR (DMS 0- d 6) ： δ 1. 51 (4H， b r s)， 1. 60-1. 65 (2H， m)， 3. 47 (4H， b r s), 7. 04 ( 1 H， d， J = 8. 4 Hz), 7. 48 (1H， d d， J = 8. 4， 2. lHz)， 7. 85 (1H， s)， 7. 92 (1H， d, J = 2. 1Hz), 8. 46 (2H， s)， 10. 99 (1 H， s)， 1 1. 64 (1 H, b r s).
例 40 ：化合物番号 40の化合物の製造
(1) 2一ペンジノレオキシー 5 - (4—ベンジノレピペリジン一 1—カノレポニル) -N- [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ-ル] ベンズアミ ド 原料として、 4一ベンジルォキシー N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] イソフタラミン酸 （例 38 (2) の化合物）、 及び 4 _ベンジルピペリ ジンを用いて例 38 (3) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 76. 7%
XH-NMR (CD3OD) ： δ 1. 18-1. 38 (2Η， m)， 1. 67 (1 Η， b r s)， 1. 74 ( 1 Η， b r s), 1. 84- 1. 93 ( 1 Η， m), 2. 60 (2Η, d, J = 7. 2Hz)， 2. 83 ( 1 H， b r s), 3. 10 (1H, b r s), 3. 78 (1H， b r s), 4. 59 ( 1 H, b r s), 5. 34 (2H, s)， 7. 15-7. 18 (3H， m)， 7. 24- 7. 28 (2H， m), 7. 4 0-7. 46 (4H， m)， 7. 57- 7. 63 (3H， m)， 7. 65 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 4Hz)， 7. 96 (2H， s)， 8. 05 (1H， d , J = 2. 1 H z ).
(2) N— [3， 5―ビス (トリフルォロメチル) フエニル] 一 2—ヒ ドロキシ 一 5— （4一ベンジルピペリジン一 1—力ルポエル） ベンズアミ ド （化合物番号 40)
原料として、 2—ベンジルォキシー 5 - (4—ベンジルピペリジン一 1—カルボ ニル) 一 N— [3, 5一ビス (トリフルォロメチル) フエニル] ベンズアミ ドを 用いて例 38 (4) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率 54. 3% 白色固体
^-NMR (DMS O— d6) ： δ 1. 08- 1. 22 (2H， m)， 1. 59 一 1. 62 (2 H, m)， 1. 77- 1. 80 ( 1 H， m)， 2. 50-2. 55
(2H， m), 2. 87 (2H， b r s), 3. 75 (1 H, b r)， 4. 39 (1 H， b r)， 7. 06 ( 1 H， d, J =8. 4H z ), 7. 17-7. 20 (3H, m)， 7. 28 (2H, t, J = 7. 2Hz)， 7. 49 ( 1 H， d d, J - 8. 4, 2. lHz)， 7. 84 (1H， s)， 7. 93 ( 1 H， d， J = 2. 1 H z ), 8. 47 (2H， s)， 10. 89 ( 1 H， s)， 11. 65 ( 1 H， s ).
例 41 ：化合物番号 41の化合物の製造
(1) 2—メ トキシー 5—スルファモイル安息香酸
メチ 7レ 2—メ トキシー 5—スノレファモイノレべンゾエート （4. 91 g， 20m mo 1) のメタノール （30mL) 溶液に、 2規定水酸化ナトリウム溶液 （30 mL, 6 Ommo 1 ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応混合物を 2規定塩酸 にあけ、 析出した固体を濾取して、 標題化合物の白色固体 （4. 55 g， 98. 3%) を得た。
'H-NMR (DMSO- d6)： δ 3. 89 (3H， s)， 7. 30 (1H, d, J = 8. 7H z), 7. 32 (2H， s), 7. 92 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 7H z), 8. 09 (1H， d, J = 2. 7H z), 13. 03 (1H， b r ).
(2) N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] 一 2—メ トキシー 5—スノレファモイノレベンズアミ ド
原料として、 2—メ トキシ一 5—スルファモイル安息香酸、及び 3， 5—ビス （ト リフルォロメチル） ァニリンを用いて例 1 2 (3) と同様の操作を行い、 標題化 合物を得た。
収率： 24. 2%
^-NMR (DMSO— d 6) 8 3. 97 ( 3 H, s), 7. 38 (2Η, s), 7. 39 (1H， d, J = 8. 7Hz)， 7. 85 ( 1 H， s)， 7. 96 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 4Hz)， 8. 06 (1 H, d, J = 2. 4Hz)， 8. 43 (2H， s)， 1 0. 87 (1 H， s).
(3) N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フヱニル] _ 5—ジメチルス ノレファモイノレ一 2—メ トキシベンズアミ ド
N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] 一 2—メ トキシー 5—ス ルファモイルペンズアミ ド （442m g， 1. Ommo 1 )、 沃化メチル （710 mg, 5. Ommo 1 炭酸力リウム （415mg， 3. Ommo 1 ), ァセト 二トリル （1 OmL) の懸濁液を 3時間加熱還流した。 反応混合液を室温まで冷 却後、 水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次 洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣を n— へキサン/酢酸ェチルから再結晶して、 標題化合物の白色固体 （207mg， 4 4. 1 %) を得た。
'H-NMR (DMSO— d 6)： δ 2. 62 (6Η, s), 3. 99 (3H, s), 7. 45 (1 H， d, J = 9. 0Hz)， 7. 85 ( 1 H， s), 7. 91 ( 1 H， d d， J = 8. 7, 2. 4Hz), 7. 95 ( 1 H， d， 1 = 2. 4Hz) 8. 4 3 (2H, s)， 10. 90 (1H， s ).
(4) N— [3， 5_ビス （トリフルォロメチル） フエエル] —5—ジメチルス ルファモイルー 2—ヒ ドロキシベンズアミ ド （化合物番号 41)
原料として、 N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] 一 5—ジメ チルスルファモイルー 2—メ トキシベンズアミ ドを用いて例 34 (5) と同様の 操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 45. 5%
^-NMR (DMS 0- d 6)： δ 2. 61 (6H， s)， 7. 20 (1 H, d, J = 8. 7H z), 7. 77 (1H， d d, J = 8. 7, 2. lHz)， 7. 86
(1H， s)， 8. 14 (1H， d, J = 2. 1Hz) 8. 45 (2H, s), 1 1. 1 6 (1H， s)， 1 2. 1 5 (1H, b r ).
例 42 ：化合物番号 42の化合物の製造
(1 ) N— [3， 5 -ビス (トリフルォロメチル） フエニル] —2—メ トキシ一 5— （ピロ一ルー 1一スルホ二ノレ） ベンズアミ ド
N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] 一 2—メ トキシー 5—ス ルファモイルベンズアミ ド （例 41 ( 2 ) の化合物； 442 m g， 1 mm o 1)、
2， 5—ジメ トキシテトラヒドロフラン（1 59mg， 1. 2 mm o 1 )、酢酸（5 mL)の混合物を 2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽 和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル =
3 ： 2) で精製して、 標題化合物の白色固体 （436. 5mg， 88. 6%) を 得た。
JH-NMR (DMSO-d6) ： δ 3. 96 (3H， s)， 6. 36 (2H, d d, J = 2. 4， 2. lHz)， 7. 37 (2H， d d, J = 2. 4， 2. lHz)， 7. 42 (1H, d, J = 9. 0Hz), 7. 85 ( 1 H， s)， 8. 80 (1 H, d d, J = 9. 0， 2. 4Hz) 8. 18 ( 1 H， d , J = 2. 7Hz), 8. 3 8 (2H， s), 10. 92 (1H, s ).
(2) N— [3， 5_ビス （トリフルォロメチル） フエニル] —2—ヒ ドロキシ 一 5— （ピロ一ルー 1—スルホニル） ベンズアミ ド （化合物番号 42) 原料として、 N— [3， 5—ビス (トリフルォロメチル) フエニル] 一 2—メ ト キシ一 5— （ピロ一ルー 1—スルホニル） ベンズアミ ドを用いて例 34 (5) と 同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 79. 4%
^-NMR (DMSO-d6) δ 6. 36 (2H， d d, J = 2. 4, 2. 1 Hz), 7. 18 (1H， d, J = 9. 0Hz)， 7. 34 (2H， d d， J = 2. 4， 2. lHz)， 7. 86 (1H， s)， 7. 99 ( 1 H, d d, J = 9. 0， 2. 7H z) 8. 31 (1H， d , J = 2. 7Hz)， 8. 42 (2H， s)， 1 0. 98 (1H， s ).
例 43 ：化合物番号 43の化合物の製造
原料として、 N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] —2—ヒ ド 口キシー 5—-トロベンズアミ ド （化合物番号 8) を用いて例 38 (4) と同様 の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 98. 0%
一 NMR (DMSO— d6)： δ 4. 79 (2Η, b r s), 6. 76 ( 1 H, d, J = 2. 1 Hz), 6. 76 (1H， s)， 7. 09 (1H， d d, J = 2. 1， 1. 2Hz), 7. 80 (1H， s)， 8. 45 (2H, s)， 10. 30 (1 H， b r )， 10. 84 (1 H， s ).
例 44 ：化合物番号 44の化合物の製造
原料として、 5—ジメチルァミノサリチル酸、 及び 3， 5—ビス （トリフルォロ メチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 28. 8 % 'H-NMR (DMSO- d 6)： δ 2. 8 5 (6 H， s)， 6. 9 2 (1 H， d, J = 9. 0 H z)， 7. 0 1 ( 1 H, d d, J = 8. 7， 3. 0 H z)， 7. 2 2 ( 1 H， d, J = 3. OH z), 7. 8 4 ( 1 H， s)， 8. 4 7 (2H， s)， 1 0. 6 2 ( 1 H， s)， 1 0. 8 3 (1 H， s ).
例 4 5 ：化合物番号 4 5の化合物の製造
アルゴン雰囲気下、 5—アミノー N— [3， 5—ビス (トリフノレオロメチノレ) フ ヱ-ル] 一 2—ヒ ドロキシベンズアミ ド （化合物番号 4 3 ； 3 6 4mg， 1 mm o 1 )、 ピリジン （9 5mg， 1. 2 mmo 1 )、 テトラヒ ドロフラン （1 0m L) の混合物に、 氷冷下、 ベンゾイルクロリ ド （1 5 5 mg， 1. l mmo l ) を加 え、 1時間攪拌した。 反応混合物を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチ ル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧 留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン： 酢酸ェチル = 4 ： 1) で精製して、 標題化合物の白色固体 （1 2 l mg , 2 5. 7%) を得た。
'H-NMR (DMSO- d 6) ： δ 7. 0 4 ( 1 Η, d, J = 8. 7H z ), 7. 5 1 - 7. 6 2 (3H， m), 7. 8 1 (1 H， d d, J = 8. 7, 2. 4 H z ), 7. 8 3 ( 1 H， s ), 7. 9 8 ( 2 H, d, J = 7. 2 H z)， 8. 2 2 ( 1 H， d, J = 2. 4H z ), 8. 4 9 (2H， s)， 1 0. 2 7 ( 1 H， s)， 1 0. 8 9 ( 1 H， s)， 1 1. 0 7 ( 1 H， s ).
例 4 6 ：化合物番号 4 6の化合物の製造
5—ァミノ一 N— [3, 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） フエニル] — 2—ヒ ド ロキシベンズアミ ド （化合物番号 4 3 ； 1 0 0. 2mg, 0. 2 8 mm o 1 ) の ァセトニトリノレ (4m l ) 溶液に、 4 -ジメチルァミノピリジン ( 3 m g )， フエ 二ルイソシァネート （3 0 ju L， 0. 2 8 mmo 1 ) を加え、 6 0°Cで 5分間攪 拌した。 反応混合物を室温まで冷却後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)で精製して、 標題化合物の薄褐色固体 （5 4. 8mg， 4 1. 2%) を得た。 XH-NMR (DMSO- d6) ： δ 6. 9 3— 6. 9 8 (l H， m)， 6. 9 7 (1 H， d, J = 9. 3H z) , 7. 2 7 (2H， t , J = 7. 8Hz), 7. 3 4- 7. 46 (2H， m)， 7. 5 0 ( 1 H， d d, J = 9. 0， 2. 4H z), 7. 8 3 (1 H， s)， 7. 88 (1 H， s)， 8. 4 7 (2H， s)， 8. 5 6 (1 H, s)， 8. 6 3 (1 H， s)， 1 0. 8 7 ( 1 H， s)， 1 0. 8 9 ( 1 H， s). 例 4 7 ：化合物番号 4 7の化合物の製造
原料として、 5—アミノー N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] 一 2—ヒ ドロキシベンズアミ ド（化合物番号 43)、及びフエ二ルイソチオシァネ ートを用いて例 46と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 6 6. 3%
— NMR (DMSO— d6) ： δ 7. 00 (1H, d, J = 8. 4H z), 7. 1 3 (1 H, t t , J = 7. 5， 1. 2 H z) , 7. 34 (2H， t , J = 7. 8 H z), 7. 45- 7. 5 1 (3H， m) , 7. 84 (1 H, s)， 7. 8 7 ( 1 H， d, J = 2. 7H z), 8. 4 7 (2H， s), 9. 6 5 (1 H, s)， 9. 74 (1 H, s)， 1 0. 84 (1 H， s)， 1 1. 3 2 (1 H， s).
例 48 ：化合物番号 48の化合物の製造
原料として、 5— [(4一二トロフエニル） ジァゼニル] サリチル酸、 及び 3， 5 一ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様な操作を行い、 標題 化合物を得た。
収率： 1 1. 3 %
αΗ-ΝΜΚ (DMS 0- d B) ： δ 7. 23 (1Η, d, J = 9. 0H z), 7. 8 7 (1 H， s) ， 8. 06 (2H， d, J - 9. 0H z)， 8. 1 0 ( 1 H， d d, J = 9. 0， 2. 4H z)， 8. 44 (2H， d, J = 9. OH z), 8. 5 0 (2H， s), 8. 5 3 (1 H， d， J = 2. 4H z)， 1 1. 1 3 (1 H， s)， 1 2. 1 4 (1 H, b r ).
例 4 9 ：化合物番号 4 9の化合物の製造
原料として、 5— （{[(4一ピリジン一 2 _ィル） ス ファモイル] フエエル） ジ ァゼニル） サリチル酸、 及ぴ 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ァ-リンを用 いて例 3と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 7. 9%
H— NMR (DMSO- d 6) ： δ 6. 8 7 (1H, t, J = 6. OHz), 7. 22 (1H， d, J = 8. 7Hz)， 7. 2 1 -7. 23 ( 1 H， m)， 7. 77 (1 H, t， J =8. 4H z), 7. 87 ( 1 H， s)， 7. 95- 7. 98 (3 H， m), 8. 03-8. 07 (4H， m)， 8. 47 (1H， d, J = 2. 4H z)， 8. 49 (2H， s)， 1 1. 14 (1H， s)， 1 2. 03 (1H， b r ). 例 50 ：化合物番号 50の化合物の製造
(1) 4ーァセチルァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシ安息香酸
原料として、 4—ァセチルァミノ _ 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 メチル エステルを用いて例 36と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 88. 0%
— NMR (DMS 0- d 6)： δ 2. 1 6 (3Η, s), 3. 78 (3H, s), 7. 72 (1H， s)， 7. 77 (1 H, s)， 9. 57 (1H， s)， 1 2. 74 (1H， s).
(2) 4—ァセチルァミノ一 N_ [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ- ノレ] 一 5—クロロー 2—メ トキシベンズァミ ド
原料として、 4ーァセチノレアミノー 5—クロ口 _ 2—メ トキシ安息香酸、及び 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 12 (3) と同様な操作を 行い、 標題化合物を得た。
収率： 23. 8%
^-NMR (DMSO— d 6) ： 8 2. 1 7 (3Η, s), 3. 89 (3Η, s), 7. 77 - 7. 82 (3H， m)， 8. 45 -8. 49 (2H， m), 9. 6 6 (1 H， s)， 10. 68 (1 H， s).
(3) 4ーァセチルァミノー N— [3， 5—ビス (トリフルォロメチル） フヱニ ル] — 5—クロロー 2—ヒドロキシベンズァミド （化合物番号 50 ) 128 原料として、 4—ァセチルァミノ一 N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] 一 5—クロ口一2—メ トキシベンズアミ ドを用いて例 34 (5) と同 様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 72. 8%
'H-NMR (DMSO- d6) : 8 2. 17 (3H, s), 7. 75 ( 1 H, s), 7. 82 (1H， s)， 7. 95 (1H, s)， 8. 44 (2H， s)， 9. 45 (1 H， s)， 11. 16 (1H， b r s), 1 1. 63 (1 H, b r s).
例 51 ：化合物番号 51の化合物の製造
原料として、 4一クロ口サリチル酸、 及び 3， 5_ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 55. 8%
'H-NMR (DMSO— d 6) ·· δ 7. 05- 7. 08 (2Η， m)， 7. 84 一 7. 87 (2Η， m)， 8. 45 (2Η, s)， 10. 84 ( 1 H, s ) 11. 64 (1H， b r s).
例 52 ：化合物番号 52の化合物の製造
原料として、 6—ヒ ドロキシサリチル酸、 及び 3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ァニリンを用いて例 3と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 86. 9%
XH-NMR (DMS 0- d 6) δ 6. 36 (2H， d， J = 8. 4Hz)， 7. 13 (1H, t, J = 8. 4Hz) , 7. 79 (1H， s) , 8. 38 (2H， s) ， 11. 40 (2H, b r s) ， l l. 96 (1H, r s).
例 53 ：化合物番号 53の化合物の製造
原料として、 4ーメチルサリチル酸、 及ぴ 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 42. 9%
— NMR (DMSO- d6) δ 2. 32 (3Η, s) 6. 82 (1H, d, J = 6. 6Hz) 6. 84 (1H， s) 7. 83 ( 1 H， s) 7. 84 (1H， d, J = 8. 5 H z ) 8. 47 (2H， s) 10. 76 (1H， s) 1 1. 44 (1H， s).
例 54 ：化合物番号 54の化合物の製造
原料として、 5—プロモー 4ーヒドロキシサリチル酸、 及び 3， 5—ビス （トリ フルォロメチル）ァニリンを用いて例 3と同様な操作を行い、標題化合物を得た。 収率： 82. 4%
XH-NMR (CDC 13) : δ 5. 89 (1H， s ) 6. 70 (1H， s ) 7. 69 (2H， s ) 7. 95 (1H, s) 8. 1 2 (2H， s ) 1 1. 62 (1H， s).
例 55 ：化合物番号 55の化合物の製造
原料として、 4—ヒ ドロキシサリチル酸、 及び 3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ァニリンを用いて例 3と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 29. 9%
^-NMR (DMSO- d 6) δ 6. 37 (1H, d, J = 2. 5Hz), 6. 42 (1H， d d, J = 8. 8， 2. 5Hz)， 7. 81 (1H， s)， 7. 86 (1H, d, J =8. 5Hz)， 8. 44 (2H， s), 10. 31 (1H， s), 10. 60 (1H， s), 1 1. 77 (1H， s ).
例 56 ：化合物番号 56の化合物の製造
原料として、 3， 5—ジクロ口サリチル酸、 及ぴ 3， 5—ビス （トリフルォロメ チル） ァニリンを用いて例 3と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 44. 8%
iH— NMR (DMSO— d6)： δ 7. 85 ( 1 H, d, J = 2. 5Hz), 7. 91 (1H， s)， 8. 01 (1H， d， J = 2. 5Hz), 8. 42 (2H， s)， 1 1. 10 (1 H, s).
例 57 ：化合物番号 57の化合物の製造
原料として、 3—ヒドロキシサリチル酸、 及ぴ 3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ァ-リンを用いて例 3と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 22. 7%
XH-NMR (DMSO-d6)： δ 6. 81 ( 1 H, t, J = 8. 0Hz), 7. 01 ( 1 H, d d, J =8. 0, 1. 5Hz)， 7. 35 ( 1 H， d d， J = 8. 0， 1. 5Hz), 7. 84 (1H， s)， 8. 46 (2H， s)， 9. 56 (1H， s)， 10. 79 (1 H, s)， 10. 90 (1H， b r s).
例 58 ：化合物番号 58の化合物の製造
原料として、 3—メチルサリチル酸、 及び 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 54. 9%
— NMR (DMS 0- d 6)： δ 2. 22 (3Η, s), 6. 94 ( 1 H, t , J = 7. 4Hz), 7, 42 (1H， d, J = 7. 4Hz)， 7. 84-7. 85 (2H， m)， 8. 47 (2H， s), 10. 87 (1H, s)， 11. 87 (1H， s).
例 59 ：化合物番号 59の化合物の製造
原料として、 3—メ トキシサリチル酸、 及ぴ 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 34. 6 %
一 NMR (DMSO— d6)： δ 3. 85 (3H， s)， 6. 94 (lH， t， J - 8. OH z), 7. 20 (1H， d d, J = 8. 0， 1. 4H z), 7. 44 (1 H, d d, J = 8. 0， 1. 4H z), 7. 84 (1H， s)， 8. 45 (2 H， s)， 10. 82 (1H， s)， 10. 94 (1H， b r s).
例 60 ：化合物番号 60の化合物の製造
原料として、 5— [(1， 1, 3， 3—テトラメチル） ブチル] サリチル酸、 及び 3， 5—ビス（トリフルォロメチル）了ュリンを用いて例 3と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 64. 2%
^-NMR (DMSO— d 6)： δ 0. 70 (9Η, s), 1. 35 (6H, s), 1. 72 (2H, s)， 6. 95 ( 1 H， d , J = 8. 4Hz), 7. 50 (1H， d d, J = 8. 0， 2. lHz)， 7. 83 (1H， s)， 7. 84 (1 H, d , J = 2. 1Hz), 8. 46 (1H， s)， 10. 77 ( 1 H， s)， 11. 20 (1 H, s ).
例 61 ：化合物番号 61の化合物の製造
原料として、 3， 5， 6—トリクロ口サリチル酸、 及び 3, 5—ビス （トリフル ォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 26. 2%
^-NMR (DMSO-d6) δ 7. 88 (1 H, s), 7. 93 (1 H, s), 8. 33 (2H， s)， 10. 88 (1H， s)， 11. 36 (1 H, s ).
例 62 ：化合物番号 62の化合物の製造
原料として、 3， 5一ビス [(1， 1ージメチル) ェチル] サリチル酸、 及び 3， 5_ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様な操作を行い、 標 題化合物を得た。
収率： 65. 0%
XH-NMR (DMS 0- d 6) δ 1. 34 (9H， s)， 1. 40 (9H， s), 7. 49 (1H， d， J = 2. 2H z), 7. 82 ( 1 H， d， J = 2. 2H z)，
7. 91 (1H， s)， 8. 40 (2H, s)， 10. 82 (1H， s)， 12. 4 4 (1H， s ).
例 63 ：化合物番号 63の化合物の製造
原料として、 6—フルォロサリチル酸、 及び 3， 5―ビス （トリフルォロメチル) ァニリンを用いて例 3と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 35. 9%
一 NMR (DMS 0- d 6)： δ 6. 73-6. 82 (2Η, m), 7. 32 (1H， d d d, J = 1. 4, 8. 5， 15. 3Hz)， 7. 83 (1H， s)，
8. 39 (2H， s)， 10. 50 (1H， d, J = 1. 4Hz)， 11. 11 (1 H, s ). 例 64 ：化合物番号 64の化合物の製造
原料として、 3—クロ口サリチル酸、 及び 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 61. 3%
'H-NMR (DMS O- d 6) ： δ 7. 05 (1 Η, d d, J = 7. 6， 8. 0Hz)， 7. 69 (1H， d d， J = l. 4， 13. 3Hz)， 7. 90 (1H， s)， 7. 93 (1 H, d d, J - 1. 4， 8. 0Hz)， 8. 44 (2H, s)， 1 1. 01 (1H， s), 1 1. 92 (1H， b r . s ).
例 65 ：化合物番号 65の化合物の製造
原料として、 4—メ トキシサリチル酸、及び 3, 5—ビス （トリフノレオロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 14. 2%
ー NMR (DMSO- d 6)： S 3. 81 (3Η, s), 6. 54 (1H, d, J = 2. 5Hz)， 6. 6 1 (1H， d d, J = 2. 5， 8. 8Hz)， 7. 83 (1H， s)， 7. 95 (1H， d, J = 8. 8Hz), 8. 45 (2H, s)， 1 0. 69 (1 H, s)， 1 1. 89 ( 1 H， s).
例 66 ：化合物番号 66の化合物の製造
原料として、 6—メ トキシサリチル酸、及び 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 63. 1 %
XH-NMR (DMSO— d6) : δ 3. 24 (3H， s)， 6. 03 ( 1 Η， d, J = 8. 0Hz)， 6. 05 (1H， d， J = 8. 5H z), 6. 71 (1H， d d, J = 8. 2, 8. 5Hz)， 7. 25 (1H， s)， 7. 88 (2H, s)， 9. 67 (1 H, s)， 10. 31 (1H， s)
例 6 7 ：化合物番号 67の化合物の製造
原料として、 5 _アミノー N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] — 2—ヒドロキシベンズアミ ド（化合物番号 43)、及びメタンスルホユルク口リ ドを用いて例 45と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 22. 6 %
'H-NMR (DMS O- d 6) δ 2. 93 (3Η, s), 7. 02 (1 H, d, J = 8. 4Hz)， 7. 31 (1H， d d, J = 8. 4, 2. 7Hz), 7. 68 (1H， d， J = 2. 7Hz)， 7. 83 ( 1 H， s)， 8. 46 ( 2 H, s)， 9. 48 (1H, s)， 10. 85 (1H， s)， 11. 15 (1H， s ).
例 68 ：化合物番号 68の化合物の製造
原料として、 5—アミノー N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] 一 2—ヒ ドロキシベンズアミ ド（化合物番号 43)、及ぴベンゼンスルホニルクロ リ ドを用いて例 45と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 45. 3%
XH-NMR (DMSO- d 6)： δ 6. 89 (1H, d , J = 8. 7Hz), 7. 10 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 7Hz)， 7. 51-7. 64 (4H, m)， 7. 68-7. 71 (2H， m)， 7. 81 (1H， s)， 8. 42 (2H， s)， 10. 03 (1H， s)， 10. 87 ( 1 H， s)， 11. 13 ( 1 H， b r s ). 例 69 ：化合物番号 69の化合物の製造
原料として、 5—アミノー N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フヱニル] 一 2—ヒ ドロキシベンズアミ ド（化合物番号 43)、及ぴァセチルクロリ ドを用い て例 45と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 44. 8%
'H-NMR (DMSO— d 6) ·· δ 2. 02 (3Η, s), 6. 97 (1Η, d, J = 8. 7Hz)， 7. 61 (1 H, d d, J = 8. 7， 2. 7Hz)， 7. 82 (1 H, s)， 7. 99 (1H， d, J = 2. 7H z), 8. 46 ( 2 H, s)， 9. 90 (1H， s)， 10. 85 (1H， s)， 10. 94 ( 1 H， s ).
例 70 ：化合物番号 70の化合物の製造
N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエュル] 一 2—メ トキシー 5—ス ルファモイルベンズアミ ド （例 41 (2) の化合物） を用いて例 34 (5) と同 様な操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 5 9. 9%
'H-NMR (DMS 0- d 6)： δ 7. 1 7 ( 1 Η, d, J = 8. 7H z), 7. 3 1 (2H， s), 7. 8 5 (1H, s)， 7. 8 6 (1 H， d d, J = 8. 4， 2. 4H z)， 8. 2 6 (1 H, d, J = 2. 7Hz)， 8. 47 (2H, s)， 1 0. 9 5 (1 H， s), 1 1. 90 ( 1 H， s ).
例 7 1 ：化合物番号 7 1の化合物の製造
原料として、 1—ヒ ドロキシナフタレン一 2—力ルボン酸、及ぴ 3, 5—ビス （ト リフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
収率： 6 5. 5%
— NMR (DMS O— d 6)： δ 7. 5 1 ( 1 H， d , J = 9. 0H z)， 7. 60 (1 Η， t d, J = 7. 8， 0. 9H z)， 7. 70 (1 H， t d, J = 7. 8， 0. 9H z)， 7. 8 9 ( 1 H， s)， 7. 9 3 (1 H， d, J = 8. 4H z)， 8. 0 9 (1H, d, J = 9. 0H z)， 8. 3 3 ( 1 H， d, J = 8. 7H z), 8. 5 1 (2H， s)， 1 0. 9 2 (1 H， s)， 1 3. 3 6 ( 1 H， s ).
例 7 2 ：化合物番号 7 2の化合物の製造
原料として、 3—ヒ ドロキシナフタレン一 2—カルボン酸、及ぴ 3, 5—ビス （ト リフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
収率： 4 6. 9%
XH-NMR (DMS 0- d 6) ： δ 7. 3 6- 7. 4 1 (2Η, m), 7. 5 0 - 7. 5 5 (1H， m)， 7. 7 9 (1 H, d， J - 8. 2H z)， 7. 8 5 (1 H， d, J = 0. 6H z)， 7. 9 6 (1 H， d, J = 8. OH z), 8. 5 1 (2 H, s)， 1 0. 98 (1 H， s)， 1 1. 0 5 (1 H， s ).
例 7 3 ：化合物番号 7 3の化合物の製造
原料として、 2—ヒ ドロキシナフタレン _ 1一力ルボン酸、及び3， 5—ビス （ト JP03/07128 リフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
収率： 3 0. 2%
^-NMR (DMS O— d 6)： δ 7. 2 7 (1 Η, d, J = 8. 8 H z), 7. 3 2 - 7. 3 8 (1 H， m)， 7. 4 5— 7. 5 0 ( 1 H， m), 7. 7 2 ( 1 H， d, J = 8. 5 H z)， 7. 8 2 - 7. 9 3 (3 H, m)， 8. 5 0 ( 1 H， s)， 1 0. 2 8 (1 H， s)， 1 1. 0 7 (1 H， b r s ).
例 7 4 ：化合物番号 74の化合物の製造
(1 ) 4—プロモー 3—ヒ ドロキシチォフェン一 2—力 ボン酸
4ーブロモー 3—ヒ ドロキシチォフェン一 2—力ノレボン酸 メチノレエステノレ (5 0 Omg, 2. 1 mm o 1 )、 τΚ酸化ナトリウム （2 6 1 m g， 6. 3 mm o 1 ) のメタノール/水 （2. 5mL + 2. 5mL) 混合溶液を 2時間加熱還流し た。 反応混合物を室温まで冷却後、 2規定塩酸で p Hを 1とし、 酢酸ェチル （5 OmL) で希釈した。 酢酸ェチル溶液を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナ トリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 標題化合物の赤褐色粉末 （3 2 6 m , 6 9. 4%) を得た。
XH-NMR (CDC 1 3)： δ 4. 0 5 (1 H， b r s ), 7. 4 0 (1 H, s ).
(2) 4—プロモー 3—ヒ ドロキシー N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ-ル] チオフヱンー 2 _力ルポキサミ ド （化合物番号 74)
原料として、 4ーブロモー 3—ヒ ドロキシチォフェン一 2一,カルボン酸、及ぴ 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ァエリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標 題化合物を得た。
収率： 8 2. 4%
'H-NMR (CDC 1 3) : δ 7. 4 2 ( 1 Η, s)， 7. 6 7 ( 1 H， b r s ), 7. 7 8 ( 1 H， b r s ), 8. 1 1 (2H， s)， 9. 9 1 ( 1 H， b r s ). 例 7 5 ：化合物番号 7 5の化合物の製造
5—クロロー 2—ヒドロキシニコチン酸 （1 74mg， l mmo l )、 3， 5—ビ ス（トリフルォロメチル）ァニリン （275m g， 1. 2mmo 1 )， ピリジン （3 16mg, 4mmo 1 ) のテトラヒドロフラン ジクロロメタン （20mL+ l OmL) 溶液に、 ォキシ塩化リン （0. 1 1 2 m 1， 1. 2mmo l ) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチル （l O OmL) 及び 0. 2規定 塩酸 （l O OmL) にあけ、 30分間攪拌、 セライ ト濾過し、 水層を酢酸ェチル で抽出した。 合わせた酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄， 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1→1 ： 1) で精製、 エタノー ルで懸濁洗浄して、 標題化合物の白色結晶 （183mg， 47. 6%) を得た。 融点： > 270 °C
^-NMR (DMS O- d 6) ： δ 7. 83 (1H， s)， 8. 15 (1H， d， J = 3. 3Hz)， 8. 36 (1 H, d, J = 3. OH z), 8. 40 (2H， s)， 12. 43 (1 H, s).
以下の実施例において例 75の製造法が引用されている場合、 縮合剤 （酸ハロゲ ン化剤） としては、ォキシ塩化リンを用いた。塩基としては、 ピリジンを用いた。 また、 反応溶媒としては、 ジクロロメタン、 テトラヒドロフラン等の溶媒を単独 若しくは混合して用いた。
例 76 ：化合物番号 76の化合物の製造
原料として、 3—ヒ ドロキシピリジン _2—力ルボン酸、 及び 3， 5—ビス （ト リフルォロメチル） ァ-リンを用いて例 75と同様の操作を行い、 標題化合物を 得た。
収率： 45. 0 %
aH-NMR (CDC 13) : δ 7. 40 ( 1 Η, d d, J = 8. 4， 1. 8 H z)， 7. 46 (1H, d d, J = 8. 4， 4. 2Hz)， 7. 68 ( 1 H， s)， 8. 16 (1 H, d d , ] =4. 2， 1. 2Hz)， 8. 25 ( 2 H, s)， 10. 24 (1H， s)， 1 1. 42 (1 H, s ).
例 77 ：化合物番号 77の化合物の製造 307128
3， 5—ビス （トリフノレオロメチル） フエ二ルイソシァネート （255mg， 1. Ommo 1) のテトラヒドロフラン （5mL) 溶液に、 アルゴン雰囲気下、 6— クロ口一ォキシインドーノレ （184m g， 1. 1 mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラ ン （5m l) 溶液、 トリェチルァミン （0. 3mL) を加え、 室温で 4時間攪拌 した。 反応混合物を希塩酸にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチ ル =4 ： 1) で精製して、 標題化合物の桃色固体 （172. 2mg, 40. 7%) を得た。
U MR (DMS 0- d 6) ： δ 3. 97 (2Η, s), 7. 29 (1H, d d， J = 8. 1， 2. 1Hz), 7. 41 (1H, d, J = 8. 1Hz), 7. 8 8 (1H， s)， 8. 04 (1H， d, J = 2. lHz)， 8. 38 (2H， s)， 10. 93 (1 H, s ).
例 78 ：化合物番号 78の化合物の製造
原料として、 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ二ルイソシァネート、 及 びォキシィンドールを用いて例 77と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 44. 8%
^-NMR (DMS 0- d 6) δ 3. 98 (2H， s)， 7. 22 (1H， t d, J = 7. 8， 1. 2Hz)， 7. 33- 7. 40 (2H, m), 7. 87 (1 H， s)， 8. 02 (1H， d, J = 7. 8Hz)， 8. 38 (2H, s)， 11. 00 (1 H， s ).
例 79 ：化合物番号 79の化合物の製造
原料として、 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ二ルイソシァネート、 及 び 5—クロ口ォキシインドールを用いて例 77と同様の操作を行い、 標題化合物 を得た。
収率： 31. 1 %
一 NMR (DMSO— d6) ： δ 3. 99 (2Η, s), 7. 41 ( 1 H, d d， J = 8. 7, 2. 4Hz)， 7. 47 ( 1 H， d, J = 2. 1 H z), 7. 8 7 (1H， s)， 8. 01 (1H， d， J = 8. 4H z), 8. 38 (2H， s)， 10. 93 (1 H, s ).
例 80 ：化合物番号 80の化合物の製造
原料として、 3—ヒ ドロキシキノキサリン一 2—力 Λ ^ボン酸、 及び 3， 5_ビス (トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物 を得た。
収率： 2. 7 %
^-NMR (DMSO- d6) ·· δ 7. 40- 7. 45 (2Η, m), 7. 69 (1H， t d, J = 8. 4， 1. 5Hz)， 7. 90— 7. 93 (2H， m)， 8. 41 (2H， s), 11. 64 (1H， s)， 13. 02 (1H， s ).
例 81 ：化合物番号 81の化合物の製造
原料として、 5—クロロサリチル酸、 及び 2， 5—ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 3. 6%
'H-NMR (CDC 13) : δ 7. 03 (1H， d， J = 8. 7Hz)， 7. 4 3-7. 48 (2H， m)， 6. 61 (1H， d， J = 8. lHz)， 7. 85 (1 H， d, J =8. 4Hz)， 8. 36 (1H， b r s), 8. 60 (1H， s)， 1 1. 31 (l.H, s ).
例 82 ：化合物番号 82の化合物の製造
原料として、 N— [2， 5一ビス (トリフルォロメチル) フエニル] 一 5—クロ 口 _ 2—ヒ ドロキシベンズアミ ド（化合物番号 81)、及ぴァセチルク口リ ドを用 いて例 5と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 6. 6 %
^-NMR (CDC 13) : δ 2. 35 (3H， s)， 7. 17 (1H， d, J = 8. 7H z) , 7. 54 (1H， d d， J = 8. 7, 2. 4H z), 7. 55 (1 H， d, J = 8. lHz)， 7. 80 (1 H, d, J = 8. 1Hz), 7. 95 (1 0307128
H， d, J = 2. 4Hz), 8. 60 (1H， s)， 8. 73 (1 H, s ).
例 83 ：化合物番号 83の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及ぴ 2， 5—ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 24. 0%
'H-NMR (DMS 0- d 6)： δ 7. 03 ( 1 Η, d, J = 8. 7Hz), 7. 65 (1H， d d, J = 8. 7， 2. 7Hz), 7. 76 ( 1 H， d， J = 8. 4 Hz), 8. 03 (1 H, d, J = 8. 1 H z) 8. 1 1 ( 1 H, d, 1 = 2. 7 Hz), 8. 74 (1H， s)， 1 1. 02 ( 1 H， s)， 12. 34 (1H， s ). 例 84 ：化合物番号 84の化合物の製造
原料として、 5—メチルサリチル酸、 及び 2， 5一ビス (トリフルォロメチル) ァニリンを用いて例 3と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 1. 5 %
一 NMR (CDC 13) : δ 2. 36 (3Η, s)， 6. 97 ( 1 H, d， J =8. 4H z), 7. 23 (1 H, s)， 7. 32 ( 1 H， d d, J = 8. 4， 1. 5H z), 7. 5 7 (1 H, d , J = 8. 4Hz), 7. 83 ( 1 H， d， J = 8. 4Hz), 8. 46 (1H， s)， 8. 69 ( 1 H, s)， 1 1. 1 9 (1 H, s ). 例 85 ：化合物番号 85の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 3—フルオロー 5— （トリフルォロメ チル） ァ-リンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 62. 0%
^-NMR (DMSO- d6) δ 7. 04 (1Η, d, J = 8. 7Hz), 7. 42 (1H， d， J = 8. 4H z), 7. 48 (1 H, d d, J = 9. 0， 3. 0 Hz), 7. 85 (1 H, d, J = 2. 4Hz)， 7. 94 ( 1 H， d d, J = 1 1. 4， 2. lHz)， 7. 99 ( 1 H， s)， 10. 73 (1H, s)， 1 1. 4 6 (1H， s ).
例 86 ：化合物番号 86の化合物の製造 原料として、 5 _プロモサリチル酸、 及ぴ 3—ブロモー 5— （トリフノレオロメチ ル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 73. 3%
'H-NMR (DMS 0- d 6) δ 6. 99 (1H, d, J = 9. OHz), 7. 60 (1H， d d, J = 9. 0, 2. 4Hz)， 7. 72 (1H， s)， 7. 97 (1H， d， J = 2. 7Hz)， 8. 1 6 (1H， s)， 8. 28 (1H， s)， 1 0. 69 (1H， s)， 1 1. 45 (1H， s).
例 87 ：化合物番号 87の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 2—フルオロー 5— （トリフルォロメ チル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 77. 9%
^-NMR (DMS 0- d 6) ·· δ 7. 07 (1Η, d , J = 9. OHz), 7.
52 (1 H, d d, J = 9. 0， 2. 7H z), 7. 58-7. 6 1 (2 H, m)， 7. 95 (1H， d, J = 2. 7H z), 8. 71 (1H， d, J = 7. 5Hz)， 10. 90 (1H， s)， 1 2. 23 (1H， s ).
例 88 ：化合物番号 88の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 2—クロロー 5 _ (トリフルォロメチ ル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 49. 1 %
'H-NMR (DMSO— d6) ： 8 7. 09 (1 H, d, J = 9. OHz), 7.
53 (1H， d d, J = 9. 0， 3. OHz), 7. 55 (1H， d d， J = 8. 4, 2. 7H z), 7. 83 ( 1 H, d， J = 8. 4Hz), 7. 98 ( 1 H， d, J = 3. OHz), 8. 88 (1 H, d， J = 2. 7Hz), 1 1. 14 (1H， s)， 12. 39 (1H， s ).
例 89 ：化合物番号 89の化合物の製造
原料として、 5—クロロー N— [2—クロロー 5— (トリフルォロメチル） フエ ニル] 一 2—ヒドロキシベンズアミ ド（化合物番号 88)、及ぴァセチルクロリ ド を用いて例 5と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 34. 0%
'H-NMR (CDC 13) : δ 2. 39 (3Η, s)， 7. 1 6 (1H， d， J =8. 7Hz) , 7. 37 (1H， d d d, J = 8. 7, 2. 4, 0. 6Hz)， 7. 51 - 7. 56 (2H， m)， 7. 97 ( 1 H, d, J = 3. 0Hz)， 8. 85 (1H， s)， 8. 94 ( 1 H， d, J = 1. 8Hz).
例 90 ：化合物番号 90の化合物の製造
原料として、 5—プロモサリチル酸、 及び 2—クロロー 5— （トリフルォロメチ ル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 34. 2%
'H-NMR (DMS 0- d 6) δ 7. 04 ( 1 Η, d, J = 8. 7Hz), 7. 56 (1H， d d d, J = 8. 1， 2. 4， 1. 2Hz)， 7. 64 ( 1 H， d d, J = 8. 7， 2. 7H z), 7. 83 (1H， d d , J = 8. 1， 1. 2Hz)， 8. 1 1 (1H， d, J = 2. 7H z), 8. 87 (1 H, d, J = 2. 4Hz)， 1 1. 1 2 (1H， s)， 1 2. 42 (1H， s).
例 9 1 ：化合物番号 91の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 2—二トロ一 5— （トリフルォロメチ ル） ァ-リンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 8. 1%
'H-NMR (DMSO— d 6)： δ 7. 08 (1H， d, J = 9. OH z), 7. 53 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 7Hz), 7. 73 (1H， d d， J = 8. 4, 1. 8Hz)， 7. 95 (1H， d, J = 3. 0Hz)， 8. 36 ( 1 H， d， J = 8. 7Hz), 9. 0 1 (1H， d, J = 1. 8Hz), 1 2. 04 (1H， s)， 12. 20 (1 H, s).
例 92 ：化合物番号 92の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 2—メチルー 5— （トリフルォロメチ ル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 JP03/07128 収率： 73. 3%
iH— NMR (DMSO- d 6) : δ 2. 39 (3H， s)， 7. 07 (1H， d, J =8. 7H z), 7. 44- 7. 54 (3H， m)， 7. 99 ( 1 H, d, J = 3. 0Hz)， 8. 43 (1H， s)， 10. 52 ( 1 H， s)， 12. 17 ( 1 H， b r s ).
例 93 ：化合物番号 93の化合物の製造
原料として、 5—プロモサリチル酸、 及ぴ 3—メ トキシ一 5— (トリフルォロメ チル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 58. 8 %
一 NMR (DMSO— d6) δ 3. 85 (3Η, s), 6. 98 (1 H, d, J = 8. 7Hz)， 7. 03 (1H， s), 7. 57— 7. 61 (2H， m), 7. 77 (1H， s)， 8. 00 (1H， d, J = 2. 4Hz)， 10· 57 (1H， s)， 11. 56 (1 H, s).
例 94 ：化合物番号 94の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及ぴ 2—メ トキシー 5— （トリフルォロメ チル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 71. 3%
^-NMR (DMSO- d 6) : δ 3. 99 (3Η, s), 7. 03 (1 Η, d, J = 9. OH z), 7. 30 (1 H, d, J = 8. 7Hz), 7. 47-7. 51 (1H, m)， 7. 61 (1H， d d, J = 9. 0， 2. 4Hz)， 8. 10 (1 H, d, J = 2. 4Hz), 8. 82 ( 1 H， d, J = 2. 1Hz) 11. 03 (1 H， s)， 12. 19 (1H， s).
例 95 ：化合物番号 95の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 2—メ トキシー 5— （トリフルォロメ チル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 83. 4%
aH-NMR (DMSO— d6)： δ 4. 00 (3Η, s), 7. 08 ( 1 H, d, J = 9. OH z), 7. 30 (1H， d, J =8. 7Hz)， 7. 47-7. 52 (2H， m), 7. 97 (1H, d, J = 2. 7Hz)， 8. 83 (1H， d, J =2. 4Hz)， 1 1. 05 (1H， s)， 1 2. 1 7 ( 1 H， s).
例 96 ：化合物番号 96の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 2—メチルスルファ -ル一 5— （トリ フルォロメチル）ァ-リンを用いて例 3と同様の操作を行い、標題化合物を得た。 収率： 79. 2%
XH-NMR (DMS 0- d 6)： δ 2. 57 (3Η, s)， 7. 07 (1H， d, J = 8. 7H z), 7. 52 (1 H, d d, J = 8. 7, 2. 4Hz)， 7. 55 (1H， d d， J = 8. 4， 1. 5Hz)， 7. 63 ( 1 H， d, J -8. lHz)， 8. 00 (1H， d, J = 2. 4H z), 8. 48 ( 1 H， d, J = 1. 5Hz)， 10. 79 (1 H， s)， 1 2. 26 (1H， s).
例 97 ：化合物番号 97の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及ぴ 2_ (1—ピロリジ -ル） 一 5— （ト リフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
収率： 44. 5%
— NMR (DMS O— d 6) ： δ 1. 86— 1. 9 1 (4Η, m), 3. 20 一 3. 26 (4H， m)， 6. 99 ( 1 H， d， J = 8. 7H z), 7. 07 (1 H， d， J = 8. 7Hz), 7. 43 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 1 H z), 7. 62 (1H， d d, J = 8. 7， 2. 4Hz)， 7. 94 ( 1 H， d, J = 2. 1Hz), 8. 1 7 (1H， d, J = 2. 4H z), 10. 54 (1H， s)， 1 2. 21 (1 H， s ).
例 98 ：化合物番号 98の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及ぴ 2—モルホリノー 5— （トリフルォロ メチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 65. 9% 'H-NMR (DMS O- d 6) ： δ 2. 90 (4H, d d, J =4. 5， 4. 2H z), 3. 84 (4H， d d, J = 4. 8， 4. 2Hz)， 7. 09 ( 1 H， d， J = 8. 4Hz)， 7. 48 (2H， s)， 7. 61 ( 1 H， d d , J = 8. 4, 2. 7Hz)， 8. 1 3 ( 1 H， d, ] = 2. 7Hz), 8. 90 (1H， s)， 11. 21 (1 H， s)， 12. 04 ( 1 H, s).
例 99 ：化合物番号 99の化合物の製造
原料として、 5—-トロサリチル酸、 及び 2—クロロー 5— （トリフルォロメチ ル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 31. 1 %
一 NMR (DMSO- d 6)： δ ' 6. 98 (1 Η, d, J = 9. 3Hz)， 7. 52 (1H, d d, J = 8. 4， 2. 1 Hz), 7. 81 (1H， d， J = 8. 4 Hz), 8. 21 (1H， d d, J = 9. 0， 3. 3Hz)， 8. 82 (1H， d, J = 3. OH z), 8. 93 (1H， d, J = 2. 4H z), 1 2. 18 (1H， s).
例 1 00 ：化合物番号 1 00の化合物の製造
原料として、 5—メチルサリチル酸、 及ぴ 2—クロロー 5— （トリフルォロメチ ル） ァ-リンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 1 5. 8%
XH-NMR (CDC 13) : δ 2. 36 (3Η, s)， 6. 95 (1H， d, J =8. 1Ηζ)， 7. 26 -7. 31 (2H, m)， 7. 37 ( 1 H， d d, J = 8. 4， 1. 8Hz)， 7. 56 (1H， d, J = 8. 4Hz)， 8. 65 ( 1 H， b r s ), 8. 80 (1 H, d, J = 1. 8Hz)， 1 1. 33 (1H， b r s). 例 101 ：化合物番号 101の化合物の製造
原料として、 5—メ トキシサリチル酸、 及び 2_クロロー 5— (トリフルォロメ チル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 56. 4%
一 NMR (DMSO- d 6) : 8 3. 77 (3H, s), 6. 91 ( 1 H, d, J = 9. OH z ), 7. 07 (1H， d d, J = 8. 7, 3. OH z), 7. 20 (1H， t, J = l. 8Hz)， 7. 52- 7. 54 (3H， m), 10. 33 (1 H， s)， 1 1. 44 (1 H， s).
例 102 ：化合物番号 102の化合物の製造
原料として、 5—メチルサリチル酸、 及ぴ 2—メチルー 5— （トリフルォロメチ ル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 14. 2%、 白色固体
一 NMR (DMS 0- d 6) δ 2. 29 (3Η, s), 2. 38 (3H, s), 6. 94 (1H， d, J =8. 4Hz), 7. 27 ( 1 H， d d d, J = 8. 4， 2. 4， 0. 6Hz)， 7. 44 ( 1 H， d d, J = 8. 1， 1. 5Hz)， 7. 52 (1H, d， J = 7. 8Hz), 7. 84 ( 1 H， d, J = 2. 4Hz), 8. 46 (1H， d， J = 1. 5Hz)， 10. 55 (1H， s), 1 1. 72 ( 1 H， s).
例 103 ：化合物番号 103の化合物の製造
原料として、 5—メチルサリチル酸、 及び 2—メ トキシー 5— （トリフルォロメ チル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 77. 9%
XH-NMR (CDC 13) : δ 2. 35 (3H， s)， 4. 02 (3H， s)，
6. 93 (1H， d， J = 9. OH z), 6. 98 ( 1 H, d , J = 8. 4Hz)，
7. 25 - 7. 28 (2H, m), 7. 36 (1H， d d d, J = 8. 4， 2. 1， 0. 9Hz)， 8. 65 (1H， b r s)， 8. 73 ( 1 H, d, J = 2. 1Hz), 1 1. 69 (1 H, s ).
例 104 ：化合物番号 104の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 3—ブロモー 5_ (トリフルォロメチ ル） ァ-リンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 37. 1 %
^-NM (DMSO— d6)： δ 7. 03 (1H, d, J = 9. 3Hz), 7. 48 (1H， d d, J = 8. 7， 2. 4Hz)， 7. 72 (1H， s)， 7. 84 (1H， d, J = 2. 7Hz), 8. 16 ( 1 H， s)， 8. 28 ( 1 H， s), 1 0. 69 (1H， s)， 1 1. 42 (1H， s).
例 105 ：化合物番号 105の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチノレ酸、 及び 3—メ トキシ一 5— （トリフノレオロメ チル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 68. 0 %
一 NMR (DM SO— d 6)： δ 3. 85 (3Η, s)， 7. 02 (1H， s)， 7. 03 (1H， d, J = 8. '7Hz)， 7. 48 ( 1 H， d d, J = 8. 7， 2. 7H z ), 7. 61 (1H， s)， 7. 77 (1H， s)， 7. 88 (1H， d， J =2, 7Hz)， 10. 57 (1H， s)， 11. 53 ( 1 H， s).
例 106 ：化合物番号 106の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 2—モルホリノー 5— (トリフルォロ メチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 64. 8 %
^-NMR (DMSO- d 6)： 6 2. 90 (4H, m), 3. 84 (4H， m)， 7. 15 (1H， d, J = 9. OH z), 7. 48 (2H， s)， 7. 50 (1 H, d d, J = 9. 0， 2. 7Hz), 8. 00 (1H， d， J = 2. 7Hz), 8. 91 (1H， s)， 1 1. 24 (1 H, s)， 12. 05 (1H, s ).
例 107 ：化合物番号 107の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 2—ブロモー 5— （トリフルォロメチ ル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 59. 2%
^-NMR (DMSO - d 6) : δ 7. 10 (1H, d, J = 8. 7Hz), 7. 48 (1H, d d, J = 8. 4， 2. lHz)， 7. 53 ( 1 H， d d, J = 8. 7, 3. 0Hz)， 7. 97- 7. 99 ( 2 H, m), 8. 8 1 (1 H, d， J = 2. 1 H z), 1 1. 03 (1H， s)， 1 2. 38 (1H， s ). 例 108 ：化合物番号 108の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 3—アミノー 5—トリフルォロメチル 安息香酸メチルエステルを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 67. 0%
'H-NMR (DMSO- d 6)： δ 3. 91 (3H， s)， 7. 02 ( 1 H， d, J = 9. 3Hz)， 7. 43 (1H， d d , J = 9. 0， 2. 4Hz)， 7. 57 (1H， d， J = 2. 4Hz)， 8. 13 ( 1 H， s)， 8. 23 (1 H, s)， 8. 29 (1H， s)， 8. 36 (1H， s)， 11. 52 (1H， s).
例 109 ：化合物番号 109の化合物の製造
5—クロロー 2—ヒ ドロキシー N— [3—メ トキシカルポ二ルー 5— （トリフル ォロメチル） フエニル] ベンズアミ ド （化合物番号 108 ； 105m g, 0. 2 81 mmo 1 ) のメタノール （2. 5mL) 懸濁液に、 2規定水酸化ナトリウム 水溶液 （0. 6mL) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸 ェチルで洗浄した。 水層に希塩酸を加え酸性とした後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒 を減圧留去して得られた残渣をィソプロピルエーテルで結晶化して、 標題化合物 の白色固体 （l O Omg, 99. 0%) を得た。
'H-NMR (DMS 0- d 6)： δ 7. 04 ( 1 Η, d, J = 9. OHz), 7. 49 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 7H z), 7. 91 (1H， d， J = 2. 7 Hz), 7. 93 (1H， s)， 8. 43 ( 1 H， s)， 8. 59 (1H, s)， 1 0. 78 (1H， s), 11. 48 (1H， s ).
例 110 ：化合物番号 110の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、及び 2— （2—ナフチルォキシ） _5— （ト リフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得
/
収率： 89. 6%
XH-NMR (CDC 13) : δ 6. 94 (1 Η, d, J = 9. 6Hz)， 6. 9 8 ( 1 H， d， J = 9. 2 H z), 7. 2 5 - 7. 4 1 (4 H， m)， 7. 4 8— 7. 5 7 (3H, m), 7. 8 1 (1 H， d, J = 6. 9 H z)， 7. 8 8 (1 H， d， J = 6. 9 H z)， 7. 9 5 (1 H, d, J = 8. 9H z)， 8. 7 2 ( 1 H， s)， 8. 8 3 ( 1 H， d, J = 2. O H z)， 1 1. 7 0 ( 1 H， s ).
例 1 1 1 ：化合物番号 1 1 1の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 2— （2， 4—ジクロロフエノキシ） 一 5— （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題 化合物を得た。
収率： 4. 7 %
一 NMR (CDC 13) : δ 6. 7 8 (1 H， d, J = 8. 9 H z ), 7. 0
2 ( 1 H， d, J = 8. 6 H z)， 7. 1 6 (1 H, d, J = 8. 6 H z)， 7.
3 3 - 7. 3 8 (3 H， m)， 7. 4 2 ( 1 H， d d, J = 8. 6 , 2. 6 H z)，
7. 4 9 (1 H， d, J = 2. 6 H z ) 7. 5 8 (1 H， d, J = 2. 3 H z ),
8. 6 6 ( 1 H, b r s，）， 8. 8 2 ( 1 H， d， J = 2. 0H z)， 1 1. 6 5 (1 H, s).
例 1 1 2 ：化合物番号 1 1 2の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 2— [(4—トリフルォロメチル） ピぺ リジノ] 一 5— （トリフルォロメチル） ァ-リンを用いて例 3と同様の操作を行 い、 標題化合物を得た。
収率： 6 0. 5 %
XH-NMR (CDC 1 3) : δ 1. 8 5— 2. 0 5 (2 Η, m)， 2. 1 5 (2 H， d， J = 1 0. 9 H z)， 2. 2 8 ( 1 H， m), 2. 8 2 ( 2H， t， J = 1 1. 0 H z ), 3. 1 6 (2H, d, J = 1 2. 2H z ), 7. 0 2 (1 H， d， J = 8. 9H z ), 7. 3 1 (1 H， d， J = 8. 3 H z)， 7. 4 2 (2H， m), 7. 5 0 (1 H， d, J = 2. 6 H z)， 8. 7 5 ( 1 H， s ), 9. 6 0 ( 1 H， s)， 1 1. 9 4 (1 H, s )
例 1 1 3 ：化合物番号 1 1 3の化合物の製造 原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 2— （2， 2， 2_トリフルォロエト キシ）一 5—（トリフルォロメチル）ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 94. 5%
^-NMR (CDC 13) : δ 4. 58 (2Η, q , J = 7. 9Hz)， 6. 9 9-7. 05 (2H， m)， 7. 41-7. 50 (3H, m)， 8. 63 (1H， b r s)， 8. 79 (1H， d, J = 2. 0Hz)， 11. 59 ( 1 H， s). 例 114 ：化合物番号 114の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 2— (2—メ トキシフエノキシ） 一 5 一 (トリフルォロメチル) ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合 物を得た。
収率： 80. 6% - aH-NMR (DMSO— d6) : δ 3. 74 (3H, s), 6. 70 (lH， d， J - 8. 4Hz)， 7. 02 (1 H, d， J = 8. 7H z), 7. 07 (1H, d d， J = 1. 5， 7. 8Hz)， 7. 24- 7. 39 (4H， m), 7. 49 (1 H， d d, J = 3. 0， 8. 7Hz)， 8. 00 ( 1 H， d， J = 3. OH z), 8. 92 (1H， d， J = 2. 1Hz), 11. 36 (1H， s)， 12. 18 (1 H， s).
例 115 ··化合物番号 115の化合物の製造
原料として、 5 _クロ口サリチル酸、 及び 2— (4—クロロー 3， 5—ジメチル フエノキシ） 一 5— （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作 を行い、 標題化合物を得た。
収率： 91 · 5%
'H-NMR (DMSO - d6) : δ 2. 34 (6 H, s)， 7. 03 (1Η， d， J = 8. 8Hz)， 7. 05 (1H， d， J = 8. 1 Hz), 7. 11 (2H, s)， 7. 43— 7. 47 (1H， m)， 7. 48 (1H， d d , J = 2. 9， 8. 8H z)， 7. 97 (1H， d, J = 2. 6Hz)， 8. 94 ( 1 H， d, J = 2. 2 0307128
Hz), 11. 25 (1H， s)， 12. 12 (1H， s).
例 116 ：化合物番号 116の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 2—ピベリジノー 5— （トリフノレオ口 メチル） ァ-リンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 73. 7%
aH-NMR (CDC 13) : δ 1. 68— 1. 72 (2H， m), 1. 80— 1· 88 (4H， m)， 2. 89 (4H， t， J = 5. 2Hz)， 7. 01 ( 1 H， d, J = 8. 7H z), 7. 31 (1H, d， J = 8. 4Hz)， 7. 39-7. 43 (2H， m)， 7. 55 (1H, d, J = 2. 4Hz)， 8. 73 (1H， d， J =1. 8Hz)， 9. 71 (1H， s)， 12. 05 (1H， s )
例 1 17 ：化合物番号 1 17の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 2— （4ーメチルフエノキシ） 一 5— (トリフルォロメチル) ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物 を得た。
収率： 67. 3%
^-NMR (DMSO- d6)： δ 2. 33 (3H， s)， 6. 93 (lH， d， J = 8. 8H z), 7. 03 (1H, d d, J = 0. 5， 8. 8Hz)， 7. 12 (2H, d, J = 8. 2H z), 7. 29 (2H， d, J = 8, 5Hz)， 7. 4 3 (1 H, d d, J = 2. 0， 8. 6Hz)， 7. 48 ( 1 H， d d d, J = 0. 8， 2. 7, 8. 8Hz)， 7. 98 ( 1 H, d d, J = 0. 8， 2. 7H z), 8. 94 (1H， d, J = 2. 2Hz)， 11. 29 (1H， s)， 12. 15 (1 H， s).
例 118 ：化合物番号 118の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 2— （4一クロロブエノキシ） 一 5— (トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物 を得た。
収率： 74. 5% JP03/07128 iH— NMR (DMS O— d 6) : δ 7. 01 (1H， d, J = 8. 8Hz)， 7.
06 (1H， d, J = 8. 5Hz)， 7. 22 ( 1 H， d， J = 8. 5Hz)， 7. 43- 7. 48 (2H， m)， 7. 50 (2H， d, J = 8. 2Hz)， 7. 94
(1H， d d, J - 0. 5， 2. 7H z), 8. 92 ( 1 H， d， J = 2. 2Hz), 11. 20 ( 1 H, s )， 12. 10 ( 1 H, s ).
例 119 ：化合物番号 119の化合物の製造
原料として、 5—クロロー 2—ヒドロキシニコチン酸、及び 2—クロロー 5—（ト リフルォロメチル）ァニリンを用いて例 75と同様の操作を行い、標題化合物を得 た。
収率： 42. 9%
XH-NMR (DMSO— d6) δ 7. 52 (IH, d d, J = 8. 4, 2. 1Ηζ)， 7. 81 (1H, d， J = 8. 4Hz)， 8. 16 (1H， s)， 8. 3 9 (1H， d， J = 2. 7Hz)， 8. 96 (1H， d, J = 2. 1 Hz), 12.
76 (1H， s)， 13. 23 (1 H, s).
例 120 ：化合物番号 120の化合物の製造
原料として、 O—ァセチルサリチル酸クロリ ド、 及び 3， 5—ジクロロア二リン を用いて例 1と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 73. 5%
mp 167 - 168°C.
^-NMR (CDC 13)： δ 2. 35 (3H, s), 7. 14— 7. 18 (2 H， m)， 7. 35- 7. 40 (1H， m), 7. 52- 7. 57 (3H， m)， 7. 81 (1H， d d, J = 7. 8， 1. 8Hz), 8. 05 ( 1 H， b r s). 例 121 ：化合物番号 121の化合物の製造
原料として、 2—ァセトキシ一 N— （3， 5—ジクロ口フエニル） ベンズアミ ド
(化合物番号 121) を用いて例 2と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 60. 3%
mp 218 - 219°C. XH-NMR (DMS O- d 6) ： δ 6. 95- 7. 02 (2H, m), 7. 35 -7. 36 (1H， m)， 7. 42- 7. 47 ( 1 H， m)， 7. 83- 7. 87
(3H， m)， 10. 54 (1H， s)， 1 1. 35 (1H， s).
例 122 ：化合物番号 122の化合物の製造
原料として、 5_クロ口サリチル酸、 及び 2， 5—ジクロロア二リンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 10. 8 %
'H-NMR (DMSO - d6) : δ 7. 08 (1H， d , J = 9. 0Hz)， 7. 24- 7. 28 (1 H， m), 7. 50- 7. 54 (1H， m)， 7. 61 (1H， d d, J = 9. 0， 3. OH z), 7. 97 ( 1 H， d， J = 2. 7H z), 8. 58 (1H， d, J = 2. 4Hz)， 1 1· 02 ( 1 H, s), 1 2. 35 (1H， b r s ).
例 123 ：化合物番号 123の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及び 3， 5—ジフルォロア二リンを用いて 例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 36. 3 %
mp 259 - 261 °C.
一 NMR (DMS 0- d 6) ： δ 6. 96- 7. 04 (2H， m)， 7. 45 —7. 54 (2H， m)， 7. 58 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 7Hz), 7.
94 (1H， d, J = 2. 7Hz)， 10. 60 (1 H, s) 1 1. 48 (1H， s).
例 1 24 ：化合物番号 124の化合物の製造
原料として、 5—フルォロサリチル酸、 及ぴ 3， 5—ジクロロア二リンを用いて 例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 33. 3%
mp 258 - 260°C.
XH-NMR (DMSO— d6) ： δ 7. 00 7. 05 (1 Η， m), 7. 28 0307128
-7. 37 (2H, m), 7. 63 (1H， d d, J - 9. 3， 3. 3Hz)， 7. 84 (2H, d, J - 2. lHz)， 10. 56 (1H， s)， 11. 23 ( 1 H， s).
例 125 ：化合物番号 125の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 3， 5—ジクロロア二リンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 41. 2%
XH-NMR (DMSO- d 6)： δ 7. 03 (1H, d, J = 9. OHz), 7. 36- 7. 37 (1H， m)， 7. 48 ( 1 H， d d, J = 8. 7, 2. 7Hz)， 7. 83- 7. 84 (3H, m)， 10. 56 (1H， s)， 11. 44 ( 1 H, s).
例 126 ：化合物番号 126の化合物の製造
原料として、 5—プロモサリチル酸、 及ぴ 3， 5—ジクロロア-リンを用いて例
3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 61. 6%
mp 243 - 244°C.
'H-NMR (DMSO— d6)： δ 6. 98 (1Η, d , J = 8. 7Hz), 7. 36- 7. 37 (1H， m)， 7. 59 ( 1 H, d d, J = 9. 0， 2. 4H z), 7. 83 (2H， d, J = 1. 8Hz), 7. 95 ( 1 H， d， J = 2. 4H z), 10. 56 (1H， s)， 11. 46 ( 1 H， s).
例 127 ：化合物番号 127の化合物の製造
原料として、 5—ョードサリチル酸、 及ぴ 3， 5—ジクロロア二リンを用いて例
3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 65. 4%
mp 244 - 245 °C.
'H-NMR (DMSO- d 6) ： δ 6. 84 (1H， d, J = 9. OHz), 7. 35- 7. 37 (1H， m)， 7. 72 ( 1 H， d d, J = 9. 0， 2. 1 Hz), 7. 83 (2H， d, J = 1. 8Hz)， 8. 09 (1H， d， J = 2. lHz)， 10. 55 (1H， s)， 1 1. 45 ( 1 H, s) .
例 1 28 ：化合物番号 128の化合物の製造
原料として、 3， 5—ジブロモサリチル酸、 及び 3， 5—ジクロロア二リンを用 いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 44. 2%
mp 181— 182 °C.
'H-NMR (DMS O- d 6) ： δ 7. 42- 7. 43 ( 1 H, m)， 7. 80 (2H， d, J = 1. 8Hz)， 8. 03 ( 1 H， d, J = 2. lHz)， 8. 1 7 (1H， d, J = 2. lHz)， 1 0. 82 (1H, s).
例 1 29 ：化合物番号 129の化合物の製造
原料として、 4一クロ口サリチル酸、 及び 3, 5—ジクロロア二リンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 57. 2%
mp 255 - 256°C.
XH-NMR (DMSO- d6) ： δ 7. 03-7. 06 (2H, m), 7. 34 -7. 36 (lH， m)， 7. 82— 7. 85 (3H，m)， 10. 5 1 (1H， s)， 1 1. 70 (1 H, b r s).
例 1 30 ：化合物番号 130の化合物の製造
原料として、 5—ニトロサリチル酸、 及ぴ 3， 5—ジクロロア二リンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 83. 1 %
mp 232— 233。C.
ー NMR (DMSO- d6) δ 7. 1 6 (1 H， d, J = 9. 6Hz), 7. 37-7. 39 (1H， m)， 7. 84 (1H， d, J = 2. lHz)， 8. 29 (1H， d d, J = 9. 0, 3. 0Hz), 8. 65 ( 1 H， d, J = 3. 0 Hz), 10. 83 (1H， s). 例 131 ：化合物番号 131の化合物の製造
原料として、 5_メチルサリチル酸、 及び 3， 5—ジクロロア二リンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 71. 0 %
mp 216 - 217°C.
一 NMR (DMS 0- d 6) δ 2. 28 (3Η， s )， 6. 90 ( 1 H， d， J = 8. 4H z), 7. 26 (1H， d d, J = 8 7, 1. 8H z)， 7. 34- 7. 36 (1 H， m)， 7. 67 (1H， d， J = 1. 5Hz)， 7. 85 (2 H, d， J = 1. 8Hz)， 10· 52 (1H, s)， 11. 15 (1 H, s) . 例 132 ：化合物番号 132の化合物の製造
原料として、 5—メ トキシサリチル酸、 及ぴ 3， 5—ジクロロア二リンを用いて 例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 29. 8%
mp 230— 232 °C.
一 NMR (DMSO— d6) ： δ 3. 76 (3H， s)， 6. 95 (1H， d, J = 8. 7H z), 7. 08 (1 H, d d, J = 9. 0， 3. OH z), 7. 35 - 7. 36 (1 H， m)， 7. 40 (1 H, d， J - 3. 0Hz)， 7. 85 (2H, d, J = 1. 5Hz)， 10. 55 (1H， s)， 10. 95 (1H， s ) . 例 133 ：化合物番号 133の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及び 3， 5—ジニトロア二リンを用いて例
3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 32. 2%
mp 258 - 260。C.
aH-NMR (DMS O- d 6)： δ 6. 98- 7. 02 (1 H, m), 7. 59 - 7. 63 (1H， m), 7. 96— 7. 97 ( 1 H， m)， 8. 56-8. 58 (1H， m)， 9. 03- 9. 05 (2H， m), 11. 04 ( 1 H， s)， 11. 39 ( 1 H， b r s ). 例 1 34 ：化合物番号 1 3 4の化合物の製造
原料として、 5 _クロ口サリチル酸、 及び 2， 5—ビス [(1， 1ージメチル） ェ チル] ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 7 5. 7%
^-NMR (DMS O- d 6) ： 6 1. 2 7 ( 9 H, s ) , 1. 3 3 ( 9 H, s ) , 7. 04 ( 1 H， d, J = 9. OH z), 7. 2 6 ( 1 H， d d, J = 8. 4， 2. l H z)， 7. 3 5 - 7. 3 8 (2 H， m), 7. 4 9 ( 1 H， d d， J = 8. 7,
2. 7 H z), 8. 0 7 ( 1 H， d, J = 2. 4 H z ), 1 0. 2 2 (1 H， s ), 1 2. 3 8 (1 H, b r s ).
例 1 3 5 ：化合物番号 1 3 5の化合物の製造
原料として、 5 _クロ口サリチル酸、 及ぴ 5 _ [(1， 1ージメチル） ェチル] ― 2—メ トキシァ-リンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 8 9. 5%
XH-NMR (DMS O- d 6) ： δ 1. 2 8 ( 9 H， s )， 3. 3 3 ( 3 H， s )， 7. 0 1 (1 H， d， J = 8. 7H z), 7. 0 5 ( 1 H， d, J = 9. 0H z)， 7. 1 1 (1 H， d d, J = 8. 7, 2. 4H z)， 7. 4 7 (1 H, d d, J = 9. 0， 3. O H z ), 7. 9 9 ( 1 H， d, J = 3. 0H z), 8. 4 9 (1 H, d, J = 2. 4 H z)， 1 0. 7 8 (1 H， s)， 1 2. 0 3 (1 H， s ).
例 1 3 6 ：化合物番号 1 3 6の化合物の製造
原料として、 5—クロ口一N— { 5— [( 1， 1ージメチル） ェチル] 一 2—メ ト キシフヱ二ル} 一 2—ヒドロキシベンズアミ ド （化合物番号 1 3 5)、及ぴァセチ ルクロリ ドを用いて例 5と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 8 7. 5 %
一 NMR (CDC 1 3)： δ 1. 3 5 (9 Η, s)， 2. 3 7 (3 H， s)，
3. 9 1 (3 H， s )， 6. 8 6 (1 H， d, J = 8. 7H z) , 7. 1 2 (1 H， d d, J = 8. 7, 2. 4H z)， 7. 1 3 ( 1 H， d， J = 9. 0H z)， 7. 4 7 (1 H， d d, J = 9. 0， 2. 4H z)， 8. 0 2 ( 1 H， d, J = 2. 7 07128
Hz), 8. 66 (1H， d, J = 2. 4H z), 8. 93 (1H， s).
例 137 ：化合物番号 137の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及ぴ 3， 5 _ジメチルァニリンを用いて例
3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 58. 1 %
m 188- 190 °C.
XH-NMR (DMS O- d 6) ： δ 2. 28 (6H， s)， 6. 80 (1H， s)， 6. 96 (1 H, d， J = 8. 7Hz)， 7. 33 (2H， s)， 7. 58 (1
H， d d, J = 9. 0， 2. 4Hz)， 8. 10 ( 1 H， d, J = 2. 4H z), 10. 29 (1 H, s)， 1 1. 93 (1H， b r s).
例 138 ：化合物番号 138の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 3， 5—ビス [(1， 1—ジメチノレ） ェ チル] ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 34. 1 %
'H-NMR (CDC 13) : δ 1. 26 (18 H， s)， 6. 99 (1H， d， J - 8. 7H z), 7. 29 (1H, t， J = 1. 8Hz)， 7. 39 (1、 d d、 J = 9. 0， 2. 4Hz)， 7. 41 (2H， d， J = 1. 5Hz)， 7. 51 (1
H， d, J = 2. lHz)， 7. 81 (1 H, b r s ), 12. 01 (1H， s ). 例 139 ：化合物番号 139の化合物の製造
原料として、 N— {3， 5—ビス [(1， 1ージメチル） ェチル] フエ二ル} —5 一クロロー 2—ヒドロキシベンズアミ ド（化合物番号 138)、及ぴァセチルクロ リ ドを用いて例 5と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 66. 1 %
^-NMR (CDC 13) : δ 1. 34 (18Η, s)， 2. 36 (3H， s)， 7. 12 (1H， d, J = 8. 4Hz) , 7. 25 (1H， d, J = l. 5Hz)， 7. 44 (2H， d， J = 1. 2Hz), 7. 47 ( 1 H， d d， J = 8. 7， 2. 7Hz), 7. 87 (1H， d , J = 2. 4Hz), 7. 98 (1H， s). 例 140 ：化合物番号 140の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及び 3， 5—ビス [(1， 1ージメチル） ェ チル] ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 45. 2%
^-NMR (DMSO- d6) ： δ 1. 30 (18 H， s)， 6. 95 (1H， d， J =8. 7Hz), 7. 20 (1H， t， J = 1. 5Hz)， 7. 56 (2H， d， J = 1. 5Hz)， 7. 58 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 4Hz)， 8. 12 (1H， d， J - 2. 7H z), 10. 39 (1H， s)， 1 1. 98 (1H, s).
例 141 ：化合物番号 141の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 3—アミノー 4ーメ トキシビフエ-ル を用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 37. 0 %
XH-NMR (DMSO— d 6) ·· δ 3. 95 (3Η, s), 7. 08 (1 H, d, J = 8. 7Hz)， 7. 20 (1H， d , J = 8. 4H z), 7. 34 ( 1 H， t， J = 7. 2H z)， 7. 40-7. 50 (4H, m)， 7. 62 (1H， d， J = 8. 7H z), 8. 00 (1H, d, J = 3. 0Hz)， 8. 77 (1H， d， J =2. 1 H z ), 10. 92 (1H， s)， 12. 09 ( 1 H， s).
例 142 ：化合物番号 142の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及ぴ 2, 5—ジメ トキシァニリンを用いて 例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 39. 7%
XH-NMR (DMSO— d 6)： δ 3. 72 ( 3 H, s ) , 3. 84 ( 3 H, s ) , 6. 66 (1 Η, d d d, J = 9. 0， 3. 0, 0. 6Hz)， 6. 99-7. 0 3 (2H， m)， 7. 58 ( 1 H， d d d, J = 9. 0， 2. 7, 0. 6 H z), 8. 10 (1H， d d, J = 2. 4， 0. 6Hz), 8. 1 2 ( 1 H， d， J = 3. 0Hz)， 1 0. 87 (1H， s)， 1 2. 08 ( 1 H, s). 例 1 4 3 ：化合物番号 1 4 3の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及ぴ 3， 5—ジメ トキシァニリンを用いて 例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 4 0. 3 %
mp 2 0 7 - 2 0 9°C.
aH-NMR (DMS O- d 6) : 8 3. 7 5 (6 H， s)， 6. 3 0 - 6. 3 2 (1 H, m)， 6. 9 4 - 6. 9 7 (3 H， m)， 7. 5 7 (1 H， d d, J = 8. 7， 2. 4H z ), 8. 04 (1 H， d， J = 2. 4 H z ), 1 0. 3 2 (1 H， s)， 1 1. 7 8 (1 H, s ).
例 1 44 ：化合物番号 1 44の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及び 5—ァミノイソフタル酸 ジメチルェ ステルを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 7 4. 1 %
mp 2 5 4 - 2 5 6°C.
XH-NMR (DMS O- d 6) : δ 3. 9 2 (6 H, s)， 6. 9 7 ( 1 H， d, J = 9. 0 H z)， 7. 6 0 ( 1 H， d d , J = 9. 0, 2. 4H z ), 8. 0 6 ( 1 H, d， J = 2. 4H z ), 8. 24— 8. 2 5 ( 1 H， m)， 8. 6 2 (2 H， m)， 1 0. 7 1 (1 H， s ), 1 1. 5 7 (1 H， s ).
例 1 4 5 ：化合物番号 1 4 5の化合物の製造
原料として、 5 _メチルサリチル酸、 及ぴ 2， 5―ビス [(1 , 1ージメチル) ェ チル] ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 6 1. 1 %
^-NMR (DMS O- d 6) ·· δ 1. 2 7 (9 Η, s ), 1. 3 3 (9 H, s ), 2. 2 8 (3 H， s)， 6. 8 9 (1 H， d, J = 8. 1 H z ), 7. 24 (1 H， d, J = 2. l H z)， 7. 2 7 ( 1 H, d, J = 2. l H z)， 7. 3 2 ( 1 H， d, J = 2. 4 H z ), 7. 3 7 (1 H, d， J = 8. 4H z), 7. 8 8 ( 1 H, d， J = 1. 5 H z)， 1 0. 1 5 (1 H， s)， 1 1. 9 8 ( 1 H， b r s ). 例 146 ：化合物番号 146の化合物の製造
原料として、 5—二トロサリチル酸、 及ぴ 3， 5—ビス [(1， 1ージメチル） ェ チル] ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 46. 7%
一 NMR (CDC 13) : δ 1. 37 (18 H， s)， 7. 13 (1H, d， J = 9. 3Hz)， 7. 32 (1H， t , J = 1. 8Hz)， 7. 46 (2H, d, J = l. 8Hz)， 8. 07 (1H， s)， 8. 33 ( 1 H， d d , J = 9. 3， 2. 1 H z), 8. 59 (1H， d , J = 2. 4Hz), 13. 14 (1H， s). 例 147 ：化合物番号 147の化合物の製造
原料として、 5—メチルサリチル酸、 及び 3， 5—ビス [(1， 1ージメチル） ェ チル] ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 16. 3%
一 NMR (CDC 13) : δ 1. 35 (18 H， s)， 2. 35 (3H， s)， 6. 94 (1 H, d, H= 8. 4Hz)， 7. 23- 7. 28 ( 2 H， m)， 7. 31 (1H， s)， 7. 42 (1H， d, J = 1. 8Hz)， 7. 88 (1H， s)， 11. 86 (1 H, s).
例 148 ：化合物番号 148の化合物の製造
原料として、 5—メ トキシサリチル酸、 及び 3， 5_ビス [(1， 1ージメチル） ェチル] ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 12. 7%
XH-NMR (DMSO- d 6) : δ 1. 30 (18 H， s)， 3, 77 (3H， s), 6. 91 (1H, d, J = 9. OH z), 7. 07 (1H， d d, J = 8. 7， 3. 0Hz)， 7. 19-7. 20 (1 H, m)， 7. 52- 7. 54 (3H， m), 10. 33 (1H， s)， 11. 44 ( 1 H， s).
例 149 ：化合物番号 149の化合物の製造
原料として、 5—メチルサリチル酸、 及ぴ 5— [(1， 1ージメチル） ェチル] 一 2—メ トキシァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 84. 7%
'H-NMR (CDC 13) ： δ 1. 35 (9H， s)， 2. 34 (3 H, s)， 3. 93 (3H， s)， 6. 86 (1H， d , J = 8. 7Hz)， 6. 93 (1H， d, J = 8. 4Hz), 7. 1 2 (1H， d d, J= 8. 7， 2. 4H z ), 7. 2 4 (1H， d d, J = 8. 4， 1. 8Hz)， 7. 27 ( 1 H， b r s ), 8. 4 8 (1H， d, J=2. 4Hz)， 8. 61 (1H， b r s), 1 1. 95 (1 H, s).
例 1 50 ：化合物番号 150の化合物の製造
原料として、 5—プロモ一 2—ヒ ドロキシ一 N— [3， 5_ビス （メ トキシカル ポニル） フヱニル] ベンズアミ ド （化合物番号 144) を用いて例 109と同様 の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 89. 0 %
^-NMR (DMS 0- d 6) δ 6. 98 ( 1 Η, d, J = 8. 7Hz), 7. 60 (1H， d d, J= 8. 7, 2. 4H z), 7. 24 (1H， d d, J = 8. 7， 2. 7H z), 8. 08 ( 1 H， d, J= 2. 7Hz)， 8. 24 ( 1 H， t， J = 1. 5Hz)， 8. 57 (2H， d, J = 1. 2 H z ) , 10. 67 (1H， s)， 1 1. 64 (1 H, s).
例 1 51 ：化合物番号 151の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 2—メチルー 5 _ [(1—メチル） ェチ ル] ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 1 9. 1 %
一 NMR (CDC 13) : δ 1. 26 (6H， d, J = 6. 9Hz)， 2. 3 0 (3H, s)， 2. 87- 2. 96 (1H, m)， 7. 00 ( 1 H, d, J = 8. 7Hz)， 7. 08 (1H， d d, J = 7. 8， 1. 8H z), 7. 20 ( 1 H， d, J = 7. 8Hz)， 7. 40 ( 1 H， d d , J = 8. 7, 2. 4H z), 7. 49 (1H， d， J = 2. 7Hz)， 7. 50 (1H， s)， 7. 71 (1H， s)， 1 1. 99 ( 1 H, s ). 例 1 52 ：化合 番号 1 52の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 2， 5—ジェトキシァニリンを用いて 例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 59. 2%
ー NMR (DMS 0- d 6)： δ 1. 32 (3Η, t, J = 6. 9Hz), 1. 41 (3H， t , J = 6. 9Hz)， 3. 97 (2H， q, J = 6. 9Hz)， 4. 06 (2H， q, J = 6. 9Hz)， 6. 61 (1H， d d, J = 9. 0， 3. 0 Hz), 6. 98 (1H， d， J = 8. 7H z), 7. 10 (1H， d， J = 8. 7H z ), 7. 48 (1H， d d， J =8. 7, 2. 7H z), 7. 97 (1H， d, J = 2. 7Hz), 8. 1 6 (1H， d , J = 3. 0Hz)， 10. 96 (1 H， s )， 1 1. 91 (1 H， s ).
例 1 53 ：化合物番号 1 53の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 2， 5—ジメチルァ-リンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 90. 5%
'H-NMR (CDC 13) : δ 2. 28 (3H， s)， 2. 35 (3H， s)，
6. 99 (1H， d, J = 8. 8Hz)， 7. 02 (1 H, b r s ), 7. 1 5 (1 H， d, ] = 7. 7Hz)， 7. 40 (1H， d d, J = 8. 8， 2. 5Hz)，
7. 45 (1H， b r s ), 7. 49 ( 1 H， d， J = 2. 5Hz) 7. 70 (1 H， b r ), 1 1. 96 (1H， b r s).
例 1 54 ：化合物番号 1 54の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 5—クロロー 2—シァノア二リンを用 いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 90. 0%
XH-NMR (DMSO— d6)： δ 7. 09 (1H, d, J = 9. OHz), 7. 53 (1H， d d, J = 8. 7， 3. OHz), 7. 82 ( 1 H， d d, J = 8. 7, 2. 4H z), 7. 95 ( 1 H， d, J = 3. OHz), 8. 07 ( 1 H， d， J = 2. 4H z), 8. 36 (1H， d, J = 9. 0Hz), 1 1. 1 1 (1H， s)， 12. 36 (1 H, s).
例 1 55 ：化合物番号 155の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 5_ (N, N—ジェチルスルファモイ ル） 一 2—メ トキシァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
収率： 44. 8%
^-NMR (CDC 13) : δ 1. 1 7 (6H， t， J = 7. 3Hz)， 3. 2 9 (4H， q, J = 7. 3Hz)， 4. 05 (3H， s)， 7. 00 (2H， d d， J = 2. 3， 8. 9Hz), 7. 41 ( 1 H， d d, J = 2. 3， 8. 9Hz)， 7. 48 (1H， d, J = 2. 6Hz)， 7. 65 ( 1 H， d d, ] = 2. 3， 8. 6Hz)， 8. 56 (1H， b r . s)， 8. 84 (1H， d , ] = 2. 3Hz)， 1 1. 82 (1 H, s ).
例 1 56 ：化合物番号 156の化合物の製造 '
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 2—クロ口一 5—二トロア二リンを用 いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 73. 3%
aH-NMR (CD3OD) δ 6. 98 (1H， d， J = 8. 6Hz), 7. 4 3 (1H， d d, J = 2. 6， 8. 6Hz)， 7. 74 (1H， d, J = 8. 9H z), 7. 99 (1H, d d, J = 3. 0, 8. 9Hz)， 8. 08 ( 1 H， d， J = 2. 6Hz)， 9. 51 (1H， d， J = 2. 6 H z )
例 1 57 ：化合物番号 1 57の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチノレ酸、 及ぴ 5_ (N—フエ二ルカルバモイル） 一 2—メ トキシァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 40. 3%
'H-NMR (DMSO- d6) ： 5 3. 99 (3H, s), 7. 09 ( 2 H, d d， J = 6. 6， 6. 9Hz)， 7. 24 ( 1 H， d， J = 8. 6Hz)， 7. 3 5 (2H， d d, 6. 9， 7. 3 H z)， 7. 4 9 ( 1 H， d, J = 2. 3， 8. 9 H z)， 7. 7 7 (3 H， d， J = 8. 6 H z)， 8. 0 0 ( 1 H， s)， 8. 9 7 (1 H, s)， 1 0. 1 7 ( 1 H， s)， 1 0. 9 1 ( 1 H， s)， 1 2. 1 1 ( 1 H， s ).
例 1 5 8 ：化合物番号 1 5 8の化合物の製造
原料として、 5 _クロ口サリチル酸、 及び 2， 5—ジメ トキシァニリンを用いて 例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 7 3. 9 %
'H-NMR (CDC 1 3) ： δ 3. 8 2 (3 H， s)， 3. 9 3 (3 H， s)，
6. 6 6 ( 1 H, d d, J = 3. 0， 8. 9 H z)， 6. 8 6 ( 1 H， d， J = 8. 9 H z)， 6. 9 8 ( 1 H， d, J = 8. 9 H z)， 7. 3 9 (1 H， d d， J = 2. 6， 8. 9 H z)， 7. 4 7 ( 1 H， d , J = 2. 6 H z)， 8. 0 8 (1 H, d, J = 3. 0H z)， 8. 6 0 (1 H, b r . s)， 1 2. 0 3 (1 H， s ). 例 1 5 9 ：化合物番号 1 5 9の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 5—ァセチルァミノ _ 2—メ トキシァ 二リンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 1 6. 9 %
^-NMR (DMS 0- d 6) δ 2. 0 1 (3 H， s)， 3. 8 5 (3 H， s)，
7. 0 3 (2 H, t , J = 9. 6 H z ), 7. 4 9 (2 Η， d d , J = 8. 9， 9. 2Η ζ)， 7. 9 6 ( 1 Η, s)， 8. 5 1 ( 1 H， s)， 9. 8 7 (1 H, s)， 1 0. 8 2 (1 H， s)， 1 2. 0 3 (1 H， d, J = 4. 0 H z ).
例 1 6 0 ：化合物番号 1 6 0の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 5—メ トキシー 2—メチルァニリンを 用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 1 0 0 %
:H-NMR (CDC 1 3) ·· δ 2. 2 9 (3 H， s)， 3. 8 2 (3 H， s)， 6. 7 5 (1 H， d d, J = 2. 6， 8. 2H z ), 7. 0 0 ( 1 H， d, J = 8. 9Hz)， 7. 1 6 (1 H, d, J = 8. 6Hz)， 7. 38 ( 1 H, d, 2. 3 Hz), 7. 41 (1H， d d, J = 2. 3， 8. 9Hz)， 7. 48 (1 H, d， 1 = 2. 3Hz)， 7. 70 (1H， b r . s)， 1 1. 92 ( 1 H， s).
例 161 ：化合物番号 161の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 2， 5—ジブトキシァニリンを用いて 例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 73. 9%
^-NMR (CDC 13) : δ 0. 98 (3H， t， J = 7. 2Hz)， 1. 0 5 (3H， t， J = 7. 2H z)， 1. 44— 1. 65 (4H， m)， 1. 72— 1. 79 (2H， m), 1. 81 - 1. 91 (2H, m)， 3. 97 (2 H, t， J = 6. 3Hz)， 4. 07 (2H， t， J = 6. 3Hz), 6. 64 ( 1 H， d d， J = 9. 0， 3. 0Hz)， 6. 85 (1H， d , J = 9. 3Hz)， 6. 9 9 (1H， d， J = 9. 0Hz)， 7. 39 (1H， d d, J. = 8. 7, 2. 4H z), 7. 44 (1H， d， J = 2. 7H z), 8. 08 (1H， d, J = 3. 0 Hz), 8. 76 (1H， s)， 12. 08 (1H， s).
例 1 62 ：化合物番号 162の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 2， 5—ジイソペンチルォキシシァ二 リンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率 : 59. 7%
— NMR (CDC 13) : δ 0. 97 (6H， d, J = 6. 6Hz)， 1. 0 3 (6H， d, 6. 6Hz)， 1. 64— 1. 98 (6H， m), 3. 99 (2H， t , J = 6. 6 H z), 4. 09 (2H， t， J = 6. 3Hz)， 6. 63 (1H， d d, J = 8. 7, 3. 0Hz)， 6. 85 ( 1 H， d， J = 8. 7H z), 6. 98 (1H， d， J = 8. 7H z), 7. 38 ( 1 H， d d, J = 9. 0， 2. 4 Hz), 7. 43 (1H， d, J = 2. 7H z), 8. 09 ( 1 H， d, J = 3. 0Hz)， 8. 75 (1H， s)， 12. 08 ( 1 H， s ).
例 1 63 ：化合物番号 1 63の化合物の製造 原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 5—力ルバモイルー 2—メ トキシァニ リンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 31. 2%
_匪 R (CD3OD) ： δ 4. 86 (3H， s)， 6. 93 (1H， d， J =7. 6Hz)， 7. 18 (1H， d, J = 8. 6Hz)， 7. 35 ( 1 H, d d, J = 3. 0， 7. 6Hz)， 7. 47 (1H， d d , J = 2. 0, 8. 6Hz)， 8. 00 (1H， d， J = 3. 0Hz)， 8. 80 ( 1 H, d, ] = 2. 0Hz). 例 164 ：化合物番号 1 64の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 5— [(1， 1—ジメチル） プロピル] 一 2—フヱノキシァ-リンを用いて例 3と同様の操作を行レ、、標題化合物を得た。 収率： 65. 2%
'H-NMR (CDC 13) ： δ 0. 69 (3H， t， J = 7. 6Hz)， 1. 2 9 (6H， s), 1. 64 (2H， q, J = 7. 6H z), 6. 91 (1H， d d, J = 1. 7, 7. 6Hz)， 6. 96 ( 1 H, d, J = 8. 9Hz)， 7. 03 (2 H， d, J = 8. 9 H z )， 7. 10 (1 H, d t， J = 1. 7， 7. 6 H z), 7. 1 6 (1H， d t， J = 1. 7, 7. 6Hz)， 7. 31— 7. 40 (4H, m), 8. 42 (1H， d d, J = 2. 0， 7. 9Hz)， 8. 53 (1H， b r . s) 1 1. 94 (1 H， s).
例 1 65 ：化合物番号 1 65の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 2 キシルォキシ一 5— (メチルス ルホ -ル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 33. 0 %
^-NMR (CDC 13) ： δ 0. 92 (3 Η, t， J = 6. 9Hz), 1. 4 0— 1. 59 (6H， m)， 1. 90— 2. 01 (2H, m)， 3. 09 (3H， s)， 4. 22 (2H， t, J = 6. 3Hz)， 7. 01 (1H， d， J = 8. 9 Hz), 7. 06 (1H， d, J = 8. 6Hz)， 7. 40-7. 43 (2H, m)， 7. 73 (1 H, d d， J = 8. 6, 2. 3Hz)， 8. 74 ( 1 H， b r s), 8. 9 9 (1 H， d， J = 2. 3 H z)， 1 1. 7 6 (1 H， s ). 例 1 6 6 ：化合物番号 1 6 3の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 3， 一ァミノ一 2， 2， 4， ートリメ チルプロピオフエノンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 4 4. 8 %
^-NMR (CDC )： δ 1. 3 8 (9Η, s)， 2. 3 8 (3 H， s)， 7. 0 1 (1 H， d, J = 8. 9 H z)， 7. 3 1 (1 H， d, J = 7. 9 H z)， 7. 4 2 (1 H, d d, J = 8. 9， 2. 6 H z), 7. 5 3 ( 1 H， d, J = 2. 6 H z ), 7. 5 7 ( 1 H， d d, J = 7. 9， 2. 0 H z), 7. 8 3 ( 1 H， b r s)， 8. 1 1 (1 H， d, J = 2. O H z ), 1 1. 8 2 (1 H， s ).
例 1 6 7 ：化合物番号 1 6 7の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 5—メ トキシ一 2— ( 1—ピロリル） ァ-リンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 5 3. 4%
一 NMR (CDC 1 3) : δ 2. 4 6 (3 H， s)， 6. 5 1 - 6. 5 2 (2 H， m)， 6. 8 2 - 6. 8 5 (3 H, m)， 6. 9 3 (1 H， d， J = 8. 9 H z)， 7. 0 6 ( 1 H， d， J = 7 · 9H z)， 7. 3 0 ( 1 H， d, J = 7. 9 H z ), 7. 3 2 ( 1 H, d d， J = 2. 3， 8. 9 H z), 7. 6 1 (1 H， s)， 8. 2 9 (1 H， s)， 1 1. 8 6 ( 1 H， b r . s ).
例 1 6 8 ：化合物番号 1 6 8の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 5 _クロ口— 2 _トシルァニリンを用 いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 8. 0 %
XH-NMR (CDC 1 3) : δ 2. 3 8 (3 H， s)， 7. 0 2 (1 H， d, J = 8. 9 H z)， 7. 2 5 - 7. 3 1 (3 H， m)， 7. 4 6 (1 H, d d， J = 2. 6， 8. 9 H z ), 7. 6 8 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z)， 7. 74 (1 H， d, J = 2. 3 H z)， 7. 9 6 (1 H， d, J = 8. 6 H z)， 8. 5 6 (1 H, d, J = 2. 0 H z)， 1 0. 7 5 ( 1 H， s)， 1 1. 7 0 (1 H， s ).
例 1 6 9 ：化合物番号 1 6 9の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 2—クロ口 _ 5—トシルァニリンを用 いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 4 3. 5%
'H-NMR (CDC 1 3) : δ 2. 3 8 (3 H， s)， 7. 0 2 ( 1 H， d， J = 8. 9 H z)， 7. 2 7 ( 1 H， d, J = 7. 9 H z)， 7. 2 9 ( 1 H， d d， J = 2. 0， 6. 6 H z)， 7. 4 6 ( 1 H， d d, J = 2. 3， 8. 9 H z)， 7. 6 8 ( 2H， d, J = 8. 6 H z)， 7. 7 3 (2 H， d， J = 2. 3 H z)， 7. 9 7 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z)， 8. 5 6 (1 H， d， J - 2. OH z ), 1 0. 7 3 ( 1 H， s)， 1 1. 7 1 (1 H， s ).
例 1 7 0 ：化合物番号 1 7 0の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 2—フルオロー 5— (メチルス ホニ ル） ァニリ ンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 2 8. 8%
^-NMR (CDC 1 3) : δ 3. 1 2 (3 H， s)， 7. 0 3 ( 1 H， d， J = 8. 9 H z)， 7. 3 8 ( 1 H， d d， J = 8. 6， 1 0. 2 H z ), 7. 4 5 ( 1 H， d d， J = 2. 3， 8. 9H z)， 7. 5 3 ( 1 H， d， J = 2. 3 H z)， 7. 8 0 ( 1 H， d d d, J = 2. 3， 4. 6， 8. 6 H z)， 8. 2 5 ( 1 H， s)， 8. 9 8 ( 1 H， d d, J = 2. 3， 7. 7H z), 1 1. 3 3 (1 H， b r . s ) .
例 1 7 1 ：化合物番号 1 7 1の化合物の製造
原料として、 5—クロロサリチル酸、 及ぴ 2—メ トキシー 5—フエノキシァニリ ンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 7 7. 0 %
一 NMR (CDC 13) : δ 3. 9 8 (3 Η, s)， 6. 8 0 ( 1 H， d， J = 8. 8 H z)， 6. 9 0 (1 H， d, J = 8 , 8 H z)， 6. 9 5— 7. 0 0 (3 H， m)， 7. 04- 7. 09 (1 H， m)， 7. 29- 7. 35 (2H， m)， 7. 38 (1 H, d d, J = 8. 8， 2. 6Hz), 7. 47 ( 1 H， d, J = 2. 6 Hz), 8. 1 9 (1H， d， J = 2. 9Hz)， 8. 61 ( 1 H， b r s)， 11. 92 (1 H， s).
例 1 72 ：化合物番号 172の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 3—アミノー 4ーメチルビフエニルを 用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 47. 7%
'H-NMR (DMSO— d6)： δ 2. 33 (3H， s)， 7. 06 (lH， d, J = 8. 7Hz)， 7. 43- 7. 52 (4H， m), 7. 64- 7. 67 (2H， m)， 8. 04 (1H， d, J = 2. 7Hz), 8. 19 ( 1 H， d, J = 1. 5 Hz), 10. 40 (1H， s)， 1 2. 22 (1H， s ).
例 1 73 ：化合物番号 173の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 5— (a, α—ジメチルベンジル） 一 2—メ トキシァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 89. 0%
XH-NMR (CDC 13) : δ 1. 72 (6H， s)， 3. 93 (3H， s)，
6. 83 (1 H, d, J = 8. 8Hz), 6. 93 ( 1 H， d d, J = 2. 6， 8.
8Hz)， 6. 96 (1H， d， J = 9. 2H z), 7. 1 5-7. 20 (1H， m)， 7. 25- 7. 28 (4H， m)， 7. 36 ( 1 H, d d, J = 2. 6, 8.
8Hz)， 7. 46 (1H， d , J = 2. 6H z), 8. 35 ( 1 H， d, J = 2.
6Hz)， 8. 51 (1H， s)， 1 2. 04 (1H， s).
例 1 74 ：化合物番号 1 74の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 5—モルホリノ一 2—二トロア-リン を用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 4. 1%
^-NMR (DMSO— d 6) : δ 3. 46- 3. 52 (4H， m), 3. 85 - 3. 94 (4H， m)， 7. 0 3 (1H， d, J = 8. 8Hz)， 7. 4 7 (1 H， d d, 1 = 2. 9， 8. 8H z)， 7. 80 ( 1 H， d d, J = 2. 6， 8, 8H z)， 7. 8 2 (1 H, d, J = 2. 6Hz)， 7. 8 8 (1 H， d, J = 8. 8H z)， 8. 20 (1H, d, J = 2. 2H z)， 1 0. 7 0 (1 H, s )， 1 1. 43 (1 H， s)
例 1 7 5 ：化合物番号 1 7 5の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 5—フルオロー 2_ (1—イミダゾリ ル） ァ-リンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 33. 8%
^-NMR (DMSO— d6) ·· δ 6. 9 9 ( 1 H, d , J = 8. 8H z), 7. 1 2 - 7. 1 9 (2 Η, m)， 7. 4 2— 7. 5 1 (3Η， m), 7. 8 9 (1 Η， d， J = 2. 8Η ζ)， 7. 9 3 (1 Η， d , J = 1. 1Η ζ)， 8. 34 (1 Η， d d， J = 1 1. 4, 2. 8Ηζ)， 1 0. 3 9 ( 1 Η， s ), 1 1. 7 6 (1Η， b r s ) .
例 1 7 6 ：化合物番号 1 7 6の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 2—プチルー 5—二トロア二リンを用 いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 1 5. 3%
^-NMR (CDC 1 3) : δ 0. 9 9 (3H， t， J = 7. 3Hz)， 1. 3 9一 1. 5 1 (2H， m)， 1. 5 9- 1. 73 (2H, m)， 2. 7 1 - 2. 7 9 (2H， m), 7. 03 ( 1 H, d, J = 8. 9Hz)， 7. 4 1 - 7. 49 (3 H， m)， 7. 9 2 (1H, s), 8. 0 7 (1H， d d, J = 2. 3， 8. 4H z), 8. 7 5 (1 H， d, J - 2. 4H z)， 1 1. 5 1 (1 H, s).
例 1 7 7 ：化合物番号 1 7 7の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 5— [(1， 1ージメチル） プ,口ピル] 一 2—ヒドロキシァ二リンを用いて例 3と同様の操作を行い、標題化合物を得た。 収率： 36. 0% ^-NMR (CDC 1 3)： 5 0. 70 (3H， t， 1 = 7. 4Hz)， 1. 2 8 (6H， s)， 1. 6 3 (2H， q, J = 7. 4H z)， 6. 9 7 (1 H, d , J = 6. 3H z)， 7. 0 0 (1 H， d， J = 6. 6H z)， 7. 0 8 (1H， s)， 7. 1 4 (1 H， d d, J = 2. 5, 8. 6H z), 7. 36 ( 1 H， d， J = 2. 2H z), 7. 4 2 (1 H， d d, J = 2. 5， 8. 8H z)， 7. 57 ( 1 H， d, 1 = 2. 5H z)， 8. 28 (1H, s)， 1 1. 44 ( 1 H， s).
例 1 78 ：化合物番号 1 7 8の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチ /レ酸、 及ぴ 2—メ トキシー 5—メチルァ-リンを 用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 74. 2%
XH-NMR (DMSO- d 6)： δ 2. 2 7 (3Η, s), 3. 8 5 (3H, s), 6. 90 (1 H， d d, J - 9. 0， 2. 4H z)， 6. 98 ( 1 H， d, J = 9. OH z), 7. 0 5 (1 H， d, J = 9. 0Hz), 7. 4 7 (1 H, d d , J = 9. 0， 3. OH z), 7. 9 7 (1H， d， J = 3. 0Hz)， 8. 24 ( 1 H, d， J = 2. 4H z)， 1 0. 7 9 (1 H， s)， 1 2. 03 ( 1 H， s).
例 1 79 ：化合物番号 1 7 9の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 2， 5—ジフルォロア二リンを用いて 例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 8 1. 5%
^-NMR (DMSO— d 6) ： δ 6. 9 8- 7. 0 7 ( 1 H, m), 7. 0 7 (1 Η， d, J = 9. 0H z)， 7. 3 7- 7. 49 (1 H， m)， 7. 5 2 (1 H， d d, J = 8. 7, 3. OH z), 7. 9 5 ( 1 H， d, J = 2. 7H z)， 8. 1 5 - 8. 2 2 (1 H， m)， 1 0. 8 3 (1 H， s)， 1 2. 25 ( 1 H， s).
例 1 80 ：化合物番号 1 80の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 3， 5—ジフルォロア二リンを用いて 例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 82. 0%
^-NMR (DMSO— d6)： δ 7. 00 (lH， t t, J = 9. 3, 2. 1)， 7. 03 (1H， d， J = 9. 0Hz), 7. 47 ( 1 H, d d, J = 7. 5， 2. 7Hz), 7. 49 ( 1 H， d, J = 2. 7Hz)， 7. 51 (1 H, d, J = 2. lHz)， 7. 82 (1H， d, J = 3. 0Hz)， 10. 63 ( 1 H， s)， 1 1. 43 (1H， b r s).
例 181 ：化合物番号 181の化合物の製造
原料として、 3—ヒ ドロキシナフタレン一 2—力ルボン酸、 及び 3， 5—ジクロ ロアユリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 44. 3%
mp 254— 255。C.
- NMR (DMSO- d 6)： 8 7. 34- 7. 39 (3H, m), 7. 49 -7. 54 (1H， m)， 7. 76 - 7. 79 (1H， m)， 7. 89 (2H， d， J = 1. 8Hz)， 7. 92 (1 H, m), 8. 39 (1H， s)， 10. 75 (1 H， s)， 11. 01 (1H， s).
例 182 ：化合物番号 182の化合物の製造
原料として、 2—ヒ ドロキシナフタレン一 1一力ルボン酸、 及ぴ 3， 5—ジクロ ロア二リンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 51. 2 %
mp 246— 248 °C.
^-NMR (DMSO— d 6)： δ 7. 26 (1Η, d, J = 9. 3Hz), 7. 31- 7. 37 (2H， m)， 7. 44- 7. 50 ( 1 H， m)， 7. 65-7. 68 (1H， m)， 7. 85— 7. 90 (4H, m), 10. 23 (1H， s)， 1 0. 74 (1 H， s ).
例 183 ：化合物番号 183の化合物
本化合物は、 市販化合物である。
販売元： S i gma— Al d r i c h社 カタログコード番号： S 01361— 8
例 184 ：化合物番号 184の化合物の製造
原料として、 5—クロロー 2—ヒ ドロキシニコチン酸、 及び 3， 5—ビス [(1， 1ージメチル） ェチル] ァニリンを用いて例 75と同様の操作を行い、 標題化合 物を得た。
収率： 59. 1 %
一 NMR (DMSO - d6) ： δ 1. 29 (18 H， s)， 7. 18 (1H, t， J = 1. 8Hz)， 7. 52 (2H. d， J = 1. 8Hz), 8. 07 ( 1 H， d, J = 2. 4H z), 8. 35 (1 H, d, J = 3. 3Hz)， 11. 92 (1 H， s)， 13. 10 (1H， s).
例 185 ：化合物番号 185の化合物の製造
(1) 2—アミノー 4一 [(1， 1ージメチル） ェチル] チアゾール
1ーブロモー 3 , 3—ジメチルー 2—ブタノン（ 5 · 03 g, 28. 1 mm o 1 )、 チォゥレア （2. 35 g， 30. 9mmo 1 )、 エタノール （3 OmL) の混合物 を 1. 5時間加熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却後、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順 次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1→ 1 ： 1) で精製して、 標題化合物の黄白色粉末 （3. 99 g, 90. 9%) を得た。
^-NMR (CDC 13)： δ 1. 26 (9H， s)， 4. 96 (2H, b r s ), 6. 09 (1H， s).
以下の実施例において例 185 (1) の方法が引用されている場合、 反応溶媒と しては、 エタノール等の溶媒を用いた。
(2) 2—ァセトキシー 5—プロモー N— {4— [(1, 1ージメチル） ェチル] チアゾールー 2—ィル } ベンズアミ ド
原料として、 2—ァセトキシ一 5—ブロモ安息香酸、及び 2—アミノー 4一 [(1， 1ージメチル） ェチル] チアゾールを用いて例 75と同様の操作を行い、 標題化 P T/JP03/07128 合物を得た。
収率： 5 9. 4%
^-NMR (CDC 1 3) ： δ 1. 3 1 (9 Η, s)， 2. 4 4 (3 H， s)， 6. 6 0 (1 H， s)， 7. 1 3 ( 1 H， d， J = 8. 4H z)， 7. 6 8 ( 1 H， d d, J = 8. 7 , 2. 4H z ), 8. 1 7 (1 H， d, ] = 2. 4H z)， 9. 7 2 ( 1 H， b r s).
[2—ァセトキシー 5—ブロモ安息香酸：「ョ一口ビアン ·ジャーナル ·ォブ ·メ ティシナル ·ケミストリー (European Journal of Medicinal Cnemistry)」， (フ ランス）， 1 9 9 6年， 第 3 1卷， p . 8 6 1 - 8 74を参照し、 原料として、 5 一ブロモサリチル酸、 及び無水酢酸例を用いて 3 4 (1) と同様の操作を行って 得た。 後述する例 244 ( 1 ) と同様の操作を行って得た。]
(3) 5—ブロモー N— {4 - [( 1， 1ージメチル） ェチル] チアゾールー 2— ィル } 一 2—ヒ ドロキシベンズアミ ド （化合物番号 1 8 5)
2—ァセトキシー 5—ブロモー N— {4 - [( 1， 1ージメチル） ェチル] チアゾ 一ノレ _ 2—イノレ} ベンズアミ ド （ 1 0 0. l mg， 0. 2 5 mm o 1 ) のテトラ ヒドロフラン（3 mL)溶液に、 2規定水酸化ナトリウム （0. 2m l ) を加え、 室温で 2 0分間攪拌した。 反応混合物を希塩酸にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留 去して得られた残渣をィソプロピルエーテル/ n—へキサンで結晶化して、 標題 化合物の白色粉末 （7 0. l m g, 7 8. 9 %) を得た。
一 NMR (DMS O- d 6) ： δ 1. 3 0 (9 H， s)， 6. 8 0 (1 H， b r s)， 6. 9 5 (1 H， b r s ), 7. 5 7 ( 1 H， b r s)， 8. 0 6 (1 H, d， J = 2. 4H z)， 1 1. 8 2 (1 H， b r s ), 1 3. 2 7 ( 1 H， b r s ). 例 1 8 6 ：化合物番号 1 8 6の化合物の製造
(1 ) 2—ァセトキシー 5—ブロモー N— { 5—ブロモー 4 _ [( 1， 1—ジメチ ル） ェチル] チアゾールー 2—ィル } ベンズアミド
2—ァセトキシ一 5—ブロモー N— { 4一 [(1， 1ージメチル） ェチル] チアゾ ール _ 2—ィル } ベンズァミ ド （例 1 8 5 (2) のィ匕合物； 0. 2 0 g , 0. 5 Ommo 1 ) のァセトニトリノレ （1 OmL) 溶液に、 N—ブロモコハク酸ィミ ド
(9 7. 9mg , 0. 5 5 mmo 1 ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 溶媒を減 圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサ ン：酢酸ェチル = 3 ： 1) で精製して、 標題化合物を粗生成物として得た。
(2) 5—ブロモー N— { 5—プロモー 4— [(1 , 1—ジメチル） ェチル] チア ゾールー 2—ィル } 一 2—ヒ ドロキシベンズァミ ド （化合物番号 1 8 6) 原料として、 2—ァセトキシー 5—プロモ— N— { 5—プロモー 4— [( 1， 1一 ジメチル） ェチル] チアゾール— 2—ィル } ベンズァミ ドを用いて例 2と同様の 操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 9 0. 9 % (2工程）
'H-NMR (DMS O- d 6)： δ 1. 4 2 (9Η, s), 6. 9 9 ( 1 H, d , J = 8. 7H z ), 7. 6 1 (1 H， d d, J = 8. 7, 2. 7H z ), 8. 0 2 (1 H， d， J = 2. 4H z)， 1 1. 7 9 ( 1 H, b r s ), 1 2. 0 0 ( 1 H， b r s ).
例 1 8 7 ：化合物番号 1 8 7の化合物の製造
原料として、 5—プロモサリチル酸、 及び 2—ァミノ一 5—ブロモー 4一 （トリ フルォロメチル） チアゾールを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
収率： 2 2. 4 %
m p 2 1 5 C (. d e c .) .
XH-NMR (DMS O— d 6) ： δ 7. 0 0 ( 1 H， d, J = 8. 8 H z)， 7. 6 1 ( 1 H， d d, J = 8. 8， 2. 8H z)， 7. 9 7 ( 1 H， d， J = 2. 4H z ).
[2 _アミノー 5 _ブロモ _ 4一 （トリフルォロメチル） チアゾール：「ジャーナ ノレ · 才プ ·へテ口サイクジ ック · ケミス トリー (Journal of Heterocyclic Chemistry)], (米国）， 1 9 9 1年， 第 2 8卷， p . 1 0 1 7参照] 例 188 ：化合物番号 188の化合物の製造 '
(1) ーブロモーピパロイノレアセトュトリル
ビバロイルァセトニトリル （1. 00 g， 7. 99mmo 1 ) の四塩化炭素 （1 5mL) 溶液に、 N—ブロモコハク酸イミ ド （1. 42 g， 7. 99 mm o 1 ) を加え、 15分間加熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却後、 不溶物を濾過し て除去し、 濾液を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （n—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製して、 標題化合物の黄褐色ォ ィル （1. 43 g， 87. 9%) を得た。
^-NMR (CDC 13) : δ 1. 33 (9H， s)， 5. 10 (1H， s ). 以下の実施例において例 188 (1) の方法が引用されている場合、 ブロモ化剤 としては、 N—プロモスクシンイミ ドを用いた。 また、 反応溶媒としては、 四塩 化炭素等の溶媒を用いた。
(2) 2—アミノー 5—シァノー 4_ [(1， 1ージメチル） ェチル] チアゾール 原料として、 α—ブロモービバロイルァセトニトリル、 及びチォゥレアを用いて 例 185 (1) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 66. 3%
XH-NMR (CDC 13) : δ 1. 41 (9Η, s)， 5. 32 (2H， s).
(3) 5—クロロー N— { 5—シァノ一4一 [(1， 1ージメチル） ェチル] チア ゾールー 2—ィル } 一 2—ヒ ドロキシベンズアミ ド （化合物番号 188) 原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 2—アミノー 5—シァノ一4— [(1， 1ージメチル） ヱチル] チアゾールを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合 物を得た。
収率： 63. 4%
XH-NMR (DMS 0- d 6)： δ 1. 43 (9Η, s), 7. 06 (1H, d , J = 8. 7Hz)， 7. 51 (1H， d d， J = 8. 7, 3. 0Hz), J. 85 (1 H, d, J = 2. 7Hz)， 12. 31 (2H, b r ).
例 189 ：化合物番号 189の化合物の製造 原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及び 2_アミノー 5—シァノー 4— [(1， 1ージメチル） ェチル] チアゾール （例 188 (2) の化合物） を用いて例 3と 同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 61. 3%
XH-NMR (DM SO— d 6)： δ 1. 43 (9H， s), 7. 00 (1 Η， d, J = 8. 7Hz)， 7. 62 (1H， d d, J = 8. 7， 2. 7H z), 7. 97 (1H， d， J = 2. 7Hz)， 1 1. 75 (1H， b r ), 12. 43 (1H， b r ).
例 190 ：化合物番号 190の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及ぴ 2—ァミノ一 5—メチルチアゾールを 用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 12. 9%
一 NMR (DMSO— d 6) : 8 2. 33 (3H, s)， 6. 91 ( 1 H， d， J = 7. 6Hz)， 7. 26 (1H， s)， 7. 54 ( 1 H， d, J = 9. 6Hz)， 8. 03 (1H， d, J = 2. 8Hz).
例 191 ：化合物番号 191の化合物の製造
原料として、 5—プロモサリチル酸、 及び 2—アミノー 4， 5—ジメチルチアゾ ールを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 14. 4%
^-NMR (DMSO- d6)： δ 2. 18 (3Η, s), 2. 22 (3Η, s), 6. 89 (1H， d， J = 8. 8Hz)， 7. 51 (1H， d, J = 6. 8Hz)， 8. 02 (1H， d, J - 2. 8Hz)， 13. 23 (1H， b r s).
例 192 ：化合物番号 192の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及び 2—アミノー 5—メチルー 4一フエ- ルチアゾールを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 27. 7%
mp 243— 244。C. ^-NMR (CD3OD) ： δ 2. 47 (3H， s)， 6. 92 (1H， d, J =8. 7Hz)， 7. 36-7. 41 (1 H, m)， 7. 44— 7. 50 (2H, m)， 7. 53 (1H， d d, J = 9. 0， 2. 7Hz)， 7. 57-7. 61 (2 H， m), 8. 16 (1H， d, J = 2. 7H z) .
[2_アミノー 5—メチル _4一フエ二ルチアゾール：「薬学雑誌：ジャーナル · ォブ.ザ.ファーマシューティカノレ.ソサエティ 'ォブ.ジャパン (Yakugaku Zasshi： Journal of The Pharmaceutical Society of Japanノ」， 1961年， 第 81卷， p. 1456参照]
例 193 ：化合物番号 193の化合物の製造
原料として、 （4—フルオロフヱニル） アセトンを用いて例 188 (1) 〜 （3) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 28. 8% (3工程）
(1) α—ブロモー (4ーフノレオロフェニノレ） アセトン
^-NMR (CDC 13) : δ 2. 33 (3H， s), 5. 41 (1H， s), 7. 07 (2H， t， J = 8. 7Hz)， 7. 43 (2H， d d , J = 8. 7, 5. 1Hz).
(2) 2—アミノー 4ーメチノレー 5— (4—フルオロフェニル） チアゾール ^-NMR (CDC 13) ： δ 2. 27 (3H， s)， 4. 88 (2H, s)， 7. 07 (2H， t， J = 8. 7Hz)， 7. 32 (2H， d d， J = 8. 7, 5. 4H z).
(3) 5—ブロモー N— [4—メチノレ一 5— （4—フルオロフェニル） チアゾー ルー 2—ィル] 一 2—ヒドロキシベンズアミ ド （化合物番号 193)
XH-NMR (DMS O- d 6)： δ 2. 36 ( 3 Η, s ) , 6. 95 ( 1 Η, d ,
J = 8. 4Hz)， 7. 33 (2H， t， J = 8. 7Hz)， 7. 52-7. 59 (3 H, m)， 8. 06 ( 1 H， d, J = 3. 0Hz)， 12. 01 - 13. 65 (2H， b r ).
例 194 ：化合物番号 194の化合物の製造 JP03/07128 原料として、 3 _ (トリフルォロメチル）フヱ-ルァセトンを用いて例 1 8 8 (1) 〜 （3) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 3 9. 8% (3工程）
(1) α—ブロモー 3 _ (トリフルォロメチル） フエニルアセトン
^-NMR (CDC 1 3) : δ 2. 3 8 (3Η, s)， 5. 4 3 (1 H， s)， 7. 5 2 (1 H， t， J = 7. 8Hz), 7. 6 1 - 7. 6 6 (2H， m), 7. 6 9 - 7. 7 0 (1 H， m).
(2) 2—アミノー 4ーメチルー 5― [3— (トリフルォロメチル) フエニル] チアゾーノレ
^-NMR (CDC 1 3) : δ 2. 3 2 (3H， s)， 4. 9 5 (2H, s)， 7. 4 6 - 7. 5 6 (3H， m), 7. 5 9— 7. 6 1 ( 1 H， m).
(3) 5—ブロモー N— {4—メチルー 5— [3— （トリフルォロメチル） フエ エル] チアゾールー 2—ィル } — 2—ヒドロキシベンズアミ ド (化合物番号 1 9 4)
XH-NMR (DMSO- d6)： δ 2. 40 (3Η, s), 6. 9 7 (1 H, d, J = 8. 7H z), 7. 5 9 (1H, d d , J = 8. 7, 2. 4H z)， 7. 7 1 一 7. 84 (4H， m), 8. 06 (1 H， d, J = 2. 4Hz)， 1 2. 0 9 (1 H， b r ), 1 2. 9 1— 1 3. 6 3 (1 H, b r ).
例 1 9 5 ：化合物番号 1 9 5の化合物の製造
原料として、 2， 2—ジメチルー 3—へキサノンを用いて例 1 88 (1) 〜 （3) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 1 7. 0% (3工程）
(2) 2—アミノー 4一 [(1， 1ージメチル） ェチル] 一 5ーェチルチアゾール !H-NMR (CDC 1 3) ： δ 1. 2 1 (3H， t , J = 7. 5Η ζ)， 1. 3 2 (9Η， s)， 2. 7 9 (2Η， q , J = 7. 5Ηζ)， 4. 6 3 (2Η， b r s).
(3) 5—ブロモー Ν— {4一 [(1， 1ージメチル） ェチル] — 5—ェチルチア ゾールー 2—ィル } 一 2—ヒドロキシベンズアミ ド （化合物番号 1 9 5)
'H-NMR (CDC 1 3) : δ 1. 3 2 (3 H， t， J = 7. 5 H z), 1. 4 1 (9 H, s)， 2. 8 8 (2H， q, J = 7. 5 H z ), 6. 8 4 (1 H, d, J = 9. 0H z ), 7. 44 ( 1 H， d d, J = 8. 7， 2. 4H z)， 8. 0 5 (1 H， d, J = 2. 7 H z ), 1 1. 4 6 (2 H， b r ).
例 1 9 6 ：化合物番号 1 9 6の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及び 2—アミノー 4ーェチルー 5—フエ二 ルチアゾールを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 1 7. 4%
mp 2 24 - 2 2 5 °C.
一 NMR (DMS O - d 6) ： δ 1. 2 4 (3 H， t , J = 7. 6 Η ζ ), 2. 7 0 (2Η， q, J - 7. 6 Η ζ)， 6. 9 5 ( 1 Η， b r d, J = 7. 6 H z ), 7. 3 9 - 7. 4 2 (1 H, m)， 7. 4 5 - 7. 5 1 (4H， m)， 7. 5 6 ( 1 H， b r d J = 8. O H z), 8. 0 6 ( 1 H, d， J = 2. 8 H z ), 1 1. 9 8 (1 H, b r s ) .
例 1 9 7 ：化合物番号 1 9 7の化合物の製造
原料として、 ベンジルイソプロピルケトンを用いて例 1 8 8 (1) 〜 （3) と同 様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 4. 4% (3工程）
(2) 2—アミノー 4ーィソプロピル一 5—フエ-ノレチアゾール
^-NMR (CDC 1 3) : δ 1. 2 3 (6 H， d， J = 6. 6 H z )， 3. 0 5 ( 1 H, m), 4. 94 (2H， s )， 7. 2 8 - 7. 4 1 (5 H， m).
(3) 5—プロモー N_ (4—イソプロピル一 5—フエ二ルチアゾールー 2 { ル） 一 2—ヒ ドロキシベンズアミ ド （化合物番号 1 9 7)
^-NMR (DMS O- d 6) ： δ 1. 2 6 (6 H， d, J - 6. 0H z)， 3. 1 5 ( 1 H, m)， 6. 9 8 ( 1 H， b r s ), 7. 4 3 - 7. 5 3 (5 H, m), 7. 5 9 (1 H， b r s ), 8. 0 8 ( 1 H， d， J = 2. 7H z ), 1 1 · 9 0 (1 H， b r d), 13. 33 (1 H， b r d).
例 198 ：化合物番号 198の化合物の製造
原料として、 1一フエ二ルー 2—へキサノンを用いて例 188 (1) 〜 （3) と 同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 52. 6% (3工程）
(1) α—プロモー 1一フエニノレー 2 _へキサノン
'H-NMR (CDC 13) ： δ 0. 85 (3H， t , J = 7. 2Hz), 1. 1 9— 1. 32 (2Η， m), 1， 50— 1. 60 (2Η， m)， 2. 59 (2Η， t d, J = 7. 5， 3. 9Hz)， 5. 44 (1H， s)， 7. 34-7. 45 (5
H, m).
(2) 2—ァミノ— 4一ブチル一5—フエ二ルチアゾール
^-NMR (CDC 13) ： δ 0. 89 (3H， t , J = 7. 5Ηζ)， 1. 2 8— 1 · 41 (2Η， m), 1. 61— 1· 71 (2Η， m)， 2. 56-2. 6 1 (2Η， m)， 4. 87 (2Η， s)， 7. 25— 7. 40 ( 5 Η, m).
(3) 5—ブロモ—Ν— （4一プチノレ一 5 _フエ二ノレチアゾーノレ一 2—ィノレ） 一 2—ヒ ドロキシベンズアミ ド （化合物番号 198)
XH-NMR (DMSO— d6)： δ 0. 85 (3Η, t , J = 7. 2Hz), 1. 23- 1. 35 (2H， m), 1. 59— 1. 69 (2H， m), 2. 70 (2H, t , J = 7. 2Hz), 6. 96 (1H， d， J = 6. 9Hz)， 7. 39-7. 59 (6H， m), 8. 07 ( 1 H， d, J = 2. 4Hz)， 11. 93 ( 1 H， b r)， 13. 18-13. 59 (1H， b r ).
例 199 ：化合物番号 199の化合物の製造
(1 ) 4—ブロモー 2， 2， 6， 6ーテトラメチノレ一 3， 5一ヘプタンジオン 〔α ーブロモージピバロィルメタン〕
2， 2， 6， 6—テトラメチルー 3， 5—ヘプタンジオン （ジピバロィルメタン；
I. 00 g, 5. 42mmo 1 ) の四塩化炭素 （1 OmL) 溶液に、 N—ブロモ コハク酸イミド （965. 8mg， 5. 42 mm o 1 ) を加え、 2時間加熱還流 した。 反応混合物を室温まで冷却後、 不溶物を濾過して除去し、 濾液を減圧留去 して、 標題化合物の白色結晶 （1. 42 g， 定量的） を得た。
^-NMR (CDC 13) : δ 1. 27 (18 H， s)， 5. 67 ( 1 H, s). 以下の実施例において例 1 99 (1) の方法が引用されている場合、 ブロモ化剤 としては、 N—ブロモコハク酸イミ ドを用いた。 また、 反応溶媒としては、 四塩 化炭素等の溶媒を用いた。
(2) 2—アミノー 4— [(1， 1—ジメチル） ェチル] ー5— [(2, 2—ジメ チノレ） プロピオ-ノレ] チアゾール
4ーブロモー 2， 2， 6, 6—テトラメチル一 3， 5—ヘプタンジオン （α—ブ 口モージビバロイノレメタン； 1. 42 g, 5. 4 Ommo 1 )、 チォゥレア (45 1. 8mg， 5. 94mmo 1 )、 エタノール （15mL) の混合物を 2時間加熱 還流した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナ トリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をジクロロメタン/ n—へ キサンで結晶化して、標題化合物の白色結晶 （1. 23 g, 94. 5%) を得た。 'H-NMR (CDC 13) ： δ 1. 26 (9H， s)， 1. 29 ( 9 H， s)， 5. 03 (2H, s ).
(3) 5 _クロロー N— {4_ [(1, 1—ジメチル） ェチル] 一 5— [(2， 2 一ジメチノレ） プロピオ二ノレ] チアゾーノレ一 2—イノレ} ー2—ヒ ドロキシベンズァ ミ ド （化合物番号 1 99)
5 _クロ口サリチル酸 （143. 6mg， 0. 83 mm 0 1 ), 2—アミノー 4 _ [(1， 1 _ジメチル) ェチル] ェチル一5— [(2， 2—ジメチル) プロピオ二 ル] チアゾール （200. Omg, 0. 83mmo 1 )、 三塩化リン （40 μ L、
0. 46mmo l)、 クロ口ベンゼン （4mL) の混合物を 3時間加熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却後、 溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル == 3 ： 1) で精製して、 標 題化合物の白色粉末 （1 59. 1 m g， 48. 4%) を得た。 ^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 33 (9H， s)， 1. 35 (9H， s)， 6. 99 (1H， d, J = 8. 7Hz)， 7. 43 (1H， d d, J = 9. 0， 2. 7Hz)， 7. 70 (1H， d, 1 = 2. 7Hz), 1 0. 52 (2H， b r ). 以下の実施例において例 1 99 (3) の方法が引用されている場合、 酸ハロゲン 化剤としては、 三塩化リンを用いた。 また、 反応溶媒としては、 モノクロ口ベン ゼン、 トルエン等の溶媒を用いた。
例 200 ：化合物番号 200の化合物の製造
原料として、 5_クロ口一 N— {4ー [(1， 1—ジメチル）ェチル] - 5 - [(2, 2—ジメチル） プロピオ-ル] チアゾールー 2—イノレ} 一 2—ヒ ドロキシベンズ アミ ド（化合物番号 1 99)、及びァセチルクロリ ドを用いて例 5と同様の操作を 行い、 標題化合物を得た。
収率： 65. 3%
一 NMR (CDC 13) : δ 1. 32 (9H， s)， 1. 33 ( 9 H, s ) , 2. 46 (3H， s)， 7. 22 ( 1 H, d, J = 8. 4Hz), 7. 56 ( 1 H， d d， J = 8. 7, 2. 4Hz)， 8. 05 ( 1 H, d, J = 2. 7Hz), 9. 8 2 (1 H， b r s).
例 201 ：化合物番号 201の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、及ぴ 2—アミノー 4一 [(1， 1ージメチル） ェチル] —5— [(2， 2—ジメチル） プロピオニル] チアゾール （例 1 99 (2) の化合物） を用いて例 199 (3) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 23. 8% 、
'H-NMR (CDC 13) : δ 1. 33 (9H， s)， 1. 35 (9H, s)， 6. 94 (1H， d, J = 8， 7H z), 7. 55 (1H， d d, J = 8. 7， 2. lHz)， 7. 85 (1H, d, 1 = 2. 1 Hz), 10. 51 (2H， b r ). 例 202 ：化合物番号 202の化合物の製造
原料として、 ピパロィル酢酸 ェチルエステルを用いて例 1 99 (1) 〜 （3) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 45. 7% (3工程）
(1) α—ブロモーピバロイノレ酢酸 ェチルエステル
一 NMR (CDC 1 3) : δ 1. 28 (9H， s)， 1. 2 9 (3H, t， J = 7. 2Hz)， 4. 2 6 (2H， q, J = 7. 2Hz)， 5. 24 (1 H， s).
(2) 2—アミノー 4一 [(1， 1ージメチル） ェチル] チアゾールー 5—力ルポ ン酸 ェチノレエステノレ
^-NMR (CDC 1 3) : δ 1. 3 2 (3H， t , J = 7. 2Hz), 1. 4 3 (9Η， s)， 4. 24 (2Η, q， J = 7. 2Hz), 5. 1 8 (2H， s).
(3) 2— (5—ブロモー 2—ヒ ドロキシベンゾィル） アミノー 4一 [(1， 1一 ジメチル） ェチル] チアゾール _ 5—力ルボン酸 ェチルエステル （化合物番号 202)
iH— NMR (DMSO- d 6) ： δ 1. 30 (3Η, t , J = 7. 2H z), 1. 44 (9H， s)， 4. 2 7 (2H, q, J = 6. 9H z)， 7. 00 (1 H， d, J = 8. 7H z), 7. 6 3 (1 H， d d , J = 8. 7, 2. 7H z), 8. 0 2 (1H, d, J = 2. 4H z ), 1 1. 80 (1 H， b r ), 1 2. 1 2 (1 H, b r ).
例 203 ：化合物番号 203の化合物の製造
原料として、 2—（5—プロモー 2—ヒ ドロキシベンゾィル）アミノ一 4一 [(1， 1—ジメチル） ェチル] チアゾールー 5—力ルボン酸 ェチルエステル （化合物 番号 202) を用いて例 3 6と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 8 5. 5%
— NMR (DMSO- d 6) ： δ 1. 44 (9Η, s), 7. 0 0 (1 H, d, J = 9. 0H z)， 7. 6 2 (1 H, d d, J = 9. 0， 2. 7H z)， 8. 0 2 (1 H, d, J = 2. 4Hz)， 1 1. 83 (1 H, b r s), 1 2. 04 ( 1 H， b r s ), 1 2. 9 8 (1 H, b r s ).
例 204 ：化合物番号 204の化合物の製造
(1) 2—ァミノ _ 5—ブロモ _4ー [(1， 1—ジメチル） ェチル] チアゾール 2—アミノー 4一 [(1， 1—ジメチル） ェチル] チアゾール （例 185 (1) の 化合物； 0. 87 g， 5. 6mmo 1 ) の四塩化炭素 （9mL) 溶液に、 N—ブ ロモコハク酸イミ ド （1. 00 g, 5. 6mmo 1 ) を加え、 室温で 1時間攪拌 した。 反応混合物にへキサンを加え、 不溶物を濾過して除去し、 濾液を減圧留去 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸 ェチル = 2 : 1) で精製して、標題化合物の黄灰色粉末（ 1. 23 g , 93. 7%) を得た。
一 NMR (CDC 13) : δ 1. 39 (9H， s)， 4. 81 (2H， b r s).
(2) 2—アミノー 4— [(1， 1ージメチル） ェチル] 一 5—ピペリジノチアゾ 一ノレ
2—ァミノ一 5—プロモ一 4— [(1， 1一ジメチノレ） ェチノレ] チアゾール (0. 10 g， 0. 42mmo 1 )、 ピぺリジン （0. 1 mL)、 炭酸力リウム （0. 2 0 g)、 ァセトニトリル （4mL) の混合物を 3時間加熱還流した。 反応混合物を 室温まで冷却後、 水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食 塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) で精製して、 標題化合物の黄色結晶 （80. 7mg， 79. 3%) を得た。
^-NMR (CDC 13) : δ 1. 32 (9H， s), 1. 64 (4H, t， J =5. 7H z), 1. 71 - 1. 77 (2H， m)， 2. 35 (2H, b r s), 2. 99 (2H, b r s), 4. 68 (2H， s ).
以下の実施例において例 204 (2) の製造法が引用されている場合、 塩基とし ては、 炭酸ナトリウム等の塩基を用いた。 また、 反応溶媒としては、 ァセトニト リル等の溶媒を用いた。
(3) 2—ァセトキシー 5—プロモー N— {4一 [(1， 1—ジメチル） ェチル] 一 5—ピペリジノチアゾールー 2—ィル } ベンズアミ ド
アルゴン雰囲気下、 2—ァセトキシー 5—ブロモ安息香酸 （90. 3mg, 0.
35mmo l )、 2—ァミノ一 4— [(1， 1—ジメチル） ェチル ] 一 5—ピペリ ジノチアゾール （80. 7mg, 0. 34mmo l)、 ピリジン （0. lmL)、 テトラヒ ドロフラン （3mL) の混合物にォキシ塩化リン （46 L， 0. 50 mmo 1) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応混合物を 2規定塩酸にあけ、 酢 酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) で精製して、 標題化合物の粗 生成物 （84. 3mg) を得た。
以下の実施例において例 204 (3) の製造法が引用されている場合、 酸ハロゲ ン化剤としては、 ォキシ塩化リンを用いた。 塩基としては、 ピリジンを用いた。 また、 反応溶媒としては、 ジクロロメタン、 テトラヒドロフラン等の溶媒を用い た。
(4) 5—ブロモー N— {4— [(1， 1ージメチル） ェチル] _ 5—ピペリジノ チアゾールー 2—ィル } 一 2—ヒドロキシベンズアミド （化合物番号 204) 2—ァセトキシー 5—ブロモー N— {4— [(1， 1ージメチル） ェチル] 一 5— ピペリジノチアゾールー 2—ィル } ベンズアミド （粗生成物， 84. 3mg) の エタノール （3mL) 溶液に、 2規定水酸化ナトリウム溶液 （0. lmL) を加 え、 室温で 1時間攪拌した。 反応混合物を 2規定塩酸にあけ、 酢酸ェチルで抽出 した。酢酸ェチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n— へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製して、 標題化合物の白色粉末 （54. 1 mg, 36, 3 %； 2工程） を得た。
— NMR (CDC 13) : δ 1. 41 (9H， s)， 1. 56 (2H, b r s ), 1. 67- 1. 74 (4H， m), 2. 79 (4H， b r s)， 6. 85 ( 1 H, d， J = 9. 0Hz), 7. 45 (1 H, d d, J = 9. 0， 2. 4Hz)， 8. 06 (1H， d， J = 2. 4Hz)， 11. 70 (2H， b r ).
以下の実施例において例 204 (4) の製造法が引用されている場合、 塩基とし ては、 水酸化ナトリウム、 炭酸カリウム等の無機塩基を用いた。 また、 反応溶媒 としては、 水、 メタノール、 エタノール、 テトラヒ ドロフラン等の溶媒を単独若 しくは混合して用いた。
例 205 ：化合物番号 205の化合物の製造
原料として、 2—アミノー 5—ブロモー 4一 [(1， 1ージメチル） ェチル] チア ゾール（例 204 (1)の化合物）、及ぴモルホリンを用いて例 204 (2)〜（4) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 1 7. 1 %
(2) 2—ァミノ一 4— [(1， 1—ジメチル） ェチル ] 一 5—モルホリノチアゾ 一ノレ
XH-NMR (CDC 13) : δ 1. 33 (9Η, s)， 2. 76 (4H， b r s)， 3. 79 (4H， b r s)， 4. 66 (2H， s ).
(3) 2—ァセトキシー 5—プロモー N— {4- [(1， 1—ジメチル） ェチル] 一 5—モノレホリノチアゾーノレ一 2—イノレ} ベンズアミ ド
粗生成物のまま次反応に用いた。
(4) 5—プロモ一N— {4- [(1， 1ージメチル） ェチル] —5—モルホリノ チアゾールー 2一^ fル} 一 2—ヒドロキシベンズアミ ド (化合物番号 205) — NMR (CDC 13) : δ 1. 24 (9H， s)， 2. 89 (4H， d d, J - 4. 8， 4. 2 H z ), 3. 83 (4H, d d, J = 4. 5， 4. 2Hz), 6. 89 (1H， d, J = 9. 0Hz), 7. 49 ( 1 H， d d , J = 9. 0， 2. 4Hz)， 7. 98 (1H， d, J = 2. lHz)， 1 1. 20 (2H， b r ). 例 206 ：化合物番号 206の化合物の製造
原料として、 2—アミノー 5—ブロモ一4一 [(1， 1ージメチル） ェチル] チア ゾール （例 204 (1) の化合物）、 及ぴ 4—メチルビペラジンを用いて例 204
(2) 〜 (4) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 6. 9%
(2) 2—アミノー 4一 [(1, 1ージメチル) ェチル] - 5 - (4—メチルピぺ ラジン一 1 fル) チアゾール XH-NMR (DMSO- d 6) ： δ 1. 25 (9H, s), 2. 12 (2H, b r s)， 2. 19 (3H， s)， 2. 57 (2H， b r s ), 2. 72 (4H， b r s)， 6. 51 (2H, s).
(3) 2—ァセトキシ—N_ {4 - [(1， 1ージメチル） ェチル] 一 5— （4一 メチルビペラジン _ 1一ィル） チアゾールー 2—ィル } ベンズアミ ド
粗生成物のまま次反応に用いた。
(4) 5—プロモー N— {4一 [(1， 1ージメチル） ェチル] — 5— （4—メチ ピぺラジン一 1 _ィル） チアゾールー 2—ィル } _ 2—ヒ ドロキシベンズアミ ド （化合物番号 206)
'H-NMR (CD3OD) ： δ 1. 4 1 (9 Η, s)， 2. 55 (3H， s)，
2. 8 7 (4H， b r s), 3. 03 (4H, b r s ), 6. 88 ( 1 H, d, J =8. 7Hz)， 7. 49 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 7Hz), 8. 1 1 (1 H， d， J = 2. 7Hz).
例 207 ：化合物番号 207の化合物の製造
原料として、 2 _アミノー 5—ブロモー 4一 [(1， 1ージメチル） ェチル] チア ゾール （例 204 (1) の化合物）、及び 4一フエ二ルビペラジンを用いて例 20
4 (2) 〜 （4) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 6. 9 %
(2) 2—アミノー 4一 [(1， 1ージメチル) ェチル] - 5 - (4一フエエルピ ペラジン一 1一^ ノレ） チアゾーノレ
XH-NMR (CDC 13) : δ 1. 34 (9Η, s)， 2. 80 ( 2 H, b r s ),
3. 03 (4H， b r s)， 3. 55 (2H， b r s), 4. 69 (2H， s)， 6. 88 (1H， t t , J = 7. 2, 1. 2Hz)， 6. 95 (2H， d d, J = 9. 0， 1. 2Hz)， 7. 28 (2H， d d, J = 8. 7, 7. 2H z).
(3) 2—ァセトキシー 5—プロモー N— {4— [(1， 1ージメチル） ェチル] - 5 - (4一フエ二ルビペラジン一 1—ィル） チアゾーノレ一 2—ィル } ベンズァ
5 粗生成物のまま次反応に用いた。
(4) 5—ブロモー N— {4- [(1， 1ージメチル） ェチル] 一 5— （4—フエ 二ルビペラジン一 1一ィル） チアゾールー 2—ィル } —2—ヒ ドロキシベンズァ ミド （化合物番号 207)
'H-NMR (DMSO— d6)： δ 1. 39 (9Η, s), 2. 97 (4H, s), 3. 30 (4H， s)， 6. 82 ( 1 H， t， J = 7. 5Hz), 6. 97 (2H, b r s), 6. 99 (2H， t, J = 7. 5Hz)， 7. 58 (1H， b r s)， 8. 05 (1H， d, J = 2. 4Hz)， 11. 69 (1H， b r s)， 11. 82 (1 H， b r s).
例 208 ：化合物番号 208の化合物の製造
原料として、 5一ブロモサリチル酸、 及び 2—アミノー 4一フエ-ルチアゾール を用いて例 199 (3) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 16. 0 %
mp 239 °C (d e c).
XH-NMR (DMSO— d 6) ■· δ 7. 02 (1H， d， J = 8. 4Hz)， 7. 34 (1H, t , J = 7. 6 H z), 7. 44 (2H, t， J = 7. 6Hz)， 7. 62 (1 H, d d, J = 8. 4, 2. 8Hz), 7. 67 (1H， s)， 7. 92 (2H， d, J = 7. 2Hz)， 8. 08 (1H， d, J - 2. 8Hz)， 1 1. 88 (1H， b r s ), 12. 05 (1H， b r s).
例 209 ：化合物番号 209の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及び 2—ァミノ一 4—フエ二ルチアゾール
_5—酢酸 メチルエステルを用いて例 199 (3) と同様の操作を行い、 標題 化合物を得た。
収率： 32. 1 %
mp 288. 5-229. 5°C.
'H-NMR (DMSO— d 6)： δ 3. 66 (3H, s), 3. 95 (2H, s), 6. 99 (1H， d， J = 8. OH z), 7. 42 ( 1 H, d, J = 6. 0Hz), 7. 4 8 (2 H， b r t , J = 7. 6 H z)， 7. 5 6 - 7. 6 1 (3 H， m),
8. 0 7 ( 1 H， d, J = 2. 4H z)， 1 1. 8 5 ( 1 H， b r s ), 1 1. 9 8 ( 1 H, b r s ).
例 2 1 0 ：化合物番号 2 1 0の化合物の製造
{2— [ ( 5—プロモー 2—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ]一 4一フエ二ルチアゾ 一ルー 5—ィル }酢酸 メチルエステル（化合物番号 2 0 9 ； 7 5 mg， 0. 1 7 mmo 1 ) のメタノール （5mL) 溶液に、 2規定水酸化ナトリウム （0. 5m L, l mmo 1 ) を加え、 室温で 1 2時間攪拌した。 反応混合物を 2規定塩酸に あけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣を n—へキサン Z酢 酸ェチルで懸濁洗浄して、 標題化合物の淡黄白色結晶 （5 6 mg， 7 7. 3%) を得た。
mp 2 8 4 - 2 8 6 °C.
ΧΗ-ΝΜΚ (DMS O- d 6) ： δ 3. 8 4 (2 H， s)， 6. 9 8 ( 1 H， d, J = 8. 8 H z ), 7. 4 2 (1 H, d， J = 6. 8 H z ), 7. 4 9 (2H， t , J = 7. 6 H z ), 7. 5 8 - 7. 6 1 (3 H， m), 8. 0 7 (1 H， d, J = 2. 8H z)， 1 2. 2 5 (1 H， b r s ).
例 2 1 1 ：化合物番号 2 1 1の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及ぴ 2—アミノー 4， 5—ジフエ二ルチア ゾールを用いて例 1 9 9 (3) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 2 5. 9 %
mp 2 6 2 - 2 6 3°C.
XH-NMR (DMS O- d 6) ： δ 7. 0 2 (1 H, d, J = 8. 1 H z ), 7. 3 4 - 7. 4 7 ( 1 OH, m)， 7. 6 3 (1 H， d, J = 6. 9H z)， 8. 0 8 ( 1 H， d， J = 2. 4H z), 1 1. 8 8 (1 H， b r s ), 1 2. 0 8 (1 H, b r s).
[ 2—アミノー 4， 5—ジフヱ二ルチアゾール： 「日本化学雑誌 （Nihon Kagaku Zasshi)j, 1 9 6 2年， 第 8 3卷， p. 209参照]
例 2 1 2 ：化合物番号 2 1 2の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及び 2—アミノー 4 _ベンジル一 5—フエ 二ルチアゾールを用いて例 1 9 9 (3) と同様の操作を行レ、、標題化合物を得た。 収率： 28. 1 %
mp 1 98 - 200 °C.
'H-NMR (DMS O- d 6) ： δ 4. 08 (2 H, s)， 6. 9 5 (1 H， d, J = 8. 8H z)， 7. 1 5- 7. 2 2 (3H， m)， 7. 3 0 (2H， t， 1 = 7. 6H z)， 7. 3 8 - 7. 4 3 ( 1 H， m)， 7. 4 7 (4H， d, J = 4. 4Hz)， 7. 5 7 (1 H， b r d , J -8. 8Hz)， 8. 05 ( 1 H， d, J = 2. 4H z)， 1 1. 9 8 (1 H， b r s).
[2—ァミノ一 4一べンジル _ 5—フエ二ルチアゾール： 「ケミカル 'アンド'フ ァーマシューティカノレ ·ブレティン (Chemical & Pharmaceutical Bulletinリ」， 1 9 6 2年， 第 1 0卷， p. 3 7 6参照]
例 2 1 3 ：化合物番号 2 1 3の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及ぴ 2—アミノー 5—フエ二ルー 4一 （ト リフルォロメチル） チアゾールを用いて例 1 9 9 (3) と同様の操作を行い、 標 題化合物を得た。
収率： 3 3. 2%
mp 2 5 0 °C (d e c.) . ^-NMR (DMSO— d 6) ： δ 7. 0 2 (1 H， d， J = 8. 8Hz)， 7. 5 1 ( 5 H, s)， 7. 6 3 (1 H， d d, J = 8. 8， 2. 4Hz)， 8. 02 ( 1 H， d , J = 2. 8H z)， 1 2. 38 (1 H, b r s).
例 2 14 ：化合物番号 2 1 4の化合物の製造
原料として、 1一フエ二ルー 1， 3—ブタンジオンを用いて例 1 9 9 (1)〜（3) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 8. 9% (3工程） 128
(1) α—ブロモー 1一フエ二ルー 1， 3—ブタンジオン
^-NMR (CDC 13) : δ 2. 46 (3H， s), 5. 62 (1H, s)， 7. 48- 7. 54 (2H, m)， 7. 64 (1H， t t, J = 7. 5， 2. 1 H z)， 7. 97-8. 01 (2H， m) .
(2) 2一アミノ一 5ーァセチル— 4一フエ二ルチアゾーノレ
'H-NMR (DMSO— d6) ： δ 2. 18 (3 Η, s)， 7. 50— 7. 55 (2H, m)， 7. 59 - 7. 68 (3H， m)， 8. 69 (2H， b r s ).
(3) 5—ブロモー N— (5—ァセチルー 4一フエ-ルチアゾールー 2—ィノレ） 一 2—ヒ ドロキシベンズアミ ド （化合物番号 214)
— NMR (DMSO- d6) δ 2. 44 (3Η, s), 6. 99 ( 1 H, d, J = 9. 0Hz)， 7. 55-7. 71 (4 H, m), 7. 76- 7. 80 ( 2 H， m)， 8. 01 (1H， d， J = 2. 4Hz)， 12. 36 (2H， b r ).
例 215 ：化合物番号 215の化合物の製造
原料として、 1， 3—ジフエニル— 1, 3—プロパンジオンを用いて例 199 (1) 〜 （3) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 49. 7%
(1) α—ブロモー 1， 3—ジフエ-ルー 1， 3一プロパンジオン
^-NMR (CDC 13) : δ 6. 55 (1H， s)， 7. 45- 7. 50 (4 H， m), 7. 61 (2H， t t, J = 7. 2， 2. 1Hz), 7. 98-8. 0 1 (4H, m).
(2) 2—アミノー 5—べンゾィルー 4一フエ二ルチアゾール
XH-NMR (DMSO— d 6) ： δ 7. 04-7. 18 (5Η, m), 7. 22 -7. 32 (3H， m), 7. 35-7. 38 (2H， m)， 8. 02 (2H， s).
(3) 5—ブロモー N— ( 5 _ベンゾィルー 4一フヱニルチアゾールー 2—ィノレ） 一 2—ヒ ドロキシベンズアミ ド （化合物番号 215)
!H-NMR (DMSO- d 6) δ 7. 03 ( 1 H, d, J = 8. 7Hz), 7. 17-7. 30 (5H， m)， 7. 39- 7. 47 (3H， m)， 7. 57-7. 60 (2H， m)， 7. 64 ( 1 H， d d, J = 8. 7, 2. 7Hz), 8. 05 (1H， d, J = 2. 4H z), 11. 82 ( 1 H， b r s), 12. 35 ( 1 H， b r s ) .
例 216 ：化合物番号 216の化合物の製造
原料として、 5 _プロモサリチル酸、 及ぴ 2—ァミノ一 4一フヱニルチアゾール 一 5—力ルボン酸 ェチルエステルを用いて例 199 (3)と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 28. 6%
m 197— 199 °C.
XH-NMR (DMS O- d 6) ： δ 1. 21 (3H， t， J = 6. 8Hz)， 4. 20 (2H， q, J = 6. 8H z), 7. 01 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz)， 7. 43- 7. 48 (3H， m), 7. 63 (1H， d d, J = 8. 8, 2. 4 Hz), 7. 70- 7. 72 (2H， m)， 8. 04 ( 1 H， d， J = 2. 4Hz)， 12. 33 ( 1 H, b r s ).
例 217 ：化合物番号 217の化合物の製造
2 - (5—ブロモ _ 2—ヒドロキシベンゾィノレ） アミノ一 4一フエ-ノレチアゾー ルー 5—力ルボン酸 ェチルエステル （化合物番号 216) を用いて例 36と同 様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 67. 0 %
一 NMR (DMSO— d 6) : 8 7. 00 (1 H, d , J = 8. 8Hz), 7. 42- 7. 44 (3H， m)， 7. 62 (1 H, d d , J = 8. 8， 2. 4Hz)， 7. 70- 7. 72 (2H， m)， 8. 04 (1H, d， J = 2. 4H z), 12. 31 (1H, b r s)， 12. 99 ( 1 H， b r s ).
例 218 ：化合物番号 218の化合物の製造
原料として、 5_クロ口サリチル酸、 及ぴ 2—ァミノ一4—フエ二ルチアゾール —5—力ルボン酸 ェチルエステルを用いて例 199 (3)と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 JP03/07128 収率： 6 9. 4%
'H-NMR (DMS O- d 6)： δ 1. 2 2 (3 H, t , J = 7. 5 H z), 4. 2 1 (2H, q， J = 7. 5 H z ), 7. 0 7 ( 1 H， d, J = 8. 7 H z), 7. 4 3 - 7. 4 7 (3 H， m)， 7. 5 3 ( 1 H， d d, J = 8. 7， 2. 4H z)， 7. 7 0 - 7. 74 (2 H， m)， 7. 9 2 ( 1 H， d, J = 3. 0H z)， 1 1. 8 8 ( 1 H， b r ), 1 2. 2 9 ( 1 H， b r s ).
例 2 1 9 ：化合物番号 2 1 9の化合物の製造
原料として、 ペンタフルォ口べンゾィノレ酢酸ェチノレエステノレを用いて例 1 9 9
(1 ) ~ (3) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 4 0. 0% (3工程）
(1 ) α—ブロモーペンタフルォロベンゾィル酢酸 ェチルエステル
粗成生物のまま次反応に用いた。
(2) 2—ァミノ一 4— (ペンタフルオロフェニル） チアゾールー 5—力ルボン 酸 ェチルエステル
^-NMR (CDC 1 3) : δ 1. 2 3 (3 H， t， J = 7. 2H z)， 4. 2 1 (2 H， q, J = 7. 2 H z), 5. 4 1 (2 H， s ).
(3) 2— (5—ブロモー 2—ヒ ドロキシベンゾィル） アミノー 4 _ (ペンタフ ルオロフヱニル） チアゾールー 5—力ルポン酸 ェチル （化合物番号 2 1 9) XH-NMR (DMS O - d 6) : δ 1. 2 0 (3 H， t , J - 7. 2H z)， 2. 5 1 ( 2H， q， J = 7. 2H z ), 7. 0 2 (1 H， d， J = 8. 7 H z ), 7. 6 4 ( 1 H, d d， J = 8. 7, 2. 7 H z), 7. 9 0 ( 1 H， d, J = 3. 0 H z ), 1 1. 9 2 ( 1 H， b r)， 1 2. 5 8 ( 1 H， b r ).
例 2 2 0 ：化合物番号 2 2 0の化合物の製造
2— （5—プロモー 2—ヒ ドロキシベンゾィノレ） アミノー 4—フエ二ノレチアゾー ルー 5—力ルボン酸 （化合物番号 2 1 7 ; 0. 2 0 g, 0. 4 81111110 1 )、 メチ ルァミン 4 0 %メタノール溶液（ 0. 2 m 1 )、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾ ール 水和物 （9 6. 7mg、 0. 7 2 mm o 1 WS C · HC 1 ( 1 3 7. 2 mg， 0. 72mmo 1 )、 テトラヒ ドロフラン （15mL) の混合物を室温で 1 8時間攪拌した。 反応混合物を 2規定塩酸にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸 ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減 圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサ ン：酢酸ェチル =1： 2)で精製、ジクロロメタン/ n—へキサンで結晶化して、 標題化合物の白色粉末 （87. 9mg, 42. 6%) を得た。
'H-NMR (DMSO- d 6)： δ 2. 70 (3H， d , J = 4. 5Ηζ)， 7. 02 (1Η， d, J = 9. 0Hz)， 7. 40— 7. 48 (3Η， m), 7. 63 (1Η， d d， J = 9. 0， 2. 4Ηζ)， 7. 68-7. 71 (2Η， m)， 8. 06 (1 Η, d, J = 2. 4Ηζ)， 8. 16 ( 1 Η, t , 1 = 4. 5Ηζ)， 1 1. 88 (1Η， b r ), 12. 15 (1Η， b r s).
以下の実施例において例 220の方法が引用されている場合、 脱水縮合剤として は、 WS C · HC 1、 及び 1—ヒ ドロキシベンゾトリァゾール水和物を用いた。 また、 反応溶媒としては、 テトラヒ ドロフラン等の溶媒を用いた。
例 221 ：化合物番号 221の化合物の製造
原料として、 2— (5—ブロモー 2—ヒドロキシベンゾィル） ァミノ一 4—フエ 二ルチアゾールー 5 _カルボン酸 （化合物番号 217)、 及ぴェチルァミンの 7 0%水溶液を用いて例 220と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 62. 5%
'H-NMR (DMSO— d 6)： δ 1. 05 (3Η, t, J = 6. 9Hz), 3. 15-3. 24 (2H， m)， 7. 02 (1H， d, J = 8. 7 H z), 7. 40 -7. 47 (3H， m), 7. 63 (1H， d d, J = 8. 7， 3. OH z), 7. 69- 7. 72 (2H, m)， 8. 06 (1H， d, J = 2. 4Hz)， 8. 20 (1H， t , J = 5. 4Hz)， 11. 84 (1 H, b r)， 12. 14 (1H， b r s).
例 222 ：化合物番号 222の化合物の製造
原料として、 2— (5—プロモー 2—ヒドロキシベンゾィノレ） アミノー 4一フエ 二ルチアゾールー 5 _カルボン酸（化合物番号 21 7)、及ぴイソプロピルアミン を用いて例 220と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 23. 9 %
^-NMR (DMSO- d 6) : 8 1. 07 (6H, d, J = 6. 3Hz), 4. 02 (1H， m)， 7. 02 ( 1 H， d, J = 9. 0Hz)， 7. 40- 7. 52 (3H， m)， 7. 64 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 7H z), 7. 6 9-7. 73 (2H, m), 8. 06 (1H， d, J = 2. 7Hz)， 11· 89 (1 H, b r), 12. 14 (1H， b r s).
例 223 ：化合物番号 223の化合物の製造
原料として、 2— （5—ブロモ一 2—ヒ ドロキシベンゾィル） ァミノ一 4_フエ 二ルチアゾール一 5—力ルボン酸（化合物番号 217)、及ぴ 2—フヱネチルアミ ンを用いて例 220と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 62. 2%
H-NMR (DMSO-d6)： δ 2. 78 (2Η, t, J = 7. 5Hz), 3. 43 (2H， q, J = 7. 5Hz)， 7. 02 ( 1 H， d , J = 9. 0Hz)， 7. 19- 7. 24 (3H， m), 7. 27— 7. 33 (2H， m)， 7. 39-7. 41 (3H， m), 7. 61 -7. 65 (3H， m)， 8. 06 ( 1 H, d， J = 2. 4Hz)， 8. 25 (1H， t， J = 6. 0Hz), 1 1. 85 ( 1 H, b r s)， 1 2. 1 5 (1 H, b r s).
例 224 ：化合物番号 224の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及び 2—アミノー 4一 （トリフルォロメチ ル） チアゾールー 5—力ルボン酸 ェチルエステルを用いて例 1 99 (3) と同 様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 88. 7%
XH-NMR (DMSO- d 6) ·' δ 1. 32 (3Η, t, J = 7. 2Hz), 4. 33 (2H， q， J = 7. 2Hz)， 7. 01 (1H， d, J = 8. 7Hz), 7. 63 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 7H z), 7. 98 ( 1 H， d， J = 2. 4 Hz), 12. 64 (1H， b r ).
例 225 ：化合物番号 225の化合物の製造
原料として、 4—ヒドロキシビフエ二ルー 3—カルボン酸、 及び 2—アミ'ノー 4 一フエ二ルチアゾールー 5—力ルポン酸 ェチルエステルを用いて例 199 (3) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 61. 7%
mp 207 - 208°C.
^-NMR (DMSO- d 6)： δ 1. 23 (3H, t, J = 7. 2Hz), 4. 22 (2H， q， J = 7. 2H z), 7. 16 (1H， d， J = 8. 7H z), 7. 36 (1H， t， J = 7. 5Hz)， 7. 45-7. 50 (5H， m), 7. 69 - 7. 76 (4H， m), 7. 85 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 4Hz)， 8. 31 (1 H, d, J = 2. 4Hz)， 11. 73 (1H, b r s)， 12. 60 (1 H， b r s ).
[4—ヒ ドロキシビフエ-ルー 3一力ルボン酸：「テトラへドロン（Tetrahedron)」， (米国）， 1997年， 第 53巻， p. 11437参照]
例 226 ：化合物番号 226の化合物の製造
原料として、 （4' 一フルオロー 4—ヒ ドロキシビフエニル） 一 3—力ルボン酸及 ぴ 2—ァミノ一 4—フエ二ルチアゾール一 5—力ルボン酸 ェチルエステルを用 いて例 199 (3) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 62. 7%
mp 237— 238。C.
'H-NMR (DMS O- d 6) ： δ 1. 22 (3H， t， ] = 7. 2Hz), 4. 21 (2H, q, J = 7. 2Hz), 7. 13 ( 1 H， d, J =8. 4Hz)，
7. 28 (2H, t, J = 8. 8Hz), 7. 44- 7. 45 ( 3 H， m), 7.
71 -7. 75 (4H, m)， 7. 81 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. 4Hz)，
8. 27 (1H， d， J = 2. 4Hz)， 1 1. 67 (1H， b r s), 12. 5
8 ( 1 H， b r s ). [(4， 一フルオロー 4ーヒドロキシビフエニル） 一 3—力ルボン酸： 「テトラへ ドロン （Tetrahedron)」， 1997年， 第 53卷， p. 1 1437参照] 例 227 ：化合物番号 227の化合物の製造
原料として、 （2，， 4， ージフルオロー 4ーヒ ドロキシビフエ-ル） 一3—カル ポン酸及ぴ 2—ァミノ一 4一フエ二ルチアゾール一 5—力ルボン酸 ェチルエス テルを用いて例 1 99 (3) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 45. 6%
mp 206— 207 °C.
^-NMR (DMSO- d6)： δ 1. 22 (3Η， t， J = 7. 2Ηζ)， 4. 22 (2Η， q, J = 7, 2Η ζ), 7. 1 7 (1 Η, d, J = 9. 0Ηζ)， 7. 21 (1Η， t d, J = 8. 7, 2. 4Hz)， 7. 38 ( 1 H， d d d, J = 1 1. 7， 9. 3， 2. 4Hz), 7. 44— 7. 46 (3H， m), 7. 6 0- 7. 75 (4H, m), 8. 1 3-8. 14 (1H， m)， 1 1. 86 (1H， b r s), 1 2. 46 (1 H, b r s).
例 228 ：化合物番号 228の化合物の製造
(1 ) [4—ヒドロキシー 4，一 （トリフルォロメチル) ビフエニル] ― 3—カル ボン酸
5—ブロモサリチノレ酸 （500 mg， 2. 30 mm o 1 )、 ジヒ ドロキシー 4 _ (トリフルォロメチル）フエ二ルポラン （488 mg， 2. 57 mm o l )、酢酸パ ラジウム （10mg， 0. 04 Ommo 1 ) 及ぴ 1 m o 1 ZL炭酸ナトリゥム水 溶液 （7mL) の混合物を 80°Cで 1時間攪拌した。 反応混合物を室温まで冷却 後、 2規定塩酸にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水 で順次洗浄、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣を、 定法に従い、 トリメチルシリルジァゾメタン及ぴメタノールによりメチルエステ ル化し、 次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー （η—へキサン：酢酸ェチ ル =5： 1) で精製して、 無色液体 （563mg) を得た。 この液体のメタノー ル （10mL) 溶液に、 2規定水酸化ナトリウム （3mL) を加え、 60°Cで 1 時間攪拌した。 反応混合物を室温まで冷却後、 2規定塩酸にあけ酢酸ェチルで抽 出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣を n—へキサン Zジクロルメタンで懸濁 洗浄して、 標題化合物の白色結晶 （458mg， 70. 4%) を得た。
m 185 °C (d e c.) .
^-NMR (DMSO- d 6) δ 7. 09 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz), 7. 77 (2H, d， J = 8. 0Hz)， 7. 85 (2H, d, J =8. OH z), 7. 90 (1H， d d， J -8. 8， 2. OH z), 8. 10 (1 H, d， J = 2. 4 Hz), 11. 80 (1H， b r s).
(2) 2— {[4ーヒ ドロキシ一 4， 一 （トリフルォロメチル） ビフヱニル] 一 3 一カルボエル } アミノー 4—フエ二ルチアゾーノレ一 5—カルボン酸 ェチルエス テル （化合物番号 228)
原料として、 [4ーヒ ドロキシ一 4， 一 （トリフルォロメチル） ビブヱニル] 一 3 一力ルボン酸及び 2—ァミノ一 4一フエ二ルチアゾ一/レー 5一力ノレボン酸 ェチ ルエステルを用いて例 199 (3) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 41. 7%
mp 236 - 237°C.
XH-NMR (DMS O- d 6) ： δ 1. 22 (3 H, t , J = 7. 2 H z), 4. 21 (2H， q, J = 7. 2Hz), 7. 18 (1H， d， J = 8. 8Hz)， 7. 44- 7. 45 (3H， m)， 7. 72- 7. 74 (2H， m)， 7. 81 (2 H， d， J = 8. 4Hz)， 7. 91 ( 1 H， d d, J = 8. 8， 2. 4Hz)， 7. 93 (2H, d, J=8.4Hz), 8. 36 (1H， d , J =2. 4Hz), 11. 78 (1H， b r s), 12. 62 (1 H, b r s ).
例 229 ：化合物番号 229の化合物の製造
原料として、 2—ヒ ドロキシ一5— (1—ピロリル） 安息香酸、 及び 2—ァミノ 一 4一フエ-ノレチアゾールー 5—力ルボン酸 ェチルエステルを用いて例 199
(3) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 55. 0 %
'H-NMR (DMS O- d 6)： δ 1. 22 (3H, t , J = 7. 2Hz), 4. 22 (2H， q， J = 7. 2Hz)， 6. 26 (2H， t， J = 2. lHz)， 7. 13 (1H， d, J = 8. 7Hz)， 7. 32 (2H， t， 1 = 2. 1Hz), 7. 43- 7. 47 (3H， m)， 7. 70-7. 75 (3H， m)， 8. 09 (1H， d， J = 2. 7H z), 1 1. 58 (1H， b r s), 1 2. 55 (1H， b r s ): 例 230 ：化合物番号 230の化合物の製造
(1) 2—ヒドロキシ— 5— （2—チェニル） 安息香酸
5—ブロモサリチル酸（50 Omg, 2. 30mmo l)、 の 1， 2—ジメ トキシ ェタン（5 mL)溶液に、 アルゴン雰囲気下、 テトラキス （トリフエ-ルホスフィ ン）パラジウム（8 Omg， 0. 07mmo 1)を加え、室温で 10分間攪拌した。 次いで、 ジヒ ドロキシー 2—チェ二ルポラン（324mg， 2. 53mmo l)及 び 1 m o 1 /L炭酸ナトリウム水溶液 (7mL)を加え、 2時間加熱還流した。 反 応混合物を室温まで冷却後、 2規定塩酸にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェ チル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧 留去して得られた残渣を、 定法に従い、 トリメチルシリルジァゾメタン及びメタ ノールによりメチルエステル化し、 次いで、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィ 一 (n一^ "キサン： 酢酸ェチル = 5 ： 1) で精製して、 黄色液体（277mg) を得た。 この液体のメタノール（5m L)溶液に、 2規定水酸化ナトリウム（1. 5 mL)を加え、 60°Cで 1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、 2規定塩 酸にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣を n— ^ ·キサ ン /ジクロルメタンで晶析して、 標題化合物の白色結晶（58mg， 1 1. 5%) を得た。
一 NMR(DMSO— d 6)： δ 6. 95 (1H， d, J = 8. 8Hz)， 7. 0 9 (1 H, d d, J-4. 8， 3. 6Hz), 7. 37 (1 H, d d， J-4. 0， 1. 2Hz)， 7. 45 (1H, d d, J = 5. 2, 1. 2Hz)， 7. 74 (1 H, d d, J = 8. 8， 2. 8Hz)， 7. 96 (1 H, d, J = 2. 8Hz).
(2) 2 - [2—ヒ ドロキシー 5— (2—チェニル） ベンゾィル] ァミノ一 4— フエ二ルチアゾールー 5—力ルボン酸 ェチルエステル （化合物番号 230) 原料として、 2—ヒ ドロキシー 5— （2—チェニル） 安息香酸、 及び 2—ァミノ 一 4一フエ二ルチアゾール— 5—力ルボン酸 ェチルエステルを用いて例 1 99
(3) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 58. 2%
mp 213 - 214 °C.
^-NMR (DMS O- d 6)： δ 1. 22 (3 H, t , ] = 7. 2 H z 9, 4. 2 1 (2H， q， J = 7. 2Hz)， 7. 10 (1 H, d, J = 9. 2Hz)， 7. 1 2 (1 H, d d, J-4. 8， 3. 6Hz)， 7. 44- 7. 46 (4H， m)， 7. 50 (1H， d d， J=4. 8， 1. 2H z)， 7. 71- 7. 74 (2H, m)， 7. 7 9 (1 H, d d, J = 8. 8， 2. 4H z), 8. 21 (1H， d, J = 2. 4Hz)， 1 1. 78 (1 H, b r s), 12. 44 (1 H, b r s).
例 231 ：化合物番号 231の化合物の製造
(1) 2—アミノ— 4一 [3， 5一ビス (トリフルォロメチル) フエニル]チアゾ ール
3 ' ， 5， 一ビス （トリフルォロメチル） ァセトフエノン （0. 51 g， 2. 0 mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン （5m l ) 溶液に、 フエニルトリメチルアンモ ニゥムトリブロミ ド（753mg， 2 mmo 1 )を加え、室温で 5時間攪拌した。 反応混合物を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗 浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣にエタノー ル （5mL)、 チォゥレア （1 52mg， 2mmo l) を加え、 30分間加熱還流 した。 反応混合物を室温まで冷却後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 酢 酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリ ウムで 乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィ 一 （n—へキサン：酢酸ェチル =2： 1)で精製、 n—へキサンで懸濁洗浄して、 標題化合物の薄黄白色結晶 （520. lmg, 83. 3%) を得た。
— NMR (CDC I 3) ■ δ 5. 03 (2H, s)， 6. 93 ( 1 H, s),
7. 77 (1 H， s)， 8. 23 (2H, s).
(2) 5—クロロー 2—ヒ ドロキシー N_ {4— [3， 5—ビス （トリフノレオ口 メチル） フエニル] チアゾールー 2—ィル } ベンズアミ ド （化合物番号 231) 5—クロ口サリチル酸 （172· 6mg， lmmo l )、 2—アミノー 4一 [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル]チアゾール （312. 2mg, 1 mm o 1 )、 三塩化リン （44 μ L， 0. 5mmo 1 )、 モノクロ口ベンゼン （5mL) の混合物を 4時間加熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却後、 水にあけ、 酢酸 ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー
(n—へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1→2 ： 1) で精製して、 標題化合物の淡黄 白色粉末 （109. 8mg， 23. 5%) を得た。
^-NMR (DMSO - d6) δ 7. 08 ( 1 Η, d, J = 8. 7Hz), 7. 53 (1H， d d, J =9. 0, 3. OH z), 7. 94 ( 1 H, d, J = 3. 0 Hz), 8. 07 (1 H， s)， 8. 29 (1H， s)， 8. 60 (2H， s)， 1 1. 77 (1 H, s)， 12. 23 (1H， s ).
例 232 ：化合物番号 232の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 2—アミノー 4, 5, 6， 7—テトラ ヒ ドロべンゾ [b] チォフェン一 3—力ルボン酸 ェチルエステルを用いて例 3 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 49. 6%
^-NMR (DMSO-d6)： δ 1. 32 (3H， t， J = 7. 2Hz)， 1. 74 (4H， b r ), 2. 63 (2H, b r)， 2. 75 (2H， b r)， 4. 30 (2H， q, J = 7. 2H z ), 7. 05 ( 1 H， d， J = 9. 0Hz)， 7. 5 0 (1 H, d d, J = 8. 7， 3. OH z), 7. 92 (1 H, d, J = 3. OH z)， 1 2. 23 (1H， s)， 1 3. 07 (1H, s). 例 233 ：化合物番号 233の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及ぴ 3—アミノー 5—フエ二ルビラゾール を用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 9. 2%
一 NMR (DMSO— d6)： δ 6. 98 (1H, d, J = 8. 8Hz), 7. 01 (1H， s) , 7. 35 (1 H, t， J = 7. 6Hz), 7. 46 (2H, t， J = 7. 6Hz)， 7. 58 (1H， d d, J = 8. 8， 2. 8Hz)， 7. 74 - 7. 76 (2H, m)， 8. 19 ( 1 H， s)， 10. 86 ( 1 H， s)， 12. 09 (1 H， s)， 13. 00 (1 H， b r s).
例 234 ：化合物番号 234の化合物の製造
(1) 2—ァミノ一 4， 5—ジェチルォキサゾール
プロピオイン （1. 03 g, 8. 87mmo 1 ) のエタノール （15mL) 溶液 に、 シァナミド （0. 75 g， 17. 7mmo 1 )、 ナトリゥムエトキシド （1. 21 g， 17. 7mmo 1 ) を加え、 室温で 3. 5時間攪拌した。 反応混合物を 水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン：メタノール = 9 ： 1 ) で精製して、 標題化合物の黄色アモルファス （369. 2mg, 29. 7%) を得た。
XH-NMR (DMSO- d6)： δ 1. 04 (3H， t， J = 7. 5Hz)， l. 06 (3H， t , J = 7. 5Hz)， 2. 20 (2H， q, J = 7. 5 H z )， 2. 43 (2H, q, J = 7. 5H z), 6. 15 (2H， s ).
(2) 2—ァセトキシー 5—ブロモ一N_ (4， 5—ジェチルォキサゾール 2— イスレ） ベンズアミ ド
原料として、 2—ァセトキシ一 5—プロモ安息香酸、 及ぴ 2—アミノー 4， 5— ジェチルォキサゾールを用いて例 5と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 22. 0 %
XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 22 (3H， t， J = 7. 5Hz)， 1. 2 0307128
3 (3 H， t， J = 7. 5 H z)， 2. 3 8 (3 H， s)， 2. 4 8 (2 H, q， ] = 7. 5 H z)， 2. 5 7 (2 H， q, J = 7. 5 H z)， 6. 9 6 (1 H, d, J = 8. 7H z ), 7. 5 8 (1 H， d d, J = 8. 7, 2. 7 H z ), 8. 3 2
(1 H， s)， 1 1. 4 0 ( 1 H， b r ).
(3) 5—ブロモー N_ (4， 5—ジェチルォキサゾール 2—ィノレ） ー 2—ヒ ド ロキシベンズアミド （化合物番号 2 3 4)
原料として、 2—ァセトキシー 5—プロモ一 N— （4， 5—ジェチルォキサゾー ルー 2—ィル） ベンズアミ ドを用いて例 2と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
収率： 7 0. 2%
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 2 5 (3 H， t， J = 7. 5 H z ), 1. 2 6 (3 H， t， J - 7. 5 H z)， 2. 5 2 (2H， q, J = 7. 5 H z), 2. 6 0 (2H， q, J = 7. 5 H z)， 6. 8 4 (1 H， d , J = 8. 7 H z)， 7. 4 3 ( 1 H, d d, J = 8. 7， 3. 0H z)， 8. 1 7 ( 1 H， d , J - 3. 0 H z), 1 1. 3 5 ( 1 H, b r ), 1 2. 8 3 (1 H， b r ).
例 2 3 5 ：化合物番号 2 3 5の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及び 2—アミノー 4， 5—ジフエ二ルォキ サゾールを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 3 2. 6 %
m 1 8 8— 1 8 9 °C.
一 NMR (DMS 0- d 6)： δ 6. 9 8 ( 1 H, d, J = 8. 7H z ), 7.
4 0 - 7. 4 9 (6 H， m)， 7. 5 3 - 7. 5 6 ( 2H， m)， 7. 5 9 - 7. 6 3 (3 H, m)， 8. 0 1 ( 1 H， d, ] = 2. 4H z)， 1 1. 8 0 (2H, b r s ) .
[2—アミノー 4， 5—ジフエ二ルォキサゾーノレ： 「ッオーナノレ ·オルガ二ッシェ スコィ 'キミ一 ： ロシアン ·ジャーナノレ ·ォブ ·オーガニック 'ケミストリー (Zhournal Organicheskoi Khimii: Russian Journal of Organic Chemistry)」， (ロシア）， 1 980年， 第 16巻， p. 2185参照]
例 236 ：化合物番号 236の化合物の製造
(1) 2—アミノー 4， 5—ビス （フラン一 2—ィル） ォキサゾール
フロイン （0. 50 g， 2. 60mm o 1 ) のエタノール （ 15 m 1 ) 溶液に、 シアナミ ド （218. 8mg, 5. 20 mm o 1 )、 ナトリウムエトキシド （ 53 0. 8 m g， 7. 8 Ommo 1 ) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応混合物を 水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1→1 ： 2) で精製 して、 標題化合物の黒褐色結晶 （1 75. Omg, 31. 1%) を得た。
aH-NMR (DMS 0- d 6) ： 8 6. 59 (1 H, d d, J = 3. 3， 2. 1Ηζ)， 6. 62 (1H， d d, J = 3. 3， 2. lHz)， 6. 73 ( 1 H， d d， J = 3. 3, 0. 6H z), 6. 80 (1H， d d, J = 3. 3， 0. 9H z)， 7. 05 (2H， s)， 7. 75- 7. 76 ( 2 H， m) ·
(2) 5—ブロモ _N_ [4， 5一ビス (フラン一 2 fル) ォキサゾールー 2 一ィル] 一 2—ヒドロキシベンズアミド （化合物番号 236)
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及ぴ 2—ァミノ _4， 5—ビス （フラン一 2—ィル） ォキサゾールを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 12. 9%
— NMR (DMS 0- d 6) : δ 6. 65 (1Η， d d , J = 3. 6， 1. 8Hz), 6. 68 ( 1 Η, d d， J = 3. 6, 1. 8Hz), 6. 75 (1Η, d, J = 8, 7Hz), 6. 92 (1 H, d d, J = 3. 6, 0. 9Hz)， 6. 93 (1H， d, J = 3. 3Hz)， 7. 37 (1H， d d, J = 8. 7， 2, 7 Hz), 7. 80 (1H， d d, J = 1. 8， 0. 9Hz), 7. 84 (1H， d d, J = l. 8， 0. 9Hz)， 7. 92 (1H， d， J = 3. 0Hz), 14. 88 (2H， b r ).
例 237 ：化合物番号 237の化合物の製造 (1) 2—ァセトキシ一 N— （5—トリフルォロメチル _ 1， 3， 4—チアジア ゾールー 2—ィル） ベンズアミ ド
原料として、 O—ァセチルサリチル酸クロリ ド、 及び 2_アミノー 5—トリフル ォロメチル一 1, 3， 4ーチアジアゾールを用いて例 1と同様の操作を行い、 標 題化合物を得た。
収率： 51. 1%
iH— NMR (DMSO- d 6) : 8 2. 23 ( 3 H, s), 7. 32 ( 1 H, d d, J = 8. 0， 1. 2H z) , 7. 45 (1H， t d, J = 7. 6， 1. 2Hz)，
7. 69 (1 H, t d, J = 8. 0， 2. 0Hz), 7. 87 ( 1 H, d d , J =
8. 0， 2. 0Hz)， 1 3. 75 (1 H, b r s ).
(2) 2—ヒ ドロキシー N— (5_トリフルォロメチル一 1， 3, 4ーチアジア ゾール—2—ィル） ベンズアミ ド （化合物番号 237)
原料として、 2—ァセトキシ一 N— (5—トリフルォロメチルー 1， 3， 4—チ アジアゾールー 2—ィル） ベンズアミ ドを用いて例 2と同様の操作を行い、 標題 化合物を得た。
収率： 92. 9%
XH-NMR (DMSO— d6) : S 7. 00 (1H， t d, J = 8. 0， 0. 8Hz) , 7. 06 (1H， d, J = 8. 4Hz), 7. 51 (1H， d d d, J =8. 4， 7. 6, 2. 0Hz), 7. 92 ( 1 H, d d， J = 8. 0， 1. 6H z)， 12. 1 6 (1 H， b r ).
例 238 ：化合物番号 238の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及ぴ 2 _アミノー 5—トリフルォロメチル — 1， 3， 4—チアジアゾールを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を 得た。
収率： 80. 2%
XH-NMR (DMSO— d 6) ： δ 7. 01 ( 1 H, d , J = 9. ΟΗζ), 7. 63 (1Η， d d, J = 8. 7, 2. 7Hz), 7. 97 (1H， d, J = 2. 4 Hz).
例 239 ：化合物番号 239の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 3—アミノビリジンを用いて例 3と同 様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 23. 2%
'H-NMR (DMSO-d6)： δ 7. 02 ( 1 H， d， J = 9. 3Hz)， 7. 42 (1 H, d d d, J = 9. 0， 4. 8， 0. 6Hz)， 7. 47 (1H， d d, J = 8. 7, 5. 7Hz)， 7. 92 ( 1 H， d, J - 2. 7Hz)， 8. 15 (1 H， d d d, J = 8. 4， 2. 4, 1. 5Hz)， 8. 35 ( 1 H, d d, J = 7. 8， 1. 5H z), 8. 86 (1H， d, J = 2. 4H z), 10. 70 (1H， s).
例 240 ：化合物番号 240の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 5—アミノー 2—クロ口ピリジンを用 いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 1 2. 2%
一 NMR (DMSO- d 6)： δ 7. 04 (lH， d， J = 9. 0Hz)， 7. 49 (1H， d d, J = 9. 0， 3. OH z), 7. 54 ( 1 H, d, J = 8. 4 Hz), 7. 88 (1H， d， J = 2. 7Hz)， 8. 21 ( 1 H， d d, J = 8. 7， 2. 7H z), 8. 74 (1H， d， ] = 2. 7Hz)， 10. 62 ( 1 H， s)， 1 1. 57 (1 H， s).
例 241 ：化合物番号 241の化合物の製造
原科として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 2—アミノー 6—クロ口一 4ーメ トキ シピリミジンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 2. 2%、 白色固体
— NMR (DMSO-d6)： δ 3. 86 (3Η, s), 6. 85 ( 1 H, s), 7. 01 (1H， d, J = 9, 0Hz)， 7. 47 (1H， d d, J = 9. 0， 3. OH z), 7. 81 (1H， d, J = 3. 0Hz)， 1 1. 08 ( 1 H， s)， 1 1. 65 (1 H， s).
例 242 ：化合物番号 242の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 3—ァミノキノリンを用いて例 3と同 様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 4. 3%
XH-NMR (DMSO-d6) ·· δ 7. 07 (1H, d , J = 8. 7Hz), 7. 51 (1 H, d d， J = 9. 0， 3. OH z), 7. 61 ( 1 H， d t , J = 7. 8， 1. 2Hz)， 7. 70 (1H， d t， J = 7. 8， 1. 5Hz)， 7. 98 (2H， d， J = 3. OHz)， 8. 01 ( 1 H， s)， 8. 82 (1H， d, J =2. 4Hz), 10. 80 (1H， s)， 1 1. 74 ( 1 H， s).
例 243 ：化合物番号 243の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 2—アミノー 6—プロモピリジンを用 いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 12. 3%
^-NMR (DMSO— d6) ·· δ 7. 07 (1H, d, J = 8. 7Hz), 7. 42 (1H， d, J = 7. 8Hz)， 7. 51 ( 1 H， d d, J = 8. 7, 2. 7 Hz), 7. 82 (1 H, t, J - 7. 5Hz)， 7. 94 (1 H, d， J = 3. 0Hz)， 8. 24 (1H， d, J = 7. 8H z), 10. 95 (1H， s), 11. 97 (1 H, s ).
例 244 ：化合物番号 244の化合物の製造
(1) 2—ァセトキシー 5—クロ口安息香酸
5—クロロサリチル酸 （13. 35 g , 77 mm o 1 )、 無水酢酸 （ 20 mL) の 混合物に濃硫酸（0. 08mL) をゆつく り滴下した。反応混合物が固化した後、 氷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣を n—へキサンで懸 濁洗浄して、 標題化合物の白色結晶 （15. 44 g， 93. 0%) を得た。
XH-NMR (DMSO-d6)： δ 2. 25 (3Η, s), 7. 27 (1H, d, J = 8. 7H z), 7. 72 (1H， d d， J = 8. 7, 2. 7Hz)， 7. 89 (1H， d, J = 2. 7Hz)， 13. 47 (1H, s).
(2) 2—ァセトキシー 5—クロ口一 N— （ピリダジン一 2 _ィル） ベンズアミ ド、
原料として、 2—ァセトキシ一 5—クロ口安息香酸、 及び 2—アミノビリダジン を用いて例 204 (3) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 19. 7%
'H-NMR (CDC 13) : δ 2. 42 (3Η, s), 7. 19 (1H, d , J =8. 7H z), 7. 54 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 7H z), 8. 01 (1 H， d， J = 2. 4Hz), 8. 28 (1H， d d , J - 2. 4， 1. 8Hz)， 8. 42 (1H， d， J = 2. 4Hz), 9. 09 ( 1 H， s)， 9. 66 (1H， d， J = 1. 8H z).
(3) 5—クロロー 2—ヒ ドロキシー N_ (ピリダジン一 2—ィル） ベンズアミ ド （化合物番号 244)
原料として、 2—ァセトキシー 5—クロ口一 N— (ピリダジン一 2—ィル） ベン ズアミ ドを用いて例 2と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 72. 6%
XH-NMR (DMSO-d6)： δ 7. 09 (1Η, d , J = 9. OHz), 7. 52 (1H， d d, J-8. 7, 2. 7Hz), 7. 96 ( 1 H， d, J = 2. 7 Hz), 8. 44- 8. 47 (2H， m)， 9. 49 (1H， s)， 10. 99 (1 H, s )， 12. 04 (1 H， s ).
例 245 ：化合物番号 245の化合物の製造
原料として、 5—ブロモサリチル酸、 及ぴ 2—アミノー 5—ブロモピリミジンを 用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 10. 3 %
^-NMR (DMSO— d6) ·· δ 6. 98 (1Η, d, J = 8. 8Hz), 7. 59 (1H， d d, J = 8. 8， 2. 4H z), 8. 00 (1H， d， J =2. 8 Hz), 8. 86 (2H, s)， 11. 09 (1H， s)， 11. 79 (1H， s ). 例 246 ：化合物番号 246の化合物の製造
原料として、 2— (5—ブロモ _ 2—ヒ ドロキシベンゾィル） アミノー 4—フエ 二ルチアゾール 5—力ルポン酸（化合物番号 217)、及びプロピルアミンを用い て例 220と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 23. 1 %
aH-NMR (DMS 0- d 6)： δ 0. 82 (3 Η, t， J = 7. 5 H z ), 1. 39-1. 51 (2H， m)， 3. 13 (2H， q， J = 6. 6Hz)， 7. 02 (1H， d, J = 9. 0Hz)， 7. 40- 7. 48 (3H， m)， 7. 63 (1 H， d d, J = 8. 7， 2. 7H z), 7. 68 - 7. 72 (2H， m)， 8. 0 6 (1 H, d, J = 2. 7Hz), 8. 18 (1 H, t， J = 5. 7Hz)， 11. 87 (1H， b r s), 12. 14 (1H， b r s).
例 247 ：化合物番号 247の化合物の製造
5ースルフォサリチル酸 （218mg， 1 mmo 1 )、 3， 5—ビス （トリフルォ 口メチル） ァ-リン （229mg， 1 mm o 1 )、 三塩化リン （ 88 μ L， 1 mm o 1)、 オルトーキシレン (5mL) の混合物を 3時間加熱還流した。 反応混合物 を室温まで冷却後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸 ェチル =3 ： 1) で精製して、 標題化合物の白色固体 （29mg， 9. 2%) を 得た。
XH-NMR (DMSO- d 6)： δ 7. 15 ( 1 Η, d, J = 8. 8Hz), 7. 65 (2H， s)， 7. 73 (1H， s)， 7. 81 (1 H, s)， 7. 82 ( 1 H, d d， J = 8. 7， 2. 5Hz)， 8. 23 (1H， d , J = 2. 5Hz)， 8. 38 (2H, s)， 10. 87 (1H， s)， 11. 15 ( 1 H， b r s ).
例 248 ：化合物番号 248の化合物の製造
5—クロロサリチル酸 （ 87 m g， 0. 5 mm o 1 )、 2, 2—ビス （ 3—ァミノ 一 4一メチルフエニル） 一 1， 1， 1， 3， 3， 3—へキサフルォロプロパン （3 63mg， lmmo 1 )、 三塩化リン （44 L， 0. 5mmo l)、 トルエン （4 mL) の混合物を 4時間加熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却後、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 5： 1)で精製して、 標題化合物の白色 （16mg， 4. 9%) を得た。 （後述する例 251、 化合物番 号 251の化合物を副生成物として得た。）
^-NMR (DMSO— d6)： δ 2. 34 (6Η, s), 7. 04 (4Η, d, J = 8. 8Hz), 7. 39 (2H， d, J =8. 4Hz)， 7. 48 (2H， d d, J = 8. 8， 2. 9Hz)， 7. 96 (2H， d, J = 2. 9Hz)， 8. 1 9 (2H, s)， 10. 44 (2H， s)， 12. 17 (2H, s).
例 249 ：化合物番号 249の化合物の製造
原料として、 3—フエニルサリチル酸、及ぴ 3， 5_ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 64. 6%
^-NMR (DMSO- d 6)： δ 7. 1 2 (1 H, t , J = 8. 1Hz), 7. 37 (1 H, t t， J = 7. 5， 1. 5Hz)， 7. 43- 7. 48 (2H， m)， 7. 56- 7. 60 (3H， m)， 7. 91 ( 1 H， s)， 8. 07， （1H， d d, J = 8. 1， 1. 5Hz)， 8. 48 (2H， s)， 11. 00 (1H， s)， 12. 16 (1 H， s ).
例 250 ：化合物番号 250の化合物の製造
原料として、 4 _フルォロサリチル酸、及び 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 65. 7%
'H-NMR (DMSO— d6) δ 6. 81-6. 90 ( 2 H, m), 7. 84 (1Η， s，）， 7. 93- 7. 98 ( 1 Η， m，）， 8. 45 (2Η, s，）， 10. 78 (1 H， s), 1 1. 81 (1 H， s，）.
例 251 ：化合物番号 251の化合物の製造
前述した例 248において、 化合物番号 248の化合物との混合物を分離して得 た。 128 収率： 9. 4 %
XH-NMR (CDgOD) ： δ 2. 16 (3 Η, s)， 2. 34 (3Η， s)，
6. 69 (1Η, d， J = 8. 2Hz)， 6. 76 (1H， b r s) 6. 95 (1 H, d, J = 8. 8Hz), 7. 02 (1H， d, J = 8. 0Hz)， 7. 15 (1 H， d， J = 8. 2Hz)， 7. 29 ( 1 H， d, J = 8. 2Hz), 7. 37 (1 H， d d, J = 8. 8， 2. 6 H z), 7. 97 (1H, d, J = 2. 6Hz)，
7. 98 (1 H， s ).
例 252 ：化合物番号 252の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 4— [2—アミノー 4— (トリフルォ ロメチル） フエノキシ] ベンゾニトリルを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題 化合物を得た。
収率： 11. 6 %
'H-NMR (CD3OD) ： δ 6. 88 (1H， d， J = 8. 6Hz)， 7. 1 9 (2H， d, J = 8. 9Hz)， 7. 24 (1H， d， J = 8. 6 H z), 7. 33 (1H， d d, J = 8. 8， 2. 8Hz)， 7. 46 (1H， d d, J = 8. 9, 1. 9Hz)， 7. 76 (2H， d, J = 8. 9Hz)， 7. 98 (1H， d, J = 2. 7H z), 8. 96 (1 H, s ).
例 253 ：化合物番号 253の化合物の製造
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 3—アミノー 4一 （4ーメ トキシフエ ノキシ） ベンゾトリフルオラィドを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物 を得た。
収率： 88. 1 %
一 NMR (CDC 13) : δ 3. 85 (3Η, s) 6. 81 (1H， d, J =8. 5Hz)， 6. 97- 7. 02 (3H， m)， 7. 08 (2H， d， J = 8. 8Hz)， 7. 30 (1H， m)， 7. 40 (1 H, d d, J = 8. 8， 1. 9H z), 7. 45 (1H， d, J = 2. 2Hz)， 8. 70 ( 1 H, s)， 8. 78 ( 1 H， d, J = 1. 6Hz)， 1 1. 76 (1H， s ). 例 254 ：化合物番号 254の化合物の製造
原料として、 サリチル酸、 及び 2， 5—ビス （トリフルォロメチル） ァニリンを 用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 47. 8%
XH-NMR (CD3OD) ： δ 7. 00-7. 06 (2H， m)， 7. 48 (1 H， d t， J = 1. 5, 7. 5H z), 7. 74 (1H， d, J = 8, 4Hz)， 8. 01-8. 08 (2H， m)， 8. 79 (1H， s)， 11. 09 (1H， s)， 12. 03 (1 H, s ).
例 255 ：化合物番号 255の化合物の製造
(1) 2—ァミノ _4一 (2, 4ージクロ口フエ二ノレ) チアゾーノレ
原料として、 2， ， 4， ージクロロアセトフエノン、 及びチォゥレアを用いて例 231 (1) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 97. 1°/。
^-NMR (CDC 13) : δ 5. 01 (2H， s), 7. 09 (1H， s)， 7. 28 (1H， d d， J = 8. 4， 2. lHz)， 7. 45 ( 1 H， d, J = 2. lHz)， 7. 82 (1H， d, J = 8. 4H z).
(2) 5—クロロー 2—ヒ ドロキシ一N— [4一 （2， 4—ジクロロフエ-ル） チアゾ一ル— 2一^ fル] ベンズアミ ド （化合物番号 255)
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 2—アミノー 4一 （2， 4—ジクロロ フエニル） チアゾールを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 8. 0%
^-NMR (DMSO— d6)： δ 7. 08 (1H， d， J = 8. 7Hz), 7. 50-7. 55 (2H， m)， 7. 72— 7. 76 ( 2 H， m)， 7. 91 (1H， d， J = 8. 4Hz)， 7. 95 (1H， d， J = 2. 4Hz)， 11. 87 (1 H, b r s ), 12. 09 (1H， b r s).
例 256 ：化合物番号 256の化合物の製造
原料として、 3 _イソプロピルサリチル酸、 及び 3， 5_ビス （トリフノレオロメ チル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 99. 2%
^-NMR (CDC 13) : δ 1. 26 (6H， d， J = 6. 9Hz)， 3. 4 4 (1H， He p t , J = 6. 9Hz)， 6. 92 ( 1 H, t， J = 7. 8H z), 7. 38 (1H， d d, J = 8. 1， 1. 2Hz)， 7. 44 ( 1 H， d， 1 = 7. 5Hz)， 7. 69 (1H， s ), 8. 13 (3H， s)， 1 1. 88 (1H， s). 例 257 ：化合物番号 257の化合物の製造
N— [3， 5—ビス (トリフルォロメチル) フエ二ノレ] 一 2—ヒ ドロキシ一 3— ィソプロピルべンズァミ ド （化合物番号 256 ; 100mg， 0. 26 mm o 1 ) の四塩化炭素 （5mL) 溶液に、 アルゴン雰囲気下、 臭素 （14. 4μ L·, 0. 28mmo 1 ) 及び鉄粉 （1. 7m g， 0. 03 mm o 1 ) を加え、 室温で 2時 間攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩 水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた 残渣を n—へキサン/酢酸ェチルで晶析して、 標題化合物の白色固体 （1 10m g， 9 1. 5%) を得た。
'H-NMR (CDC 13) "· δ 1. 25 (6H， d， J = 6. 9Hz)， 3. 3 9 (1H， He p t, J = 6. 9Hz)， 7. 49— 7. 51 (2H, m)， 7. 71 (1H， b r s ), 8. 1 1 -8. 14 (3H， m), 1 1. 81 ( 1 H， b r s ) .
例 258 ：化合物番号 258の化合物の製造
N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ二ノレ] — 2—ヒ ドロキシー 3— メチルベンズァミ ド （化合物番号 58 ; 1 50mg， 0. 41 mm o 1 ) のメタ ノール/水 （3 : 1) 混合溶液 （5mL) に、 N—プロモコハク酸イミ ド （88. 2mg, 0. 5 Ommo 1 ) を加え、 室温で 10分間攪拌した。 反応混合物を酢 酸ェチルで希釈した。 酢酸ェチル層を 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液、 水、 飽 和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1) で精製して、 標題化合物の白色粉末 （1 67mg, 91. 5%) を得 た。
^-NMR (CDC 13) : δ 2. 28 (3H， s)， 7. 47 (1 H, s)， 7. 50 (1H， d， J = 2. 4H z), 7. 71 ( 1 H， s)， 8. 08 (1 H, b r s)， 8. 13 (2H, s)， 1 1. 71 ( 1 H， s).
例 259 ：化合物番号 259の化合物の製造
N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ-ル] 一 2—ヒ ドロキシー 3— フエニルベンズアミ ド （化合物番号 249) を用いて例 258と同様の操作を行 い、 標題化合物を得た。
収率： 67. 5%
一 NMR (DMSO— d6) : δ 7. 36- 7. 50 (3H， m)， 7. 55 一 7. 59 (2H， m)， 7. 71 (1H， d , J = 2. 1Hz), 7. 93 (1 H， b r s), 8. 28 ( 1 H, d， J = 2. 1Hz), 8, 45 (2H, s)， 1 1. 06 (1 H， b r s)， 12. 16 (1H， b r s).
例 260 ：化合物番号 260の化合物の製造
(1) 2—アミノー 4— (3， 4—ジクロロフエ-ノレ） チアゾーノレ
原料として、 3， ， 4， ージクロロアセトフヱノン、 及びチォゥレアを用いて例 23 1 (1) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 77. 8%
^-NMR (DMSO- d 6)： δ 7. 1 7 (2Η, s), 7. 24 (1 H, s), 7. 62 (1Η， d， J = 8. 4Hz)， 7. 78 (1H， d d, J = 8. 7, 2, 7Hz)， 8. 22 (1H， d, J = 2. 4Hz).
(2) 5—クロロー 2—ヒ ドロキシー N— [4 - (3， 4—ジクロロフエ二ノレ） チアゾールー 2—ィル] ベンズアミ ド （化合物番号 260)
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 2—アミノー 4_ (3， 4ージクロ口 フエニル） チアゾールを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 15. 1 % 一 NMR (DMS O- d 6)： δ 7. 0 8 ( 1 H, d, J = 8. 7H z ), 7.
5 2 ( 1 H， d d， J = 8 , 7, 2. 7 H z ), 7. 7 1 ( 1 H， d, J = 8. 4 H z ), 7. 9 1 ( 1 H， d, J = 1. 8 H z ), 7. 94 ( 1 H, s)， 8. 1 8
(1 H， d, J = 1. 5 H z)， 1 2. 0 9 (2 H, b s ).
例 2 6 1 ：化合物番号 2 6 1の化合物の製造
(1 ) 2—アミノー 4一 [4 - (トリフルォロメチル） フエニル] チアゾール 原料として、 4， 一 （トリフルォロメチル） ァセトフエノン、 及びチォゥレアを 用いて例 2 3 1 ( 1) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 7 7. 5%
一 NMR (DMS 0- d 6)： δ 7. 1 8 (2 Η, s ), 7. 2 6 (1 H, s ), 7. 7 2 (2H， d, J = 8. 4 H z)， 8. 0 0 (2 H， d, J = 8. 1 H z ).
(2) 5—クロロー 2—ヒ ドロキシ _N— { 4― [4一 (トリフルォロメチル) フヱ-ル] チアゾールー 2—ィル } ベンズアミ ド （化合物番号 2 6 1) 原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 2—ァミノ— 4一 [4一 （トリフルォ ロメチル） フエ-ル] チアゾールを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物 を得た。
収率： 1 6. 0%
XH-NMR (DMS O- d 6) ： δ 7. 0 9 ( 1 Η, d, J = 9. O H z), 7.
5 3 ( 1 H， d d, J = 8. 7, 2. 7 H z ), 7. 8 1 (2H, d, J = 8. 4 H z ), 7. 9 6 (1 H， d, J = 2. 4H z ), 7. 9 8 (1 H， s)， 8. 1 6
(2 H， d， J = 8. l H z)， 1 1. 9 1 (1 H， b s ), 1 2. 1 3 ( 1 H， b s ).
例 2 6 2 ：化合物番号 2 6 2の化合物の製造
(1 ) 2—メ トキシー 4—フエニル安息香酸メチル
4—クロロー 2—メ トキシ安息香酸メチル （ 9 0 4 m g， 4. 5 mm o 1 )、 フエ -ルボロン酸 （5 0 0mg， 4. l mmo 1 )、 炭酸セシウム （2. 7 g， 8. 2 mmo 1 ) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （1 5mL) 溶液に、 アルゴン雰囲 気下、 ジクロロビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （29mg， 0. 0 4mmo 1)を加え、 120 °Cで 8時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、 酢酸ェチルで希釈した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナ トリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1) で精製して、 標題化合 物の無色油状物 （410mg， 41. 2%) を得た。
XH-NMR (CDC 13) : δ 3. 91 (3 Η, s)， 3. 98 (3H， s), 7. 17 (1H， d, J = 1. 5Hz)， 7. 20 ( 1 H， d d , J = 8. 1, 1. 5Hz)， 7. 31-7. 50 (3H， m)， 7. 59- 7. 63 (2H， m)， 7. 89 (1H， d, J = 8. 1Hz).
(2) 2—メトキシ— 4_フエュル安息香酸
2—メ トキシ一 4一フエ-ル安息香酸メチノレ （410mg， 1. 69 mm o 1 ) のメタノール（5mL)溶液に 2規定水酸化ナトリゥム水溶液（5mL)を加え、 1時間加熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却後、 溶媒を減圧留去した。 得ら れた残渣に 2規定塩酸を加え、 析出した結晶を濾取して、 標題化合物の粗生成物
(371 mg, 96. 0 %) を得た。
— NMR (DMSO- d6) ·· δ 3. 93 ( 3 H, s), 7. 29 ( 1 H, d d, J = 8. 1， 1. 5Hz)， 7. 34 ( 1 H， d , J = 1. 5Hz)， 7. 4 0-7. 53 (3H， m)， 7. 73— 7. 77 (3H， m)， 12. 60 ( 1 H， s).
(3) N— [3， 5一ビス (トリフルォロメチル) フエニル] —2—メ トキシ一 4一フエニノレベンズアミ ド
原料として、 2—メ トキシー 4—フエニル安息香酸、 及ぴ 3， 5—ビス （トリフ ルォロメチル） ァニリンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 97. 5%
'H-NMR (CDC 13) ： δ 4. 19 (3H， s)， 7. 25 (1H， m)， 7. 38- 7. 53 (4H， m)， 7. 62-7. 65 (3H， m)， 8. 12 (2 H， s)， 8. 35 (1H, d， J = 8. 1Hz), 10. 15 (1H， b r s ).
(4) N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ二ノレ] —2—ヒ ドロキシ 一 4一フエニルベンズアミ ド （化合物番号 262)
N- [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] 一 2—メ トキシー 4ーフ ェニルベンズアミ ド （100mg， 0. 24mmo 1 ) のジクロロメタン （5m L) 溶液に 1M三臭化ホウ素一ジクロロメタン溶液 （0. 71mL， 0. 71m mo 1 ) を加え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチ ル =5 ： 1) で精製して、 標題化合物の白色粉末 （69. 3mg, 71. 6%) を得た。
^-NMR (DMS 0- d 6) ： δ 7. 20 (1 Η, d d, J = 8. 4. 1. 8Hz)， 7. 30 (1H， d, J = 1. 8Hz), 7. 39-7. 51 (3H， m), 7. 60- 7. 64 (3H, m)， 7. 70 ( 1 H， b r s ), 8. 15 (2 H， s), 8. 19 (1H， b r s)， 11. 59 (1 H, s ).
例 263 ：化合物番号 263の化合物の製造
(1) 2—アミノー 4— (2, 5—ジフルオロフヱニル） チアゾール
原料として、 2， ， 5， ージフルォロアセトフエノン、 及ぴチォゥレアを用いて 例 231 (1) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 77. 8%
^-NMR (DMSO - d6)： δ 7. 45 (1H, d, J = 2. 7Hz), 7. 11-7. 17 (1H， m)， 7. 19 (2H, s)， 7. 28— 7. 36 (1 H， m), 7. 65-7. 71 ( 1 H, m).
(2) 5—クロロー 2—ヒ ドロキシ _N— [4一 （2， 5—ジフノレオ口フエ-ル） チアゾール—2—ィル] ベンズアミ ド （化合物番号 263)
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 2—アミノー 4一 （2, 5—ジフルォ 口フエニル） チアゾールを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率： 36. 5%
'H-NMR (DMSO— d6) ： δ 7. 09 (1H, d, J = 8. 7Hz), 7. 22- 7. 30 (1H， m)， 7. 3 7 ( 1 H， m)， 7. 53 ( 1 H， d d, J =8. 7, 3. 0Hz)， 7. 72 ( 1 H， d , J = 2. 4Hz)， 7. 77-7. 84 (1H， m)， 7. 94 ( 1 H， d， J = 3. OH z), 1 1. 89 (1H， b s )， 12. 1 2 (1 H, b s ).
例 264 ：化合物番号 264の化合物の製造
(1) 2—アミノー 4— (4ーメ トキシフエニル) チアゾール
原料として、 4， ーメ トキシァセトフェノン、 及ぴチォゥレアを用いて例 231
(1) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 85. 2%
XH-NMR (DMSO- d 6) δ 3. 76 (3Η, s), 6. 82 (1H, s), 6. 92 (2H， d， J = 9. OH z), 7. 01 (2H， s)， 7. 72 (2H， d, J = 8. 7Hz).
(2) 5—クロ口一 2—ヒドロキシー N— [4- (4—メ トキシフエ二ル） チア ゾールー 2—ィル] ベンズアミ ド （化合物番号 264)
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 2_アミノー 4_ (4—メ トキシフエ ニル） チアゾールを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 16. 4%
XH-NMR (DMSO-d6) ： δ 3. 80 (3Η, s), 7. 01 (2H, d, J = 9. OH z ), 7. 07 (1 H, d, J = 8. 7Hz), 7. 50- 7. 55 (2H, m), 7. 86 (2H, d, J = 9. 0Hz), 7. 96 (1H， d， J =2. 7H z), 1 1. 90 (1 H, b s)， 12. 04 (1H， b s).
例 265 ：化合物番号 265の化合物の製造
(1) 2—アミノー 4一 [3— （トリフルォロメチル） フエニル] チアゾール 原料として、 3， 一 (トリフルォロメチル) ァセトフエノン、 及ぴチォゥレアを 用いて例 231 (1) と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 T/JP03/07128 収率： 9 4. 1 %
^-NMR (DMS O- d 6)： δ 7. 1 9 ( 2 H, s ) , 7. 2 7 ( 1 H, s ) , 7. 6 1 (2H, d d, J = 3 , 9， 1. 5 H z)， 8. 0 7 - 8. 1 3 (2H， m).
(2) 5—クロロー 2—ヒ ドロキシ一N— {4 - [3— （トリフルォロメチル） フエニル] チアゾールー 2—ィル } ベンズアミ ド （化合物番号 2 6 5)
原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及び 2—ァミノ一 4— [3— （トリフルォ ロメチル） フエニル] チアゾールを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物 を得た。
収率： 3 1. 0 %
XH-NMR (DMS O - d 6) δ 7. 1 3 (1 H, d, J = 8. 7H z ), 7. 5 3 ( 1 H, d d, J = 9. 0， 2. 7H z ), 7. 7 0 (1 H, d, J = 2. 4 H z), 7. 7 1 ( 1 H， d, J = 1. 2H z)， 7. 9 5 ( 1 H， d, J = 2. 7H z)， 8. 0 0 ( 1 H， s)， 8. 24- 8. 2 7 (2H， m)， 1 2. 1 6 (2 H， b s ).
例 2 6 6 ：化合物番号 2 6 6の化合物の製造
(1) 2—アミノー 4— (2， 3， 4， 5, 6—ペンタフノレオロフェニノレ) チア ゾール
原料として、 2， ， 3， ， 4 ' ， 5， ， 6， 一ペンタフルォロアセトフエノン、 及びチォゥレアを用いて例 2 3 1 (1) と同様の操作を行レ、、標題化合物を得た。 収率： 8 6. 7 %
'H-NMR (CDC 1 3) : δ 5. 1 9 (2H， s)， 6. 8 3 (1 H， s ).
(2) 5—クロロー 2—ヒ ドロキシー N— [4 - (2， .3， 4, 5， 6—ペンタ フルオロフェニル） チアゾール— 2—ィル] ベンズアミド (化合物番号 2 6 6) 原料として、 5—クロ口サリチル酸、 及ぴ 2—アミノー 4一 （2， 3， 4, 5，
6—ペンタフルオロフェニル） チアゾールを用いて例 3と同様の操作を行い、 標 題化合物を得た。 収率： 23. 8%
'H-NMR (DMS O- d 6)： δ 7. 08 ( 1 H, d, J = 8. 7Hz), 7. 53 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 7H z), 7. 73 ( 1 H， s)， 7. 93 (1H， d, ] = 2. 7Hz)， 1 1. 85 (1 H, b s)， 12. 15 (1H， b s ).
例 267 ：化合物番号 267の化合物の製造
原料として、 5_クロ口サリチル酸、 及び 2—アミノー 4—メチルベンゾフエノ ンを用いて例 3と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
収率： 8. 7%
'H-NMR (CDC 13) : δ 2. 50 (3H， s)， 6. 98 (1H, d， J =8. 3H z), 6. 99 (1H， d， ] = 7. 3Hz)， 7. 39 ( 1 H， d d， J = 2. 0， 8. 6Hz), 7. 48- 7. 64 (4H， m)， 7. 72 (2H, d, J = 7. 6 H z), 7. 83 (1H， d， J = 2. 3Hz)， 8. 57 (1H， s)， 1 2. 18 (1H， s), 1 2. 34 (1H， b r . s).
例 268 ：化合物番号 268の化合物の製造
2—ヒ ドロキシ一 N— [2， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ-ル] ベンズ アミ ド （化合物番号 254 ; 175mg， 0. 5 mm o 1 ) の四塩化炭素 （ 5 m L) 溶液に、 鉄 （3mg， 0. 05mmo 1 )、 臭素 （ 129 μ 1， 2. 5 mm ο 1) を加え、 50°Cで 12時間攪拌した。 反応混合物を室温まで冷却後、 飽和重 曹水、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸 ェチル = 2: 1)で精製して、標題化合物の白色結晶（184. 2mg, 72. 7%) を得た。
^-NMR (DMS 0- d 6) δ 7. 92-7. 98 (1 Η, m), 8. 06 (1H， d, J - 2. 1 H z), 8. 09 (1H， d , J = 8. 4Hz)， 8. 2
2 (1 H, d， J = 2. lHz)， 8. 27-8. 32 ( 1 H, m), 1 1. 3 1 (1H， s). 試験例 1 ： N F— κ B活性化阻害測定
NF— κ B活性化阻害作用を Hillらの方法 （「セル （Cell)」， （米国）， 1 9 9 3 年， 第 7 3卷， 第 2号， ρ · 3 9 5— 4 0 6参照。） を参考にして実施した。 NF 一 / c B 結合配列 （TGGGGACTTTCCGC) を 5個連結（タンデムに）したォリゴヌクレ ォチドをホタルルシフヱラーゼ遺伝子 （Luc) の上流に組み込んだプラスミ ド（p NF K B— L u c Reporter Plasmid： STRATAGENE社製） をトランスフエクショ ン試薬（Effectene、 QIAGEN社製）を用いてヒ ト肝癌由来細胞株 H e p G 2に QIAGEN社のプロトコールに従いトランスフエクトして、 6〜24時間培養した。そ の後、 被検化合物の存在下又は非存在下で、 TNF— α (40 ng/ml)を加えて 4時 間培養した後、細胞内のルシフェラ ーゼ活性をピツカジーン LT (東洋インキ社 製）及び化学発光測定装置、（SPECTRAFLUORPLUS、TECAN社製）を用いて測定した。 被検化合物非存在下におけるルシフェラーゼ活性値に対しての比率で阻害率を求 めた。被検化合物 10 μ g/ml及び 1 μ g/ml存在下における N F— κ B活性阻害率を 下記の表に示す。
化合物番号 NF- κ Β活性化阻害率 （％)
薬物濃度 1 0 /a g/mL 薬物濃度 1 μ g Zm L
1 9 7. 1 9 0. 9
2 9 5. 6 9 3. 3
3 9 4. 3 8 1. 5
4 9 7. 5 9 5. 7
5 9 9. 2 9 6. 5
6 9 8. 6 94. 9
7 8 5. 4 8 6. 6
8 9 9. 2 9 2. 0
9 9 9. 6 9 2. 2
1 0 9 9. 4 9 5. 8 0 '9 I X ' L 8 8 ε
'丄 ·Ν 9 " 6 L ε
Ζ ' 8 8 '9 6 9 ε
L '0 6 Ζ ' 8 6 ε ζ · ο ε 0 " 6 ε ε '0 6 0 * 6 6 ζ ε
Τ 'Ζ 8 ε *g 6 ο ε
Ζ · Τ 8 6 ' Ζ 6 6 ζ
9 '6 L 8 · L 6 8 ζ
8 "S 6 6 ' L 6 L Ζ ε * ε 6 ' S 6 9 Ζ ' 9 6 9 * 6 6 9 Ζ ε ■ ζ 6 S "8 6 Ζ
8 · τ 6 8 " 9 6 ε ζ
6 · ε 8 I ' L 6 ζ ζ ε 'ε s Τ '0 6 I ζ
I " X 6 6 ' 6 0 ζ
9 " 9 6 6 ' 9 6 6 I " 6 9 3 ' 8 6 8 X
6 ' L I '6 6 L I
L ' Ζ ， '6 6 9 X
9 ' 6 Ζ '6 6 9 X
L ' 6 S ' 8 6 I
8 - 9 Ζ 0 '9 6 ε τ ε ■ 9 8 Ζ '6 6 Ζ I
6 ' Ζ 6 ε '8 6 I I ZU0/£0d£/13d "9εοϊ/εο Ο 3 9 82. 2 2 3. 7
40 9 6. 0 44. 9
4 1 9 5. 9 4 2. 2
4 2 98. 1 84. 4
44 6 7. 5 N.T.
4 5 6 3. 4 N.T.
46 88. 4 2 0. 5
4 7 9 7. 2 5 1. 8
48 98. 7 9 6. 2
4 9 8 9. 1 1 9. 4
50 96. 0 6 9. 9
5 1 98. 2 9 0. 5
5 2 9 7. 3 9 6. 4
5 3 94. 5 9 3. 3
54 8 6. 5 N.T.
5 5 88. 6 1 0. 8
5 6 9 5. 1 8 9. 4
5 7 9 1. 9 N.T.
5 8 9 5. 0 8 8. 2
5 9 94. 7 4 1. 9
6 0 9 9. 1 94. 0
6 1 9 7. 2 9 5. 1
6 2 8 6. 9 3 7. 0
6 3 8 5. 0 8 5. 4
64 94. 1 84. 9
6 5 8 9. 8 8 3. 3
Figure imgf000255_0001
O CD O LO LO LQ LO LO 00 O 00 CD 00 LO τ—1
CD CD CD O Csl LO LO 00 CM LO LO τΗ 00 ① ① σ) 00 00 00 00 σ
O CO CM LO rH CM CSI 00 ZD LO a LO LO 00 00 00
(Μ 00 csi CD 00 00 CD LO 00 00 CS] σ> C LO CD CD
00 00 00 o σ>
LO CO 00 o i— ( <M O LO CD 00 σ> O CD 00 o o r-i rH Csl (M CM (Μ <Μ -i τΗ i-i H rH r-i -i τ-Η
129 71. 8 N.T.
130 70， 6 N.T.
131 88. 7 49. 1
133 95. 6 91. 0
134 96. 3 89. 1
135 99. 2 86. 2
136 99. 4 91. 0
137 92. 6 86. 3
138 98. 1 89. 6
139 94. 7 90. 8
140 82. 0 70. 9
141 97. 9 82. 4
142 95. 7 32. 4
143 96. 8 38. 3
144 56. 4 N.T.
146 98. 5 91. 2
147 91. 0 38. 9
149 87. 1 37. 4
151 98. 2 85. 8
152 95. 3 35. 1
153 97. 1 88. 3
154 93. 3 83. 0
155 90. 2 1 1. 2
156 95. 7 93. 8
157 98. 8 52. 6
158 96. 8 52. 4 7128
160 96. 5 69. 6
161 97. 6 94. 2
162 97. 9 93. 8
163 97. 4 92. 1
164 98. 3 97. 6
165 99. 4 95. 9
166 96. 4 94. 1
167 98. 7 76. 4
168 97. 8 46. 7
169 95. 9 31. 6
171 98. 1 90. 6
172 96. 4 93. 7
173 98. 3 86. 4
174 89. 6 N.T.
176 99. 5 96. 0
177 99. 4 87. 8
178 89. 7 N.T.
179 93. 4 92. 5
180 93. 7 90. 7
181 95. 1 N.T.
182 90. 2 85. 3
183 86. 8 N.T.
184 63. 8 53. 6
185 95. 2 88. 4
186 98. 7 96. 5
187 94. 4 85. 3 188 92. 4 92. 6.
189 93. 8 20. 0
190 69. 7 N.T.
191 67. 2 N.T.
192 94. 4 83. 6
193 82. 0 N.T.
194 71. 7 N.T.
195 98. 1 90. 5
196 87. 6 28. 8
197 96. 1 70. 1
198 88. 7 46. 1
199 98. 4 96. 4
200 97. 7 95. 0
201 97. 5 86. 8
202 92. 4 84. 5
204 97. 8 93. 6
205 96. 8 87. 8
206 89. 6 36. 3
207 95. 9 92. 5
208 78. 8 N.T.
210 72. 1 N.T.
211 67. 0 N.T.
212 95. 0 79. 7
213 89. 4 85. 1
214 95. 9 70. 2
215 97. 3 90. 7 6 8 2. 8 5 5. 88 94. 2 80. 79 9 6. 0 8 2. 2 0 5 8. 6 50. 81 84. 0 5 1. 9 2 9 1. 3 4 9. 6 3 60. 4 3 3. 3 4 9 6. 5 8 7. 6 5 78. 6 34. 6 6 8 5. 8 4 5. 0 7 90. 3 3 1. 8 8 90. 0 6 6. 9 9 90. 1 74. 0 0 84. 8 40. 81 94. 5 9 5. 9 2 8 5. 4 8 8. 2 3 84. 7 2 6. 6 4 6 3. 1 2 9. 1 5 8 1. 8 N.T. 6 5 6. 0 2 1. 4 7 8 1. 9 N.T. 8 90. 3 2 6. 1 0 9 2. 3 1 4. 31 78. 9 2 5. 5 2 8 5. 7 N.T. 3 9 5. 1 84. 2 247 > 9 9. 9 N.T.
248 〉9 9. 9 > 9 9. 9
249 90. 7 8 6. 6
2 50 9 5. 4 94. 2
2 5 1 9 6. 8 9 3. 6
2 5 2 9 6. 3 93. 9
2 53 9 9. 5 9 6. 3
2 5 5 N. T. > 9 9. 9
2 56 N. T. 9 2. 1
2 5 7 N. T. > 9 9. 9
2 58 N. T. > 9 9. 9
25 9 N. T. > 9 9. 9
2 60 N. T. > 9 9. 9
26 1 N. T. > 9 9. 9
26 2 N. T. > 9 9. 9
26 3 N. T. > 9 9. 9
264 N. T. > 9 9. 9
26 5 N. T. > 9 9. 9
26 6 N. T. > 9 9. 9
26 7 N. T. 28. 6
26 8 98. 4 8 7. 1
N. T. 試験せず
試験例 2 ： TNF a刺激による A P _ 1活性化阻害測定
AP- 1 結合配列 （TGACTM) を 7個連結（タンデムに）したォリゴヌクレオチド をホタルルシフヱラーゼ遺伝子 （Luc) の上流に組み込んだプラスミド（pAP_ 1 -L u c Reporter Plasmid： STRATAGENE社製） をトランスフエクション試薬 P T/JP03/07128
(Effectene, QIAGEN社製）を用いてヒト子宫ガン由来細胞株 He L aに QIAGEN 社のプロトコールに従いトランスフエクトして、 6〜24 時間培養した。 その後、 被験化合物の存在下又は非存在下で、 TN F— α (40 ng/ml)を加えて 4時間培養 した後、細胞内のルシフェラ ーゼ活性をピツカジーン LT (東洋インキ社製）及 び化学発光測定装置、 （SPECTRAFLUORPLUS、 TECAN社製） を用いて測定した。 被験 化合物非存在下におけるルシフェラーゼ活性値に対しての比率で阻害率を求めた。 被験化合物 lOjug/nil及ぴ l/zg/ml存在下における NF— K Β活性阻害率を下記の 表に示す。
ィ匕合物番 AP— 1活性化阻害率 （％)
薬物濃度 10 μ g/mL 薬物濃度 1 μ g/mL
4 89.1 42.4
6 91.2 48.4
7 82.4 25.4
19 33.9 NT
22 44.丄 NT
Δ 60.9 18.1
29 51.5 NT
75 56.7 33.3
124 67.7 NT
125 74.8 22.7
126 83.8 39.3
127 75.4 NT
187 49.9 NT
211 29.7 NT
217 55.3 21.7
225 33.5 NT NT ： 試験せず
試験例 3 ：ラット海馬へのヒト ]3アミロイド注入によるァルツハイマーモデル動 物を使った記憶形成不全抑制効果の測定
マイクロインジェクション法により、ラット海馬の数箇所にヒト J3アミロイド（A β ) の Α ]3 1— 4 0と Α ΐ— 4 3の 1 ： 1混合物の注入を 7日間連続で行い、 8 日目にウレタン麻酔下で、 双極刺激電極を貫通路 （Perforant Path way) に、 記 録用電極を海馬歯状回分子層に固定した。 刺激電極からは約 1 4一 2 O mVのテ ストパルスにより、 モノシナプテイクな反応を探し、 テスト刺激及びテタヌス刺 激により長期增強反応 （Long-term Potentiation, LTP :神経生理学的記憶モデル 現象）を比較し、ァ ッハイマー病で問題となる記憶形成不全の有無を検証した。 コントロール群は生理的食塩水、 投与群は被験化合物投与群 （30 nig/kg) を、 β アミロイド注入開始 3日前より 1日一回腹腔内投与し、 L T Pの比較を行った。 結果を第 1図に示す。
試験例 4 ：てんかんモデルラットを用いたてんかん発作誘発抑制試験
自発性大発作てんかんラットである野田てんかんラット （N E R) に、 生理食塩 水を 0 . 5 m l (コント口ール群） 又は被験化合物 30mg/kg (投与群） を 1 日 1 回 2週間腹腔内投与した。 その後、 ウレタン麻酔下刺激電極を貫通路に固定、 記 録電極海馬歯状回分子層に固定し、 2つの連続した刺激電位 （ペアードパルス） による誘発反応を比較した。 この結果、 コントロール群では刺激後にてんかんに 見られるような継続的な棘波を記録したが、 投与群では棘波は見られるものの、 コントロール群のような継続した波形は観察されなかった。 この結果は、 本発明 の医薬がてんかんの予防及び/又は治療に有用であることを示している。
試験例 5 ： M E K K - 1強制発現による A P— 1活性化阻害測定
A P— 1 結合配列 （TGACTAA) を 7個連結（タンデムに）したォリゴヌクレオチド をホタルルシフェラーゼ遺伝子 （Luc) の上流に組み込んだプラスミド（p A P— 1 - L u c Reporter Plasmid： STRATAGENE社製） と ME K K— 1発現プラスミ ド （pFCMEKK: STRATAGENE社製） をトランスフエクション試薬（Effectene、 QIAGEN PC漏画 28 社製）を用いてヒ ト肝臓ガン由来細胞株 H e p G 2に QIAGEN社のプロトコールに 従いコトランスフヱクトして、 20〜24時間培養した。 その後、 被験化合物の存在 下又は非存在下で、 24 時間培養した後、 細胞内のルシフヱラ ーゼ活性をピツカ ジーン LT (東洋インキ社製） 及び化学発光測定装置、 （Geni'0S、 TECAN社製） を 用いて測定した。 被験化合物非存在下におけるルシフェラーゼ活性値に対しての 比率で阻害率を求めた。被験化合物 1 g/ml及び Zまたは ΙμΜ存在下における A P一 1活性阻害率を下記の表に示す。
化合物番号 AP— 1活性化阻害率 （％)
薬物濃度 1 μ g/mL 薬物濃度 1 μ M
51 >99.9 Ν. Τ.
50 99.4 90.7
67 94.8 Ν. Τ.
73 98.7 Ν. Τ.
63 94.9 Ν. Τ.
114 97.1 Ν. Τ.
163 90.4 Ν. Τ.
71 98.0 Ν. Τ.
56 96.3 82.6
98 >99.9 Ν. Τ.
196 99.8 Ν. Τ.
122 92.8 Ν. Τ.
195 95.5 91.2
199 70.6 Ν. Τ.
201 79.1 Ν. Τ. 532 83.8 N. T.
552 76.3 N. T.
101 N. T. 85.3
N. T. ：試験せず 産業上の利用可能性
本発明の医薬は AP— 1及び NF - κ Bの活性化を同時に抑制する作用を有して おり、 該作用に基づいてアルツハイマー症及ぴてんかんの予防及び 又は治療に 高い有効性を発揮できる。

Claims

請求 の 範 囲
1 . 下記一般式 （I )
Figure imgf000266_0001
(式中、
Aは、 水素原子又はァセチル基を表し、
Eは、 2 , 5—ジ置換若しくは 3， 5—ジ置換基フヱ-ル基、 又は置換基を有し ていてもよい単環式若しくは縮合多環式へテロァリール基 （ただし、 該ヘテロァ リール基が、 ①式 （I ) 中の— C O NH—基に直結する環がベンゼン環である縮 合多環式へテロァリール基、 ②無置換のチアゾールー 2—ィル基、 及び③無置換 のべンゾチアゾール— 2—ィル基である場合を除く） を表し、
環 Zは、 式一 O— A (式中、 Aは上記定義と同義である） 及ぴ式ー C O NH— E (式中、 Eは上記定義と同義である） で表される基の他にさらに置換基を有して いてもよいアレーン、 又は式一 O— A (式中、 Aは上記定義と同義である） 及ぴ 式一 C O NH— E (式中、 Eは上記定義と同義である） で表される基の他にさら に置換基を有していてもよいへテロアレーンを表す） で表される化合物及ぴ薬理 学的に許容されるその塩、 並びにそれらの水和物及ぴそれらの溶媒和物からなる 群から選ばれる物質を有効成分として含む、 アルツハイマー症の予防及ぴ Z又は 治療のための医薬。
2 . 請求の範囲第 1項に記載の一般式 （I ) で表される化合物及び薬理学的に 許容されるその塩、 並びにそれらの水和物及ぴそれらの溶媒和物からなる群から 選ばれる物質を有効成分として含む、 てんかんの予防及び Z又は治療のための医
3 . Aが水素原子である請求の範囲第 1項又は第 2項に記載の医薬。
4. 環 Zが、 Ce C 。のァレーン （該ァレーンは、 式一 O— A (式中、 Aは 一般式 （I) における定義と同義である） 及ぴ式ー CONH— E (式中、 Eは一 般式 （I) における定義と同義である） で表される基の他にさらに置換基を有し ていてもよい）、又は 5ないし 10員のへテロアレーン（該ヘテロァレーンは、式 -0-A (式中、 Aは一般式 （I) における定義と同義である） 及び式一 CON H-E (式中、 Eは一般式 （I) における定義と同義である） で表される基の他 にさらに置換基を有していてもよい） である請求の範囲第 1項ないし第 3項のい ずれか 1項に記載の医薬。
5. 環 Z力 式一 O— A (式中、 Aは一般式 （I) における定義と同義である） 及ぴ式一 CONH— E (式中、 Eは一般式 （I) における定義と同義である） で 表される基の他にさらに置換基を有していてもよいベンゼン環、 又は式一 O— A
(式中、 Aは一般式（I) における定義と同義である）及ぴ式ー CONH— E (式 中、 Eは一般式 （I) における定義と同義である） で表される基の他にさらに置 換基を有していてもよいナフタレン環である請求の範囲第 4項に記載の医薬。
6. 環 Zが、 式一 O— A (式中、 Aは一般式 （I) における定義と同義である） 及ぴ式ー CONH— E (式中、 Eは一般式 （I) における定義と同義である） で 表される基の他にハ口ゲン原子をさらに有するベンゼン環である請求の範囲第 5 項に記載の医薬。
7. 環 Zが、 式一 O— A (式中、 Aは一般式 （I) における定義と同義である） 及ぴ式ー CONH— E (式中、 Eは一般式 （I) における定義と同義である） で 表される基の他にさらに置換基を有していてもよいナフタレン環である請求の範 囲第 5項に記載の医薬。
8. Eが、 2, 5—ジ置換又は 3， 5—ジ置換基フエ-ル基である請求の範囲 第 1項ないし第 7項のいずれか 1項に記載の医薬。
9. Eが、 2, 5—ジ置換フヱニル基 （該置換基のうち少なくとも 1個はトリ フルォロメチル基である）、又は 3， 5—ジ置換フエ-ル基（該置換基のうち少な くとも 1個はトリフルォロメチル基である） である請求の範囲第 8項に記載の医
10. Eが 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル基である請求の範囲 第 9項に記載の医薬。
11. Eが、 置換基を有していてもよい単環式若しくは縮合多環式へテロァリ ール基 （ただし、 該ヘテロァリール基が、 ①式 （I) 中の一 CONH—基に直結 する環がベンゼン環である縮合多環式へテロァリール基、 ②無置換のチアゾール 一 2—ィル基、及ぴ③無置換のベンゾチアゾールー 2—ィル基である場合を除く） である請求の範囲第 1項ないし第 7項のいずれか 1項に記載の医薬。
12. Eが、 置換基を有していてもよい 5員の単環式へテロァリール基 （ただ し、 該ヘテロァリール基が無置換のチアゾールー 2—ィル基である場合を除く） である請求の範囲第 11項に記載の医薬。
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